Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комплексное лечение больных неоперабельными формами злокачественных новообразований

На правах рукописи

Джабаров Фархад Расим оглы

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ НЕОПЕРАБЕЛЬНЫМИ ФОРМАМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

14 00 14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ООЭ16ЭЭ14

Ростов-на-Дону 2008

003163914

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИ?! ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ» (директор института - АКАДЕМИК РАН И РАМН, ПРОФЕССОР Ю С СИДОРЕНКО)

Научный консультант

Официальные оппоненты-

Ведущая организация

- академик РАН и РАМН доктор медицинских наук, профессор Ю С Сидоренко

- доктор медицинских наук, профессор Ю В. Пржедецкий

- доктор медицинских наук, профессор В А Еремин

- доктор медицинских наук, профессор О М Конопацкова

Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита состоится «_»_2008 г в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208 083 01 при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Федерального а1 ентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (344037, г Ростов-на-Дону, 14-линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследоватечьский онкологический институт Росмедтехнологий»

Автореферат разослан__2008 г

Ученый секретарь Диссертационного совета, член-корр РАМН,

доктор медицинских наук, профессор,

Г.А. Неродо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования Во всем мире, в том числе и в России, на протяжении последних десятилетий неуклонно растет заболеваемость и смертность среди наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований, таких как рак легкого, прямой кишки и меланомы кожи Так, среди мужского населения России рак легкого уже много лет занимает 1-е ранговое место Стандартизованный показатель заболеваемости раком прямой кишки у мужчин и у женщин составил в 2000 году соответственно 11,3 и 7,4 против 10,5 и 7,4 на 100 000 россиян в 1990 году (Михнин А Е , 2005, Чиссов В И, Старинский В В , 2006) За период с 1992 по 2001 среднегодовой темп прироста заболеваемости меланомой кожи составил 4,96% или 54,61% в абсолютном исчислении (Ахметов И Р , и соавторы, 2005)

По целому ряду причин 75 - 85% первичных больных выявляются в III - IV стадии процесса, когда возможности резектабельности распространенной опухоли и/или операбельности, в связи с наличием общесоматической патологии, весьма ограничены (Бойко А В и соавт , 2004, Барышников А Ю , и со-авт , 2005, Cummins DL et al, 2006)

Выбор оптимальной тактики сочетания лучевого и цитостатического лечения - основных методов консервативной терапии для больных с местно-распространенными и диссеминированными формами злокачественных новообразований остается одной из актуальных проблем современной онкологии Связано это с известной относительной радиорезистентностью рака легкого, прямой кишки и выраженной устойчивостью к облучению меланомы кожи, а также с высокой токсичностью и невысокой эффективностью применяемых современных схем полихимиотерапии (Гарин А М, 2000, Переводчикова Н И , 2006, Lamon G 1999)

Так, 5-летняя выживаемость больных III стадии с раком легкого после конвенциальной дистанционной гамма-терапии (ДГТ) составляет 0-7% (Morton R , 1991, Langendijk Н , 2006), при раке прямой кишки после операции + ДГТ всего 38% (Kiook J Е , 2004), а при диссеминированной меланоме кожи

выживаемость не превышает 4% (Гершанович М Л, Акимов М А, 2004, Cummins DL et al , 2006)

Применение при ДГТ ускоренного гиперфракционирования очаговой дозы обеспечивает более высокий противоопухолевый эффект по сравнению с традиционным облучением (Бойко А В , Черниченко А В и соавт , 2000, Lassen U , Osterlind К , et al, 2006)

Чрезвычайно актуальной является проблема повышения туморотороп-ности цитостатиков и/или снижение их токсичности, а также нормализация иммунометаболических нарушений в организме больных злокачественными опухолями на этапах консервативной терапии

Именно этим позициям отвечают методы аутобиохимиотерапии, предложенные академиком РАН и РАМН Ю С Сидоренко (1982), заключающиеся в использовании естественных сред организма - крови, лимфы, плазмы, костномозговой взвеси (КМВ) для введения цитостатиков (Владимирова JI Ю , 2000, Солдаткина Н В , 2006, Касьяненко В Н , 2006 и др )

Применение клеток костного мозга в качестве компонента аутобиотера-пии обосновано их естественной противоопухолевой активностью, гемости-мулирующим действием и продукцией биологически активных веществ, воздействующих на кроветворные и лимфоидные ткани (Птушкин В В , 2000) Клинические исследования показали высокую противоопухолевую эффективность химиотерапии при использовании аутоКМВ в качестве биологического носителя цитостатиков (Николаева Н В , 2003, 2006, Чертова Н А , 2003) Однако эти чрезвычайно интересные исследования, проводимые как дополнение к хирургическому лечению, касались только больных раком молочной железы и с опухолями головы и шеи

Многие вопросы, касающиеся эффективности аутомиелополихимиоте-рапии, в частности, при сочетании ее с нетрадиционным фракционированием ионизирующего излучения при распространенных процессах, механизма противоопухолевого действия на сегодняшний день совершенно не изучены Вышеуказанное определило цели и задачи данного исследования

Цель исследования улучшить непосредственные и отдаленные результаты химиолучевого лечения больных с местно-распространенными злокачественными процессами

Задачи исследования

1 Разработать способ химиолучевого лечения больных с местно-распространенными нерезектабельными процессами рака легкого с использованием инициального и альтернирующего вариантов ауто-миелохимиотерапии и курса лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования дозы

2 Разработать способ химиолучевого лечения больных с нерезектабельными процессами рака прямой кишки и с рецидивами после операции с использованием инициального и альтернирующего (повторяющегося) вариантов аутомиелохимиотерапии и курса лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования дозы

3 Разработать способ химиолучевого лечения больных с первично генерализованными и с диссеминированными процессами меланомы кожи с использованием инициального и альтернирующего вариантов аутомиелохимиотерапии и курса лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования дозы

4 Провести сравнительный анализ противоопухолевой эффективности различных методических подходов осуществления аутомиелохимиотерапии, проводимой в плане лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования дозы при раке легкого, прямой кишки и меланомы кожи

5 Исследовать спектр общего токсического влияния на организм при использовании вариантов аутомиелохимиотерапии на этапах химиолучевого лечения

6 Изучить непосредственные и отдаленные результаты химиолучевого лечения с использованием различных вариантов аутомиелохимиотерапии при раке легкого, прямой кишки и меланомы кожи

7 Исследовать некоторые аспекты механизма противоопухолевого эффекта аутомиелохимиотерапии в эксперименте и в клинике

8 Оценить адаптационные реакции организма на этапах комплексного лечения

Научная новизна работы В диссертационной работе впервые

1 Разработаны новые методологические подходы к оптимизации лечения больных с местно-распространенными, рецидивными и диссеми-нированными формами злокачественных опухолей различных локализаций за счет использования аутомиелополихимиотерапии при лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования очаговой дозы,

2 Доказана высокая противоопухолевая эффективность альтернирующего курса аутомиелополихимиотерапии на этапах лучевого лечения,

3 Оценена роль и клиническая эффективность различных вариантов химиолучевого лечения с использованием аутомиелополихимиотерапии при нерезектабельных и неоперабельных процессах рака легкого, в том числе при плоскоклеточной морфоструктуре (патент № 2005112998/14(014992) от 21 05 07),

4 Установлена целесообразность и эффективность использования аутомиелополихимиотерапии при лечении местно-распространенных и рецидивных процессах рака прямой кишки, (заявка на изобретение №2007111693 приоритет от 02 04 07, заявка на изобретение № 2007136518/14 приоритет от 02 10 2007)

5 Выявлено преимущественное влияние курсов аутомиелополихимиотерапии на зоны лимфогенного метастазирования и очаги диссеми-нации меланомы кожи (решения о выдаче патента №2005112997/14(014991) от 05 12 06 и № 2005110495/14(012288) от 06 02 07 года),

6 Исследовано и установлено, что аутомиелополихимиотерапия, яв-

ляющаяся одним из вариантов биотерапевтического лечения злокачественных опухолей, оказывает минимальное общее токсическое воздействие на параметры гомеостаза организма и структуру адаптационных реакций, 7 Получены новые теоретические данные, касающиеся некоторых аспектов механизма противоопухолевого действия аутомиелохимиоте-рапии с оценкой биохимических и эндокринных изменений Практическая значимость работы Работа имеет непосредственную практическую направленность и характер методического руководства, поскольку основана на обобщении и многостороннем анализе результатов комплексного лечения больных местно-распространенными опухолевыми процессами с использованием аутомиело-полихимиотерапии

Выработана и обоснована четкая схема чередования компонентов хи-миолучевого лечения - дистанционной гамма-терапии и аутомиелополихи-миотерапии при лечении нерезектабельных и диссеминированных процессов рака легкого, прямой кишки и меланомы кожи

Предложены оптимальные дозы и состав смесей цитостатиков, оказывающих регрессионный эффект и минимальное общее токсическое влияние на организм при лучевой терапии, выполняемой в режиме ускоренного фракционирования очаговой дозы

Уточнена методика аутомиелополихимиотерапии, выработаны показания и противопоказания к ее проведению и показана возможность использования химиотерапии на аутокостномозговой взвеси у соматически ослабленных больных

Применение разработанных методик будет способствовать увеличению продолжительности жизни пациентов местно-распространенными опухолевыми заболеваниями, при улучшении качества жизни за счет удлинения безрецидивного периода

Использование в практической сети здравоохранения результатов ис-

следования дает возможность более рационально планировать комплексное лечение больных данной патологии

Внедрение результатов исследования в практику Химиолучевое лечение с местно-распространенными злокачественными процессами с использованием аутомиелохимиотерапии внедрены в практику онкологических учреждений, располагающих необходимым оборудованием для лучевой терапии г Шахты, г Ростова-на-Дону, г Таганрога, г Элиста Республики Калмыкия Основное положение, выносимое на защиту Целесообразность применения аутомиелохимиотерапии в ее альтернирующем варианте, в сочетании с дистанционной гамма-терапией в режиме ускоренного гиперфракционирования дозы при комплексном лечении неоперабельных форм рака легкого, прямой кишки и меланомы кожи

Апробация работы Материалы диссертации доложены на VI всероссийском съезде онкологов (11 10-1410 05 г Ростов-на-Дону), на V всероссийской конференции молодых ученых в рамках VI съезда онкологов России (12 10 05 г Ростов-на-Дону), на IV съезде онкологов и радиологов СНГ (28 09 -01 10 Об г Баку)

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого Совет Ростовского научно-исследовательского онкологического института 20 сентября 2007 года

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 39 научных работах

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 470 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 6 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 332 отечественных и 237 зарубежных источников Работа содержит 106 таблиц и проиллюстрирована 32 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала и методов исследования

Основу исследования составили клинические наблюдения за 300 больными, находившимися под наблюдением в радиологическом отделении Ростовского научно-исследовательского онкологического института в период с 2000 по 2005 годы В их состав вошли НО больных раком легкого (PJI), 100 больных раком прямой кишки (РПК) и 90 пациентов с меланомой кожи (МК) Все пациенты имели первично нерезектабельные процессы и были морфологически верифицированы Больные из каждой нозологической формы по способу комплексного лечения разделены на три группы

I основная группа - дистанционная гамма терапия в режиме ускоренного гиперфракционирования дозы дополнялась альтернирующей аутомиелохи-миотерапией (АМХТал + ДГТ),

II основная группа - дистанционная гамма терапия в режиме ускоренного гиперфракционирования дозы дополнялась инициальной аутомиелохимио-терапией (АМХТин + ДГТ),

III - контрольная группа - дистанционная гамма терапия в режиме ускоренного гиперфракционирования дозы дополнялась инициальной стандартной полихимиотерапией (СПХТ ин + ДГТ)

Для всех больных основных и контрольной групп основным методом лечения являлась методически аналогичная ДГТ на аппаратах АГАТ-Р, РОКУС-М Топометрическая подготовка стандартная Облучение на весь объем органа-мишени проводилось в режиме ускоренного гиперфракционикова-ния разовой очаговой дозой (РОД) равной 1,3 Гр, подводимой дважды в день с интервалом между фракциями 5 часов (1,3 Гр+1,3 Гр) На 14 день при суммарной очаговой дозе (СОД) равной 30+2 изоГр проводился запланированный двухнедельный перерыв в облучении СОД при полном курсе ДГТ составляла 60,0+5,2 Гр (ВДФ= 101 ед)

При АМХТ в основных группах цисплатин и этопозид больным РЛ, цисплатин (элоксатин) и 5-фторурацил при РПК, цисплатин и дакарбазин при

МК вводились внутривенно после раздельной предварительной инкубации «ex tempore» в течение 30 минут при температуре 37°С со 100-120 мл ауто-миеловзвеси, полученной при трепанопункции подвздошной кости. В контрольной группе во всех случаях для внутривенного введения аналогичных цитостатиков использовался физиологический раствор. Пациентам I группы (АМХТал+ДГТ) АМХТ проводилась дважды; 1 раз до начала ДГТ, второй в дозах идентичных первому введению - во время планового перерыва на 'А СОД от ДГТ (альтернирующий курс лечения). Больным II группы (АМХТин + ДГТ) и III контрольной (СПХТ ин + ДГТ) соответственно цикл АМХТ и СПХТ проводился однократно до начала ДГТ (инициальный курс лечения).

Распределение по полу, возрасту и стадиям 50 пациентов PJI, составивших 1 основную группу (АМХТал+ДГТ), 30 больных II основной группы (АМХТин+ДГТ) и 30 пациентов III контрольной группы (СПХТин+ДГТ) представлено на рисунке 1. Средний возраст больных - 56,5+0,8 лет.

16,4

83,6

□ мужчины □ женщины

dt

2,7

-¿Л

35,5

7,3

&

40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет старше 70 лет

I группа

II группа

НИВ ШИА □ 1MB

Рис. 1. Распределение больных раком легкого по полу, возрасту и стадиям (%). Со стадией T3N2M0 было 70,0%, 73,3% 66,7% больных, соответственно в I, II и III группе. Стадия III В имелась практически у каждого четвертого пациента в группах. Центральный рак был диагностирован в 88,2% случаев.

