Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-метаболическое обоснование оптимизации лечения детей с врожденным гипотиреозом

На правах рукописи

005054718

РОМАНКОВА Татьяна Михайловна

КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С ВРОЖДЕННЫМ ГИПОТИРЕОЗОМ

14.01.08 - педиатрия 14.03.10 - клиническая лабораторная диагностика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

- 8 НОЯ 2012

Москва 2012

005054718

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Научные руководители:

доктор медицинских наук, доцент доктор медицинских наук, профессор

Алимова Ирина Леонидовна Сухоруков Владимир Сергеевич

Официальные оппоненты:

Балева Лариса Степановна, доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный врач РФ, ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России, отделение радиационной экопатологии детского возраста, заведующая

Долгов Владимир Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России, кафедра клинической лабораторной диагностики, заведующий

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития России

Защита состоится «31» октября 2012 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д-208.043.01 при ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России» (125412 Москва, ул. Талдомская, дом 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «29» сентября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Землянская Зинаида Константиновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Врожденный гипотиреоз - одно из наиболее часто встречающихся врожденных заболеваний щитовидной железы, распространенность которого в Российской Федерации составляет 1 случай на 4132 новорожденных (Дедов И.И. и соавт., 2007). Неонатальный скрининг является эффективным методом ранней диагностики врожденного гипотиреоза, что позволяет своевременно начать лечение и предотвратить развитие тяжелых шшалидизирующих последствий (Ходунова А.А. и соавт., 2005; Дедов И.И. и соавт., 2007; Abduljabbar М. A. at al, 2012; Wilcken В., 2012).

При данном заболевании наблюдается снижение функции щитовидной железы вплоть до полного ее выпадения, что приводит к задержке развития и дифференцировки всех органов и систем (Петеркова В.А. и соавт., 2004; Nascimento M.L., 2011). В отличие от многих гормонов, оказывающих строго определенные физиологические эффекты, тиреоидные гормоны обладают чрезвычайно широким спектром действия, контролируют состояние практически всех органов и тканей, обмен всех питательных веществ, а также общие энергозатраты и потребление кислорода (Вайнтрауб Б.Д., 2003, Al-jamal J.A., 2004).

Клинико-лабораторные симптомы врожденного гипотиреоза являются следствием нарушений метаболических процессов: отставание физического и нервно-психического развития, миокардиодистрофия, мышечная слабость, быстрая утомляемость, дислипидемия. Основным способом коррекции отмеченных нарушений является своевременная заместительная терапия препаратами левотироксина. Однако, несмотря на очевидную простоту как самой терапии, так и методов контроля, значительная доля пациентов с гипотиреозом находится в состоянии де- и субкомпенсации заболевания (Моргунова Т.Е. и соавт., 2010). Исходя из сказанного, становится понятным целесообразность изучения эффективности применения при врожденном гипотиреозе медикаментозных средств, нормализующих энергообмен и обеспечивающих все стороны жизнедеятельности как отдельной клетки, так и организма в целом. Одним из таких энерготропных препаратов, благодаря биохимическим свойствам, является L-карнитин (Копелевич В.М., 2003; Сухоруков B.C., 2009; Леонтьева И.В., 2009; Николаева Е.А. и соавт., 2009). Исследования в этом направлении являются перспективными, так как расширяют возможности лечения пациентов с врожденным гипотиреозом.

Цель исследования

Изучить эпидемиологические и клинико-метаболические особенности врожденного гипотиреоза у детей на основании анализа неонатального скрининга и исследования тканевого энергообмена для обоснования подходов к оптимизации лечения. Задачи исследования:

1. Разработать программно-информационный региональный регистр детей, больных врожденным гипотиреозом, и провести анализ клинико-эпидемиологических данных.

2. Организовать проведение на региональном уровне лабораторного этапа неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз и установить его клиническую эффективность.

3. Проанализировать в динамике показатели неонатальной гипертиреотропинемии и оценить эффективность региональной программы йодной профилактики среди беременных и новорожденных.

4. Выявить изменения и взаимосвязь активности тканевых дегидрогеназ и показателей липидного обмена в зависимости от пола, возраста и состояния компенсации тиреоидной функции у детей с врожденным гипотиреозом.

5. Обосновать целесообразность и показать эффективность применения Ь-карнитина в комплексном лечении детей с врожденным гипотиреозом для оптимизации тканевого энергообмена.

Научная новизна

Определены клинико-эпидемиологические особенности врожденного гипотиреоза у детей Смоленской области на основании анализа данных регионального программно-информационного регистра больных. Установлены распространенность заболевания, частота инвалидизирующих отклонений в состоянии здоровья детей, эффективность и качество заместительной терапии левотироксином.

Показаны преимущества выполнения лабораторного этапа неонатального скрининга на региональном уровне для ранней диагностики врожденного гипотиреоза за счет улучшения оперативной связи и взаимной координации действий родовспомогательных, педиатрических лечебно-профилактических учреждений и медико-генетической службы.

Анализ в динамике показателей неонатальной гипертиреотропинемии по результатам скрининга позволил своевременно оценить реализацию региональной программы йодной профилактики, обосновать и проконтролировать мероприятия по повышению ее эффективности.

Комплексная оценка тканевого энергообмена у детей с врожденным гипотиреозом выявила нарушения активности тканевых дегидрогеназ и показателей липидного обмена Установлено, что наиболее выраженные метаболические нарушения имеют пациенты подросткового возраста и в стадии субклинического гипотиреоза. Взаимосвязанные изменения показателей липидограммы, активности тканевых дегидрогеназ и тиреоидных гормонов характерны для субкомпенсированных состояний функции щитовидной железы. Изменения показателей тканевого энергообмена выявлены и у пациентов в стадии компенсации заболевания, при этом дислипидемия является фактором риска нарушений активности тканевых дегидрогеназ.

Обоснована целесообразность и показана эффективность применения Ь-карнитина для коррекции метаболических нарушений у детей с врожденным гипотиреозом. В стадии компенсации заболевания энерготропная терапия применялась на фоне постоянной стабильной дозы левотироксина, в стадии субкомпенсации - на фоне коррекции дозы левотироксина, что приводило к нормализации показателей липидограммы и активности тканевых дегидрогеназ.

Практическая значимость

Создание и ведение регионального регистра детей с врожденным гипотиреозом позволили своевременно получать полную и объективную информацию о качестве оказания специализированной медицинской помощи данной категории больных.

Организация проведения лабораторного этапа неонатального скрининга на региональном уровне улучшила выявляемость больных врожденным гипотиреозом, привела к сокращению сроков обследования и начала заместительной терапии, что способствовало нормальному физическому, нервно-психическому развитию детей и профилактике инвалидизации.

Оценка в динамике неонатальной пшертиреотрогашемии, анкетировать беременных женщин показали необходимость усиления информационной работы среди медицинских работников и населения по проблеме йодного дефицита, проведение которой способствовало повышению эффективности региональной программы йодной профилактики и уменьшению частоты транзиторной дисфункции щитовидной железы у новорожденных.

Установлено, что одним из основных направлений терапии нарушений тканевого энергообмена у пациентов с врожденным гипотиреозом является достижение стабильной компенсации заболевания на фоне постоянного кошроля и коррекции дозы заместительной гормональной терапии. В случаях, когда добиться стойкой гормональной компенсации

заболевания не удается или выявляются метаболические нарушения целесообразно рассмотреть вопрос о назначении симптоматической энерготропной терапии.

Выявленные взаимосвязанные изменения показателей липидного обмена и активности дегидрогеназ лимфоцитов позволяют рекомендовать исследование липидограмм для диагностики нарушений тканевого энергообмена у детей с врожденным гипотиреозом. Предложенные показания и схема применения препаратов L-карнитина могут использоваться в практической деятельности педиатрических лечебно-профилактических учреждений.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность ОГБУЗ «Перинатальный центр» Департамента Смоленской области и ОГБУЗ «Смоленская областная детская клиническая больница» Департамента Смоленской области, используются в учебном процессе на кафедре госпитальной педиатр™ с курсом неонатологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Мишдравсоцразвития России.

