Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комплексное лечение рака шейки матки T2bN0-1M0

РГб од

11 ДПР 200?.

на правах рукописи

МОРХОВ КОНСТАНТИН ЮРЬЕВИЧ КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ Т2ЬЫ0-1М0

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2002 г.

Работа выполнена в отделении хирургической онкогинекологии НИИ клинической онкологии Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина Российской Академии Медицинских Наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор В.В. Кузнецов доктор медицинских наук, профессор С.А. Тюляндин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.В. Поддубная доктор медицинских наук, профессор Б.О. Толокнов

Ведущая организация:

Российский Научный Центр Рентгенорадиологии МЗ РФ

Защита диссертации состоится "_" ^ ^-f^T_2002 года

в_часов на заседании Диссертационного Совета в Российском

Онкологическом Научном Центре им. H.H. Блохина Российской Академии Медицинских Наук по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе 24.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского

; \ v

Онкологического Научного Центра им. H.H. Блохина РАМН. V

Автореферат разослан " 2002 года

Ученый секретарь диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Ю.А. Барсуков

)

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Несмотря на разработку и внедрение методов профилактики и лечения плоскоклеточного гинекологического рака, заболеваемость и смертность при его различных локализациях остается достаточно высокой. Рак шейки матки (РШМ) занимает б ранговое место по заболеваемости и 8 место среди причин смертности от всех онкологических заболеваний у женщин. В структуре онкогинекологической патологии РШМ прочно удерживает 2 место. Ежегодно в России выявляется около 12 ООО новых случаев плоскоклеточного рака шейки матки (Трапезников H.H. 1997, Чиссов В.И. 1999). По данным ВОЗ, ежегодно в мире выявляется около 500000 заболевших РШМ (Бохман Я.В. 1989).

В 19 томе издаваемого под эгидой FIGO в Стокгольме сборника, посвященного результатам лечения гинекологического рака (Annual report 1985) 120 сотрудничающих центров представили показатели 5-летней выживаемости 32 428 больных РШМ, которые составили при I стадии - 78,1%,

II - 57%, III - 31% и IV - 7,8%. Частота 5-летних излечений для всех стадий составила 55%. Отмечено, что у больных, получавших только лучевую терапию 5-летняя выживаемость для всех стадий оказалась равной 43,5%. В свою очередь комбинированное лечение позволило излечить 76,2% больных.

Данные Я.В.Бохмана (1989) свидетельствуют, что при проведении только сочетанного лучевого лечения 5-летняя выживаемость больных lb стадии составила 85%, II - 75%, III стадии - 44%. Причем, при распространенности процесса T2N0M0 - 86,1%, T2N1M0 - 36,8%, T3N0M0 - 46,3%, T3N1M0 -только 18,2%. При комбинированном лечении 5-летняя выживаемость больных РШМ lb стадии заболевания оказалась равной 92%, Па - 80%. Horio Jun с соавторами (1995) приводят следующие данные о 5-летней выживаемости больных РШМ после комбинированного лечения: I стадия - 97,1%, II - 70,6%,

III - 51,4%. Авторы отмечают, что при II стадии РШМ и метастатическом поражении лимфатических узлов таза 5-летняя выживаемость составила 53%

против 77% при их отсутствии. По данным различных авторов, частотг метастатического поражения регионарных лимфатических узлов таза ) больных РШМ lb стадии колеблется в пределах 10 - 15%, IIa - 20-25%, IIb - 3035% (Kitagawa Masaru 1994, Jones Walter В et al.1995, Ikuta Masaaki 1995) Известно, что прогностически неблагоприятными факторами при РШ№ являются глубина инвазии, снижение степени дифференцировки опухоли лимфогенные метастазы, наличие раковых эмболов в сосудах и лимфатически} щелях и размеры опухоли.

Сочетание перечисленных факторов у больных РШМ даже при lb и II; стадиях заболевания снижает отдаленные результаты лечения практическ! вдвое. Отсюда, понятно стремление многих клиник мира не только i расширению показаний к хирургическому и комбинированному лечению, но i к поиску новых, не являющихся стандартными для этой категории больны? терапевтических подходов.

В последнее время, многие ведущие медицинские центры пытаюто внедрить в клиническую практику рутинного лечения местно распространенных форм РШМ лекарственную терапию. Химиотерапи) распространенного РШМ является сложной клинической задачей, чт( обусловлено прежде всего относительной резистентностью плоскоклеточноп гинекологического рака к большинству имеющихся цитостатиков. Анали: данных специальной литературы показывает, что эффективность большинств; цитостатиков , применяемых в режиме монохимиотерапии, при PtLUV составляет 10 - 25%. Наметившийся прогресс в лекарственном леченш плоскоклеточного РШМ большинство исследователей связывает i использованием цисдиаминодихлорплатины (DDP, цисплатин). I комбинированной химиотерапии распространенного РШМ цисплатш используется в качестве основного компонента. Так, A.Daghestani с соавторам] (1993), используя высокие дозы цисплатина (120 мг/м2) и блеомицин у 3 больных метастатическим РШМ, получили частичную регрессию опухоли

54% наблюдений. C.Rosenthal и соавторы (1993), комбинируя цнсплатин, метотрексат, блеомицин и винкристин, зарегистрировали объективный эффект у 7 из 15 больных. Itoh Milio с соавторами (1995) проводили лечение больных местно-распространенным РШМ карбоплатнном, эпирубицином и пепломицином. Частичная регрессия опухоли позволила выполнить этим больным радикальное хирургическое вмешательство.