и

Преобладающим гистологическим типом опухоли оказался немелкоклеточ-ный рак, выявленный у 91 из 99 (91,9%) больных Разовые и курсовые дозы цитостатиков в схемах «ЕР» и «САР», использованных при лечении PJI представлены в таблице 1 Этопозид вводился в 1,3 и 5 день лечения Таким образом, при одинаковых СОД от ДГТ больные I группы (АМХТал) по схеме «ЕР» получили курсовые дозы цисплатина 100 мг/м2 и этопозида - 600 мг/м2

Больные II основной и III контрольной группы, соответственно по 80 мг/м2 цисплатина и 360 мг/м2 этопозида При схеме «САР» у больных I группы (АМХТал) курсовая доза цисплатина была 100 мг/м2, доксорубицина - 60 мг/м2 и циклофосфана - 1600 мг/м2 Больные II основной и III контрольной группы получили соответственно по 80 мг/м2 цисплатина, 45 мг/м2 доксорубицина и 1000 мг/м2 циклофосфамида

Таблица 1

Разовые и курсовые дозы цитостатиков в схеме «ЕР» и «САР»

Исследуемые группы Схема «ЕР»

Ц исплатин Этопозид

Разовая доза (мг/м2) Курсовая доза (мг/м2) Разовая доза (мг/м2) Курсовая доза (мг/м2)

АМХТ ал+ДГТ 50 100 100 600

АМХТ ин+ДГТ 80 80 120 360

СПХТ ин+ДГТ 80 80 120 360

Группы исследования Схема «САР»

Цисплатин Доксорубицин Циклофосфамид

Разовая доза Курсовая доза мг/м2 Разовая доза Курсовая доза мг/м2 Разовая доза Курс доза мг/м2

АМХТал+ДГТ 50 100 30 60 800 1600

АМХТ н+ДГТ 80 80 45 45 1000 1000

СПХТин+ДГТ 80 80 45 45 1000 1000

При раке прямой кишки с первично нерезектабельными процессами

IIIC стадии и с рецидивами после ранее проведенного оперативного лечения, без дополнительного курса лучевой или цитостатической терапии в группе с АМХТал+ДГТ было соответственно 37,5% и 62,5% из 40 пациентов Во II основной (АМХТин+ДГТ) соответственно 36,7% и 63,3% из 30 больных В III

контрольной - 33,3% и 66,7% из 30 пациентов соответственно (рис. 2) Средний возраст составил 58,6+4,9 лет. Гистологическое строение опухолей у больных РПК было представлено, в основном, аденокарциномой различной степени дифференцировки у 67,5%, 70% и в 76,7% случаев, соответственно в I, II и III группе.

□ Мужчины □ Женщины

50 Г~ Щ 49

40 г~

30 / 24

20 / 1 Г 7 15

10 (щ

0 1 !

40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет старше

I группа II группа

III группа

□ ШС

П Рецидивы

Рис. 2. Распределение больных раком прямой кишки по полу, возрасту и стадиям (%). У 57 % из 100 больных имелась смешанная форма роста опухоли с локализацией в ректосигмоидном отделе у 30% и в верхне-ампулярном отделе у 40% пациентов. В таблице 2 указаны состав и дозы цитостатиков при сопроводительной химиотерапии при РПК.

Таблица 2

Разовые и курсовые дозы цитостатиков, применяемых при раке прямой кишки

Группы Циспла-тин/Элоксатин 5-Фторурацил Лейковорин

разовая доза мг/м2 курсовая доза мг/м2 раз. доза мг/м2 курс, доза мг/м2 раз. доза мг/м" курс, доза мг/м2

АМХТал + ДГТ п=40 50/50 100/100 300 3000 200 2000

АМХТ ин +ДГТп=30 80/85 80/85 500 2500 300 1500

СПХТ ин +ДГТ п =30 80/85 80/85 500 2500 300 1500

При равных разовых и суммарных очаговых дозах облучения курсовая

доза цисплатина или элоксатина составила для I - основной группы больных 100 мг/м2, 5-фторурацила - 3000 мг/м2, лейковорина 2000 мг/м2 .Эти дозы были, в среднем, на 30% выше, чем во II основной группе и в III контрольной.

Из 90 больных с МК (по 30 пациентов в каждой группе) с первичным генерализованным процессом было 43 пациента - 43,3%,40% и 60% человек, соответственно в I, II и III группе. Признаки диссеминации заболевания, в среднем, через 8,7 ± 2,3 месяца, после ранее проведенного только оперативного лечения, имели 47 больных, соответственно 56,7%, 60% и 40% в I, II и III группе.

Распределение больных меланомой кожи по полу и возрасту представлено на рисунке 3. Средний возраст больных с МК составил 47,8+4,7 лет.

Первичная III стадия (р 4N1.2) по индексам Кларка и Бреслоу выявлена у подавляющего числа - 25 из 43 (58,2%) пациентов с первично генерализованным процессом. Соответственно I стадия (рТ2 имелась у 3 из 43 (6,9%), II (рТ3) у 11 из 43 (25,6%) человек. Из подгруппы с диссеминированным процессом МК I, II и III стадии были выявлены, соответственно у 6,4%, 21,3% и 46,8% больных. Установить первичную стадию не удалось у 12 из 47 (25,5%) больных.

Арегионарное метастазирование в лимфоузлы верифицировано у 20 из 43 (46,6%) первичных пациентов и у 15 из 47 (31,9%) с рецидивами. Количество внутрикожных верифицированных метастазов (но не сателлитов) варьировало от 2 до 10 узлов. С частотой их обнаружения, сопоставимой по отдельным группам, внутрикожные метастазы выявлены у 19 из 43 (44,2%) первич-

ных пациентов и у 25 из 47 (53,2%) с диссеминированным процессом У первичных больных отдаленные метастазы в головной мозг и легкие выявлены только у больных основных групп, соответственно в 6,9% и в 2,3% случаев У рецидивных пациентов соответственно у 10,6% и 4,3% больных В контрольной рецидивной подгруппе было по 1 больному с метастазами в мозг и легкие Эпителиоподобная, веретеноклеточная, невусоподобная, беспигментная формы МК обнаружены соответственно в 35,6%, 16,7%, 22,2%, и 16,7% случаев с примерно равной частотой по отдельным группам В 42 из 90 (46,6%) наблюдений очаг локализовался на коже туловища и практически у каждого третьего пациента (37,7%) на коже нижних и верхних конечностей

Состав цитостатиков и дозовый режим дополнительной химиотерапии указан в таблице 3

Таблица 3

Разовые и курсовые дозы цитостатиков в схеме «СУБ»

Группы исследования СУЭ

Дакарбазин Цисплатин Винбластин

Разовая доза мг/м2 Курсовая доза мг/м2 Разовая доза мг/м2 Курсовая доза мг/м2 Разовая доза мг/м2 Курсовая доза мг/м2

АМХТ ал +ДГТ 500 1000 15 120 1,2 12

АМХТ ин +ДГТ 800 800 20 80 1,6 8

СПХТ ин +ДГТ 800 800 20 80 1,6 8

В объем мишени при ДГТ в режиме ускоренного гиперфракционирования включали первичный очаг или ложе его (при наличии рецидива), зону регионарного и арегионарного метастазирования, внутрикожных метастазов при установленном их поражении СОД составляла 55+5,4 иГр ДГТ головного мозга и легких в случаях х специфического поражения были традиционными При равных СОД и одинаковом ритме облучения курсовые дозы при АМХТал составили для дакарбазина - 1000 мг/м2, цисплатина - 120 мг/м2, винбластина - 12 мг/м2, что было выше, в среднем, на 30%, чем в группах с инициальной АМХТин и контроля При поражении головного мозга дополни-

тельно 5-дневными курсами проводился прием Темодала по 200 мг/м2 или Мюстефорана (Фотомустин) 100 мг/м2 внутривенно, капельно, 1 раз в неделю Таким образом, больные, вошедшие в основные и контрольные группы по каждой нозологической единице, были статистически однородны и сопоставимы по основным клиническим параметрам полу, возрасту, стадиям, формам роста и гистоструктуре опухолей, характеру клинической симптоматики

Методики лабораторных исследований Рентгенологический контроль осуществлялся на спиральном рентгеновском субсекундном компьютерном томографе ASTEION VR фирмы «TOSHIBA» с рабочей станцией VITREA-2 При оценке результатов использовались цифровые фильтры

Сонографическое исследование проводилось на ультразвуковом сканере HDI 4000 (ATL/USA) с применением триплексного режима цветового допле-ровского картирования (ЦДК) и энергетического кодирования (ЭДК) в стандартизированных параметрах настройки аппарата Использовались аппарат "Logic 400"MD, USA и "Invizor ID", USA

Исследование периферической крови и костного мозга проводили на автоматическом гематологическом анализаторе фирмы Beckman Coulter (США), тип LH-500, обеспеченном операционной системой Windous Изучение костномозгового кроветворения проводили по данным миелограмм (методика в модификации Воробьева А И и соавт, 1985) Исследовали количество ядро-содержащих клеток и мегакариоцитов в камере Горяева, окраску препаратов костного мозга осуществляли по Паппенгейму При морфологическом исследовании фиксированных и окрашенных препаратов соблюдали следующие правила подсчет не менее 500 клеток, начиная с эритроидного ряда с учетом соотношения клеточных элементов миелоидного и эритроидного ростков кроветворения и подсчета индекса созревания эритрокариоцитов и нейтрофилов, лейко-эритробластического соотношения

Морфологические исследования проводили со стандартной фиксацией материала. Использовались окраски гематоксилин-эозином, пикрофуксином по Ван-Гизону Аргирофилъные волокна импрегнировались серебром по ме-

тоду Донского в модификации Гаевской Проводили традиционное изучение митотической активности опухоли и ее изменение под влиянием лечения

Гормональные исследования Глюкокортикоидную насыщенность организма оценивали по уровню экскреции 17-ОКС (метод Зильбера-Портера в модификации Н А Юдаева и М Н Креховой, 1969), кортизола (F), кортизона (Е) и их тетрагидроформ (ТНГ И THE) Обеспеченность организма андроге-нами определялась содержанием 17-КС (метод Дректера, 1952) и их фракций, определяемых по методу М Н Креховой (1965) Гормональную функцию щитовидной железы оценивали по содержанию в крови белковосвязанного йода (БСИ), определяемого методом Barker (1965), и бутанолэкстрагируемого йода (БЭИ), изучаемого по Posner (1961)

Биохимические исследования Активность каталазы (Королюк М А и соавт , 1988) Суммарную пероксидазную активность сыворотки крови методом А А Покровского (1969) в модификации В В Внукова (1979) Активность супероксиддисмутазы (СОД) по восстановлению тетразолиевого нитросинего в системе аэробного окисления ксантина ксантиноксидазой (Beauchamp, Fn-dovich, 1971) Количество сульфгидрильных групп (Фоломеев ВФ, 1981), Одновременное флуорометрическое определение концентрации витаминов А и Е в сыворотке крови (Черняускене Р Ч и соавт , 1984) Определение малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты (Владимиров Ю А , Арчаков АИ, 1972) Диеновые коньюгаты определяли по методике ТНКопыловой (1982) 5-фторурацил определяли спектрофотометрически в водных растворах препарата, проводя экстракцию бутанолом (А Н Лаврешин, 1978) Препараты платины определяли спектрофотометрически, при взаимодействии с хлоридом цинка в условиях кислой среды, проводя экстракцию бутанолом (Гинзбург СИ и соавт, 1972) Определение содержания доксоруби-цина производили спектрофотометрически, экстрагируя бутанолом (Walter А , 1985) Разделение клеток костномозговой взвеси осуществляли в градиенте плотности смесей фиколла и верографина (Сибирная Н А и соавт , 1991)

AdanmatfuoHHue реакции Характер развивающихся адаптационных ре-

акций идентифицировался по методу J1,X Гаркави, путем подсчета лейкоцитарной формулы не менее чем на 200 клеток

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ «Statistica 6 0» с вычислением критерия достоверности Стъюдента (t), согласно которому статистически значимым считалось различие при р<0,05 (Боровиков В А, 2001) Анализ выживаемости осуществлялся с помощью метода Каплана-Мейера Кривые выживаемости сравнивались с использованием logrank test Для статистической обработки данных лабораторных исследований пользовались критериями Стъюдента и углового преобразования Фишера (Урбах В Ю , 1975, Гублер Е В , 1978) Различия считались достоверными при р<0,05

Результаты исследования

При оценке клинической эффективности комплексного лечения во всех группах наблюдения использовали субъективные и объективные критерии К субъективным показателям относили изменения в клинической манифестации опухолей, наступивших после проведения инициального курса химиотерапии и половиной СОД, т е непосредственно после запланированного перерыва в ДГТ Объективизация регрессионного эффекта регистрировалась во всех группах наблюдения с использованием аналогичных клинических и лабораторных исследований (рентгенографически, РКТ, эндоскопически, УЗИ, морфологически) через месяц после всего курса химиолучевого лечения Непосредственные результаты оценивались во всех группах через 3 месяца

Установлено, что проведение АМХТ в процессе ДГТ способствует более существенному и раннему улучшению субъективного состояния больных раком легкого, чем при СПХТ (рис 4) Так, кашель в группах с АМХТ исчез после Vi СОД у 42,5% больных, а в контрольной группе только у 13,3% человек

56,7

32,5

□ АМХТ+ДГТ □ СПХТ+ДГТ

16,7

-+5-

7.5

тзх

_ед

16,7

кровохарканье

общая слабость

Рис. 4. Жалобы больных раком легкого после лечения (%).

В основных группах на этом этапе наблюдения число больных, предъявлявших жалобы на наличие прожилок крови в мокроте, боли в грудной клетке и одышку уменьшилось соответственно в 4, 5 и 7 раз по сравнению с началом лечения. (р<0,05). В контрольной группе соответственно на 6,6%, в 1,7 и в 1,5 раза. Лихорадка, после АМХТ регистрировалась только в 5 (6,3%) случаях, по сравнению с 30 (37,5%) наблюдениями до лечения. В контроле соответственно в 23,3% против 36,7% случаев до лечения.

Через месяц после завершения всего курса лечения в I основной группе (АМХТал+ДГТ) зарегистрирован, без случаев прогрессирования, наибольший общий регрессионный эффект у 38 из 50 (76,0+7,1%) больных раком легкого (рис. 5.) при полной резорбции опухоли у 9 из 50 (18+2,9%).

80-^

76

63,3

40

I группа АМХТал+ДГТ

II группа АМХТин+ДГТ

III группа СПХТ+ДГТ

Рис. 5. Регрессионный эффект после химиолучевого лечения больных раком легкого (%). Проведение только инициального курса АМХТ оказало несущественно меньший эффект, в сравнении с альтернирующим вариантом - общий эффект от лечения установлен у 19 из 30 (63,3+5,2%) человек при полной регрессии у 3,3+1,6% больных. Был один случай прогрессии заболевания

В контрольной группе СПХТ+ДГТ клинический эффект зафиксирован у 12 из 30 больных - 40 +3,6%. Полной регрессии опухоли не отмечено. В 10% случаев имело место прогрессирование заболевания (р<0,05 между I-III группами; р<0,1 между II и III).Регрессия опухоли после химиолучевого лечения складывалась из различных эффектов (рис. 6).