Апробация диссертации

Результаты доложены на областном обществе педиатров (Смоленск, 2008); областной научно-практической конференции врачей педиатров, акушер-гинекологов, детских эндокринологов (Смоленск, 2012); 7-м Всероссийском семинаре памяти профессора H.A. Белоконь (Смоленск, 2009); 5-й Российской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Здоровье и здоровый образ жизни: состояние и перспективы» (Смоленск,

2009); 5-й Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых (Смоленск,

2010); Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы здоровья и методы его сохранения» (Смоленск, 2010); Международной 38-й конференции молодых ученых (Смоленск, 2010); на совместном заседании кафедр госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС, пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии, педиатрии ФПК и ППС, поликлинической педиатрии, детских болезней лечебного и стоматологического факультетов, центральной научной исследовательской лаборатории СГМА (Смоленск, 2012).

Решение поставленных задач осуществлялось на кафедре госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС (заведующий кафедрой - д.м.н., доцент Алимова И.Л.) ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвигия России (ректор — д.м.н., профессор Отвагин И.В.)

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликована 21 научная работа, из них в рецензируемых журналах ВАК РФ - 3.

Структура н объем диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и включает в себя: введение, обзор литературы, клиническая характеристика больных и методы собственных исследований, 2 главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 8 рисунками. Литературный указатель содержит 140 отечественных и 93 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика детей и методы исследования.

Проведено обследование 48 пациентов с врожденным гипотиреозом в возрасте от 3 мес. до 16 лет (основная группа) на базе ОГБУЗ «Смоленская областная детская клиническая больница», из них 9 детей в возрасте до 1 года, 10 - от 1 до 3 лет, 9 - от 4 до 6 лет, 12 - от 7 до 12 лет, 8 - от 12 до 16 лет. Преобладали в основной группе девочки- 34, мальчиков было 14. Контрольную группу составили 35 практически здоровых детей того же возраста.

В ходе выполнения неонатального скрининга на базе биохимической лаборатории медико-генетической консультации ОГБУЗ «Перинатальный центр» (г. Смоленск) в период с 2007 г. по 2011 г. обследовано 48455 поворожде1шых. Из архивных материалов медико-генетической консультации ОГБУЗ «Смоленская областная клиническая больница» были получены сведения о результатах неонатального скрининга за период с 1994 г. по 2006 г., который проводился на базе медико-генетической консультации Брянского областного диагностического центра.

При создании регионального электронного регистра больных врожденным гипотиреозом необходимая информация выкопировывалась из амбулаторных карг, историй болезни и результатов клинико-лабораторного обследования пациентов в ходе выполнения диссертационной работы.

Оценка физического развития проводилась с определением роста (см) и веса (кг). Полученные показатели сравнивали с данными перцентильных таблиц в соответствии с возрастом и полом пациентов (Мазурин A.B., и соавт., 1985). На основании измерения длины тела рассчшывался коэффициент стандартного отклонения (SDS) роста по формуле: SDS роста = (х - X) / SD, где х - рост пациента, X - средний рост для данного пола и хронологического

s

возраста, SD - стандартное отклонение роста для данного пола и хронологического возраста (Дедов И.И., и соавт., 1998).

Нервно-психическое развитие и степень его гармоничности определялись методом диагностики по избранным линиям развития, по совокупности показателей оценивалась группа развития (Доскин В.А., 2008).

Электрографическое исследование сердца осуществлялось с использованием многоканального электрокардиографа Fukuda FX-326U 6 НЕК (Япония). Запись ЭКГ проводили по стандартной методике, регистрировали 12 отведений: 6 отведений от конечностей (3 стандартных, 3 усиленных) и 6 грудных отведений.

Определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в образце цельной крови у новорожденных, ТТГ и свободного тироксина (св. Т4) у обследованных пациентов в сыворотке крови осуществлялось иммунофлюоресцентным методом с использованием реактивов «DELFIA» на оборудовании «Wallak» (Финляндия).

Пороговым значением для выявления врожденного гипотиреоза у новорожденных являлся уровень ТТГ > 20 мкЕд/мл из первичного образца периферической крови. Уровень неонатального ТТГ > 5 мкЕд/мл использовался по рекомендациям ВОЗ (1991 г.) для оценки эффективности региональной программы йодной профилактики. В дополнение было проведено анкетирование 120 беременных женщин в отношении их информированности о необходимости йодной профилактики во время беременности.

У пациентов основной группы на фоне получаемой заместительной терапии левотироксином функция щитовидной железы считалась компенсированной при уровнях ТТГ 0,4-4,3 мкЕд/мл и св. Т4 8,8-21,8 пмоль/л. Субклинический гипотиреоз диагностировался при уровнях ТТГ > 4,3 мкЕд/мл и св. Т4 8,8-21,8 пмоль/л, манифестный гипотиреоз - ТТГ > 4,3 мкЕд/мл и св. Т4 < 8,8 пмоль/л, субклинический медикаментозный тиреотоксикоз - ТТГ < 0,4 мкЕд/мл и св. Т4 8,8-21,8 пмоль/л (референсные интервалы биохимической лаборатории медико-генетической консультации ОГБУЗ «Перинатальный центр»).

Цитохимический анализ ферментов биоэнергетического обмена (сукцинатдегидрогеназы (СДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), а-глицерофосфатдегидрогеназы (а-ГФДГ) проводился с помощью визуальной морфометрии методом Пирса (1957) в модификации Р.П. Нарциссова (1986) с использованием реактивов фирмы ООО МНПК «Химтехмаш» ГосНИИ «ИРЕА» (Россия). Активность ферментов определялась в 25 лимфоцитах венозной крови и выражалась в условных единицах (у е.), соответствующих среднему числу гранул формазана, являющегося продуктом цитохимической реакции.

Биохимические исследования включали определение общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) в сыворотке крови энзиматическим методом реактивами «Ольвекс Диагностикум» (Россия) на полуавтоматическом анализаторе «Clima МС-15» (Испания). Холестерин липопротеидов очень низкой плотности (ХСЛПОНП) и холестерин липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП) вычисляли по формуле Фридвальда: ХСЛПОН = ТГ/2,2; ХСЛПНП = ОХ -(ХСЛПВП + ХСЛПОНП). Индекс атерогенности (ИА) рассчитывался по формуле: ИА = (ХСЛПНП + ХСЛПОНП) / ХСЛПВП. Значения ОХ > 4,8 ммоль/л, ТГ > 1,2 ммоль/л, ХСЛПНП >3,1 ммоль/л и ИА > 2,9 расценивались как высокие, а ХСЛПВП <1,1 ммоль/л как низкие (референсные интервалы, полученные при обследовании детей контрольной группы).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета программ Statistica 7.0 (StatSoft, USA). Качественные признаки описывались в виде долей и абсолютных значений. Для количественных признаков вычислялись медиана, крайние квартили (25, 75). Для сравнения двух независимых выборок применялся непараметрический критерий Манна-Уитни, для оценки значимости различий частот - критерий Пирсона (критерий Фишера) с поправкой Йетсена, с целью изучения взаимосвязи количественных признаков - непараметрическин метод Спирмена. При расчете референсных интервалов использовали одномерный двухфакторный дисперсионный анализ, референсные интервалы фиксировали как 2,5 и 97,5 процентили. Статистически значимыми считались значения критериев и коэффициентов, соответствующие р< 0,05.

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

По данным регионального электронного регистра больных врожденным гипотиреозом на 01.01.2011 г. в Смоленской области на диспансерном учете состояло 48 пациентов в возрасте до 18 лет. Распространенность заболевания составила 27,9 на 100000 детского населения. В 2-х семьях зарегистрированы повторные случаи врожденного гипотиреоза (8,3%). Среди больных врожденным гипотиреозом социальный статус ребенка инвалида детства имели 26 (54,2%) пациентов. Основными причинами, приводящими к инвалидизации, явились задержка психоречевого развития (у 22 детей - 45,8%) и врожденные пороки развития сердца (у 10 детей- 20,8%).

Все пациенты получали заместительную терапию левотироксином. При оценке состояния тиреоидной функции в стадии компенсации находились только 26 детей (54,2%). У 10 пациентов (20,8%) выявлен субклинический гипотиреоз, у 2 (4,2%) - манифестный гипотиреоз и у 10 (20,8%) - субклинический медикаментозный тиреотоксикоз. Наиболее

часто субкомпенсация функционального состояния щитовидной железы отмечалась у детей в возрасте до 1 года (85,8%) и старше 12 лет (66,7%), а также у девочек (47,1%). Таким образом, создание регионального регистра позволило оценить распространенность врожденного гипотиреоза, частоту инвалидности среди данной категории больных и ее причины, а также эффективность проводимой заместительной терапии.

