Комплексное лечение папилломатоза гортани с применением индол-3-карбинола

Козлова, Елена Павловна

Диссертации по медицине → Болезни уха, горла и носа

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.04) на тему:Комплексное лечение папилломатоза гортани с применением индол-3-карбинола

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Козлова, Елена Павловна Санкт-Петербург 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Комплексное лечение папилломатоза гортани с применением индол-3-карбинола

На правах рукописи

КОЗЛОВА ЕЛЕНА ПАВЛОВНА

О 3 СЕН 7МВ

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАПИЛЛОМАТОЗА ГОРТАНИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНДОЛ-3-КАРБИНОЛА

14.00.04 - болезни уха, горла и носа

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2009

003476023

Работа выполнена на кафедре оториноларингологии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская Государственная педиатрическая медицинская академия Росздрава».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Цветков Эдуард Анатольевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Киселев Алексей Сергеевич кандидат медицинских наук Конеченкова Наталья Евгеньевна.

Ведущая организация - Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет имени академика И.П. Павлова.

Защита состоится 2з4ентября 2009 года в часов на заседании Диссертационного Совета /Д. 208.091.01/ при ФГУ «Санкт-Петербургский НИИ уха, горла, носа и речи Росмедтехнологий» по адресу: 190013, Санкт-Петербург, ул.Бронницкая, д.9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Санкт-Петербургский НИИ уха, горла, носа и речи Росмедтехнологий»

Автореферат разослан 22 августа 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

старший научный сотрудник ______Дроздова М.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Папилломатоз гортани составляет 15,9-57,5% всех доброкачественных образований гортани (Иванченко Г.Ф., Каримова Ф.С., 2001). Проблема папилломатоза гортани (ПГ) на сегодняшний день является одной из самых сложных в оториноларингологии. В последнее время отмечается рост количества больных с данной патологией, при этом более 70% пациентов имеют тяжелые распространенные рецидивирующие формы (Савенко И.В., 1994; Ашуров З.М., 1999; Чмырева H.H., 2001).

Упорное течение заболевания плохо поддается контролю современными лекарственными препаратами и поэтому хирургические методы продолжают быть главным способом сохранения проходимости дыхательного тракта (Плужников М.С., 2006; Солдатский Ю.Л., 2008). Многократное эндоскопическое микрохирургическое удаление папиллом даже при наличии большого хирургического опыта работы с данными пациентами и хорошего технического оснащения операционной приводят к развитию рубцовых изменений и как следствие к рубцовому стенозу гортани (Агеева А.Н., Луковский Р.В., 1972; Зенгер В.Г. Ашуров З.М.„ 2000).

Причина рецидивов заключается в том, что в случае хирургического лечения иссекается только видимый патологический очаг, а не устраняется этиологический фактор. Оставшийся в тканях HPV вновь приводит к развитию опухолевого процесса. Чаще всего при ПГ обнаруживаются HPV 6 и 11 типы вируса, но так же описано обнаружение вирусов 8, 16, 18, 30 и 31 типов (Савенко И.В., 1994; Нурмухаметов Р.Х. и соавт., 2001; Gomez М.А. et al., 1995; Somers G.R. et al., 1997 и др.). У исследователей нет единого мнения относительно различий в клиническом течении заболевания в зависимости от типа вируса (Нурмухаметов Р.Х. и соавт., 2000; Плужников М.С. и соавт., 2004; Солдатский Ю.Л., 2007).

Одного присутствия вируса для развития заболевания недостаточно. Система биологической защиты организма, состоящая из иммунной и

эндокринной системы, осуществляет контроль над экспрессией вируса. При этом любой сбой в их деятельности может привести к активации вирусного процесса (Цветков ЭЛ.. 2001).

Особое значение при ПГ, как вирусном заболевании, придается изучению интерферонового статуса (Цветков Э.А. и соавт., 2002; Чмырева H.H., 2002). Среди нарушения иммунного статуса при ПГ исследователи наиболее часто отмечают гипопротеинемия IgA, IgG, снижение относительного содержания Т-лимфоцитов, снижение фагоцитарной активности лейкоцитов крови (Гаращенко Т.Н. и соавт., 1996; Иванченко Г. Ф., Каримова Ф. С., 2001), но и в этом вопросе единое мнение отсутствует.

Известна роль эстрогенов в развитии неопластических процессов в так называемых эстроген - чувствительных тканях, к числу последних относится и эпителий гортани. Определение уровня эстрадиола и его метаболитов (Киселев В.И., 2004) может стать дополнительным диагностическим критерием, а возможность влиять на продукцию метаболитов - новым шагом в лечении ПГ (Zhu В.Т., Conney А.Н., 1998).

До сих пор существуют неразрешенные вопросы, касающиеся обследования и лечения пациентов, отсутствует возможность четко прогнозировать течение болезни, недостаточно изучены особенности ювенильной и взрослой формы заболевания.

Таки образом, ПГ является многофакторным заболеванием. Наличие каждого из этиологических факторов является недостаточным для возникновения болезни, лишь их сочетание приводит к заболеванию. В связи с этим для разработки новых патогенетически обоснованных методов лечения ПГ необходимо их комплексное изучение. Проблема лечения ПГ остается актуальной, имеет научный и практический интерес и нуждается в дальнейшей разработке.

Цель исследования

Повысить эффективность лечения больных ПГ, включив в комплекс противорецидивной терапии препарат, влияющий на метаболизм эстрадиола

и рекомбинантный интерферон.

Задачи исследования

1. Изучить изменение уровня эстрадиола и соотношение его метаболитов у пациентов разного возраста при ювенильной и взрослой форме ПГ.

2. Провести изучение влияния факторов неспецифической защиты и иммунитета на клиническое течение ПГ у детей и взрослых.

3. Провести системный анализ полученных данных у пациентов с ювенильным папилломатозом гортани и папилломатозом взрослых.

4. На основании данных уровня эстрадиола и соотношения фракций его метаболитов оптимизировать показания к включению в терапию ПГ блокатора конверсии эстрадиола - индол-3-карбинола и разработать новую схему комплексного лечения применительно к пациентам с различными формами папилломатоза гортани.

5. Оценить эффективность разработанного нового метода лечения ПГ у детей путем сравнения с методом, включающим применение Циклоферона и Виферона.

Научная новизна работы

1. Впервые проведен сравнительный анализ показателей иммунного и интерферонового статуса у пациентов в зависимости от формы и характера течения ПГ у детей и взрослых.

2. Уточнены особенности уровня эстрадиола и его метаболитов у пациентов в зависимости от возраста и характера течения ПГ.

3. Усовершенствован протокол обследования пациентов с ПГ, позволяющий определить выраженность опухолевого процесса, характер иммунологических и эндокринных изменений и оценить эффективность лечения.

4. Разработан новый метод комплексного лечения ПГ с учетом возрастных особенностей пациентов и формы заболевания с использованием индол-3-карбинола, Реаферона и Лонгидазы под контролем уровня

метаболитов эстрадиола и интерферонового статуса.

Практическая значимость работы

Проведенное исследование уровня метаболитов эстрадиола у больных с ПГ патогенетически обосновывает предложенное комплексное лечение, включающее применение индол-3-карбинола, как препарата, влияющего на метаболизм эстрадиола.

Определение уровня метаболитов эстрадиола позволяет оптимизировать методы лечения с учетом этиологии заболевания и контролировать качество проводимого лечения.

Включение в комплексное лечение ПГ Лонгидазы уменьшает риск развития послеоперационных рубцовых стенозов гортани.

Апробация и практическая реализация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

- пленарном заседании Санкт-Петербургского научного медицинского оториноларингологического общества (2007г);

- ежегодной научно-практической конференции «Актуальные проблемы внутренней патологии», посвященной 205-летию СПб ГУЗ «Городская Мариинския больница» (2008г).

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Результаты работы внедрены в практику JIOP клиники Санкт -Петербургской Государственной Педиатрической медицинской академии и ЛОР - отделения Мариинской больницы г. Санкт - Петербурга. Материалы используются в учебном процессе кафедры оториноларингологии СПбГПМА.

Структура и объем работы

Работа изложена на 172 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 91 источников отечественных и 88 зарубежных авторов и приложения. Диссертация иллюстрирована 23 рисунками и 28 таблицами.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с ПГ отмечается высокий уровень 16а-ОНЕ1, в результате снижается соотношение 2-ОНЕ1 к 16а-ОНЕ1, что может стать диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития заболевания, как у детей, так и у взрослых.

2. Включение в комплексную терапию ПГ индол-3-карбинола приводит к значительному повышению соотношения 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1, при этом у детей повышение соотношения происходит за счет уменьшения 16а-ОНЕ1, а у взрослых пациентов за счет повышения 2-ОНЕ1.

3. Показателем адекватной терапии может явиться мониторинг за состоянием 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1. Стабильное превышение концентрации 2-ОНЕ1 над 16а-ОНЕ1 более чем в 2 раза на протяжении 2 месяцев является показанием к приему препарата в поддерживающей дозе.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа основана на результатах анализа клинической документации, динамического наблюдения, обследования и лечения больных с папилломатозом гортани. Под нашим наблюдением в ЛОР -клинике СПбГПМА и ЛОР -отделении Мариинской больницы г. Санкт-Петербурга находилось 115 пациентов с папилломатозом гортани. Из них 56 пациентов получали лечение по ранее применявшейся схеме с использованием Циклоферона и Виферона и 59 пациентов составили анализируемую группу и получали лечение с применением индол-3-карбинола.

В анализируемую группу вошли 30 детей в возрасте от 2 до 16 лет и 29 взрослых пациентов от 19 до 52 лет. Мальчиков, мужчин и девочек было по15 человек и женщин 14 человек. Срок наблюдения составил от полугода до 4-х лет.

Клиническое обследование пациентов включало анализ анамнестических сведений, жалоб, данных общеклинического осмотра и обследования ЛОР-органов. Использовались методы непрямой

ларингоскопии, фиброларингоскопия, стробоскопия, прямая ларингоскопия с применением микроскопа, изучались записи микровидеоскопической картины прямой ларингоскопии, фиброларинГоскопии и видеостробоскопии.