воздушности просвета бронха легком средостении

Рис. 6. Объективные признаки распространения рака легкого после лечения (%).

Резорбция опухолевых узлов в ткани легкого выявлена в 12,5% случаях в основных группах. И ни в одном наблюдении в контроле. Очень важной была выявленная способность АМХТ оказывать существенное цитостатическое влияние на метастазы в лимфоузлах средостения. Так, полная их регрессия зафиксирована у 28 из 80 (35,0%) больных, а при использовании СПХТ+ ДГТ только у 5 из 30 (16,7%, р <0,05).

Установлен также важный феномен - высокая (100%) эффективность АМХТ в отношении плоскоклеточного PJI. Причем, после АМХТ ал в 4 из 21 (19%) случаях имела место полная резорбция опухоли с таким гистотипом. В группе с СПХТ при плоскоклеточном раке общий положительный эффект имел место только у 8 из 11 (72,7%, р<0,05).

После курса химиолучевого лечения (при отказе в операции) больные с частичной регрессией и стабилизацией опухолевого процесса подвергались стандартной системной химиотерапии. Таких больных, получивших 2-3 курса назначенной полихимиотерапии, было соответственно из I, II и III группы -68%, 80%, 83,3%.

Через 3 месяца первичное клиническое выздоровление было установлено у 18 из 50 (32%) больных в 1 основной группе с альтернирующей АМХТал+ДГТ. Во 2 основной группе, с инициальной АМХТ с выздоровлением завершили лечение 6 из 30 (20%) человек. Эти результаты оказались соответственно в 3,2 (р<0,05) и в 2 раза выше, чем при осуществлении общепринятого подхода в лечении. В контрольной группе СПХТ+ДГТ выздоровление с полной резорбцией опухоли установлено лишь у 10% больных. Однако на этом фоне было существенно больше, чем в основных группах, число больных с дальнейшей прогрессией заболевания - 28% против 5,9% в 1 группе и 16,7% во 2 (р<0,05).

Проанализирована 5-ти летняя общая и бессобытийная выживаемость больных PJT (рис. 7). В группе с АМХТал+ДГТ общая 5-тилетняя выживаемость больных PJI составила 32,9+6,6%. В контроле (СПХТин+ДГТ) только 11,3+7,7%. Разница показателей составила 21,6% (р< 0,05). При этом необходимо отметить, что существенное улучшение показателей выживаемости между группами с АМХТал и СПХТ отмечалось практически с первых сроков наблюдения и на протяжении всех последующих лет контроля.

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Cumulative proportion Surviving (Kaplan-Meier)

° Complete Censored -- Complete Censored

IV, \\

X \ :

х t\

п........................................

10 20 30 40 50 60 70

- Group 1

- - Group 2

Рис. 7. Общая и бессобытийная 5-ти летняя выживаемость больных раком легкого. Во II основной группе (АМХТин+ДГТ) показатели 5-ти летней выживаемости на уровне 21,3+7,4% превышали значения контроля только на 11,0%. Вместе с тем, при анализе 3-х летней выживаемости обратило внимание существенное превышение на 25,4% показателей между II

(АМХТин+ДГТ) основной и контрольной группами (СПХТ+ДГТ)

Медиана средней продолжительности жизни в I группе составила 37,6+7,9 месяца, во II - 28,7+4,2 месяца, а в III -18,9±3,2 месяца

Стадия заболевания явилась значимым фактором прогноза, влияющим на показатели выживаемости С IIIA стадией заболевания 5-ти летняя выживаемость для основных групп была примерно равной на уровне 37,7+6,8% для больных с АМХТал и 23,8+7,7% с АМХТин Разница в результатах по сравнению с больными контроля, с такой же распространенностью процесса, составила, в среднем, 16,3% (р < 0,05)

При III В стадии заболевания 5 лет не прожил ни один из пациентов, ни в одной из групп наблюдения, что подчеркивает важность ранней диагностики рака легкого Но 4 года все-таки прожили 6,9% больных при АМХТ в альтернирующем режиме Однако общая 3-х летняя выживаемость больных в основных группах с III В стадией составила, в среднем, 13,8%,а в группе контроля 0%

Нами исследована и подтверждена прямая зависимость отдаленной выживаемости больных от степени первичного регресса опухолевого очага, и выявленно сохранение преимуществ АМХТ в отношении плоскоклеточного рака

5 лет без признаков рецидивирования и метастазирования процесса прожили 17,7+5,3% больных в 1 группе (АМХТал+ДГТ) и 9,7+5,4% пациентов во II (АМХТин+ДГТ) При использовании СПХТин+ДГТ эти показатели были на уровне 3,3+3,1% (р<0,05)

В I (АМХТал+ДГТ) группе медиана выявления локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов составила 23,6+6,0 месяца, во II (АМХТин+ДГТ) - 12,8+6,1 месяца, а в III (СПХТин+ДГТ) - 8,3+5,0 месяца (pi,з=0,3) Логично предположение, что использование АМХТ способствует задержке развития или манифестации отдаленных метастазов

При анализе динамики клинической симптоматики у больных раком прямой кишки также было обращено внимание на преимущества проведения

АМХТ. После подведения 'Л СОД от ДГТ число больных в основных группах, предъявлявших до лечения жалобы на наличие патологических примесей в кале, на тенезмы, запоры и стойкую температурную реакцию уменьшилось соответственно в 3,8; 3,4; 5,3 и в 3,8 раз. В контроле только соответственно в 2,5 раза, на 10,1 %; в 2,6 раз и в 2,4 раз (р<0,05). Существенная разница в купировании клинической симптоматики у больных основных групп позволяет прийти к заключению, что при прочих равных условиях АМХТ оказывает более ранний и выраженный субъективный эффект по сравнению со стандартной полихимиотерапией.

Через месяц после курса химиолучевого лечения оценивался регрессионный эффект (рис.8). В I основной группе с АМХТал+ДГТ общий регрессионный эффект составил 95,0+3,1% (38 из 40 больных) из них в 14 из 15 (93,3%) при первичных раках и в 24 из 25 (96%) при рецидивах, при полной контролируемой резорбции опухоли у 8 из 40 (20,0%)

Во II (АМХТин+ДГТ) основной группе - общий эффект в 76,7+4,1% случаях (23 из 30 больных) из них у 8 из 11 (72,7%) первичных больных (при полной регрессии в 6,7%) и у 15 из 19 (78,9%) при рецидивах РГЖ.

I группа II группа II) группа

АМХТал+ДГТ АМХТин+ДГТ СПХТ+ДГТ

Рис. 8. Регрессионный эффект при лечении рака прямой кишки (%).

Т.е. альтернирующий вариант АМХТ при лечении рецидивов РГЖ оказался на 17,1% (р<0,05) более эффективным, чем только инициальный с однократным проведением АМХТ. Соответственно в III контрольной группе СПХТин+ДГТ общий эффект 66,7+3,9%, соответственно в 60% и в 70,7% при первичном и рецидивном процессе при отсутствии полной регрессии опухоли (р<0,05 между I и III). Частичная регрессия опухоли более чем на 50% выявлена у 25 из 40 (62,5%) пациентов I группы, у 14 из 30 (46,7%) больных

II группы и только у 9 из 30 (30,0%) человек из III контрольной Разница при сравнении показателей I, II и III групп - достоверна

Таким образом, АМХТ в альтернирующем режиме хорошо зарекомендовала себя как при первичных, так и при рецидивных процессах рака прямой кишки, поскольку только при этом режиме имелась полная регрессия рецидива в 20% случаев

С учетом регрессионного эффекта и желания больных после курса лечения было прооперировано 12 больных I группы, 7 - во II, и 4 в III Всем больным выполнена экстирпация прямой кишки Один больной из I основной группы со значительным регрессом (более 50%) рецидивной опухоли был повторно радикально прооперирован в объеме удаления рецидива

После завершения курса химиолучевого лечения в последующем полихимиотерапию по стандартным схемам получали 60% пациентов I группы, 63% больных II группы, и 63,3% в III Проведено от 3 до 8 курсов ПХТ (медиана - 5 курсов)

При использовании АМХТал+ДГТ— закончили лечение с первичным клиническим выздоровлением 20 из 40 (50%)больных Во II группе АМХТин+ДГТ соответственно 11 из 30 (36,7%) пациентов Худшие, но соответствующие данным литературы, непосредственные результаты были в контроле при СПХТин+ДГТ - 6 из 30 (20,0% (р<0,05) с данными I группы)

Проведенный анализ по отдаленным результатам лечения убеждает в преимуществах использования АМХТ при лучевом лечении местно-распро-страненного рака прямой кишки (рис 9)

Пять лет прожили 46,9+6,1% больных в I основной группе (АМХТал+ДГТ), а в III контрольной группе (СПХТин + ДГТ) только 24,5+9,1% пациентов Разница показателей в 22,4% (р<0,05) Несколько менее эффективным, чем альтернирующий оказался инициальный курс АМХТ - во II основной группе 5 лет прожили 35,7+9,0% больных, что было несущественно на 11 ,2% выше, чем в контроле

Cunrulalive Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete Censored

0 | I—-,------.-■--- — Group l

о Ю 20 30 40 SD 60 70 BO - - Croup 2

Рис. 9. Общая 5-ти летняя выживаемость больных раком прямой кишки.

Разница показателей в 2-х, 3-х и 4-х летней выживаемости между группами с АМХТал и СПХТ составляет 24,5%, 19,6% и 22,6% (р < 0,05) соответственно. Разница между результатами лечения в II и ТГГ группой на уровне 17,7% имеет тенденцию к достоверности (р < 0,1, при t=l,8) только в первые 2 года

Частота возникновения локорегионарных рецидивов и метастазов для больных I больных группы составила 15,0%, для во II группы - 27,2% и у 50,0% больных в III контрольной группе. Значения медианы возникновения рецидивов для I группы составили 27,7+6,4 месяца, для II группы - 18,7+3,1 месяца, а в Ш - 16,1+4,7 месяца.

Наиболее существенное значение на выживаемость имела гистологическая форма опухоли. Так, ни один пациент из каждой группы с перстневидно-клеточным раком не прожил и одного года. При гистоструктуре опухоли -слизистая аденокарцинома все больные из групп АМХТин+ДГТ (II основная) и СПХТин+ДГТ(контрольная) погибли в течение первых 2 лет. В группе АМХТал+ДГТ (I основная) прожили четыре года 4 из 6 больных. Наиболее высокой была выживаемость среди больных с высокодифференцированной аденокарциномой.

Следует указать, что возможность перевода больных РПК в резекта-бельное состояние, как свидетельство эффективной консервативной терапии, оказывает влияние отдаленную выживаемость больных, в целом. Так, из под-

вергавшихся операции после химиолучевого лечения 5 лет прожили 10 из 12 (83,3%) больных из I основной группы (АМХТал+ДГТ), 4 из 7 (57,1%) человек из II основной группы (АМХТин+ДГТ) и 1 из 4 (25%) пациентов из III контрольной группы (СПХТин+ДГТ) (р < 0,05 с I группой) Отличительной особенностью лечебного патоморфоза после проведения комплексного лечения с включением АМХТ было развитие плотной соединительной ткани, замещающей опухолевую ткань

До лечения все больные с меланомой кожи предъявляли сопоставимые по частоте различные жалобы и имели болевые ощущения, как при висцеральном (легкие, головной мозг) распространении, так и при поражении мягких тканей и лимфатического коллектора

После проведения химиотерапии на аутоКМВ болевой синдром сохранился только у 12 из 60 (20%) человек, а после системного введения химиоп-репаратов у 21 из 30 (70,0%) больных (р<0,05) Зуд кожи в очагах поражения сохранился у вдвое меньшего числа пациентов основных групп у 16,7% против 33,3% (р<0,05) человек, соответственно в группе с АМХТ и СПХТ

После АМХТ на фоне ДГТ уменьшилось число больных с жалобами на головные боли и повышенную температуру, соответственно на 6,7% (р<0,05) и на 11,7% (р<0,05) В контроле практически все пациенты имели жалобы такого характера без динамики по сравнению с исходом Следовательно, АМХТ и при меланоме кожи способствует более выраженному и быстрому купированию клинических симптомов заболевания по сравнению со стандартной полихимиотерапией

Мы оценили возможности различных вариантов сопроводительной химиотерапии в зависимости от специфики поражения меланомы кожи

При использовании идентичных приемов объективизации признаки контролируемой регрессии первичного очага группе с АМХТал+ДГТ зафиксированы у 27 из 30 (90%) больных, при полной подтвержденной морфологически регрессии рецидива в послеоперационном рубце у 2 (6,7%) больных Во 2 группе (АМХТин+ДГТ) объективный эффект отмечен у 21 из 30 (70%,

р<0,05), а в группе контроля (СПХТин+ДГТ) только у 15 из 30 (50% (р<0,05) с I группой) пациентов. Использование АМХТ оказывало более заметное противоопухолевое влияние на первичный очаг меланомы кожи, причем, альтернирующий вариант имел большие возможности и в этом аспекте.

На рисунке 10 графически представлена эффективность вариантов химиотерапии по влиянию на лимфогенные метастазы МК.

□ I группа

(алАМХТ+ДГТ)

ИII группа (инАМХТ+ДГТ)

Dili группа (инСПХТ+ДГТ)

регионарный лимфоколлектор арегионарный лимфоколлектор

Рис. 10. Степень регрессионного влияние на лимфогенные метастазы меланомы (%).

Установлено, что АМХТ по сравнению со СПХТ оказывает более существенное влияние на лимфогенные метастазы опухоли, причем независимо имело место регионарное или арегионарное их поражение. Так, метастазы в регионарные и арегионарные лимфоузлы подверглись контролируемому уменьшению соответственно у 20 из 24 (83,3%) и у 8 из 10 (80%) больных в 1 группе, у 16 из 23 (69,6%) и 7 из 11 (63,6%) пациентов из II группы и только у 10 из 26 (38,5%) и у 3 из 14 (21,4%) из группы контроля. Разница указанных показателей достоверна. Причем, при альтернирующей АМХТ полной регрессии подверглись 5 (20,8%) регионарных метастазов и 3 (30%) арегионарных метастазов в лимфатических коллекторах. При использовании СПХТ такого эффекта не установлено. Напротив, только в контрольной группе у 7 из 40 (17,5%) больных с метастазами в лимфоузлах в процессе терапии были выявлены новые метастазы в других лимфатических узлах. Данный анализ свидетельствует о высокой эффективности даже одного, инициального, курса химиотерапии на аутоКМВ взвеси в отношении метастатически измененных

лимфоузлов.

