Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Комплексный подход к лечению фармакорезистентных форм парциальной эпилепсии

На правах рукописи

СОРОКОВА Елена Вадимовна

КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНЫХ ФОРМ ПАРЦИАЛЬНОЙ ЭПИЛЕПСИИ

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Екатеринбург - 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО Уральской государственной медицинской академии Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Скрябин Владислав Валерьевич

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Мякотных Виктор Степанович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ковтун Ольга Петровна

доктор медицинских наук, профессор Бейн Борис Николаевич

Ведущая организация: Самарский государственный

медицинский университет

Защита состоится «_»_2004 г. в_часов

на заседании диссертационного совета К 208.102.02 при ГОУ ВПО Уральской государственной медицинской академии Министерства Здравоохранения Российской Федерации (620219, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке УГМА МЗ РФ (620219, г. Екатеринбург, ул. Ключевская, 17)

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Базарный В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на имеющиеся успехи в эпилептологии, сохраняются те формы эпилепсии, при которых тяжесть и частота припадков, неврологические и психические сопутствующие симптомы или побочные действия лекарств не поддаются удовлетворительной коррекции и неприемлемы для больного и/или его близких (Зенков Л.Р., 1999, 2001). Подобные фармакорезистентные варианты заболевания встречаются, по данным различных авторов (Зенков Л.Р., 1999, 2001, 2002; Мухин К.Ю., Петрухин А.С., 1999, 2002; Zarranz J.J. et ah, 1995; Aicardi J, Arzimanoglou A., 1996; Chadwik D.W., 1997; Brodie M.J.,1999), у 10 - 30% больных, и среди них преобладают пациенты с парциальной эпилепсией, а именно - лобной и височной. Последним обстоятельством объясняется значительное число пациентов с данными формами эпилепсии, направляемых в нейрохирургические клиники.

Но даже-самые передовые нейрохирургические технологии очень часто не обеспечивают полного излечения, и пациенты многие годы после операции продолжают лечиться консервативно (Чхенкели С.А., 1985; Шершевер А.С., Перунова Н.Ю., 1997, 2001; Рябуха Н.П., 2002; Шершевер А.С., 2004; Engel J.Jr., 1996, 1999). Естественно, возникает вопрос о том, насколько полно у каждого конкретного больного использованы возможности современной консервативной противоэпилептической терапии и насколько показанной при этом условии была операция. В своих рассуждениях по этому поводу мы исходили из того, что причинами неуспеха лечения могла быть как неправильная, недостаточная диагностика той или иной клинической формы эпилепсии, так и неадекватно подобранная про-тивоэпилептическая терапия.

Каким-то образом изменить данную ситуацию, на наш взгляд, можно при условии наблюдения и лечения больных в оснащенном современной диагностической аппаратурой специализированном противоэпилепти-ческом центре, специалисты которого имеют большой клинический опыт работы с больными эпилепсией. Именно такой центр существует в Екатеринбурге в течение свыше 40 лет. Созданный как нейрохирургический еще в 1963 г. в клинике нервных болезней и нейрохирургии Свердловского медицинского института, которой тогда руководил Заслуженный деятель науки РСФСР профессор Д.Г. Шефер, противоэпилептический центр постепенно расширил круг решаемых им задач, и многие больные эпилепсией получили необходимую консультативную и иную, в том числе нейрохирургическую, помощь именно в этом центре.

Исходя из сказанного, была поставлена цель исследования - оптимизация лечения основных клинических форм парциальной фармакорези-стентной эпилепсии на основе комплексного подхода в условиях клинического противоэпилептического центра.

POt "АНИОМАЛкНАЯ

SMr>J)unrcv.

БИБЛИОТЕКА

Задачами исследования были:

1. выделить и проанализировать в сравнительном аспекте причины фармакорезистентности лобной и височной эпилепсии, указав пути их преодоления;

2. определить возможности и результативность разных вариантов комплексной политерапии фармакорезистентной парциальной эпилепсии;

3. выделить клинические, электроэнцефалографические, социальные критерии успешности комплексного лечения фармакорезистентной парциальной эпилепсии с использованием и без использования ламотриджина (ламиктала);

4. изучить перспективы использования ламотриджина (ламиктала) в качестве противоэпилептического препарата первой очереди при монотерапии впервые диагностированной эпилепсии;

5. оценить результативность ряда вариантов нейрохирургических вмешательств при фармакорезистентной эпилепсии и уточнить показания к направлению в нейрохирургическую клинику.

Научная новизна.

Впервые проведен рейтинговый сравнительный анализ возможных причин фармакорезистентности ведущих клинических форм парциальной эпилепсии — лобной и височной.

Показана возможность позитивного эффекта использования адекватной комплексной фармакотерапии вплоть до формирования ремиссий эпилептических припадков у больных, заболевание которых в течение нескольких лет считалось фармакорезистентным.

Проведен сравнительный анализ эффективности различных групп противоэпилептических препаратов при использовании их в качестве политерапии у больных лобной и височной эпилепсией.

Показано клиническое значение ЭЭГ видеомониторинга и монито-рирования содержания противоэпилептических препаратов в крови больных для успешных диагностики и лечения фармакорезистентных форм парциальной эпилепсии.

Доказана клиническая эффективность ламотриджина (ламиктала) как при использовании в политерапии фармакорезистентной парциальной эпилепсии, так и в качестве монотерапии первично диагностированной эпилепсии.

Практическое значение.

Выработаны рекомендации по использованию наиболее оптимальных стратегии и тактики лечения фармакорезистентных парциальных форм эпилепсии, преодоления фармакорезистентности путем назначения различных комбинаций противоэпилептических препаратов и подбора их дозировок.

Предложена возможность широкого, эффективного и безопасного использования ламотриджина (ламиктала) в качестве монотерапии эпилеп-

сии в манифестном периоде заболевания.

Рекомендовано у пациентов с фармакорезистентными формами эпилепсии в процессе коррекции противоэпилептической терапии использовать ЭЭГ видеомониторинг и мониторирование уровня содержания проти-воэпилептических препаратов в крови.

Предложено направление больных фармакорезистентными формами парциальной эпилепсии в нейрохирургическую клинику только в тех случаях, когда арсенал консервативной терапии полностью исчерпан, и дальнейшая позитивная динамика заболевания при этом невозможна.

Положения, выносимые на защиту.

1. Основными причинами фармакорезистентности парциальной эпилепсии являются длительная неадекватная терапия, недостаточные дозировки и неправильный выбор противоэпилептических препаратов. Адекватно проведенная коррекция противоэпилептического лечения способна дать позитивные результаты у большинства больных, вплоть до формирования стойких и длительных ремиссий эпилептических припадков.

2. Результативным и многообещающим противоэпилептическим препаратом, используемым в качестве одного из компонентов политерапии фармакорезистентной парциальной эпилепсии, является ламотриджин (ла-миктал), особенно эффективный при лобной форме эпилепсии, при преобладании в клинической картине пароксизмального синдрома судорожных вторично генерализованных припадков.

3. Более частое формирование ремиссий эпилептических припадков характерно для пациентов с лобной формой эпилепсии при формировании на ЭЭГ синдрома «вторичной билатеральной синхронизации».

4. Использование монотерапии ламикталом у пациентов с впервые установленным диагнозом эпилепсии не только способствует урежению частоты повторений эпилептических припадков, наступлению ремиссий, позитивной динамике биоэлектрической активности, но и заметно улучшает качество жизни пациентов.

5. Результативность разных вариантов нейрохирургических операций у больных с фармакорезистентными формами эпилепсии относительно невысока, ремиссии достаточно редки. Вследствие этого возникает, во-первых, необходимость наиболее полного использования возможностей консервативной терапии, во-вторых, своевременного, в течение как минимум первых трех лет фармакорезистентности, направления больного в нейрохирургическую клинику.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 5 — в центральных изданиях, 2 — журнальные статьи, опубликованные в Журнале неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.

