Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Комплексное амбулаторное лечение онихомикоза с использованием биологически активных перевязочных средств

П г» А

VI о

АФАНАСЬЕВ Дмитрий Борисович

На правах рукописи

КОМПЛЕКСНОЕ АМБУЛАТОРНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОНИХОМИКОЗА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПЕРЕВЯЗОЧНЫХ СРЕДСТВ

14.00.11 — Кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва —1996

Работа выполнена в Московском городском микологическом центре. Центральном научно-исследовательоком кожно-венерологичес-ком институте МЗ РФ, Институте хирургии им.А.В.Вишневского РАМН.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник Ж.В.Степанова, доктор медицинских наук, профессор A.A. Ддамян.

Официальные оппоненты: кандидат медицинских наук, доцент И.Н. Ведрова доктор медицинских наук, профессор A.M. Светухин

Ведущая организация - Российский Университет Дружбы народов.

г.Москва.

Защита диссертации состоится 4. XII. 1996 г. на заседании Диссертационного совета Д-074.10.01 при Центральном научно-исследовательском кожно-венерологическом институте • Министерства здравоохранения РФ (107076, Москва, ул. Короленко,3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИКВИ МЗ РФ.

Автореферат разослан 4. XI. 1996 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук

Н.К. Иванова.

Общая характеристика работы. _________________________

Актуальность проблемы. Лечение онихомикоза остается одной [з основных проблем в современной микологии. Такие больные сос-'авляют 2-5% всего населения (М.М. Walshe et al, 1966; :. G. V. Evans, 1990). На прием к вранам-микологам обращается лишь [ебольшая их часть, но в России она составляет до 80-95% микологических больных (В.М.Лещенко, 0. Т. Те^алова, А. П. Базыка,1988; S.M.Рукавишникова. М.П.Платонова, М.В.Яцуха, 1991). Это лишь те, :то осознали необходимость лечения в силу этических, эстетичес-;их и гигиенических причин.

Изменения ногтей в настояшее время, несмотря на отсутствие 'лобального статистического учета, по данным микологов (Н.Götz it al, 1962; J. André" et'al, 1987; В. M. Рукавишникова, 1989), чаще ¡сего вызываются дерматофитами (Т.rubrum, T.menthagrophytes var. .nterdigltale). Именно они обычно поражают кожу стоп (реже кис-'ей), а затем и ногтевые пластинки. По мнению R. Vanbreuseghem ;i966), 30-50% населения развитых стран поражено микозами стоп, ¡ызванными этими грибами. Повсеместная их распространенность )бусловлена стойкостью к внешним воздействиям и высокой виру-юнтностью для человека на фоне снижения общего и местного имму-ттета. Неблагоприятные социальные факторы (миграция населения, ¡купейность, антисанитария) приводят к обсемененности дерматофитами, нарушения экологической среды, ятрогенные воздействия, юзрастные заболевания сосудистого, онкологического, эндокринного генеза ослабляют иммунитет и способствуют заражению. Так, по

3

мнению экспертов ВОЗ (1991) указанные грибковые заболевания i 95% наблюдений вторичны на фоне старения организма. Онихомикозы являясь крайней, проградиентной формой дерматофитий, сигнализируют о неблагополучии как отдельного человека, так и, в случая: высокой заболеваемости, всего общества в целом.

Хотя имеется большой арсенал средств и методов терапии, лечение онихомикоза многие годы оставалось непростой задачей. Проблема обсуждаюсь на многочисленных международных симпозиумах (Symposium on Terbinaflne, Captiva Island, USA, 1990; три международный микологически^ симпозиума в Санкт-Петербурге. 1987, 1991, 1995 гг., 2 международных симпозиума по онихомикозу: Монте-Карло,1993; Флоренция,1995.) и на съездах (17 th World Congress of Dermatology. Berlin,1987; International Congress "Dermatology 2000". Vienna, 1993.),а также на Всесоюзном (1Х-й-Алма-Ата. 1991) и Российском (VII-й - Казань,1996) съездах дерматологов.

