Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Новые подходы к комплексной терапии микозов стоп

На правах рукописи

□03052Т34

ПЕТРАСЮК ОКСАНА АЛЕКСАНДРОВНА

НОВЫЕ ПОДХОДЫ К КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ МИКОЗОВ СТОП

14.00.11.- кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Екатеринбург - 2007

003052734

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кандидат медицинских наук

Гафаров Мэлс Мухаметович

Торопова Нина Петровна Ивашкевич Геннадий Адамович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится«28» марта 2007 г. В 10 часов на заседании Совета по защите кандидатских диссертаций К.208.102.01 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (620028 г. Екатеринбург, ул. Репина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО УГМА Росздрава по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Ключевская, д.17

Автореферат разослан «22» февраля 2007 г.

Ученый секретарь

совета по защите кандидатских диссертаций К.208.102.01

доктор медицинских наук, профессор Г.М. Насыбуллина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Микозы стоп занимают одно из ведущих мест в структуре инфекционных заболеваний кожи, значительно ухудшая качество жизни, и отличаются разнообразием этиологических и патогенетических механизмов, трудностями диагностики, лечения и профилактики (Самцов А.Ю., 2004;Сергеев А.Ю., 2002; Степанова Ж. В., 2003; Дворянкова Е.В., Корсунская И.М., 2006; Turner R.R., Testa М.А., 2000). Особого внимания заслуживает проблема микозов стоп с поражением ногтевых пластинок, как повсеместно встречающаяся патология, довольно трудно поддающаяся терапии, склонная к рецидивировангоо (Боровицкая О.Н., 2006; Суколин Г.И., Яковлев А.Б., Ильченко М.С.,2002; Яковлев А.Б.,2004). Согласно данным проекта «Ахиллес», частота встречаемости онихомикозов среди населения составляет 15-23% (Сергеев Ю.А., 2003; Бурова С.А., 2002; Бутов Ю.С., 2002).

Существующие методы специфической терапии воздействуют на этиологический фактор, не всегда учитывая патогенетические звенья в развитии заболевания, что нередко усугубляет течение микотического процесса и ослабляет иммунный ответ организма, ведет к персистенции возбудителя и развитию сенсибилизации (Рукавишникова В.М.,1999; Сергеев А.Ю.,Сергеев Ю.В.,1998).

Вопросы нарушений функций вегетативной нервной системы у больных микозами стоп в научной литературе освещены мало, хотя и представлены рядом авторов (Ляшко А.К., 2006; Карпова О.А., 2007; Saez de Ocariz М.М. et al., 2001) немаловажными и во многом, ключевыми в понимании патогенеза микозов стоп.

Существенное значение в возникновении и развитии микозов стоп имеют также расстройства периферического кровообращения, сосудистые и трофические нарушения, способствующие хронизации

микотической инфекции (Лещенко В.М. и соавт.,2001; Скурихина М.Е., 2002; Боровицкая О.Н., 2006).

Метод системной энзимотерапии основан на комплексном воздействии полиферментных препаратов на ключевые физиологические процессы в организме посредством влияния на гуморальный и клеточный иммунитет, а также оказывая антиагрегантное действие, улучшая реологические свойства крови и микроциркуляцию в очагах поражения (Суздальский P.C., Стернин Ю.И., Левандо В.А., 2003). С учетом механизмов клинического воздействия является целесообразным применение препаратов системной энзимотерапии в комплексном лечении микотической инфекции, однако в дерматовенерологии изучение влияния полиферментных препаратов на иммунологические показатели у больных микозами стоп не проводилось.

Таким образом, разработка новых подходов к комплексной терапии микозов стоп с учетом патогенетических аспектов в качестве факторов, направленных на устранение выявленных нарушений, является актуальным и способствует оптимизации лечебных и профилактических мероприятий у больных с данной патологией.

Цель исследования — совершенствование методов лечения микозов стоп на основании изучения клинико-эпидемиологических и патогенетических особенностей течения микотической инфекции. Задачи исследования:

1. Изучить заболеваемость и видовой состав возбудителей микозов стоп в Республике Башкортостан за период с 2000 по 2006 годы.