Регрессионный эффект метастазов МК в мягких тканях был установлен у 10 из 15 (66,7%), у 9 из 15 (60,5%) и у 4 из 16 (25%), соответственно среди больных I, II и III групп. (р<0,05). Вместе с тем, во всех группах имелись случаи появления новых очагов меланомы в мягких тканях. В 1 группе это был 1 из 15 (6,6%), во II - 3 из 15 (20%- р<0,05 с 1 группой) и в III - 6 из 16 (37,5%- р<0,05 с 1 группой) случаев наблюдения. С учетом уменьшения клинических проявлений, определяющих распространенность МК, был установлен общий регрессионный эффект или непосредственные результаты химио-лучевого лечения (рис.11).

/

У

56,6

/ :

36,6

I группа (АМХТал+ДГТ) II группа (АМХТин+ДГТ) III группа (СПХТ+ДГТ)

Рис. 11. Непосредственные результаты химиолучевого лечения меланомы кожи - объективный эффект (%).

В I группе (АМХТал+ДГТ) удалось добиться положительного результата у 21 из 30 (70%) больных, во II (АМХТин+ДГТ) группе у 17 из 30 (56,6%), а в III группе - только у 11 из 30 (36,6%). Между показателями I и 1П (р<0,05), между I и II (р<0,l,t=1.82).

По числу частичных резорбций выделяется I основная группа, поскольку здесь резорбционный эффект >50% был зафиксирован у 14 из 30 (46,6%) больных, что было существенно выше на 29,2%, чем в контрольной группе и на 13,4%) выше, чем во 2 основной группе.

Недостаточная эффективность стандартной полихимиотерапии распространенных процессов меланомы кожи проявилась и в существенно большем по сравнению с группой АМХТал+ДГТ числе случаев дальнейшей прогрессии заболевания - 23,3% в III группе против 3,3% в I основной (р<0,05).

Среди пациентов с первичным процессом вариант альтернирующей АМХТ проявил свою регрессионную активность в 11 из 13 (84,6%) случаях, инициальный курс АМХТ в 10 из 12 (83,3%), а СПХТ в 7 из 18 ( 38,9%, р<0,05)

При диссеминированных вариантах МК В I группе общий эффект имел место у 10 из 17 (58,8%) больных, во II соответственно у 7 из 18 (38,9% (р<0,1) с I группой, при t=l,7), а в III группе у 4 из 12 (30% (р<0,05) с I)

При любом варианте химиотерапии лучшие результаты получены у пациентов с эпителиоподобной формой меланомы эффект получен у 17 из 19 (89,5%) в группах с АМХТ и у 9 из 13 (69,2%) человек из группы контроля Выяснилось, что АМХТ оказывается весьма эффективной и при веретенокле-точной и невусоподобной форме МК клиническая эффективность соответственно в 9 из 10 (90%) и в 8 из 9 (88,9%) случаев наблюдения при АМХТ и у 1 из 5 (20%) и у 1 из 9 (11,1%) больных при СПХТ (р<0,05)

Данные о 5-ти летней выживаемости больных с меланомой кожи первично-генерализованных и диссеминированных процессов представлены на рисунках 12а и 126

В I основной группе (АМХТал+ДГТ) и во II основной (АМХТин+ДГТ) группе 5 лет прожили соответственно 17,1% и 12,2%, больных, а в контрольной III группе (СПХТин+ДГТ) уже к 4-х летнему сроку наблюдения погибли все пациенты и 5-ти летняя выживаемость здесь составила 0% (р<0,05)

Медиана общей выживаемости для больных I группы составила 37,9+4,1 месяцев, для II группы - 26,1+3,8, для III - 18,6+2,6 месяцев

С первично-генерализованным процессом 5-ти летняя выживаемость больных МК в 1 основной группе с АМХТал составила 22,4+11,3%, во 2 основной АМХТин - 12,2+10,5% и 0% в контроле (причем, с 4 года наблюдения) Средняя продолжительность жизни при этой форме МК для группы с альтернирующим курсом АМХТ составила - 44,5+5,9 месяцев, во П группе -29,0+4,9 мес , а в III - 21,5+3,8

Cumulative Proportion Surviving (КарIan-Meier) о Complete Censored

Cumulative Proportion Suiviving (Kaplsn-Maiei с Complete Censored

(a)

(6)

Рис. 12. 5-ти летняя выживаемость больных (а) с диссеминированными процессами, (б) -первично-генерализованной меланомой кожи

При диссеминированной форме 5 лет прожили 16,2+12,4% пациентов только из 1 основной группы. Во II основной и в контрольной все больные погибли. Медиана выживаемости больных диссеменированной формой мелано-мы кожи составила 31,3+4,3 месяца у больных I группы, 23,2+2,8 месяца во II группе, и 15,6+2,1 в III.

Отличительной особенностью морфологических изменений после комплексного лечения с включением АМХТ при каждой из проанализированных нозологических форм опухоли было выявление лечебного патоморфоза III-IV степени, в среднем в 75,2% случаев, и развитие плотной соединительной ткани, замещающей опухоль первичного очага и метастазов в лимфоузлах.

Как известно, именно токсичность современных противоопухолевых препаратов часто оказывается лимитирующим при проведении химиотерапии. При анализе токсичности вариантов химиотерапии (рис. 13а и 136) было установлено, что степень выраженности побочных эффектов полихимиотерапии напрямую зависели от варианта проведения химиотерапии вне зависимости от локализации рака.

Так, лейкопения I и II степени и нейтропения были обнаружены соответственно у 61 и 24из 120 (52,9%о и 20%) больных в группе с АМХТал+ДГТ, у 64 и у 30 из 90 (71,1% и 30%) во II основной группе (АМХТин+ДГТ) и соответственно у 85 и у 57 из 90 (94,4% и 63,3%) больных из группы контроля

(р<0,05 — по сравнению с обеими основными группами). Анемия была соответственно в 2,5%, 7,8% и в 24,4% случаев наблюдения по группам (рис. 13а).

тошнота, рвота стоматит диарея аллопеция нейротоксичность

(б)

Рис. 13. Гематологическая (а) и негематологическая (б) токсичность вариантов химиотерапии (%).

Миелодепрессивный эффект у пациентов III контрольной группы реали-зовывался в ближайшие дни после введения химиопрепаратов (в среднем на 7 - 12 день), но в ряде случаев наблюдался отсроченный токсический эффект -через 2-3 недели. В основных группах гематологическая токсичность была кратковременной и без отсроченных эффектов.

Негематологическая токсичность проявилась в виде тошноты и рвоты, стоматита и диарея, аллопеции (рис. 136). Соответственно эти признаки имела место у 42,5%, 0% и 36,7% пациентов в I основной группе; у 71,1%, 4,4% и 51,1% больных во II группе, и у 97,8%, 26,7%, 13,3% и 82,2%, человек в III контрольной группе (р<0,05 - по сравнению с I и И группами)

Нейротоксичность на всех уровнях нервной системы проявилась у 24 из 90 (26,7+2,3%) пациентов в III контрольной группе, у 3 из 90 (3,3+2,1%)

больных - во II основной группе (АМХТин), и ни у одного в первой группе (АМХТал)

Анализ важной для радиолога позиции о частоте ранних лучевых реакций, показал, что аутоКМВ оказывает заметное радиопротекторное влияние на нормальные ткани органа мишени, заметно снижая повреждающее действие ионизирующего излучения И в этом аспекте более предпочтительным является альтернирующий вариант АМХТ Незапланированное нарушение ритма лучевого лечения имело место у 12 из 90 (13,3%) больных раком легкого и прямой кишки из I группы, соответственно у 14 из 60 (23,3%) II группы и у 22 из 60 (36,6%) больных в группе контроля

Таким образом, отсутствие серьезных изменений со стороны гематологических показателей крови, критериев негематологической токсичности является свидетельством того, что АМХТ является малотоксичным методом лечения генерализованных процессов рака легкого, прямой кишки и меланомы кожи Отсутствие отрицательного воздействия на функциональное состояние основных систем организма позволяет проводить химиолучевую терапию у лиц пожилого возраста, соматически ослабленных больных

Учитывая, что используемый нами метод аутомиелохимиотерапии предусматривает экспозицию химиопрепаратов с костномозговой взвесью больных, первым этапом мы исследовали особенности связывания химиопрепаратов с форменными элементами костномозговой взвеси больных злокачественными новообразованиями прямой кишки (5-фторурацил), легкого (доксо-рубицин) и меланомы (платинол) после 30 минутной инкубации при температуре 37оС для выяснения приоритетных структур связывания

Было установлено, что с мембранами эритроцитов костномозговой взвеси после инкубации связывалось 23,3±3,4% от введенной дозы 5-фторурацила, 47,4+2,3% доксорубицина и 33,8±2,4% платинола С белками плазмы костномозговой взвеси связывалось за период инкубации соответственно 31,5+2,1%, 22,1±2,3% и 40,6±2,4% С миелоидной фракцией было связано 19,8±1,5% от добавленной дозы 5-фторурацила, 16,3±2,1% доксорубици-

на и 18,2±1,3% платинола

Для дальнейших исследований в качестве основного объекта мы остановились на больных диссеминированными формами меланомы кожи При изучении некоторых параметров активности ПОЛ в клетках костномозговой взвеси после инкубации ее с различными химиопрепаратами было найдено накопление продуктов ПОЛ с одновременным снижением уровня сульфгид-рильных групп и витаминов Е и А Активность свободнорадикальных процессов в миелоидной фракции КМВ свидетельствовала об изменении структурно-функционального состояния мембран миелоцитов с возможным выходом внутриклеточных биоактивных веществ После инкубации КМВ с дакарба-зином в миелоидной фракции возрастала экспрессии дифференцировочных маркеров нормальных киллеров (СБ 16 - на 61,5%, СБ56 — на 99%), зрелых В-лимфоцитов и активированных макрофагов (С023 - на 37,9 %) и в 3,2 раза относительно фоновых значений увеличивался иммунорегуляторный индекс

Инкубация с дакарбазином и платинолом, но не с доксорубицином, вызвала в лимфоцитах КМВ больных меланомой активацию антиокислительных ферментов и повышение уровня в мембранах жирорастворимых витаминов-антиоксидантов, содержание МДА в клетках снижалось в среднем в 2 раза, но при этом уровень ДК возрастал в 3 и 2 раза соответственно

После инкубации с дакарбазином в лимфоидной фракции КМВ больных отмечено повышение на 65,3% экспрессии клеток, несущих рецептор СО 16 -нормальных киллеров и С05 - зрелых лимфоцитов При этом произошло снижение на 43,2% уровня клеток, экспрессирующих рецептор СЭ34 - стволовых клеток После инкубации с препаратом платины в лимфоидной фракции КМВ отмечено повышение экспрессии клеток с рецептором СБ16 на 30,7%, СБ23 - на 70,5%, СО 11Ь (интегрин) - на 61,1% и СОЮ (маркер пролиферации Т- и В-лимфоцитов, металлопротеиназа) - в 2 раза

Мы предполагаем, что активация лимфоцитов, происходящая в условиях инкубационной среды, обусловлена процессом связывания с миелоцитами препаратов, к которым меланома проявляет определенную чувствительность,

и следующим за этим повреждением целостности их мембран Это положение согласуется с работами ряда авторов, показавших, что после воздействия на клетки костного мозга гамма-излучения или циклофосфана в них образуются биоактивные вещества, способные стимулировать пролиферативную активность нормальных клеток (Сухова Г К и соавт, 1977 Pfefer, Boyum, 1977) При этом, высказывается предположение, что активные вещества, высвобождаясь в процессе раздражения клеток костного мозга, могут воздействовать на клетки как непосредственно, так и опосредованно, например, через активацию лимфоцитов Очевидно, что и в наших опытах могла иметь место аналогичная стимуляция метаболической активности лимфоцитов биоактивными веществами, выделяющимися при разрушении части миелоцитов цитостатиками В пользу такого предположения выступают результаты изучения уровня некроза во фракции миелоцитов после их контакта с дакарбазином, уровень которого повышался в 2,2 раза

Важной особенностью лимфоцитов, среди которых есть и клетки памяти, является способность к рециркуляции т е. передвижению долгоживущих клеток из крови в периферические органы и обратно в кровь Значение рециркуляции заключается в том, что лимфоциты памяти как бы патрулируют иммунную систему и готовы эффективно дать вторичный ответ при встрече с антигеном Особенностью Т-клеток костного мозга является наличие на их поверхности белковых маркеров, которые при внутривенном введении помогают этим клеткам вернуться в костный мозг Кроме того, сам костный мозг содержит специфические вещества-аттрактанты, привлекающие свои клетки Возможно, именно с этим фактом связана более высокая эффективность альтерирующего курса аутомиелохимиотерапии

Поэтому мы сочли целесообразным исследовать в опытах in vitro состояние антиокислительной активности форменных элементов периферической крови больных меланомой после ее контакта с клеточными фракциями КМВ, инкубированной с дакарбазином Соотношение крови больных и КМВ было 50 1, т е сохранялись те же соотношения, что и при проведении АМХТ

Затем в градиенте плотности фиколл-верографин были выделены лимфоциты и нейтрофилы с последующим изучением в них активности свободноради-кальных реакций Анализируя в целом полученные в этой серии опытов результаты, следует отметить, прежде всего, отсутствие проявлений токсического действия всех фракций КМВ, инкубированной с дакарбазином, на клетки периферической крови больных МК Более того, контакт периферической крови больных с лимфоидной и миелоидной фракциями КМВ приводил к активации звеньев антиокислительной защиты лимфоцитов и, частично, ней-трофилов Это выражалось в восстановлении коэффициентов, характеризующих функционирование физиологического каскада антиоксидантных ферментов, и повышении уровня основных жирорастворимых витаминов-антиоксидантов

