Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Комплексное лечение ран с использованием серотонина, антиоксидантов и экзогенного оксида азота
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.27
Оглавление диссертации Миронов, Константин Эдуардович :: 2006 :: Москва
Введение.
Глава 1. Современные представления о раневом процессе и его регуляции (обзор литературы).
Глава 2. Материал и методы исследования.
2.1. Материал.
2.2. Экспериментальные модели.
2.3. Схемы и методики проведения эксперимента.
2.3.1. Первая серия экспериментов.
2.3.1. Вторая серия экспериментов.
2.4. Методы статистической обработки.
Глава 3. Результаты исследований.
3.1. Результаты первой серии экспериментов на модели полнослойной ушитой линейной раны кожи.
3.1.1. Результаты клинических наблюдений.
3.1.2. Результаты тензиометрических испытаний.
3.1.3. Результаты гистологического и морфометрического изучения линейных ран.
3.1.4. Статистическая оценка морфологических особенностей заживления ран в контрольной и опытных группах.
3.2. Результаты второй серии экспериментов на модели полнослойной плоскостной раны кожи.
3.2.1. Результаты клинических наблюдений и планиметрии.
3.2.2. Результаты гистологического и гистохимического изучения.
Введение диссертации по теме "Хирургия", Миронов, Константин Эдуардович, автореферат
Актуальность темы
Профилактика гнойных осложнений и стимуляция заживления послеоперационных ран в хирургии остаются актуальными, ибо гнойная инфекция - самое серьезное осложнение, как по летальности, так и по материальным затратам (В.И.Стручков, 1985; В.К.Гостищев, 1997). По данным В.И.Стручкова (1983), в СССР послеоперационные гнойные осложнения развивались в среднем в 10% случаев. Не лучше положение и в настоящее время: количество послеоперационных гнойных осложнений колеблется от 2 до 17% (Б.С.Брискин и соавт., 2002).
Причиной частых гнойных осложнений и заживления вторичным натяжением послеоперационных ран, а таюке хронизации плоскостных ран, кроме первичной инфицированности тканей, являются как внешние (хирургические), так и внутренние факторы. К внешним относятся: используемый шовный материал, нарушения асептики, госпитальная инфекция, вирулентность микрофлоры, излишняя травматизация тканей, длительное и агрессивное оперативное вмешательство и др. К внутренним - иммунная реактивность организма, возросшая аллергизация населения, общее и местное нарушение кровотока, наличие девитализированных тканей, сопутствующие заболевания (сахарный диабет, злокачественные новообразования, анемия, ожирение, алиментарная и витаминная недостаточность и др.). Сюда также можно отнести нарушения системы гемостаза, фагоцитоза, свободно-радикальных реакций, межклеточных взаимодействий в тканях раны (в частности выработки цитокинов, протеаз и коллагеногеназ) и другие факторы (В.И.Стручков и соавт., 1984; П.И.Толстых и соавт., 2000; А.Б.Шехтер, 1995; М.П.Толстых и соавт., 2004). Безусловно, важную роль играет вирулентность самих микроорганизмов и их устойчивость к антибактериальным препаратам.
Для решения этой важнейшей хирургической проблемы предлагались весьма многочисленные лекарственные средства, биологически активные вещества и перевязочные материалы, различные физико-химические факторы (лазерное излучение, гипербарическая оксигенация, озонотерапия, фотодинамическая терапия, мексидол, серотонин, мазь аникол и др.). Однако, разработка и апробация новых средств и методов лечения, новых лечебных технологий, совмещающих антибактериальный эффект, воздействие на микроциркуляцию, стимуляцию продукции цитокинов, пролиферации фибробластов и, в конечном итоге, ускоряющих заживление ран, до сих пор остаются весьма актуальными.
Мексидол используется для лечения ран и профилактики гнойных осложнений (Л.П.Лапшихин, 2001; М.П.Толстых и соавт., 2005) вследствие своей ан-тиоксидантной активности, снимающей окислительный стресс в поврежденных тканях и уменьшающей воспалительные проявления, в том числе нарушения микроциркуляции, а также благодаря своему мембранопротекторному действию.
Серотонин, являясь биогенным амином, принимает участие в осуществлении ряда важных физиологических функций: передачи нервных импульсов, регуляции моторики желудочно-кишечного тракта, гемостаза и сосудистых реакций, при этом он в разных условиях проявляет как вазоконстрикторное, так и вазодилятаторное действие, что само по себе может влиять на раневой процесс. В последние годы серотонин стали рассматривать как модулятор регенерации, поскольку он оказывает действие не только на сосудистый тонус, но и на пролиферацию фибробластов и гладкомышечных клеток, а также вызывает ряд других анаболических реакций (W.L.Lowe et al., 1993). Появились работы, в которых показано, что серотонин ускоряет заживление хронических ран у животных (M.Engelen et al., 2004), экспериментальных язв желудка (М.О.Клименко и соавт., 2000) и гнойных нейротрофических язв нижних конечностей при диабете у людей (С.А.Оруджева и соавт., 2005). Однако, данные о воздействии серо-тонина на раны весьма противоречивы, отсутствуют исследования о влиянии серотонина на неинфицированные линейные и плоскостные раны и возможности профилактики их гнойных осложнений, нет работ о сочетанном воздействии серотонина с другими лекарственными средствами, в том числе и с мекси-долом.
В последние годы развивается новое направление отечественной медицины - NO-терапия, основанное на использовании экзогенного оксида азота (N0), генерируемого из атмосферного воздуха плазматронным аппаратом Пла-зон. Эндогенный N0, открытый только в конце XX века, является универсальным регулятором разнообразных физиологических процессов и принимает участие в различных патологических и регенераторных процессах, в том числе и в воспалении и заживлении ран. NO-терапия раневого процесса по данным А.Б.Шехтера и соавт.(1998, 2001); С.В.Грачёва (2001); A.B.Shekhter et al. (2005) является мощным стимулятором раневого процесса, особенно в осложненных ранах (гнойные, огнестрельные, трофические и диабетические язвы, длительно незаживающие раны в онкологии и др.).