В решении этой проблемы достигнуты определенные результате В настоящее время появилось много новых препаратов как для местного, так и для системного лечения онихомикозов. Тем временем, е отечественной микологии по-прежнему используется оперативное удаление ногтевых пластин (В.Ю. Бормотов, 1983; Ю. Я. Ашмарин и со-авт. ,1987), которое в новых условиях требует объективной оценки и возможного совершенствования. При этом методе недостаточно разработано противогрибковое воздействие на рану, возникающую после удаления пораженной ногтевой пластинки. Между тем, в современной хирургии все шире используются новые перевязочные средства (ПС) - порошкообразные, губчатые сорбенты - способные оказывать комплексное воздействие на заживление ран, но работ по изучению и применению этих средств в микологии практически нет. 4

Цель работы - совершенствование методов наружного лечения нихомикоза путем создания ПС с антимикотиками, а также оценка овременных методов терапии онихомикоза и разработка комплексно-о'лечения "больныэПэтой патологией.

Для достижения цели были определены следующие задачи:

1. Изыскать из всех групп перевязочных средств современные С, применимые для лечения онихомикоза.

2. Создать на основе базисного ПС новый перевязочный мате-лал с противогрибковыми свойствами.

3. Изучить в лабораторных и клинических условиях переноси-зсть и противогрибковую активность нового ПС.

4. Определить показания к применению нового ПС.

5. Оценить в клинических условиях эффективность лечения шхомикоза современными методами и предложить эффективные квитированные схемы лечения.

Научная новизна.

1). В лабораторных условиях показаны высокие противогрибко-,ю свойства ПС - порошкообразных сорбентов и коллагеновых губок ламизилом, низоралом, хинозолом.

2). Впервые в микологии проведено клиническое изучение но-)Го класса перевязочных средств - порошкообразных сорбентов на ;нове поливинилового спирта (гелевин). Создана композиция с ан-:микотиком, условно названная "хинозовин", разработаны показа-:я к ее применению.

3). Показана терапевтическая эффективность лечебного плас-ря на тканевой основе с 3% хинозолом ("хинозив"), определены казания к его применению.

4). Предложен новый комплексный метод амбулаторного лечени: больных онихомикозом, заключающийся в оперативном удалении ног тевых пластин, использовании нового ПС с антимикотическим дей ствием и краткосрочном применении системного антимикотика.

Практическая значимость. Внедрение в медицинскую практик; нового класса ПС - порошкообразных сорбентов, а также комплексного лечения онихомикоза с применением этих сорбентов и системного антимикотика. Разработаны показания и противопоказания дл лечения онихомикоза в зависимости от распространенности процесса. Практическим врачам предложены эффективные методы амбулаторного лечения онихомикоза.

Результаты работы внедрены в Московском городском микологическом центре, в 6-ой поликлинике АО"Медицинские услуги" (бывше! УХЛУ) г.Москвы.

Публикации и апробация работы. По материалам исследовани! опубликовано 5 печатных работ, сделано 3 доклада на конференция; (в Московском городском микологическом центре 7.2.94 г., в Центральном кожно-венерологическом институте 25.3.94 г., на III Международном микологическом симпозиуме в г. С.-Петербурге 24-2( октября 1995 г.). Апробация работы проведена на научно-практической конференции ЦНИКВИ 1.7.96 г.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 15Е страницах, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Материалы диссертации иллюстрированы 22 таблицами и 26 рисунками, 3 графиками. Библиографический указатель включает 110 работ отечественных и 92 иностранных авторов.

Материалы и методы исследования.

Всего под наблюдением находилось 1567 больных онихомикозом. :реди них 681 лиц мужского (43,5%) и 886 женского (56,5%) пола Гвозрастё~от "18" до~#2"лет. Лечение и контроль закончили 1286 [ел., сведения о последних вошли в клиническую часть работы.

В зависимости от возраста больные распределились следующим |бразом:до 20 лет - 13 чел. (1,0 %), 20-29 лет - 194 чел. (15, 1%). ¡0-39 лет - 382 чел. (29.7 %), 40-49 лет - 362 чел. (28.1%), 50-59 [ет - 201 чел.(15,6 %), 60 лет и старше - 134 чел.(10,5%).

Подавляющее число больных страдало онихомикозом стоп - 1058 82,3%). Поражения ногтей кистей были у 30 больных (2,3%), соче-анные поражения стоп и кистей - у 198 больных (15,4%). Среди традающих онихомикозом стоп с поражением 1-2 ногт.пластинок бы-о 179 чел. (16,9%), с поражением 3-5 ногт. пластинок - 308 чел. 29.1%), с поражением 6-10 ногт. пластинок - 571 чел. (54.0%).

По длительности онихомикоза больные распределялись так: до лет - 225 чел. (17.5%), от 2 до 5 лет - 420 чел.(32,7%), от 6 о 10 лет - 347 чел. (27,0%). свыше 10 лет - 294 чел. (22.8%).