В течение последних 20 лет основным методом ранней диагностики врожденного гипотиреоза является неонатальный скрининг, организация которого в Смоленской области включала 2 периода. Первый период: 1994 — 2006 гг., когда обследование новорожденных осуществлялось на базе медико-генетической консультации Брянского областного диагностического центра. Второй период: с 2007 г. по настоящее время - неонатальный скрининг проводится на базе биохимической лаборатории медико-генетической консультации ОГБУЗ «Перинатальный центр» (г. Смоленск).

Анализ результатов 1-го периода показал его недостаточную эффективность: только 62,3% новорожденных от числа родившихся живыми в Смоленской области в среднем проходили скрининг на врожденный гипотиреоз, время постановки диагноза составляло около 2,5 месяцев, частота заболевания среди новорожденных была ниже среднестатистической по России (1:5310). Ситуация изменилась с 2007 г., когда охват новорожденных скринингом на врожденный гипотиреоз составил 99,5%, охват ретестом достиг 90,7% и заболевание стало выявляться в оптимальные сроки на 1-м месяце жизни (табл. 1).

Таблица 1

Сравнительная характеристика результатов неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз в Смоленской области

Показатель Рекомендуемые показатели Средние показатели за 1994 - 2006 гг. Средние показатели за 2007-2011 гг.

Охват новорожденных скринингом, % Не менее 95 65,3 [52,6-77,2] 99,5 [99,4-99,6]

Время от сбора образцов крови до их доставки, дни До 2 21 [14-35] 4 [2-5]

Время до диагностики и начала лечения, дни Менее 30 75 [54-90] 20 [16-29]

Всего за 2007 - 2011 гг. обследовано 48455 новорожденных, выявлено 15 детей с врожденным гипотиреозом, частота встречаемости заболевания среди новорожденных Смоленской области составила 1:3230 (в Российской Федерации 1:4132).

Для сравнительной оценки клинической эффективности неонатального скрининга пациенты были распределены на две группы: 1-я группа - 20 больных с установленным диагнозом врожденного гипотиреоза с 1994 г. по 2006 г., 2-я группа - 12 больных, которым диагноз бьи установлен с 2007 г. по 2011 г. Показатели физического, нервно-психического развития, состояние сердечно-сосудистой системы оценивались в возрасте 12 месяцев при клиническом осмотре пациентов и по данным амбулаторной карты.

У детей 1-й группы по сравнению с пациентами 2-й группы значительно чаще выявлялся низкий уровень физического развития (55% и 8,4%, р = 0,023) и степень задержки роста была более выражена. Средний показатель SDS роста в 1-й группе составил «-» 0,9, а во 2-й группе - «+» 1,1 (р = 0,041). Среди больных 1-й группы у 14,2% диагностирована низкорослость и не было пациентов с высоким уровнем физического развития (0% и 33,3%, р = 0,027).

При оценке показателей психомоторного развития установлено, что только среди детей 1-й группы были отмечены III группа (25%) и отставание по нескольким линиям развития II группы (40%). Число пациентов, имеющих нормальные показатели психомоторного развития, было меньше в 1-й группе по сравнению со 2-й группой (35% и 75%, р = 0,028).

При изучении состояния сердечно-сосудистой системы было выявлено, что у детей 1-й группы по сравнению с пациентами 2-й группы чаще регистрировались нарушения процессов реполяризащш (100% и 41,7%, р < 0,001), функции автоматизма синусового узла (65% и 16,7%, р = 0,022), сочетшшые ЭКГ-нарушения (90% и 50%, р = 0,011). По результатам проведенного ЭхоКГ-исследования у детей 1-й группы установлена высокая частота регистрации сниженной систолической функции левого желудочка (58% и 12%, р = 0,017).

Таким образом, среди детей с врожденным гипотиреозом, диагностированным в ходе неонатального скрининга, проводимого на региональном уровне, реже встречаются задержка физического и психомоторного развития, функциональные нарушения сердечной деятельности и формировшше шшалидизирующих отклонений в состоянии здоровья, что объясняется ранней диагностикой и своевременным началом заместительной терапии.

Помимо выявления детей с врожденным гипотиреозом мониторинг уровня 111, выполняемый в рамках неонатального скрининга, может на популяционном уровне

использоваться для оценки эффективности программ йодной профилактики. Территория считается свободной от йодного дефицита, если частота неонатального I'll > 5 мкЕд/мл не превышает 3% (ВОЗ, 1991). Проведенный анализ уровня неонатального ТТГ в Смоленской области за 2008 г. выявил недостаточную эффективность йодной профилактики среди беремешшх женщин на региональном уровне, частота неонатального ТТГ > 5 мкЕд/мл составила 19%.

Для анализа сложившейся ситуации было проведено анкетирование 120 женщин, которое позволило выявить ряд проблем. Выяснилось, что лишь 59 (49,1%) опрошенных во время беременности использовали постоянно в питании йодированную соль. Только 14 (11,6%) женщин принимали ежедневно во время беременности лекарственные препараты йодида калия в необходимой дозировке 200 мкг/сут. 12 (10%) беременных получали витаминно-минеральные комплексы с содержанием йода, однако суточная доза йода в их составе была недостаточной (150 мкг). Оказалось, что информированность женщин о целях и значении непрерывного приема йодосодержащих препаратов была недостаточная. Всего 15 (12,5%) женщин отметили, что медицинские работники рекомендовали им употреблять йодосодержащие лекарственные препараты для предупреждения отклонений в развитии детей. Полученные результаты явились основанием для популяризации знаний среди медицинских работников и населения по проблеме йодного дефицита. Были проведены областные и городские семинары для врачей гинекологов и педиатров, выпущены информационные письма по данной проблеме. В результате среди 10118 обследованных новорожденных в 2011 г. уровень ТТГ > 5 мкЕд/мл был у 946 (9,4%) детей и по сравнению с 2008 г. данный показатель снизился в 2 раза (р < 0,001).

Таким образом, частота неонатальной гипертиреотропинемии четко коррелирует с проводимыми мероприятиями по профилактике дефицита йода во время беременности.

Известно, что тиреоидные гормоны регулируют интеграцию различных метаболических систем, стимулируют окисление и синтез АТФ, липогенез и липолиз, активность многих ферментных систем, в том числе и митохондриальных (Вайнтрауб Б.Д., 2003; Al-jamal J.A., 2004). Исходя из этого, было изучено состояние метаболических процессов при врожденном гипотиреозе у детей по показателям липидного обмена и активности тканевых дегидрогеназ.

Анализ липидограмм у детей с врожденным гипотиреозом выявил повышение уровня ТГ (р = 0,007), ИА (р = 0,008) и снижение ХСЛПВП (р < 0,001) по сравнению с контрольной группой (табл. 2).

При индивидуальном анализе показателен липидограмм отмечено увеличение числа детей основной группы по сравнению с контролем с высоким уровнем ТГ (45%; у2 = 13,95; р <0,001) и ИА (42,5%; *2 = 13,74; р < 0,001), а также низким уровнем ХСЛПВП (55%; х2 = 19,05; р< 0,001).

Таблица 2

Показатели липидного обмена у обследованных детей

Группы детей ох, ммоль/л ТГ, ммоль/л ХСЛПВП, ммоль/л ХСЛПОНП, ммоль/л ХСЛПНП, ммоль/л ИА

Основная, п = 48 4,2 [3,7-4,6] 1,3* [0,9-1,7] 1,1* [1,0-1,4] 0,45 [0,32-0,57] 2,3 [1,8-2,9] 2,5* [1,9-3,4]

Контрольная, п = 35 4,1 [3,9-4,3] 0,9 [0,6-1,2] 1,5' [1,4-1,7] 0,42 [0,27-0,45] 2,3 [2,0-2,6] 1,7 [1,5-2,1]

Примечание *- статистически значимые различия с контрольной группой

В отличие от лшщдного обмена анализ средней активности тканевых дегидрогеназ не выявил статистически значимых различий между показателями основной и контрольной групп. Это можно объяснить отклонениями от нормальных значений у большинства из обследованных детей, разнонаправленность которых нивелировала изменения средних параметров. В связи с внутригрупповой гетерогенностью пациенты были распределены на группы в зависимости от активности ферментов (высокая, шикая, средняя). За средние значения принимались показатели контрольной группы, находящиеся в диапазоне 25-75 квартилей.