В то же время почти нет исследований, посвященных профилактике гнойных осложнений и стимуляции заживления послеоперационных ран. От0 сутствуют также работы по сочетанию NO-терапии с мексидолм и серотони-ном, хотя патогенетическое значение такого сочетания правомерно, так как по данным литературы (F.M.Faraci, D.D.Heistad, 1992), NO является ингибитором вазоконстрикторного действия серотонина, усиливая, таким образом, его вазо-дилататорный эффект и нормализацию микроциркуляции.
Мазь аникол, разработанная в Пермской фармацевтической академии, содержит местно-анестезирующее средство анилокаин 5% и димексид 20%. Разработчики рекомендуют её для использования во II фазе раневого процесса при гнойных хирургических заболеваниях, трофических язвах, остеомиелитах и др. Фармакологическим комитетом мазь аникол в 1997 г. рекомендована для клинических испытаний. Однако в доступной нам литературе отсутствуют сведения о результатах экспериментальных и клинических исследованиях по изучению терапевтической эффективности мази аникол при лечении ран.
Цель исследования
Изучить возможность и определить целесообразность использования ряда новых лекарственных и биологически активных факторов и их сочетаний для профилактики гнойных осложнений и лечения ран в эксперименте на моделях ушитой линейной и полнослойной плоскостной ран кожи.
Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи:
1. Провести в эксперименте сравнительное изучение заживления и качества рубцевания линейных ран под воздействием препаратов мексидола, серотонина адипинат, мази аникол, и N0-содержащих газовых потоков (NO-СГП), а так же при их комбинированном воздействии.
2. Выполнить сравнительное гистологическое и гистохимическое изучение раневого процесса в линейных ранах и особенности их рубцевания при воздействии всех вышеуказанных средств и их сочетаний, используя количественную морфометрическую и полуколичественную балльную оценку. Провести сравнительный статистический анализ полученных данных.
3. На основании полученных данных отобрать оптимальные способы профилактики гнойных осложнений и стимуляции заживления ран.
4. Дать сравнительную оценку динамике заживления полнослойных плоскостных ран кожи под влиянием NO-терапии и её сочетания с внутрибрюшинным введением серотонина.
5. Дать морфологическую оценку раневого процесса в полнослойных плоскостных ранах под влиянием NO-терапии и её сочетания с внутрибрюшинным введением серотонина.
Научная новизна
• Впервые, с использованием тензиометрических, морфологических и морфометрических исследований в эксперименте, доказано, что серотонин адипинат при внутрибрюшинном введении per se или при сочетании с антиоксидантом мексидолом обеспечивает профилактику гнойных осложнений, снижает воспалительные и усиливает репаративные проявления, ускоряет образование рубца и эпите-лизацию линейных ран.
Впервые установлено, что NO-терапия линейной раны, в том числе и при сочетании с мексидолом и, особенно, с серотонином, полностью предотвращает развитие гнойных осложнений экспериментальных линейных ран, ослабляет или ликвидирует воспалительные изменения, резко ускоряет репаративную и рубцовую фазу раневого процесса, способствует образованию очень тонкого прямого «кос-метичного» рубца. Лучшие результаты получены при сочетании NO-терапии с серотонином.
Впервые планиметрическими и морфологическими методами исследования установлено, что раневой процесс в экспериментальной полнослойной плоскостной ране под влиянием NO-терапии и, особенно, при её сочетании с внутрибрюшинным введением серотони-на резко ускоряется по сравнению с контролем (без лечения). При этом активизируется фагоцитоз и ускоряется очищение раны, усиливается макрофагальная реакция, пролиферация фибробластов и неоангиогенез, ускоряется переход воспалительной фазы раневого процесса в пролиферативно-репаративную, а затем в фазу рубцевания и эпителизации.
Экспериментальные исследования свидетельствуют о перспективности NO-терапии в том числе в сочетании с серотонином для профилактики гнойных осложнений и ускорения заживления асептических ушитых линейных и полнослойных плоскостных ран. В условиях эксперимента, на модели ушитой линейной раны, достоверно установлено, что мазь аникол, стимулируя эпителизацию, не оказывает противовоспалительного действия и не обеспечивает профилактику гнойных осложнений линейных ран.
Практическая значимость
Полученные в работе данные являются экспериментально-теоретическим обоснованием практического применения новых лечебных технологий: сочетания NO-терапии с серотонином адипинатом, применения серотонина адипината per se или при сочетании его с антиоксидантом мексидолом; открывают перспективу их дальнейшего изучения в качестве средств профилактики и лечения гнойных осложнений послеоперационных ран. На основании выявленных закономерностей могут быть подобраны режимы и схемы применения изученных новых лекарственных и биологически активных факторов и их сочетаний, обеспечивающие желаемый терапевтический эффект. Выявленные особенности влияния мази аникол на заживление линейных ран позволяют рекомендовать её для использования только во II фазе раневого процесса для ускорения эпители-зации, но не для профилактики гнойных осложнений.
Апробация работы
Апробация работы проведена на научной конференции кафедры факультетской хирургии №1 МГМСУ «Росздрава» 10 февраля 2006 г.