Все больные по методам лечения были разделены на 7 групп: I гр,- ламинзктомия + традиционные ПС местно (559 чел. ).

II гр. - ламинзктомия + гелевин местно (30 чел.).

III гр.- ламинзктомия + хинозовин местно (56 чел.).

IV гр,- монотерапия низоралом (209 чел.). V гр. - комплексное лечение (оперативное + короткий курс низорала внутрь - 375 чел.).

VI гр. - монотерапия ламизилом (47 чел.).

VII гр,- ламинзктомия + лечебный пластырь хинозив (10 чел.)

Распределение больных по группам с учетом возраста, пола, количества пораженных ногтей и длительности заболевания былс репрезентативным.

Онихомикоз диагностировали на основании клинических и лабораторных данных.

Лабораторную диагностику онихомикоза проводили микроскопически и у части больных методом культурального исследования. Егс выполняли на твердой среде Сабуро путем случайной выборки материала у 40 больных для оценки видового состава возбудителей е городской популяции.

Для терапии отбирали амбулаторных больных, давших согласие на лечение, по мере их обращения к микологу. Из испытания'был* исключены пациенты, имеющие противопоказания к хирургическом! удалению ногтевых пластин вследствие неудовлетворительного соматического состояния, а также беременные иглица до 18 лет. Также исключались больные с непереносимостью лекарств (либо их компонентов), применяемых в наших схемах лечения.

Оперативное лечение онихомикоза относится к традиционному методу терапии и заключается в хирургическом удалении ногтевы> пластин (ламинэктомии), подногтевого гиперкератоза и местном лечении ногтевых лож до отрастания новых ногтевых пластин. Лечение начинали с обработки кожи плантарной (пальмарной) локализаци* в течение 2-3 недель противогрибковыми мазями или коллодийно? отслойкой (3-5 дней). Затем одномоментно удаляли ногтевые пластины, после чего на раны накладывали ПС - коллагеновую гемоста-тическую губку, комбутек-2, либо присыпку ХДС. Долечивание ногтевых лож после эпителизации и до отрастания ногтевых пластю осуществляли еженедельными чистками с иопользованием уреапластг - 8

л жидкостей Андриасяна, Бережного. Такое лечение проведено 559 Зольным, составившим I группу наблюдения.

По методике автора для местного лечения онихомикоза после /даления-ногтевых~"Пластин" применялся^идро"фйльный порошк'ообраз--1ЫЙ сорбент гелевин (II гр,- 30 чел.) и разработанный на его ос-iOBe местный антимикотик хинозовин (III гр. - 56 чел.). Перед /далением больным этих групп также в течение 2-3-х недель проводили лечение кожи противогрибковыми мазями. После удаления ногтевых пластин ногтевые ложа присыпали гелевином или хинозовином. (ожу вокруг, а с 3-его дня и поверхность сорбента на ногтевом ноже обрабатывали в течение 8-10 дней анилиновыми красителями до рормирования плотной корочки на поверхности раны. После первой шстки лечение ногтевых лож продолжали с применением противогрибковых жидкостей Андриасяна или Бережного). В дальнейшем проводили еженедельные чистки ногтевых лож в количестве 6-8.

Терапия системным антимикотиком низоралом проведена у 209 зольных (IV гр.) в суточной дозе 200 мг/сутки в сроки 4-12 мес.

С целью использования преимуществ как оперативного (сокращение сроков терапии), так и системного (высокая излеченность) гетодов нами было предложено комплексное лечение таких больных. 1ациенты этой группы (V гр.- 375 чел.) после удаления ногтевых гластин и обработки ногтевых лож получали низорал в дозе 200 !г/сутки в течение 1-5 мес. (84% больных получали его 1-3 мес. )

Другая часть пациентов (VI гр. - 47 чел.) получала антимикотик ламизил как монопрепарат по 250 мг/сутки в течение 2-6 мес.

Нами была испытана новая лекарственная форма хинозола - ле-[ебный пластырь на тканевой основе "хинозив" с 3% содержанием .нтимикотика. Его применили у 10 больных (VII гр.) после удале-

9

ния ногтевых пластин на эпителизированные ложа, накладывая пластырь на 3-4 дня 2-3 раза подряд (7-14 дней), после чего делали мыльно-содовую ванночку и проводили чистку ногтевых лож без применения уреапласта. Лечение с применением хинозива продолжали до отрастания ногтевых пластин. Из-за малочисленности группа с хи-нозивом не была включена в сводную таблицу 3.