Нами применялась прямая ларингоскопия и использовались ларингоскопы конструкции Э. А. Цветкова (1989) и опорная система по Riecker - Kleinsasser производства «Karl Storz». При микроларингоскопии использовались операционный микроскопы «Opton» и «Opmi Sensera» с фокусным расстоянием 300-400 мм с двух с половиной кратным увеличением, фото- и видеодокументированием. Во всех случаях осуществлялось микроларинговидеомониторирование с использованием видеокамеры "Эндокам-450".

Для обнаружения и типирования вируса папилломы человека (HPV) в эпителии гортани нами использовался метод полимеразной цепной реакции. Забор материала осуществлялся при прямой микроларингоскопии под наркозом.

Иммунологические исследования проводились в ЦНИЛ СПбГПМА и иммунологической лаборатории НИИ Акушерства и гинекологии им. Д.О. Отто РАМН.

Определение содержания иммуноглобулинов в сыворотках крови проводилось методом иммуноферментного анализа, основанном на использовании пар моноклональных антител, направленных к разным антигенным участкам молекул IgG, IgM, IgA или IgE. Концентрацию IgG, IgM, IgA определяли по калибровочным графикам.

Для оценки функциональной активности лейкоцитов проводилось измерение их способности к фагоцитозу частиц зимозана по методу Дугласа С.Д. и Куи П.Г.(1998). О способности нейтрофилов к перевариванию поглощенных частиц зимозана судили, сравнивая фагоцитарное число через 30 и 60 минут инкубации.

Определение содержания в крови Т-, В- и О-лимфоцитов проводилось по методу Ханта С.Е. и Кузьменко Е.Г. По характерным признакам из 100

лимфоцитов выявляли Т- и В- лимфоциты. Результаты реакции выражались в процентах^

Для оценки интерферонового статуса 59 пациентов определялись общая активность ИФН (бИФН) и содержание различных типов ИФН в сыворотке крови; способность лейкоцитов продуцировать ИФН разных типов спонтанно и при стимуляции in vitro. При оценке состояния ИФН статуса были использованы диапазоны норм, разработанные НИИЭМ им. Гамалеи.

Учитывая то, что гортань является эстроген чувствительной областью, у всех пациентов с ПГ проводилось определение уровеня эстрадиола в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа. Учет результатов проводили спектрофотометрически при длине волны 490 нм. Полученные результаты сравнивались с нормами в соответствии с полом, возрастом и фазой цикла у женщин.

Отношение 2-ОНЕ1 (2-гидроксиэстрон) к 16а-ОНЕ1 (16а-гидроксиэстрон) является биомаркером и диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития эстроген-зависимых опухолей. В связи со значимостью соотношения уровня метаболитов эстрадиола (2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1) мы провели измерение метаболитов эстрогенов в моче методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием набора ESTRAMET™ 2/16. Исследовалась суточная моча пациентов с ПГ и практически здоровых детей и взрослых не имеющих эндокринной патологии. Для высвобожден™ эстрогенов от глюкуроновой кислоты и от сульфата применялась смесь ферментов глюкуронидазы и арилсульфатазы. После нейтрализации энзимов полученный раствор использовали непосредственно для анализа. Затем выполняли построение стандартного графика для каждого из метаболитов, 16а-ОНЕ1 и 2-ОНЕ1. Для этого отмечалось значение каждого стандарта - скорость изменения оптической плотности (mOD/mhh.) на оси Y и соответствующие им значения концентрации на оси X на линейной графической бумаге. Концентрации 16а-ОНЕ1 и 20НЕ1 в образцах вычислялась непосредственно из стандартной

кривой. Зная значения величин, высчитывали соотношение 2-0НЕ1/16а-ОНЕ1.

Комплексное лечение папилломатоза гортани

Прямая опорная микровидеоларингоскопия проводилась под назофарингеальной или эндотрахеальной интубацией с фторотановым наркозом. Всем пациентам с распространением опухоли в трахею выполнялась трахеобронхоскопия дыхательньш бронхоскопом. Хирургическое удаление папиллом выполнялось с помощью набора микрохирургических инструментов по ЮешаББег.

Для эндоскопической лазерной хирургии гортани применялся полупроводниковый лазер «АТКУС-15», с длиной волны лазерной установки 810нм, мощность 6-8 Вт., с использованием гибкого тонкого кварцевого волокна, работающего в контактном режиме.

Всем пациентам во время оперативного вмешательства после удаления папиллом производилась инъекция Реаферона в область обеих вестибулярных складок в возрастной дозе. Последующая схема введения Реаферона-ЕС состояла в ежедневных инъекциях в течение 45 дней с переходом на введение препарата 3 раза в неделю в течение 1 года. Кроме системного введения Реаферона для усиления его противоопухолевого и противовирусного действия всем пациентам в первые 5 суток после операции проводились ингаляции Реаферона в возрастной дозировке с помощью компрессорного небулайзера.

Для нормализации метаболизма эстрадиола, в целях уменьшения образования его канцерогенного метаболита - 16а-ОНЕ1, стимулирующего пролиферацию эпителия и экспрессию онкогенов вируса, а так же для индукции апоптотических процессов инфицированных клеток осуществлялся прием индол-3-карбинола начиная с I дня после операции. Суточная доза для детей рассчитывалась по массе и составляла 6-7 мг/кг. Таким образом, дети с массой до 30 кг получали 100мг/сут (1 х 1 раз в день); до 50кг - 200мг/сут (1к х 2 раза в день); свыше 50 кг и взрослые - ЗООмг/сут (1к х 3 раза в день). Курс

лечения составлял 12 недель. Затем препарат принимался в поддерживающей дозировке по 1 капсуле в день в течении 1 года.

В целях уменьшения вероятности развития рубцового стеноза гортани нами использовался отечественный препарат Лонгидаза с ферментативной протеолитической (гиалуронидазной) активностью пролонгированного действия, иммуномодулирующими, хелатирующими, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Всем пациентам в конце операции, после введения Реаферона, в область основания надгортанника, максимально близко к передней комиссуре с помощью гортанной иглы вводился раствор Лонгидазы в дозе 1500МЕ детям и 3000МЕ взрослым. На 5 день после опрации производилось повторное введение препарата в той же дозировке в область шеи подкожно в проекции щито-подъязычной мембраны.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Диагноз ПГ у всех пациентов был подтвержден гистологически.

При исследовании слизистой гортани у всех пациентов был выявлен HPV (табл. 1). У двух человек (3,4%) при наличии положительных результатов на HPV комплекс, включающий типы вирусов 6, 11, 16, 18, 26, 31,33, 35,39,42,44,45,51,52,53,54,56,58,59 типы 6,11,16 и 18 определены не были. У девяти (15,3%) больных одновременно обнаружены 6 и 11 типы HPV. HPV 6 типа выявлен у 19 пациентов (32,2%), а HPV- 11 у 29 пациентов (49,2%).

В группе детей отмечалась тенденция к наиболее частому выявлению HPV И - 63,6% против 26,7% с HPV 6 (р>0,05 при t=l,91), а оба типа вируса выявлялись значительно реже чем HPV 11 - в 6,7% случаев против 63,6% (р<0,05 при t=2,7), при этом среди взрослых с ювенильным папилломатозом несколько чаще отмечались оба вируса (HPV 6 и HPV 11) - 45,5% случаев против 27,3% (р>0,05).

Таблица 1.

Типы НРУ, выявляемые при разных формах ПГ

Типы HPV Форма папилломатоза Всего пациентов п(%)

Ювенильная Взрослая п(%)

дети п(%) взрослые п(%) дети+ взрослые п (%)

6 8 (26,7) 3 (27,3) 11 (26,8) 8 (44,4) 19 (32,2)

11 19 (63,3) 3 (27,3) 22 (53,7) 7 (38,9) 29 (49,2)

6+11 2(6,7) 5 (45,5) 7(17,1) 2(11,1) 9 (15,3)

HPV+ 1 (3,3) - 1 (2,4) 1 (5,6) 2(3,4)

Итого 30(100) 11(100) 41(100) 18(100) 59(100)

При обследовании 14 женщин с ПГ на HPV внегортанной локализации у 10 выявлены HPV-зависимые генитальные кандиломы (71,4%), причем в трех случаях (21,4%) тип выявленного вируса совпадал с вирусом, выделенным из папилломы гортани: в 1 случае это был HPV бив двух случаях HPV 6 + HPV 11. Все эти пациентки страдали ювенильным папилломатозом гортани, и длительность заболевания была более 10 лет. Таким образом, у половины пациенток с взрослой формой ПГ и у 87,5% женщин с ювенильной формой заболевания выявлены и HPV-ассоциированные генитальные кондиломы.

При анализе содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови выявлено, что ПГ у взрослых пациентов вне зависимости от формы заболевания сопровождается снижением IgA на фоне повышения IgM и IgG, а у детей эти изменения не имеют однонаправленного характера й в основном заключаются в снижении IgA и повышении IgG при росте случаев с повышенным уровнем IgE.

При оценке функциональной активности лейкоцитов у всех пациентов с ПГ была установлена более низкая фагоцитарная активность относительно здоровых: у детей 50,7+1,0 против 58,3±1,8 % (р<0,01), а у взрослых 51,4±1,2 против 66,5+1,9 % (р<0,001). При этом наибольшее снижение ФА у взрослых связано с более высокими значениями этого показателя у здоровых обследованных - 66,5±1,9 против 58,3+1,8 у детей (р<0,01), что связано с незавершенностью формирования иммунной системы в детском возрасте.

При сравнительном анализе относительного числа Т- и 0-лимфоцитов у детей и взрослых с ПГ выявлено, что снижение уровня Т-лимфоцитов происходило во всех группах обследованных, но в разной мере. Наиболее значимое снижение установлено у пациентов с взрослой формой ПГ — до 51,6±1,9 против 62,2±1,1% у здоровых обследованных (р<0,001), а при ювенильном папилломатозе, как у взрослых, так и у детей отмечается только тенденция - соответственно 59,5+2,6 против 62,2±1,1 и 55,9±1,5 против 58,7±1,2% (р>0,05).

У детей с ювенильным папилломатозом и при папилломатозе взрослых установлено значительное повышение относительного числа В-лимфоцитов относительно здоровых. обследованных аналогичного возраста соответственно 27,8±1,7 % против 22,3±1,2 % и 30,9±2,3 против 18,8+1,0% (р<0,01 - 0,001).

