Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Комплексное лечение оптической нейропатии у больных нестабилизорованной открытоугольной глаукомой
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.08
Автореферат диссертации по медицине на тему Комплексное лечение оптической нейропатии у больных нестабилизорованной открытоугольной глаукомой
На правах рукописи
003469666
Басинский Александр Сергеевич
КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ НЕСТАБИЛИЗИРОВАННОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМОЙ
14.00.08. - Глазные болезни
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 4 МАЙ 2009
Красноярск - 2009
003469666
Диссертация выполнена на кафедре специализированных хирургических дисциплин в медицинском институте ГОУ ВПО «Орловский государственный университет» Федерального агентства по образованию
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Егоров Евгений Алексеевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Комаровских Елена Николаевна
доктор медицинских наук, профессор
Лебедев Олег Иванович
Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ)
заседании диссертационного совета Д208.037.02 при ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития РФ» по адресу: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития РФ» (по адресу: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1) Автореферат разослан «__ »_2009 г.
Защита состоится «_»
2009 года в
часов на
Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент
Л.В. Кочетова
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
■ В - водянистая влага • ГД - внутриглазное давление ЗН - головка зрительного нерва ОН - глаукомная оптическая нейропатия НК - дезоксирибонуклииновая кислота ЧПЗ - показатель чувствительности поля зрения ОУГ - первичная открытоугольная глаукома ЦР - полимеразная цепная реакция СОД - супероксидисмутаза
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы
Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) является одной из основных причин слепоты и слабовидения в мире. С возрастом число больных увеличивается от 0,1-1,5% в 40-45 лет до 10-14% в 75 лет и выше (Нестеров А.П., 1982, 2008). Несмотря на внедрение новых методов диагностики и лечения, удельный вес тяжелых исходов с каждым годом увеличивается. Глаукомой болеют от 70 до 90 млн. человек в мире, причем около 10% из них становятся слепыми на оба глаза (Goldberg I., 2000).
К основным факторам риска развития глаукомы относят ухудшение оттока водянистой влаги из глаза, повышение ВГД за пределы индивидуального толерантного давления, ишемию и гипоксию головки зрительного нерва (Нестеров А.П., 2000, 2008). Непосредственной причиной слепоты и слабовидения является глаукомная оптическая нейропатия и апоптоз ганглиозных клеток сетчатки (Garcia-Valenzuela Е. et al., 1995; Kalcuda T., 2002).
Большинство авторов основными причинами апоптоза считают следующие факторы: прекращение поступления нейротрофина из-за блока ретроградного аксоплазматического транспорта, эксайтотоксическое воздействие глутамата на клетки, выброс свободных радикалов, токсическое воздействие нитроокислов (Курышева Н.И., 2006; Osborne N.N. et al., 1999; Kaushik S. et al., 2003; Danton G.H. et al., 2004; Schwartz M. et. al., 2007).
По мнению многих авторов, ухудшение зрительных функций продолжается и после проведения гипотензивных операций, при достижения нормализации офтальмотонуса у 40-60% пациентов (Егоров Е.А. с соавт., 2001; Нестеров А.П., 2007; Колесникова М.А. с соавт., 2008; Lichter P.R. et al., 2001; Heij A. et al., 2002).
Все вышеперечисленное свидетельствует, что одного снижения внутриглазного давления недостаточно для решения проблемы. Имеется настоятельная необходимость в использовании препаратов, защищающих зритель-
ный нерв н сетчатку. Однако на сегодняшний день есть весьма ограниченный выбор нейропротекторных препаратов для офтальмологии, эффективность которых доказана лишь в небольших клинических исследованиях. Среди них: супероксиддисмутаза, ретиналамин и бетаксолол.
Большие надежды возлагались на препарат мемантин, который в экспериментальных и рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) с небольшим количеством испытуемых продемонстрировал высокую эффективность. Однако в многоцентровом РКИ с участием более 1000 человек не было выявлено различий между группами, получающими препарат и плацебо.
Все вышесказанное подчеркивает актуальность поиска эффективных лекарственных препаратов с позиций доказательной медицины, которые снижают скорость или полностью предотвращают прогрессирование глау-комной оптической нейропатии при нестабилизированной ПОУГ.
Целью исследования явилась оценка эффективности комплексной гипотензивной и нейропротекторной терапии оптической нейропатии у больных нестабилизированной первичной открытоугольной глаукомой. Задачи исследования:
1. Произвести экспериментальную оценку влияния препарата фенотропил в сравнении с известными антиоксидантами на естественные внутриклеточные антиоксидантные системы на растительном материале in vivo.
2. Оценить антиапоптозные свойства препарата фенотропил на растительной модели апоптоза - этиолированных колеоптилей пшеницы средствами полимеразной цепной реакции (ПЦР) с выделением ДНК и определением биохимического маркёра апоптоза.
3. Выполнить двойное слепое плацебо контролируемое исследование нейропротекторной эффективности и безопасности препарата фено-
тропил в лечении больных первичной нестабилизированной открыто-угольной глаукомой.
4. Изучить клиническую эффективность препарата фенотропил в отдаленном периоде наблюдений и разработать рекомендации по его использованию в клинической практике.
Научная новизна
1. Впервые проведена экспериментальная оценка влияния лекарственных препаратов на естественные внутриклеточные антиоксидантные системы на растительном материале.
2. Впервые предложен метод оценки антиапоптозной активности лекарственных препаратов с выделением ДНК и определением биохимического маркера апоптоза на основе полимеразной цепной реакции и растительной модели апоптоза.
3. Впервые по результатам двойного слепого плацебо контролируемого рандомизированного клинического исследования доказана возможность и безопасность применения фенотроиила в комплексом лечении больных нестабилизированной ПОУГ в качестве непрямого нейропротектора.
4. Изучена клиническая эффективность предлагаемого препарата у больных первичной нестабилизированной открытоугольной глаукомой в отдаленные сроки наблюдения (6 мес.).
Практическая значимость работы Предложено и обосновано лечение нестабилизированной ПОУГ препаратом фенотропил 2 раза в год.
Предложен способ изучения антиапоптозных свойств лекарственных препаратов in vivo на доклинических этапах исследования.
Предложен способ оценки воздействия лекарственных препаратов на естественные внутриклеточные антиоксидантные системы на растительной модели.
Основные положения, выносимые на защиту:
Препарат фенотропил оказывает влияние на естественные внутриклеточные антиокислительные системы in vivo и способствует повышению уровня эндогенных антиоксидантов: супероксиддисмутазы, каталазы, витамина Е и С в клетках растительного организма.
Метод оценки антиапоптозной активности лекарственных препаратов с выделением ДНК и определением биохимического маркера апоптоза на основе ПЦР в растительной модели позволяет экспериментально оценить антиаиотозную активность препарата фенотропил, который на 16,6% ингибирует время развития апоптоза по сравнению с контролем.
Фенотропил улучшает чувствительность сетчатки по данным периметрии и пространственной контрастной чувствительности в области средних пространственных частот на ахроматический и синий паттерн у 75% пациентов и не влияет на уровень внутриглазного давления, показатели гидродинамики и остроту зрения у больных первичной открытоугольной глаукомой.
Препарат фенотропил обладает нейропротекторной эффективностью у больных нестабилизированной ПОУГ с нормализованным внутриглазным давлением. При приеме препарата по 100 мг 1 раз в день в течение 1 месяца достигается стабилизация процесса в 75% случаев, что на 30,6% превосходит эффект плацебо. В течение 6 месяцев наблюдения положительный эффект препарата фенотропил сохраняется у 64,5% пациентов, превышая исходные показатели.
Внедрение результатов исследования
Предложенный способ лечения глаукомной оптической нейропатии, практические и теоретические результаты диссертационной работы внедрены в Городской больнице скорой медицинской помощи им. Семашко (г. Орел), ООО «Офтальмологический центр» проф. С.Н. Басинского, г. Орла. Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре специализированных хирургических дисциплин медицинского института Орловского государственного университета.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на: областном научно-практическом обществе врачей офтальмологов (Орел, 2007); VII Всероссийской конференции с международным участием «Федоровские чтения - 2008» и сателлитном симпозиуме «Глаукома при общих заболеваниях» (Москва, 2008); VIII экспертном совете по глаукоме (Кемер, 2008); VI международной конференции «Глаукома: теории, тенденции, технологии» (Москва, 2008); межобластной конференции межрегионального общества врачей офтальмологов (Орел, 2008); заседании Ассоциации врачей-офтальмологов Красноярского края (Красноярск, 2008); межкафедральном заседании медицинского института Орловского госуниверситета (Орел, 2009).
Личный вклад автора Работа является самостоятельным трудом соискателя. Автором лично проведены: информационный поиск, регистрация и анализ всех клинических и функциональных параметров обследования пациентов, статистическая обработка результатов и их интерпретация. Экспериментальная часть работы выполнена на базе кафедры физиологии и биотехнологии растений Орловского государственного аграрного университета совместно с д.с.н., проф. Н.Е. Павловской и к.с.н. И.Н. Гагариной.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 1 - в журнале, рекомендованном ВАК РФ для публикаций.
Объем и структура работы Диссертация изложена на 101 странице машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, клинических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 25 рисунками и 20 таблицами. Указатель литературы включает 214 источников: 82 отечественных и 132 зарубежных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы
Клинические исследования проведены на добровольной основе с получением информированного согласия у 50 пациентов (82 глаза) с нестабили-зированной первичной открытоугольной глаукомой.
Средний возраст всех больных составил 67,5±3,1 лет.
Критериями включения являлись:
Больные ПОУГ обоего пола без жестких возрастных ограничений (4775 лет), с развитой и далекозашедшей стадиями заболевания, верифицированными с помощью традиционных офтальмологических обследований.
Критериями исключения служили:
1. Хронические соматические заболевания и состояния.
2. Прием ноотропных и метаболических препаратов, а также лекарственных средств, влияющих на системный кровоток, одновременный или
менее чем за 4 недели до включения в исследовательскую работу.
3. Сопутствующая патология глаз.
Для проведения слепого двойного плацебо контролируемого рандомизированного исследования все пациенты были распределены на первую и вторую клинические группы в зависимости от последовательности лечения фенотропилом. Пациенты первой группы (1) получали фенотропил с 1 по 30 день лечения в дозе 100 мг - по 1 таблетке в день. С 31 по 60 день они получали плацебо. Пациенты второй группы (2) получали плацебо с 1 по 30 день по 1 таблетке в день. Затем с 31 по 60 день они получали Фенотропил в аналогичной дозе - 100 мг в день. Таким образом, все больные глаукомой получали лечение фенотропилом.
Предварительно у всех больных глаукомой, вошедших в исследование, внутриглазное давление было нормализовано с помощью моно- или сочетан-ной терапии гипотензивными средствами (траватан 0,004%, тимолол 0,5%).