Излеченность заболевания устанавливали на основании микологических данных - трехкратных отрицательных микроскопических исследованиях на грибы при сроках наблюдения до 2-х лет. При таких результатах контрольного исследования клинические изменения (цвет и форма) ногтевых пластин рассматривали как ониходистро-фйю.

Всем пациентам, получавшим оперативное лечение, делали общеклинические анализы крови и мочи. При назначении низорала исследовали биохимические показатели крови (билирубин и ферменты крови, тимоловая и сулемовая пробы), а также определяли кислотообразующую функцию желудка беззондовым методом с помощью ионообменных смол (ацидотест) или зондовыми методами путем фракционного зондирования желудочного содержимого или методом рН-метрии.

Цитологическое исследование выполнено у 15 человек по методу М.П.Покровской и М.С.Макарова (1942) для оценки репаративных процессов в ране в случаях применения нового ПС хинозовина.

Статистическую обработку результатов лечения проводили по общепринятым методам вариационной статистики, указанным в диссертации. Для суждения об эффективности методов лечения рассчитывали доверительные пределы для параметра "р" биноминального распределения. За критерий надежности выводов брали доверительную вероятность, равную 0,95 (Л.Н.Большев, Н.В.Смирнов,1965). 10

В работе были применены и изучены следующие перевязочные средства:

1). Салфетка из марли медицинской.

2). ЛВС - листовой волокнистый сорбент на основе углерода и ге-левина.

3). Элафом - губка пенополиуретановая.

4). Альгипор - губка альгинатная с фурациллином (3.5%).

5). Губка коллагеновая гемостатическая. Получена из коллагена с добавлением борной кислота (1.25%) и фурациллина (0,75%).

6). Дигиспон - губчатое покрытие, на основе коллагена с включением в его состав гелевина (30%) и диоксидина (5%).

7). Сангвикол - коллагеновая губка, полученная из коллагена с добавлением антимикотика сангвиритрина (0,5%).

В). Комбутек-2 - коллагеновая губка с добавлением глутарового альдегида (1,2%). борной кислоты (1,5%) и хинозола (0,02%). Э-11). Губки коллагеновые с хинозолом (0,5%, 2%, 5%). 12-13). Губки коллагеновые с низоралом (5%, 10%). 14-15). Губки коллагеновые с ламизилом (2%. 5%).

16). СКН - гидрофобный гранулированный сорбент на основе активированного угля.

17). Гелевин - гидрофильный порошкообразный сорбент на основе

частично сшитого поливинилового спирта.

18). Протевин С - гидрофильный порошкообразный сорбент на основе пелевина с добавлением протеазы С (0,1%).

19). Хлоргексивин - гидрофильный порошкообразный сорбент на ос-1ове гелевина с хлоргексидина биглюконатом (0,25%).

Ю). Присыпка ХДС - антимикотическая присыпка, содержащая хино-юл (2.5%), дерматол (1,5%). стрептоцид (90,0%).

21-22). Хинозовин - гидрофильный порошкообразный сорбент на основе гелевина с хинозолом (2% и 5%).

23). Ламивин - гидрофильный порошкообразный сорбент на основе гелевина с ламизилом (2%).

24). Хинозив - лечебный пластырь на ткани с хинозолом(3%). Десять перевязочных средств (NN 9-15, 21-23) были созданы при

участии автора диссертации.

Получено положительное решение на заявку на хинозовин за N11 от 22 декабря 1994 года для клинического испытания и дальнейшего внедрения в практику Комитета по новой медицинской технике МЗ и МП РФ.

Получено положительное решение Государственного Фармкомите-та РФ от 26 мая 1994 года (протокол N10) о проведении клинических испытаний противогрибкового пластыря хинозив.

Гелевин, комбутек-2 являются разрешенными к применению ПС.

Методы исследования перевязочных средств. Метод линейных шкал. Предварительный клинический отбор ПС проводили методом линейных шкал от 0 до 4 баллов (0 - отсутствие эффекта или отрицательнный ^эффект, 1 - умеренный эффект. 2 - хороший эффект, 3 - высокий эффект) по следующим критериям:

1) способность сорбировать раневой экссудат (впитывать определенное количество раневого отделяемого на 1 г ПС).

2) способность сорбировать микрофлору.

3) деструкция ПС в ране (лизис ПС или формирование корочки в ране).

4) влияние ПС на скорость эпителизации раны (сокращение сроков эпителизации раны).

5) комфортность при перевязках (отсутствие прилипания ПС и

болезненности при перевязках).