2. Установить выраженность и характер нарушений качества жизни больных микозами стоп.

3. Оценить состояние периферического отдела вегетативной нервной системы у больных различными клиническими формами микозов стоп.

4. Изучить состояние иммунной системы у больных онихомикозами и динамику иммунологических показателей в процессе комплексной терапии с применением системной энзимотерапии.

5. Разработать патогенетически обоснованную комплексную терапию больных микозами стоп, направленную на коррекцию выявленных нарушений.

Научная новизна исследования. Установлены уровень заболеваемости микозами стоп и современный видовой состав возбудителей грибковой инфекции в Республике Башкортостан за период с 2000 по 2006 годы. Установлено, что наличие микотической инфекции стоп значительно снижает качество жизни больных, вызывает нарушения социальной и психологической адаптации личности, влияя как на внутрисемейные отношения, так и на общественную и профессиональную деятельность больных.

Проведено исследование характера изменений показателей гуморальной неспецифической иммунореактивности и цитокинового профиля на фоне применения препаратов системной энзимотерапии с учетом типа цитокиновой дисрегуляции, присущего больным микозом стоп.

Впервые проведено исследование состояния периферического отдела вегетативной нервной системы методом стимуляционной электронейромиографии у больных микозом стоп. Полученные данные несут дополнительную информацию о роли и механизмах влияния на течение микозов стоп вегетативных нарушений.

Разработана формула нового эффективного противогрибкового средства для наружного применения (патент РФ № 2292198).

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработан комплексный метод терапии больных микозами стоп с поражением ногтей, сочетающий современные

лекарственные препараты этиотропного и патогенетического

действия, позволяющий сократить количество рецидивов.

Разработано и внедрено в практику новое средство наружной терапии больных микозами стоп, эффективное при клинических формах, осложненных пиодермиями и экзематизацией. Основные положения, выносимые иа защиту

1. Особенностью современного течения микозов стоп в Республике Башкортостан при стабильно высоком уровне заболеваемости является значительный рост сопутствующих условно-патогенных грибов рода Candida и плесневых грибов.

2. С учетом клинико-эпидемиологических данных эффективным препаратом этиотропного лечения больных онихомикозами стоп благодаря широкому спектру действия является системный антимикотик итразол, который кроме дерматофитов, оказывает фунгицидное воздействие на грибы рода Candida, а также плесневые грибы.

3. Изменения функционального состояния периферической вегетативной нервной системы у больных микозами стоп, способствующие возникновению и развитию трофических нарушений в очагах поражения, а так же иммунологические нарушения у больных с данной патологией обосновывают целесообразность использования системной энзимотерапии в комплексном лечении микозов стоп.

4. Применение системной энзимотерапии в комплексном лечении больных онихомикозами стоп способствует нормализации иммунологического дисбаланса и существенному снижению уровня цитокинов (IL-lb, TNFa, IL-6, IFNy) в крови.

Внедрение в практику. Полученные в процессе исследования результаты используются в учебной и научно-исследовательской работе кафедры дерматовенерологии ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава». Предложенные подходы к лечению микозов стоп отражены в информационно-методическом письме для

врачей, утвержденном Министерством здравоохранения Республики Башкортостан, внедрены в практику и применяются в ГУЗ РКВД РБ, а также в лечебно-профилактических учреждениях городов и районов республики.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на Республиканском совещании дерматовенерологов (2005 г.), 70-й юбилейной итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (2005 г.). Материалы работы представлены на «3-ом Всероссийском конгрессе по медицинской микологии » и «9-ом Всероссийском съезде дерматовенерологов» (Москва, 2005г.), «Кашкинских чтениях (Санкт-Петербург, 2005 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них - 1 в научном журнале, входящем в перечень ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 117 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 таблицами и 10 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов, библиографического указателя, включающего 187 источников (100 отечественных и 87 зарубежных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектом непосредственного исследования явились 235 больных микозами стоп, в том числе онихомикозами, госпитализированных в РКВД и ГКВД за период 2004 по 2006 год. Больные с хроническими заболеваниями внутренних органов, нервной системы, инфекциями

урогенитального тракта, аллергодерматозами в стадии обострения, а также моложе 21 года и старше 60 лет, для обследования не привлекались.