Апробация работы. Результаты работы доложены на заседаниях Проблемных комиссий по неврологии и нейрохирургии Уральской государственной медицинской академии (2003, 2004), Первом Всероссийском

конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии (Москва, 2002), 1-м Сибирском конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 2003), Сибирской конференции по проблемам современной неврологии и психиатрии (Иркутск, 2003), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Бехтеревские чтения» (Санкт-Петербург, 2003).

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследований внедрены в практику специализированных врачебных эпилептологических приемов г. Екатеринбурга (Противоэпи-лептический центр на базе Городской клинической больницы № 40, Областной клинической больницы № 1, Детской многопрофильной больницы № 9, Областной детской больницы, Городской психиатрической больницы № 12). Данные проведенного исследования используются также врачами -нейрохирургами Городской клинической больницы № 40 г. Екатеринбурга и Уральского межтерриториального нейрохирургического центра (г. Екатеринбург). Представленные в диссертации материалы, выводы и практические рекомендации используются в преподавании неврологии и нейрохирургии на кафедрах Уральской государственной медицинской академии. По материалам работы в соавторстве издано методическое пособие «Специализированная помощь взрослым больным эпилепсией в Екатеринбурге» - 1-е и 2-е издания (Екатеринбург, 2002,2003).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста и состоит из введения, главы обзора литературы, четырех глав с описанием результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Диссертация иллюстрирована 16 рисунками, 55 таблицами. Список литературы включает 117 отечественных и 97 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Включенные в исследование 300 пациентов наблюдались в специализированном противоэпилептиче-ском центре Городской клинической больницы № 40 г. Екатеринбурга в течение 4-х лет, с 2001 по 2004 гг. Основу наблюдений составили 249 больных с лобными (n=125) и височными (n=124) формами фармакорези-стентной парциальной эпилепсии, которым проводилась коррекция ранее неэффективной противоэпилептической терапии. Из них 18 (7,2%) пациентов в связи с неэффективностью проводимой терапии были прооперированы в условиях нейрохирургического стационара с использованием различных нейрохирургических методик. Все 249 пациентов отвечали характеристикам фармакорезистентности (Зенков Л.Р., 1996, 1999, 2000; Brodi M., 1996, 1999; Morell M.J., 1999). Отдельно, кроме того, была представлена группа больных, 51 (17%) наблюдение из 300, лечившихся ламотриджином

(ламикталом), используемым в качестве монотерапии у больных с впервые установленным диагнозом эпилепсии (n=43), либо при непереносимости иных противоэпилептических препаратов, назначенных при стартовой терапии (n=8).

Все 249 пациентов с фармакорезистентной парциальной эпилепсией были подразделены на 2 группы. 1-ю группу составили 122 (49%) человека, получавших ламотриджин (ламиктал) в качестве противоэпилептиче-ского препарата второй линии, во 2-ю группу вошли 127 (51%) больных, находившихся на политерапии другими антиэпилептическими препаратами в различных их комбинациях. Выбор ламотриджина был основан на имеющихся фактах его относительной новизны, незначительной широты использования в Российской Федерации и сообщениях о высокой противо-эпилептической активности. (Galeshesky V., Korotkov A., 1994; Richens A., 1994; Fitton R., 1996; Motte J. et ah, 1997; Kane К et al., 1998; Brodie M.J.,1999; Matsuo F., 1999). Обе группы были полностью сопоставимы по основным клинико-анамнестическим и социально-демографическим показателям. Наблюдались пациенты в возрасте от 2 до 54 лет, количество мужчин незначительно преобладало над числом женщин. Основу составили пациенты молодого, потенциально трудоспособного возраста; 97 (79,5%) и 102 (80,3%) представителя каждой группы имели инвалидность. Средняя продолжительность заболевания эпилепсией в 1-й группе составила 12±0Д2 лет, во 2-й - 13,8±0,23 лет, средняя продолжительность неадекватной терапии до момента ее коррекции специалистами противоэпи-лептического центра - соответственно 5,1±0,1 лет и 5,7±0,1 лет. Максимальный срок заболевания и неэффективного лечения составил свыше 19 лет. До первого обращения в противоэпилептический центр 91 (36,5%) пациент наблюдался у психиатра, 14 (5,6%) ограничивались единичными консультациями эпилептолога, остальные обращались к врачам — неврологам по месту жительства. Криптогенные формы эпилепсии встречались у 102 (41%) больных, симптоматические - у 147 (59%). Наиболее частыми причинами возникновения эпилептических припадков были пре- и неона-тальная патология — 32,7% случаев симптоматической эпилепсии, а также черепно-мозговая травма - 19,7%. Определение типа эпилептических припадков производилось согласно Международной классификации эпилептических припадков (1989), диагноз устанавливался в соответствии с Международной классификацией эпилепсии (ILAE, 1989). У больных с лобной эпилепсией наиболее часто встречались судорожные вторично генерализованные и парциальные формы эпилептических припадков. Сочетание судорожных вторично генерализованных припадков, асимметричных аксиальных, атипичных абсансов можно было расценить в качестве лобной эпилепсии дополнительной моторной зоны при соответствующей электроэнцефалографической картине (феномен вторичной билатеральной синхронизации). Среди парциальных приступов получили распространение

адверзивные припадки, а также эпилептические пароксизмы, сопровождавшиеся вокализацией, и гипермоторного характера. Среди парциальных височных форм эпилептических припадков наиболее часто встречались парциальные с автоматизмами и вторично генерализованные судорожные припадки. У подавляющего большинства (80,7%) пациентов припадки были отчетливо полиморфными. Серийность припадков имела место в 49 (40,1%) и 54 (42,5%) наблюдениях по группам, эпилептические статусы -соответственно у 11 (9,0%) и 9 (7,1%) больных. Частота серийных припадков и эпилептических статусов у больных лобной эпилепсией достоверно (р<0,001) превышала таковую среди пациентов с височной эпилепсией.

Та или иная, в основном незначительно выраженная, неврологическая симптоматика выявлена соответственно у 29 (23,8%) и 27 (21,2%) пациентов обеих групп, психические расстройства, требующие консультации психиатра - у 47 (38,5%) и 44 (34,6%). В целом же преобладали проявления церебрастенического синдрома - у 196 (78,9%) больных, и эмоциональные нарушения - в 191 (76,7%) наблюдении.

До направления в связи с неэффективностью лечения в противоэпи-лептический центр все пациенты получали политерапию - 2-3 противо-эпилептических препарата - в самых разнообразных сочетаниях. Наиболее часто использовались сочетания препаратов вальпроевой кислоты и карба-мазепина - соответственно у 49 (40,2%) и 50 (39,3%) больных каждой группы. Реже применялись барбитураты - всего в 27 (10,8%) наблюдениях.

В группе из 18 пациентов (средний возраст - 22,3±1,5 года), подвергнутых нейрохирургическим вмешательствам в связи с полной неэффективностью консервативной терапии преобладали пациенты с височной формой заболевания (n=14; 77,8%). При этом только в 8 (44,4%) случаях из 18 эпилепсия расценена как симптоматическая, что подтверждено результатами нейровизуализационных обследований. В остальных 10 (55,6%) наблюдениях при проведении повторных магниторезонансных томографии (МРТ) не удалось обнаружить каких-либо структурных изменений головного мозга, и эпилепсия была расценена в качестве криптогенной. Средняя продолжительность заболевания до направления в нейрохирургическую клинику составила при лобной эпилепсии 7,6±2,1 лет, при височной -8,9±0,7 лет.