В плане изучения системного воздействия комплексной терапии с включением АМХТ у больных диссеминированными формами МК были исследованы паранеопластические изменения гормонального и моноаминного гомеостазов Было найдено, что до начала лечения у больных диссеминиро-ванной МК имелись выраженные сдвиги тиреоидного гомеостаза Развитие злокачественного процесса в организме на центральном уровне сопровождалось тенденцией к снижению тиреотропной функции гипофиза, а на периферическом — подавлением тироксинпродуцирующей активности щитовидной железы и нарушением баланса в соотношении свободных и связанных форм тиреоидных гормонов, что проявлялось повышением концентрации в крови их биологически активных фракций (особенно ТЗ) В крови 50% больных до начала лечения было изменено содержания общего и тромбоцитарного серо-тонина, т е отмечалось повышение или снижение их уровня, и у 30% - содержания свободной формы серотонина Более чем у половины больных содержание дофамина в крови отличалось от нормативных величин у 30,4% больных было повышенным в 1,9 раза, а у 26,1% больных было ниже нормы в 2,3 раза В подавляющем большинстве случаев (82,3%) для больных диссе-минированной меланомой кожи было характерно снижение мелатонинпроду-

цирующей активности со степенью выраженностью составляющей от 1,8 до 3,8 раз по сравнению с контролем У большинства больных меланомой кожи найдено сниженное содержание в моче дофамина и норадреналина, и у всех больных было снижено содержание адреналина

У мужчин с диссеминированной формой МК до комплексного лечения было установлено изменение соотношения в крови гонадотропинов уровень ФСГ не отличался от нормальных величин, а содержание ЛГ превышало норму в 1,4 раза, а соотношение ФСГ/ЛГ было ниже нормальных значений в 1,7 раза Очевидно, это влияло на уровень эстрадиола и прогестерона в крови содержание эстрадиола было снижено у обследованных больных в 1,4 раза, а прогестерона напротив, повышенно более чем в 4 раза по сравнению со здоровыми мужчинами Интересен факт, что еще до лечения в крови пациентов, которые в последствии характеризовались большей длительностью жизни, коэффициент соотношение эстрадиола к прогестерону хотя и был ниже нормы в 3,4 раза, но оказался выше в 3,3 раза, чем у мужчин, с меньшей продолжительностью жизни

То есть у больных диссеминированной формой МК до начала комплексного лечения наблюдались выраженные нарушения гормонального и нейромедиаторного статуса, которые проявлялись как на центральном регу-ляторном уровне, так и в периферических звеньях

Полная резорбция опухолевого очага после комплексного лечения, включающего АМХТ, сочеталась с нормальными физиологическими концентрациями общих форм тироксина и трийодтиронина в крови, нормализацией или повышением относительно исхода содержания мелатонина, достоверно повышенным уровнем свободного серотонина в 1,5 раза по сравнению с нормой и нормальным содержанием общего и тромбоцитарного амина

Регресс опухоли на 25-50% и более 50% сочетался с дальнейшим снижением в крови содержания общего тироксина в 1,8 раза и сохранением исходно сниженного уровня общего трийодтиронина и мелатонина, с нормальным или незначительно сниженным общим серотонином и снижением его

тромбоцитарной фракции

При прогрессировали заболевания характерным было резкое снижение в крови концентрации общего и тромбоцитарного амина и умеренное падение уровня свободной формы, низкое содержание дофамина - в 1,6 раза по сравнению с нормой

Не выявлено корреляции между содержанием базального уровня кате-холаминов как до, так и после лечения, и ответом опухоли на противоопухолевые воздействия

Вместе с тем, обнаружены интересные закономерности изменения половых и гонадотропных гормонов в зависимости от продолжительности жизни пациентов после комплексной терапии У мужчин с длительностью жизни более 36 месяцев соотношение ФСГ/ЛГ существенно возросло в 1,7 раза выше нормы и в 3 раза выше, чем было до лечения У мужчин, проживших менее 12 месяцев, соотношение ФСГ/ЛГ не изменилось, оставаясь ниже физиологических величин в 1,8 раза После специального лечения у больных с продолжительностью жизни более 3-х лет коэффициент соотношения эстрадиола к прогестерону — Е2/Р4 статистически достоверно не изменился относительно исходных значений, оставаясь сниженным в 4,5 раза, а у мужчин с продолжительностью жизни менее 12 месяцев — снизился еще больше в 1,7 раз относительно показателя до лечения и почти в 19 раз по сравнению с нормой.

В целом, можно отметить, что комплексная терапия с включением АМХТ, сопровождающаяся выраженным клиническим эффектом, оказывала на организм больных выраженное регуляторное влияние, заключающееся в коррекции центральной регуляции гормонального гомеостаза и стремлением к нормализации его периферического звена

При сопоставлении результатов влияния комплексной терапии, включающий АМХТ и ДГТ, на структуру адаптивных реакций у неоперабельных больных раком легкого, прямой кишки, генерализованной меланомой, в целом, можно выделить сходный характер биотропного действия используемых факторов

Независимо от локализации злокачественного процесса АМХТ оказывала значительное повышение антистрессорного потенциала организма, индуцируя при этом различные физиологические типы ответных реакций — тренировки, спокойной и повышенной активации Проведение повторного курса АМХТ после ДГТ характеризовалось значительным улучшением достигнутого антистрессорного эффекта, поскольку были сформированы реакции тренировки и активации у 96% больных раком легкого, 92,5% больных раком прямой кишки и 93,3% больных меланомой При этом процент напряженных и неполноценных реакций снижался в 2,5-Зраза, а уровень антистрессорных реакций относительно исходного в 6,5-10 раз Изучение структуры общих адаптационных реакций организма больных на этапах консервативного лечения с использованием биоадаптивной химиотерапии на аутомиеловзвеси и модифицированной мультифракционной ДГТ, показало, что неспецифической основой проводимой терапии является развитие и поддержание реакций физиологического типа-тренировки, спокойной и, реже, повышенной активации

Разумеется, столь выраженное биотропное влияние АМХТ может быть основано на естественной активации клеток костного мозга, продуцирующих биологически активные вещества

Были установлены изменения активности свободнорадикальных процессов в ткани рецидива меланомы, не подвергавшегося никакому лечебному воздействию Это заключалось в нарушении работы обоих звеньев антиокислительной системы и недостаточном уровне продуктов ПОЛ, ответственных за фрагментацию молекулы ДНК опухоли В перифокальной зоне рецидива МК нарушение соотношения в системе ПОЛ-антиоксиданты носили, в целом, тот же характер, что и в ткани самой злокачественной опухоли Некоторые исследованные показатели - уровень витаминов и МДА, активность СОД занимали как бы промежуточное положение между значениями в интактной ткани и опухоли, а часть показателей - активность каталазы, СПА и уровень коэффициентов СОД/каталаза и СОД/СПА - соответствовали таковым в ткани рецидива меланомы кожи

Все изученные показатели активности свободнорадикальных процессов в коже по лини резекции не имели достоверных отличий от значений в пери-фокальной зоне рецидива меланомы кожи Следовательно, морфологически интактная кожа по линии резекции с метаболической точки зрения есть ни что иное, как продолжающаяся по протяженности перифокальная зона злокачественной опухоли, «отражающая природу самих клеток злокачественной опухоли и вызывающая опухоли»

Изучение свободнорадикальных процессов в рецидивной опухоли, иссеченной после проведения комплексной терапии, ее перифокальной зоне, а также по линии резекции, отстоящей от патологического очага на 3-5 см (т е так же, как и при иссечении рецидива без предварительного воздействия), показало, что включение АМХТ в лечение диссеминированных форм меланомы является патогенетически обоснованным Прежде всего, необходимо отметить, что после лечения все показатели в коже по линии резекции достоверно не отличались от таковых в интактной ткани Далее, значимые изменения показателей в сторону нормализации произошли в ткани перифокальной зоны и однонаправленные, хотя и менее выраженные, — в ткани самой рецидивной опухоли

Таким образом, при всех использованных моделях злокачественных новообразований, каждая из которых характеризуется химио-радиорезис-тентностью, АМХТ оказывается более эффективным вариантом химииотера-пии по сравнению с традиционной схемой химиолучевого лечения Это находит свое подтверждение в существенно более выраженном общем регрессионном эффекте, складывающимся из регрессии не только первичного очага, но и метастазов в лимфатических коллекторах Инкубация с аутокостномозго-вой взвесью способствует усилению радиосенсибилизующего влияния цито-статиков на химио-радиорезистентные морфологические структуры опухоли, например, на гистоструктуры с плоскоклеточной дифференцировкой опухолевых клеток рака легкого, при рецидивных вариантах течения заболевания рака прямой кишки и меланомы кожи

Проведенный анализ отдаленной 5-ти летней общей и бессобытийной выживаемости больных с распространенными процессами рака легкого, прямой кишки и меланомы кожи, является свидетельством высоких потенциальных возможностей химиотерапии на костномозговой взвеси, проводимой в плане ДГТ в режиме ускоренного фракционирования дозы При этом по всем указанным позициям наиболее целесообразно использование АМХТ в альтернирующем варианте по сравнению с только однократным ее проведением до курса облучения

Проведенное нами исследование раскрыло некоторые механизмы эффективного действия комплексного лечения больных местнораспространен-ными формами злокачественных новообразований с использованием ауто-миелохимиотерапии и открыло дальнейшие перспективы научных изысканий в этом направлении

ВЫВОДЫ

1 Альтернирующий курс аутомиелохимиотерапии в сочетании с лучевой терапией в режиме ускоренного гиперфракционирования при местно-распространенных неоперабельных стадиях рака легкого повышает пятилетнюю общую и бессобытийную выживаемость больных и составляет 32,9% и 17,7%, при инициальном курсе - 21,3% и 9,7% соответственно При стандартной системной химиотерапии - 11,3% и 3,3% Медиана средней продолжительности жизни в I группе составила 37,5+7,9 месяца, во II - 28,7+4,2 месяца, а в III -18,9+3,2 месяца (р<0,05)

2 Применение альтернирующего курса аутомиелохимиотерапии в сочетании с лучевой терапией в режиме ускоренного гиперфракционирования при первичном местно-распространенном раке прямой кишки повышает общую пятилетнюю выживаемость до 46,9%, при инициальном курсе до 35,7% против 24,5% при традиционных схемах химиотерапии Пятилетняя выживаемость больных с рецидивами рака прямой кишки увеличивается при применении альтернирующего курса аутомиелохимиотерапии до 45,7%, при инициальном курсе - до 28,3% против 19,9% при стандартной химиолучевой

терапии (р<0,05)

3 При неоадъювантном чередовании альтернирующей аутомиелохи-миотерапии и лучевой терапии в режиме ускоренного гиперфракционирования пятилетняя выживаемость больных с генерализованной формой мелано-мы кожи составляет 17,1%, при инициальной аутомиелохимиотерапии -12,2% при стандартной химиотерапии - 0% Медиана выживаемости больных диссеминированной формой меланомы кожи составила 31,3±4,3 мес , 23,2±2,8 мес и 15,6±2,1 мес в I, II и III группах соответственно, а при первично генерализованной форме - 44,5±5,9 мес , 29,0±4,9 мес и 21,5±3,8 мес соответственно (р<0,05)

4 Проведение альтернирующего курса аутомиелохимиотерапии является наиболее щадящим вариантом лекарственного сопровождения при лучевой терапии в режиме ускоренного гиперфракционирования больных генерализованными и местнораспространенными формами злокачественных новообразований Гематологическая и гастроинтестинальная токсичность I-II степени отмечена соответственно у 52,9% и 42,5% больных Соответственно при инициальном курсе аутомиелохимиотерапии у 71,1% и 71,1%, а при стандартной химиотерапии соответственно в 94,4% и 97,8% случаях (р<0,05)

5 Установлена высокая биоадаптивная активность аутомиелохимиотерапии в комплексе с лучевым лечением в режиме ускоренного гиперфракционирования, ингибирование стрессогенного эффекта и формирование реакций физиологического типа — тренировки и спокойной активации установлены у 96% больных раком легкого, 92,5% больных раком прямой кишки и 93,3% больных меланомой Проведение повторных курсов АМХТ в комплексной терапии неоперабельных форм рака повышает уровень антистрес-сорных реакций относительно исходного в 6,5-10 раз

6 При инкубации цитостатиков с костномозговой взвесью больных установлены три основных мишени для их связывания — эритроциты, миело-идная фракция и белковая фракция плазмы костномозговой взвеси. С мембранами эритроцитов костномозговой взвеси после инкубации связывается

23,3±3,4% от введенной дозы 5-фторурацила, 47,4±2,3% доксорубицина и 33,8±2,4% платинола С белками плазмы костномозговой взвеси связывается за период инкубации соответственно 31,5±2,1%, 22,1 ±2,3% и 40,6+2,4% С миелоидной фракцией связывается 19,8±1,5% от добавленной дозы 5-фторурацила, 16,3+2,1% доксорубицина и 18,2±1,3% платинола

7 В процессе инкубации цитостатиков с костномозговой взвесью метаболическая активность рециркулирующих лимфоцитов усиливается биоактивными веществами, выделяющимися при разрушении части миелоцитов цитостатиками В результате в миелоидной фракции возрастает экспрессия дифференцировочных маркеров нормальных киллеров (CD16 - на 61,5%, CD56 - на 99%), зрелых В-лимфоцитов и активированных макрофагов (CD23 — на 37,9 %) и увеличивается в 3,2 раза иммунорегуляторный индекс относительно фоновых значений В лимфоидной фракции - имеет место повышение экспрессии маркеров нормальных киллеров (CD16 - на 65,3%, CD10 - в 2 раза) и зрелых Т- и В-лимфоцитов (CD23 - на 70,5%), CD5 - на 65,3%) при снижении уровня стволовых клеток (CD34 - на 43,2%)

8 Комплексная терапия с включением аутомиелохимиотерапии, сопровождающаяся клиническим эффектом, оказывает на организм больных выраженное регуляторное влияние, заключающееся в коррекции центральной регуляции тиреоидного и медиаторного гомеостаза с нормализацией соответствующего периферического звена При полной резорбции опухолевого очага меланомы кожи обнаруживаетсянормальное содержание в крови общих форм Т3, Т4 и дофамина, повышенная концентрация свободного серотонина в сочетании с нормальными уровнями общего и тромбоцитарного серотонина, увеличенная или нормальная экскреция 6-СОМ

9 У больных с меланомой кожи, проживших более 3-х лет, по окончанию комплексной терапии соотношение ФСГ/ЛГ было в 1,7 раза выше нормы и в 3 раза выше, чем до лечения, а коэффициент соотношения эстрадиола к прогестерону статистически не изменился, оставаясь сниженным в 4,5 раза У пациентов, проживших менее 12 месяцев, соотношение ФСГ/ЛГ не изменяет-

ся, оставаясь ниже физиологических величин в 1,8 раза, а коэффициент соотношения эстрадиола к прогестерону снижается в 1,7 раза относительно фоновых показателей и был почти в 19 раз ниже нормативных величин

10 В перифокальной зоне меланомы кожи на расстоянии от 1до 3 см от края опухоли до начала специального лечения имеет место нарушение соотношения в системе ПОЛ - антиоксиданты в целом такое же, как и ткани самой злокачественной опухоли Проведение альтернирующего курса аутомиелохи-миотерапии в комплексе с лучевым лечением приводит к нормализации показателей в зоне 3 см, тогда как на расстоянии 1 см отмечается нормализация уровня содержания витаминов — антиоксидантов без изменения коэффициента их соотношения, и МДА, но не имеется достоверных отличий в активности антиокислительных ферментов относительно фоновых величин

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Больным местно-распространенным раком легкого, включая мелко- и немелкоклеточные гистологические варианты, целесообразно проведение лучевой терапии в режиме ускоренного гиперфракционирования суточной дозы сочетать с альтернирующим курсом аутомиелохимиотерапии, основанной на экстракорпоральной инкубации цисплатина и этопозида с аутомиеловзвесью В случаях необходимости возможно сочетание лучевой терапии в режиме ускоренного гиперфракционирования суточной дозы и инициального курса аутомиелохимиотерапии

2 При местно-распространенном и рецидивном раке прямой кишки показано применение альтернирующего курса аутомиелохимиотерапии циспла-тином и 5-фторурацилом в сочетании с лучевой терапией в режиме ускоренного гиперфракционирования суточной дозы Возможно использование инициального курса аутомиелохимиотерапии.