Таким образом, вопрос о роли и месте лекарственной терапии и возможности выполнения радикальной операции в комплексном лечении местно-распространенных форм РШМ требует дальнейшего изучения, а проблема улучшения результатов лечения больных РШМ, у которых первичная опухоль выражается символами Т2Ь и существует метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов является актуальной проблемой современной клинической онкологии.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основной целью работы является усовершенствование методов лечения местно-распространенных форм рака шейки матки (T2bN0-lM0) путем включения в схему комбинированного лечения иеоадыовантной химиотерапии.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить результаты комбинированного лечения больных местно-распространенным раком шейки матки T2bN0M0 и T2bNlM0.

2. Выявить факторы, влияющие на прогноз у больных раком шейки матки IIb -ШЬ (метастатический вариант) стадий.

3. Изучить результаты химиолучевого лечения как одного из компонентов комплексного лечения больных раком шейки матки, у которых первичная опухоль выражается символами Т2Ь, а состояние регионарных лимфатических узлов - символами N0 - N1.

4. Определить возможности хирургического лечения больных раком шейки матки IIb (T2b) стадии после химиолучевого лечения.

5. Оценить патоморфоз опухоли от химиолучевого лечения у больных раком шейки матки T2bN0M0 и T2bNlM0 стадий.

6. Установить частоту и характер осложнений комбинированного и комплексного лечения больных местно-распространенными формами рака шейки матки.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Впервые накоплен материал по комплексному лечению местно-распространенных форм РШМ T2bN0M0 и T2bNlM0 стадий. На основании собственных клинических исследований установлена эффективность неоадъювантной химиотерапии и химиолучевого лечения у данной категории больных, изучен лекарственный патоморфоз первичной опухоли и ее лимфогенных метастазов, а также исследован характер и частота возможных осложнений, проведен анализ непосредственных результатов лечения больных IIb -IHb (метастатический вариант) стадий. Кроме того, нами впервые показано, что на прогноз заболевания у больных РШМ T2bN0M0 и T2bNlM0 влияют не только глубина инвазии опухоли, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах таза, но и степень лечебного патоморфоза первичной опухоли.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты данного исследования могут быть положены в основу дальнейшей разработки различных вариантов комплексного лечения больных местно-распространенными формами РШМ T2bN0M0 и T2bNlM0.

Полученные результаты позволяют рекомендовать неоадъювантнуго химиотерапию для лечения больных местно-распространенными формами РШМ IIb - IHb (метастатический вариант) стадий.

В результате обобщения полученных данных разработаны научно обоснованные рекомендации, направленные на улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных местно-распространенными формами РШМ T2bN0M0 и T2bNlM0.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации и полученные результаты доложены и обсуждены на совместной научной конференции отделения хирургической онкогинекологии, отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения радиохирургии и отделения клинической фармакологии, а так же на IV ежегодной Российской онкологической конференции (21-23 ноября 2000г.).

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

По теме диссертации опубликовано 4 работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, указателя литературы. Работа иллюстрирована 13 рисунками и 44 таблицами. Указатель литературы содержит 15 отечественных и 103 зарубежных источника.

Автор выражает признательность за всестороннюю помощь, оказанную в работе над диссертацией, сотруднику лаборатории информационно-системного анализа Л.Е.Ротобельской, которой проведена математическая обработка материала.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

В работе проведен анализ результатов лечения 85 больных раком шейки матки T2bN0-lM0 стадии, проходивших лечение в НИИ КО РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН с 1985 по 2001 годы.

Проспективный материал диссертации составили 35 больных РШМ IIb -Illb (метастатический вариант) стадий, подвергнутые комплексному лечению за период с 1997 по 2001 годы. На I этапе всем больным данной группы проведено химиолучевое лечение, которое начиналось с лекарственной терапии (цисплатин 100мг/м2 в/в капельно в 1 день с предварительной гипергидратацией, блеомицин 15мг в/в в 1,3,5,8 дни, 5-фторурацил 450мг/м2 в/в в 1 и 8 дни, циклофосфан 400мг в/в в 1,3,5,8 дни), 2 курса с трехнедельным перерывом; на II этапе (через 3-й недели после окончания химиотерапии) -дистанционная лучевая терапия, суммарная очаговая доза на первичную опухоль и зоны регионарного метастазирования - 30-40 Гр; на III этапе выполнялась расширенная экстирпация матки с придатками и, при наличии факторов риска (метастазы в лимфатических узлах таза, глубокая инвазия опухоли, низкая степень дифференцировки, патоморфоз I, II, III степени, наличие раковых эмболов в лимфатических сосудах (щелях)), проводилась дистанционная или сочетанная лучевая терапия до индивидуально запланированных терапевтических доз.