В группе, состоящей из 51 больного, которым в качестве монотерапии назначался ламотриджин, преобладали пациенты с генерализованными формами эпилепсии (n=35; 68,6%) по отношению к парциальным (n=16; 31,4%). В основном, в 56,9%, это были лица в возрасте старше 18 лет; этиология заболевания достаточно отчетливо определялась только у 13 (25,4%), в основном имели место перинатальные поражения центральной нервной системы - у 8 пациентов.

Динамическое, диспансерное наблюдение в противоэпилептическом центре осуществлялось с периодичностью от 1 до 6 месяцев в зависимости

от степени тяжести заболевания. Среднее количество посещений врача одним пациентом за год составило 5,4±1,6. Длительность наблюдения в целом определялась особенностями течения эпилепсии.

Комплекс аппаратурных, лабораторных и иных исследований был представлен следующими методиками.

Электроэнцефалографическое (ЭЭГ) исследование производилось всем больным с периодичностью 2 — 5 раз в год. Записи проводились в основном на электроэнцефалографе «Нейрон - Спектр - 3» с использованием программы «Нейро - Софт». В качестве функциональных проб использовались открывание—закрывание глаз, ритмическая фотостимуляция и гипервентиляция в течение 3 минут.

У 38 пациентов проводился ночной ЭЭГ видеомониторинг с целью дифференциальной диагностики и уточнения клинической формы заболевания, при этом 13 детей прошли дневной и ночной мониторинг и 13 же пациентам ЭЭГ видеомониторирование производилось повторно. Использовался электроэнцефалограф «Pegasus». У 8 (21,1%) больных из 38 диагноз лобной эпилепсии был окончательно установлен в результате данного исследования, до этого пациенты наблюдались по поводу синдрома Лен-нокса-Гасто.

МРТ головного мозга произведена всем больным, у некоторых неоднократно. Кроме того, 74 (24,7%) пациентам производилось компьютерно-томографическое (КТ) исследование. До 1998 г. МРТ головного мозга проводилась на аппарате Philips Gyroscan T5 (0,5 Т). С 1999 г. МРТ и КТ обследования проводятся также на спиральном компьютерном томографе фирмы Philips AVE 1.

С целью определения нахождения препарата в «терапевтическом коридоре», в пределах которого существует высокая вероятность получения положительного эффекта и достаточно небольшая вероятность развития побочных явлений и токсических эффектов, 35 (28,7%) из 122 и 43 (33,9%) из 127 пациентов соответственно по группам направлялись на лекарственный мониторинг, 8 (6,6%) и 11 (8,7%) пациентам мониторинг проводился повторно с учетом коррекции лечения. Исследование проводилось с помощью иммунохимического метода (Axsym, FPIA) и для противоэпилеп-тических препаратов, не имеющих линейной фармакокинетики - вальпроа-тов, карбамазепинов, барбитуратов. Пациентам определялся уровень препарата в крови до приема очередной рекомендованной дозы и через 2 часа после приема.

Для оценки качества жизни проводилось анкетирование пациента, а также его родственников - для более точной интерпретации результатов и в случаях обследования детей. Предлагались несколько анкет: «Опросник пациента Противоэпилептического центра» (45 пунктов), «Опросник родственника больного эпилепсией» (20 пунктов), «Опросник ВОЗЖК -10», версия «Февраль 1995» (100 вопросов с ответными шкалами), анкета для

пациентов, принимавших ламотриджин в качестве дополнительной терапии (8 вопросов) и 5-балльная шкала сравнительной оценки переносимости препаратов. Анализировались возможность получения образования и работы, отношения в семье и в обществе, возможность преодоления ряда формальных и неформальных социально-трудовых ограничений в зависимости от коррекции противосудорожной терапии. Изучалось отношение пациентов к лечению, к вопросу излечимости или неизлечимости эпилепсии, анализировалась динамика показателей качества жизни в зависимости от применения различных видов противоэпилептических препаратов.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на IBM-совместимом компьютере с использованием программ Micnsoft Excel, Statistica, Biostat с обработкой материала по группам с помощью методов вариационной статистики, включающих вычисление средних значений, ошибок средних, стандартных отклонений. Использованы и непараметрические методы, в частности коэффициент корреляции Спермана, тест Маняа-Уитнея. Достоверность различий средних оценивалась на основе критерия Стьюдента при 95% доверительном интервале.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При проведении рейтингового сравнительного анализа возможных причин фармакорезистентности парциальной эпилепсии оказалось, что их три (таблица 1): неправильный выбор противоэпилептического препарата, нерациональная политерапия, недостаточные дозы препарата. При этом достоверно (р<0,05) преобладавшим являлся неправильный выбор противоэпилептического средства- в 144 (57,8%) наблюдений.

Таблица 1

Причины фармакорезистентности_

Причины фармакорезистентности Группы и число больных

1-я гр. (п=65) | 2-я гр. (п=60)

При лобной эпилепсии (критерий х -квадрат, при р=0,325)

Неправильный выбор препарата (п=75) 42 (64,6%) 33 (55,0%)

Нерациональная политерапия (3 и более препарата) (п=32) 19 (29,2%) 13(21,7%)

Недостаточная доза (п=36) 14(21,5%) 22 (36,7%)

Сочетание причин (п=31) 14(21,5%) 17 (28,3%)

При височной эпилепсии (критерий х -квадрат, при р=1)

1-я гр. (п=57) 2-я гр. (п=67)

Неправильный выбор препарата (п=69) 33 (57,9%) 36 (53,7%)

Нерациональная политерапия (3 и более препарата) (п=21) 13 (22,8%) 8(11,9%)

Недостаточная доза препарата (п=36) 17(29,8%) 19(28,4%)

Сочетание причин (п=24) 12(21,1%) 12(17,9%)

Так как средняя продолжительность неадекватной терапии достигала 19 лет, такого рода иррациональное лечение могло приводить к формированию перекрестной резистентности к различным противоэпилептическим средствам, что снижало в дальнейшем возможность наступления ремиссий эпилептических припадков, по нашим данным, на 26%. Ни в одном случае в качестве стартовой терапии не использовался ламотриджин, а ведущими противоэпилептическими препаратами были вальпроаты и карбамазепин, причем зачастую их дозировки были явно занижены и не создавали должного противоэпилептического эффекта. Противоэпилептические препараты вальпроевой кислоты несколько чаще (р>0,05) использовались в самом начале лечения эпилепсии с манифестными сложными и простыми парциальными припадками, но это касается только больных 2-й группы. Также у больных 2-й группы наиболее часто использовался и карбамазепин, но уже при лечении вторично генерализованных эпилептических припадков. Барбитураты, гидантоины и сукцинамиды использовались в периоды дебютов эпилепсии значительно реже, но впоследствии барбитураты заняли одно из ведущих место в лечении фармакорезистентной эпилепсии. Подобного рода изменения в использовании различного рода препаратов и их комбинаций трудно объяснить с точки зрения современной эпилептологии. С другой стороны, при политерапии наиболее эффективной считается комбинация вальпроатов и карбамазепинов (Мухин К.Ю., Петрухин А. П., 2002). В нашем исследовании подобная политерапия встречалась в 31% и 33,4% у представителей 2-х групп соответственно.

В условиях противоэпилептического центра были использованы три основных варианта коррекции противоэпилептической терапии: а) смена противоэпилептического препарата или комбинации препаратов, б) перевод с комбинированной терапии тремя препаратами на комбинированную терапию двумя противоэпилептическими средствами, в) увеличение доз препаратов. Основными препаратами выбора при этом явились вальпроа-ты, карбамазепин и ламотриджин (ламиктал). В случаях политерапии с использованием ламиктала последний чаще всего (р<0,05 - 0,01) сочетался с препаратами вальпроевой кислоты.