Индивидуальный анализ выявил признаки энергетической дисфункции у большинства пациентов с врожденным гипотиреозом. Число детей с высокой активностью СДГ (р = 0,010) и ЛДГ (р = 0,026) было увеличено по сравнению с контрольной группой, в которой доминировали дети со средней активностью ферментов (р < 0,001) (рис.1). Распределение больных врожденным гипотиреозом в зависимости от активности а-ГФДГ по сравнению с контрольной группой статистически значимых результатов не выявило.

60% 40% 20% 0%

50,0%

51,5%

к высокая активность

■ низкая активность

» средняя активность

основная контрольная основная контрольная СДГ ЛДГ

Рис. 1. Частота различной активности СДГ и ЛДГ у обследованных детей

Следует отметить, что у 18 (37,5%) пациентов основной группы отмечалось однонаправленное повышение активности СДГ и ЛДГ, у 9 (18,7%) - снижение активности СДГ и ЛДГ, у 19 (39,6%) - разнонаправленные изменения активности СДГ и ЛДГ, и только у 2 (4,2%) - средние значения ферментов.

Полученные данные свидетельствуют о нарушении тканевого энергообмена у детей с врожденным гипотиреозом, проявляющемся дислипидемией, а также изменением аэробных и анаэробных процессов клеточной энергетики.

Учитывая сведения о том, что в детском возрасте существуют половые различия в показателях липидного обмена и цитохимической активности ферментов (Щербакова М.Ю., 2007; Гнетнева Е.С., 2009), а также, что врожденный гипотиреоз по данным регистра чаще встречается среди девочек, было проведено изучение показателей тканевого энергообмена в зависимости от пола. Анализ показателей липидного обмена выявил однотипные изменения у девочек и у мальчиков с врожденным гипотиреозом в виде снижения концентрации ХСЛПВП, повышения ИА по сравнению с контрольной группой. Помимо этого у девочек с врожденным гипотиреозом уровень ТГ превышал показатели девочек контрольной группы (1,3 ммоль/л и 0,9 ммоль/л, р = 0,003). Проведенный индивидуальный анализ выявил преобладание числа девочек с врожденным гипотиреозом, имеющих высокий уровень ТГ (50,0% и 0%, р = 0,001), ИА (50,0% и 0%, р = 0,001) и низкий уровень ХСЛПВП (56,7% и 0%, < 0,001) по сравнению с девочками контрольной группы. Следует заметить, что только девочки основной группы имели повышенное содержание ОХ, ХСЛПНП, трое из них -сочетание гипертриглицеридемии с низким уровнем ХСЛПВП, двое - прогностически неблагоприятный вариант гиперлшщдемии с высоким содержанием ОХ и ТГ, что возможно связано с более высокой частотой субкомпенсащш заболевания у них по сравнению с мальчиками (47,1% и 14.2%, р = 0,035).

При сравнительном анализе средней активности тканевых дегидрогеназ у девочек с врожденным гипотиреозом выявлено повышение активности СДГ (26,7 у.е.) по отношению к девочкам контрольной группы (19,4 у.е., р = 0,005) и мальчикам основной группы (17,4 у. е., р = 0,006). При индивидуальном анализе у девочек с врожденным гипотиреозом отмечено преобладание высокой активности СДГ (55,9% и 19,1% в контроле, р = 0,016), а у мальчиков - низкой активности СДГ (57,2% и 7,1% в контроле, р = 0,020). По активности ЛДГ и а-ГФДГ статистически значимых различий между основной и контрольной группой ни у девочек, ни у мальчиков не отмечено.

Таким образом, наиболее выраженные нарушения липидного обмена и напряжение клеточного аэробного метаболизма характерны для девочек с врожденным гипотиреозом, а снижение компенсаторных возможностей аэробного энергообмена - для мальчиков.

Принимая во внимание данные о влиянии возраста пациентов на показатели липидного обмена и активность тканевых дегидрогеназ (Тозлиян Е.В., 2003; Щербакова М.Ю., 2007; Мурзова О.А., 2008), был проведен анализ возрастных особенностей показателей тканевого энергообмена у детей с врожденным гипотиреозом. Для этого пациенты основной группы были распределены согласно общепринятой возрастной периодизации на следующие группы: до 1 года, 1 - 3 года, 4-6 лет, 7 - 12 лет и 12 -16 лет. При анализе показателей липидограмм и цитохимической активности тканевых дегидрогеназ у детей с врожденным гипотиреозом не получено статистически значимых различий между возрастными категориями 1 - 3 года, 4 - 6 лет, 7 - 12 лет, в связи с чем дальнейший анализ проводился в 3-х возрастных группах: до 1 года, от 1 года до 12 лет и 12 -16 лет. При этом у детей в возрасте до 1 года и 12 -16 лет были выявлены статистически значимые различия по сравнению с возрастным периодом 1-12 лет и контрольной группой того же возраста.

Так, у детей с врожденным гипотиреозом в возрасте до 1 года по сравнению с контрольной группой отмечено увеличение уровня ТГ (1,3 ммоль/л и 0,8 ммоль/л, р = 0,032), ХСЛПОНП (0,45 ммоль/л и 0,36 ммоль/л, р = 0,028), ХСЛПНП (3,0 ммоль/л и 2,0 ммоль/л, р = 0,016) и ИА (4,2 и 2,0, р = 0,009), а также снижение ХСЛПВП (1,0 ммоль/л и 1,5 ммоль/л, р = 0,012), а по сравнению с детьми основной группы в возрасте 1-12 лет- увеличение уровня ТГ (1,3 ммоль/л и 0,8 ммоль/л, р — 0,048). У пациентов основной группы в возрасте 12 -16 лет по сравнению с контрольной группой отмечено снижение уровня ХСЛПВП (1,2 ммоль/л и 1,6 ммоль/л, р = 0,014), повышение ИА (2,6 и 1,7, р = 0,009) и преобладание больных с гипертриглицеридемией (62,5% и 0%, р = 0,031), а по сравнению с детьми основной группы в возрасте 1-12 лет- увеличение уровня ТГ (1,4 ммоль/л и 0,8 ммоль/л, р = 0,041).

При исследовании активности цитохимических ферментов лимфоцитов у детей с врожденным гипотиреозом в возрасте до 1 года отмечено повышение активности ЛДГ по сравнению с контрольной группой (26,9 у.е. и 20,1 у.е., р = 0,044) и детьми основной группы в возрасте 1-12 лет (20,2 у.е., р = 0,048), также преобладание числа пациентов с высокой активностью ЛДГ (р = 0,039 по сравнению с контролем) (рис. 2).

Рис.2. Частота различной активности тканевых дегидрогеназ у обследованных детей в возрасте до 1 года

Дети основной группы 12 -16 лет при сравнении с контрольной группой имели повышение активности СДГ (27,6 у.е. и 21,8 у.е., р = 0,048), ЛДГ (25,4 у.е. и 20,6 у.е., р = 0,015) и а-ГФДГ (8,1 у.е. и 5,5 у.е., р = 0,036), а также увеличение числа пациентов с высокой активностью этих ферментов (р = 0,007; р = 0,007; р = 0,032), а по сравнению с детьми основной группы в возрасте 1-12 лет- повышение активности ЛДГ (20,2 у.е., р = 0,034) и а-ГФДГ (3,5 у.е., р = 0,028) (рис. 3).

Рис. 3. Частота различной активности тканевых дегидрогеназ у обследованных детей в возрасте 12 -16 лет

Таким образом, различные варианты дислипидемий и нарушения активности тканевых дегидрогеназ чаще встречаются у детей с врожденным гипотиреозом в возрасте до 1 года и 12 -16 лет, что возможно связано с высокой частотой субкомпенсированных состояний функции щитовидной железы в этом возрасте.

Учитывая данные регионального регистра о том, что дети с врожденным гипотиреозом находились в различной стадии компенсации тиреоидной функции, несмотря на получаемую заместительную терапию, был проведен анализ показателей липидного обмена и активности тканевых дегидрогеназ в зависимости от стадии компенсации заболевания.