Распределение больных ПОУГ обеих групп по иолу представлено в таблице 1.
Таблица 1
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ ГЛАУКОМОЙ ПО ПОЛУ
Пол 1 группа 2 группа
Женщины 62,5% 44,5%
Мужчины 37,5% 55,5%
После завершения исследования и вскрытия конвертов все пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от очередности приема препарата фенотропил: 25 человек, которые первоначально получали по 100 мг фено-тропила в сутки в течение 30 дней, затем плацебо в течение 30 дней; 25 человек, которые первоначально получали плацебо в течение 30 дней, затем фенотропил по 100 мг в течение 30 дней.
Рандомизация проводилась методом конвертов. Каждому пациенту при его соответствии критериям включения и исключения присваивался двузначный порядковый номер (от 01 до 50), затем вскрывался конверт с соответствующим номером. Внутри конверта находилась информация с номерами блистеров (упаковки) исследуемого препарата, которые были назначены пациенту. В какую группу был включен больной, не знали ни пациент, ни исследователь. Лишь после завершения работы и вскрытия рандомизационных кодов стало известно, в какую группу был включен пациент. Исследование завершили 42 больных ПОУГ, в 8 случаях, по независящим от нас причинам, лечение было прекращено.
В исследовании участвовали больные ПОУГ продвинутых стадий -развитой и далекозашедшей, так как именно они более всего нуждаются в нейролротекторной терапии.
Распределение пациентов в зависимости от стадии ПОУГ представлено в таблице 2.
Таблица 2
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ГЛАЗ БОЛЬНЫХ ГЛАУКОМОЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТАДИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Распределение по стадиям Клинические группы больных глаукомой
1 группа, п=46 2 группа, п=36
Развитая 17 (37%) 14 (38,9%)
Далекозашедшая 29 (63%) 22 (61,1%)
Методы клинических исследований
Остроту зрения исследовали но общепринятой методике с наилучшей коррекцией каждого глаза отдельно по таблице Головина - Сивцева, помещенной в аппарат Рота.
Офтачьлюбгюмгтроскопию переднего отдела глаза проводили с помощью щелевой лампы «Shin-Nippon» (Япония).
Исследование глазного дна осуществляли при прямой и непрямой офтальмоскопии бинокулярным офтальмоскопом «Heine» (Германия). Биомикроскопия головки зрительного нерва (ГЗН) и сетчатки осуществлялась с помощью асферической линзы +60Д.
Статическую периметрию выполняли на автоматическом компьютерном периграфе «Периком». Исследования проводили в мезопических условиях с фиксированным уровнем яркости 25 db. Количество предъявляемых тест-объектов - 189. Для оценки динамики полей зрения мы использовали показатель чувствительности поля зрения (ПЧПЗ) - разность нормальных точек и абсолютных скотом. Так как исследование проводилось по 189 точкам, то в связи с этим показатель чувствительности поля зрения мог колебаться от +189 (норма) до -189 (слепота).
Функциональное состояние сетчатки и зрительного нерва исследовалась методом контрастной пространственной чувствительности. Метод реализован в программе «Зебра» ООО «Астроинформ» (Москва).
Истинное внутриглазное давление (Ро) определяли тонометром Гольдма-
на на щелевой лампе «Shin-Nippon» (Япония). Кроме того, Ро определяли при проведении тонографии с использованием электронного тонографа «Глаукотесг-60» (Россия) импрессионным датчиком типа Шиотца.
Тонометрическое ВГД измеряли тонометром Маклакова массой 10 г.
Гидродинамику глаз исследовали на электронном тонографе «Глаукотест-60», датчик которого работает на основе гальваномагнитного принципа. Использовалась методика тонографии по Гранту.
Материал и методика экспериментальных исследований
Для исследований антиоксидантной активности фенотропнла in vivo мы в эксперименте использовали семена гороха (30 граммов на пробу), которые замачивали в дистиллированной воде на 12 часов (ГОСТ № 1203884). Изначально семена гороха для прорастания укладывали в чашки Петри (10 штук) на увлажненную фильтровальную бумагу. Затем семена ежедневно опрыскивали растворами лекарственных препаратов до увлажнения в следующих разведениях (на 100 мл): 3 пробы - по 0,05, 0,1 и 0,2 г фенотропила, 2 пробы по 0,5 и 1,0 г аскорбиновой кислоты, 2 пробы по 0,2 и 0,4 г витамина Е, 2 пробы по 0,05 и 0,1 г эмоксипина. Состояние экспериментальных растений сравнивали с контролем, где растения опрыскивали аналогично только дистиллированной водой.
Эксперимент проводился в течение 10 дней - с 04.04.2008 г. по 14.04.2008 г. Ежедневно в 11 часов растения опрыскивали вышеуказанными растворами препаратов. В соответствии с ГОСТ № 12038-84, начиная с четвертого дня вегетации, стебель, и с пятого дня - корень отделяли от семян. С помощью методик, описанных ниже, определялось количество супероксид-дисмутазы, кагалазы, иероксидазы, аскорбиновой кислоты, токоферола в каждой из проб.
Для исследований антиапоптозных свойств фенотропила в качестве модели апоптоза использовали колеоптиль (от греч. koleos - ножны и ptilon - перо) - первый после семядоли лист злаков, который пропускает первый зе-
лёный лист. На пятые сутки после прорастания включается программа апоп-тоза клеток колеоптиля и он засыхает.
Нами была предложена оценка воздействия препарата фснотропил на процесс развития апоптоза в сравнении с препаратом мемантином, являющимся антагонистом рецептора NMDA. Мемантин обладает доказанной ней-ропротекториой активностью и применяется в неврологии.
Методика эксперимента: семена пшеницы (30 граммов на пробу) замачивали в дистиллированной воде на 12 часов. В чашки Петри на увлажненную фильтровальную бумагу раскладывали намоченные семена пшеницы для прорастания. Затем семена ежедневно опрыскивали растворами лекарственных препаратов до увлажнения в следующих разведениях (на 1000 мл): 2 пробы - по 0,05 и 0,1 г феногропила, 2 пробы по 0,005 и 0,01 г мемантина, 1 проба 0,03 г нобена. Состояние экспериментальных растений сравнивали с контролем, где растения опрыскивали аналогично только дистиллированной водой. Начиная с четвертого дня вегетации, колеоптиль отделялся от ростков и с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) выделяли ДНК. Методика выделения молекулы ДНК была стандартной.
Статистическая обработка клинического материала Статистическая обработка клинического материала проводилась на IBM PC с использованием программы Microsoft Excel-2003. Вычисляли: среднее арифметическое - М, ошибку средней арифметической - т, разность средних арифметических - ДМ, критерий различия Стьюдента -1, на основании которого определялся показатель достоверности различия р.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Оценка антиапоптозной эффективности лекарственных препаратов на модели апоптоза При анализе состояния ДНК с помощью полимеразой цепной реакции на 4 день эксперимента апоптоз отсутствовал как в контроле, так и во всех пробах экспериментальных растений (рис. 1).
£ «г
ЩШШШ: ш Ж
щШш Щ&Ш. Щ "т Щзеж Щк ' ' 11|1 €;■■ :1§ 1 : 4 шш У ?
¿йшшШшй1 || 1 г
ш 1
Рис. 1. Четвертый день эксперимента.
1. Вода (контроль); 2. Фенотропил 25 мг; 3. Фенотропил 50 мг; 4. Мемантин 5 мг; 5. Мемантин 10 мг; 6. Нобен 30 мг.
На пятый день эксперимента результаты электрофоретического разделения белков в агарозном геле оставалась практически без изменений
На шестой день эксперимента в контроле появлялась классическая «лесенка» - маркер апоптоза (рис. 2). В остальных пробах апоптоз отсутствовал. |
Рис. 2. Шестой день эксперимента. 1. Вода (контроль); 2. Фенотропил 25 мг; 3. Фенотропил 50 мг; 4. Мемантин 5 мг; 5. Мемантин 10 мг; 6. Нобен 30 мг.
На седьмой день эксперимента (рис. 3) апоптоз появился в растениях, обрабатывавшихся фенотропилом 25 и 50 мг и мемантином 5 мг. Отсутствовал апоптоз в растениях, обрабатываемых мемантином в дозе 10 мг и нобе-ном 30 мг.
Рис. 3. Седьмой день эксперимента. 1. Вода (контроль); 2. Фенотропил 25 мг; З.Фенотропил 50 мг; 4. Мемантин 5 мг; 5. Мсмантин 10 мг; 6. Нобен 30 мг.
На восьмой день апоптоз определялся во всех проростках, кроме растений, которые обрабатывались нобеном (рис 4).
Рис. 4. Восьмой день эксперимента. 1. Вода (контроль); 2. Фенотропил 25 мг; 3. Фенотропил 50 мг; 4. Мемантин 5 мг; 5. Мемантин 10 мг; 6. Нобен 30 мг.
В ДНК колеоптилей пшеницы так и не было отмечено появления характерной «лесенки» - биохимического маркера апоптоза, так как в некротических клетках ДНК очень быстро и хаотично деградирует и распределяется 1 в виде сплошной полосы в агарозном геле. Кроме того, сами растения отли- ^ чались от остальных тем, что отставали в росте. На основании этого нами был сделан вывод о развитии некроза.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о наличии анти-апоптозного эффекта у препарата фенотропил и мемантин. Поскольку в контроле развитие апоптоза наступало на 6 сутки (через 144 часа), а у растений, обработанных фенотропилом, на 1 сутки позже, что составляет 16,7% по сравнению с контролем. Ингибирование апоптоза является интегральным показателем, указывающим на положительное воздействие препаратов на различные механизмы его развития. Предложенный метод может служить моделью для оценки антиапоптознои активности препаратов на экспериментальном этапе их исследования.
Экспериментальное исследование антиоксидантпых свойств лекарственных препаратов in vivo
На основании полученных данных производилась оценка антиокси-дантной активности фенотропила и известных антиоксидантов, которая основывалась на том, что при наличии антиоксидантного эффекта у этих препаратов в клетках растения в больших количествах сохраняются эндогенные антиокислители. Результаты свидетельствуют о том, что эти препараты по-разному влияют на те или иные звенья антиокеидантной системы. Наиболее эффективным препаратом с широким спектром антиокеидантной активности показал себя фенотропил в дозе 50 мг. При обработке этим препаратом сохранялось более высокое количество таких эндогенных антиокислителей как: супероксиддисмутаза, каталаза, витамин Е и С. В пробах, где обработка производилась аскорбиновой кислотой, увеличивалось эндогенное содержание аскорбиновой кислоты и особенно каталазы, которая в проростках к концу исследования в четыре раза превышала содержание каталазы в контроле. Препарат эмоксипин показывал активность в повышении уровня суперок-сиддисмутазы, каталазы и витамина Е.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что, наряду с известными антиоксидантными средствами, препарат фенотропил обладает антиокислительной активностью, нейтрализуя окислители и тем самым повышая уровень эндогенных антиоксидантов: супероксиддисмутазы, каталазы, витаминов Е и С. Различные препараты и различные дозировки препаратов отличаются по эффективности и спектру воздействия на окислители, что необходимо учитывать в дальнейших клинических исследованиях. Предложенный метод оценки антиокеидантной активности фенотропила и других лекарственных средств может быть использован для оценки эффективности препаратов in vivo на доклиническом этапе исследований.