Основные положения диссертации доложены на:
• XII Научно-практической конференции «Мытищинская городская клиническая больница: «клинические чтения», посвященной 60-летию победы в
Великой Отечественной войне 1941-1945 гг.», (Мытищи, 2005);
• XXVIII итоговой научной конференции молодых ученых ГОУ ВПО
МГМСУ (Москва, 2006);
Публикации
По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 174 источника, из них 90 - на русском языке и
Заключение диссертационного исследования на тему "Комплексное лечение ран с использованием серотонина, антиоксидантов и экзогенного оксида азота"
выводы
1. На основании сравнительного изучения течения раневого процесса на экспериментальных моделях ушитой линейной и полнослойной плоскостной ран кожи по данным тензиометрии, планиметрии, морфометрии и полуколичественной балльной оценки 15 морфологических признаков выявлены существенные различия в скорости и качестве заживления ран и темпах смены воспалительной, репаративной и рубцовой фаз при воздействии ряда лекарственных и биологически активных лечебных средств и их роль в профилактике нагноения ран.
2. Внутримышечное введение антиоксиданта мексидола способствует снижению частоты нагноений линейных ран, незначительному увеличению прочности и упругопластических свойств сформировавшихся рубцов; из морфологических показателей наиболее статистически значимо уменьшение выраженности признаков воспаления, в том микроциркуляторных нарушений.
3. Серотонин оказывает заметное профилактическое действие, препятствуя развитию нагноений, а по данным тензиометрических испытаний способствует существенному повышению прочности и упругой пластичности рубцовой ткани, формированию узкого и более зрелого рубца, статистически значимому уменьшению морфологических признаков альтерации и воспаления, а также усилению выраженности таких ранних репаративных признаков, как полнота регенерации эпителия, пролиферация фибробластов, не-оангиогенез и полное заращение раневой щели. Сочетанное использование серотонина и мексидола в ещё большей степени стимулирует процессы репаративной регенерации.
4. Местное применение экзогенного оксида азота (NO-терапия) полностью исключает нагноение ран, значительно ускоряет рубцевание, улучшая биомеханические параметры (прочность и упругую пластичность) рубцовой ткани, значительно уменьшает ширину рубца и статистически значимо по сравнению с контролем и предшествующими опытными группами уменьшает выраженность альтеративных и воспалительных признаков, особенно микроциркуляторных нарушений, усиливает проявления как ранних, так и поздних репаративных признаков: дифференцировки эпителия, фиброгенеза коллагена и зрелости рубцовой ткани. Сочетание NO-терапии с внутримышечным введением мексидола незначительно улучшает показатели заживления ран ^качество рубца.
5. Лучшие результаты получены при сочетании местной NO-терапии и внутрибрюшинного введения серотонина. Синергическое воздействие экзогенного оксида азота и серотонина способствует формированию очень узкого, прямого («косметичного») рубца с самыми высокими прочностными и упругопластическими свойствами, с заметно более низким проявлением аль-тератиивных и воспалительных признаков, наиболее высоким значениям поздних репаративных признаков при снижении ранних, обеспечивая статистически значимое ускорение перехода от репаративной фазы раневого процесса к фазе рубцевания.
6. Сравнительное изучение в эксперименте процесса заживления полнослойных плоскостных ран показало, что при воздействии NO-содержащих газовых потоков и их сочетаний с внутрибрюшинным введением серотонина, по сравнению с контролем, заметно ускоряет очищение ран от раневого экссудата и девитализированных тканей, сокращает время отторжения первичного струпа, появление грануляций и краевой эпителизации, а также способствует статистически значимому ускорению сокращения площади ран на 7, 10, 14 и 17-е сутки в опытных группах по сравнению с контролем. Индекс ускорения заживления при сочетанном воздействии оксида азота и серотонина выше, чем только при NO-терапии, и составляет 30,9% и 25,4% соответственно.
7. Морфологическое исследование показало, что раневой процесс в полнослойных плоскостных ранах под влиянием NO-терапии и в ещё большей степени при сочетании её с введением серотонина значительно активизируется за счет стимуляции фагоцитоза, очищения раны от экссудата и детрита, макрофагальной реакции, пролиферации фибробластов, неоангиоге-неза и роста грануляционной ткани, т.е. ускоряется переход воспалительной фазы процесса в пролиферативно-репаративную. В дальнейшем активнее происходит фибриллогенез коллагена, рубцовая трансформация грануляционной ткани, контракция дефекта и его эпителизация.
8. Проведенные экспериментальные исследования свидетельствуют о перспективности разработанного метода использования местной NO-терапии в сочетании с парентеральным введением серотонина, для профилактики нагноения и ускорении заживления асептических ушитых линейных и полно-слойных плоскостных ран. Полученные данные позволяют рекомендовать апробацию метода в клинической практике.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
На основании результатов комплексного изучения заживления экспериментальных ушитых линейных и полнослойных плоскостных ран в эксперименте под влиянием ряда лекарственных средств (мазь «Аникоа», мекси-дола, серотонина адипината) и генерируемых аппаратом «Плазон» NO-содержащих газовых потоков установлено, что синергичное воздействие экзогенного оксида азота, мексидола и серотонина адипината значительно ускоряет по сравнению с контролем очищение ран от экссудата и детрита, устраняет микроциркуляторные нарушения, стимулирует фагоцитоз и макрофа-гальную реакцию, пролиферацию фиброюластов и неоангиогенез, рост грануляционной ткани и её рубцовую трансформацию, т.е. способствует более быстрому переходу воспалительной фазы в пролиферативно-репаративную, что в конечном итоге ускоряет заживление ран на 25-30% и на 100% исключает развитие нагноений.
Установлено также, что мазь «Аникол» стимулирует эпителизацию, и это может служить основанием для назначения её во II фазе заживления раны.
Патогенетическая обоснованность и экспериментально доказанная терапевтическая эффективность изученных средств и способов профилактики нагноений и лечения ран позволяют рекомендовать их для дальнейшего клинического изучения и практического применения.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Миронов, Константин Эдуардович
1. Аракелов Б.А., Филимонова Л.А. Противовспалительные и ранозажив-ляющие свойства двух новых противоожоговых мазей // Экспериментальная медицина. Алма-Ата. - 1998. - №4. - с. 10
2. Ахмедов И.В. Эндолимфатическая профилактика гнойно-септических осложнений у хирургических больных // Дисс. на соискание уч.степ.докт.мед.наук. М. - 1999 - 290 с.