Ламиктал (ламотриджин) - антиэпилептический препарат третьего поколения, основным механизмом действия которого является блокада вольтаж-зависимых натриевых каналов, что обеспечивает стабилизацию клеточной мембраны нейронов и приводит к торможению выброса глута-мата. Средняя суточная доза ламиктала, по нашим данным, при политерапии составила 178,5 мг, максимально применяемая суточная доза - 400 мг, при наращивании дозы улучшения не наблюдалось. Существенного отличия в суточных дозах при. различных формах эпилепсии не получено. Средние дозы препарата составили 150 мг у взрослых в сутки при сочетании ламиктала с вальпроатами, 250 мг - при сочетании с финлепсином и

барбитуратами. У детей средние дозы составили 150 - 250 мг в зависимости от возраста. Максимальные дозы депакина составили 3000 мг в сутки у 2-х пациентов с лобной парциальной формой эпилепсии, финлепсина -1600 мг - у пациента с симптоматической парциальной височной эпилепсией в комбинации с ламикталом В таблице 2 представлены варианты со-четанного использования противоэпилептических препаратов после проведенной коррекции терапии.

Таблица 2

Варианты сочетанного использования противоэпилептических препаратов _ после коррекции терапии у больных 1-й группы_

Сочетания ламотриджина с другими противоэпилептическими препаратами Число больных (п= 22)

п %

Ламотриджин+вальпроаты 69 56,5%

Ламотриджин+карбамазепины 32 26,2%

Ламотриджин+барбитураты -ю 8,19%

3 препарата 11 9,01%

Наиболее часто по отношению к другим (р<0,05—0,01) использовались сочетания ламотриджина с препаратами вальпроевой кислоты, в частности, с депакином, наименее часто - с барбитуратами.

В процессе контроля состояния крови у 2 (1,6%) пациентов наблюдалась умеренная лейкопения, у 3 (2,5%) - снижение количества тромбоцитов без проявления клинических симптомов до 160 000, поэтому доза ламотриджина оставалась без ее изменения. Ухудшения печеночных проб не наблюдалось ни у одного пациента после введения ламотриджина. У 5 (4,1%) пациентов наблюдались диспептические явления еще до введения препарата, у 2 (40%) из них в анамнезе имел место перенесенный гепатит В. У 13 (10,7%) пациентов препарат были вынуждены отменить, из них в связи с побочными действиями -у 7, и у б - в связи с учащением припадков на минимальных дозах (25 мг в сутки) Нужно отметить, что, возможно, при дальнейшем наращивании дозы результаты были бы иными, но препарат отменялся по просьбе больного в связи с его озабоченностью возможным ухудшением состояния. Кожные высыпания, отмечены у 8 (6,6%) человек, у 2 (1,6%) детей с выраженными психическими нарушениями было отмечено двигательное возбуждение, бессонница, которые проявились уже на начальных дозах титрования препарата. Ухудшение поведения проявлялось в основном за счет повышенной двигательной активности у детей и плохого засыпания при достаточно больших дозах ламик-тала, что уменьшалось при перераспределении суточных доз препарата.

У пациентов 2-й группы применялись различные варианты противоэпилептических препаратов в зависимости от формы заболевания. Проти-воэпилептическая терапия проводилась с использованием международных

стандартов диагностики и лечения. В целом проведено 225 вариантов коррекции противоэпилептического лечения у 127 больных, что составило 177,2% от общего числа больных. При вычислении среднего числа представленных вариантов терапевтической коррекции оказалось, что на каждого больного рассматриваемой группы приходится 1,77±0,31 способов коррекции. Другими словами, почти для каждого пациента использовались два из трех представленных вариантов коррекции противоэпилептической терапии. В результате сформировались группы пациентов, получающих различные виды сочетанной терапии. Данные группы, в том числе в зависимости от варианта парциальной эпилепсии (лобная, височная), представлены в таблице 3.

Таблица 3

Варианты противоэпилептической терапии после ее коррекции

Сочетания лекарственных средств

Группа в целом (п=127)

Лобная эпилепсия (п=60)

Височная эпилепсия (п=67)

£ о о.

с и]

ш

+карбамазепины

+барбитураты

73 (57,5%)

10(7,9%)

40(66,7%)

-33 (49,3)

4(6,7%)

+бензодиазепины

+дифенин

6 (4,7%)

3 (5,0%)

6 (9,0%)

5 (3,9%)

2(3,3%)

3 (4,5%)

+ топамакс

2(1,6%)

3 (4,5%)

2 (3,0%)

я

5 5

я х

ю с

о. и

м 1-1

Ьй

+барбитураты

4(3,1%)

2(3,3%)

2 (3,0%)

+дифенин

2(1,6%)

1 (1,7%)

1 (1,5%)

+бензодиазепины

4(3,1%)

0

4 (6,0%)

3 препарата

13(10,2%)

6(10,0%)

7 (10,4%)

Иные варианты

8 (6,3%)

2(3,3%)

(9,0%)

Наиболее частыми (р<0,001) комбинациями, используемыми при подборе противоэпилептических средств вне зависимости от формы парциальной эпилепсии, были сочетание вальпроатов и карбамазепина. Значительно реже, но все же чаще, чем иные варианты противоэпилептической терапии, использовалось сочетание вальпроатов и барбитуратов, а также трех противоэпилептических препаратов в течение суток. В целом препараты вальпроевой кислоты были использованы в том или ином варианте у 104 (81,9%) пациентов, что представляет абсолютное большинство (р<0,001). То же самое можно сказать о карбамазепине, который использовался в тех или иных сочетаниях у 88 (69,3%) больных. Максимальные суточные дозы вальпроатов составили 3000 мг, финлепсина -1600 мг. У 9 пациентов удалось добиться улучшения состояния за счет смены различных видов препаратов вальпроевой кислоты: конвулекса, депакина-хроно, конвульсофина, что объясняется их индивидуальной переносимостью.

В 43 (41,3%) наблюдениях из 104 были отмечены негативные последствия использования вальпроатов и/или их сочетаний с другими про-тивоэпилептическими препаратами. У 9 (8,7%) из них вальпроаты отменены в связи с идиосинкразией (рвота - у 8, сыпь - у 1). У 11 (15,1%) из 73 больных, принимающих вальпроаты и финлепсин, отмечено ухудшение печеночных проб, у 13 (17,8%) - лейкопения и тромбоцитопения. Из-за учащения припадков у 10 (9,6%) пациентов из 104 мы были вынуждены отменить вальпроаты, у 17 (19,3%) из 88 принимающих финлепсин - данный препарат. У 12 (13,6%) пациентов мы также были вынуждены отменить финлепсин из-за его побочных действий (сонливость, головокружение, диплопия), в 21 (23,9%) наблюдении эти явления отмечались при наращивании дозы финлепсина, поэтому пришлось оставлять прежнюю дозировку. Таким образом, отчетливое побочное действие карбамазепина отмечено в 29 (33,0%) случаях его применения из 88, не считая пациентов (п=21), отрицательно прореагировавших на увеличение дозы препарата.

Значительную помощь в диагностике эпилепсии, верификации клинических форм пароксизмов и правильном подборе противоэпилептиче-ской терапии оказали ЭЭГ видеомониторинг (проведен у 38 пациентов) и мониторирование уровня содержания противоэпилептического препарата в крови больного (проведено в 78 наблюдениях). Последнее касается в основном препаратов, не имеющих линейной фармакокинетики - вальпроа-тов, карбамазепина, барбитуратов. В результате отмечено достоверное (р<0,01) снижение используемых до коррекции доз противоэпилептиче-ских препаратов по отношению к уровню их терапевтического коридора.