Результаты экспериментальных исследований эффективности и известные фармакологические свойства препарата фенотропил позволили обосновать целесообразность его использования в лечении больных глаукомой.
Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования В ходе исследования не было получено статистически значимых изменений остроты зрения, уровня ВГД и гидродинамики глаза больных глаукомой. Во всех глазах ВГД было стабильно, наблюдались незначительные колебания в пределах суточной кривой (табл. 3).
Наиболее значимые результаты, отражающие клиническую эффективность препарата, были получены при исследовании поля зрения и пространственной контрастной чувствительности сетчатки.
Таблица 3
Показатели остроты зрения, ВГД и гидродинамики до и после лечения препаратом фенотропил
ВГД и показатели гидродинамики Исходные данные Через 1 месяц после приема фенотропи-ла
Острота зрения 0,36±0,09 0,39±0,09
Острота зрения с коррекцией 0,60±0,10 0,62±0,09
ВГД, мм. рт. ст. 20,58±0,5 20,62±0,50
Ро, мм рт. ст. 15,93±0,4 15,98±0,30
С, мм3/мин/мм рт. ст. 0,19±0,01 0,19±0,01
Р, ммЗ/мин 0,10±0,08 0,12±0,06
Расширение поля зрения в группе пациентов, принимающих препарат фенотропил, наблюдалось в 75% (р<0,05), у 8,3% больных поля зрения остались без изменений, у 16,7% пациентов поля зрения были уже исходных данных. Более наглядно полученные результаты отражает показатель чувствительности поля зрения (сетчатки), который одновременно учитывает как уве-
личение нормальных точек, так и уменьшение числа точек, не видимых пациентом. Установлено достоверное повышение чувствительности сетчатки на 63,2% по сравнению с исходными данными (табл. 4).
Поскольку известно, что любой результат лечения - это суммарный эффект плацебо и непосредственного воздействия препарата, поэтому особый интерес представляли результаты исследования пациентов после приема плацебо в течение 1 месяца, что позволило наиболее объективно судить об эффективности препарата. Улучшение полей зрения после приема плацебо наблюдалось в 44,4% случаев, но различие было статистически не значимым (р>0,05), а в 55,6% поля зрения были хуже исходных данных.
Таблица 4
Динамика показателей периметрии до приема и через 1 месяц
после приема препарата фепотропил в 1 группе пациентов
Показатели Количество нормальных точек (М±ш) Количество абсолютных скотом (М±т) ПЧПЗ (М±т)
До приема Фенотропила 101,4±5,9 53,7±5,1 47,8±7,7
После приема Фенотропила 118,4±5,5 40,5±4,9 78,0±7,5
Достоверность (Р) <0,05 >0,05 <0,001
Весьма важно было оценить, какой будет реакция на прием препарата фенотропил у пациентов, которые предварительно использовали плацебо. Нами проанализирована динамика зрительных функций после приема плацебо и фенотропила (табл. 5).
Лечение больных фенотропилом после приема плацебо показало, что препарат достоверно улучшает поля зрения по сравнению с плацебо.
Наиболее наглядно об этом свидетельствует увеличение показателя чувствительности поля зрения на 60,1% по отношению к плацебо, в то время
как увеличение чувствительности поля зрения после приема плацебо составило лишь 39,4% по сравнению с исходными данными.
Таблица 5
Сравнительная динамика показателей полей зрения до и после приема плацебо и фенотропила во 2 группе больных
Показатели Количество нормальных точек (М±т) Количество абсолютных скотом (М±т) ПЧПЗ (М±т)
До приема плацебо 90,1±4,8 64,2±5,2 25,9±6,8
После приема плацебо 94,Ш,6 58,0±5,5 36,1 ±6,9
После приема фенотропила 108,1±4,9 50,2±5,4 57,8±7,1
Анализ состояния полей зрения через 6 месяцев после приема фенотропила показал, что сохраняется более высокий уровень показателей периметрии по сравнению с исходными данными. Полученные результаты наглядно отражает показатель чувствительности поля зрения (ПЧПЗ): установлено статистически значимое повышение чувствительности поля зрения на 45,8% по сравнению с исходными данными (Р<0,05). Количество нормальных точек в сравнении с первоначальными исследованиями остается увеличенным па 12%, а число абсолютных скотом меньше на 18,2%, однако полученное различие статистически не значимо (Р>0,05).
По результатам контрастной чувствительности отмечалась корреляция показателей с данными периметрии. ПКЧ достоверно была выше (Р<0,05) в области средних пространственных частот (2-8 цикл/град) на белый и синий паттерны в группе, лечившейся фенотропилом (рис. 1).
Динамика ПКЧ ахроматический паттерн за 6 месяцев
—«-Чувств. Дб глаукома lla-llla,
- -л—после фенотропила
-X......после фенотропила 3-й месяц
—Ж—после фенотропила 6-й месяц
Рис. 4. Динамика ПКЧ ахроматический паттерн за 6 месяцев 1 -я группа
Пространственная контрастная чувствительность на ахроматический и синий паттерны в группе, принимавшей плацебо, не было достоверного различия (Р>0,05).
Оценка нейропротекторного эффекта показывает, что месячный курс лечения больных препаратом фенотропил позволил в 75% случаев добиться улучшения полей зрения и пространственной контрастной чувствительности, а через 6 месяцев после окончания лечения в среднем 64,5% случаев - стабилизации зрительных функций у больных нестабилизированной ПОУГ.
Поскольку в процессе исследования установлено снижение эффекта к 6 месяцам наблюдения, мы считаем необходимым проводить лечение больных нестабилизированной ПОУГ 2 раза в год.
Положительный эффект фенотропила, по нашему мнению, обусловлен его фармакологическими эффектами: ноотропным, антигипоксантным, анти-оксидантным и антитоксическим. Фенотропил воздействует на определенные этапы ишемического каскада реакций: гипоксию, свободные радикалы, предотвращает апоптоз клеток, а в результате улучшения синаптической передачи импульсов способствует восстановлению передачи сигналов с угнетенных ганглиозных клеток. Феноторопил является производным пирроли-дона, т. е. его основу составляет замкнутая в цикл у-аминомасляиая кислота
(ГАМК), которая является важнейшим тормозным медиатором (Ахапкина В.И., Воронина Т.А., 2004).
Известно, что глутаматные (NMDA) рецепторы являются возбуждающими и это является пусковым звеном глутаматного каскада. Фенотропил, вероятно, активируя тормозные рецепторы, выступает антагонистом глута-мата и предотвращает открытие кальциевых и натриевых каналов. Небольшие дозировки и однократный ежедневный прием препарата с быстрым всасыванием и 100% биодоступностью (Антонова М.И. с соавт., 2003; Ахапкина В.И., Воронина Т.А., 2005) делают его весьма удобным в амбулаторном лечении больных с глаукомой.
Таким образом, препарат фенотропил может быть рекомендован в комплексе с гипотензивной терапией больным нестабилизированной глаукомой с нормализованным внутриглазным давлением.
ВЫВОДЫ
1. Путем экспериментальной оценки влияния препарата фенотропил на естественные внутриклеточные антиоксидантные системы на растительном материале in vivo установлено, что применение фенотропила способствует повышению уровня эндогенных антиоксидантов: супероксиддисмутазы, ка-талазы, витамина Е и С.
2. Разработанный метод с выделением ДНК и определением биохимического маркера апоптоза на основе полимеразной цепной реакции позволил оценить антиапоптозную активность лекарственных препаратов на модели апоптоза in vivo. Экспериментально установлена антиапоптозная активность препарата фенотропил, который на 16,6% замедлял время развития апоптоза в сравнении с контролем.
3. Установлено, что фенотропил улучшает показатели периметрии и повышает пространственную контрастную чувствительность сетчатки у 75%
больных нестабшшзнрованной ПОУГ, не оказывая при этом влияния на уровень внутриглазного давления, показатели гидродинамики и остроту зрения.
4. Впервые по результатам двойного слепого плацебо контролируемого исследования доказана возможность и безопасность применения фенотропи-ла в комплексном лечении больных нестабилизированной ПОУГ с нормализованным внутриглазным давлением в качестве непрямого ненйропротекто-ра.
5. Установлено, что положительный клинический эффект у больных глаукомой увеличивался на протяжении следующего месяца после приема фенотропила и достаточно устойчиво сохранялся в последующие полгода в среднем в 64,5% случаев.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
В комплексное лечение больных нестабилизированной ПОУГ с нормализованным ВГД рекомендовано включать фенотропил с целью профилактики прогрессирования глаукомной оптической нейропатии.
При отсутствии стабилизации зрительных функций курс лечения фе-нотропилом необходимо повторить через 3 месяца. При стабилизации зрительных функций курс лечения больных ПОУГ показан два раза в год.
Список работ опубликованных по теме диссертации
1. Басинский A.C. Эффективность комплексной терапии больных первичной нестабилизированной глаукомой с «нормализованным» офтальмотонусом/ Басинский A.C., Басинский С.Н.// Клиническая офтальмология. М., 2005. -Т.
6. - №2. - Стр. 62-64.
2. Басинский A.C. Нейропротекторная эффективность препарата Фенотропил при нестабилизированной первичной глаукоме/ Басинский A.C., Басинский С.Н. Клиническая офтальмология // М. 2007. - Том 8. - №4. - Стр. 148150.
3. Басинский A.C. Двойное слепое, плацебо контролируемое исследование препарата Фенотропил в лечении больных первичной нестабилизированной глаукомой/ Басинский A.C., Басинский С.Н.// Научный журнал «Ученые записки Орловского госуниверситета». Орел, 2008. - №2. - Стр. 61-65.
4. Басинский A.C. Оценка антиоксидантных свойств лекарственных препаратов в эксперименте/ Басинский A.C. Басинский С.Н. Рогачев И.Н.// Научный журнал «Ученые записки Орловского госуниверситета». Орел, 2008. -№2. - Стр. 65-69.
5. Басинский A.C. Способ оценки антиапоптозной активности препаратов в эксперименте/ Басинский A.C. Басинский С.Н.// Научный журнал «Ученые записки Орловского госуниверситета». Орел, 2008. - №2. - Стр. 69-73.