Для сравнения эффективности комплексного лечения изучены результаты комбинированного лечения 50 больных местно-распространенным раком шейки матки T2bN0M0 и T2bNlM0 стадий, леченных за период с 1985 по 1995 годы, которые составили ретроспективный материал. На I этапе все больные этой группы получили предоперационную дистанционную лучевую терапию суммарной очаговой дозой на первичную опухоль и зоны регионарного метастазирования 30-40Гр. На II этапе выполнялась расширенная экстирпация матки с придатками и, на III этапе, дистанционная или сочетанная лучевая

терапия до индивидуально запланированных терапевтических доз. В эту группу были отобраны только те больные, которым после предоперационной лучевой терапии представилось возможным выполнить хирургическое вмешательство.

Возраст больных PLUM варьировал от 26 до 58 лет и составил в среднем 41,76 + 0,89 года. В группе больных, подвергнутой комплексному лечению, возраст варьировал от 32 до 58 лет и в среднем составил 43,16 ± 1,28 года, в группе комбинированного лечения - колебался от 26 до 57 лет и составил в среднем 40,86 + 1,20 лет.

Первыми симптомами заболевания явились ациклические кровянистые выделения у 39 (45,9%) больных, контактные кровянистые выделения у 23 (27%) пациенток, ациклические кровянистые выделения и боли внизу живота в 8 (9,4%) наблюдениях, боли внизу живота у 3 (3,5%) больных, водянистые бели у 2 (2,3%) пациенток, дизурические явления в 1 (1,2%) наблюдении и различные сочетания этих симптомов у 9 (10,7%) больных.

Размер первичной опухоли до 4 см отмечен в 40 (47%) наблюдениях: у 18 (51,4%) больных из группы комплексного лечения и 22 (44%) из группы комбинированного лечения. Первичная опухоль размером более 4 см определялась у 45 (53%) пациенток: 17 (48,6%) и 28 (56%) наблюдений в группах комплексного и комбинированного лечения соответственно. Локализация первичной опухоли на шейке матки приведена в таблице 1.

Локализация первичной опухоли на шейке матки. Таблица 1.

Локализация Методы лечения

первичной опухоли Всего Комплексное Комбинированное

(п=85) (п=35) (п=50)

Передняя губа 7 (8,2%) 3 (8,6%) 4 (8%)

Задняя губа 11 (12,9%) 5 (14,3%) 6(12%)

Цервикальный канал 6 (7%) 2 (5,7%) 4 (8%)

Вся шейка 61 (71,8%) 25 (71,4%) 36 (72%)

Как видно из данных таблицы 1 в большинстве наблюдений первичная опухоль имела большую распространенность и занимала всю шейку матки.

Распределение больных по форме анатомического роста первичной опухоли приведено в таблице 2.

Распределение больных РШМ по форме анатомического

роста первичной опухоли. Таблица 2.

Форма Методы лечения

анатомического Всего Комплексное Комбинированное

роста опухоли (п=85) (п=35) (п=50)

Экзофитная 4 (4,7%) 1 (2,8%) 3 (6%)

Эндофитная 14(16,5%) 5 (14,3%) 9(18%)

Смешанная 67 (78,8%) 29 (82,8%) 38 (76%)

Из данных, представленных в таблице 2 следует, что чаще определялась смешанная форма анатомического роста опухоли.

Наличие визуально определяемого перехода опухоли на влагалище и параметральные опухолевые инфильтраты, не доходящие до стенки таза отмечены в 65 (76,5%) наблюдениях - у 30 (85,7%) и 35 (70%) больных соответственно в группах комплексного и комбинированного лечения, Параметральные опухолевые инфильтраты, не доходящие до стенки таза без перехода опухоли на влагалище определялись у 20 (23,5%) больных - у í (14,3%) больных в группе комплексного лечения и у 15 (30%) - в группе комбинированного лечения.

Правосторонний параметральный вариант распространения опухоли определялся у 14 (16,5%) больных (у 6 (17,1%) пациенток, подвергнутых комплексному лечению и у 8 (16%) больных, подвергнутых комбинированном) лечению). Левосторонний параметральный вариант распространения опухоли наблюдался у 52 (61,2%) пациенток (в 19 (54,3%) и 33 (66%) наблюдениях £ группах комплексного и комбинированного лечения соответственно) Двусторонний параметральный вариант распространения опухоли установлен}

19 (22,3%) пациенток ( у 10 (28,6%) больных из группы комплексного лечения и 9 (18%) из группы комбинированного лечения.).