В соответствии с задачами, были использованы методы и выполнен следующий объем исследований (табл. 1). Клиническую характеристику больных осуществляли по следующим критериям: анамнестические данные (место возможного инфицирования, срок заболевания, проводимое ранее лечение), основные проявления микозов стоп (шелушение, мокнутие, гиперкератоз); поражение ногтей. На каждого больного заполнялась карта индивидуального обследования, разработанная ЗАО «Вертекс» г. Санкт-Петербург, в которой больные указывали возможно возникающие побочные или нежелательные эффекты, а также отражались данные микроскопической и культуральной диагностики в динамике.

Таблица 1

Диагностические методы и материалы исследования больных, использованные в ходе выполнения работы

Группы обследованных бальных число Проведенные исследования число

1.Группа наблюдения (больные микозом стоп) 235 1. ЬСлинико - анамнестическое обследование 2 Микробиологические исследования 3. Общеклинические методы (общий анализ крови, мочи) 4 Электронейромиография нижних конечностей 5. Иммунологические исследования (1Ь-6,1Ир, 1Ь-2, 1Ь-4,ТОТа) 6. Биохимические параметры 750 725 1430 39 10 1630

2 Группа здоровых лиц для определения среднестатистических показателей -иммунологических -нейрофизиологических 10 34

Все общеклинические методы обследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимические исследования билирубина, общего белка, креатинина, АлТ, АсТ, микроскопические и культуральные) выполнены на базе клинической лаборатории ГУЗ РКВД г. Уфы.

Клинические диагнозы микозов стоп во всех случаях подтверждались микологическими исследованиями. Изучение нативных препаратов осуществлялось с предварительным измельчением патологического материала (соскобы чешуек кожи и фрагменты ногтевых пластинок) подвергался обработке 20,0% раствором гидроксида калия (КОН), Критерием, подтверждающим грибковое поражение кожи и ногтей, являлось обнаружение мицелия и спор возбудителя в патологическом материале. При культуральном исследовании посев патологического материала производился на среду Сабуро, в стерильные пробирки. Для угнетения роста сопутствующей флоры и получения чистой культуры дерматофита в среду добавляли левомицетин и стерилизовали при 100°С, 15 минут. Для идентификации возбудителя использовали уреазный тест.

Клиническую оценку результатов терапии онихомикоза стоп проводили ежемесячно и дважды в течение 3 месяцев после окончания лечения. Контрольные микроскопические и культуралъные исследования осуществляли до и после окончания терапии и через 12 месяцев в конце срока наблюдения.

Для самооценки состояния пациентов использовали русифицированный вариант анкеты «Dermatology Life Quality Index (DLQI) — дерматологический индекс качества жизни - специальное анамнестическое анкетное средство, разработанное A. Finlay (Уэльский университет, Великобритания, 1998), модифицированный применительно к больным с различными формами микозов стоп. Вопросы анкеты основаны на проявлениях психо-эмоциональной сферы. Индекс может иметь значение от 0 до 30 баллов. Качество жизни оценивалось по сумме баллов и было распределено на три степени: хорошее, удовлетворительное и неудовлетворительное. Хорошее качество жизни считалось при количестве <10 баллов, удовлетворительная степень - при 11 - 20 баллах, неудовлетворительная степень, когда пациент набирал от 21 - 30 балла.