Использование ламотриджина (рис. 1, 2) определило в целом более высокий (р<0,05-0,01), чем при применении иных противоэпилептических средств, эффект лечения, особенно при лобной эпилепсии, в случаях преобладания судорожных вторично генерализованных припадков над парциальными, при полиморфных припадках, при наличии признаков вторичной билатеральной синхронии на ЭЭГ. При этом отчетливо, по результатам динамики показателей ЭЭГ, снижалась вероятность генерализации очаговой эпилептической активности, что, разумеется создавало позитивный эффект в плане ограничения клинических проявлений пароксизмального синдрома исключительно парциальными эпилептическими припадками. В случаях без использования ламотриджина коррекция противоэпилептиче-ской терапии проходила в целом тяжелее и длительнее. В отношении ла-мотриджина определена также наименьшая (р<0,05) частота и выраженность побочных эффектов. Среди пациентов, использовавших ламотрид-жин в комплексном лечении эпилепсии, получены и достоверно (р<0,001) лучшие показатели динамики качества жизни (таблица 4; рис. 3).

ремиссии снижение снижение отсутствие ухудшение

частоты частоты эффекта

припадков припадков _

более 50% менее 50%

Рис. 1. Клиническая динамика лобной эпилепсии.

Примечание: 1-я группа, лечились с использованием ламот-

риджина; | 12-я группа, лечились без использования ламотриджина.

ремиссии снижение снижение отсутствие ухудшение

частоты частоты эффекта

припадков припадков

более 50% менее 50%

Рис. 2. Клиническая динамика височной эпилепсии.

Примечание: 1-я группа, лечились с использованием ламот-

риджина; | 12-я группа, лечились без использования ламотриджина.

Таблица 4

Улучшение показателей качества жизни на фоне коррекции лечения

Позитивная динамика показателей качества жизни Группы пациентов

1-я: принимают лам и к-тал (п=122) 2-я: не принимают ла-миктал (п=127)

п % п %

Улучшение способности усваивать новый материал 37 30,3 20 15,7

Удовлетворенность собой 47 38,5 29 22.8

Нивелирование астении 68 55,7 30 23,6

Снижение тревоги 19 15,5 28 22,0

Улучшение социальной адаптации 72 59,0 54 42.5

Улучшение эмоциональной стабильности 25 20,4 11 8,7"

Расширение круга интересов 38 31,1 14 11,0

Уменьшение симптомов аутизма 7 5,7 3 2,4

Повышение подвижности и активности 39 32,0 16 12,6

Снижение негативизма 20 16,3 15 11,8

Рис. 3. Динамика качества жизни у пациентов 1-й (слева) и 2-й (справа) групп больных.

Примечание: [^¡улучшение; Ц ухудшение; Ц без изменений.

Высокий противосудорожный эффект при лечении широкого спектра различных типов приступов у взрослых и детей, хорошая переносимость, выраженное положительное влияние на когнитивные функции, линейная фармакокинетика, не требующая мониторирования содержания противоэпилептического препарата в крови, отсутствие влияния на вес и гормональный профиль, позитивная динамика показателей качества жизни - все это заставило нас провести исследование, посвященное возможности использования ламотриджина в качестве монотерапии у 51 больного с

впервые установленным диагнозом эпилепсии.

Использовалась титруемая доза ламотриджина 75 - 250 мг в сутки; эффективность монотерапии оценивалась с учетом дозы, побочных эффектов, длительности наблюдения, клинических вариантов течения эпилепсии и социально - демографических факторов.

При генерализованных формах эпилепсии ремиссия эпилептических припадков достигнута в 57,1% наблюдений, при парциальных - в 12,5% (р<0,01). В целом при генерализованных формах улучшение отмечено у 32 (91,4%) пациентов, отчетливое (ремиссии, значительное урежение частоты припадков) - у 28 (80,0%). Среди больных с парциальной эпилепсией данные показатели - соответственно 8 (53,3%) и 6 (40,0%); Р<0,05. Отчетливых различий по клиническим вариантам парциальной эпилепсии - лобной, височной - нет. Достоверно (р<0,05) уменьшилось относительное число больных с признаками первично генерализованной эпилептиформ-ной активности на ЭЭГ, несколько меньше стало пациенитов с диффузными изменениями фоновой биоэлектрической активности-мозга. Общее число пациентов с патологическими сдвигами на ЭЭГ уменьшилось на 26,5%. У большинства пациентов улучшились также показатели качества жизни, достоверно (р<0,05) повысилась способность усвоения нового материала и возрос уровень социальной адаптации. Прекратить прием ламот-риджина пришлось лишь в 1 случае - из-за появления сыпи.

Таким образом, была доказана возможность эффективного и безопасного использования ламотриджина в качестве противоэпилептического препарата первой линии, особенно у больных с генерализованными формами эпилепсии.

У 18 (7,2%) из 249 больных не удалось добиться отчетливой позитивной динамики парциальной эпилепсии в процессе коррекции лечения, и данный показатель - меньше, чем по данным литературы - от 10 до 30%. Уже это дает нам основание считать, что избранная тактика ведения больных достаточно успешна и заслуживает дальнейшего совершенствования.

Данные 18 больных с исчерпанными возможностями консервативного лечения были направлены для дальнейшего обследования и лечения в нейрохирургическую клинику и подвергнуты различного рода нейрохирургическим вмешательствам - открытым и стереотаксическим. По отношению к началу первых попыток коррекции противоэпилептической терапии в условиях противоэпилептического центра сроки проведения операций не превышали 1 года, и это - позитивный фактор.

Хирургические вмешательства производились на эпилептических очагах и на возможных проводящих путях эпилептической системы с целью предотвращения генерализации очагового эпилептического разряда. У 6 (33,3%) больных с отчетливо выявленными зонами эпилептических очагов инициации припадков произведена резекция участков головного мозга с устойчивым фокусом эпилептической активности. У 5 (27,8%) пациентов

без отчетливых признаков локализации эпилептогенной зоны произведена стереотаксическая деструкция передней и средней третей мозолистого тела Наконец, 7 (38,9%) пациентам с битемпоральной эпилепсией, либо с нечетко выявленными эпилептическими очагами при лобной эпилепсии проведены стереотаксические деструкции отдельных звеньев эпилептической системы.

Ремиссии эпилептических припадков после операций зарегистрированы только у 3 (16,7%) из 18 больных, причем там, где сроки заболевания были минимальными - до 3 лет. Снижение частоты повторений эпилептических припадков отмечено у 8 (44,4%) больных. Во всех случаях после операции больные продолжают получать противоэпилептическую терапию. Но положительная динамика в отношении хотя бы степени тяжести эпилептических припадков, уменьшения выраженности эпилептиформных изменений на ЭЭГ позволяет говорить о позитивной роли операций при абсолютной неэффективности консервативной терапии. Это особенно касается стереотаксических операций, передней и средней каллозотомий.

Рис. 4. Схема ведения больных с фармакорезистентными формами парциальной эпилепсии в условиях противоэпилептического центра.

По нашему мнению, при неэффективности лечения основных клинических вариантов парциальной эпилепсии - лобной и височной - может быть предложен некий алгоритм выбора адекватного варианта противо-эпилептической терапии (рис. 4). При лобной форме, преобладании судорожных вторично генерализованных припадков, признаках вторичной билатеральной синхронизации патологической активности на ЭЭГ это политерапия с включением в нее ламотриджина. При височной эпилепсии, при преимущественно парциальных припадках и отчетливой очаговой эпилеп-тиформной активности на ЭЭГ - политерапия с использованием комбинаций вальпроатов и карбамазепина, к которым в случае недостаточной эффективности лечения может добавляться ламотриджин. И только при условии неэффективности консервативного лечения в течение первых 1 - 3 лет следует решать вопрос о нейрохирургических методах лечения.