Гистологическое подтверждение диагноза получено у всех 85 больных РШМ. Плоскоклеточный ороговевающий рак установлен у 64 (75,3%) больных, в том числе у 28 (80%) пациенток, подвергнутых комплексному лечению и у 36 (72%) - подвергнутых комбинированному лечению. Плоскоклеточный неороговевающий рак обнаружен в 21 (24,7%) наблюдении, из них у 7 (20%) и у 14 (28%>) больных группы комплексного и комбинированного лечения соответственно.

При ультразвуковом исследовании малого таза и забрюшинного пространства метастазы в лимфатические узлы таза определялись у 12 (14,1%) больных: у 8 (22,8%) пациенток группы комплексного лечения и 4 (8%) больных группы комбинированного лечения. Число метастазов в лимфатические узлы таза варьировало (по данным ультразвуковой сонографии) от 1 до 5: в группе комплексного лечения от 1 до 5, в группе комбинированного лечения - от 1 до 2.

Глубина инвазии опухоли по данным гистологического исследования послеоперационных препаратов после химиолучевого лечения и лучевой терапии представлена в таблице 3.

Глубина инвазии первичной опухоли. Таблица 3.

Глубина инвазии Методы лечения

первичной опухоли Всего Комплексное Комбинированное

(см) (п=83) (п=33) (п=50)

опухоль не обнаружена 15(18,1%) 10 (30,3%) 5 (10%)

0,3 и < 6 (7,2%) 4(12,1%) 2 (4%)

0,4 - 0,5 15(18,1%) 6(18,2%) 9(18%)

0,6-1 29 (34,9%) 8 (24,2%) 21 (42%)

> 1 18(21,7%) 5(15,2%) 13(26%)

Как видно из данных таблицы 5 более, чем у половины больных первичная опухоль имела глубокую инвазию.

Эмболы в лимфатических щелях были обнаружены при гистологическом исследовании у 12 (36,4%) больных, подвергнутых комплексному лечению и у 17 (34%) пациенток, получивших комбинированное лечение.

Метастазы опухоли в лимфатических узлах таза по данным морфологического исследования операционных препаратов выявлены у 8 (22,8%) пациенток из группы комплексного лечения и у 14 (28%) больных в группе комбинированного лечения. Таким образом, в группе больных, подвергнутых комплексному лечению, у 25 (71,4%) пациенток установлена IIb стадия (T2bN0M0) и у 8 (22,8%) больных - ШЬ стадия рака шейки матки (T2bNlM0). У 2 (5,7%) больных, которым хирургическое лечение не проводилось установлена IIb стадия (T2bNXM0). В группе больных, подвергнутых комбинированному лечению, у 36 (72%) оперированных больных установлена IIb стадия (T2bN0M0) и у 14 (28%) больных - ШЬ стадия (T2bNlM0) заболевания.

В группе комбинированного лечения предоперационное дистанционное облучение на область малого таза в дозе 30 Гр получили '48 (96%) пациенток, в дозе 40 Гр - 2 (4%) больные, в группе комплексного лечения - 30 (85,7%) и 2 (5,7%) пациентки соответственно.

Послеоперационная лучевая терапия проведена всем 50 оперированным больным, получившим комбинированное лечение: 36 (72%) пациенток получили сочетаннуго лучевую терапию, 10 (20%) больных - дистанционную лучевую терапию на область малого таза и 4 (8%) пациентки - внутриполостное облучение.

В группе комплексного лечения послеоперационная лучевая терапия проведена 23 (69,7%) больным: 22 (66,7%) пациентки получили сочетанную лучевую терапию и 1 (3%) больная - дистанционную лучевую терапию. В 10 (30%) наблюдениях послеоперационное облучение не проводилось ввиду отсутствия опухоли в послеоперационном материале (IV степень лечебного патоморфоза).

Дозы послеоперационной дистанционной гамма-терапии малого таза определялись в зависимости от доз предоперационной лучевой терапии и варьировали от 10 до 40 Гр. В группе комплексного лечения дозу менее 30 Гр получили 20 (60,6%) больных, 30-40 Гр - 3 (9,1%) пациентки. Медиана дозы послеоперационной дистанционной гамма-терапии в этой группе составила 20 Гр. В группе комбинированного лечения дозу менее 30 Гр получили 24 (48%) больные, 30-40 Гр - 22 (44%) пациентки. Медиана дозы послеоперационной дистанционной гамма-терапии в данной группе составила 28 Гр.

В послеоперационном периоде дозы внутриполостной гамма-терапии варьировали от 9 до 24 Гр. Медиана дозы внутриполостной гамма-терапии в группе комплексного лечения составила 21 Гр, в группе комбинированного лечения - также 21 Гр.

Суммарная очаговая доза на точку А от проведенного курса лучевой терапии у оперированных больных в группах комплексного и комбинированного лечения варьировала от 30 до 84 Гр. Медиана СОД на точку А в группе комплексного лечения составила 68 Гр, в группе комбинированного лечения - 71 Гр.