6) возможность включения антимикотика в состав ПС.

Оценка проводилась для основных видов._ _nc__(W_l. 2.3,4, 5,15,17.20 - см.стр.11). у 5 больных для каждого ПС (баллы подсчитывали как среднеарифметическое), всего у 40 пациентов. Для дальнейшей разработки ПС с антимикотиками отбирали покрытия, набравшие более 10 баллов.

Определение противогрибковой активности 19 перевязочных средств и лечебного пластыря хинозив In vitro проводили методом диффузии в агар, содержащим культуру Т.rubrum (С. Н. Навашин, И. П. Фомина,1982). Проведены 3 серии опытов.

Определение десорбции хинозола из носителя в модельный раствор (дистиллированная вода) определяли методом спектрофото-метрии на спектрофотометрах "Specord М 40" и "Specord UV/RV" (Германия) по стандартной методике.

Результаты исследования.

Предварительная оценка самых распространенных ПС на основании ограниченного клинического изучения дала следующие результаты (Табл.1). Более 10 баллов набрали коллагеновая губка и геле-вин. Обладая высокой (гелевин очень высокой) сорбционной способностью, ускоряя эпителизацию, эти препараты создавали (гелевин в большей степени) комфортность при перевязках. В указанные ПС возможно вводить большие количества антимикотика. Гелевин обладал меньшей структурной плотностью, но имел большее противомик-робное действие по сравнению с коллагеновой губкой. На основании этих данных были созданы новые, противогрибковые перевязочные

Табл.1. Оценка перевязочных средств методом линейных шкал.

Оцениваемое свойство ПС Порядк. номер ПС см.стр.11 1 2 3 4 5 15 17 20

Сорбция раневого экссудата Сорбция микрофлоры Сохранение плотности ПС Ускорение эпителизации Комфортность при перевязках Возможность введения антимикотика 2 1 2 3 3 1 3 1 Q 2 0 1 1 2 3 1 3 3 1 0 2 1 1 1 0 1 0 2 2 1 2 1 0 2 112 13 1 1 0 1 3 3 2 3 2

Сумма баллов 5 9 5 10 13 8 15 7

средства на основе гелевина (хинозовин, ламивин) и на основе коллагеновой губки (с хинозолом, низоралом, ламизилом), которые были изучены In vitro, а хинозовин еще и in vivo.

Определение противогрибковой активности.

Наибольшей противогрибковой активностью (см. Табл.2) обладали ПС с ламизилом как введенным в коллагеновую губку, так и в гелевин (рост гриба практически отсутствовал). Высокую противогрибковую активность показали ПС с низоралом (губка с 5% давала зону подавления диаметром 5,0 см, с 10% - 7,0 см), с хинозолом (коллагеновая губка с 5% хинозола показывала зону подавления 1,5 см, 2% хинозовин - 3,8 см. 5% хинозовин - 6,3 см, присыпка ХДС -5,8 см). Лечебный пластырь "хинозив" давал зону задержки роста гриба диаметром 3,7 см. Выраженным противогрибковым действием обладал хлоргексивин (диаметр зоны подавления 2,6 см). Остальные ПС не обладали противогрибковым действием в отношении Т.rubrum.

ТАБЛ.2. Противогрибковая активность различных ПС.

Название

перевязочного средства *

Диаметр зоны задержки роста Т.rubrum через 14 суток (см) М ± ш

Прорастание поверхности образца грибом_______

Губчатые покрытия

Губка гемостатическая Дигиспон Сангвикол Комбутек-2

Губка с 0.5% хинозолом Губка с 2% хинозолом Губка с 5% хинозолом Губка с 5% низоралом Губка с 10% низоралом Губка с 2% ламизилом

на основе коллагена:

О О

о о о

о

1.5 + 0.2 5,0 i 0,3 7,0 ± 0.5 9.0

прорастания нет

-\\-

-\\-

-\\-

-\\-

единичные колонии по периферии чашек Петри 9.0 нет роста культуры

Порошкообразные средства:

О прорастания нет

О поверхность проросла

грибом

2,6 ± 0,4 3,8 ± 0,2 ■ 6,3 ± 0,2

9.0 единичные колонии

по периферии чашек Петри

5,8 + 0.3 Препарат на тканевой основе:

Углеродсодержащая ткань ЛВС 0 ткань проросла грибом

* - Состав ПС см. в разделе материалы и методы.