3. Белокуров Ю.Н., Рыбачков В.В. Гипербарическая оксигенация при критических состоянияых в хирургии / Ярославль: Верхневолжское книжное издательство. 1981.-214 с.
4. Берченко Г.Н. Морфологические аспекты заживления осложненных ран / Дисс.на соискание ученой степени докт.мед.наук. М. - 1997. -345 с.
5. Брискин Б.С., Полонский А.К., Алиев И.М. и др. Эффективность применения ИК-лазерного излучения в профилактике послеоперационных осложнений у больных сахарным диабетом // Врач. 1994 - №2. - с.21-29
6. Брюне Б., Сандау К., фон Кнетен А. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота // Биохимия. 1998. - т.64. - №7. - С.966-976.
7. Бююль А., Цёфель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерносте / Пер. с нем. СПб.: ООО «ДиасофтЮП». - 2002. - 608 с.
8. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспектива исследований // Биохимия. 1998. - т.64. - №7. - С.867-870.
9. Ванин А.Ф. Оксид азота регулятор клеточного метаболизма // Соро-совский образовательный журнал, - 2001, - т.7, - №11, - с.
10. Ю.Ванин А.Ф. Оксид азота универсальный регулятор биологических процессов // NO-терапия: теоретические аспекты, клинический опыт и проблемы применения экзогенного оксида азота в медицине (ред.
11. С.В.Грачев, А.Б.Шехтер). М.: Издательский дом «Русский врач». -2001. - С.22-27.
12. П.Васильев И.Т., Мамладзе Р.Б., Колесова О.Е., Якунин B.C. Клиническая эффективность мексижола при лечении острых хирургических заболеваний. Моска, 2003. -23 с.
13. Власов В.В. Введение в доказательную медицину М., Медиасфера, 2001.-392 с.
14. Гостищев В.К. Оперативная гнойная хирургия / Монография. М.: Медицина. - 1996.-415с.
15. Н.Гостищев В.К. Общая хирургия / Монография. М.: Медицина. - 1997
16. Гостищев В.К. Пути и возможности профилактики инфекционных осложнений в хирургии // В кн.: Рациональные подходы к профилактике инфекционных осложнений в хирургии (методические рекомендации). М.: Универсум палишиент, - 1997. - с.2-1
17. Голиков П.П. Оксид Азота в клинике неотложных заболеваний // М. -«Медпрактика»Б 2004. - С.
18. Гранин В.Г., Григорьев Н.Б. Оксид азота (NO) // М. «Вузовская книга». - 2004
19. Давыдовский И.В. Морфология раневого процесса и основные закономерности его развития // Труды конф.по раневой инфекции. М.: Мед-гиз. — 1946. — с.5-21
20. Давыдовский И.В. Общая патология человека / Монография. М.: Медицина. - 1969. - 611 с.
21. Енохович В.А., Бобров О.М., Шамрой О.В. и др. Цитологический контроль при течении репаративного процесса при травме мягких тканейкисти и пальцев // Рукопись деп.во ВНИИМИ МЗ СССР . Д8106-84. -Днепропетровск. 1984. - с.4
22. Ивашкин В.Г., Драбкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. М.: «Геотар-Мед». - 2001.
23. Кабисов Р.К., Соколов В.В., Шехтер А.Б., Пекшев А.В. Опыт применения экзогенной NO-терапии для лечения послеоперационных ран и лучевых реакций у онкологических больных // Росс.онкол.журн. 2000. -№1.-с.24-29.
24. Клебанов Г.И. Молекулярные механизмы лазерной антиоксидантной терапии / В монографии П.И.Толстых и соавт.»Антиоксиданты и лазерное излучение в терапии ран и трофических язв. М. - Издательский дом «Эко», - 2002, - 238 с.
25. Клименко М.О., Лупальцов В.И., Яхнюк А.И., Татарко С.В. Влияние серотонина на заживление экспериментальных язв желудка после ваго-томии // Физиол. ж-л. 2000. - №46. - с.52-57.
26. Климов Ю.П. Производные 3-оксипиридина в профилактике нагноений и стимуляции заживления послеоперационных ран в гинекологической практике // Автореферат дисс. на соискание ученой степени канд.мед.наук. М. - 2000. - 19 с.
27. Кузин М.И., Костюченок Б.М. / Раны и раневая инфекция. М.: Медицина. - 1981. - 688 с.
28. Кузнецов И.А., Родоман Г.В., Лазерков JI.A. Методические рекомендации по применению препарата мексидола в комплексном лечении больных с острым панкреатитом. Москва, - 2003, - 27 с.
29. Лапшихин А.П. Многокомпонентная антиоксидантная терапия разлитого перитонита как профилактика полиорганной недостаточности. // Автореф.дисс. на соискание уч.степени канд.мед.наук, М. - 2001, - 19 с.
30. Лениндисер А. / Биохимия. М.: «Мир». - 1985.
31. Липатов К.В., Сопромадзе М.А., Шехтер А.Б., Емельянов А.Ю. и др. Использование газового потока, содержащего оксид азота (NO-терапия), в комплексном лечении гнойных ран // Хирургия. 2002. -№2. - С.41-43.0
32. Лифшиц Р.У., Звягинцева Т.В. Межклеточные взаимодействия при заживлении экспериментальных кожных ран // Физиол. ж-л. 1997, №43. - с.78-82.
33. Логинов А.С., Соколова Г.Н., Трубицына И.Е., Соколова С.В., Маркин У.П., Варварина Г.Г. Биогенные амины и циклические нуклеотиды в лазерном лечении длительно незаживающих язв желудка // Врачебное дело. 1991:24-27.