Исследование показателей иммунной системы больных, онихомикозом проводили на базе лаборатории иммуннофармакологии института иммунологии и физиологии УрО РАН г. Уфа совместно с сотрудниками лаборатории. Определение содержания цитокинов в сыворотке и супернатантах культур моноонуклеаров осуществляли методом твердофазного иммуноферментого анализа, придерживаясь инструкций фирм-производителей тест систем. Для определения содержания IL-4 и IFNy использовали тест-системы 1Ь-4Бест IFNyBecT (Вектор-Бест, Россия). Для определения уровня IL-2 использовали тест-систему HymanIL-2 Kit (Biosource, USA). Для определения уровней IL-6, IL-lß, TNFa использовали тест системы ProConIL-1, ProConIL-6, ProConTNFa (Протеиновый контур, Россия). ИФА проводили полуавтоматическим методом, оценку данных производили на планшетном фотометре MultiscanPlus (Labsystems).

Для оценки состояния периферического отдела вегетативной нервной системы у больных микозами стоп проводили электронейромиографическое исследование с оценкой суммарной накожной и игольчатой электромиографии, игольчатого внутримышечного исследования на базе диагностического центра Республиканской клинической больницы им. Куватова. Особый акцент был сделан на изучение состояния периферического вегетативного отдела, которое оценивалось по характеру изменений вызванного кожного симпатического потенциала (ВКСП). Стимуляция, усиление и регистрация ВКСП проводились с использованием аппарата Sapphire МЕ4 (Medelec, Великобритания).

Статистическую обработку результатов осуществляли в рамках программного обеспечения Statistica for Windows (версия 6.0). Для характеристики значимости различий был использован критерий Колмогорова-Смирнова (KS), который в большей степени сравнивает

кривые распределения, а также критерий Стьюдента. Различия считались существенными при Р < 0,05.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведенный ретроспективный клинико - эпидемиологический анализ выявил, что уровень заболеваемости микозами стоп в Республике Башкортостан с 2000 по 2006 годы составил 227,1 - 325,4 случаев на 100 тысяч населения (табл.2), при этом наблюдался темп прироста относительно 2000 года + 27,8.

Таблица 2

Дням ик» 1»6о лев »«мост и микозом и ониюмнкозом стоп в Респу ближе Башкортостан в 2000-2006 (поданным ГУЗ РКВД) (число случае» на 100 тыс. населения)

Показатели 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 всего ча 7 лет

Заболеваем ость 254,6 227,1 235,1 231,8 260,1 269,5 325,4 -

Абсолютный 1фврост - -27,5 +8 -3,3 +28,3 +9,4 +55,У +70,8

Темп прироста - -10,! +3,5 -1,4 +12,2 +3,6 +20,7 +27,8

Темп роста - 89,2% 103,5% 98,6% [ 112,2% 1 103,6% 120,7% 127,8%

За наблюдаемый период (2000 - 2006 гг.) отмечено снижение роли гриба ТпсЬорЬуЮп гиЬгит и этиологии микозов стоп (рис.1) на 14,3%, за

2000 2001 2002 2003 2X4 2005 2006 ■ Тг.гиЬгит □ТпсЬорЬу1оп теп( уиг. 1п1епЛд(1а!е £3 СапсМа ■ плесневые грибы

Рис. 1 Результаты культуральной диагностики микозов стон (в том числе онихомнкозов) в 2000-2006 гг.{по данным ГУЗ РКВД)

удельного веса грибов рода Candida. Вместе с тем по удельному весу плесневые грибы имеют тенденцию к увеличению (с 0,5% до 3,1 %), при этом диагноз верифицировался микологически только в 49,4-51,1% случаях.

В соответствии с задачами исследования была проведена оценка степени негативного влияния микозов стоп на различные аспекты жизни больных, характеризующие в целом его качество жизни. В результате проведенного опроса 235 больных в возрасте от 21 до 60 лет (45,8+14,2 лет) с подтвержденным клинически диагнозом микоз стоп выяснилось, что у 75,7% (п=178) респондентов значительно снижено качество жизни (26,6+3,4 балла), у 20% (п=47) - удовлетворительное качество жизни (17,2+2,8 балла) и только 4,3% (п=10) не испытывают никаких затруднений или ограничений в повседневной жизни в связи с наличием у них микозов стоп.

При проведении электронейромиографического исследования у больных микозами стоп наблюдались значительные отклонения вызванного кожного симпатического потенциала относительно среднестатистических показателей (табл.3).