После ранжирования по антифунгальному действию все ПС расположились следующим образом:

Губка с 5% ламизилом

Гелевин Протевин С

Хлоргексивин Хинозовин 2% Хинозовин 5% Ламивин 2%

Присыпка ХДС

гелевин

с ламизилом, коллагеновая губка

с ламизилом

коллагеновая губка

с низоралом

гелевин с хинозолом 'с хлоргексидином, присыпка ХДС

Несмотря на высокую противогрибковую активность In vitro, присыпка ХДС не обладала способностью сорбировать раневой экссудат. вызывала болезненность при перевязках и нами не рассматривалась в качестве перспективного покрытия.

Противогрибковое действие в агаре определялось видом анти-микотика, его количеством в перевязочном материале и в незначительной степени природой носителя (у взятых нами ПС). Для дальнейших испытаний был отобран хинозовин - гелевин с поставляемым отечественной промышленностью хинозолом.

Спектрофотометрическое исследование хинозовина.

На основании наших данных была определена кинетика выхода хинозола из хинозовина (Рис.1).

Рис 1. Кинетика выхода хииозола из хинозовина.

Время наблюдения, час. Исследование показало, что 70% хинозола переходят в раствор

в течение 1 часа, остальные 30% в последующие 2-е суток. Таким образом, хинозол быстро выделялся в модельную среду и не удерживался гелевином. Это позволяет предположить, что хинозол активно десорбируется в раневой экссудат и с помощью хинозовина можно быстро увеличить концентрацию антимикотика в ране и поддерживать ее в течение 2-х суток.

При культуральном исследовании материала с ногтевых пластин, взятого у 40 больных, высеваемость составила 55% (в 22 пробирках получен рост дерматофитов). В 20 наблюдениях выделена культура Т. rubrum (90,9%), в двух пробирках - Т. mentagrophytes var.interdigitale (9,1%).

Результаты лечения онихомикоза.

При лечении больных I группы после удаления ногтевых пластин и наложения гемостатической губки и комбутека-2 на 3-4-е дни формировалась плотная корочка (комбутек-2 иногда лизировался), однако, в 6, 2-6, 8% случаев наблюдались нагноения. Присыпка ХДС практически не давала нагноений, но вызывала значительную болезненность при перевязках и ходьбе. Отдаленные результаты лечения были невысокими и составили 25,0-29,7% излеченности (Табл.3). Ониходистрофии отмечены у 5% больных. Колебания результатов лечения в зависимости от локализации пораженных ногтей и возраста больных были незначительными. Однако, детальное изучение результатов лечения онихомикоза стоп показало, что излеченность при множественном поражении ногтей стоп составила всего 19,1%.

Гелевин и разработанный на его основе хинозовин хорошо переносились больными (гр.II,III), не оказывали местнораздражающе-го действия, перевязки были безболезненны, лишь у 8 больных на 2-3-и сутки после операции появилась болезненность в области ногтевых лож, которая на 5-6-е сутки исчезла. Излеченность в группе больных, которым применяли гелевин (II гр.Табл.3) составила 40,0%. Отмечалась тенденция к ее снижению у лиц пожилого возраста и при множественном поражении ногтей. Нагноение в области ногтевых лож развилось у 1 пациента. Лечение хинозовином проводилось у 56 больных, переносимость препарата была хорошей.

17

Отдаленные результаты лечения хинозовином дали 60,7% изле-ченности, причем в группе, которым применяли 2% хинозовин (14 чел.) она составила 42,8%. а в группе с 5% хинозовином (42 чел.)

- 66,6%. При лечении онихомикоза хинозовином отмечается общая тенденция: процент излеченности уменьшался при множественном поражении ногтевых пластин. Так, при поражении 1-2 ногтей изле-ченность после терапии хинозовином была 80,0%, а при множественности поражения - 40-50%. Нагноение ран возникло у 3 больных (5,4%), в основном, на пальцах кистей.

Эффективность применения хинозовина подтверждена данными цитологического исследования. Первый отпечаток для него брали сразу после удаления ногтевых пластинок и он практически во всех случаях соответствовал морфологии периферической крови. В отпечатках, взятых через 24 и 72 часа, появлялись клетки регенерации

- полибласты, макрофаги, фибробласты, встречалась нежная волокнистая субстанция. Процесс лечения как правило сопровождался дальнейшим увеличением количества макрофагов, полибластов, фиб-робластов, а также появлением зрелой волокнистой субстанции. Данные цитограмм выявили хорошую переносимость хинозовина при лечении онихомикоза и подтвердили его высокий клинический эффект.