34. Маеда Х.Б Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и ране // Биохимия. 1998. - т.63. - №7. - С. 10071019.
35. Мамедов Л.А. Экспериментально-клиническое обоснование разработки способов диагностики и лечения гнойных осложнений послеоперационных ран / Дисс.на докт.мед.наук. М. - 1988.
36. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. / Очерки о нейтрофиле и макрофаге / Монография.-Новосибирск.: Наука. 1989
37. Маянский Д.Н. / Хроническое воспаление / Монография, М.: Медицина. - 1991. - 271 с.
38. Михайлов В.Г. Комплексное лечение больных с ишемической формой диабетической стопы, осложнённой гангреной // Автореф.дисс. на соискание уч.степени кандидата мед.наук. Ь. - 2005. - 27 с.
39. Петри А., Сэбин К. Наглядная статистика в медицине / Пер. с англ. В.П.Леонова М. - ГЭОТАР-МЕД. - 2003. - 144 с.
40. Петрин С.А. Коррекция микроциркуляторных нарушений в гнойных ранах путем воздействия воздушно-плазменных потоков в режиме NO-терапии // Дисс. На соискание уч.степ, канд.мед.наук. М. - 2001. -134 с.
41. Проскуряков С .Я., Бикетов С.И., Иванников А.И., Скворцов В.Г. Оксид азота в механизмах патогенеза инфекций // Иммунология. 2000. - №1.- С.9-20
42. Реброва О.Ю. / Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIKA М. - Медиасфера. -2003.-312 с.
43. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицын Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих М.: «Наука».- 1998.
44. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Косицын Н.Г., Охотин В.Е. Проблема оксида азота в биологии и медицине и принципы цикличности // М. -«Наука», 2003. - С.
45. Росс Р. Заживление ран // В кн.Молекулы и клетки / Под ред. Г.М.Франка. М.: Мир. - 1970. - с.134-152
46. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань / Монография. М.: Медицина. -19815 7.Слуцкий Л.И. Биохимия нормальной и патологически изменённой соединительной ткани / Монография. Ленинград. - 1969. - 188 с.
47. Соловьёв В.А. Применение мексидола при печеночной недостаточности у больных острым панкреатитом (эксп.-клиническое исследование) //Автореф. На соискание ученой степени канд.мед.наук, М. - 2002. -20 с.
48. Стручков В.И., Григорян А.В., Гостищев В.К. Гнойная хирургия // М.: Медицина. 1975. - 311 с.
49. Стручков В.И. Гнойная инфекция в хирургии (состояние вопроса и очередные задачи) // Хирургия. 1981. - №8. - с.3-8
50. Стручков В.И., Гостищев В.К., Стручков Ю.В. Общая и местная гнойная инфекция // Вестн.АМН СССР. 1983. - №8. - с.3-7
51. Стручков В.И., Гостищев В.К., Стручков Ю.В. Руководсьво по гнойной хирургии // М.: Медицина. 1984. - 512 с.
52. Стручков В.И. Проблемы инфекции в хирургии // Актовая речь. Москва: МОЛГМИ, - 1985. - 21 с.
53. Стручков В.И., Гостищев В.К., Стручков Ю.В. Проблемы профилактики и\нагноений и лечения ран // Труды АМН СССР. М. - 1986. - т.1. -с.291-296
54. Стручков В.И. Профилактика и лечение хирургической инфекции // Хирургия. 1987. - №7. - с. 18-22
55. Тепляшин А.С. Профилактика нагноений асептических и лечение гнойных ран ИК-лазерным излучением и антиоксидантами (экспериментально-клиническое исследование) // Автореферат дисс.на соискание ученой степени докт.мед.наук. М. - 2000. - 35 с.
56. Толстых М.П. Комплексная оценка нового раневого покрытия даль-цекс-трипсин-серебро в лечении экспериментальных гнойных ран // Автореф.канд.дисс. М. - 1999. - 19 с.
57. Толстых М.П. Проблемы комплексного лечения гнойных рпн рпзлич-ного генеза и трофических язв.//Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук /Москва, 2002, 42 с.105
58. Толстых М.П., Ахмедов Б.А., Атаев А.Р., Шин Ф.Е. Лечение ран анти-оксидантами. М. - 2004, - 169 с.
59. Толстых М.П., Луцевич О.Э., Ахмедов Б.А., Гейниц А.В., Атаев А.Р. Огнестрельные ранения нижних конечностей мирного времени М., «Медицина». - 2005. - 80 с.
60. Толстых П.И., Клебанов Г.И., Шехтер А.Б. Антиоксиданты и лазерное излучение в лечении ран и трофических язв // М. — 2002. 250 с.
61. Фукс Б.Б., Фукс Б.И. / Очерки морфологии и гистологии соединительной ткани. М.: Медицина. - 1968.
62. Чернух A.M., Кауфман О.Я. Некоторые особенности патогенеза воспаления и заживления ран // Вестн.АМН СССР. 1979. - №3. - с. 17-20
63. Чернух A.M., Штыхно Ю.М. Травматическое повреждение // Вестн.АМН СССР. 1975. - №1. - с.36-40
64. Чирикова Е.Г., Шулутко A.M., Шехтер А.Б. Применение экзогенного оксида азота (NO) в комплексном лечении трофических язв венозной этиологии // Российский медицинский журнал, М., - 2003. - №3, -с.14-16
65. Шехтер А.Б. Экспериментально-морфологическое обоснование применения коллагена в медцине (теоретические аспекты проблемы) / Дисс.на соискан.уч.степени докт.мед.наук. М. - 1971.