3 Больным с первично генерализованной и диссеминированной формой меланомы кожи с метастатическим поражением мягких тканей, регионарного и арегионарного лимфатического коллектора показано проведение альтернирующего (при определенных обстоятельствах инициального) курса аутомие-

лохимиотерапии цисплатином и дакарбазинон и лучевой терапией в режиме ускоренного гиперфракционирования суточной дозы

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Особенности гормонального статуса у женщин больных меланомой кожи зависимость от репродуктивной функции // Известия ВУЗ СевероКавказский регион Естественные науки Приложение 2005 №8 С 72-75 (со-авт Кучерова Т И, Кошелева Н Г , Тригулова О К)

2 Новые аспекты применения миелопида у онкологических больных // Аллергология и иммунология 2004 Том 5 №1 Материалы II всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергии С 104 (соавт Сидоренко ЮС, Златник ЕЮ)

3 Влияние лучевой терапии в сочетании с локорегионарным введением противоопухолевых препаратов на аутобиосредах на иммунный статус больных немелкокпеточным раком легкого //Материалы 59-ой итоговой конференции молодых ученых С 78-79 (соавт Данилова М, Карнаухова Е А , Зинькович CA)

4 Нетрадиционные режимы фракционирования в лучевом лечении немелкоклеточного рака легкого // Известия Высших Учебных Заведений Северо-Кавказский регион Естественные науки Приложение 2005 №5 С 80-84 (соавт Карнаухова Е А )

5 Роль аутомиелохимиотерапии в комплексном лечении местнорас-пространенного рака прямой кишки // Известия ВУЗ Северо-Кавказский регион Естественные науки Приложение 2005 №10 С 34-37

6 Некоторые механизмы аутомиелохимиотерапии в эксперименте // Известия ВУЗ Северо-Кавказский регион Естественные науки Приложение 2005 №10 С 80-84 (соавт Сидоренко ЮС, Франциянц ЕМ, Зуева МА, Николаева Н В , Черярина Н Д)

7 Комплексное лечение больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого // Материалы III Конференции "Проблемы качества жизни в здравоохранении" Турция, Кемер 2005 С 48

8 Аутомиелохимиотерапия в комплексном лечении генерализованной меланомы кожи // Материалы III Конференции "Проблемы качества жизни в здравоохранении" Турция, Кемер 2005 С 49

9 Роль нетрадиционного фракционирования дозы ионизирующего излучения в лучевом лечении больных неоперабельным раком легкого // Материалы III Конференции "Проблемы качества жизни в здравоохранении" Турция, Кемер 2005 С 50

10 Аутомиелохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака прямой кишки // Материалы III Конференции "Проблемы качества жизни в здравоохранении" Турция, Кемер 2005 С 51

11 К вопросу о лечении больных меланомой кожи с неблагоприятным прогнозом // Материалы V всероссийской конференции молодых ученых в рамках VI съезда онкологов России Ростов-на Дону, 2005 С 177-179 (соавт Гусарева М А, Кошелева Н Г )

12 Комплексное лечение местнораспространенного рака прямой кишки // Материалы V всероссийской конференции молодых ученых в рамках VI съезда онкологов России Ростов-на Дону, 2005 С 179-180 (соавт Солнцева АА)

13 Консервативное лечение рака легкого (обзор литературы) // Известия ВУЗ Северо-Кавказский регион Естественные науки Приложение Спецвыпуск Актуальные проблемы современной медицины 2006 С.3-11

14 Роль лучевой терапии в режиме нетрадиционного фракционирования в комплексном лечении местно-распространенного рака прямой кишки // Известия ВУЗ Северо-Кавказский регион Естественные науки Приложение Спецвыпуск Актуальные проблемы современной медицины 2006 С 11-15 (соавт Солнцева А А)

15 Целесообразность неоадъювантного химиолучевого компонента при лечении меланомы кожи // Известия ВУЗ Северо-Кавказский регион Естественные науки Приложение Спецвыпуск Актуальные проблемы современной медицины 2006 С 44-50 (соавт Розенко Л Я , Непомнящая Е М , Ко-

шелева Н Г)

16 Адаптационные реакции при комплексном лечении меланомы кожи // Известия ВУЗ Северо-Кавказский регион Естественные науки Приложение Спецвыпуск Актуальные проблемы современной медицины 2006 С 8998 (соавт Шихлярова А И , Гусарева М А )

17 Отдаленные результаты различных вариантов химиолучевого лечения больных местно-распространенным раком прямой кишки // Известия ВУЗ Северо-Кавказский регион Естественные науки Спецвыпуск Вопросы клинической медицины 2006 С 25-27

18 Новые подходы к комплексному лечению местно-распространенных опухолевых процессов // Известия ВУЗ СевероКавказский регион Естественные науки Приложение 2006 С 101-104

19 Комплексное лечение больных меланомой кожи с неблагоприятными прогностическими факторами // Известия Высших Учебных Заведений, Северо-Кавказский регион Естественные науки Спецвыпуск Проблемы патологической анатомии и онкологии. 2006 С 4-9 (соавт Гусарева М А )

20 Различные сочетания химиолучевой терапии в лечении нерезекта-бельного рака легкого И Известия ВУЗ Северо-Кавказский регион Естественные науки Спецвыпуск Проблемы патологической анатомии и онкологии 2006 С 9-13

21 Сравнительная характеристика различных вариантов химиолучевого лечения больных местно-распространенным раком прямой кишки // Известия ВУЗ Северо-Кавказский регион Естественные науки Спецвыпуск Проблемы патологической анатомии и онкологии 2006 С 13-15

22 Морфологическая характеристика меланом кожи под действием не-оадъювантной химиотерапии // Известия ВУЗ Северо-Кавказский регион Естественные науки Спецвыпуск Клиническая медицина и фармакология 2006 С 13-16 (соавт Непомнящая Е М, Гусарева М А , Петров С В , Рубцов ВР)

23 Клинико-морфологические параллели при комплексном лечении

меланом кожи // В сб «Современные проблемы клинической патоморфоло-гии» Тезисы Всероссийской конференции с международным участием посвященной памяти чл -корр РАМН з д н РФ, профессора Олега Константиновича Хмельницкого в связи с 85-летием со Дня рождения и 120-летием кафедры патологической анатомии с курсом цитологии Санкт-Петербург, 2005 С 173-174 (соавт Непомнящая Б М , Гусарева М А )

24 Клинико-морфо-сонографические параллели при меланоме кожи // Вопросы онкологии 2007 №3 Т 53 С (соавт Непомнящая Е М , Максимова Н А , Гусарева М А )

25 Ультрозвуковая диагностика меланом кожи // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ Баку, 2006 С 75 (соавт Максимова Н А , Гусарева М А)

26 Оценка иммунного статуса больных раком легкого в процессе комплексного лечения // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ Баку, 2006 С 108 (соавт Карнаухова Е А , Зинькович С А , Златник ЕЮ)

27 Новые подходы к лечению местнораспространенного рака прямой кишки // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ Баку, 2006 С 152 (соавт Солнцева А А )

28 Комплексное лечение больных меланомой кожи // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ Баку, 2006 С 188 (соавт Кошелева Н Г, Гусарева М А )

29 Новые подходы к комплексному лечению генерализованных форм меланомы кожи // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ Баку, 2006 С 188 (соавт Розенко JIЯ , Кошелева Н Г , Гусарева М А )

30 Снижение побочных реакций химиотерапии в комплексном лечении меланомы кожи // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ Баку, 2006 С 292 (соавт Гусарева М А )

31 Аутомиелохимиотерапия в комплексном лечении метастазов меланомы в головной мозг // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ Баку, 2006 С 292 (соавт Кошелева Н Г )

32 Опыт применения аутомиелохимиотерапии в комплексной терапии генерализованных форм меланомы кожи с метастазами в лимфоузлы и мягкие ткани // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ Баку, 2006 С 293 (соавт Кошелева Н Г )

33 Различные варианты фракционирования дневной дозы ионизирующего излучения в лучевом лечении больных раком легкого // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ Баку, 2006 С 319 (соавт Карнаухова Е А)

34 Реакции нормальной легочной ткани на проведение лучевого лечения рака легкого с использованием различных режимов фракционирования // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ Баку, 2006 С 319 (соавт Карнаухова Е А )

35 Роль лучевого лечения в комплексном лечении рака прямой кишки // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ Баку, 2006 С 319 (соавт Солнцева А А )

36 Различные варианты фракционирования дневной дозы ионизирующего излучения в лучевом лечении больных раком легкого // Избранные лекции и доклады IV съезда онкологов и радиологов СНГ Баку, 2006 С 489 (соавт Карнаухова Е А )

37 Сравнительная характеристика режимов фракционирования дистанционной гамма-терапии при облучении больных местно-распространенным раком легкого // В сб «Актуальные вопросы теоретической, экпериментальной и клинической онкологии» М , 2006 С 179-183 (соавт Карнаухова Е А , Левицкая О С , Варзер Е А )

38 Диагностика и лечение больных меланомой кожи в РНИОИ // В сб «Актуальные вопросы теоретической, экпериментальной и клинической онкологии» М , 2006 С 183-186 (соавт Розенко Л Я , Ващенко Л Н , Альникин А Б , Енгибарян М А )

39 Оценка иммунного статуса больных немелкоклеточным раком легкого в процессе комплексного лечения // В сб «Современные подходы к тера-

пии больных распространенным раком отдельных локализаций» М, 2005 С 209-214 (соавт Карнаухова Е А, Зинькович С.А , Златник ЕЮ)

СПИСОК ПАТЕНТОВ И ИЗОБРЕТЕНИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Способ консервативного лечения больных неоперабельным раком легкого Заявка № 2005112998/14(014992) от 21 мая 2007 года (соавт Сидоренко Ю С , Розенко Л Я, Франциянц ЕМ)

2 Способ комплексного лечения меланомы кожи (соавт Сидоренко Ю С , Розенко Л Я, Франциянц Е М, Позднякова В В) Заявка № 2005110495/14(012288) от 06 февраля 2007 года.

3 Способ лечения генерализованной меланомы кожи (соавт Сидоренко Ю С, Франциянц Е М, Розенко Л Я, Кошелева Н Г) Заявка №2005112997/14(014991) от 05 декабря 2006 года

4 Способ лечения рака прямой кишки (соавт Сидоренко Ю С , Орловская Л А , Содаткина Н В , Емельянова Л Э , Донцов В А ) подана заявка на изобретение №2007111693 приоритет от 02 04 07

5 Способ лечения местно-распространенного неоперабельного рака прямой кишки (соавт Сидоренко Ю С , Розенко Л Я , Франциянц Е М , Солнцева А А) подана заявка на изобретение №2007136518/14 (039931) приоритет от 02 10 2007

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

МК — меланома кожи

PJI - рак легкого

РПК - рак прямой кишки

ДГТ - дистанционная гамма-терапия

РОД - разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

Гр - Грей

УГФ — ускоренное гиперфракционирование

СРКТ - спиральная компьютерная томография

УЗИ - ультразвуковое исследование

OAK - общий анализ крови

ПОЛ - перекисное окисление липидов

С-45 - саркома 45

СОД - супероксиддисмутаза

АГХТ - аутогемохимиотерапия

ATA — антитриптическая активность

ДК — диеновые конъюгаты

КСИ - кислотно-стабильные ингибиторы

КФ — кислая фосфатаза

МДА - малоновый диальдегид

С ПА - суммарная пероксидазная активность

ЩФ - щелочная фосфатаза

АМХТ - аутомиелохимиотерапия

СПХТ - стандартная полихимиотерапия

аутоКМВ - аутокостномозговая взвесь

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16 Объем 1,0 уч -изд -л Заказ № 480 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

Актуальность темы.

Согласно эпидемиологическим данным, во всём мире, в том числе и в России, на протяжении последних десятилетий неуклонно растет заболеваемость и смертность среди наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований, таких как рак легкого, прямой кишки и меланомы кожи. Так, среди мужского населения России рак легкого уже много лет занимает 1-е ранговое место. Стандартизованный показатель заболеваемости раком прямой кишки у мужчин и у женщин составил в 2000 году соответственно 11,3 и 7,4 против 10,5 и 7,4 на 100 000 россиян в 1990 году (Чиссов В.И., Старинский В.В. и соавт., 2003; Мих-нин А.Е., 2005). За период с 1992 по 2001 гг. среднегодовой темп прироста заболеваемости меланомой кожи в России составил 4,96% или 54,61% в абсолютном исчислении (Ахметов И.Р., Важенин А.В. и соавт., 2005).

По целому ряду причин 75-85% первичных больных выявляются в III—Р/ стадии процесса, когда возможности резектабельности распространенной опухоли и/или операбельности, в связи с наличием общесоматической патологии весьма ограничены (Бойко А.В. и соавт., 2004; Переводчикова Н.И., 2004). Большинство (около 60%) таких пациентов, включая больных с рецидивными процессами в 12-19% случаев сочетающихся с отдаленными метастазами, погибают в первый год после постановки диагноза (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2002).