Отдаленные результаты лечения низоралом (IV гр.) были довольно высокими. Излечено 68,9% больных (Табл.3) при терапии в течение 4-12 мес. Хуже всего поддавались терапии сочетанные поражения ногтей стоп и кистей (53,2% излеченности). а также поражения ногтей у лиц старше 60 лет (54,1% излеченности). Наилучший терапевтический эффект наблюдали при поражении единичных ногтей (85,7% излеченности). Однако, при монотерапии низорал да-18

вал широкий спектр побочных эффектов - они возникли у 27, 0% на-шх больных, а в 11, 655 случаев потребовалась отмена препарата. Чаще всего побочные действия развивались со стороны желудочно-кишечного тракта (9,7%), а также гепато-билиарной системы (7,6%), причем, у одной пациентки развился токсический гепатит. Побочные эффекты со стороны ЦНС наблюдали у 4,6%, эндокринной системы - у 4,1%, кожи - у 1,0% больных.

Для снижения числа побочных явлений и повышения эффективности лечения нами предложен комплексный метод , включающий удаление ногтевых пластин и короткий курс системного антимикотика низорала (V гр.). В результате комплексного лечения с низоралом было санировано 87,4% больных. В отличие от монотерапии этим препаратом высокие показатели излеченности отмечены независимо от возраста больных, а излеченность больных с поражением единичных ногтей составила 97,9%. Укороченное лечение низоралом (84,3% больных получали его в течение 1-3 мес.) переносилось лучше, чем длительное при монотерапии этим препаратом: побочные явления развились у 13,1% больных (почти в 3 раза реже, чем при монотерапии), отмена препарата потребовалась в 4,8% случаев (в 2,5 раза реже). Побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта были у 5,5%, со стороны гепато-билиарной системы - у 3,7%, ЦНС -у 1,6%, эндокринной системы - у 1,4%, кожи - у 1,0%. К сожалению, в 2-х случаях к концу 2-го месяца лечения развился токсический гепатит, потребовавший госпитализации. Эта патология возникла у больных онихомикозом женщин 55 и 60 лет, причем одна из них самовольно повысила дозу препарата до 600 мг/сутки. В процессе отрастания ногтевых пластин больным в течение 1 мес. проводили 3-4 чистки с уреапластом. При комплексном лечении после

ламинэктомии у части больных отмечались нагноения в области ногтевых лож (у 8.0%, применявших гемостатическую губку, у 4,0% -гелевин и у 5.0% - хинозовин).

Излеченность при терапии только ламизилом (VI группа больных) была высокой и составила 95,7%. Препарат переносился хорошо, однако, побочные явления возникли у 10 из 50 больных (20,0%), в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, боли в эпигастрии, диарея). У 3-х пациенток через 2-8 нед. терапии отмечалась потеря вкусовых ощущений, которая восстановилась самостоятельно, отмена препарата не требовалась. Препарат был отменен у 3 пациенток (6,0%) вследствие боли в эпигастрии, длительной изжоги и дерматита лица. У 4 больных (8,5%) отмечалось врастание 1-х ногтевых пластин в кожу околоногтевых валиков, у 3 (6,5%) - развилась ониходистрофия.

При лечении лечебным пластырем хинозив (VII гр.) ближайшие результаты лечения показали хорошую переносимость препарата и

Табл.3. Эффективность примененных методов лечения.

Группы наблюдения м ш М - ш Доверительные пределы Р(%) нижняя верхняя граница Р граница

I 559 162 397 25 29,0 34

II 30 12 18 25 40,0 56

III 56 34 22 56 60,7 76

IV 209 144 65 65 68,9 75

V 375 328 47 83 87,4 90

VI 47 45 2 85 95,7 99

Примечание.

Методы лечения в группах - см. раздел материалы и методы. М - количество пациентов в группе наблюдения ш - количество излеченных пациентов М - ш - количество неудач лечения Р - процент излечения

зго высокие кератолитические свойства. Отдаленные результаты трослежены у 10 чел. Было излечено 6 пациентов (60.0%).