66. Шехтер А.Б., Николаев А.В., Берченко Г.Н. Заживление ран как ауто-регуляторный процесс и механизм стимулирующего влияния действия коллагена // Архив патологии. 1977. - №5. - с.25-33
67. Шехтер А.Б., Берченко Г.Н., Николаев А.В. Грануляционная ткань: воспаление и регенерация // Архив патологии. 1984. - №2. - с.20-29
68. Шехтер А.Б., Серов В.В. Воспаление и регенерация // В кн. «Воспаление» под ред В.В.Серова. 1995. - с.200-218
69. Шехтер А.Б., Кабисов Р.К., Пекшев А.В. и др. Экспериментально-клиническое обоснование плазмодинамической терапии ран оксидом азота//Бюлл.эксперим.биол. и мед. 1998.-Т.126. -№8. -с.210-215
70. Шехтер А.Б., Кабисов Р.К., Пекшев А.В. и др. Плазмохимическая N0-терапия ран (клинико-экспериментальное исследование) // Раны и раневая инфекция / Материалы междунар.конференции. М. - 1998. -с.297-299
71. Шехтер А.Б., Руденко Т.Г., Пекшев А.В. Новая технология применения экзогенного оксида азота в медицине (NO-терапия) // «Новые информационные технологии в медицине и экологии». Материалы X Между-нар.конгресса. 2002. - Ялта - С.71-72
72. Шимкевич Л.Я. / Гистохимическое изучение соединительной ткани вочаге асептического воспаления / Дисс.на.докт.мед.наук. М. 1965.
73. П1ин Ф.Е. Научные основы разработки и создания современных перевязочных средств с комплексной активностью (экспериментальное исследование) // Автореферат дисс.на соискание ученой степени докт.мед.наук. М. - 2004. - 39 с.
74. Яковлев В.Н. Мексидол в комплексной терапии алкогольной зависимости. Пособие для врачей психиатров-наркологов. Москва, 2003. - 26 с.
75. Abd-El-Aleem S.A., Ferguson M.W., Appelton I., Ireland F.W. Expression of NOS-isoforms and arginase in normal human skin and chronic venous leg ulcers // J.Pathol. 2000. - v. 191. - №4 - P.434-442.
76. Bogdan C. Function of nitric oxide in the immune system // Nitric Oxide (ed. Balliquond J.L.). Berlin: Springer. 2000. - P.443-544.
77. Bulgrin J.P., Shabani M., Charrovarthy D., Smith D.J. Nitric oxide is su-pressed in steroid impaired and diabetic wounds // Wounds. 1995. - v.7. -P.48-57.
78. Cappelli-Bigazzi M., Lamping K.G., Nuno D.W., Harrison D.G.: Leukocyte and platelet-derived factors augment canine coronary constriction to serotonin // Am. J. Physiol. 1990. - v.259. - HI 161-1170
79. Csaba G. Presence in and effects of pineal indoleamines at very low level of phylogeny // Experientia. 1993. - v.49. - p.627-634
80. Dora K.A., Richards S.M., Rattigan S., Colquhoun E.Q., Clark M.G. Serotonin and norepinephrine vasoconstriction in rat hindlimb have different oxygen requirements // Am. J. Physiol. 1992. - v.262. - H.698-703
81. Efron D.T., Most D., Barbul A. Role of nitric oxide in wound healing // Curr.Opin.Clin.Nutr.Metab.Care/ 2000. - v.3. - №3. -P.197-204
82. Engelen M., Besche В., Lefay M.P., Hare J., Vlaminck K. Effects of ketanserin on hypergranulation tissue formation, infection, and healing of equine lower limb wounds // Can.Vet. J. 2004. - v.45. - p. 144-149
83. Faraci F.M., Heistad D.D. Endothelium-derived relaxing factor inhibits constrictor responses of large cerebral arteries to serotonin // J. Cereb. Blood Flow Metab.- 1992.-v. 12. -p.500-506
84. Folgoni B.I., Franceschi A.G., Rubin I.R. Intralymphatic antibiotic delivery for reducing acute prosthetic graft infection // J.Cardiovasc.Surg. -Torino. 1999. - v.33. - №6. - p.600-663
85. Forrest S. Current concepts in soft connective tissue wound healing // Brit.J. of Surg. 1983. -vol.70. -№3.- p. 133-140
86. Forrest S. Current concepts in soft connective tissue wound healing // Brit.J.Surg. 1983. - v.70, №3. - p. 133-140.
87. Foschi D, Trabicchi E., Musazzi M., Marazzi M. The effect of oxygen free radicals on wound healing // Int. J. Tissue React., 1988, - v. 10 - h/273-379
88. Gallin J.I., Gallin E.K., Schiffman E. Mechanism of leukocyte chemo-taxis. // Advances in Inflammation Research. Intern.Congress of Inflammation. Bologna. - 1978. - v.l. -p.123-138
89. Garthwaite J.B. The physiological roles of NO in the central and peripheral nervous system // Nitric Oxide (ed. Balliquond J.L.). Berlin: Springer. 2000. - P.259-276
90. Gonzalez C., Cruz M.A., Sepulveda W.H., Rudolph M.I. Effects of serotonin on vascular tone of isolated human placental chorionic veins // Gynecol. Obstet. Invest. 1990. - v.29. -p.88-91
91. Grachev S.V., Shekhter A.B., Rudenko T.G., Zembatov M.R. NO-therapy of the wounds and inflammatory processes: the use of air-plasma NO generation // VIII NO-Forum. Frankfurt am Main. 2002. - Abstracts. -p.98
92. Hallberg C.K., Trocme S.D., Ansari N.H. Acceleration of corneal wound healing in diabetic rets by the antioxydant trolot // Res. Commun Mol Pathol. Pharmacol. 1996. - v. 93 - №1. - p.3-12
93. Hardwick J.B., Tucker A.T., Wilks M., Johnston A., Benjamin N. A novel method for the delivery on nitric oxide therapy to the skin of human subjekts using a semypermeable membrane // Clin.Sci.(Golch.). 2001. -v. 100. - №4. - P.395-400.