При ювенильной форме папилломатоза у взрослых выявлено менее выраженное повышение В-лимфоцитов (р<0,05), и отмечается тенденция к их понижению относительно детей с ювенильной формой и статистически значимое понижение относительно пациентов с взрослой формой ПГ-соответственно 23,3±1,9 против 27,8+1,7 (р>0,05 при 1=1,77) и 30,9+2,3 (р<0,05). Это связано с большей длительностью заболевания у взрослых пациентов с ювенильной формой ПГ и как следствие с истощением возможностей иммунной системы или рационализацией ее работы в сложившихся условиях.

Оценка интерферонового статуса пациентов показала, что у всех больных было установлено увеличение сывороточного интерферона - даже средние показатели по группам в 2 раза превышали верхнюю границу нормы. Способность же лимфоидных клеток к секреции a/[i- и у- ИФН в среднем по группам была ниже нижней границы нормы, причем наименьшее снижение установлено в группе детей.

Установлены статистически значимые различия внутри группы с ювенильным папилломатозом: в группе детей способность клеток к секреции a/р- и у- ИФН in vitro была значительно выше, чем у взрослых -соответственно 204,9±8,3 против 155,2±11,7 мЕ (р<0,01) и 100,9+3,7 против 71+6,18 мЕ (р<0,01). В группах взрослых пациентов вне зависимости от формы заболевания на фоне значительного числа пациентов с высоким уровнем интерферона в сыворотке - 72,7 и 66,7% отмечается полное отсутствие пациентов с соответствующей норме резервной способностью к синтезу a/р- ИФН и значительное снижение числа пациентов с нормальной способностью к синтезу у-ИФН - до 9,09 и 5,6% против 40% у детей (р<0,05).

В результате исследования уровня эстрадиола в крови выявлено превышение его у 25,4 % исследуемых (15 пациентов). У мужчин повышенный уровень эстрадиола отмечался чаще, чем у женщин (соответственно 36,7 против 13,8%). В связи с этим обращает на себя внимание группа мужчин (11 человек) с взрослой формой заболевания, среди которых большая часть - 58,3% (7 человек) имела повышенный уровень эстрадиола в крови. Та же тенденция отмечается и у мужчин с ювенильным папилломатозом - у 2 (66,7%) из 3 пациентов уровень эстрадиола оказался повышенным.

Таким образом, установлено повышение уровня эстрадиола более чем у половины мужчин, как при ювенильной, так и при взрослой форме заболевания. При этом ни у одного из этих пациентов не было клинических

признаков гиперэстрогении. У женщин и детей столь выраженных изменений уровня эстрадиола при ПГ не установлено.

Отмечается большой диапазон значений содержания метаболитов эстрадиола в моче как у больных с ПГ, так и у здоровых людей (табл. 2). Диапазон у здоровых по 2-ОНЕ1 от 39,6 до 6,4 нг/мл, а у больных ПГ от 36,4 до 1,6 нг/мл, а по 16а-ОНЕ1 от 13,8 до 2,3 и от 40,8 до 1,1 соответственно. Это свидетельствует о выраженной индивидуальности содержания метаболитов эстрадиола в моче.

Таблица 2.

Уровень метаболитов эстрадиола у пациентов с папилломатозом гортани в зависимости от возраста и формы заболевания

Группы Форма папилломатоза

§ к с? пациентов Ювенильная Взрослая Все

О Ю к) дети взрослые дети+ п=16 пациенты

н <1> 2 п=22 п=8 взросльге п=30 п=46

Больные 8,3±1,59 14,1+4,04 9,8±1,4 12,6+1,3 10,8±1,1

2-ОНЕ1 нг/мл Здоровые (п=12) 21,2+2,6 18,4+2,1 19,8±1,7 18,4±2,1 19,8±1,7

Р <0,001 >0,05 <0,001 <0,05 <0,001

Больные 5,7+2,09 9,03±1,9 6,6±1,58 7,4+0,6 6,9±1,3

М 5

Я -5 О Й Здоровые 6,1±0,9 7,3±0,8 6,7±0,6 7,3±0,8 6,7+0,6

Р >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Больные 2,0+0,16 1,56±0,3 1,9+0,12 1,8±0,15 1,9±0,1

Н « о §

Здоровые 3,6±0,3 2,6±0,2 3,1+0,2 2,6+0,2 3,1±0,2

сч £ чо Р <0,001 <0,05 <0,001 <0,01 <0,001

По уровню 16а-ОНЕ1 различий между здоровыми и пациентами с ПГ нет ни при одной форме заболевания, ни у детей ни у взрослых (р>0,05) Отличия между здоровыми и пациентами с ПГ установлены при изучении 2-ОНЕ1. У пациентов с ПГ уровень этого метаболита значительно ниже, чем у здоровых - соответственно 10,8±1,1 против 19,8±1,7 нг/мл (р<0,001).

У здоровых детей средний уровень 2-ОНЕ1 в 2 раза выше, чем у детей с ПГ - 21,2+2,6 против 8,3±1,59 нг/мл.

У взрослых пациентов с взрослой формой ПГ отличия со здоровыми менее значимы - 12,6+1,3 против 18,4±2,1 нг/мл (р<0,05), а при ювенильной форме отмечается лишь тенденция - 14,1+4,04 против 18,4±2,1 (р>0,05).

Таким образом, ПГ сопровождается повышением уровня 16а-ОНЕ1 при неизменном уровне 2-ОНЕ1. В связи с повышением уровня 16а-ОНЕ1 при ПГ изменяется и соотношение метаболитов в более низкую сторону, достигая в целом по группе пациентов 1,9+0,1 против 3,1+0,2 (р<0,001). При этом у детей с ПГ происходит более значимое снижение этого соотношения в связи с более высоким его значением у здоровых детей - 2,0±0,16 против 3,6+0,3 (р<0,001).

Соотношение 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 равное двум считается пограничным (Киселева В.И., 2004). В связи с этим проведена выборка пациентов и лиц контрольной группы с соотношением 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 менее 2.

В группе детей с ПГ низкие значения 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 встречались в 50% случаев против 8,3% у здоровых детей (р<0,05). Среди взрослых пациентов в 62,5 и в 56,3% случаев против 25% у здоровых (р>0,05 при 1=1,5). Всего по группе пациентов с ПГ - в 54,4 против 16,6% у здоровых (р<0,01).

Таким образом, при ПГ отмечается статистически значимое увеличение доли лиц с низким значением соотношения 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1, как в целом по группе пациентов, так и среди детей больных ПГ.

Включение в комплексную терапию ПГ индол-3-карбинола привело к значительному повышению соотношения 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 уже через 3 месяца после начала лечения, как у детей, так и у взрослых - соответственно

с 1,08±0,07 до 2,7+0,12 (р<0,001) и с 1,07±0,06 до 2,6+0,08 (р<0,001). При этом необходимо отметить, что у детей повышение соотношения происходит за счет уменьшения 16а-ОНЕ1 с 10,4+2,7 до 3,0±0,39 нг/мл (р<0,05), а у взрослых пациентов за счет повышения 2-ОНЕ1 с 9,4±1,2 до 19,8±2,2 нг/мл (<0,01). Это возможно связано с различным механизмом действия препарата в. разных возрастных группах (табл. 3).

Таблица 3

Динамика метаболитов эстрадиола и их соотношения до и через 3 месяца после начала лечения с применением индол-3-карбанола

Показатели Дети (п=14) Р Взрослые (п=16) Р

До лечения Через 3 мес. До лечения Через 3 мес.

2-ОНЕ1, нг/мл 9,56±2,1 8,2±1,0 >0,05 9,4±1,2 19,8+2,2 <0,01

16а-ОНЕ1, нг/мл 10,4±2,7 3,0±0,39 <0,05 8,4+0,9 7,2±0,7 >0,05

2-ОНЕ1/ 16а-ОНЕ1 1,08+0,07 2,7+0,12 <0,001 1,07+0,06 2,6+0,08 <0,001

Превышение соотношения метаболитов эстрадиола более чем в 2 раза говорит о положительной динамике лечения. Показателем адекватной терапии может явиться мониторинг за состоянием 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1. Стабильное превышение концентрации 2-ОНЕ1 над 16а-ОНЕ1 более чем в 2 раза на протяжении 2 месяцев является показанием к приему препарата в поддерживающей дозировке.

Проведено определение показателей, характеризующих состояние факторов неспецифической защиты в динамике - до и после проведенного

комплексного лечения с использованием препаратов Реаферон и индол-3-карбинол.

В результате лечения в группе детей произошло повышение поглотительной способности фагоцитов и завершенности фагоцитоза - ФЧ повысилось с 5,0±0,08 до 5,3±0Д, а индекс завершенности фагоцитоза увеличился с 0,73+0,01 до 0,82+0,04 (р<0,05).

В группе взрослых произошло повышение всех определяемых показателей фагоцитоза, кроме ФЧ через 60 мин. Так ФА, характеризующая количество фагоцитов, участвующих в фагоцитозе, повысилась с 49,2±1,2 до 52,7+1,2%, ФЧ (30) с 4,9+0,12 до 5,23+0,1%, ФА (60) с 60,6 ±1,5 до 64,9+1,18%, а ИЗФ с 0,81+0,028 до 0,88+0,012 (при р<0,05).

При изучении изменения интерферонового статуса на фоне лечения установлено снижение уровня бИФН, как у детей, так и у взрослых пациентов - соответственно с 20,9±1,0 до 17,2+1,2 мЕ/мл (р<0,05) и с 22,6±1,0 до 17,8+0,75 мЕ/мл (р<0,05). У взрослых пациентов в результате проведенного лечения произошло повышение резервных возможностей синтеза интерферонов: о/р- ИФН с 159,5+7,8 до 201,1±6,6 мЕ (р<0,01), у- ИФН с 77,6±5,5 до 91,75±3,3 мЕ (р<0,05). Повышение резервной способности к синтезу а/р~ ИФН и у- ИФН через 3 месяца в группе детей менее выражены, что может быть связано с исходно меньшим нарушением у них этой функции (только тенденция по у- ИФН). У детей, как до, так и после лечения способность к синтезу а/р- и у- ИФН выше, чем у взрослых - соответственно 226,2+13,1 против 159,5+7,8 мЕ (р<0,001) и 102,4+6,6 против 77,6+5,5 мЕ (р<0,01) - до лечения; 240,9+12,1 против 201,1+6,6 мЕ (р<0,01) и 115,3+3,5 против 91,75±3,3 (р<0,001) после лечения (табл. 4).