Выбор оптимальной тактики сочетания лучевого и цитостатического лечения - основных методов консервативной терапии для больных с местно-распространенными и диссеминированными формами злокачественных новообразований до настоящего времени остается одной из актуальных проблем современной онкологии. Связано это с известной относительной радиорезистентностью рака легкого, прямой кишки и выраженной устойчивостью к облучению меланомы кожи, а также с высокой токсичностью и невысокой эффективностью применяемых современных схем полихимиотерапии.

Так, 5-летняя выживаемость больных раком легкого III стадии после конвенциальной дистанционной гамма-терапии составляет 0-7%, средняя продолжительность жизни — 8,7-10,2 мес. (Morton R., 1991; Langendijk Н. et al., 2001). А 5-летняя безрецидивная выживаемость после комбинированного лечения (операция+ДГТ) у больных с III стадией рака прямой кишки составляет всего 38% (Krook J.E., 1991).

При использовании модифицированных методик ускоренного гиперфракционирования очаговой дозы, разработанных с целью усиления локального противоопухолевого эффекта облучения, отдаленная 5-летняя выживаемость среди 678 больных раком легкого 1П стадии составила 4,8% (Вальков М.Ю., 2004).

Ускоренное фракционирование с подведением к опухоли прямой кишки по 2,5 Гр 2 раза в день с интервалом 4 часа 3 раза в неделю до суммарной дозы 50-54 Гр позволило в 3,5 раза увеличить число полных и частичных регрессий в ближайшие сроки после окончания лечения при усилении местных лучевых реакций (Чушкин Н.А., 1999).

При использовании неоадъювантного облучения в режиме динамического фракционирования дозы больных раком прямой кишки до суммарной изоэквивалентной дозы 42 Гр частичный регрессионный эффект отмечен только в 44%, а при традиционном фракционировании - в 22,7% случаев. Одногодичная выживаемость составила 67,4% (Артеменков С.М. и соавт., 2005).

Терапия местно-распространенных процессов с применением ускоренного гиперфракционирования очаговой дозы обеспечивает более высокий противоопухолевый эффект по сравнению с традиционным облучением и сопровождается при этом невысокой частотой тяжелых лучевых повреждений (Бойко А.В. и соавт., 2004; Lassen U. et al., 2005).

Основным направлением изысканий по улучшению результатов лечения местно-распространенных и рецидивных процессов является разработка различных вариантов сочетания лучевой терапии с химиотерапией.

Определенное улучшение отдаленных результатов рака легкого отмечено при включении в схему лучевой терапии (СОД 60 Гр) химиотерапии цисплатином: более 2-х лет прожили 32 и 19% больных соответственно (Sause W., 1995), более 3 лет — 23 и 11% соответственно, более 5 лет - 19 и 7% (Dilman R., Herridon J., 1990).

С.А. Тюляндин (1995), применяя для лечения больных раком прямой кишки, рефрактерных к 5-FU, режим FOLFOX (оксалиплатин, 5-FU, LV), получил 42% общего эффекта. При этом автор обращает внимание на высокую частоту - до 42% нейтропений 1П—IV степени. В исследование Van Cut-sen et al. (2001) было включено 173 пациента раком прямой кишки с про-грессированием после I линии химиотерапии. Им назначался оксалиплатин дополнительно к прежнему режиму с 5-FU/LV. Регрессионный эффект и стабилизация процесса отмечены в 50% случаев.

Попытка преодоления химиорезистентности при диссеминированной меланоме путем высокодозной полихимиотерапии с трансплантацией или без трансплантации костного мозга, для нивелирования токсичности, увеличило процент объективных ответов, но не улучшило качество и продолжительность жизни больных (Акимов М.А., Гершанович М.Л., 1999).

Результаты химиолучевой терапии в традиционных вариантах при неоперабельных формах различных локализаций рака Ш-IV стадии трудно считать утешительными (Trovo M.G. et al., 1990). Практически все исследователи, использующие стандартные схемы цитостатиков в сочетании с лучевой терапией, сообщают об увеличении частоты тяжелых осложнений, особенно гематологических (Гарин A.M., 1999).

Вплоть до настоящего времени продолжает оставаться актуальной проблема повышения туморотропности и/или снижение токсичности проводимой полихимиотерапии, а также нормализация иммунометаболических нарушений в организме больных злокачественными опухолями на этапах консервативной терапии.

Именно этим позициям отвечают методы аутобиотерапии, предложенные академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко, заключающиеся в использовании естественных сред организма - крови, лимфы, плазмы, костномозговой взвеси для введения цитостатиков. Данные способы химиотерапии оказались достаточно эффективными, низко токсичными, позитивно действующими на различные патогенетические звенья злокачественного процесса (Владимирова Л.Ю., 2000; Козель Ю.Ю., 2001; Сидоренко Ю.С., 2002; Николаева Н.В., 2003; Чертова Н.А., 2003).

Применение клеток костного мозга в качестве компонента аутобиотерапии обосновано их естественной противоопухолевой активностью, гемо-стимулирующим действием и продукцией биологически активных веществ, воздействующих на кроветворные и лимфоидные ткани (Соловьева А.Ю., 1999). Клинические исследования показали высокую эффективность противоопухолевой химиотерапии при использовании аутокостномозговой взвеси в качестве биологического носителя цитостатиков (Николаева Н.В., 2003; Чертова Н.А., 2003). Однако эти чрезвычайно интересные исследования, проводимые как дополнение к хирургическому лечению, касались только больных раком молочной железы и пациентов с опухолями головы и шеи.

Многие вопросы, касающиеся эффективности аутомиелополихимиоте-рапии, в частности, при сочетании ее с нетрадиционным фракционированием ионизирующего излучения, механизма противоопухолевого действия на сегодняшний день совершенно не изучены. Вышеуказанное определило цели и задачи данного исследования. И, поскольку, оно является пионерным, моделью были выбраны пациенты с раком легкого, прямой кишки и меланомой кожи с первично нерезектабельными или неоперабельными процессами, либо с наличием рецидивов, развившихся в силу низких возможностей использования традиционных методов лечения.

Цель и задачи исследования.

Целью исследования явилось улучшение непосредственных и отдаленных результатов химиолучевого лечения больных с местно-распростра-ненными злокачественными процессами.

Задачи исследования:

1. Разработать способ химиолучевого лечения больных с местно-распространенными, не подлежащими операции, процессами рака легкого с использованием инициального и альтернирующего вариантов аутомиелохи-миотерапии и курса лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования дозы.

2. Разработать способ химиолучевого лечения больных с нерезекта-бельными процессами рака прямой кишки и с рецидивами после операции с использованием инициального и альтернирующего вариантов аутомиелохи-миотерапии и курса лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования дозы.

3. Разработать способ химиолучевого лечения больных с первично генерализованными и с диссеминированными процессами меланомы кожи с использованием инициального и альтернирующего вариантов аутомиелохи-миотерапии и курса лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования дозы.

4. Провести сравнительный анализ противоопухолевой эффективности различных методических подходов осуществления аутомиелохимиоте-рапии, проводимой в плане лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования дозы при раке легкого, прямой кишки и меланоме кожи.

5. Исследовать спектр общетоксического влияния на организм при использовании вариантов аутомиелохимиотерапии на этапах химиолучевого лечения.

6. Изучить непосредственные и отдаленные результаты химиолуче-вого лечения с использованием различных вариантов аутомиелохимиотера-пии при раке легкого, прямой кишки и меланоме кожи.

7. Оценить адаптационные реакции организма на этапах комплексного лечения.

8. Исследовать некоторые аспекты механизма противоопухолевого эффекта аутомиелохимиотерапии в эксперименте и в клинике.

Характеристика новизны направления. В работе впервые: разработаны новые методологические подходы к оптимизации лечения больных с местно-распространенными, рецидивными и диссеминиро-ванными формами злокачественных опухолей различных локализаций за счет использования аутомиелополихимиотерапии при лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования очаговой дозы; ® доказана высокая противоопухолевая эффективность повторяющегося (альтернирующего) курса аутомиелополихимиотерапии на этапах лучевого лечения; о оценена роль и клиническая эффективность различных вариантов хи-миолучевого лечения с использованием аутомиелополихимиотерапии при нерезектабельных и неоперабельных процессах рака легкого (патент № 2005112998/14(014992) от 21.05.07); ® установлена целесообразность и эффективность использования аутомиелополихимиотерапии при лечении местно-распространенных и рецидивных процессов рака прямой кишки (приоритет № 2007111693 от 02.04.07); подана заявка на изобретение № 2007136518/14 (039931) приоритет от 07.10.2007; © выявлено преимущественное влияние курсов аутомиелополихимиотерапии на зоны лимфогенного метастазирования и очаги диссеминации меланомы кожи (решение о выдаче патента № 2005110495/14 (012288) от 06.02.07; решение о выдаче патента № 2005112997/14 (014991) от 05.12.06); о исследовано и установлено, что аутомиелополихимиотерапия, являющаяся одним из вариантов биотерапевтического лечения злокачественных опухолей, оказывает минимальное общее токсическое воздействие на параметры гомеостаза организма и структуру адаптационных реакций; ® получены новые теоретические данные, касающиеся некоторых аспектов механизма противоопухолевого действия аутомиелохимиотерапии с оценкой биохимических, иммунологических и эндокринных изменений.

Практическая значимость работы.

Работа имеет непосредственную практическую направленность и характер методического руководства, поскольку основана на обобщении и многостороннем анализе результатов комплексного лечения больных мест-но-распространенными опухолевыми процессами с использованием ауто-миелополихимиотерапии.

Выработана и обоснована четкая схема чередования компонентов хи-миолучевого лечения - дистанционной гамма-терапии и аутомиелополихи-миотерапии при лечении нерезектабельных и диссеминированных процессов рака легкого, прямой кишки и меланомы кожи.

Предложены оптимальные дозы и состав смесей цитостатиков, оказывающих регрессионный эффект и минимальное общее токсическое влияние на организм при лучевой терапии, выполняемой в режиме ускоренного фракционирования очаговой дозы.

Уточнена методика аутомиелополихимиотерапии, выработаны показания и противопоказания к ее проведению и показана возможность использования химиотерапии на аутокостномозговой взвеси у соматически ослабленных больных.

Использование в практической сети здравоохранения результатов исследования дает возможность более рационально планировать комплексное лечение больных данной патологии, поскольку способствует увеличению продолжительности жизни пациентов местно-распространенными опухолевыми заболеваниями, улучшению качества жизни за счет удлинения безрецидивного периода.

Внедрение результатов исследования в практику. Химиолучевое лечение местно-распространенных злокачественных процессов с использованием аутомиелохимиотерапии внедрены в практику онкологических учреждений, располагающих необходимым оборудованием для лучевой терапии городов Шахты, Ростова-на-Дону, Таганрога, Республики Калмыкия (Республиканский онкологический диспансер, г. Элиста).

Основное положение, выносимое на защиту.

Целесообразность применения аутомиелохимиотерапии в ее альтернирующем варианте, в сочетании с дистанционной гамма-терапией в режиме ускоренного гиперфракционирования дозы при комплексном лечении неоперабельных форм рака легкого, прямой кишки и меланомы кожи.

Апробация диссертации состоялась 21.09.2007 г. на заседании Ученого Совета при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 39 научных работах.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 452 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, анализа результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 323 отечественных и 235 зарубежных источника. Работа содержит 107 таблиц и проиллюстрирована 43 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Альтернирующий курс аутомиелохимиотерапии в сочетании с лучевой терапией в режиме ускоренного гиперфракционирования при ме-стно-распространенных неоперабельных стадиях рака легкого повышает пятилетнюю общую и бессобытийную выживаемость больных до 32,9% и 17,7%, при инициальном курсе - 21,3% и 9,7% соответственно. При стандартной системной химиотерапии - 11,3% и 3,3%. Медиана средней продолжительности жизни в I группе составила 37,5±7,9 месяца, во II — 28,7±4,2 месяца, а в III -18,9±3,2 месяца (р<0,05).

2. Применение альтернирующего курса аутомиелохимиотерапии в сочетании с лучевой терапией в режиме ускоренного гиперфракционирования при первичном местно-распространенном раке прямой кишки повышает общую пятилетнюю выживаемость до 46,9%, при инициальном курсе до 35,7% против 24,5% при традиционных схемах химиотерапии. Пятилетняя выживаемость больных с рецидивами рака прямой кишки увеличивается при применении альтернирующего курса аутомиелохимиотерапии до 45,7%, при инициальном курсе — до 28,3% против 19,9% при стандартной химиолучевой терапии (р<0,05).

3. При неоадъювантном чередовании альтернирующей аутомиелохимиотерапии и лучевой терапии в режиме ускоренного гиперфракционирования пятилетняя выживаемость больных с генерализованной формой меланомы кожи составляет 17,1%, при инициальной аутомиелохимиотерапии -12,2%, при стандартной химиотерапии - 0%. Медиана выживаемости больных диссеминированной формой меланомы кожи составила 31,3±4,3 мес., 23,2±2,8 мес. и 15,6±2,1 мес. в I, П и Ш группах соответственно, а при первично генерализованной форме — 44,5±5,9 мес., 29,0±4,9 мес. и 21,5±3,8 мес. соответственно (р<0,05).

4. Проведение альтернирующего курса аутомиелохимиотерапии является наиболее щадящим вариантом лекарственного сопровождения при лучевой терапии в режиме ускоренного гиперфракционирования больных генерализованными и местно-распространенными формами злокачественных новообразований. Гематологическая и гастроинтестинальная токсичность I-П степени отмечена, соответственно, у 52,9% и 42,5% больных, при инициальном курсе аутомиелохимиотерапии — у 71,1% и 71,1%, а при стандартной химиотерапии соответственно в 94,4% и 97,8% случаях (р<0,05).

5. Установлена высокая биоадаптивная активность аутомиелохимиотерапии в комплексе с лучевым лечением в режиме ускоренного гиперфракционирования; ингибирование стрессогенного эффекта и формирование реакций физиологического типа - тренировки и спокойной активации установлены у 96% больных раком лёгкого, 92,5% больных раком прямой кишки и 93,3% больных меланомой кожи. Проведение повторных курсов АМХТ в комплексной терапии неоперабельных форм рака повышает уровень антистрессорных реакций относительно исходного в 6,5-10 раз.

6. При инкубации цитостатиков с костномозговой взвесью больных установлены три основных мишени для их связывания - эритроциты, мие-лоидная фракция и белковая фракция плазмы костномозговой взвеси. С мембранами эритроцитов костномозговой взвеси после инкубации связывается 23,3±3,4% от введенной дозы 5-фторурацила, 47,4±2,3% доксоруби-цина и 33,8±2,4% платинола. С белками плазмы костномозговой взвеси связывается за период инкубации соответственно 31,5±2,1%, 22,1 ±2,3% и 40,6±2,4%. С миелоидной фракцией связывается 19,8±1,5% от добавленной дозы 5-фторурацила, 16,3±2,1% доксорубицина и 18,2±1,3% платинола.