Наиболее выраженные изменения липидограмм по сравнению с контрольной группой наблюдались у пациентов в стадии субклинического гипотиреоза: повышение содержания ТГ (1,4 ммоль/л и 0,9 ммоль/л, р < 0,001), ХСЛПНП (2,9 ммоль/л и 2,3 ммоль/л, р = 0,012), ИА (2,9 и 1,7, р < 0,001), снижение уровня ХСЛПВП (1,0 ммоль/л и 1,5 ммоль/л), а также увеличение числа детей с высоким уровнем ТГ (р < 0,001), ИА (р < 0,001) и низким уровнем ХСЛПВП (р < 0,001) (рис. 4). По сравнению с пациентами в стадии компенсации заболевания отмечено увеличение ИА (2,9 и 2,0, р = 0,022) и числа пациентов с высоким ИА (Х2 = 5,12; р = 0,023), а по сравнению с субклиническим медикаментозным тиреотоксикозом-повышение содержания ТГ (0,7 ммоль/л, р = 0,031) и ХСЛПНП (2,2 ммоль/л, р = 0,042).

При субклиническом медикаментозном тиреотоксикозе статистически значимо увеличено число детей с высоким уровнем ИА (х2 = 11,21; р < 0,001) и низким уровнем ХСЛПВП (%2 = 14,65; р < 0,001) по сравнению с контролем (см. рис. 4).

Следует подчеркнуть, что и в стадию компенсации при врожденном гипотиреозе увеличено число пациентов с гипертриглицеридемией (р = 0,019), низким уровнем ХСЛПВП (р = 0,001) и повышенным уровнем ИА (р = 0,039) по сравнению с контрольной группой

100% т 88,9% 80%

77,8%

50,0%

ТГ>1,2 ммоль/л

ИА>2,9

* субклинический гипотиреоз

н компенсированный гипотиреоз

■ субклинический тиреотоксикоз

■ контрольная группа

Рис. 4. Частота дислипидемий у обследованных детей

Анализ цитохимической активности ферментов у пациентов основной группы выявил наиболее выраженные изменения активности двух ключевых ферментов анаэробного и аэробного клеточного энергообмена в стадию субклинического гипотиреоза. Так, по сравнению с контрольной группой отмечено повышение активности ЛДГ (21,9 у.е. и 19,4 у.е., р = 0,040), а также увеличение числа пациентов с высокой активностью ЛДГ (р = 0,016) и СДГ (р = 0,038) (рис. 5,6). По сравнению с пациентами в стадии компенсации заболевания отмечено увеличение числа детей с высокой активностью ЛДГ (р = 0,039).

20%

100% 80% 60% 40%

высокая активность ■ средняя

активность * низкая активность

ТТГ>4,3 мкЕд/мл

ТТГ<0,4 мкЕд/мл

ТТГ 0,4-4,3 мкЕд/мл

контроль

Рис. 5. Частота различной активности СДГ у обследованных детей

Рис. 6. Частота различной активности ЛДГ у обследованных детей

В других группах детей с врожденным гипотиреозом изменения были менее выраженными. Так, по сравнению с контрольной группой в стадии компенсации гипотиреоза, отмечалось увеличение числа детей с высокой активностью СДГ (50,0% и 20,0%, р = 0,028) (см. рис.5), а в стадию субклинического медикаментозного тиреотоксикоза - увеличение числа детей с высокой активностью ЛДГ (60,0% и 22,9%, р = 0,036) (см. рис. 6). По активности а-ГФДГ статистически значимых различий между сравниваемыми группами не выявлено.

Таким образом, наиболее выражение нарушения липидного обмена и активности тканевых дегидрогеназ наблюдаются при субклиническом гипотиреозе. Однако следует подчеркнуть, что и в стадию компенсации врожденного гипотиреоза у детей регистрировались нарушения тканевого энергообмена на фоне принимаемой адекватной дозы левотироксина.

Для объяснения воздействия тиреоидных гормонов на липндный обмен и метаболизм лимфоцитов был проведен корреляционный анализ. Так, установлена взаимосвязь между показателями липидограммы и гормонального статуса в стадию субкомпенсированного гипотиреоза: ХСЛПНП (г = - 0,81, р < 0,001), ИА (г = - 0,42, р = 0,007) и св. Т4, а также ТГ и ТТГ (г = + 0,36, р = 0,021).

Также получены данные, подтверждающие взаимосвязь цитохимических показателей лимфоцитов с уровнем тиреоидных гормонов и ТТГ у пациентов в стадии субкомпенсированного гипотиреоза. Выявлена обратная взаимосвязь между активностью СДГ (г = - 0,49, р = 0,08) и уровнем св. Т4, а также прямая взаимосвязь между уровнем ЛДГ (г = + 0,45, р = 0,016) и ТТГ. Проведенный корреляционный анализ у всех обследованных больных с врожденным гипотиреозом выявил положительную взаимосвязь между уровнем триглицеридов и активностью цитохимических ферментов: СДГ (г = + 0,42, р = 0,006) и ЛДГ (г = +0,37, р = 0,015).

Полученные результаты корреляционного анализа подтверждают регулирующее воздействие тиреоидных гормонов на показатели липидного обмена и уровень тканевых дегидрогеназ, сопряженность метаболических внутриклеточных процессов, особенно в случаях, когда показатель ТТГ выходит за пределы референсных гагтервалов, что имеет место в стадии субкомпенсации тиреоидной функции.

Наиболее оптимальное состояние метаболических процессов на клеточном уровне наблюдается при компенсированной функции щитовидной железы и нормальных показателях липидограммы. Так, у больных в стадии компенсации гипотиреоза с нормальным уровнем триглицеридов активность СДГ, ЛДГ, а-ГФДГ соответствовала показателям контрольной группы, а при гипертриглицеридемии регистрировались нарушения процессов клеточного энергообмена в виде увеличения активности СДГ при сравнении с контролем (28,1 у.е. и 20,7 у.е., р = 0,026).

Полученные результаты показали, что у детей с врожденным гипотиреозом на фоне получаемой заместительной терапии левотироксином независимо от стадии компенсации тиреоидной функции отмечаются нарушения тканевого энергообмена, что диктует целесообразность применения в комплексном лечении пациентов медикаментозных средств, нормализующих энергообмен.

В качестве корректора энергетического обмена был выбран L-карнитин, который благодаря биохимическим свойствам занимает особое и одно из наиболее важных мест в комплексе имеющихся в настоящее время энерготропных препаратов, применяемых в педиатрической лечебной практике (Сухорукое B.C., 2009; Николаева Е.А. и соавт., 2009).

В работе проведена оценка эффективности применения L-карнитина в комплексном лечении 17 детей с врожденным гипотиреозом, имевших повышенный уровень триглицеридов, из них 7 пациентов были с субклиническим гипотиреозом, 2-е субклшшческим медикаментозным тиреотоксикозом и 8 - с компенсированным гипотиреозом. L-карнитин назначался в возрастной дозировке в течение 6 недель 2 раза с интервалом в 3 месяца. При этом у пациентов в стадии субкомпенсации заболевания проводилась коррекция дозы левотироксина. В динамике после завершения повторного курса приема L-карнитина были проведены исследования показателей липидного обмена и цитохимической активности ферментов.

Следует отметить, что из 9 пациентов, находившихся в стадии субкомпенсации тиреоидной функции, у 7 достигнут уровень ТТГ в пределах референсного интервала (р = 0,004). Среди 8 пациентов, имевших исходно уровень ТТГ, соответствующий стадии компенсации заболевания, у 7 он остался в том же диапазоне (р > 0,05).

При анализе данных липидограммы имело место снижение уровня ТГ (р = 0,005), ХСЛПНП (р = 0,034) и ИА (р = 0,011) в динамике по отношению к исходным показателям (табл. 3), а также уменьшение числа пациентов, имеющих высокий уровень триглицеридов (17 и 8, р = 0,002) и индекс атерогенности (17 и 10, р = 0,010).