ВЫВОДЫ

1. Среди причин фармакорезистентности лобной и височной эпилепсии - неправильный выбор противоэпилептического препарата, нерациональная политерапия, недостаточные дозы препарата - лидирует неправильный выбор противоэпилептического средства. Преодоление резистентности возможно с помощью смены противоэпилептического препарата или их комбинации, перевода с комбинированной терапии тремя препаратами на два, увеличения доз противоэпилептических препаратов.

2. Политерапию фармакорезистентной парциальной эпилепсии возможно, с учетом формы и клинических проявлений заболевания, успешно проводить с использованием двух основных методов - без включения ла-мотриджина в комплексную терапию и с включением указанного противо-эпилептического препарата второй линии. Эффективность ламотриджина отчетливо выше у пациентов с лобной эпилепсией с преимущественно вторично генерализованными судорожными припадками и проявлениями вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ.

3. Критериями эффективности лечения фармакорезистентной парциальной эпилепсии являются ремиссии припадков, уменьшение частоты их повторений более, чем на 50%, снижение общей тяжести, повышение показателей качества жизни, позитивная динамика эпилептиформных изменений на ЭЭГ, минимизация ятрогении. Данным условиям при лобной эпилепсии отвечает результативность терапии с использованием ламот-риджина, при височной, особенно в случаях преобладания парциальных припадков - сочетания вальпроатов и карбамазепина.

4. Противоэпилептический препарат ламотриджин (ламиктал) может использоваться в качестве монотерапии первого выбора у больных с впервые диагностированной эпилепсией, особенно с преобладанием генерализованных припадков, либо в случаях индивидуальной непереносимости иных противоэпилептических средств. Его результативность доказана

клинически, электроэнцефалографически, связана с улучшением показателей качества жизни при достоверном минимуме ятрогенных проявлений

5. Результативность как открытых, так и стереотаксических вмешательств при фармакорезистентной парциальной эпилепсии не превышает таковой при использовании адекватной консервативной терапии, поэтому нейрохирургические методы лечения должны применяться только при условии исчерпанности возможностей консервативной терапии, но в достаточно ранние сроки - не более 3 лет от начала заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В подавляющем большинстве случаев фармакорезистентность эпилепсии относительна и связана с нарушениями стандартов диагностики и лечения, в связи с чем рекомендуется комплексное обследование и динамическое наблюдение больных с подбором им адекватной терапии в условиях специализированных противоэпилептических центров.

2. В процессе коррекции противоэпилептической терапии у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией рекомендуется использование методов лекарственного мониторинга содержания противоэпилептических препаратов в крови, особенно в случаях применения средств с нелинейной фармакокинетикой - вальпроатов, карбамазепина, барбитуратов.

3. В сомнительных в диагностическом отношении случаях фармако-резистентной эпилепсии диагностику необходимо дополнять ЭЭГ видео-мониторированием, что отчетливо повышает вероятность адекватного подбора противоэпилептической терапии.

4. Ламотриджин рекомендуется использовать не только в качестве высокоэффективного противоэпилептического препарата второй линии, но и как средство монотерапии впервые диагностированной эпилепсии, особенно в случаях преобладания генерализованных форм припадков в структуре пароксизмального синдрома.

5. Направление больных фармакорезистентной эпилепсией в нейрохирургическую клинику возможно только после использования всего арсенала адекватной противоэпилептической терапии, но в сроки, не превышающие 3 лет от начала заболевания.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Перунова Н.Ю. Специализированная консультативная помощь и дифференцированное наблюдение больных эпилепсией в противоэпилеп-тическом центре ГКБ №40 /НЮ. Перунова, Е.В. Сорокова, М.К. Агафонова // Сборник трудов службы нервных болезней и нейрохирургии Городской клинической больницы№40-Екатеринбург,2002-С. 149- 150.

2. Перунова Н.Ю. Эпидемиологическое исследование эпилепсии у подростков в Екатеринбурге / Н.Ю. Перунова, С.А Данилова, Е.В. Сорокова, А.Г. Сафонов, О.Н. Чащина // 1-й Всероссийский конгресс «Совре-

менные технологии в педиатрии и детской хирургии (сборник материалов).^., 2002.-С. 143-144.

3. Перунова Н.Ю. Сравнительная оценка контингентов больных эпилепсией, находящихся под неврологическим и психиатрическим наблюдением / Н.Ю. Перунова, С.А. Данилова, Е.В. Сорокова, А.Г. Сафонов, О.Н. Чащина // Сибирский вестник наркологии и психиатрии.- Томск, 2002.-№4.-С. 16-18.

4. Перунова Н.Ю. Специализированная помощь взрослым больным эпилепсией в Екатеринбурге. Методическое пособие / Н.Ю. Перунова, А.С. Шершевер, СА Данилова, Е.В. Сорокова, М.К. Агафонова- Екатеринбург, 2002. - 30 с.

5. Перунова Н.Ю. Опыт применения ламиктала для лечения больных резистентной эпилепсией в амбулаторных условиях / Н.Ю. Перунова, А.С. Шершевер, Е.В. Сорокова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова - 2003.- №1.- С. 30 - 34.

6. Перунова Н.Ю. Некоторые-особенности развития и течения эпилепсии в зависимости от пола в аспекте социальной адаптации / Н.Ю. Пе-рунова, С.А. Данилова, Е.В. Сорокова, М.К. Агафонова // 1-й Сибирский конгресс «Человек и лекарство» (сборник материалов).- Красноярск, 2003.-С. 69-71.

7. Перунова Н.Ю. Анализ медико-социальных аспектов эпилепсии по результатам эпидемиологического исследования среди взрослого населения Екатеринбурга / Н.Ю. Перунова, С.А. Данилова, Е.В. Сорокова // Материалы Всероссиской научно-практической конференции с международным участием «Бехтеревские чтения».- С.-Пб. - Киров, 2003- С. 316 — 320.

8. Перунова Н.Ю. Анализ некоторых клинических аспектов эпилепсии по результатам эпидемиологического исследования среди взрослого населения Екатеринбурга / Н.Ю. Перунова, С.А. Данилова, Е.В. Сорокова // Материалы Всероссиской научно-практической конференции с международным участием «Бехтеревские чтения».- С.-Пб. - Киров, 2003.- С. 320-323.

9. Перунова Н.Ю. Эпидемиологическое и сравнительно-групповое исследование эпилепсии у лиц пожилого возраста в Екатеринбурге / Н.Ю. Перунова, С.А. Данилова, Е.В. Сорокова // Вопросы медицинской и социальной помощи участникам войн, вооруженных конфликтов, лицам пожилого и старческого возраста. Материалы Всероссийского совещания.- Екатеринбург, 2003- С. 119 - 120.

10. Перунова Н.Ю. Специализированная помощь взрослым больным эпилепсией в Екатеринбурге. Методическое пособие. 2-е издание / Н.Ю. Перунова, А.С. Шершевер, С.А. Данилова, Е.В. Сорокова, М.К. Агафонова.- Екатеринбург, 2003. - 26 с.

11. Сорокова Е.В. Опыт проведения моноторепии ламикталом при эпилепсии // Е.В. Сорокова, М.К. Агафонова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 2003.-№9-С. 69-70.

12. Сорокова Е.В. Оптимизация лечения фармакорезистентных эпилепсии / Е.В. Сорокова, М.К. Агафонова // Сибирская научно-практическая неврологическая конференция. Сборник материалов.- Иркутск, 2003.-С.43-44.