Суммарная очаговая доза на точку В от проведенной лучевой терапии у оперированных больных в группах комплексного и комбинированного лечения варьировала от 30 до 60 Гр. Медиана СОД на точку В в группе комплексного лечения составила 50 Гр, в группе комбинированного лечения - 56 Гр.

Ввиду недостаточного клинического эффекта от I и II этапов лечения, 2 (6,25%) пациентки из группы комплексного лечения не были оперированы и продолжили лучевую терапию по радикальной программе. Одна больная получила 30 Гр дистанционной гамма-терапии на область малого таза, 16 Гр дистанционной гамма-терапии на область параметриев и 30 Гр внутриполостного облучения. У второй больной дозы лучевой терапии составили 40 Гр, 10 Гр и 20 Гр соответственно. Таким образом, у первой

больной суммарная очаговая доза на точку А за курс облучения составила 64,4 Гр, на точку В - 53,86 Гр, у второй больной 62,73 Гр и 55,24 Гр соответственно.

При сравнении непосредственного клинического эффекта от предоперационного химиолучевого лечения (комплексное лечение) и лучевой терапии (комбинированное лечение) полный клинический эффект отмечен у 24 (72,7%) оперированных больных основной группы и 19 (38%) пациенток контрольной группы (р<0,05), регрессия первичной опухоли более 50% - в 9 (27,3%) и 31 (62%) наблюдениях соответственно (р<0,05). То есть, непосредственный клинический эффект при применении неоадъювантной химиотерапии в комбинации с облучением достоверно лучше по сравнению только с лучевой терапией.

Степень лечебного патоморфоза опухоли оценена у всех 33 оперированных больных, подвергнутых комплексному лечению (первая группа) и 50 больных, получивших комбинированное лечение (вторая группа) на основании гистологического исследования операционных препаратов. Полная регрессия первичной опухоли (патоморфоз IV степени) отмечена у 10 (30,3%) больных первой группы и 5 (10%) больных второй группы (р<0,05), регрессия более 50% (патоморфоз III степени) - 15 (45,5%) больных и 14 (28%) пациенток соответственно, регрессия менее 50% (патоморфоз I и II степени) - у 8 (24,2%) больных и 19 (38%) больных соответственно (р<0,05), без признаков лечебного патоморфоза - 12 (24%) больных, получивших комбинированное лечение группы (р<0,05). При анализе этих данных видно, что по всем выше указанным параметрам преимущество в лечении местно-распространенного рака шейки матки при первичной опухоли, соответствующей Т2Ь принадлежит комплексному методу лечения по сравнению с комбинированным лечением.

Следует отметить, что полная клиническая регрессия первичной опухоли после предоперационной лучевой терапии отмечена у 38% больных, подвергнутых комбинированному лечению и при гистологическом исследовании операционных препаратов III и IV степени лечебного

патоморфоза первичной опухоли установлены также в 38% наблюдений, а цитологическое подтверждение отсутствия клеток опухоли в материале из шейки матки получено у 34,3% пациенток этой группы. Полная клиническая регрессия первичной опухоли после химиолучевого лечения отмечена у 12,1% больных, подвергнутых комплексному лечению и при гистологическом исследовании операционных препаратов III и IV степени лечебного патоморфоза первичной опухоли установлены в 75,8% наблюдений, а цитологическое подтверждение отсутствия клеток опухоли в материале из шейки матки получено у 81,8% пациенток данной группы. Приведенные результаты позволяют сделать вывод о достаточно объективной сопоставимости этих критериев и заключить, что существует прямая зависимость между выраженностью клинической регрессии первичной опухоли и степенью ее лечебного патоморфоза, а это в свою очередь влияет на прогноз заболевания.

Полная регрессия метастазов в регионарные лимфатические узлы таза (патоморфоз IV степени) наблюдалась у 2 (25%) больных группы комплексного лечения и 1 (7,1%) больной группы комбинированного лечения, регрессия более 50% (патоморфоз III степени) - 4 (50%) и 2 (14,3%) пациенток соответственно, регрессия менее 50% (патоморфоз I и II степени) - 1 (12,5%) и 3 (21,4%) соответственно, без признаков патоморфоза - 1 (12,5%) и 8 (57,2%) больных соответственно (р<0,05). Статистически достоверные различия получены только по одному параметру, но представленные данные, позволяют говорить о возможности излечения метастазов в лимфатических узлах таза при использовании неоадъювантной химиотерапии.

Из 12 больных обеих групп, у которых при ультразвуковой сонографии определялись метастазы в лимфатические узлы таза, при гистологическом исследовании операционных препаратов метастатически измененные лимфатические узлы обнаружены у б (50%) пациенток: в основной группе - у 3 (25%) и в контрольной - у 3 (25%) больных. Следует также отметить, что еще в

16 наблюдениях гистологически верифицированных метастазов в лимфатические узлы, при ультразвуковом исследовании они не были распознаны. Таким образом, достоверность определения метастатического поражения лимфатических узлов при ультразвуковом исследовании составила в нашем исследовании менее 50%. Это лишний раз подчеркивает, что до настоящего времени не существует методов неинвазивной инструментальной диагностики, которые могли бы до начала лечения с высокой степенью вероятности определять наличие метастазов в забрюшинных лимфатических узлах.