Таблица 3

Динамика показателей липидного обмена у детей с врожденным гипотиреозом

после применения L-карнитина

Показатели липидограммы Контрольная группа, п = 35 Основная группа, п = 17

Исходно В динамике

ОХ, ммоль/л 4,1 [3,9-4,3] 4,2 [4,0-4,7] 4,0 [3,4-4,5]

ТГ, ммоль/л 0,9 [0,6-1,2] 1,4** [1,1-1,7] 0,9* [0,5-1,0]

ХСЛПВП, ммоль/л 1,5 [1,3-1,6] 1,0 **[1,0-1,1] 1,3 [1,0-1,5]

ХСЛПОНП, ммоль/л 0,42 [0,27-0,45] 0,55 [0,44-0,75] 0,36 [0,25-0,52]

ХСЛПНП, ммоль/л 2,3 [2,0-2,6] 2,9 [2,5-3,0] 2,1* [1,4-2,6]

ИА 1,7 [1,6-2,0] 2,9 **[2,9-4,2] 2,1* [1,6-2,8]

Примечание *- статистически значимые различия с исходными данными

** - статистически значимые различия с контрольной группой

При анализе цитохимических показателей у 17 обследованных пациентов выявлено снижение активности СДГ (р = 0,015) и ЛДГ (р = 0,023) в динамике по отношению к исходным показателям (табл.4), а также уменьшение числа пациентов, имеющих высокую активность СДГ (14 и 7, р = 0,034) и ЛДГ (13 и 5, р = 0,016).

Таблица 4

Динамика активности тканевых дегидрогеназ у детей с врожденным гипотиреозом

после применения Ь-карнитина

Ферменты, у.е. Контрольная группа, п = 35 Основная группа, п = 17

Исходно В динамике

СДГ 20,7 [19,1-24,1] 27,2 ** [23,6-30,0] 19,9* [17,2-24,0]

ЛДГ 19,4 [18,7-20,9] 22,9** [20,5-28,9] 19,8* [18,0-20,7]

а-ГФДГ 5,2 [3,3-6,2] 5,4 [3,2-7,3] 4,6 [3,1-7,0]

Примечание *- статистически значимые различия с исходными данными

** - статистически значимые различия с контрольной группой

Также как и при анализе показателей липидограммы следует выделить результаты цитохимического исследования у пациентов, находящихся исходно в стадии компенсации врожденного гипотиреоза, которые за время наблюдения получали стабильную дозу левотироксина. При анализе полученных данных в этой группе пациентов имело место снижение активности СДГ по отношению к исходным данным (28,1 у.е. и 21,9 у.е., р = 0,022) и уменьшение числа пациентов, имеющих высокую активность СДГ (6 и 2, р = 0,066).

Таким образом, полученные результаты лечения свидетельствуют о положительном эффекте применения Ь-карнитина в комплексной терапии метаболических нарушений у детей с врожденным гипотиреозом, выражающемся в нормализации процессов тканевого энергообмена.

ВЫВОДЫ

1. Распространенность врожденного гипотиреоза в Смоленской области составляет 27,9 на 100000 детского населения. 54,2% пациентов имеют социальный статус инвалида детства вследствие задержки психоречевого (45,8%) и физического (14,5%) развития, врожденных пороков сердца (20,8%). На фоне постоянной заместительной терапии левотироксином 45,8% больных находятся в суб/декомпенсации заболевания, которые наиболее часто регистрируется у больных в возрасте до 1 года (85,8%) и 12 -16 лет (66,7%).

• 2. Организация проведения неонатального скрининга на региональном уровне позволила добиться высокого процента обследования новорожденных (99,5%), улучшения выявляемое™ врожденного гипотиреоза (1:3230), сокращения сроков обследования и начала заместительной терапии (20 дней), предотвращения инвалидизации пациентов за счет нормализации показателей физического и нервно-психического развития.

3. Динамический анализ неонатальной гипертиреотропинемии (ТТГ > 5 мкЕд/мл) по результатам скрининга показал низкую эффективность региональной программы йодной профилактики. Активизация работы по информированию медицинских работников и населения по проблеме йодного дефицита привела к снижению частоты неонатальной гипертиреотропинемии с 19% (в 2008 г.) до 9,4% (в 2011 г.).

4. Нарушения липидного обмена при врожденном гипотиреозе у детей характеризуются повышением уровня триглицеридов, индекса атерогенности и снижением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности, при этом гипертриглицеридемия наиболее характерна для стадии субклинического гипотиреоза. Различные варианты дислипидемии чаще отмечены у девочек, пациентов в возрасте до 1 года и 12 -16 лет.

5. Врожденный гипотиреоз у детей сопровождается признаками выраженного напряжения клеточного энергообмена с доминированием высокой активности сукцинатдегидрогеназы и лактатдегидрогеназы. Сочетанная активация процессов аэробного и анаэробного клеточного метаболизма наиболее характерна для пациентов 12 -16 лет и стадии субклинического гипотиреоза, снижение компенсаторных возможностей аэробного энергообмена - для мальчиков с врожденным гипотиреозом.

6. Дислипидемия сопровождается нарушением активности тканевых дегидрогеназ у детей с врожденным гипотиреозом в стадии компенсации заболевания. Для субкомпенсированных состояний тиреоидной функции характерны взаимосвязанные изменения показателей липидограммы, активности тканевых дегидрогеназ и тиреоидных гормонов.

7. Применение Ь-карнитина на фоне коррекции (при субкомпенсации заболевания) или стабильной (при компенсации заболевания) дозы левотироксина приводит к нормализации показателей липидного обмена и активности тканевых дегидрогеназ у детей с врожденным гипотиреозом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно создание и ведение региональных электронных регистров детей с врожденным гипотиреозом для улучшения качества и совершенствования системы оказания специализированной медицинской помощи данной категории больных.

2. Необходимо проводить лабораторный этап неонатального скрининга на региональном уровне для сокращения сроков обследования и начала заместительной гормональной терапии больных с врожденным гипотиреозом, а также своевременного контроля эффективности программ йодной профилактики.

3. Следует регулярно 1шформировать медицинских работников, население групп риска (беременные и кормящие женщины, подростки) о необходимости и методах профилактики йодного дефицита, а среди детей с врожденным гипотиреозом и их родителей - о необходимости регулярного лабораторного контроля и диспансерного наблюдения.

4. Целесообразно определять содержание ТТГ и св.Т4 не реже 1 раза в 3 месяца у детей с врожденным гипотиреозом в возрасте до 1 года и 12 -16 лет, а также не реже 1 раза в 6 мес - в другие возрастные периоды. При выявлении отклонений гормональных показателей за пределы референсных интервалов необходимо проводить коррекцию дозы левотироксина для достижения стабильной гормонально-метаболической компенсации заболевания.

5. Рекомендовано проводить исследование липидного обмена 2 раза в год у детей с врожденным гипотиреозом. При выявлении дислипидемии, независимо от стадии компенсации заболевания, показано применение L-карнитина в возрастной дозировке курсом 6 недель двукратно с интервалом в 3 месяца для нормализации процессов тканевого энергообмена.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Романкова Т.М. Анализ регистра больных врожденным гипотиреозом и эффективность неонатального скрининга в Смоленской области / ИЛ. Алимов, Т.М. Романкова // Клиническая и экспериментальная тнреодология. - 2011. - № 1.-С. 36-40.

2. Романкова Т.М. Особенности тканевого энергообмена у детей с врожденным гипотиреозом / Т.М. Романкова, IIJI. Алимова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011. - Т. 56, № 2. - С. 30 - 34.

3. Романкова Т.М. Нарушения клеточного энергообмена при заболеваниях эндокринной системы у детей / ИЛ. Алимова, Т.М. Романкова, B.C. Сухорукое // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2012. - Т. 57, № 4 (2) - С. 94 -99.

4. Романкова Т.М. Особенности физического развития детей с врожденным гипотиреозом / И.Л. Алимова, Т.М. Романкова, О.В. Якушева // Здоровье и здоровый образ жизни; состояние и перспективы: Сборник трудов. - Смоленск, - 2008. - С.110 -112.

5. Романкова Т.М. Опыт организации неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз в Смоленской области / И.Л. Алимова, Т.М. Романкова, Н.В. Лукина, И.М. Майорова // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2008. - № 4. -С. 79 - 80.

6. Романкова Т.М. Мониторинг йодного дефицита в Смоленской области по данным неонатального скрининга / Т.М. Романкова // Здоровье и здоровый образ жизни: состояние и перспективы: Сборник трудов. - Смоленск, 2009. - С. 99.