Сорокова Елена Вадимовна КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД КЛЕЧЕНИЮ ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНЫХ ФОРМ ПАРЦИАЛЬНОЙ ЭПИЛЕПСИИ

Автореферат рекомендован к изданию Ученым советом при Уральской государственной медицинской академии

Сдано в набор 13.05.2004. Подписано в печать 14.05.2004. Усл. пл. 1,0. Формат 60x84 1/16. Бумага типографская №1. Заказ 126. Тираж 100. Отпечатано с готового оригинала в типографии ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия МЗ РФ», г. Екатеринбург, ул. Репина, 3. Бесплатно. ЛР 020452 от 4.03.98.

pi 191 S

Актуальность.

Эпилепсия в течение многих лет продолжает оставаться медицинской и социальной проблемой, этим заболеванием страдают миллионы человек во всех странах мира. По данным Международной противоэпилеп-тической лиги (МПЭЛ), в Западной и Центральной Европе насчитывается 6 млн. больных эпилепсией. Число больных в Германии составляет около 2,9% населения, в Великобритании, по разным данным - от 0,3 до 6,49%, в Швеции - до 5%. В России эпилепсией страдает около полумиллиона человек, и их количество, как и во всем мире, постоянно увеличивается в связи с нарастанием факторов риска: травматизмом, акушерско-родовой патологией, алкоголизмом и т.д. (Гусев Е.И., Бурд Г.С., 1994; Гехт А.Б., 2000; Зенков Л.Р., 2001, 2002; Lo Y.K. et al., 1994; Hauser W.A., 1995; Shorvon S., 1995; Toffol B. et al., 1998).

Несмотря на большие достижения в эпилептологии, расширение фармацевтического рынка противоэпилептических препаратов за последние годы, у 10-30% больных эпилепсией сохраняются не поддающиеся терапевтической коррекции эпилептические припадки; эти формы заболевания считаются фармакорезистентными (Зенков Л.Р., 1999, 2001, 2002; Мухин К.Ю., Петрухин A.C., 1999, 2002; Zarranz J.J. et al., 1995; Aicardi J., Ar-zimanoglou A., 1996; Chadwik D.W., 1997; Brodie M.J., 1999).

Основными причинами неэффективности лечения эпилепсии являются: 1) неправильная диагностика эпилепсии (часто за эпилепсию принимают неэпилептические припадки и наоборот); 2) неправильный выбор противоэпилептического препарата; 3) неправильная дозировка (только 10% больных, обращающихся по поводу «некурабельных» припадков, получают адекватные дозы); 4) нерациональная политерапия; 5) нарушения регулярности лечения (Гусев Е.И., Бурд Г.С., 1994; Гехт А.Б. и др., 1999; Спирин А.Л. и др., 2001; Соколова О.В. и др., 2002; Mattson R.H. et al.„

1985; Perucca E., 1995; Ried S., 1998). Поэтому при установлении факта фармакорезистентности эпилепсии необходимо точное выявление возможных причин, так как нередко данная фармакорезистентность является результатом неправильной диагностики, неадекватного противоэпилептиче-ского лечения или невыполнения больным рекомендаций врача.

Но, даже при выполнении, казалось бы, всех условий адекватной диагностики и лечения сохраняются варианты заболевания, которые обозначаются как «неподдающиеся лечению», «некурабельные», «фармакоре-зистентные». Это такие формы эпилепсии, при которых тяжесть и частота припадков, неврологические и психические сопутствующие симптомы или побочные действия лекарств не поддаются удовлетворительной коррекции и неприемлемы для больного и/или его близких (Зенков Л.Р., 1999, 2001). Разумеется, понятие инкурабельности в определенной степени относительно. Некоторые б'ольные «привыкают» к припадкам, повторяющимся несколько раз в месяц; для других же больных, имеющих более высокие социальные и профессиональные мотивации, данная ситуация абсолютно неприемлема, и заболевание в этом смысле может представляться совершенно неподдающимся лечению (Vickrey B.G. et al., 1992). Имеются также проблемы в отношении использования или, наоборот, не использования полного спектра рекомендованных противоэпилептических препаратов и иных нехирургических методов лечения. С этой точки зрения вопросы фармакорезистентности могут рассматриваться по разному по отношению к разным периодам времени, например, до периода начала широкого использования препаратов вальпроевой кислоты или ламотриджина и после.

Наконец, фармакорезистентность в значительной степени может определяться формой заболевания. Традиционно считается, например, что особенно большой процент резистентности по отношению к консервативному лечению наблюдается при симптоматических и криптогенных формах эпилепсии, среди которых височные и лобные парциальные эпилепсии являются наиболее распространенными (Скрябин В.В., 1981; Шершевер A.C., 1984, 2004; Бейн Б.Н., 1989; Мякотных B.C., 1993; Зенков Л.Р., 2001, 2002; Берснев В.П., 2003; Engel J.Jr., 1993, 1994, 1995; Wyllie Е. et al., 1996; Hamiwlca L. et al., 2002). Отсюда значительное число пациентов с данными вариантами заболевания, направляемых в нейрохирургические клиники.

Тем не менее, хирургическое лечение эпилепсии само по себе принесло массу проблем; и основная из них - рецидивы эпилептических припадков после операции, при этом возможность таких рецидивов сохраняется у прооперированных больных даже через много лет (Шершевер A.C., 1984, 2002, 2004). Даже, казалось бы, при использовании самых передовых нейрохирургических технологий, таких, как множественные стереотакси-ческие деструкции на проводящих путях эпилептической системы, передние и средние стереотаксические каллозотомии, часто не достигается ожидаемого результата, и пациенты в течение многих лет после операции продолжают лечиться консервативно (Шершевер A.C., Перунова Н.Ю., 1997, 2001; Рябуха Н.П., 2002; Шершевер A.C., 2004; Engel J.Jr., 1996, 1999). •

Исходя из изложенного, представляется необходимым максимально использовать возможности диагностики эпилепсии и адекватно подобранной противоэпилептической терапии заболевания с тем, чтобы по возможности сузить коридор абсолютной фармакорезистентности и обеспечить достойное качество жизни больным эпилепсией.

Цель исследования - оптимизация лечения основных клинических форм парциальной фармакорезистентной эпилепсии на основе комплексного подхода в условиях клинического противоэпилептического центра.

Задачи исследования.

1. Выделить и проанализировать в сравнительном аспекте причины фармакорезистентности лобной и височной эпилепсии, указав пути их преодоления.

2. Определить возможности и результативность разных вариантов комплексной политерапии фармакорезистентной парциальной эпилепсии.

3. Выделить клинические, электроэнцефалографические, социальные критерии успешности комплексного лечения фармакорезистентной парциальной эпилепсии с использованием и без использования ламотриджина (ламиктала).

4. Изучить перспективы использования ламотриджина (ламиктала) в качестве противоэпилептического препарата первой очереди при монотерапии впервые диагностированной эпилепсии.

5. Оценить результативность ряда вариантов нейрохирургических вмешательств при фармакорезистентной эпилепсии и уточнить показания к направлению в нейрохирургическую клинику.

Научная новизна.

Впервые проведен рейтинговый сравнительный анализ возможных причин фармакорезистентности ведущих клинических форм парциальной эпилепсии - лобной и височной.

Показана возможность позитивного эффекта использования адекватной комплексной фармакотерапии вплоть до формирования ремиссий эпилептических припадков у больных, заболевание которых в течение нескольких лет считалось фармакорезистентным.

Проведен сравнительный анализ эффективности различных групп противоэпилептических препаратов при использовании их в качестве политерапии у больных лобной и височной эпилепсией.