Эффективность любого метода лечения, помимо частоты возникновения рецидивов и длительности жизни больных, несомненно, определяется переносимостью больными лечения, частотой и выраженностью побочных реакций, сопутствующих осложнений, выраженностью посттерапевтических последствий, которые могут помешать пациенткам вернуться к активной жизни и трудовой деятельности.

Исходя из этого, нами отдельно проанализирована частота и выраженность побочных реакций у больных, подвергнутых комплексному лечению и получивших комбинированное лечение.

35 больным РШМ, на первом этапе подвергнутым химиолучевой терапии проведено 70 курсов лекарственного лечения препаратами цисплатин, блеомицин, 5-фторурацил, циклофосфан.. Осложнения лекарственного лечения отсутствовали в 28,6% наблюдений, в 22,8% отмечена тошнота и в 48,6% наблюдений зафиксирована тошнота и рвота. Рвота I степени наблюдалась в 28,6% наблюдений, II степени - в 20%, рвоты не отмечено в 51,4%.

Осложнения лучевой терапии отсутствовали у 29 (82,8%) больных, подвергнутых комплексному лечению и 29 (58%) пациенток, получивших комбинированное лечение (р<0,05). Тошнота отмечена только в группе комбинированного лечения у 6 (12%) больных, цистит - у 3 (8,6%) пациенток группы комплексного лечения и 15 (30%) больных группы комбинированного

лечения, энтероколит - у 2 (5,7%) и 8 (16%) пациенток соответственно, ректит -в 1 (2,8%) и 6 (12%) наблюдениях соответственно. Таким образом, общее количество больных, имевших осложнения от лучевой терапии в контрольной группе достоверно выше, чем в основной группе.

Осложнения оперативного лечения отсутствовали у 19 (57,6%) больных, подвергнутых комплексному лечению и у 38 (76%) пациенток, получивших комбинированное лечение. Гипо- и атония мочевого пузыря отмечена у 7 (21,2%) больных первой и 5 (10%) пациенток второй группы, кишечная непроходимость - в 1 (3%) и 1 (2%) наблюдениях соответственно, образование послеоперационных гематом - у 2 (6,1%) и 3 (6%) больных соответственно, образование ложных лимфатических кист - у 1(3%) пациентки первой и 2 (4%) больных второй группы, инфекции мочевыводящих путей - в 4 (12,1%) и 4 (8%) наблюдениях соответственно. Травма мочеточника во время операции наблюдалась у 1 (2%) пациентки из группы комбинированного лечения. Возникновение ректо-вагинального свища установлено у 1 (3%) больной из группы комплексного лечения, а образование мочепузырно-вагиналыюго свища - у 1 (2%) больной из группы комбинированного лечения.

Достоверных различий между частотой возникновения тяжелых гемотологических осложнений после комбинированного и комплексного лечения РШМ также не получено. Следовательно, использование неоадъювантной химиотерапии не увеличивает частоту и выраженность гемотологических осложнений при лечении местно-распространенного РШМ.

Как видно из представленных данных, достоверных различий между частотой и характером возникших осложнений хирургического лечения в группах больных, подвергнутых комплексному и комбинированному лечению не получено. Следовательно, использование неоадъювантной химиотерапии не увеличивает частоту и выраженность осложнений хирургических вмешательств.

Во время операции кровопотеря до 500 мл отмечалась у 11 (33,3%) оперированных пациенток группы комплексного лечения и у 8 (16%) больных группы комбинированного лечения, от 500 до 1000 мл - у 17 (51,5%) и у 25 (50%) пациенток соответственно, от 1000 до 1500 мл - в 4 (12,1%) и 7 (14%) наблюдениях, более 1500 мл - у 1 (3%) и у 10 (20%) больных соответственно (р<0,05). Из представленных данных видно, что в группе больных РШМ, подвергнутых комбинированному лечению интраоперационная кровопотеря достоверно больше, чем в группе комплексного лечения.

Общая выживаемость оперированных больных, подвергнутых комплексному лечению (п=33) распределилась следующим образом: годовая -100%, 2-летняя - 95,1 ± 2,7%, 3-летняя - 83,9 ± 3,2%, 4-летняя - 83,9 + 3,2%.

Общая выживаемость оперированных больных, подвергнутых комбинированному лечению (п=50) представлена следующими показателями: годовая - 87,7 ± 4,6%, 2-летняя - 79,1 ± 4,7%, 3-летняя - 74,6 ± 4,9%, 4-летняя -70,0 ± 5,0%, 5-летняя - 68,8 ± 5,7% (рисунок 1). Рисунок 1.