94. Hart J. Inflammation, p.l.: its role in the healing of acute wounds // J. Wound Care, 2002. - v, 11. - №6. - p.205-209
95. Hart J. Inflammation, p. 11.: its role in the healing of chronical wounds // J. Wound Care, 2002. - v, 15. - №7. -.245-249
96. Hollenberg N. Serotonin, atherosclerosis, and collateral vessel spasm // Am J Hypertens. 1988. - v.l. - p.312-316
97. Ignarro L.J., Buga G.M., Wood K.S., Byrns R.E., Chandhyri G. Endothelium derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. - 1987. - v.84. - P.9265-9269.
98. Ignarro L.J. Nitric oxide. Introduction and Overview // Nitric oxide. Biology and Pathobiology (ed. L.J.Ignarro): Acad.Press., N-Y. 2001. -P.3-19.
99. Kroncke K.D., Fensel K., Kolb-Bachoven V. Nitric oxide: cytotoxicity versus cytoprotection how, why and where? // Nitric Oxide/ - 1997. -v.l. -№5.- P. 107-120
100. Lawrence C.M., Matthews J.N., Cox N.H. The effect of ketanserin on healing of fresh surgical wounds // Br. J. Dermatol. 1995. - v.132. -p.580-586
101. Li H., Forstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease // J.Path. 2000. - v. 190. - №6. - P.244-254.
102. MacKormiak P.A. Microbial synergism in human infections // N.Fngl.J.Med. 1978. - v.298. -p.21-26
103. Mandala M., Gokina N., Osol G. Contribution of nonendothelial nitric oxide to altered rat uterine resistance artery serotonin reactivity during pregnancy//Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. - v.l87.-p.463-468.
104. Meschig R., Breuer J., Arnold G. Serotonin-induced vasoconstriction in the perfused canine femoral artery can be blocked in vivo by ketanserin // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1985. - 7 Suppl. - 7. - p.S56-59.
105. Monkada S., Palmer R.M., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pa-tophysiology and pharmacology // Pharmacol.Rev. 1991. - v.43. - №4. -P.109-142.
106. Monkada S., Higgs E.A. The L-arginin nitric oxide pathway // new Engl.Med. - 1993. - v.329. - №27. - P.2002-2020.
107. Mousa H.A. Wound management: a literature review // J.Clin/Nurs. -1998. Jan. - Vol.37. - p.l 11-117
108. Muskara M.N., Walance J.L. Nitric oxide: therapeutic potential of nitric oxide donors and inhibitors // Am.J.Physiol. 1999. - v.276. - №8. -P.1313-1316
109. Mylecharane E.J. Mechanisms involved in serotonin-induced vasodilatation // Blood Vessels. 1990. - v.27. - p.l 16-126.
110. Navarra P., Costa A., Grossman A. Nitric oxide and neuroendocrine unfiction // Nitric Oxide (ed. Balliquond J.L.). Berlin: Springer. 2000. -P.315-328
111. Nissen N.N., Polverini P.J., Koch A.E. et al. Vascular endothelial growth factor mediates angiogenic activity during the proliferative phase of wound healing // Am.Y.Panhol. 1998. - Jun. - Vol.152. - p. 1445-1452
112. Oppenheim W.L., Williamson D.H., Smith R. Early biochemical changes and severity of injury in man // Nuffield Dept.Orthop.Surg. Oxford Trauma. - 198. - v.20/2. - p.135-140
113. Patel R.P., McAndrew J., Freeman B.A. Biological aspects of reactive nitrogen species // Biochem.Biophys.Acta/ 1999. - v.1411. - №10. -P.385-400.
114. Patel R.P., Moellering D., Jo H., Beckman J.S. Cell signalling by reactive nitrogen and oxygen species in atherosclerosis // Free.Rad.Biol.Med. -2000. v.28. -№3. - P. 1780-1794.
115. Peacock E.E., Winkler W.Y. / Wound repair. Philadelphia, London, Toronto. - 1976. - 699 p.
116. Pollock J.S., Webb W., Callaway D., Howdieshell T.R. Nitric oxide synthase isoform expression in a porcine model of granulation tissue formation // Surgery. 2000. - v.129. - №3. - P.341-350
117. Raekallio J. Timing of wounds—an introductory review // Ann. Acad. Med. Singapore. 1984. - v.13. - p.77-84
118. Rickaby D.A., Dawson C.A., Maron M.B. Pulmonary inactivation of serotonin and site of serotonin pulmonary vasoconstriction // J. Appl. Physiol. 1980. - v.48. - 606-612
119. Ross R. The fibroblast fnd wound repair // Biol.Rev. 1968 - v.43. -p.51-96.
120. Ross R. Odland G. Human wound repair. 2. Inflammatory cells, epi-theliai-mesenchymal interrelations and fibrogenesis // J.Cell Biol. 1968. -Vol.39.-p.152-168
121. Sand A.E., Andersson E., Fried G. Effects of nitric oxide donors and inhibitors of nitric oxide signalling on endothelin- and serotonin-induced contractions in human placental arteries // Acta. Physiol. Scand. 2002. - v. 174.-p.217-223
122. Schaffer M.R., Tantry U., Gross S.S., Wasserburg H.L., Barbul A. Nitric oxide regulates wound healing // J.Surg.Res. 1996. V.63. - №1. -P.237-240.
123. Schaffer M.R., Tantry U., Van Wesp R.A., Barbul A. Nitric oxide metabolism in wound. // J.Surg.Res. 1997. - v71. - №1. - P.25-31.
124. Schaffer M.R., Tantry U., Barbul A. Acute protain-calorie malnutrition impairs wound healing: a possible role of decreased wound nitric oxide synthesis // J.Am.Coll.Surg. 1997. - v.184. - №1. - P.37-46.