Таким образом, в результате лечения, как у взрослых, так и у детей произошло снижение уровня сывороточного интерферона, при этом у взрослых на этом фоне отмечалось статистически значимое повышение резервной способности клеток к синтезу а/р- и у- ИФН. В группе детей статистически достоверного повышения резервной активности не

установлено, что может быть связано с изначально меньшим нарушением у них этой функции.

Таблица 4.

Динамика иммунологических показателей до и через 3 месяца после начала комплексного лечения ПГ

Показатели Дети (п=14) Р Взрослые (п=16) Р

До лечения Через 3 мес. До лечения Через 3 мес.

эИФН, мЕ/мл 20,9±1,0 17,2±1,2 <0,05 22,6±1,0 17,8±0,75 <0,01

аУ(3- ИФН, мЕ 226,2+13,1 *** 240,9±12,1 ** >0,05 159,5+7,8 201,1±6,6 <0,01

у- ИФН, мЕ 102,4+6,6 ** 115,3±3,5 *** >0,05 (1=1,74) 77,6±5,5 91,75±3,3 <0,05

^А, мг/мл 1,36±0,1 1,4+0,12 ** >0,05 1,52±0,08 1,87±0,07 <0,01

^М, мг/мл 0,74+0,09 *** 0,83±0,07 *** >0,05 1,5+0,1 1,3+0,08 >0,05

мг/мл 8,85±0,66 8,7+0,58 >0,05 8,9±0,4 9,8±0,4 >0,05

1§Е, МЕ/мл 60,3±18,6 74,4±13,0 >0,05 86,0±2,4 90,2±5,2 >0,05

Т-лимф„ % 59,3+2,7 57,4±1,9 >0,05 54,1 ±2,0 59,5±1,5 <0,05

В-лимф., % 22,8+2,6 24,1±2,7 >0,05 27,9±2,1 23,1+0,8 <0,05

Примечание: *** - р<0,001, ** р<0,01 - различия с группой взрослых статистически достоверны

У детей больных ПГ статистически достоверного изменения рассмотренных показателей в результате лечения не произошло. В группе взрослых пациентов через 3 месяца нами установлено статистически значимое повышение уровня ^А с 1,52+0,08 до 1,87±0,07 мг/мл (р<0,01) на

фоне снижения (нормализация) относительного числа В-лимфоцитов с 27,9±2,1 до 23,1 ±0,8 % (р<0,05). Относительное число Т-лимфоцитов в результате лечения также повысилось с 54,1+2,0 до 59,5+1,5 % (р<0,05).

Таким образом, предложенный нами комбинированный метод лечения приводит к нормализации рассмотренных параметров гуморального и клеточного иммунитета только у взрослых пациентов, что связано с недостаточно сформировавшейся иммунной системой у детей.

При оценке результатов лечения наступление ремиссии свидетельствовало о хорошем результате, увеличение межрецидивного промежутка в 2 раза об удовлетворительном и отсутствие эффекта о не удовлетворительном результате. Катамнестически результаты лечения удалось проследить у 41 пациента. О восьми больных катамнестические данные мы не имели ввиду проживания их в отдаленных регионах. У 10 человек (4 ребенка и 6 взрослых) был первичный ПГ и судить об изменении характера течения заболевания у них в процессе лечения мы не могли.

Неудовлетворительные результаты отмечались у 1 взрослой пациентки с ювенильной формой папилломатоза, у которой трахеостома наложена в детском возрасте и имеется папилломатоз трахеи. Двумя другими пациентами этой группы являлись дети до 3 лет с распространенной часто рецидивирующей формой. Хороший результат достигнут у 8 пациентов с взрослой формой папилломатоза и у 4 детей старше 7 лет. Увеличение межрецидивного промежутка в 2 раза отмечалось у 13 детей и 13 взрослых больных. В результате контроля за остальными 10 пациентами с впервые выявленным папилломатозом рецидивы не зафиксированы, но краткость наблюдения не позволила оценить результат.

При сравнительном анализе эффективности предлагаемого нами метода противорецидивной терапии ПГ и разработанного ранее включающего применение Циклоферона и Виферона выявлено, что длительность ремиссий у пациентов основной группы при всех клинических формах ПГ (по сравнению с контролем) достоверно увеличилась в 1,2 раза. Результаты

лечения свидетельствуют о его относительной эффективности. Последнеяя проявлялась уменьшением частоты рецидивов (удлинением ремиссий) на фоне положительной динамики интерферонового статуса и повышения соотношения 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1.

ВЫВОДЫ

1. С увеличением продолжительности заболевания повышается число пациентов с высоким уровнем 16а-ОНЕ1 (при ПГ длительностью до 3 лет -31% против 72,7% при ПГ более 10 лет (р<0,05) в результате снижается соотношение 2-ОНЕ1 к 16а-ОНЕ1, что может стать диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития папилломатоза гортани, как у детей так и у взрослых.

2. При распространенном папилломатозе происходит активизация клеточной неспецифической защиты, повышение уровня ^А (1,71+0,09 мг/мл (р<0,05) при уменьшении относительного числа В-лимфоцитов (26,0±2,1%(р<0,05) на фоне еще большего снижения способности лимфоидных клеток к секреции у- ИФН (73,0±3,4 мЕ(р<0,05). Часто рецидивирующий папилломатоз сопровождается повышением уровня ^А (1,75+0,08 мг/мл р<0,001) и ДО (9,4+0,4 мг/мл р<0,01) на фоне снижения способности к фагоцитозу (0,85±0,02 у.е. р<0,01)и повышения ЦИК (41,5±1,6 у.е. р<0,05).

3. При проведении системного анализа наибольшее число значимых взаимосвязей установлено у взрослых пациентов с ювенильной формой ПГ, при этом почти половина взаимосвязей носила сильный характер (45,3% от общего числа связей против 9% у детей и до 26% при папилломатозе взрослых). Это указывает на более выраженные нарушения функций организма в группе взрослых пациентов с ювенильным папилломатозом, связанные с развитием заболевания в детском возрасте на фоне несформировавшейся иммунной системы и длительным его течением.

4. Включение в комплексную терапию ПГ индол-3-карбинола приводит к значительному повышению соотношения 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 (у детей с

1,08±0,07 до 2,7+0,12 (р<0,001) и у взрослых с 1,07±0,06 до 2,6+0,08 (р<0,001), при этом у детей повышение соотношения происходит за счет уменьшения 16а-ОНЕ1 (с 10,4±2,7 до 3,0+0,39 нг/мл (р<0,05), а у взрослых пациентов за счет повышения 2-ОНЕ1 (с 9,4+1,2 до 19,8+2,2 нг/мл (<0,01).

5. Предложенный метод лечения по сравнению с контролем уменьшает частоту рецидивов в 1,2 раза (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс обследования больного с папилломатозом гортани следует включать исследования уровня эстрадиола и его метаболитов. С учётом данных определения соотношения метаболитов эстрадиола в противорецидивную терапию целесообразно включать препараты индол-3-карбинола.

2. Показателем адекватной терапии может явиться мониторинг з состояния соотношения 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1. Стабильное превышение концентрации 2-ОНЕ1 над 16а-ОНЕ1 более чем в 2 раза на протяжении 2 месяцев является показанием к приему препарата в поддерживающей дозе.

3. В целях уменьшения риска развития послеоперационного рубцового стеноза гортани в комплексное лечение ПГ целесообразно включить Лонгидазу.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Эндоскопическое интраоперационное введение Реаферона при рецидивирующем респираторном папилломатозе у детей / Э.А. Цветков, П.В. Павлов, Е.П. Козлова и др. // Материалы Всеармейской научно-практической конференции, посвященной 130-летию со дня рождения В.И. Воячека «Актуальные проблемы современной оториноларингологии» - СПб., 2006. -С. 106-107.

2. Готовяхина Т.В. Эффективность применения Реаферона при

рецидивирующем респираторном папилломатозе у детей / Т.В. Готовяхина, O.K. Горкина, Е.П. Козлова // Российская оториноларингология. -2007.-№1 (26). - С. 40-44.

3. Стандартизация оценки клинических проявлений и анатомических изменений у больных с респираторным папилломатозом / Э.А. Цветков, П.В. Павлов, Е.П. Козлова и др. // Российская оториноларингология. Приложение. -2007.- С. 218-222.

4. «Комплексное обследование больных с респираторным папилломатозом» / Э.А. Цветков, А.Н. Савин, Е.П. Козлова и др. // Российская оториноларингология. Приложение. -2007,- С. 227-231.

5. Диагностика респираторного папилломатоза с позиции доказательной медицины / Э.А. Цветков, А.Н. Савин, Е.П. Козлова и др. // Труды Мариинской больницы. - СПб., 2008. - С. 133-137.

Подписано в печать «20» августа 2009 г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ Ш^'^/УЧ

Типография «Восстания -1» 191036, Санкт-Петербург, Восстания, 1.

Оглавление диссертации Козлова, Елена Павловна :: 2009 :: Санкт-Петербург

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 13 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология, патогенез, клиника и диагностика 13 папилломатоза гортани

1.2. Современные методы лечения папилломатоза гортани

Введение диссертации по теме "Болезни уха, горла и носа", Козлова, Елена Павловна, автореферат

Актуальность

Папилломатоз гортани (ПГ) составляет 15,9-57,5% всех доброкачественных образований гортани [26], при этом частота озлокачествления респираторных папиллом составляет 3-7% [146, 171]. Папилломы могут поражать любой участок эпителия дыхательных путей, но «излюбленная» локализация папиллом — слизистая оболочка гортани. В связи с этим в клинической практике широко распространён термин «папилломатоз гортани» [37].

Проблема ПГ на сегодняшний день является одной из самых сложных в оториноларингологии. В последнее время отмечается рост количества больных с ПГ, при этом более 70% пациентов имеют тяжелые распространенные рецидивирующие формы [67, 3, 87].

Процесс рецидивирования плохо поддается контролю современными лекарственными препаратами и поэтому хирургические методы продолжают быть единственным способом сохранения проходимости дыхательного тракта [37, 76]. Многократное эндоскопическое микрохирургическое удаление папиллом даже при наличии большого хирургического опыта работы с данными пациентами и хорошего технического оснащения операционной приводят к развитию Рубцовых изменений и как следствие к рубцовому стенозу гортани [1, 23].