Общая выживаемость опериованных больных РШМ Т2ЬМ)М0 и Т2Ь№М0 стадий в зависимости от метода лечения

1 юо

70

—♦— комплексное лечение (п=33) -«— комбинированное лечение (п=5

05 65-

68,8

60 -55 -50 -

0

2 3 4 5 6 7

8

9 10

годы

Таким образом, при анализе общей 3- и 4-летней выживаемости оперированных больных РШМ, подвергнутых комплексному (п=33) и комбинированному лечению (п=50) видно, что имеется устойчивая тенденция к ее увеличению после комплексного лечения, но четкой статистической достоверности не выявляется в связи с небольшим количеством наблюдений и недостаточной прослеженности больных.

Безрецндивная выживаемость оперированных больных, подвергнутых комплексному лечению группы (п=33) распределилась следующим образом: годовая - 100%, 2-летняя - 94,4 ± 3,4%, 3-летняя - 80,9 ± 4,0%, 4-летняя - 80,9 ± 4,0%. Безрецидивная выживаемость больных, получивших комбинированное лечение (п=50) представлена следующими показателями: годовая - 76,8 ± 5,2%, 2-летняя - 69,7 ± 5,7%, 3-летняя - 67,2 ± 6,0%, 4-летняя - 67,2 ± 6,0%, 5-летняя -67,2 + 6,0% (таблица 4, рисунок 2).

Безрецидивная выживаемость оперированных больных РШМ Т2ЬМ)М0, Т2ЬШМ0 после комбинированного и комплексного

лечения. Таблица 4.

Срок наблюдения Выживаемость больных, %

Комплексное лечение Комбинированное лечение

годовая* 100% 76,8%

2-летняя* 94,4% 69,7%

3-летняя* 80,9% 67,2%

4-летняя* 80,9% 67,2%

5-летняя - 67,2%

* - р<0,05.

Приведенные данные свидетельствуют, что безрецидивная выживаемость больных РШМ после комплексного лечения достоверно выше по сравнению с комбинированным лечением.

Безрецидивная выживаемость опериованных больных раком шейки матки Т2ЬИ0М0 и Т2ЬЫ1М0 стадий в зависимости от метода лечения

А Н

100 95 90 85 80 75 70 65 60

100

А \94,4

\ \80,9 \ »-♦ 80,9 —комплексное лечение (п=33) комбинированное лечение (п=50)

- 76,8\ р<0,05

->-■

67,2 67,2

0123456789 10 годы

Следует подчеркнуть, что у больных с IV степенью лечебного патоморфоза первичной опухоли после предоперационной лучевой терапии (п=5) и после химиолучевого лечения (п=10) не отмечалось местного и регионарного прогрессирования заболевания и возникновения отдаленных метастазов, следовательно можно говорить о достоверном излечении рака шейки матки у данной категории больных.

При сравнении общей выживаемости у оперированных больных РШМ IIb - Illb (метастатический вариант) стадий, подвергнутых комплексному лечению (п=33) с метастазами в лимфатические узлы таза (8 (24,2%)) и без них (25 (75,8%)) статистически достоверной разницы не получено. При сравнении общей выживаемости больных РШМ IIb - Illb (метастатический вариант) стадий после комбинированного лечения с метастазами в лимфатические узлы таза (14 (28%)) и без них (36 (72%)) по всем данным получена статистически достоверная разница. Отсюда можно сделать вывод, что применение

химиолучевого лечения улучшает прогноз больных с лимфогенными метастазами рака шейки матки.

При рассмотрении общей выживаемости больных РШМ обеих групп при отсутствии лимфогенных метастазов (Т2Ы^0М0) отмечается тенденция к ее увеличению в группе комплексного лечения по сравнению с комбинированным лечением. При изучении данных общей выживаемости среди больных РШМ с метастазами в лимфатические узлы таза, ввиду небольшого количества больных (8 пациенток в основной и 14 больных в контрольной группе), можно говорить о тенденции к ее улучшению среди больных, подвергнутых комплексному лечению.

Выживаемость оперированных больных РШМ в обеих группах в зависимости от степени лечебного патоморфоза первичной опухоли, независимо от вида лечения (п=83) распределилась следующим образом:

годовая - 100% при IV степени лечебного патоморфоза опухоли (п=15), 100% при III степени лечебного патоморфоза (п=29), 92,1 ± 5,3% при 1-И степени (п=27) и 75 ± 12,5% при отсутствии лечебного патоморфоза (п=12);

2-летняя - 100%; 86,6 ± 7,1%; 87,6 ± 6,6% и 57,3 ± 14,5% соответственно (р<0,05);

3-летняя - 100%; 80,7 ± 8,8%; 82 ± 8,3% и 47,8 ± 15% соответственно (р<0,05);

4-летняя - 100%; 80,7 ± 8,8%; 75,1 ± 10% и 47,8 ± 15% соответственно (р<0,05);

5-летняя - 100%; 80,7 ± 8,8%; 66,8 ± 11,9% и 47,8 ± 15% соответственно (р<0,05);

6-летняя - 100%, 80,7 ± 8,8%; 55,7 ± 14% и 47,8 + 15% соответственно (р<0,05) (рисунок 3).

Различия статистически достоверны.