7. Романкова Т.М. Нарушение ритма и проводимости сердца у детей с врожденным гипотиреозом по данным стандартной электрокардиограммы / И.Л. Алимова, Т.М. Романкова, И.Н. Куманькова, Е.А. Цурцилина, И.В. Мачулин // Сборник материалов VII Всероссийского семинара памяти профессора H.A. Белоконь «Фармокотерапия в детской кардиологии». - Смоленск, - 2009. - С.51 - 52.

8. Романкова Т.М. Анализ неонатальной гипертиротропинемии для оценки эффективности йодной профилактики в Смоленской области / Т.М. Романкова, И.Л. Алимова // Сборник трудов научно-практической конференции, посвящешюй состоянию и перспективам лабораторной медицины России до 2020 года. - М, 2009. -С. 159- 160.

9. Романкова Т.М. Электрокардиографические особенности у детей с врожденным гипотиреозом / И.Л. Алимова, Т.М. Романкова // Сборник тезисов Всероссийского конгресса «Современные технологии в эндокринологии». - М, 2009. - С. 253.

10. Романкова Т.М. Состояние метаболизма лимфоцитов крови у больных врожденным гипотиреозом / Т.М. Романкова // Вестник Смоленской медицинской академии. -2010.-№4.-С. 69-72.

11. Романкова Т.М. Оценка качества йодной профилактики во время беременности / И.Л. Алимова, Т.М. Романкова, A.B. Жогаль, Л.В. Кенть // Актуальные вопросы педиатрии: Материалы межрегиональной научно-практической конференции. -Смоленск. - 2010. - С. 186 - 187.

12. Романкова Т.М Значение неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз в оценке эффективности йодной профилактики у беременных женщин / Т.М. Романкова, И.Л. Алимова // Проблемы здоровья и методы его сохранения: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Смоленск. - 2010. -С. 128 - 129.

13. Романкова Т.М. Анализ цитохимической активности митохондриальных ферментов при врожденном гипотиреозе / Т.М. Романкова // Материалы 38-й конференции молодых ученых и 62-й студенческой научной конференции Смоленской государственной медицинской академии (с международным участием). - Смоленск. -2010. - С. 93 - 94.

14. Романкова Т.М. Эффективность йодной профилактики и ее влияние на неонатальную гипертиротропинемию в Смоленской области / И.Л. Алимова, Т.М. Романкова, Л.В. Козлова, В.Н. Петрова, Е.Г. Нестеров // Сборник научных трудов, посвященных 90-летию профессора О.С. Культешшой. - Тверь. - 2010. - С. 7 - 12.

15. Романкова Т.М. Состояние клеточного энергообмена при врожденном гипотиреозе у детей / Т.М. Романкова, B.C. Сухорукое, И.Л. Алимова // Материалы IX Российского конгресса «Инновационные технологии педиатрии и детской хирургии»: - Москва. -2010. - С.288 - 289.

16. Романкова Т.М. Неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз и состояние проблемы йодной профилактики в Смоленской области / Т.М. Романкова, Н.В.

Лукина, И.Л. Алимова, И.М. Майорова // Информационное письмо. - Смоленск -2010.-20 с.

17. Романкова Т.М. Состояние проблемы йодной профилактики среди детского населения Смоленской области / И.А. Алимова, Л.В. Козлова, Т.М. Романкова, Е.Г. Нестеров // Информационное письмо. - Смоленск.-2011. - 16 с.

18. Романкова Т.М. Дислипопротеинемия как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний при врожденном гипотиреозе у детей / И.А. Алимова, Т.М. Романкова // Детская кардиология в аспекте междисциплинарных связей. VII Всероссийский семинар памяти профессора H.A. Белоконь. Уфа. - 2011. - С. 18.

19. Романкова Т.М. Проблема йодного дефицита на территории Смоленской области: прошлое и настоящее / И.Л. Алимова, Т.М. Романкова, Н.Б. Пашинская, Е.Г. Нестеров // Научно-практический медицинский журнал «Медицинские вести регионов»,- 2011.- № 2 - С. 23 - 26.

20. Романкова Т.М. Оценка показателей липидного обмена в зависимости от состояния компенсации тиреоидной функции у детей с врожденным гипотиреозом / И.Л. Алимова, Т.М. Романкова // Сборник тезисов VI Всероссийского конгресса эндокринологов. - М., 2012. - С. 521.

21. Романкова Т.М. Комплексная оценка и коррекция метаболических расстройств у детей с врожденным гипотиреозом / И.Л. Алимова, Т.М. Романкова, B.C. Сухоруков // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2012. - № 1. - С. 30 - 37.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

а-ГФДГ - а-глицерофосфатдегидрогеназа

ИА - индекс атерогенности

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ОХ - общий холестерин

СДГ - сукцинатдегидрогеназа

св. Т4 - свободный тироксин

ТГ - триглицериды

111 - тиреотропный гормон

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПОНП — холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ЭКГ - электрокардиография

Дата сдачи в печать 27.09.2012 г. Формат 60x84/16. Объем 1,0 п л. Тираж 40 экз. Заказ № 6676/1.

Отпечатано в ООО «Принт-Экспресс», г. Смоленск, пр-т Гагарина, 21. Тел.: (4812) 32-80-70

Актуальность проблемы

Врожденный гипотиреоз - одно из наиболее часто встречающихся врожденных заболеваний щитовидной железы, распространенность которого в Российской Федерации составляет 1 случай на 4132 новорожденных [24]. Неона-тальный скрининг является эффективным методом ранней диагностики и своевременного лечения врожденного гипотиреоза, позволяющим предотвратить развитие тяжелых инвалидизирующих последствий.

При данном заболевании наблюдается снижение функции щитовидной железы вплоть до полного ее выпадения, что приводит к задержке развития и дифференцировки всех органов и систем [7, 23, 24, 34, 88]. В отличие от многих гормонов, оказывающих строго определенные физиологические эффекты, тиреоидные гормоны обладают чрезвычайно широким спектром действия, контролируют состояние практически всех органов и тканей, обмен всех питательных веществ, а также общие энергозатраты и потребление кислорода [72, 145, 146].

Клинико-лабораторные симптомы врожденного гипотиреоза являются следствием нарушений метаболических процессов: отставание физического и нервно-психического развития, миокардиодистрофия, мышечная слабость, быстрая утомляемость, сонливость, увеличение размеров печени, дислипи-демия. Основным способом коррекции отмеченных нарушений является своевременная заместительная терапия препаратами левотироксина. Однако, несмотря на очевидную простоту, как самой терапии, так и методов контроля, значительная доля пациентов с гипотиреозом находится в состоянии де -и субкомпенсации заболевания [73]. Исходя из сказанного, становится понятным целесообразность применения при врожденном гипотиреозе медикаментозных средств, нормализующих энергообмен, обеспечивающих все стороны жизнедеятельности, как отдельной клетки, так и организма в целом.

Одним из таких энерготропных препаратов, благодаря биохимическим свойствам, является Ь-карнитин [57, 61, 80, 1 13]. Исследования в этом направлении являются перспективными, так как расширяют возможности реабилитации пациентов с данным заболеванием.

Цель исследования

Изучить эпидемиологические и клинико-метаболические особенности врожденного гипотиреоза у детей на основании анализа неонатального скрининга и исследования тканевого энергообмена для обоснования подходов к оптимизации лечения.

Задачи

1. Разработать программно-информационный региональный регистр детей, больных врожденным гипотиреозом, и провести анализ клинико-эпидемиологических данных.

2. Организовать проведение на региональном уровне лабораторного этапа неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз и установить его клиническую эффективность.

3. Проанализировать в динамике показатели неонатальной гипертирео-тропинемии и оценить эффективность региональной программы йодной профилактики среди беременных и новорожденных.

4. Выявить изменения и взаимосвязь активности тканевых дегидроге-наз и показателей липидного обмена в зависимости от пола, возраста и состояния компенсации тиреоидной функции у детей с врожденным гипотиреозом.

5. Обосновать целесообразность и показать эффективность применения Ь-карнитина в комплексном лечении детей с врожденным гипотиреозом для оптимизации тканевого энергообмена.

Научная новизна исследования

Определены клинико-эпидемиологические особенности врожденного гипотиреоза у детей Смоленской области на основании анализа данных регионального программно-информационного регистра больных. Установлены распространенность заболевания, частота инвалидизирующих отклонений в состоянии здоровья детей, эффективность и качество заместительной терапии л евотироксином.