6. Басинский A.C. Антиапоптозная активность лекарственных препаратов в эксперименте/ Басинский A.C. Басинский С.Н.// Новости глаукомы. Ежеквартальный профессиональный бюллетень для офтальмологов. М., 2009. - № 1. -Стр. 2-3.
7. Басинский A.C. Антиапоптозная активность гинкго билобы в эксперименте/ Басинский A.C. Басинский С.Н., Рогачев И.Н.// VIII Всероссийская школа офтальмолога. Сб. научных трудов. М., 2009. - Стр. 212-216.
8. Басинский A.C. Способ оценки антиоксидантных свойств лекарственных препаратов в эксперименте/ Басинский A.C. Басинский С.Н., Рогачев И.Н.// VIII Всероссийская школа офтальмолога. Сб. научных трудов. М., 2009. -Стр. 216-221.
9. Басинский A.C. Применение препарата фенотропил в лечении оптической глаукомной нейропатии // Пособие для врачей. - Орел, 2009. 20 с.
Оглавление диссертации Басинский, Александр Сергеевич :: 2009 :: Красноярск
Список сокращений.
Введение.
ГЛАВА 1. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГЛАУКОМНОЙ
ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1. Цели и задачи нейропротекции у больных ПОУГ.
1.2. - Нейропротекторная эффективность известных препаратов для лечения глаукомной оптической нейропатии.
1.3. Современные возможности исследования апоптоза и роли эндогенных антиоксидантов в его развитии.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Материал клинического исследования.
2.2. Методы клинического исследования.
2.3. Материалы и методы исследований антиоксидантной активности фенотропила in vivo.
2.4 Материалы и методы исследований антиапоптозных свойств фенотропила.
2.5. Методы статистической обработки.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1 Результаты экспериментальных исследований антиоксидантной активности фенотропила in vivo.
3.2. Результаты экспериментальной оценки аптиапоптозной эффективности лекарственных препаратов на модели апоптоза.
ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ДВОЙНОГО СЛЕПОГО ПЛАЦЕБО
КОНТРОЛИРУЕМОГО РАНДОМИЗИРОВАННОГО
ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА ФЕНОТРОПИЛ У БОЛЬНЫХ НЕСТАБИЛИЗИРОВАННОЙ
ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМОЙ.
4.1. Анализ гидродинамических изменений у больных ПОУГ в результате лечения фенотропилом.
4.2. Влияние фенотропила на светочувствительность сетчатки у больных нестабилизированной ПОУГ обеих клинических групп.
4.3. Отдаленные результаты лечения пациентов обеих групп.
Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Басинский, Александр Сергеевич, автореферат
Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) является одной из основных причин слепоты и слабовидения в мире. С возрастом число больных увеличивается от 0,1-1,5% в 40-45 лет до 10-14% в 75 лет и выше [65, 67, 68].
Несмотря на внедрение новых методов диагностики и лечения, процент тяжелых исходов с каждым годом увеличивается. Глаукомой болеют от 70 до 90 млн. человек, причем около 10% из них становятся слепыми на оба глаза [130].
По прогнозам, сделанным в 2006 году, больных первичной глаукомой к 2010 году будет около 60,5 миллионов человек, а к 2020 году число больных может увеличиться до 79,6 миллионов. Из них 74% будет иметь ПОУГ. От двухсторонней слепоты в 2010 году пострадают около 4,5 миллионов человек с первичной открытоугольной глаукомой и 3,9 миллионов людей с закрыто-угольной глаукомой с постепенным повышением до 5,9 и 5,3 миллионам человек соответственно к 2020 году [187].
Анализ за период 1994-2002 г.г., проведенный в 27 субъектах РФ, показал повышение частоты глаукомы в среднем от 3,1 до 4,7 на 1000 населения [54]. А удельный вес глаукомы среди причин первичной инвалидности за 5 лет (2000-2005) возрос с 20 до 28%, увеличилась и распространенность заболевания с 0,15 до 0,60 на 10000 взрослого населения [55].
Непосредственной причиной слепоты и слабовидения является глау-комная оптическая нейропатия и апоптоз ганглиозных клеток сетчатки [127, 139].
Особую остроту проблема лечения глаукомы приобретает в далеко зашедшей стадии заболевания, при которой дефицит кровоснабжения глаза ведет к ухудшению питания тканей, а повышенный на этом фоне офтальмотонус усугубляет ранее возникшие нарушения микроциркуляции и процессов метаболизма в сетчатке, хориоидее и зрительном нерве [6, 12, 32, 33, 39, 50, 66, 74].
Большинство офтальмологов при лечении больных далеко зашедшей стадией заболевания приходят к выводу о целесообразности оперативного лечения [1, 6, 49, 52, 66].
Однако отдаленные результаты других авторов показывают, что, несмотря на нормализацию ВГД, падение зрительных функций в послеоперационном периоде продолжается [2, 47, 69, 71, 72, 80, 85, 129, 144, 200].
В.Г.Абрамов с соавт. [1], наблюдая группу из 62 больных в течение 519 лет после операции, несмотря на нормализацию ВГД, улучшение отмечал в 10 процентах случаев. У остальных наблюдалась стабилизация процесса или постепенное снижение зрительных функций.
А.Н.Добромыслов и соавт. [17], анализируя на большом материале результаты лечения больных за 10 лет, установили, что стабилизация зрительных функций в отдаленном периоде у больных, оперированных в далеко зашедшей стадии, составляет лишь 37%, в то время как в развитой стадии - в 50,2%, а в начальной стадии - в 81% случаев. Число оперированных в далеко зашедшей стадии заболевания составляет 39,2% от всех больных, кому выполнялись актиглаукоматозные операции.
Исследования прошлых лет полностью подтверждаются 6 основными рандомизированными клиническими исследованиями, проведенными за последние 10 лет, которые продемонстрировали прогрессирующее падение зрительных функций, не смотря на снижении ВГД до возможного минимума [84, 105, 137, 189,204, 205].
Учитывая вышесказанное, имеется настоятельная необходимость в назначении препаратов, защищающих зрительный нерв от повреждения, с этой целью предложено большое количество лекарственных средств. Однако на сегодняшний день есть весьма ограниченный выбор препаратов с доказанной эффективностью, применяемых в офтальмологии и позиционирующихся как нейропротекторы: супероксиддисмутаза, ретиналамин и бетаксолол. Большие надежды возлагались на препарат мемантин, который в экспериментальных и рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) с небольшим количеством испытуемых продемонстрировал высокую эффективность. Но в многоцентровом РКИ с участием более 1000 человек не было различий между группами, получающими препарат и принимающими плацебо.
Все вышесказанное подчеркивает значение глаукомной оптической нейропатии в развитии слепоты при глаукоме и актуальность поиска эффективных лекарственных препаратов с позиций доказательной медицины, которые снижают или полностью предотвращают падение зрительных функций при нестабилизированной глаукоме.
Цель исследования:
Оценить эффективность комплексной гипотензивной и нейропротекторной терапии оптической нейропатии у больных нестабилизированной первичной открытоугольной глаукомой.
Задачи исследования:
1. Произвести экспериментальную оценку влияния препарата фенотропил В' сравнении с известными антиоксидантами на естественные внутриклеточные антиоксидантные системы на растительном материале in vivo.
2. Оценить антиапоптозные свойства препарата фенотропил на растительной модели апоптоза - этиолированных колеоптилей пшеницы средствами по-лимеразной цепной реакции (ПЦР) с выделением ДНК и определением биохимического маркёра апоптоза.
3. Выполнить двойное слепое плацебо контролируемое исследование нейропротекторной эффективности и безопасности препарата фенотропил в лечении больных первичной нестабилизированной открытоугольной глаукомой.
4. Изучить клиническую эффективность препарата фенотропил в отдаленном периоде наблюдений и разработать рекомендации по его использованию в клинической практике. Научная новизна
1. Впервые проведена экспериментальная оценка влияния лекарственных препаратов на естественные внутриклеточные антиоксидантные системы на растительном материале.
2. Впервые предложен метод оценки антиапоптозной активности лекарственных препаратов с выделением ДНК и определением биохимического маркера апоптоза на основе полимеразной цепной реакции и растительной модели апоптоза.
3. Впервые по результатам двойного слепого плацебо контролируемого рандомизированного клинического исследования доказана возможность и безопасность применения фенотропила в комплексном лечении больных нестабилизированной ПОУГ в качестве непрямого нейропротектора.
4. Изучена клиническая эффективность предлагаемого препарата у больных первичной нестабилизированной открытоугольной глаукомой в отдаленные сроки наблюдения (6 мес.).
Практическая значимость работы
1. Предложено и обосновано лечение нестабилизированной первичной открытоугольной глаукомы препаратом фенотропил 2 раза в год в течение 1 месяца.
2. Предложен способ изучения антиапоптозных свойств лекарственных препаратов in vivo на доклинических этапах исследования
3. Предложен способ оценки воздействия лекарственных препаратов на естественные внутриклеточные антиоксидантные системы на растительной модели.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Препарат фенотропил оказывает влияние на естественные внутриклеточные антиокислительные системы in vivo и способствует повышению уровня эндогенных антиоксидантов: супероксиддисмутазы, каталазы, витамина Е и С в клетках растительного организма.
2. Метод оценки антиапоптозной активности лекарственных препаратов с выделением ДНК и определением биохимического маркера апоптоза на основе полимеразной цепной реакции в растительной модели позволяет экспериментально оценить антиапотозную активность препарата фенотропил, который на 16,6% ингибирует время развития апоптоза по сравнению с контролем.
3. Фенотропил улучшает показатели периметрии и пространственной контрастной чувствительности в области средних пространственных частот на ахроматический и синий паттерн у 75% пациентов и не влияет на уровень внутриглазного давления, показатели гидродинамики и остроту зрения у больных первичной открытоугольной глаукомой.
4. Препарат фенотропил обладает нейропротекторной эффективностью у больных нестабилизированной глаукомой с нормализованным внутриглазным давлением. При приеме препарата по 100 мг 1 раз в день в течение 1 месяца достигается стабилизация процесса в 75% случаев, что на 30,6% превосходит эффект плацебо. В течение 6 месяцев наблюдения положительный эффект препарата фенотропил сохраняется у 62,5-66,5% пациентов, превышая исходные показатели.
Внедрение в практику
Предложенный способ лечения глаукомной оптической нейропатии, практические и теоретические результаты диссертационной работы внедрены в Городской больнице скорой медицинской помощи им. Семашко г. Орла, ООО «Офтальмологический центр» проф. С.Н. Басинского, г. Орла. Материалы диссертации частично используются при проведении семинарских занятий и чтении лекций для студентов, ординаторов, врачей-интернов, ординаторов, аспирантов на кафедре специализированных хирургических дисциплин медицинского института Орловского государственного университета.