Таблиц* 3

Показатели электронейромиографин у больных с различными

клиническими формами микоза стоп

Показатели Латентный Амплитуда

п период (мс) (мкВ)

норма

Формы 1,39+0,07мс 235+30,1 мкВ

Сквамозная 21 3,04+ 0,02* 180+ 19,2*

Сквамозно-гиперкератотическая 9 4,23+0,01* 160± 19,8*

Интертригинозная 6 2,03+0,01 215+20,4

Дисгидротическая 3 2,48+0,03* 204+ 20,1*

Примечание: п - количество обследованных; * - различия статистически достоверны

Сравнительный анализ полученных данных с результатами в группе контроля выявил, что снижение амплитуды вызванного кожного

симпатического потенциала и удлинение латенции имело достоверный характер (р > 0,05)во всех клинических формах, кроме интертригинозной, при этом наиболее значительные изменения наблюдались у больных со сквамозно-гиперкератотической формой микоза стоп в виде снижении амплитуды в 1,4 раза и удлинении латентного периода в 2,9 раза.

Анализируя степень вегетативных нарушений в зависимости от клинических симптомов заболевания было выявлены статистически значимые изменения (Р < 0,05) латентного периода и амплитуды ВКСП у больных с такими симптомами трофических нарушений как сухость, гиперкератоз, шелушение, трещины. Полученные результаты исследований больных микозами стоп выявили изменения как латенции, так и амплитуды ВКСП, что свидетельствует о существенных изменениях функциональной активности вегетативной нервной системы обусловленых нарушением сосудодвигательных немиелизированных нервных волокон, способствующих возникновению трофических нарушений у пациентов с данной патологией.

При изучении Т-клеточных цитокинов (рис.2) оценивались уровень ТЫ-цитокина - 1Шу, ТЬ2-цитокина -1Ь-4 и, основного "ростового фактора" Т- лимфоцитов, 1Ь-2, продуцируемого как ТЫ, так и 1Ъ2 лимфоцитами, а также характер изменений цитокиновой статуса в процессе комплексной терапии с использованием вобэнзима. Статистически значимых различий между группой здоровых доноров и группой больных онихомикозом обнаружено не было, как при оценке спонтанной, так и при оценке индуцированной ФГА продукции провоспалительных цитокинов. Следует, однако, отметить, что показатели индуцированной продукции, а, следовательно, и индекса активации были в группе больных несколько выше. Поскольку, как было показано выше, Т лимфоциты больных онихомикозом обладали сниженной способностью к индуцированной митогеном продукции №N7, можно сделать

предположение, что моноциты этих больных характеризовались более высоким "провоспалительным'" потенциалом. В условиях комплексной терапии наблюдалось статистически значимое снижение уровня 1РЫу в сыворотке крови больных, содержание которого снизилось даже ниже среднего в контрольной группе. При этом индуцированная продукция цигокина увеличилась, равно как и индекс стимуляции, причем достоверных различий последнего с контрольной группой не было. Что касается 1Ь-2, то его уровень в сыворотке возрос, равно как спонтанная, гак и индуцированная продукция, что свидетельствует о возрастании

1.1 Допарь! О Оинюн И * Ой 0 О ЯОИИМОМИКйЭ После

------—----.---г

_______.___I

Рнс. 2 Динамика уровня Т-клеточных цитокинов у больных онихомикпчамн в процессе комплексной терапии с использованием вобэнзима

функциональной активности Т-лимфоцитов. Сывороточный уровень 1Ь-4 после лечения значимо не изменился, но имел тенденцию к снижению, а спонтанная и индуцированная продукция возрастала. Существенно, однако, что в процессе терапии уменьшились явления ТЫ/ТЬ2 дисбаланса отношение индекса продукции 1ГЫу к 1Ь-4 и составило 10,1 ± 1,7, после лечения хотя и не достигало контрольного уровня, но возрастало и составило 14,2 ± 4,1. Таким образом, при онихо микозах выявлялись значимые нарушения иитокиновопо статуса, которые отражали нарушения активности Т-звена иммунитета (функциональная недостаточность

секреторной активности Т- лимфоцитов, явления ТЬ1ЛЪ2 дисбаланса с преимущественно ТЬ2 типом реагирования при стимуляции), что согласуется с современными концепциями иммунопатогенеза дерм атом икозов (Ъ1 аканта, 2005). Наряду с этим, наблюдалась закономерное для воспалительной реакции возрастание сывороточного уровня про воспалительных цитокинов (в первую очередь 11.-1 р и Т№'а, в меньшей степени 1Ь-6).