Причина рецидивов заключается в том, что в случае хирургического лечения иссекается только видимый патологический очаг, а не этиологический фактор. Оставшийся в тканях HPV вновь приводит к развитию опухолевого процесса. Чаще всего при ПГ обнаруживаются HPV 6 и 11 типы вируса, но так же описано обнаружение вирусов 8, 16, 18, 30 и 31 типов [67, 12, 117, 142]. У исследователей нет единого мнения относительно различий в клиническом течении заболевания в зависимости от типа вируса [52, 46, 75].

Хотя* наличие: специфического вируса считается основной' причиной развития; ПГ, однако одного присутствия вируса; для развития болезни недостаточно. Теоретически вирус может существовать. латентно;. не вызывая рост папиллом длительное: время. Система- биологической защиты организма, состоящая, из иммунной и эндокринной системы, осуществляет контроль над экспрессией вируса. При этом любой сбой в их деятельности может привести к активации вирусного процесса [80]. ,

Особое значение при ПГ, как вирусном заболевании, придается изучению интерферонового статуса [81, 88]. Среди нарушения иммунного статуса при ПГ исследователи наиболее часто отмечают гипопротеинемия IgA, IgG, снижение относительного содержания Т-лимфоцитов, снижение фагоцитарной активности лейкоцитов крови [16, 26], но и в этом вопросе единое мнение отсутствует.

Хорошо известнагроль эстрогенов в? развитии-неопластических процессов в так называемых эстроген5 — чувствительных тканях, к числу последних относится, и эпителий гортани. Определение уровня эстрадиола; и, его метаболитов может стать дополнительным диагностическим критерием; [34], а возможность влиять на продукцию метаболитов - новым шагом в лечении ПГ [179].

Многие исследователи в нашей стране и за рубежом посвятили свои работы ПГ [25, 80, 88, 54, 58, 100; 113], но до сих пор существуют неразрешенные вопросы, касающиеся, патогенеза данного заболевания,, обследования и лечения пациентов, отсутствует возможность, четко прогнозировать течение болезни, недостаточно изучены особенности ювенильной и взрослой формы заболевания;

Таки образом, ПГ является многофакторным заболеванием. Наличие каждого, из этиологических факторов является не достаточным для возникновения болезни, лишь их сочетание приводит к заболеванию. В связи с этим для разработки новых патогенетически обоснованных методов лечения ПГ необходимо их комплексное изучение. Проблема лечения, как ювенильного папилломатоза, так и папилломатоза взрослых остается актуальной, имеет научный и практический интерес и нуждается в дальнейшей разработке.

Цель исследования

Повысить эффективность лечения больных ПГ, включив в комплекс противорецидивной терапии ,препарат, влияющий на метаболизм эстрадиола и рекомбинантный интерферон.

Задачи исследования:

4. На основании данных уровня эстрадиола и соотношения фракций его метаболитов оптимизировать показания к включению в терапию ПГ блокатора конверсии эстрадиола — индол-3-карбинола и разработать новую схему комплексного лечения применительно к пациентам с различными формами папилломатоза гортани.

Предмет и объект исследования:

Объектом исследования является процесс изучения и лечения ПГ у детей и взрослых.

Предмет исследования — метод лечения ПГ с применением индол-3-карбинола и возможность прогнозирования эффективности лечения ПГ по соотношению метаболитов эстрадиола.

Научная новизна работы

Практическая значимость и реализация работы

Основные положения^ выносимые на защиту

Ь. У пациентов с ПГ отмечается высокий уровень 16а-ОНЕ1, в результате снижается соотношение 2-ОНЕ1 к 16а-ОНЕ1, что может стать диагностическим критерием- при определении' риска и- прогноза развития заболевания, как у детей, так и у взрослых.

Апробация и практическая реализация результатов исследования

Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

- пленарном заседании Санкт-Петербургского научного медицинского оториноларингологического общества (2007г);

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Результаты работы внедрены в практику ЛОР клиники Санкт — Петербургской Государственной Педиатрической медицинской академии и ЛОР - отделения Мариинской больницы г. Санкт - Петербурга. Материалы используются в учебном процессе кафедры оториноларингологии СПбГПМА.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Комплексное лечение папилломатоза гортани с применением индол-3-карбинола"

146 ВЫВОДЫ

1. С увеличением продолжительности заболевания повышается число пациентов с высоким уровнем 16а-ОНЕ1 (при ПГ длительностью до 3 лет - 31% против 72,7% при ПГ более 10 лет (р<0,05) в результате снижается соотношение 2-ОНЕ1 к 16а-ОНЕ1, что может стать диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития папилломатоза гортани, как у детей так и у взрослых.

2. При распространенном папилломатозе происходит активизация клеточной неспецифической защиты, повышение уровня IgA (1,71 ±0,09 мг/мл (р<0,05) при уменьшении относительного' числа В-лимфоцитов (26,0±2,1%(р<0,05) на фоне еще большего снижения способности лимфоидных клеток к секреции у- ИФН (73,0±3,4 мЕ(р<0,05). Часто рецидивирующий папилломатоз сопровождается повышением уровня IgA (1,75±0,08 мг/мл р<0,001) и IgG (9,4±0,4 мг/мл р<0,01) на фоне снижения способности к фагоцитозу (0,85±0,02 у.е. р<0,01)и повышенюгЦИК (41,5±1,6 у.е. р<0,05).

4. Включение в комплексную терапию ПГ индол-3-карбинола приводит к значительному повышению соотношения 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 (у детей с 1,08±0,07 до 2,7±0,12 (р<0,001) и у взрослых с 1,07±0,06 до 2,6±0,08 (р<0,001), при этом у детей повышение соотношения происходит за счет уменьшения 16а-ОНЕ1 (с 10,4±2,7 до 3,0±0,39 нг/мл (р<0,05), а у взрослых пациентов за счет повышения 2-ОНЕ1 (с 9,4±1,2 до 19,8±2,2 нг/мл (<0,01).

5. Предложенный метод лечения по сравнению с контролем уменьшает частоту рецидивов в 1,2 раза (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Показателем адекватной терапии может явиться мониторинг за состоянием 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1. Стабильное превышение концентрации 2-ОНЕ1 над 16а-ОНЕ1 более чем в 2 раза на протяжении 2 месяцев является показанием к приему препарата в поддерживающей дозе.

3. В целях уменьшения риска развития послеоперационного рубцового стеноза гортани в комплексное лечение ПГ следует включить Лонгидазу.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Козлова, Елена Павловна

1. Агеева А.Н. Клинико-морфологическая характеристика рецидивирующих папиллом гортани у детей / А.Н. Агеева, Р.В. Луковский // Журн. ушных, носовых и горловых болезней. 1972. - № 3. - С. 25-29.

2. Антитела к альфа-2а интерферону у детей с ювенильным респираторным папилломатозом / В.Д. Кольцов, Е.К. Онуфриева, Д.Г. Чирешкин и др. // Вестник оториноларингологии. —1995. — № 6. — С. 24-26.

3. Ашуров З.М. Респираторный»папилломатоз гортани у детей: автореф. дис. докт. мед. наук : 14.00.04 / З.М. Ашуров. М., 1999. - 49 с.

4. Баканов С.И, Лечение респираторного папилломатоза у детей / С.И. Баканов // Материалы XVI съезда оториноларингологов РФ «Оториноларингология на рубеже тысячелетий» СПб., 2001. — С. 441-443.

5. Башмакова М.А. Папилломавирусная инфекция / М.А. Башмакова, A.M. Савичева. Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2002. - 20 с.

6. Беляковский В.Н. Лечение папилломавирус-ассоциированных кондилом наружных половых органов / В.Н. Беляковский // Иммунопатология. — 2003. — № 1. — С. 88-93.

7. Борисов Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология / Л.Б. Борисов. М.: Мед. информац. агентство, 2001. - С. 577-582.

8. Бунятян К.А. Иммунный статус и его коррекция у больных после реконструктивных операций по поводу рубцового стеноза трахеи / К.А. Бунятян, Т.В. Ларина, А.В. Бондаренко // Анестезиол. и реаниматол. 2004. - № 5.-С. 83-85.

9. Бунятян К.А. Вторичная иммунная недостаточность у хирургических больных: рациональная диагностика и коррекция: автореф. дис. докт. мед. наук / К.А. Бунятян. М., 2007. - 39 с.

10. Ван Крог Д. Европейское руководство по аногенитальным бородавкам / Д. Ван Крог, С.Д. Лейси, Д. Гросс. М.: Медпресс-информ, 2002. - 137с.

11. Влияние проспидина на синтез цитокинов и функциональную активность лимфоцитов в культуре / А.В. Петров, Н.В. Пигарева, С.А. Емельянов и др. // Цитокины и воспаление. 2007. - № 1. — С. 54-59.

12. Вознесенская И.А. Папилломы* верхних дыхательных путей / И.А. Вознесенская. М.: Медицина, 1974-240 с.

13. Врожденный ювенильный респираторный папилломатоз гортани / М.Р. Богомильский, Ю.Л. Солдатский, И.В. Маслова и др. // Вестн. оторинолар. -1998.-№6.-С." 28.

14. Гаращенко Т.И. Рекомбинантный> интерферон — альфа2 — реаферон — в лечении ювенильного папилломатоза (опыт клинического применения) / Т.И. Гаращенко, М.Р. Богомильский, В.И. Марченко // Вестн. оторинолар. 1993. -№ 1,-С. 20-24.

15. Гаращенко Т.И. Исследование иммунологических показателей у детей с папилломатозом гортани и возможные пути иммунокоррекции / Т.И. Гаращенко, Т.П. Маркова, Д.Г. Чувиров // Вестн. оторинолар. — 1996. — № 4. — С. 15-18.

16. Димтриев Г.А. Папилломавирусная инфекция / Г.А. Димтриев, О.А. Биткина. М.: Мед. книга, 2006. - 76 с.

17. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И. Ершов. М.: Медицина, 1996. - 240 с.

18. Ершов Ф.И. Интерфероны (К 40-летию открытия) / Ф.И. Ершов // Вопросы вирусологии. -1998. Т.43, №6. - С.247-252.

19. Ершов Ф.И. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях / Ф.И. Ершов, А.Н. Наровлянский, М.В. Мезенцева // Цитокины и воспаление. 2004. -Т. 3, № 1.-С. 3-7:

20. Зайцев B.C. Клиническая и морфологическая характеристики папиломатоза гортани у детей,/ B.C. Зайцев, В.А. Цинзерлинг, Э.А. Цветков // Архив патологии. 2005. - Т. 67, № 2. - С. 27-29.