Показаны преимущества выполнения лабораторного этапа неонатально-го скрининга на региональном уровне для ранней диагностики врожденного гипотиреоза за счет улучшения оперативной связи и взаимной координации действий родовспомогательных, педиатрических лечебно-профилактических учреждений и медико-генетической службы.

Анализ в динамике показателей неонатальной гипертиреотропинемии по результатам скрининга позволил своевременно оценить реализацию региональной программы йодной профилактики, обосновать и проконтролировать мероприятия по повышению ее эффективности.

Комплексная оценка тканевого энергообмена у детей с врожденным гипотиреозом выявила нарушения активности тканевых дегидрогеназ и показателей липидного обмена. Установлено, что наиболее выраженные метаболические нарушения имеют пациенты подросткового возраста и в стадии субклинического гипотиреоза. Взаимосвязанные изменения показателей липидо-граммы, активности тканевых дегидрогеназ и тиреоидных гормонов характерны для субкомпенсированных состояний функции щитовидной железы. Изменения показателей тканевого энергообмена выявлены и у пациентов в стадии компенсации заболевания, при этом дислипидемия является фактором риска нарушений активности тканевых дегидрогеназ.

Обоснована целесообразность и показана эффективность применения Ь-карнитина для коррекции метаболических нарушений у детей с врожденным гипотиреозом. В стадии компенсации заболевания энерготропная терапия применялась на фоне постоянной стабильной дозы левотироксина, в стадии субкомпенсации - на фоне коррекции дозы левотироксина, что приводило к нормализации показателей липидограммы и активности тканевых дегидроге-наз.

Практическая значимость работы

Создание и ведение регионального регистра детей с врожденным гипотиреозом позволили своевременно получать полную и объективную информацию о качестве оказания специализированной медицинской помощи данной категории больных.

Организация проведения лабораторного этапа неонатального скрининга на региональном уровне улучшила выявляемость больных врожденным гипотиреозом, привела к сокращению сроков обследования и начала заместительной терапии, что способствовало нормальному физическому, нервно-психическому развитию детей и профилактике инвалидизации.

Оценка в динамике неонатальной гипертиреотропинемии, анкетирование беременных женщин показали необходимость усиления информационной работы среди медицинских работников и населения по проблеме йодного дефицита, проведение которой способствовало повышению эффективности региональной программы йодной профилактики и уменьшению частоты тран-зиторной дисфункции щитовидной железы у новорожденных.

Установлено, что одним из основных направлений терапии нарушений тканевого энергообмена у пациентов с врожденным гипотиреозом является достижение стабильной компенсации заболевания на фоне постоянного контроля и коррекции дозы заместительной гормональной терапии.

В случаях, когда добиться стойкой гормональной компенсации заболевания не удается или выявляются метаболические нарушения целесообразно рассмотреть вопрос о назначении симптоматической энерготропной терапии.

Выявленные взаимосвязанные изменения показателей липидного обмена и активности дегидрогеназ лимфоцитов позволяют рекомендовать исследование липидограмм для диагностики нарушений тканевого энергообмена у детей с врожденным гипотиреозом. Предложенные показания и схема применения препаратов L-карнитина могут использоваться в практической деятельности педиатрических лечебно-профилактических учреждений.

Апробация работы

Результаты доложены на областном обществе педиатров (Смоленск,

2008), областной научно-практической конференции врачей педиатров, акушер-гинекологов, детских эндокринологов (Смоленск, 2012); 7-м Всероссийском семинаре памяти профессора H.A. Белоконь (Смоленск, 2009); 5-й Российской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Здоровье и здоровый образ жизни: состояние и перспективы» (Смоленск,

2009); 5-м Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых (Смоленск, 2010); Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы здоровья и методы его сохранения» (Смоленск, 2010); Международной 38-й конференции молодых ученых (Смоленск, 2010); на совместном заседании кафедр госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС, пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии, педиатрии ФПК и ППС, поликлинической педиатрии, детских болезней лечебного и стоматологического факультетов, центральной научной исследовательской лаборатории СГМА (Смоленск. 2012).

Реализация результатов исследования

По теме диссертации опубликована 21 печатная работа, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, издано 2 информационно-методических письма по состоянию проблемы йодной профилактики в Смоленской области.

Объем и структура диссертации

ВЫВОДЫ

1. Распространенность врожденного гипотиреоза в Смоленской области составляет 27,9 на 100000 детского населения. 54,2% пациентов имеют социальный статус инвалида детства вследствие задержки психоречевого (45,8%о) и физйческого (14,5%) развития, врожденных пороков сердца (20,8%>). На фоне постоянной заместительной терапии левотироксином 45,8%) больных находятся в суб/декомпенсации заболевания, которые наиболее часто регистрируется у больных в возрасте до 1 года (85,8%о) и 12 -16 лет (66,7%).

2. Организация проведения неонатального скрининга на региональном уровне позволила добиться высокого процента обследования новорожденных (99,5%о), улучшения выявляемое™ врожденного гипотиреоза (1:3230), сокращения сроков обследования и начала заместительной терапии (20 дней), предотвращения инвалидизации пациентов за счет нормализации показателей физического и нервно-психического развития.

3. Динамический анализ неонатальной гипертиреотропинемии (ТТГ > 5 мкЕд/мл) по результатам скрининга показал низкую эффективность региональной программы йодной профилактики. Активизация работы по информированию медицинских работников и населения по проблеме йодного дефицита привела к снижению частоты неонатальной гипертиреотропинемии с 19% (в 2008 г.) до 9,4% (в 2011 г.).

4. Нарушения липидного обмена при врожденном гипотиреозе у детей характеризуются повышением уровня триглицеридов, индекса атерогенности и снижением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности, при этом гипертриглицеридемия наиболее характерна для стадии субклинического гипотиреоза. Различные варианты дислипидемии чаще отмечены у девочек, пациентов в возрасте до 1 года и 12 - 16 лет.

5. Врожденный гипотиреоз у детей сопровождается признаками выраженного напряжения клеточного энергообмена с доминированием высокой активности сукцинатдегидрогеназы и лактатдегидрогеназы. Сочетанная активация процессов аэробного и анаэробного клеточного метаболизма наиболее характерна для пациентов 12-16 лет и стадии субклинического гипотиреоза, снижение компенсаторных возможностей аэробного энергообмена -для мальчиков с врожденным гипотиреозом.

6. Дислипидемия сопровождается нарушением активности тканевых дегидрогеназ у детей с врожденным гипотиреозом в стадии компенсации заболевания. Для субкомпенсированных состояний тиреоидной функции характерны взаимосвязанные изменения показателей липидограммы, активности тканевых дегидрогеназ и тиреоидных гормонов.

7. Применение Ь-карнитина на фоне коррекции (при субкомпенсации заболевания) или стабильной (при компенсации заболевания) дозы левоти-роксина приводит к нормализации показателей липидного обмена и активности тканевых дегидрогеназ у детей с врожденным гипотиреозом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно создание и ведение региональных электронных регистров детей с врожденным гипотиреозом для улучшения качества и совершенствования системы оказания специализированной медицинской помощи данной категории больных.

2. Необходимо проводить лабораторный этап неонатального скрининга на региональном уровне для сокращения сроков обследования и начала заместительной гормональной терапии больных с врожденным гипотиреозом, а также своевременного контроля эффективности программ йодной профилактики.

3. Следует регулярно информировать медицинских работников, население групп риска (беременные и кормящие женщины, подростки) о необходимости и методах профилактики йодного дефицита, а среди детей с врожденным гипотиреозом и их родителей - о необходимости регулярного лабораторного контроля и диспансерного наблюдения.

4. Целесообразно определять содержание ТТГ и св.Т4 не реже 1 раза в 3 месяца у детей с врожденным гипотиреозом в возрасте до 1 года и 12-16 лет, а также не реже 1 раза в 6 мес - в другие возрастные периоды. При выявлении отклонений гормональных показателей за пределы референсных интервалов необходимо проводить коррекцию дозы левотироксина для достижения стабильной гормонально-метаболической компенсации заболевания.

5. Рекомендовано проводить исследование липидного обмена 2 раза в год у детей с врожденным гипотиреозом. При выявлении дислипидемии, независимо от стадии компенсации заболевания, показано применение Ь-карнитина в возрастной дозировке курсом 6 недель двукратно с интервалом в 3 месяца для нормализации процессов тканевого энергообмена.