Таким образом, при сравнении результатов лечения разных •ру;:л больных'" наибольшая^излеченность наблюдалась в схемах лече-шя с применением ламизила и низорала (69 - 96% излеченности). 1ля снижения числа побочных явлений от монотерапии низоралом мы зекомендуем альтернативный укороченный курс лечения, включающий )бязательную предварительную ламинэктомию с последующим назначе-гаем короткого курса низорала внутрь. Подчеркиваем, что излечен-юсть указанным методом была достоверно выше монотерапии низора-том (доверительные пределы 65-75% против 83-90%, р<0,05). Учитывая вероятность развития побочных реакции у некоторых больных от тамизила и низорала, для амбулаторного лечения онихомикоза слезет применять разработанный нами метод лечения 5% хинозовином, соторый достаточно эффективен (при поражении 1-2 ногтей - 80% !злеченности) и практически не дает побочных эффектов. Излечен-юсть указанным методом (III гр.) была достоверно выше, чем от фименения после ламинэктомии традиционных ПС (I гр. ) - до^Ур# -¡д{зные пределы излеченности 56-76% против 25-34% при р<0. 05.

ВЫВОДЫ.

1. По результатам сравнительной оценки лучшими носителями [ротивогрибковых компонентов при создании перевязочных средств :пециального назначения являются дренирующий сорбент на основе юливинилового спирта гелевин и коллагеновая губка. Гелевин является оптимально эффективным перевязочным средством для лечения :осле операции в I (воспалительной) фазе раневого процесса.

2. По результатам исследований in vitro, наиболее эффектив-ыми биологически активными композициями с антимикотическим

действием для местного лечения онихомикоза являются гелевга с ламизилом -"ламивин"(в I фазе раневого процесса) и коллагено-вые покрытия с ламизилом и низоралом(во II фазе этого процесса).

3. Разработанный антимикотик местного действия на основе сорбента гелевина с хинозолом "хинозовин" соответствует основнык современным требованиям, предъявляемым к перевязочным средства», для I фазы раневого процесса: обладает противоотечным, гемоста-тическим, дренирующим действием, нормализует регенераторные процессы в ране, способствует ее эпителизации, активно десорбирует антимикотик в раневой транссудат, повышает излеченность онихомикоза в 2 раза в сравнении с микологически инертными перевязочными' средствами.

4. Разработанный новый метод комплексного лечения онихомикоза, состоящий в оперативном удалении ногтевых пластин с применением нового перевязочного средства "хинозовина," укороченном приеме системного антимикотика низорала и долечивании ногтевого ложа новым противогрибковым пластырем "хинозив", характеризуется терапевтической и экономической обоснованностью. Метод способствует уменьшению количества побочных явлений от системного антимикотика, сокращению сроков лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Наружное лечение онихомикоза показано только при поражении единичных (1-2) ногтевых пластин . Оно состоит в оперативном удалении ногтевых пластин вместе с подногтевым гиперкератозом, применении в качестве перевязочного средства хинозовина и долечивании ногтевых лож с использованием традиционных противогрибковых препаратов. При данном методе лечения возможно применение в качестве покрытия для раны сорбента гелевина и коллагеновой 22

гемостатической губки, а после эпителизации ногтевого ложе -пластыря "хинозив".

2. При множественном онихомикозе (поражении более 2-х ногтевых пластин) показано применение ламизила в течение 2-6 мес. по 250 мг в сутки или альтернативно комплексного лечения с оперативным удалением ногтевых пластин, использованием сорбента "хинозовин", пластыря "хинозив" и укороченным приемом низора-ла, который назначается per os по 200 мг в сутки в течение 1-3 мес. сразу после ламинэктомии.

Список научных работ, опубликованных автором по теме диссертации.

1. Новый комплексный метод лечения больных онихомикозом // СПИД и другие инфекции, передающиеся половым путем:Тез. докл. конф.- Днепропетровск,1991.- С.80. (Соавт. В. М.Лещенко).

2. Наружное лечение онихомикозов: поиск новых лекарственных форм // Вестн. дерматол. венерол. - 1994. - N 2. - С. 35-36. (Соавт. А.А.Адамян, Ж.В.Степанова, В. А. Кузнецова. П.М.Голованова, С.П.Глянцев).

3. Новый сорбент в терапии больных онихомикозами // Актуал. пробл. научн. я практ. дерматол. и венерол. Вып. 5:Респ. сборн.-Днепропетровск.1994. -С.38. (Соавт. В.М.Лещенко).

4. Гелевин и его производные в амбулаторном лечении онихомикозов // Диагностика и терапия дерматозов и некоторых заболеваний, передающихся половым путем: Матер, научн. - практ. конф.

-М..1994. - С.3-4. (Соавт. В.М.Лещенко, Ж.В.Степанова, А.А.Адамян, В.А.Кузнецова).

5. Комплексное лечение онихомикозов // Вестн. дерматол. венерол. - 1996. - N 1. - С.64-67.