21. Зенгер В.Г. Современное состояние проблемы лечения детей с респираторным папилломатозом / В.Г. Зенгер, З.М. Ашуров // Вестн.оториноларингологии. 2000. - № 4. - С. 17-21.

22. Иванова М.А. Заболеваемость инфекциями, передаваемыми половым путем, в Российской Федерации: 2002-2004 гг. / М.А. Иванова // Клин.дерматол. и венерол. 2005. - № 4. - С. 9-12.

23. Иванченко Г.Ф. Современные представления об этиологии, патогенезе, клинике, диагностике и лечении папилломатоза гортани / Г.Ф. Иванченко // Вестн. оторинолар. 2000: - № 1. - С. 44-48.

24. Иванченко Г.Ф. Профилактика и лечение папилломатоза, гортани / Г.Ф. Иванченко, Ф.С. Каримова // Заболевания верхних дыхательных путей. М., 2001.-С. 111-113.

25. Иммунология и аллергология для JIOP-врачей / Д.К. Новиков, Л.Р. Выхристенко, П.Д. Новиков и др.. М.: Мед. информац. агентство, 2006. -512 с.

26. Иммуномодуляция и иммунотерапия / Ю.Т. Калинин, А.А. Воробьев, В.В. Бумялис и др. // Журнал микробиол., эпидемиол. и иммунол. 1990. — № 9. -С. 61-67.

27. Исаков В.А. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей / В.А. Исаков, Е.И. Архипова, Д.В. Исаков. СПб.: СпецЛит, 2006. - 303 с.

28. Исходы ювенильного респираторного папилломатоза / Ю.Л. Солдатский, Е.К. Онуфриева, Н.В. Щепин Н.В. и др. // Рос. оторинолар. 2004. - Т. 11, № 4. - С. 70>-73.

29. Каримова Ф.С. Лечение папилломатоза гортани индукторами интерферона / Ф.С. Каримова, Г.Ф. Иванченко, С.С. Григорян // Вестн. оторинолар. 2000. - № 5. - С. 54-57.

30. Каримова Ф.С. Лечение папилломатоза гортани индукторами интерферона / Ф.С. Каримова, Г.Ф. Иванченко, С.С. Григорян // Материалы по эффективности применения циклоферона в клинике ЛОР-болезней. СПб.: «Тактик-Студио», 2006. - С. 49-52.

31. Киселев В.И. Исследование специфической активности индол-3 карбинола в отношении клеток, инфицированных вирусом папилломы-человека*. / В.И. Киселев, О.И. Киселев, Е.С. Северин- // Вопросы биолог., мед. и фармацевт, химии. 2003. - № 4. — С. 28-32.

32. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки / В.И. Киселев. -М.: Димитрейд График Групп, 2004. 184 с.

33. Клеточная чувствительность к действию интерферона при иммунодефицитах, аутоиммунных и аллергических заболеваниях / А.Н. Наровлянский, A.M. Амченкова, М.В. Мезенцева и др. // Russian Journal of Immunology. 2000. - Vol. 5, № 2. - P. 185-192.

34. Клеточная чувствительность к действию интерферона при различных формах вирусной патологии / А.Н. Наровлянский, A.M. Амченкова, М.В. Мезенцева и др. // Вопросы вирусологии. — 2000. — № 3. — С. 20-25.

35. Клинико-иммунологическая характеристика рецидивирующего респираторного папилломатоза / М.С. Плужников, Е.Б. Катинас, М.А. Рябова и др. // Рос. оторинолар. 2006. - Т. 22, № 3. - С. 22-26.

36. Козлов М.Я. Новый комбинированный метод лечения папилломатоза гортани у детей / М.'Я. Козлов // Обструкция гортани и трахеи у детей. СПб., 1996. - С. 50-54.

37. Кольцов В.Д. Оценка образования антител к интерферону у больных ювенильным респираторным папилломатозом при интерферонотерапии / В.Д. Кольцов, Д.Г. Чирешкин, Е.К. Онуфриева // Вестн. оторинолар. 1996. - № 4. -С. 25-27.

38. Кулаков В.И. Современные подходы, к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий женщин и их значение для скрининга рака шейки матки / В.И. Кулаков // Гинекология. 2000. - Т.2, № 1. - С. 4-8.

39. Лебедев К.А. Иммунная недостаточность / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. -М.: Мед. книга, 2003. С. 348-380.

40. Лисицин Ф.В. Индикация ДНК вируса папилломы человека при кондиломатозе гениталий, папилломатозе гортани и мочевого пузыря, а также в опухолях этих органов: дис. . канд. биолог, наук / Ф.В. Лисицин. Москва, 2002. - 122 с.

41. Мазуренко Н.Н. Роль вирусов в канцерогенезе шейки матки / Н.Н. Мазуренко // Современная онкол. — 2003. Т. 5, № 1. - С. 7-10.

42. Мезенцева М.В. Закономерности функционирования и направленная коррекция цитокиновой регуляторной сети: автореф. дис. . докт. биолог, наук. / М.В. Мезенцева. Москва, 2006. - 32 с.

43. Местное применение проспидина в комплексном лечении рецидивирующего папилломатоза гортани / М.С. Плужников, М.А. Рябова, С.А. Карпищенко и др. // Рос. оторинолар. 2004. — Т. 12, № 5. — С. 145-147

44. Нестерова И.В. Иммуномодулирующая терапия при вирусных инфекциях / И.В. Нестерова // Справочник по иммунотерапии для практического врача / под. ред. А.С. Симбирцева. СПб.: Диалог, 2002. - С 250 - 286.

45. Новиков Д.К. Противовирусный иммунитет / Д.К. Новиков // Иммунопатол., аллергол., инфектол. — 2002. — № 1. С. 5-15.

46. Нурмухаметов Р.Х. Применение препаратов, интерферона при ювенильном.респираторном папилломатозе: автореф. дис. . канд. мед. наук / Р.Х. Нурмухаметов. М., 1998. - 22 с.

47. Особенности иммунного статуса у хирургических больных в послеоперационном периоде / Л.И. Винницкий, К.А. Бунятян, Е.В. Инвияева и др. // Аллергология и иммунология. 2001. - Т 2, № 2. - С. 36.

48. Оценка образования антител к интерферону и их влияние на эффективность интерферонотерапии у детей с ювенильным респираторным папилломатозом / Р.Х. Нурмухаметов, Е.К. Онуфриева, Ю.Л. Солдатский и др. // Вестн. оторинолар. 2000. - № 4. - С. 22-25.

49. Папилломатоз нижних дыхательных путей у детей / Ю.Л. Солдатский, Е.К. Онуфриева, Л.М. Стеклов и др. // Вестн. оторинолар. 2005. - № 5. - С. 20-25.

50. Плужников М.С. Лазерная хирургия в оториноларингологии / М.С.

51. Плужников, А.И. Лопотко, М.А. Рябова. Минск: «АНАЛМ»-«БДП», 2000. -221 с.

52. Плужников М.С. Иммунотропная терапия в ЛОР-практике / М.С. Плужников, Г.В. Лавренова, Н.Б. Катинас // Справочник по иммунотерапии для практ. врача. СПб., 2002. - С. 392-401.

53. Плужников М.С. Контактная лазерная фонохирургия / М.С. Плужников, С.А. Карпищенко, М.А. Рябова ; под ред. проф. Н.Н. Петрищева. СПб.: Эскулап, 2005. - 196 с.

54. Плужников М.С. О применении фотодинамической терапии при рецидивирующем папилломатозе гортани / М.С. Плужников, М.А. Рябова, М.Ю. Улупов // Рос. оторинолар. 2007. - Т. 30, № 5. - С. 140-144.

55. Повзун С.А. Медицинская диссертация / С.А. Повзун. СПб.: Эра, 2002!-' 220 с.

56. Полупроводниковый лазер «АТКУС-15» в хиургии глотки и гортани? -пособ. для врачей / под ред. Н.Н. Петрищева. - СПб., 2002. - 38 с.

57. Прогнозирование эффективности интерферонотерапии при различных-, формах патологии /М.В. Мезенцева, А.Н. Наровлянский, Т.П. Оспельникова и др. // Иммунология. 2001. - № 4. - С. 41-44.

58. Противорецидивная медикаментозная терапия рецидивирующего респираторного папилломатоза: пособ. для врачей / Ю.Л. Солдатский, В.И. Киселев, Е.К. Онуфриева Е.К. и др.. М., 2005. - 27 с.

59. Рафальский В.В. Клиническое применение препаратов интерферона / В.В. Рафальский. — Смоленск: СГМА, Русич-Принт, 1997. 240 с.

60. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патологияшейки, матки : руководство для. практикующего врача / С.И. Роговская. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2005. - С. 10-11

61. Романова Ж.Г. Комплексное лечение папилломатоза гортани / Ж.Г. Романова, B.JI. Чекан //Мат. науч. конф.: «Современные проблемы заболеваний верхних дыхательных путей и уха». М., 2002. — С. 27.

62. Савенко И.В. Клинико-иммунологическая характеристика1 детей с папилломатозом гортани: автореф. дис. . канд. мед. наук / И.В. Савенко. -СПб., 1994.-39 с.

63. Сафронникова Н. Р. Профилактика вирусозависимых онкологических заболеваний. Диагностика и* лечение папилломавирусной инфекции: пособие для врачей / Н.Р. Сафронникова, В.М. Мерабишвили. — СПб., 2006: 45 е.,

64. Семенов А.В. Папилломавирусная инфекция. Избранные вопросы терапии инфекционных больных: руководство для врачей/ А.В. Семенов ; под ред. Ю:В. Лобзина. СПбк Фолиант. - 2005. - С. 777-786. г. :

65. Серов В.Н. Гинекологическая эндокринология / В.Н. Серов, В.Н. Прилепская, Т.В. Овсянникова. М.: МЕДпресс-информ. - 2004. - С. 29-31.

66. Сидоренко С.И. Препараты интерферона и его индукторы в комплексной терапии ювенильного респираторного папилломатоза: автореф. дис. . канд. мед. наук / С.И. Сидоренко. М., 2001. - 21 с.