7. В процессе инкубации цитостатиков с костномозговой взвесью метаболическая активность рециркулирующих лимфоцитов усиливается биоактивными веществами, выделяющимися при разрушении части миелоцитов цитостатиками. В результате в миелоидной фракции возрастает экспрессия дифференцировочных маркеров нормальных киллеров (CD16 - на 61,5%, CD56 - на 99%), зрелых В-лимфоцитов и активированных макрофагов (CD23 - на 37,9%) и увеличивается в 3,2 раза иммунорегуляторный индекс относительно фоновых значений. В лимфоидной фракции имеет место повышение экспрессии маркеров нормальных киллеров (CD16 - на 65,3%, CD10 - в 2 раза) и зрелых Т~ и В-лимфоцитов (CD23 - на 70,5%, CD5 - на 65,3%) при снижении уровня стволовых клеток (CD34 - на 43,2%).

8. Комплексная терапия с включением аутомиелохимиотерапии, сопровождающаяся клиническим эффектом, оказывает на организм больных выраженное регуляторное влияние, заключающееся в коррекции центральной регуляции тиреоидного и медиаторного гомеостаза с нормализацией соответствующего периферического звена. При полной резорбции опухолевого очага меланомы кожи обнаруживается нормальное содержание в крови общих форм Тз, Т4 и дофамина, повышенная концентрация свободного серотонина в сочетании с нормальными уровнями общего и тромбоцитарного серотонина, увеличенная или нормальная экскреция 6-СОМ.

9. У больных с меланомой кожи, проживших более 3-х лет, по окончанию комплексной терапии соотношение ФСГ/ЛГ было в 1,7 раза выше нормы и в 3 раза выше, чем до лечения, а коэффициент соотношения эстрадиола к прогестерону статистически не изменился, оставаясь сниженным в 4,5 раза. У пациентов, проживших менее 12 месяцев, соотношение ФСГ/ЛГ не изменялось, оставаясь ниже физиологических величин в 1,8 раза, а коэффициент соотношения эстрадиола к прогестерону снижался в 1,7 раза относительно фоновых показателей и был почти в 19 раз ниже нормативных величин.

10. В перифокальной зоне меланомы кожи на расстоянии от 1 до 3 см от края опухоли до начала специального лечения имеет место нарушение соотношения в системе ПОЛ-антиоксиданты в целом такое же, как и в ткани самой злокачественной опухоли. Проведение альтернирующего курса аутомиелохимиотерапии в комплексе с лучевым лечением приводит к нормализации показателей в зоне 3 см, тогда как на расстоянии 1 см отмечается нормализация уровня содержания витаминов — антиоксидантов без изменения коэффициента их соотношения, и МДА, но не имеется достоверных отличий в активности антиокислительных ферментов относительно фоновых величин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным местно-распространенным раком легкого, включая мелко- и немелкоклеточные гистологические варианты, целесообразно проведение лучевой терапии в режиме ускоренного гиперфракционирования суточной дозы сочетать с альтернирующим курсом аутомиелохимиотерапии, основанной на экстракорпоральной инкубации цисплатина и этопозида с аутомиеловзвесью. При необходимости возможно сочетание лучевой терапии в режиме ускоренного гиперфракционирования суточной дозы и инициального курса аутомиелохимиотерапии.

2. При местно-распространенном и рецидивном раке прямой кишки показано применение альтернирующего курса аутомиелохимиотерапии цис-платином и 5-фторурацилом в сочетании с лучевой терапией в режиме ускоренного гиперфракционирования суточной дозы. Возможно использование инициального курса аутомиелохимиотерапии.

3. Больным с первично-генерализованной и диссеминированной формой меланомы кожи с метастатическим поражением мягких тканей, регионарного и арегионарного лимфатического коллектора показано проведение альтернирующего (при определенных обстоятельствах - инициального) курса аутомиелохимиотерапии цисплатином и дакарбазином и лучевой терапией в режиме ускоренного гиперфракционирования суточной дозы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. Новые аспекты применения миелопида у онкологических больных // Аллергология и иммунология. Материалы II всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергии. - 2004. - Том 5, № 1. - С. 104 (соавт.: Сидоренко Ю.С., Златник Е.Ю.).

2. Оценка иммунного статуса больных немелкоклеточным раком легкого в процессе комплексного лечения // В сб. «Современные подходы к терапии больных распространенным раком отдельных локализаций». - М., 2005. - С. 209-214 (соавт. Карнаухова Е.А., Зинькович С. А., Златник Е.Ю.).

3. Особенности гормонального статуса у женщин, больных меланомой кожи: зависимость от репродуктивной функции // Известия ВУЗ. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Приложение. — 2005, № 8. - С. 72-75 (соавт. Кучерова Т.И., Кошелева Н.Г., Тригулова О.К).

4. Влияние лучевой терапии в сочетании с локорегионарным введением противоопухолевых препаратов на аутобиосредах на иммунный статус больных немелкоклеточным раком легкого // Материалы 59-й итоговой конференции молодых ученых. - С. 78-79 (соавт. Данилова М., Карнаухова Е.А., Зинькович С.А.).

5. Нетрадиционные режимы фракционирования в лучевом лечении немелкоклеточного рака легкого // Известия ВУЗ. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Приложение. - 2005. - № 5. С. 80-84 (соавт. Карнаухова Е.А.).

6. Роль аутомиелохимиотерапии в комплексном лечении местно-распространенного рака прямой кишки // Известия ВУЗ. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Приложение. - 2005. - № 10. - С. 34-37.

7. Некоторые механизмы аутомиелохимиотерапии в эксперименте // Известия ВУЗ. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Приложение. - 2005. - № 10. С. 80-84 (соавт. Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М., Зуева М.А., Николаева Н.В., Черярина Н.Д.).

8. Комплексное лечение больных неоперабельным немелкоклеточ-ным раком легкого // Материалы Ш Конференции «Проблемы качества жизни в здравоохранении". - Турция, Кемер, 2005. - С. 48.

9. Аутомиелохимиотерапия в комплексном лечении генерализованной меланомы кожи // Материалы Ш Конференции «Проблемы качества жизни в здравоохранении». - Турция, Кемер, 2005. - С. 49.

10. Роль нетрадиционного фракционирования дозы ионизирующего излучения в лучевом лечении больных неоперабельным раком легкого // Материалы Ш Конференции «Проблемы качества жизни в здравоохранении». - Турция, Кемер, 2005. - С. 50.

11. Аутомиелохимиотерапия в комплексном лечении местно-распро-страненного рака прямой кишки // Материалы III Конференции «Проблемы качества жизни в здравоохранении». — Турция, Кемер, 2005. — С. 51.

12. К вопросу о лечении больных меланомой кожи с неблагоприятным прогнозом // Материалы V всероссийской конференции молодых ученых в рамках VI съезда онкологов России. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 177-179 (соавт. Гусарева М. А., Кошелева Н.Г.).

13. Комплексное лечение местно-распространенного рака прямой кишки. // Материалы V всероссийской конференции молодых ученых в рамках VI съезда онкологов России. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 179-180 (соавт. Солнцева А.А.).

14. Консервативное лечение рака легкого (обзор литературы) // Известия ВУЗ. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Приложение. Спецвыпуск. Актуальные проблемы современной медицины. - 2006. - С. 3-11.

15. Роль лучевой терапии в режиме нетрадиционного фракционирования в комплексном лечении местно-распространенного рака прямой кишки // Известия ВУЗ. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Приложение. Спецвыпуск. Актуальные проблемы современной медицины.

- 2006. - С. 11-15 (соавт. Солнцева А.А.).

16. Целесообразность неоадъювантного химиолучевого компонента при лечении меланомы кожи // Известия ВУЗ. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Приложение. Спецвыпуск. Актуальные проблемы современной медицины. - 2006. С. 44-50 (соавт. Розенко Л.Я., Непомнящая Е.М., Кошелева Н.Г.).

17. Адаптационные реакции при комплексном лечении меланомы кожи // Известия ВУЗ. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Приложение. Спецвыпуск. Актуальные проблемы современной медицины.

- 2006. - С. 89-98 (соавт. Шихлярова А.И., Гусарева М.А.).

18. Отдаленные результаты различных вариантов химиолучевого лечения больных местно-распространенным раком прямой кишки // Известия ВУЗ. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. Вопросы клинической медицины. - 2006. - С. 25-27.

19. Новые подходы к комплексному лечению местно-распространен-ных опухолевых процессов // Известия ВУЗ. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Приложение. - 2006. - С. 101-104.

20. Комплексное лечение больных меланомой кожи с неблагоприятными прогностическими факторами // Известия ВУЗ. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. Проблемы патологической анатомии и онкологии. - 2006. - С. 4-9 (соавт. Гусарева М.А.).

21. Различные сочетания химиолучевой терапии в лечении нерезек-табельного рака легкого // Известия ВУЗ. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. Проблемы патологической анатомии и онкологии. - 2006. - С. 9-13.

22. Сравнительная характеристика различных вариантов химиолучевого лечения больных местно-распространенным раком прямой кишки // Известия ВУЗ. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. Проблемы патологической анатомии и онкологии. - 2006. С. 13-15.

23. Морфологическая характеристика меланом кожи под действием неоадъювантной химиотерапии // Известия ВУЗ. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. Клиническая медицина и фармакология. - 2006. -С. 13-16 (соавт. Непомнящая Е.М., Гусарева М.А,, Петров СВ., Рубцов В.Р.).

24. Клинико-морфологические параллели при комплексном лечении меланом кожи // В сб. «Современные проблемы клинической патоморфо-логии». Тезисы Всероссийской конференции с международным участием, посвященной памяти чл.-корр. РАМН, з. д. н. РФ, профессора Олега Константиновича Хмельницкого в связи с 85-летием со дня рождения и 120-летием кафедры патологической анатомии с курсом цитологии. Санкт-Петербург, 2005. - С. 173-174 (соавт. Непомнящая Е.М., Гусарева М.А.).

25. Ультразвуковая диагностика меланом кожи // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. - Баку, 2006. - С. 75 (соавт. Максимова Н.А., Гусарева М.А).

26. Оценка иммунного статуса больных раком легкого в процессе комплексного лечения // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. - Баку, 2006. - С. 108 (соавт. Карнаухова Е.А., Зинькович С.А., Злат-ник Е.Ю.).

27. Новые подходы к лечению местно-распространенного рака прямой кишки // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. — Баку, 2006. - С. 152 (соавт. Солнцева А.А.).

28. Комплексное лечение больных меланомой кожи // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. — Баку, 2006. - С. 188 (соавт. Кошеле-ва Н.Г., Гусарева М.А.).

29. Новые подходы к комплексному лечению генерализованных форм меланомы кожи // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ.

- Баку, 2006. - С. 188 (соавт. Розенко Л.Я., Кошелева Н.Г., Гусарева М.А.).

30. Снижение побочных реакций химиотерапии в комплексном лечении меланомы кожи // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. - Баку, 2006. - С. 292 (соавт. Гусарева М.А.).

31. Аутомиелохимиотерапия в комплексном лечении метастазов меланомы в головной мозг // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. - Баку, 2006. - С. 292 (соавт. Кошелева Н.Г.).

32. Опыт применения аутомиелохимиотерапии в комплексной терапии генерализованных форм меланомы кожи с метастазами в лимфоузлы и мягкие ткани // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. — Баку, 2006. - С. 293 (соавт. Кошелева Н.Г.).

33. Различные варианты фракционирования дневной дозы ионизирующего излучения в лучевом лечении больных раком легкого // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. - Баку, 2006. - С. 319 (соавт. Карнаухова Е.А.).

34. Реакции нормальной легочной ткани на проведение лучевого лечения рака легкого с использованием различных режимов фракционирования // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. - Баку, 2006. - С. 319 (соавт. Карнаухова Е.А.).

35. Роль лучевого лечения в комплексном лечении рака прямой кишки // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. - Баку, 2006.

- С. 319 (соавт. Солнцева А.А.).

36. Различные варианты фракционирования дневной дозы ионизирующего излучения в лучевом лечении больных раком легкого // Избранные лекции и доклады IV съезда онкологов и радиологов СНГ. - Баку, 2006. - С. 489 (соавт. Карнаухова Е.А.).

37. Сравнительная характеристика режимов фракционирования дистанционной гамма-терапии при облучении больных местно-распространен-ным раком легкого // В сб. «Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической онкологии». - М., 2006. — С. 179-183 (соавт. Карнаухова Е.А., Левицкая О.С., Варзер Е.А.).

38. Диагностика и лечение больных меланомой кожи в РНИОИ // В сб. «Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической онкологии». - М., 2006. - С. 183-186 (соавт. Розенко Л.Я., Ващенко Л.Н., Альникин А.Б., Енгибарян М.А.).

39. Клинико-морфо-сонографические параллели при меланоме кожи // Вопросы онкологии. - 2007. - Т. 53, № 3. - С. 335-338 (соавт. Непомнящая Е.М., Максимова Н.А., Гусарева М.А.).

СПИСОК ПАТЕНТОВ И ИЗОБРЕТЕНИЙ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. Способ лечения генерализованной меланомы кожи (соавт Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М., Розенко ЛЛ., Кошелева Н.Г.) Заявка № 2005112997/14 (014991) от 05.12.2006 г.

2. Способ комплексного лечения меланомы кожи (соавт Сидоренко Ю.С., Розенко ЛЛ., Франциянц Е.М., Позднякова В.В.) Заявка № 2005110495/14 (012288) от 06.02.2007 г.

3. Способ консервативного лечения больных неоперабельным раком легкого. Решение о выдаче патента по заявке № 2005112998/14 (014992) от 28.04.2005 г. (соавт. Сидоренко Ю.С., Розенко Л.Я., Франциянц Е.М.).

4. Способ лечения рака прямой кишки (соавт Сидоренко Ю.С., Орловская Л.А., Солдаткина Н.В., Емельянова Л.Э., Донцов В.А.) подана заявка на изобретение № 2007111693 приоритет от 02.04.2007 г.

5. Способ лечения местно-распространенного неоперабельного рака прямой кишки (соавт. Сидоренко Ю.С., Розенко ЛЛ., Франциянц ЕМ., Солнцева А.А.) подана заявка на изобретение №2007136518/14 (039931) приоритет от 02.10.2007 г.