По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 1 - в журнале, рекомендованном ВАК РФ для публикаций.
Объем и структура диссертационной работы
Диссертация изложена на 101 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, клинических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 25 рисунками и 20 таблицами. Указатель литературы включает 214 источников: 82 отечественных и 132 зарубежных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Комплексное лечение оптической нейропатии у больных нестабилизорованной открытоугольной глаукомой"
ВЫВОДЫ:
1. Путем экспериментальной оценки влияния препарата фенотропил на естественные внутриклеточные антиоксидантные системы на растительном материале in vivo установлено, что применение фенотропила способствует повышению уровня эндогенных антиоксидантов: супероксиддисмутазы, ка-талазы, витамина Е и С.
2. Разработанный метод с выделением ДНК и определением биохимического маркера апоптоза на основе полимеразной цепной реакции позволил оценить антиапоптозную активность лекарственных препаратов на модели апоптоза in vivo. Экспериментально установлена антиапоптозная активность препарата фенотропил, который на 16,6% замедлял время развития апоптоза в сравнении с контролем.
3. Установлено, что фенотропил улучшает показатели периметрии и повышает пространственную контрастную чувствительность сетчатки у 75% больных нестабилизированной ПОУГ, не оказывая при этом влияния на уровень внутриглазного давления, показатели гидродинамики и остроту зрения.
4. Впервые по результатам двойного слепого плацебо контролируемого исследования доказана возможность и безопасность применения фенотропила в комплексном лечении больных нестабилизированной ПОУГ с нормализованным внутриглазным давлением в качестве непрямого ненйропротек-тора.
5. Установлено, что положительный клинический эффект у больных глаукомой увеличивался на протяжении следующего месяца после приема фенотропила и достаточно устойчиво сохранялся в последующие полгода в среднем в 64,5% случаев.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В комплексное лечение больных нестабилизированной ПОУГ с нормализованным ВГД рекомендовано включать фенотропил с целью профилактики прогрессирования глаукомной оптической нейропатии.
2. При отсутствии стабилизации зрительных функций курс лечения фено-тропилом необходимо повторить через 3 месяца.
3. При стабилизации зрительных функций курс лечения больных ПОУГ показан два раза в год.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Басинский, Александр Сергеевич
1. Абрамов В.Г., Чуркин В.Е. О взаимосвязи открытоугольной глаукомы с атеросклерозом // Офтальмол. журн. 1979. - № 8. - С. 455-457.
2. Алексеев В.Н., Корелина В.Е., Шаша Ч. Нейропротекция новым ан-тиоксидантом Рексод при экспериментальной глаукоме. //Клиническая офтальмология. 2008. - Том 9. № 3. - С. 82-83.
3. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. Спектр фармакологических эффектов Фенотропила // Фарматека. 2005.- №13 - С. 19-25.
4. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. Сравнительная характеристика ноо-тропной активности препарата фенотропил // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса "Человек и лекарство" (19-23 апреля 2004).- М., 2004,- С. 70.
5. Бакурская В.Я., Кунин В.Д. Динамика глаукоматозного процесса по данным длительной диспансеризации больных // Офтальмол. журн. 1989. -№ 1. - С. 20-22.
6. Басинский С.Н. Нарушение гемодинамики у больных открытоугольной глаукомой и их коррекция: Автореф. дис. . д-ра мед. наук.- М., 1991.43 с.
7. Басинский С.Н. Михальский Э.А. Способ лечения нестабилизиро-ванной первичной открытоугольной глаукомы с «нормализованным» оф-тальмотонусом // Клиническая офтальмология. -2003. Том 4. № 2. - С. 7779.
8. Басинский С.Н., Красногорская В.Н. Методы введения лекарственных препаратов к заднему отделу глаза. //Клиническая офтальмология. -2008. Том 9. - № 2,- С. 54-56.
9. Белоусов Ю.Б., Мухина М.А. Фенотропил — ноотропный препарат нового поколения // Качественная клиническая практика. 2005.- №3.- С. 917.
10. Бердышев Г.Д. //Успехи современной биологии. 1968. Т. 66. - С. 258-269.
11. Бунин А .Я. Гемодинамика глаза и метода ее исследования. М., Медицина, 1971.-78 с.
12. Бунин А.Я., Ермакова В.Н., Филина A.A. Новые направления гипотензивной терапии открытоугольной глаукомы (эксперим. клинич. исслед.) //Вестн. Офтальмол. -1993. - №1. - С. 3-6.
13. Бунин А.Я., Кацнельсон JI.A., Яковлев A.A. Микроциркуляция глаза. -М.: Медицина, 1984. 172 с.
14. Волков В.В. Биомеханические и другие факторы в патогенезе глаукомы псевдонормального давления //Глаукома на рубеже тысячелетий: итоги и перспективы: Тез. докл. конф. М. -1999. - С. 35-40.
15. Гринблат А.И. Биоинформационная модель апоптоза и некроза у растений // Автореф. канд. сельхоз. наук. — Орел, 2007. — 17 с.
16. Добромыслов А.Н., Алексеев В.Н., Куглеев М.А. Об усовершенствовании диспансеризации больных с начальной стадией глаукомы // Вестн. офтальмол. 1986. - № I. - С. 4-6.
17. Дроздова Ю.И. Выделение и изучение свойств СОД человека из рекомбинантного штамма дрожжей //Автореф. .дисс. канд. мед. наук — СПб., 1997.-20 с.
18. Егоров А.Е, Обруч Б.В., Касимов Э.М. Применение Мексидола у больных с оптическими нейропатиями //Клиническая офтальмология. 2002. - Т.З. №2. - С. 81-84.
19. Егоров А.Е., Швец H.H. Пролонгированная нейропротекция глау-комной оптической нейропатии //Клиническая офтальмология. 2008. - Том 9. № 2.- С. 49-50.
20. Егоров Е.А., Свирин A.B., Пузаков В.П. Применение кавинтона в комплексном лечении глаукомы и некоторых других заболеваний глаз //Новые препараты, применяемые в офтальмологии.- М., 1978. С. 62-64.
21. Егоров Е.А., Волобуева Т.М., Алехина В.А. Новый биоантиокси-дант "Гистохром" в клинике глазных болезней. //Вестн. офтальмол. 1999.-№2-С. 34-35.
22. Егоров Е.А., Шведова A.A., Образцова К.С. Результаты исследования антиоксиданта эмоксипина в клинике глазных болезней // Вестн. офтальмол. 1989. - №5. - С. 52-55.
23. Еричев В.П., Ефимова М.Н., Якубова Л.В. Применение Фезама для стабилизации зрительных функций больных первичной открытоугольной глаукомой с нормализованным внутриглазным давлением //Клиническая офтальмология. 2005. Том 6, № 1.- С. 28-30.
24. Зарецкая Р.Б., Тругнева Л.Б., Супрун A.B. Влияние оксибутирата натрия на зрительные функции и оксигенацию крови у больных глаукомой // Вестн. офтальмологии. 1983. - №1. - С. 16-19.
25. Иванов Д.Ф., Карпович А .Я. Ближайшие и отдаленные результаты комплексного лечения открытоугольной глаукомы // Офтальмол. журн. -1990. №2.-С. 85-89.
26. Изучение влияния пептидного биорегулятора ретиналамина на состояние зрительных функций у больных ПОУГ/ Налобнова Ю.В., Егоров Е.А., Ставицкая Т.В. и др. //Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 10-й: Тез. докл. - М., 2003. - С. 286.
27. Каменских Т.Г. Клиническое исследование действия препарата «Ре-тиналамин» у больных открытоугольной глаукомой при парабульбарном и субтеноновом введении // Клиническая офтальмология. 2006. - Том 7, № 4. -С. 142-143.
28. Кациельсон Л.А., Могилевская Ф.Я., Зубарева Т.В. Опыт применения но-шпа и прозерина для лечения пониженных функций зрения у больных глаукомой // II Всероссийский съезд офтальмологов: Тез. докл. М., 1968. -С. 134-135.
29. Кашинцева Л. Т. Глаукома у больных сахарным диабетом. Вопросы патогенеза, клиники, лечения: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1972. -31 с.
30. Кашинцева Л. Т. Роль системных сосудистых заболеваний в развитии глаукомного процесса // Проблемы офтальмологии. Одесса, 1975. - С. 54-57.
31. Кирнос М.Д., Биохимия / Кирпос М.Д., Волкова С.А., Ганичева Н.И., Кудряшова И.Б., Ванюшин Б.Ф. М. - 1983. Т. 48. С. 1587—1595.
32. Кирнос М.Д., Александрушкина Н.И., Ванюшин Б.Ф. // Биохимия. -1997. Т. 62. - С. 1008—1014.
33. Кирнос М.Д., Александрушкина Н.И., Шорнинг Б.Ю., Кудряшова И.Б., Ванюшин Б.Ф. // Физиология растений. 1999. Т. 46. - С. 48—57.
34. Клинико-экспериментальное изучение глаукомной нейропатии, перспективы медикаментозного лечения //АбуЗайед В.Н., Алексеев В.Н., Малеванная O.A., и др. // Клиническая офтальмология. 2003, Том 4, № 2. -С. 73-74.
35. Ковалев Г.И., Ахапкина В.И., Абаимов Д.А., Фенотропил как ре-цепторный модулятор синаптической нейропередачи // Клиническая фармакология. 2007, № 4. с. 22-26
36. Козлов В.И., Бутягин C.B., Анисядава С.Ю. Связь центральной и регионарной гемодинамики у больных открытоугольной глаукомой // Вестн. офтальмол. 1986. - № I. - С. 16-18.
37. Коломейцева Е.М., Муха А.И. О влиянии пикамилона на зрительные функции больных открытоугольной глаукомой// Пикамилон в современной неврологической и психиатрической практике / Материалы Российской конференции. Москва, ноябрь. 1994. - С. 157-160.
38. Коломейцева Е.М., Ермакова В.Н., Абдулкадырова М.Ж. Результаты применения пикамилона в лечении больных открытоугольной глаукомы // Вести, офтальмол. 1994.-№4 - С. 4-7.
39. Конде Л.А. Влияние препарата трентал на зрительные функции и кровоснабжение глаз у больных первичной открытоугольной глаукомой. М„ 1985. - 7 с. - Деп. во ВНИИМИ МЗ СССР, №10232.
40. Конде Л.А., Яковлев A.A. О механизме терапевтического действия нового медикаментозного комплекса, направленного на стабилизацию зрительных функций у больных первичпой глаукомой // Патофизиология и биохимия глаза. М. 1986. С. 25-30.