67. Слоева А.И. Значение метода, фотодинамической терапии в лечении некоторых первичных и рецидивных опухолей в оториноларингологии: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.И. Слоева: — М.*, 2004. 25 с.

68. Современные аспекты и перспективы комплексного лечения респираторного папилломатоза у детей / В.Г. Зенгер, З.М. Ашуров, В.Н.Селин и др.// Вестн. Оторинолар. 1996. - № 4. - С. 19-21.

69. Солдатский Ю.Л. Адъювантная терапия рецидивирующего респираторного папилломатоза в детском возрасте / Ю.Л. Солдатский // Педиатр.фармакол. — 2006. — № 2. — С. 26-30.

70. Солдатский Ю.Л. Рецидивирующий респираторный папилломатоз / Ю.Л. Солдатский // Вопросы современной педиатрии: науч.-практ. журнал Союза педиатров России. 2007. - Т. 6, № 1. - С. 69-74.

71. Солдатский Ю.Л. Заболевания гортани / Ю.Л. Солдатский // Педиатр, фармакол.: науч.-практ. журнал Союза педиатров России. 2008. - Том 5; № 3. -С. 28-31.

72. Тапильская Н.Н. Применение виферона в III триместре беременности для профилактики инфицирования новорожденных вирусом папилломы человека / Н.Н. Тапильская, И.Н. Воробцова, С.Н: Гайдуков // Terra Medica. 2006. - № 4. -С. 15-17.

73. Тарасов Д.И. Гормонально-метаболический и иммунный статусы при, рецидивирующем папилломатозе гортани у детей / Д.-И. Тарасов, В.Н. Лазарев // Вестн. оторинолар. 1996. - № 4. - С.22-24.

74. Харит С.М. Профилактика папилломавирусной инфекции / С.М: Харит // Практика педиатра, вакцинопрофилактика. — 2008. — №5. — С. 12-14.

75. Цветков Э.А. Папилломатоз гортани у детей / Э.А. Цветков //Материалы XVI съезда оториноларингологов, РФ «Оториноларингология на рубеже тысячелетий».- Сочи, 2001. -С.500-503.

76. Цветков Э.А. Интерферонотерапия и иммунотерапия детей с респираторным папилломатозом / Э.А. Цветков, С.А. Сельков, Н.Н. Чмырева // Вестн. оторинолар. 2002. - № 2. - С. 34-36.

77. Циклоферон в клинической практике: метод, рек. для врачей / под ред. проф. В.А. Исакова. СПб., 2002. - 45 с.

78. Частота выявляемое™ вируса папилломы человека при патологическихпроцессах гортани / О.Ю. Шилова, JI.H. Уразова, E.JI. Чойнзонов и др. // Сибир. онколог, журнал. Томск, 2006. — № 1. - С. 130-131.

79. Чирешкин Д.Г. Эффективность человеческого лейкоцитарного интерферона при папилломатозе гортани, трахеи и бронхов у детей / Д.Г. Чирешкин, В.П. Кузнецов, Е.К. Онуфриева // Вестн. оторинолар. 1991. - № 5. -С. 19-21.

80. Чирешкин Д.Г. Опыт лечения детей с респираторным папилломатозом / Д.Г. Чирешкин, Е.К. Онуфриева, А.Д. Прицкер // Вестн. оторинолар. — 1993. -№ 1. — С. 24-26.

81. Чмырева Н.Н. Комбинированное лечение ювенильного папилломатоза гортани / Н.Н. Чмырева // Новости оторинолар. и логопатол. — 2001. — № 1. — С. 107-110.

82. Чмырева Н.Н. Комплексное лечение респираторного папилломатоза у детей с применением Циклоферона и рекомбинантного интерферона — .' Виферона: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Н. Чмырева. - СПб., 2002. - 20 с.

83. Шилова О.Ю. Ассоциация рака гортани с онкогенными вирусами папилломы человека и Эпштейна-барр: автореф. дис. . канд. биолог, наук / О.Ю. Шилова. Новосибирск, 2008. - 29 с.

84. Эффективность местного применения Алломедина в терапии респираторного папилломатоза / О.В. Галкина, М.А. Рябова, О.Е. Верещагина и др. . // Russian Journal of Immunology . 2006. - Vol. 9, suppl. 3. - P. 140-140.

85. Ярилин A.A. Иммунология / A.A. Ярилин. M.: Медицина, 1999. - 600 с.

86. Aaltonen L.M. Prognostic value of clinical findings in histologically verified adult-onset laryngeal papillomas / L.M Aaltonen, J. Peltomaa, H. Rihkanen // Eur Arch Otorhinolaryngol. 1997. - № 254. - P. 219-222.

87. Abramson A.L. Laryngeal papillomatosis: clinical, histopathologic and molecular studies / A.L. Abramson, B.M. Steinberg , B. Winkler // Laryngoscope. -1987. -№97. -P. 678-685.

88. A comparison of risk factors in juvenile-onset and adult-onset respiratory papillomas / H.K. Kashima, F. Shah, A. Lyles et al. // Laryngoscope. 1992. - P. 102-109.

89. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine / L.A. Koutsky, K.A. Ault; C.M. Wheeler et al. // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 347, № 21. - P. 1645-1651.

90. Adult respiratory papillomatosis: human papillomavirus type and viral confections as predictors of prognosis / A.M. Pou, F.L. Rimell, J. A. Jordan et al.;// Am Otol Rhinol Laryngol. -1995. № 104. - P. 758-762.

91. A long-term study of lymphoblastoid interferon in. recurrent respiratory papillomatosis / B.G. Leventhal, H.K. Kashima, P. Mounts et al. // N Engl J Med. — 1991.-P. 325-613.

92. Amplification of human papillomavirus genomes in vitro is dependent on epithelial differentiation / M.A. Bedell, J.B. Hudson, T.R. Golub et al. // J. Virol. -1991. № 65. - P. 2254-2260.

93. Antti Vaheri MD, PhD / M.D. Leena-Maija, Ph.D. Aaltonen, M.D. Heikki Rihkanen et al. // The Laryngoscope. 2002. - P. 700-707.

94. Armstrong L.R. Initial results from the National Registry for juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis / L.R. Armstrong, C.S. Derkay, W.C. Reeves // ArcA Otolaryngol Head Neck Surg. 1999. - № 125. - P. 743-748.

95. Benton C. Human papillomavirus in the immunokompromised / C. Benton, H. Shahdullah, J. Hunter // Papillomavirus Rep. 1992. - №3. - P. 23-26.

96. Bomholt A. Juvenile laryngeal papillomatosis. An epidemiological study from the Copenhagen region / A. Bomholt // Acta Otolaryngol. 1988. - № 105. - P. 367371.

97. Bomholt A. Laryngeal papillomas with adult onset. An epidemiological study from the Copenhagen region / A. Bomholt // Acta Otolaryngol. 1988. - № 106. - P.140.144.

98. Cole R.R. Tracheotomy in children with recurrent respiratory papillomatosis / R.R. Cole, C.M. Myer, R.T. Cotton // Head Neck. 1989: - № 11. p. 226-230.

99. Condyloma in pregnancy is strongly predictive of jvenileonset recurrent respiratory papillomatosis / M.G. Silverberg, P. Thorsen, H. Lindeberg et al. // Obstet Gynecol. 2003. - № 101 - P. 645- 652.

100. Changes in human papillomavirus typing of recurrent respiratory papillomatosis progressing to malignant neoplasm / D.J. Doyle, L.A. Henderson, F.E.J. Le Jeune et al. // Arch Otolaryngol. 1994. -№ 120. - P. 1273-1276.

101. Clark L. Recurrent respiratory papillomatosis: current knowledge and treatment / L. Clark, K. MacKenzie // Papillomavirus Rep. 1996. - № 7. - P. 113118.

102. Clinical effects of fotodynamic therapy on recurrent laryngeal papillomas / A.L. Abramson, M.J. Shikowitz, V.M. Mullooy et al. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. -1992. Vol. 118, № 2. - P. 25-29.

103. Clinical trial of photodynamic therapy with meso-tetra (hydroxyphenyl) chlorin for respiratory papillomatosis / M.J.Shikowitz, A.L. Abramson, B.M. Steinber et al. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2005. - Vol. 131, № 2. - P. 99-105.

104. Craig S. Recurrent respiratory papillomatosis / S. Craig, MD. Derkay // Laryngoscope. 2001. - Vol. 111. - P. 57-69.

105. Derkay C.S. Task force on recurrent respiratory papillomas / C.S. Derkay I I Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1995. - № 121. - P. 1386-1391.

106. Detection and typing of human papillomavirus DNA in benign and malignant tumours of laryngeal epithelium / R. Garcia-Milian, H. Hernandez, L. Panade et al. // Acta Otolaryngol (Stockh). 1998;-№118;-Ph754-758L

107. Duensibg S. Mechanismof genomic instability in human cancer: insight from studies with" human papillomavirus oncoproteins / S. Duensibg, K. Munger // Int. J. Cancer. 2004.-Vol. 109, №2.-P. 157-162.

108. Efficacy of DHE photodynamic therapy for respiratory papillomatosis: immediate and long-term results / M.J. Shikowitz, A.L. Abramson, K. Freeman et al. // Laryngoscope. 1998. - № 108. - P. 962-967.

109. Epidemiology of human papillomavirusinfection and; abnormal cytologic test result in an urban adolescent population / T.A. Tarkowski, E.N. Koumans, A. Pierce et al. // J. Infecxt. Dis. 2004. - Vol. 185, № 1. - P. 46-50.

110. Erisen L. Late recurrences of laryngeal papillomatosis / L. Erisen, J J. Fagan, E.N. Myers // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1996. - № 10. - P. 942-944.

111. Estrogen and autoimmune diseases / M. Cutolo, S. Capcllino, A. Sulli et al.

112. Ann NY Acad Sci. 2006. - № 1089. - P. 538-547.

113. Expression of the alpha-6 integrin confers papillomavirus binding upon receptor-negative B-cells / N.A. McMillan, E. Payne, I.H. Frazer et al. // Virology. -1999: № 261. - P. 271-279.

114. Feyh J. Treatment of laryngeal papillomatosis with photodynamic laser therapy / J. Feyh // Laryngorhinootologie. 1992. - Vol.71, № 4. - P. 190-192

115. Ford C.N. Advances and refinements in phonosurgery / C.N. Ford // Laryngoscope. 1999. - № 109. - P. 1891-1900.

116. Genital human papillomavirus (HPV) infection in Hungarian women / J. Czegledy, G. Veress, J. Kenya et al. // Acta Microbiol Hung. 1993. - Vol. 40, № 2.-P. 115-122.