Комплексная терапия с использованием вобэнзима (рис.З) способствовала выраженному снижению уровней прово с пал и тельных цитокинов (1Ь-1р, ТЫ Ра, 1Ь-6, ПТЧу) в крови, что может быть связано с увеличением их клиренса.

□ Доноры С] ОНИЖЭМИКО! ДО ЛОЧвНИЙ ■ ОКИЖЖИКОЛ ПОСПО ЛОЧЙНИЯ

Рис. 3 Динамика уровня провоспалительных цитокинов у больных онихомикозами в процессе комплексной терапии с использованием вобэнзима

Примечание: + - рачличня статистически достоверны

Известно, что под влияние протеаз возрастает содержание естественной антипротсазы а2-М, которая, в свою очередь, евзывает про воспалительные цитокины и способствует их элиминации, предотвращая длительную, чрезмерную активацию клеток, что препятствует хронизации воспаления (Лысикова М. и соавт., 2004; ЬаМагге е! а!., 1991). Полученные данные свидетельствует о целесообразности применения препаратов системной энзимотерапии, и в частности вобэнзима, в комплексной терапии микозов стоп.

В результате проведенных исследований, эпидемиологических данных, а также клинического и диспансерного наблюдения нами разработан и апробирован комплексный метод терапии, который заключается в применении системного антимикотика итразол с использованием вобэнзима. Под нашим наблюдением находилось 235 пациентов с онихомикозом, которые были раделены на четыре клинические группы (табл. 4) Терапия в I группе проводилась итразолом по методу пульс-терапии в суточной дозировке 400 мг по 7 дней с интервалом между курсами в 3 недели. Продолжительность применения составляла от 21 до 35 дней (3-5 курсов) в зависимости от распространенности грибкового процесса. Диспансерное наблюдение больных онихомикозом стоп проводилось в течение 1 года. Учитывая результаты проведенных нами исследований иммунологических показателей у больных онихомикозом, при лечении данной группы больных микозами стоп в дополнение к антимикотической терапии применялся препарат системной энзимотерапии вобэнзим. Пациенты получали вобэнзим по 3 таблетки 3 раза в день за 30 минут до еды на протяжении всех курсов лечения и в перерывах между ними.

Контрольные группы исследования эффективности предложенного нами лечебного комплекса составили 58 и 59 больных онихомикозом, получавших традиционную антифунгальную терапию, а качестве системного антимикотика - итразол соответственно по методу пульс-терапии и непрерывной схеме без применения вобэнзима. Данные сравнительного анализа эффективности лечебных комплексов представлены в таблице 4.

Наиболее эффективным лечебным комплексом в лечении больных онихомикозом стоп был I и III, сочетающие антимикотик широкого спектра действия итразол и препарат системной энзимотерапии вобэнзим. При применении П1 комплекса отсутствовали рецидивы микотической инфекции, а при использовании пульс-терапии (I комплекс) наблюдалось

значительное сокращение сроков лечения, однако отмечались рецидивы у 2 больных (3,3%). Так при сравнительном анализе сроков применения системной противогрибковой терапии и курсовой дозы применяемых препаратов, выявлено значительное сокращение длительности медикаментозного лечения в среднем на 82 + 2,5 дня и снижение дозы антимикотика в 1,8 раза при использовании итразола по методу пульс-терапии.