41. Контрастная чувствительность в диагностике заболеваний зрительного анализатора. / Шамшинова A.M., Шапиро В.М. Белозеров А.Е., и др //Метод, пособие для врачей. Москва., 1996. - 25 с.
42. Корнева Т.С., Матиюк Н.В. Медикаментозная терапия глаукомы // Материалы VII съезда офтальмологов УССР. Одесса, 1984. - С. 40-42.
43. Косаева С.С., Чарыев С.К. Отдаленные результаты антиглаукома-тозных операций//Вестник, офтальм. 1986. - № 3. — С. 12-14.
44. Краснов М.М. К анализу особенностей внутриглазной гемодинамики и возможности терапевтического воздействия на нее при глаукоме и дефиците кровоснабжения //Вестн. офтальмол. — 1989. №6. - С. 36-43.
45. Краснов М.М. Микрохирургия глаукомы. 2-е изд. перераб. и доп. - М.: Медицина, 1980. - 248 с.
46. Кривицкий А.К., Артемов A.B. Роль возрастных изменений гемодинамики в развитии открытоугольной глаукомы // Офтальм. журн. 1984. - № I. - С. 22-24.
47. Курилина Е.И. Комплексное лечение далеко зашедшей стадии первичной глаукомы: Автореф. дисс.канд. мед. наук. Одесса, 1988. - 23 с.
48. Курилиш Е.И. Комплексное лечение далеко зашедшей стадии первичной глаукомы: Автореф, дисс. . канд. мед. наук. Одесса, 1988. - 16 с.
49. Курышева Н.И. Глаукомная оптическая нейропатия // М.: МЕД пресс-информ. 2006. 109 с.
50. Либман Е.С., Шахова Е.В. Слепота и инвалидность вследствие патологии органа зрения в России// Вести, офтальмол. 2006. - Т. 122. - №1. -С. 35-37.
51. Либман Е.С. Слепота и инвалидность вследствие патологии органа зрения в России // Офтальмология. Национальное руководство / Под ред., С.Э. Аветисова, Е.А. Егорова, Ю.С. Л.К. Мошетовой, В.В. Нероева М., 2008.-С. 19-31.
52. Листопадова H.A. /Глаукомная нейропатия зрительного нерва: ранняя и дифференциальная диагностика, особенности клиники и лечения// Ав-тореф. дисс. д-ра мед. наук. М., 2000. - С. 45.
53. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. М. 2002. С. 125-126.
54. Максимов И.Б., Пособие для врачей. / Максимов И.Б., Нероев В.В., Алексеев В.Н. и др. СПб., 2003. - 20 с.
55. Мартынова Е.Б. Экспериментально-клиническое обоснование применения нового антиоксиданта «Эрисод» в терапии открытоугольной глаукомы // Автореф. . .дисс. канд. мед. наук СПб., 1995. - 21 с.
56. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 2000. -Ч. 1.- С. 185-186.
57. Мельников В.Я, Беседнова H.H., Догадова Л.П. К вопросу о стабилизации зрительных функций при первичной глаукоме //Глаукома на рубеже тысячелетий: итоги и перспективы: Тез. докл. М., 1999. - С. 309-312.
58. Мищенко Н.П., Федореев С.А., Догадова Л.П. Препарат гистохром для офтальмологии // Вестник ДВО РАН. 2004. № 3. - С. 75-79.
59. Нестеров А.П. Глаукома. М.: Медицина, 1995. 250 с.
60. Нестеров А.П. Первичная глаукома. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1982. - 187 с.
61. Нестеров А.П. Первичная открытоугольная глаукома, патогенез и принципы лечения // Клиническая офтальмология. 2000. - Т. 1. № 1. - С.4-5.
62. Нестеров А.П., Алексеев В.Н. Современные аспекты патогенеза глаукомной нейроретинопатии // Матер. VI съезда офтальмологов России. -2000.-Т.1.-С. 178.
63. Отдаленные результаты трабекулостомии и. трабекулоциклостомии при первичной глаукоме /Груша О.В., Соколовский Г.А., Грязнова И.И., и др. // Вестник офтальмол. 1984. - № I. - С. 13-15.
64. Парфенов И.С., Петухов В.М. эффективность трабекулэктомии при первичной глаукоме // Офтальмол. журн. 1980. - № 3 - С. 149-151.
65. Петухова М.С., Валысова И.В, Сравнительная оценка результатов антиглаукоматозных микрохирургических операций у больных различных возрастных групп// Офтальмол. журн. 1987. - № 7. - С. 420-422.
66. Результаты применения пикамилона при некоторых глазных заболеваниях /Давыдова Г.А., Коломойцева Е.М., Елисеева Э.Г., и др. //Пикамилон в лечебной практике. М. 1997. 50 с.
67. Сравнение нейропротекторных свойств ретиналамина и эмоксипи-на./ Древаль A.A., Егоров Е.А., Кадырова М.Х., и др. // Клиническая офтальмология. 2004. Том 5. № 3. - С. 108-112.
68. Сравнительная оценка нейропротекторного действия пептидных биорегуляторов у пациентов с различными стадиями первичной открыто-угольной глаукомы / Еричев В.П., Шамшинова A.M., Ловпаче Дж.Н., и др. // М. Глаукома . - 2005- № 1. - С. 18-24.
69. Федоров С.Н., Ивашина А.И., Михайлова Г.Д.// Вопросы патогенеза и лечения глаукомы М., 1981. - С. 59-63.
70. Фокусированный ультразвук: экспериментально-морфологические исследования /Еричев В.П., Хорошилова И.П., Калинина О.М. и др. // Вести, офтальмол. 1994. - №2. - С. 30-32.
71. Хавинсон В.Х, Трофимова С.В. Пептидные биорегуляторы в офтальмологии. СПб.: ИКФ «Фолиант», 2000. - 48 с.
72. Чернявский Г.Я., Гуртовая Е.Е., Могилевская Ф.Я. Опыт использования медикаментозного комплекса для стабилизации зрительных функций больных глаукомой // Офтальмол. журн. 1976. -№ 2. - С. 110-112.
73. Экспериментальная фармакокинетика фенотропила у крыс /Антонова М.И., Прокопов А.А., Берлянд А.С., и др. // Химико-фармацевтический журнал.- 2003. Том 37, № 11. - С. 7-8.
74. Эффективность фенотропила при лечении астенического синдрома и синдрома хронической усталости / Ахапкина В.И., Федин А.И., Аведисова А.С., и др . // Атмосфера. Нервные болезни. 2004. - №3. - С. 28-32.
75. Advanced Glaucoma Intervention Study Investigators. The Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS): Study design and methods and baseline characteristics of study patients // Control Clin Trials. -1994.- Vol. 15. P. 299325.
76. Aggaml S.P., Hendeles S. Risk of sudden visual loss following trabeculectomy in advanced primary open-angle glaucoma // Brit. J. Ophthalmol. -1986. Vol. 70,-P. 97-99.
77. Allergan reports fourth quarter operating results. Irvine, CA: Allergan, Inc. 2007. - http://www.thefreelibrary.coin/Allergan+Reports+Third+Quarter +Operating+Results-aO 154687810.
78. Alpha-tocotrienol provides the most potent neuroprotection among vitamin E analogs on cultured striatal neurons / Osakada F., Hashino A., Kume Т., et al // Neuropharmacology. 2004. - Vol. 47, - P. 904-915.
79. American Academy of Ophthalmology, Glaucoma Panel. Primary open-angle glaucoma preferred practice pattern. San Francisco, CA. // American Academy of Ophthalmology. 2000. - P. 1-36.
80. An Arabidopsis thaliana cDNA complementing a hamster apoptosis suppressor mutant. /Gallois, P., Malcashima, T., Hecht, V., et al // Plant Journal. -1997. Vol. 11. - P. 1325-1331.
81. Anti-oxidant activities of curcumin and related enones / Weber W.M., Hunsaker L.A., Abcouwer S.F., et al // Bioorg. Med. Chem. 2005. Vol. 13. - P. 3811-3820
82. Antioxidant properties of green and black tea, and their potential ability to retard the progression of eye lens cataract. / Thiagarajan G., Chandani S., Sundari C.S., et al // Exp. Eye Res. 2001. Vol. 73. - 393-401.
83. Aravind L., Dixit V. M., Koonin E.V. // Trends Biochem. Sei. 1999. -Vol. 24. P. 47—53.
84. Ashkenazi A., Dixit V.M. // Science. 1998. Vol. 281. - P. 1305—1308.
85. Association of glaucoma with neurodegenerative diseases with apoptotic cell death: Alzheimer's disease and Parkinson's disease / Bayer A.U., Keller O.N., Ferrari F., MaagK.P. // Am J. Ophthalmol. 2002. Vol. 133. - P. 135-137.
86. Bazan N.G. Cell survival matters: docosahexaenoic acid signaling, neuroprotection and photoreceptors // Trends Neitrosci. 2006. - Vol. 29. - P. 263171.
87. Bazan N.G. Neuroprotectin Dl (NPD1): a DHA-derived mediator that protects brain and retina against cell injury-induced oxidative stress // Brain Pathol. -2005.-Vol. 15.-P. 159-166.
88. Beers E.P. // Cell Death and Differentiation. 1997. - Vol. 4. - P. 649—661.
89. Beers E.P., Freeman T.B. // Plant Physiol. 1997. - Vol. 113. - P. 873—
90. Belkin M. Neuroprotection: A great promise yet to be fulfilled // Glaucoma Today. 2007. - P. 5
91. Bensimon G., Lacomblez L., Meininger V. A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. ALS. Riluzole Study Group // N Engl. J. Med. -1994. Vol. 330 - P. 585-591.
92. Bill A. Aspects of pharmacological regulation of uveal blood flow // Acta Soc. Med. Upsal.-1962. Vol. 67,- P. 122-134.
93. Buckner B., JanickBuckner D., Gray J. // Trends Plant Sci. 1998. -Vol. 3. - P. 218—223.
94. Butovsky O., Hauben E., Schwartz M. Morphological aspects of spinal cord autoimmune neuroprotection: colocalization of T cells with B7—2 (CD86) and prevention of cyst formation // FASEB J. 2001. - Vol. 15. - P. 1065-1067.
95. Chidlow G, Wood JP, Casson RJ. Pharmacological neuroprotection for glaucoma// Drugs. 2007. - Vol. 67 - P. 725-759.
96. Contact transscleral cyclophotocoagulation with Nd:YAG laser in uncontrolled glaucoma / Brancato R., Giovanni L., Trabucchi G., Pietroni C. // Oph-thalm. Surg. 1989. - Vol. 20. - № 8. - P. 544-551.
97. Cosman KM, Boyle LL, Porsteinsson AP. Memantine in the treatment of mild-to-moderate Alzheimer's disease // Expert Opin Pharmacother. 2007. -Vol. 8 - P. 203-214.