Представленные данные достоверно показывают, что чем выше степень лечебного патоморфоза первичной опухоли, тем лучше отдаленные результаты лечения больной.

Общая выживаемость больных PLLIM T2bN0M0, T2bNlM0 обеих фунп в зависимости от степени лечебного патоморфоза первичной опухоли

100 100 100 100 100 86,6 р<0,05

J0,7 80,7 80,7

' IV степень III степень 1-Й степени без патомор<{

годы ®

При сравнении частоты возникновения рецидивов и метастазов РШМ в первые два года после лечения получены следующие данные: признаки местного прогрессирования заболевания выявлены у 11 (22%) больных после комбинированного лечения и у 2 (5,7%) пациенток после комплексного лечения (р<0,05), отдаленные метастазы - у 6 (12%) и 1 (2,8%) пациенток соответственно. Таким образом, частота возникновения рецидивов РШМ в первые два года после лечения в группе комплексного лечения достоверно ниже таковой при комбинированном лечении и имеется устойчивая тенденция к снижению частоты возникновения отдаленных метастазов у больных, подвергнутых комплексному лечению.

В заключении, необходимо подчеркнуть, что применение неоадъювантной химиотерапии у больных раком шейки матки IIb - IHb (метастатический вариант) стадий не увеличивает частоту осложнений, улучшает

непосредственные результаты лечения этой категории больных. Кроме того, выявляется клиническая тенденция улучшения отдаленных результатов лечения этой категории больных.

Вместе с тем, необходимо продолжить поиск новых, более эффективных схем химиотерапии. В результате дальнейших исследований необходимо установить наиболее эффективные варианты комплексного лечения больных местно-распространенными формами РШМ.

выводы

1. Включение в схему комбинированного лечения больных раком шейк* матки T2bN0M0 и T2bNlM0 стадий неоадъювантной химиотерапии позволяет у 76% больных добиться III и IV степени лечебного патоморфоза первично? опухоли, что вдвое превышает идентичные показатели комбинированное лечения.

2. Включение неоадъювантной химиотерапии в схему комбинированное лечения при местно-распространенных формах рака шейки матки T2bN0M0 i T2bNIM0 стадий позволяет добиться резектабельности опухоли у 94,3°/ пациенток.

3.Применение неоадъювантной химиотерапии в комплексном лечение рака шейки матки T2bN0M0 и T2bNlM0 стадий не увеличивает частоту г выраженность лучевых и послеоперационных осложнений по сравнению с комбинированным лечением.

4. При включении в схему лечения больных раком шейки матки T2bN0MC и T2bNlM0 стадий неоадъювантной химиотерапии отмечается устойчива? тенденция к увеличению общей выживаемости и достоверное увеличение безрецидивной выживаемости больных по сравнению с комбинированным лечением.

5. Достоверно значимыми прогностически неблагоприятными факторами у больных раком шейки матки T2bNOMO и T2bNlM0 стадий являются глубин; инвазии опухоли более 1см, наличие раковых эмболов в лимфатических щелях метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов таза и низка; степень лечебного патоморфоза первичной опухоли.

6. Предоперационная химиолучевая или лучевая терапия при полно? клинической регрессии опухоли, подтвержденной IV степенью лечебногс патоморфоза, обеспечивает достоверное излечение первичной опухоли шейк! матки у больных раком шейки матки T2bN0M0 и T2bNlM0 стадий. I

7. Лечебный патоморфоз первичной опухоли I - II степени после предоперационного лучевого или химиолучевого лечения является прогностически неблагоприятным фактором, что требует продолжения специального лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Комплексное лечение гинекологического плоскоклеточного рака // Конгресс онкологов закавказских государств, 3-6 ноября Тбилиси, Грузия 1998г. Тезисы докладов стр. 184 (совм. с В.П.Козаченко, В.В. Кузнецовым Н.И. Лазаревой, А.И. Лебедевым)

2. Комплексное лечение плоскоклеточного рака шейки матки // Конгреа онкологов Республики Молдова, Кишинев, 1999г. стр. 37 (совм. I В.П.Козаченко, В.В. Кузнецовым, Н.И. Лазаревой, А.И. Лебедевым)

3. Возможности комплексного лечения плоскоклеточноп гинекологического рака // II Съезд онкологов стран СНГ, Украина, Киев, 23-2( мая 2000г. №1040 (совм. с В.П.Козаченко, В.В. Кузнецовым, Н.И. Лазаревой А.И. Лебедевым С. А. Тюляндиным, Т.И. Захаровой)

4. Химиолучевое лечение первично неоперабельного рака шейки матки /, IV Ежегодная Российская онкологическая конферен-ция, Москва, 21-23 ноябр; 2000г. стр. 153-156 (совм. с В.В. Кузнецовым, А.И. Лебедевым С.А Тюляндиным, Т.И. Захаровой)

Участок множительной техники POHL! им. H.H. Блохина РАМН

Заказ 31 Тираж 100 экз.

!<ÍÍ-

11