Показано клиническое значение ЭЭГ видеомониторинга и монито-рирования содержания противоэпилептических препаратов в крови больных для успешных диагностики и лечения фармакорезистентных форм парциальтной эпилепсии.

Доказана клиническая эффективность ламотриджина (ламиктала) как при использовании в политерапии фармакорезистентной парциальной эпилепсии, так и в качестве монотерапии первично диагностированной эпилепсии.

Практическое значение.

Выработаны рекомендации по использованию наиболее оптимальных стратегии и тактики лечения фармакорезистентных парциальных форм эпилепсии, преодоления фармакорезистентности путем назначения различных комбинаций противоэпилептических препаратов и подбора их дозировок.

Предложена возможность широкого, эффективного и безопасного использования ламотриджина (ламиктала) в качестве монотерапии эпилепсии в манифестном периоде заболевания.

Рекомендовано у пациентов с фармакорезистентными формами эпилепсии в процессе коррекции противоэпилептической терапии использовать ЭЭГ видеомониторинг и мониторирование уровня содержания противоэпилептических препаратов в крови.

Предложено направление больных фармакорезистентными формами парциальной эпилепсии в нейрохирургическую клинику только в тех случаях, когда арсенал консервативной терапии полностью исчерпан, и дальнейшая позитивная динамика заболевания при этом невозможна.

Положения, выносимые на защиту. I

1. Основными причинами фармакорезистентности парциальной эпилепсии являются длительная неадекватная терапия, недостаточные дозировки и неправильный выбор противоэпилептических препаратов. Адекватно проведенная коррекция противоэпилептического лечения способна дать позитивные результаты у большинства больных, вплоть до формирования стойких и длительных ремиссий эпилептических припадков.

2. Результативным и многообещающим противоэпилептическим препаратом, используемым в качестве одного из компонентов политерапии фармакорезистентной парциальной эпилепсии, является ламотриджин (ламиктал), особенно эффективный при лобной форме эпилепсии, при преобладании в клинической картине пароксизмального синдрома судорожных вторично генерализованных припадков.

3. Более частое формирование ремиссий эпилептических припадков г характерно для пациентов с лобной формой эпилепсии при формировании на ЭЭГ синдрома «вторичной билатеральной синхронизации».

4. Использование монотерапии ламикталом у пациентов с впервые установленным диагнозом эпилепсии не только способствует урежению частоты повторений эпилептических припадков, наступлению ремиссий, позитивной динамике биоэлектрической активности, но и заметно улучшает качество жизни пациентов.

5. Результативность разных вариантов нейрохирургических операций у больных с фармакорезистентными формами эпилепсии относительно I невысока, ремиссии достаточно редки. Вследствие этого возникает, во-первых, необходимость наиболее полного использования возможностей консервативной терапии, во-вторых, своевременного, в течение как минимум первых трех лет фармакорезистентности, направления больного в нейрохирургическую клинику.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 5 - в центральных изданиях, 2 - журнальные статьи, опубликованные в Журнале неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. I

Апробация работы.

Результаты работы доложены на заседаниях Проблемных комиссий по неврологии и нейрохирургии Уральской государственной медицинской академии (2003, 2004), 1-м Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии (Москва, 2002), 1-м Сибирском конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 2003), Сибирской конференции по проблемам современной неврологии и психиатрии (Иркутск,

2003), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Бехтеревские чтения» (Санкт-Петербург, 2003).

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследований внедрены в практику специализированных врачебных эпилептологических приемов г. Екатеринбурга (Противоэпи-лептический центр на базе Городской клинической больницы № 40, Областной клинической больницы № 1, Детской многопрофильной больницы № 9, Областной детской больницы, Городской психиатрической больницы № 12). Данные проведенного исследования используются также врачами — нейрохирургами Городской клинической больницы № 40 г. Екатеринбурга и Уральского межтерриториального нейрохирургического центра (г. Екатеринбург). Представленные в диссертации материалы, выводы и практические рекомендации используются в преподавании неврологии и нейрохирургии на кафедрах Уральской государственной медицинской академии. По материалам работы в соавторстве издано методическое пособие «Специализированная помощь взрослым больным эпилепсией в Екатеринбурге» - 1-е и 2-е издания (Екатеринбург, 2002, 2003).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав с описанием результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Диссертация иллюстрирована 16 рисунками, 55 таблицами. Список литературы включает 117 отечественных и 97 зарубежных источников.

ВЫВОДЫ

1. Среди причин фармакорезистентности лобной и височной эпилепсии — неправильный выбор противоэпилептического препарата, нерациональная политерапия, недостаточные дозы препарата - лидирует неправильный выбор противоэпилептического средства. Преодоление резистентности возможно с помощью смены противоэпилептического препарата или их комбинации, перевода с комбинированной терапии тремя препаратами на два, увеличения доз противоэпилептических препаратов.

2. Политерапию фармакорезистентной парциальной эпилепсии возможно, с учетом формы и клинических проявлений заболевания, успешно проводить с использованием двух основных методов - без включения ла-мотриджина в комплексную терапию и с включением указанного противоэпилептического препарата второй линии. Эффективность ламотриджина отчетливо выше у пациентов с лобной эпилепсией с преимущественно вторично генерализованными судорожными припадками и проявлениями вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ.

3. Критериями эффективности лечения фармакорезистентной парци альной эпилепсии являются ремиссии припадков, уменьшение частоты их повторений более, чем на 50%, снижение общей тяжести, повышение показателей качества жизни, позитивная динамика эпилептиформных изменений на ЭЭГ, минимизация ятрогении. Данным условиям при лобной эпилепсии отвечает результативность терапии с использованием ламотриджина, при височной, особенно в случаях преобладания парциальных припадков — сочетания вальпроатов и карбамазепина.

4. Противоэпилептический препарат ламотриджин (ламиктал) может использоваться в качестве монотерапии первого выбора у больных с впер! вые диагностированной эпилепсией, особенно с преобладанием генерализованных припадков, либо в случаях индивидуальной непереносимости иных противоэпилептических средств. Его результативность доказана клинически, электроэнцефалографически, связана с улучшением показателей качества жизни при достоверном минимуме ятрогенных проявлений.

5. Результативность как открытых, так и стереотаксических вмешательств при фармакорезистентной парциальной эпилепсии не превышает таковой при использовании адекватной консервативной терапии, поэтому нейрохирургические методы лечения должны применяться только при условии исчерпанности возможностей консервативной терапии, но в достаточно ранние сроки - не более 3 лет от начала заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В подавляющем большинстве случаев фармакорезистентность эпилепсии относительна и связана с нарушениями стандартов диагностики и лечения, в связи с чем рекомендуется комплексное обследование и динамическое наблюдение больных с подбором им адекватной терапии в условиях специализированных противоэпилептических центров.

2. В процессе коррекции противоэпилептической терапии у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией рекомендуется использование методов лекарственного мониторинга содержания противоэпилептических препаратов в крови, особенно в случаях применения средств с нелинейной фармакокинетикой - вальпроатов, карбамазепина, барбитуратов.

3. В сомнительных в диагностическом отношении случаях фармакорезистентной эпилепсии диагностику необходимо дополнять ЭЭГ видео-мониторированием, что отчетливо повышает вероятность адекватного подбора противоэпилептической терапии.

4. Ламотриджин рекомендуется использовать не только в качестве высокоэффективного противоэпилептического препарата второй линии, но и как средство мнотерапии впервые диагностированной эпилепсии, особенно в случаях преобладания генерализованных форм припадков в структуре пароксизмального синдрома.

5. Направление больных фармакорезистентной эпилепсией в нейрохирургическую клинику возможно только после использования всего арсенала адекватной противоэпилептической терапии, но в сроки, не превышающие 3 лет от начала заболевания.