117. Gissmann L. Papillomaviruses editorial. / L. Gissmann // Intervirology. -1994. № 37. - P. 141-142.

118. Growth and differentiation of human papillomavirus type 31b positive human cervical cell lines / K. De Geest, M.E. Turyk, M.I. Hosken et al. // Gynecol Oncol. -1993. № 49. - P. 303-310.

119. Gupta J.W. Shah KV / J.W. Gupta, P.K. Gupta, N. Rosenschein // Ada cytol. -1987.-№36(1).-P. 1-5.

120. Human papillomavirus type 11 DNA in squamous cell carcinomas and. preexisting multiple laryngeal papillomas / H. bindeberg, S. Syrjanen, J. Karja et al. // Acta Otolaryngol(Stockh). 1989. - №> 107. - P. 141-149.

121. Human papillomaviruses: a study of their prevalence in the normal larynx / D.A. Nunez, S.M. Astley, F.A. Lewis et al. // J LaryngolOtol. 1994. - №108. - P. 319-320.

122. Identification' of the alpha6* integrin as a candidate receptor for papillomaviruses / M. Evander, I.H. Frazer, E. Payne et al. // J. Virol. 1997. -71. -P. 2449-2456 [PubMed];

123. Incidence and- prevalence of recurrent respiratory papillomatosis among children in Atlanta and Seattle / L.R. Armstrong, E.J.D. Preston, M. Reichert et al. // Clin Infect Dis. 2000. - № 31. - P. 107-109.

124. Induction of E6/E7 expression in cottontail rabbit papillomavirus latency following UV activation / P. Zhang, M. Nouri, J.L. Brandsma et al. // Virology. -1999. -№ 263. P. 388-394.

125. Intralesional Cidofovir for recurrent respiratory papillomatosis in children / S.M. Pranksy, A.E. Magit, D.B. Kearns et al. // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. -1999. — № 125.-P. 1143-1148.

126. In virto modulation of human laryngeal papilloma cell differentiation by retinoic acid / A.D. Repucci, T.P. Dilorenzo, A.L. Abramson et al. //Otolaryng. Head Neck. Surg. -1991. Vol.105, N4. - P.528-532.

127. Jakubikova J. Is it possible to predict the clinical development of juvenile papillomatosis of the larynx / J. Jakubikova, B: Ondrus // 7th International Congress of Pediatric Otorhinolaryngology. Helsinki, 1998. - P. 209.

128. Juvenile laryngeal papillomatosis in a pediatric population: a clinicopathologic study / G.R. Somers, S.N. Tabrizi, AJ. Borg et al. // Pediatr Pathol'Lab Med. — 1997. Vol. 17, № 1. - P. 53-64.

129. Kashima H.K. Recurrent respiratory papillomatosis / H.K. Kashima, P. Mounts, K. Shah // Obstet Gynecol Clin North Am. 1996. - № 23. - P. 699-706.

130. Laryngeal papillomatosis: molecular, histopathological, and clinical evaluation / N. Gale, M. Poljak, V. Kambic et al. -// Virchows. Arch. 1994. - № 425.-P. 291-295.

131. Laryngeal'verrucous'carcinoma: a-clinicopathologic study and, detection of human papillomavirus using polymerase chain reaction / D.M. Fliss, S.E. Noble-Topham, M. McLachlin et al. // Laryngoscope. 1994. - №104. - P. 146-152.

132. Leventhal B.G. Randomized* surgical adjuvant trial of interferon alfa-1 in recurrent-papillomatosis / B.G. Leventhal // Arch. Otolaryngol. Head Neck surg. — 1988. Vol. 114; № 10. - P. 1163-1169.

133. Lindeberg H. Laryngeal papillomas: clinical aspects in a series of 231 patients / H. Lindeberg, O. Elbrond // Clin Otolaryngol. -1989. № 14. - P. 333-342:

134. Lindeberg H. Laryngeal papillomas: the epidemiology in a Danish, subpopulation: 1965-1984 / H. Lindeberg, O. Elbrond // Clin Otolaryngol. 1991. — № 15.-P. 125-131.

135. Maternal-fetal transmission of human papillomavirus / S. Alberico, R Pinzano, M: Comar et al. // Minerva Ginecol. 1996. - Vol. 48, № 5. - P. 199-204.

136. McKenna M. Extraesophageal acid reflux and recurrent respiratory papilloma, in children / M. McKenna, L. Brodsky // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2005. - Nk 69. - P. 597-605 PubMed.

137. Medeiros L.R. Vertical transmission of the human papillomavirus: a systematic quantitative review / L.R. Medeiros, A.B.M. Ethur, R.R. Zanini // Ca<± Saude Publica, Rio de Janeiro. 2005. - Vol. 21(4). - P. 1006-1015.

138. Муег С.М. Use of a laryngeal microresector system / C.M. Myer, P. Wiliging, R. Cotton // Laryngoscope. 1999. - № 109. - P. 1165-1166.

139. Nunez D.A. Human papillomavirus in normal hypopharynx / D:A. Nunez, K. West, M. Wells // Clin Otolaryngol. 1994. - № 19. - P. 250-260.

140. Oishee G. Molecular interaction- of «high risk» human papillomaviruses E6 and E7 oncoproteins: implications for tumour progression / C. Oishee, K. Sudnir // J. Biosci. 2003. - Vol. 28, № 3. - P. 337-348.

141. Pediatric respiratory papillomatosis: prognostic role of viral typing and cofactors / F.L. Rimmell, D.L. Shoemaker, A.M. Pou et al. // Laryngoscope. 1997. -№107-P. 915-918.

142. Perinatal transmission of human papillomavirus in infants: relationship between rate and mode of delivery / C. Tseng, C. Liang, Y. Soong et al. // Obstet Gynecol. -1998. -№ 91. P. 92-96.

143. Perinatal transmission of human papillomavirus / R. Xavier, G. Santos, R. Medeiros et al. // 7th International Congress of Pediatric Otorhinolaryngology. -Helsinki, 1998.-P. 210.

144. Persistence and expression of human papillomavirus during interferon therapy / B.M. Steinberg, T. Gallagher, M. Stoler et al.,// Arch Otolaryngol Head Neck Surg. -1988. № 114.-P. 27-32.

145. Pilot trial of ribavirin for the treatment of laryngeal papillomatosis / R.C. McGlennen, G.L. Adams, C.M. Lewis et al. // Head Neck. 1993. - № 15. - P. 504512.

146. Pransky S.M. Clinical update on 10 children treated with intralesional cidofovir injections for severe recurrent respiratory papillomatosis / S.M. Pransky,

147. D.B. Kearns // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2000: - № 126. - P. 1239-1243.

148. Predictors of remission in juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis / S. Ruparelia, E.R. Unger, R. Nisenbaum et al. // Arch-Otolaryngol Head Neck Surg. 2003. - № 129 - P. 1275-1278.

149. Presence of HPV 16 sequences in laryngeal carcinomas / M. Perez-Ayala, F. Ruiz-Cabello, F. Esteban et al. // Int J Cancer. 1990. - № 46. - P. 8-11.

150. Presence of human papillomavirus DNA in amniotic fluids of pregnant women with cervical lesions / E. Armbruster-Moraes, L.M. Ioshimoto, E. Leao et al. // Gynecol Oncol. 1994. -№ 54. - P. 152-158.

151. Properties of a non-tumorigenic human cervical keratinocyte cell line / M.A. Stanley, H. Browne, M. Appleby et al. // Int J Cancer. 1989. - № 43. - P. 672-676.

152. Recurrent respiratory papillomatosis: an overview of current thinking1 and treatment / P. Goon, C. Sonnex, P. Jani et al. // Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008.265(2).-P. 147-151.

153. Recurrent respiratory papillomatosis associated with gastroesophageal reflux disease in children / G. Borkowski, P. Sommer, T. Stark et al. // Eur Arch Otorhinolaryngol. -1999. № 256. - P. 370-372.

154. Rihkanen H. Human papillomavirus in.laryngeal papillomas and in adjacent normal epithelium / H. Rihkanen, L-M. Aaltonen, S.M. Syrjanen // Clin Otolaryngol. 1993. № 18. P. 470-474

155. Role of caesarean section in the prevention of recurrent respiratory papillomas: is there one? / J. Farrel, M.D. Buchinsky, S. Craig et al. // Int J Pediatr Otolaryngol. -1996. № 1. - P. 31-38.

156. Sepkovic D. Estrogen metabolism and malignant potential of human papilomavirus immortalized keratinocytes / D. Sepkovic, K. Auborn // Laryngoscope-1998.-P. 322-326.

157. Squamous cell carcinoma of the respiratory tract following laryngealpapillomatosis / E.S. Lie, V. Engh, M. Boysen et al. // Acta Otolaryngol (Stockh). -1994. № 114. - P. 209-212.

158. Steinberg BM. Abnormal differentiation of human papillomavirus- induced laryngeal papillomas / B.M. Steinberg, R. Meade, S. Kalinowsky // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. -1990. Vol. 116. - P. 1167-1171.

159. Sun A.K. Detection of human,papillomavirus DNA' with biotinylated probes in laryngeal papillomas by in,situ hybridization / A.K. Sun // Chung Hua Erh Pi Yen Hou Ко Tsa Chih. -1993. Vol. 28, № 5. - P. 297-299.

160. Treatment of recurrent respiratory papillomatosis with argon plasma coagulation / W. Bergler, M. Honig, K. Gotte et al. // J. Laryngol. Otol. 1997. - № 111.-P. 381-384.

161. Treatment of severe laryngeal papillomatosis wit intralesional injections of Cidofovir / R. Snoeck, W. Wellens, C. Desloovere et al. // J Med Virol. 1998. - № 54.-P. 219-225

162. Vertical transmission of human papillomavirus from infected mothers to their newborn babies and persistence of the virus in childhood / M. Puranen, M. Yliskoski, S. Saarikoski et al. // Am J Obstet Gynecol. 1996. - № 174 - P. 694-699.

163. Zhu B.T. Functional role of estrogen metabolism in target cells: review and perspectives / B.T. Zhu, A.H. Conney // Carcinogenesis. 1998. - Vol. 19, № 1(27). -P. 93-96.