98. Curcumin and turmeric delay streptozotocin-induced diabetic cataract in rats./ Suryanarayana P., Saraswat M., Mrudula T., et al // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005. - Vol. 46 - P. 2092-2099.
99. Curcumin treatment protects rat retinal neurons against excitotoxicity: effect on N-methyl-D-aspartate-induced intracellular Ca(2+) increase /Matteucci A., Frank C., Domenici M.R., et al // Exp Brain Res. 2005. - Vol. 167 - P. 641648.
100. Dad-1, a putative programmed cell death suppressor gene in rice. /Tanaka Y., Makishima T., Saabe M., et al // Plant Cell Physiology. 1997. - Vol. 38,-P. 379-383.
101. Danton G.H., Dalton W.D. The Search for Neuroprotective Strategies in Stroke // AJNR Am J. Neuroradiol. 2004. - Vol. 25. - P. 181-194.
102. Depression of retinal glutamate transporter function leads to elevated intravitreal glutamate levels and ganglion cell death / Vorwerk C.K., Naskar R., Schuettauf F., et al // Invest Ophthalmol Vis Sei. 2000. - Vol. 41 - P. 3615-3621.
103. Drance S.M. // Brit. J. Ophthalmol. 1972.- Vol. 56,- P. 229-242.
104. Effect and mechanism of betaxolol and timolol on vascular relaxation in isolated rabbit ciliary artery / Dong Y., Ishikawa H., Wu Y., et al // Jpn J. Ophthalmol. 2006. - Vol. 50. - P. 504-508.
105. Effect of diphenylhydantoin on glaucomatous field loss: a preliminary report. / Becker B., Stamper R.L., Asseff C., Podos S.M. // Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. 1972. - Vol. 76. - P. 412-422.
106. Effect of flavonoids on the outcome of myocardial mitochondrial ischemia/reperfusion injury / Van Jaarsveld H., Kuyl J.M., Schulenburg D.H., Wild N.M. // Res Commun Mol Pathol Pharmacol. 1996. - Vol. 91. - P. 65-75.
107. Effect of Ginkgo biloba extract on pre-existing visual field damage in normal tension glaucoma / Quaranta L., Betteiii S., Uva M.G., et al //Ophthalmology. 2003. - Vol. 110 - P. 359-364.
108. Effect of sublingual application of cannabinoids on intraocular pressure: a pilot study / Tomida I., Azuara-Blanco A., House H., et al // J. Glaucoma. -2006.-Vol. 15.-P. 349-53.
109. Effects of moderate changes in intraocular pressure on ocular hemodynamics in patients with primary open-angle glaucoma and healthy controls / Weigert G., Findl O., Luksch A., et al // Ophthalmology. 2005. - Vol. 112 - P. 1337-1342.
110. Efficacy and safety of memantine treatment for reduction of changes associated with experimental glaucoma in monkey: II. Structural measures. / Hare W., WoldeMussie E., Weinreb R.N., et al // Invest Ophthalmol Vis Sri. 2004. -Vol. 45. - P. 2640-2651.
111. Elevated glutamate levels in the vitreous body of humans and monkeys with glaucoma / Dreyer E.B., Zurakowski D., Schumer R.A., et al // Arch Ophthalmol. 1996. - Vol. 114. - P. 299-305.
112. Elevated mRNA expression of brain-derived neurotrophic factor in retinal ganglion cell layer after optic nerve injury / Gao H., Qiao X., Hefti F. et al // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1997. - Vol. 38. - P. 1840-1847.
113. Erythropoietin: A Candidate Neuroprotective Agent in the Treatment of Glaucoma. /Tsai J.C., Song B.J., Wu L., Forbes M. //J Glaucoma. 2007. - Vol. 16. - P. 567-571.
114. Erythropoietin is both neuroprotective and neuroregenerative following optic nerve transection /King C.E., Rodger J., Bartlett C., et al // Exp Neurol. -2007.-Vol. 205.-P. 48-55.
115. Farkas R.H., Grosskreutz C.L. Apoptosis, neuroprotection and retinal ganglion cell death // Int Ophthalmol Clin. 2001. - Vol. 41, - P. 111-130.
116. Flammer J. The vascular concept in glaucoma // Surv. Ophthalmol.-1994,- Vol 38.-P. 3-6.
117. Garcia-Valenzuela E., Shareef S., Walsh J., Programmed cell death of retinal ganglion cells during experimental glaucoma. Exp-Eye-Res. 1995. Vol. 61. -P. 33-44.
118. GBE (EGb 761) protects Na, K-ATPase isoenzymes during cerebral ischemia. / Pierre S., Jamme I., Robert K., et al // Cell Mol Biol 2002. Vol. 48. -P. 671-680.
119. Gierek A., Szymanski A. Results of deep sclerectomy for open-angle glaucoma // Folia ophthalmol.- 1987. Vol. 12,- N 7- P. 227-229.
120. Goldberg I. How common is glaucoma worldwide? In: Weinreb RN, Kitazawa Y, Kreiglstein GK, editors. Glaucoma in the 21st century. London: Mosby-Wolfe; 2000. P. 3-8.
121. Goldberg I. Is this neuroprotective drug good for my glaucoma patients? Some key factors in clinical decision-making // Can. J. Ophthalmol. 2007. -Vol. 42.-P. 418-420.
122. Green tea (Camellia sinensis) protects against selenite-induced oxidative stress in experimental cataractogenesis /Gupta SK, Halde N, Sivastava S, et al // Ophthalmic Res. 2002. - Vol. 34. - P. 258-263.
123. Hayreh S.S. // Blood supply of the optic nerve head and its role in optic atrophy, glaucoma, and oedema of the optic disc // Brit. J. Ophthalmol. 1969. -Vol 53,-P. 721-748.
124. Higdon J.V., Frei B. Tea catechins and polyphenols: health effects, metabolism, and antioxidant functions // Crit Rev Food Sci Nutr. 2003. - Vol. 43. -P. 89-143.
125. Hypoxia-induced retinal ganglion cell death and the neuroprotective effects of beta-drenergic antagonists./Chen Y.N. et al // Brain Res. 2007. - Vol. 1148.-P. 28-37.
126. Immediate and delayed treatments with curcumin prevents forebrain ischemia-induced neuronal damage and oxidative insult in the rat hippocampus. /Al-Omar F.A., Nagi M.N., Abdulgadir M.M., et al // Neurochem Res. 2006. -Vol. 31.-P. 611—618.
127. Interim clinical outcomes in the Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study comparing initial treatment randomised to medications or surgery / Lichter P.R., Musch D.C., Gillespie B.W., et al // Ophthalmology. 2001. - Vol. 108.-P. 1943-1953.
128. Jiang Z.F., Zhu S., Sun Y.L. Induction of apoptosis in purified animal and plant nuclei by Xenopus egg extracts // Cell Res. 1999. - Vol. 9. - P. 79—90.
129. Kakuda T. Neuroprotective effects of the green tea components theanine and catechins //Biol. Pharm Bull. 2002. - Vol. 25. - P. 1513-1518.
130. Kaushik S., Pandav S.S., Ram J. Neuroprotection in glaucoma // J. Postgrad Med. 2003. - Vol. 49. - P. 90-95
131. Kawai M., Pan L., Reed J. C. Evolutionally conserved plant homologue of the Bax inhibitor-1 (BI-1) gene capable of suppressing Bax-induced cell death in yeast // FEBS Lett. 1999. - Vol. 464. - P. 143—147.
132. Ken* J.F, Nelson P, O'Brien C. A comparison of ocular blood flow in untreated primary open-angle glaucoma and ocular hypertension // Am J Ophthalmol. 1998. - Vol. 126.-P. 42-51.
133. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Brit. J. Cancer. -1972.-Vol. 26.-P. 239-257.
134. Kidd M.N. O'Conner M. Progression of field loss after trabeculectomy: A five-year follow-up // Brit. J. Ophthalmol. -1985. Vol. 69. - N 1 1. - P. 827-831.
135. Kose K, Dogan E. Comparison of the antioxidant effect of Ginkgo biloba extract (EGb 761) with those of water-soluble and lipid-soluble antioxidants // Int. Med Res. 1995. - Vol. 23. - P. 9-18.
136. Lipton S.A. Pathologically-activated therapeutics for neuroprotection: mechanism of NMDA receptor block by memantine and S-nitrosylation // Curr Drug Targets. 2007. - Vol. 8. - P. 621-632.
137. Macaya A. Apoptosis in the nervous system // Rev-Neurol. 1996. -N24. - Vol. 135. - P. 1356-1360.
138. Maianski N.A., Roos D., Kuijpers T.W. Tumor necrosis factor alpha induces a caspase-independent death pathway in human neutrophils // Blood. -2003.-Vol. 101.-P. 1987-1995.
139. Mckinnon S.J. Glaucoma, apoptosis and neuroprotection // Curr Opin Ophthalmol. 1997. - Vol. 8. - P. 28-37.
140. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease. / Reisberg B., Doody R., Stofiler A., et al. Memantine Study Group. //N Engl. J. Med. 2003. -Vol. 348.-P. 1333-1341.
141. Memantine protects neurons from shrinkage in the lateral geniculate nucleus in experimental glaucoma / Yucel Y.H. Gupta N, Zhang Q. et al // Arch Ophthalmol. 2006. - Vol. 124. - P. 217-225.
142. Minckler D.S. Bunt A.H. Orthograde and retrograde axoplasmatic transport during acute ocular hypertension in the monkey // Invest Ophthalm Vis Sci.-1977.-Vol. 16.-P. 426.
143. Modulating the immune system: a vaccine for glaucoma? / Schwartz M., Shaked I., Fisher J., et al // Can J Ophthalmol. 2007. - Vol. 42. - P. 439-441
144. Mohan R., Sivak J., Ashton P. // Curcuminoids inhibit the angiogenic response stimulated by fibroblast growth factor-2, including expression of matrix metalloproteinase gelatinase B // J. Biol. Chem. -2000. Vol. 275. - P. 1040510412.
145. Mozaffarieh M., Flammer J. // A novel perspective on natural therapeutic approaches in glaucoma therapy // J. Expert Opin. Emerg. Drugs. 2007. - Vol. 12.-P. 195-198.
146. Nakagawa T., Yokozawa T. Direct scavenging of nitric oxide and superoxide by green tea // Food Chem Toxicol. 2002. - Vol. 40. - P. 1745-1750.
147. Naskar R., Dreyer E.B. New horizons in neuroprotection // Surv Ophthlamol. 2001. -Vol. 45. - P. 250-256
148. Necrosis and apoptosis after retinal ischemia: involvement of NMDA-mediated excitotoxicity and p53 /Joo C.K., Choi J.S., Ko H.W., et al //Invest Ophthalmol Vis Sci. -1999. Vol. 40. - P. 713-720
149. Negoescu A., Guillermet C., Lorimier P. Importance of DNA fragmentation in apoptosis with regard to TUNEL specificity // Biomed-Pharmacother. -1998. -Vol. 52. №6. - P. 252-258.