125. Schaffer M.R., Efron P.A., Thornton F.J., Kingel K., Barbul A. Nitric oxide, an autocrine regulator of wound fibroblast synthetic function // J.Immunol. 1997. - v.158. - №5. - P.2375-2381.
126. Schaffer M.R., Tantry U., Efron P.A., Thornton F.J., Barbul A. Diabetes-impaired healing and reduced wound nitric oxide synthesis // Surgery. -1997. v.121. -№5. -P.513-519.
127. Schilling J.A. Heimbach D.M. The complications of wounds // Wound. 1977. - v. 43, №10. - p.682-685
128. Shabani M., Puller S.K., Bulgrin J.P., Smith D.J. Enhancement of wound repair with a topically applied nitric oxide-releasing polymer // Wound Repair Regul. 1996. - v.4. - №2. - P.353-362.
129. Sheckter A.B., Milovanova Z.P., Rudenko T.G., Perov Y.L. The effect of nitric oxide on healing of wounds // Virch.Arch. 1999. - v.435. - №3. -P.225.
130. Shekhter A.B., Vanin A.F., Rudenko T.G., Serezhenkov A.V. N0-therapy as the new trend of modem medicin // Intern.Confer. Reactive Oxygen and Nitrogen species and antioxydant, Smolensk, - 2003. - p.82-83
131. Spector W.G. Macrophage and its Derivat5ives // Advances in Inflammation Research. Intern.Congress of Inflammation. Bologna. - 1978. - v.l. -p.113-116
132. Shekhter A.B., Rudenko T.G., Serezhenkov V.A., Pekshev A.V., Vanin A.F. Beneficial effect of gaseous nitric oxide on the healing of skin wound // Nitric oxide: biol. a chem. 2005. - V. 12. - p. 210-219
133. Shi H.P., Efron D.T., Most D., Barbul A. The role of iNOS in wound healing // Surgery. 2001. - v. 130. - №2. - P.225-229.
134. Srikiatkhachorn A., Anuntasethakul Т., Maneesri S., Phansuwan-Pujito P., Patumraj S., Kasantikul V. Hyposerotonin-induced nitric oxide supersensitivity in the cerebral microcirculation // Headache. 2000. - v.40. -p.267-275.
135. Stallmeyer В., Kampfer H., Kolb N., Frank S. The function of nitric oxide in wound repair: inhibition of inducible NO-synthase severely impairs wound reepithelisation // J.Invest.Dermatol. 1999. - v.l 13. - №6. -P.1090-1098.
136. Stuer D.J. Mammalian nitric oxide synthases // Bio-chem.Biophys.Acta. 1999. - v. 1411. - №10. - P.217-230.
137. Symoens J. Ketanserin: a novel cardiovascular drug // Blood Coagul. Fibrinolysis. 1990. - v. 1. - p.219-224.
138. Szabo C. Pathophysiological roles of nitric oxide in inflammation // Nitric oxide. Biology and Pathobiology (ed. L.J.Ignarro): Acad.Press., N-Y. 2001. - P.841-872.
139. Tayo F.M. Comparative effects of noradrenaline and serotonin in a central and a peripheral artery in vitro // Afr. J. Med.Sci. 1983. - v.12. — p.139-143.
140. Thornton F.J., Schaffer M.R., Witte M.B., Barbull A. Enhanced collagen accumulation following direct transfection of the inducible nitric oxide synthase gene in cutaneous wounds // Biochem.Biophys.Res.Commun. — 1998. v.246. - №3. - P.654-659.
141. Tuncer M., Yaris E., Kayaalp S.O. Heterogeneity of 5-HT responsiveness in different segments of rabbit arteries // Arch. Int. Physiol. Biochim. Biophys. 1992. - v. 100. - p. 159-164.
142. Tzeng E., Billiar Т.К. Nitric oxide and Surgical patient // Arch.surg. -1997. v. 132. - №7. - P.977-982.
143. Van Nueten J.M., Janssens W.J., Vanhoutte P.M. Serotonin and vascular reactivity // Pharmacol. Res. Commun. 1985. - v.17. - p.585-608.
144. Van Nueten J.M., Janssens W.J. Augmentation of vasoconstrictor responses to serotonin by acute and chronic factors: inhibition by ketanserin // J. Hypertens. Suppl. 1986. - v.4. - S.55-59.
145. Vanhoutte P.M. Serotonin, hypertension and vascular disease // Neth. J. Med. 1991. - v.38. - p.35-42.
146. Villar D., Schaeffer D.J. Morphogenetic action of neurotransmitters on regenerating planarians—a review // Biomed. Environ. Sci. 1993. - v.6. -p.327-347.
147. Watanabe K., Okatani Y., Sagara Y. Potentiating effect of hydrogen peroxide on the serotonin-induced vasocontraction in human umbilical ar-tery// Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1996. - v.75. -p.783-789.
148. Wetzler C., Kampfer H., Frank S. Keratinocyte-derived chemotactic cytokines: expressional modulation by nitric oxide in vitro and during cutaneous wound repair in vivo // Biochem.Biophys.Res.Commun. 2000. -v.274. - №3. - P.689-696.
149. Weissman G., Korchank Н.М/ et al. Leukocytes as secretory organs of Inflammation // Advances in Inflammation Research. Intern.Congress of Inflammation. Bologna. - 1978.- v.l. - p.95-112
150. Wink D.A., Vodovotz Y., Cook J.C., Mitchel J.B. Antioxidant effects of nitric oxide // Methods of Enzymologe. 1999. - v.301, Nitric oxide. -P.413-425.
151. Yamasaki K., Edington H.D., McClosky C., Tzeng E., Billar T.R. Reversal of impaired wound repair in iNOS-deficient mice by topical adenovi-ral-mediated iNOS gene transfer //J.Clin.Invest. 1998. - v. 101, №5. -P.967-971
152. Zederfeldt B. Wound healing // Sandorama. 1984/ - №1. - p. 12-15