150. Neufeld A.H. Pharmacologic neuroprotection with an inhibitor of nitric oxide synthase for the treatment of glaucoma // Brain Res Bull. 2004. - Vol. 62. -P. 455-459.
151. Neuroprotection: Drugs, Markets and Companies // Biotechnology Management Reports. 2009. - http://www.reportbiiyer.com/pharmahealthcare /drugdelivery/neuroprotection.html
152. Neuroprotective autoimmunity: Naturally occurring CD4+CD25+ regulatory T cells suppress the ability to withstand injury to the central nervous system / Kipnis J., Mizrahi T., Hauben E. et al // roc Natl Acad Sci USA. 2002. -Vol. 99. -P. 15620-15625.
153. Neuroprotective effect of citicoline on retinal cell damage induced by kainic acid in rats / Han Y.S., Chung I.Y., Park J.M. et al // Ophthalmol. 2005. -Vol. 19.-P. 219-226.
154. Neuroprotective properties of the natural vitamin E alpha tocotrienol / Khanna S., Roy S., Slivka A., et al // Stroke. -2005. Vol. 36. - P. 2258-2264.
155. Nickells R.W. Apoptosis of retinal ganglion cells in glaucoma: an update of the molecular pathways involved in cell death. Surv Ophthalmol. 1999. -Vol. 43. - P. 151-161.
156. Nickells R.W. Retinal ganglion cell death in glaucoma: the how, the why, and the maybe // J. Glaucoma. 1996. - Vol. 5. - P. 345-356.
157. NXY-059 for acute ischaemic stroke / Lees K.R., Zivin J.A., Ashwood T., et al // N Engl. J. Med. 2006. - Vol. 354. - P. 588-600.
158. O'Brien I.E., Baguley B.C., Murray B.G. // Plant J. 1998. - Vol. 13. -P. 803—814.
159. Ocular blood flow and systemic blood pressure in patients with primary open-angle glaucoma and ocular hypertension / Fuchsjager-Mayrl G., Wally B., Georgopoulos M., et al // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004. - Vol. 45. - P. 834839.
160. Optic nerve damage in human glaucoma II. The site of injury and susceptibility to damage / Quigley H.A., Addicks E.M, Green W.R. et al //Arch Ophthalmol. 1981 - Vol. 99.-P. 635-49.
161. Oral citicoline treatment improves visual pathway function in glaucoma / Rejdak R., Toczolowski J., Kurkowski J., et al // Med Sci Monit 2003. Vol. 9.-P. 124-128.
162. Orgul S, Flammer J. Interocular visual-field and intraocular pressure asymmetries in normal-tension glaucoma //Eur. J. Ophthalmol. 1994.- Vol 4.- P. 199-201.
163. Osborne N.N., Ugarte M., Chao M. // Surv Ophthalmol. 1999. - Vol. 43 Suppl l.-P. 102-128.
164. Papucci L, Schiavone N, Witort E,. Coenzyme Q10 prevents apoptosis by inhibiting mitochondrial depolarization independently of its free radical-scavenging property. / Biol Chem. 2003.- Vol. 278 - P. 28220-28228
165. Parisi V. Electrophysiological assessment of glaucomatous visual dysfunction during treatment with cytidine-5'-diphos-phocholine (citicoline): a study of 8 years of follow-up // Doc. Ophthalmol. 2005. - Vol. 110. - P. 91-102.
166. Pathogenetic aspects of the glaucomatous optic neuropathy: fluorescein angiographic findings in patients with primary open angle glaucoma. / Arend O., Plange N., Sponsel W.E., et al // Brain Res Bull. 2004. - Vol. 62. - P. 517-524.
167. Prevention of neuronal cell damage induced by oxidative stress in vitro: effect of different Ginkgo biloba extracts / Guidetti C., Paracchini S., Lucchini S., et al // J. Pharmacy Pharmacol. 2001. - Vol. 53. - P. 387-392.
168. Protection by bilobalide of the ischaemia-induced alterations of the mitochondrial respiratory activity / Janssens D., Delaive E., Remacle J. et al // Fundam Clin Pharmacol. 2000. - Vol. 14. - P. 193-201
169. Protective autoimmunity against the enemy within: fighting glutamate toxicity / Schwartz M., Shaked I., Fisher J., et al // Trends Nenrosci. 2003. - Vol. 26.-P. 297-302.
170. Protective effect of docosahexaenoic acid against retinal ischemic injury: an electroretinographic study / Miyauchi O., iMizota A., Adachi-Usami E., NishikawaM.//Ophthalmic Res.-2001 Vol. 33.-P. 191-195.
171. Protective effect of docosahexaenoic acid on oxidative stress-induced anonTO3 of' retina photoreceptors / Rotstein N.R., Politi L.E., German O.L. et al // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003. - Vol. 44. - P. 2252-2259.
172. Protective effect of green tea polyphenol (-)-epigallocatechin gallate and other antioxidants on lipid peroxidation in gerbil brain homogenates / Lee S.R., Im K.J., Suh S.I., Jung J.G. // Phytotber Res 2003. - Vol. 17. - P. 206-209.
173. Protective effects of methylcobalamin, a vitamin B12 analog, against glutamate-induced neurotoxicity in retinal cell culture / Kikuchi M., Kashii S., Honda Y., et al // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1997. - Vol. 38. - P. 848-854.
174. Programmed cell death of plant tracheary elements differentiating in vitro. / Groover A., DeWitt N., Heidel A., Jones A. // Protoplasma. -1997. -Vol. 196. -P. 197—211.
175. Quigley H.A. The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020 // Br. J. of Ophthalmology. 2006. - Vol. 90. - P. 262-267.
176. Quigley H.A., Green W.R. The histology of human glaucoma cupping and optic nerve damage: clinicopathologic correlation in 21 eyes // Ophthalmology. 1979.-Vol. 86.-P. 1803-1830.
177. Reduction of intraocular pressure and glaucoma progression: results from the Early Manifest Glaucoma Trial / Heijl A., Leslce M.C., Bengtsson B., et al // Arch Ophthalmol. 2002. - Vol. 120. - P. 1268-1279
178. Reed J.C. Bcl-2 and the regulation of programmed cell death // J. Cell Biol. -1994. Vol. 124. - P. 1-6.
179. Retinal ganglion cell death in experimental glaucoma and after axotomy occurs by apoptosis / Quigley H.A., Nickells R.W., Kerrigan L.A., et al // Invest Ophthalmol. Vis Sci. 1995. - Vol. 36. - P. 774-786.
180. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). / Miller R.G., Mitchell J.D., Lyon M., Moore D.H. // Cochrane Database Syst Rev. 2007. - Vol. 24: CD001447.
181. Ritch R. A potential role for Ginkgo biloba extract in the treatment of glaucoma // Medical Hypotheses. 2000. - Vol. 54. - P. 221-235.
182. Ritch R. Natural compounds: evidence for a protective role in eye disease // Can. J. Ophthalmol. 2007. - Vol. 42. - P. 425-438.
183. Robert N. Weinreb M.D. «Glaucoma neuroprotection: What is it? Why is it needed?» // Can J Ophthalmol. 2007. - Vol. 42. - P. 396-398.
184. Sappington R.M., Chan M., Calkins D.J. Interleulcin-6 protects retinal ganglion cells from pressure-induced death // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006. -Vol. 47.-P. 2932-2942.
185. Secades J.J., Lorenzo J.L. Citicoline: pharmacological and clinical review // Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2006. - Vol. 28. - P. 1-56.
186. Seki A. Effects of surgery for glaucoma on visual field volume // Acta Soc. ophthalmol. jap.- 1986. Vol. 90. - N 4. -P. 81-84.
187. Simard A.R., Rivest S. Neuroprotective effects of resident microglia following acute brain injury // J. Comp. Neurol. 2007. - Vol. 504. - P. 716-729.
188. Sugimoto A., Hozak R.R., Nakashima T. // EMBO J. 1995. - Vol. 14. P. 4434—4441.
189. Swanson R.A., Ying W, Kauppinen T.M. Astrocyte influences on ischemic neuronal death // Curr Mol Med. 2004. - Vol. 4. - P. 193-205.
190. The AGIS Investigators.The advanced glaucoma intervention study, 6: effect of cataract on visual field and visual acuity.The AGIS Investigators // Arch Ophthalmol. 2000. - Vol. 118.-P. 1639-1652.
191. The effectiveness of intraocular pressure reduction in the treatment of normal-tension glaucoma. Collaborative Normal-Tension Glaucoma Study Group // Am J. Ophthalmol. 1998. - Vol. 126. - P. 498-505.
192. The pattern evoked electroretinogram: age related alterations and changes in glaucoma./ Korth M., Horn F., Storck B., Jonas J. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1989.-Vol. 227.-P. 123-130.
193. Therapeutic immunization protects dopaminergic neurons in a mouse model of Parkinson's disease / Benner E.J., Mosley R.L., Destache C.J., et al // Proc Natl Acad Sa USA. 2004. - Vol. 101. - P. 9435-9440.
194. Vaccination for neuroprotection in the mouse optic nerve: implications for optic neuropathies / Fisher J., Levkovitch-Verbin H., Schori H., et al // Nenro-sci.-2001.-Vol. 21.-P. 136-142.
195. Van der Biezen E.A., Jones J.D.G. // Curr. Biol. 1998. - Vol. 8. - P. 226-227.
196. Vascular aspects in the pathophysiology of glaucomatous optic neuropathy/ Chung H.S., Harris A., Evans D.W., et al // Surv-Ophthalmol. 1999, -Vol. 43.-P. 43-50
197. Vorwerk C.K., Gorla M.S., Dreyer E.B. An experimental basis for implicating excitotoxicity in glaucomatous optic neuropathy // Surv. Ophthalmol. -1999. Vol. 43 Suppl 1. - P. 142-150.
198. Weinreb O., Mandel S., Youdim M.B. cDNA gene expression profile homology of antioxidants and their antiapoptotic and proapoptotic activities in human neuroblastoma cells // FASEB. 2003. - Vol. 17. - P. 935-937.
199. Yamazaki Y, Hayamizu F, Tanaka C. Effects of long-term metliylco-balamin treatment on the progression of visual field defects in normal-tension glaucoma // Cnrr Therap Res. 2000. - Vol. 61. - P. 443-51.
200. Zhang B, Osborne NN. Oxidative-induced retinal degeneration is attenuated by epigallocatechin gallate // Brain Res. 2006. - Vol.1124. - P. 176187.