Таблица 4

Сравнительная эффективность лечебных комплексов терапии больных

онихомикозом стоп

Лечебные комплексы Число больных Эффективность терапии

Длительность применения системных антимикотиков Доза антимикотика Рецидивы в течение года

Кол-во %

I (пульс-терапия итразолом + вобэнзим) 60 21-35 дней 8,4-14 г 2 3,3

II (пульс-терапия итразолом) 58 21-35 дней 8,4-14 г 4 6,8

III (итразол +вобэнзим) непрерывная схема 58 90-120 дней 18-24 г - 0

IV (непрерывная схема терапии итразолом) 59 90-120 дней 18-24 г 5 8,4

В группах больных, получавших итразол (И и IV комплекс) отмечены рецидивы микотической инфекции соответственно у 4 (6,8%) и 5 (8,4%) больных в течение 1 года после окончания лечения.

Нами был проведен сравнительный анализ клинической безопасности предлагаемых лечебных комплексов по таблицам сопряженности (Носова Н.Ю., 2001). Были выделены три группы: lrpyrma — сравнение I лечебного комплекса с III; 2 группа - сравнение II с IV комплексом; 3 группа — сравнение I и II. В результате сравнения по таблицам сопряженности I и III комплеков было отмечено, что частота положительных исходов (число исходов лечения (ЧиЛ) = число положительных исходов / сумма всех исходов) в группе лечения, получавшей итразол в комплексе с вобэнзимом выше (0,96), чем в

контрольной группе лечения, получавшей только итразол по методу пульс-терапии (0,93), но ниже, чем в группе II, получавшей итразол по непрерывной схеме в комплексе с вобэнзимом (1,0). ЧиК = число положительных исходов в контрольной группе/число всех исходов в этой группе. Показатель относительного риска (ОР = ЧиЛ/ЧиК) свидетельствует о более сильном воздействии I комплекса по сравнению с III (1 группа - 1,35), и II по сравнению с IV (2 группа -1,60), а также I относительно II (3 группа - 1,75). Показатели повышения абсолютной (ПАП = |ЧиЛ-ЧиК|) и относительной пользы (ПОП = |ЧиЛ-ЧиК/ЧиК|) во второй группе (0,230 и 0,315 соответственно) и в третьей группе также более выражены, чем во второй группе (0,23 и 0,41 соответственно). Что касается индекса потенциального вреда (ИПВ), характеризующего число больных, которые должны получить необходимое лечение, чтобы у одного дополнительного больного развился неблагоприятный исход, то статистически достоверных различий между показателями в первой, второй и третьей группами выявлено не было, что свидетельствует об одинаковой безопасности предлагаемых лечебных комплексов. Показатели ПАП, ПОП были достоверны во всех группах при Р <0,05.

Для расширения возможности использования отечественных наружных противогрибковых средств для местного лечения больных с разрешения этического комитета и информированного согласия пациентов впервые применена композиция (патент РФ № 2292198), содержащая действующее вещество раствор бифосина 1% и винилин, а в качестве гелеобразователя метилцеллюлозу. Использование этого наружного препарата у 30 больных сквамозно-гиперкератотической, интертригинозной формами и микозов стоп, осложненных пиодермиями однократно ^а протяжении 10 дней, позволило отметить хорошую переносимость и клинико-микологическое излечение на 10,15+0,53 сутки.

Преимуществом нового противогрибкового средства является отчетливый противовоспалительный эффект, благодаря которому

достигается быстрый регресс островоспалительных явлений, вызванных как самим грибом, так и аллергической реакцией макроорганизма на микотический процесс. Использование разработанного нами способа терапии больных с наиболее часто встречающимися формами микозов стоп (интертригинозной, сквамозной и сквамозно -гиперкератотической), а также осложненных форм (пиодермией, экзематизацией) не исключает его применение в комплексном лечении наряду с пероральными антимикотиками у пациентов с грибковой инфекцией и поражением ногтевых пластинок И- Ш степени.

ВЫВОДЫ

1. В Республике Башкортостан за период с 2000 по 2006 годы наблюдается снижение роли гриба Trichophyton rubrum в этиологии микозов стоп на 8,4%, однако в общей структуре заболеваемости значимость грибов Trichophyton rubrum остается стабильно высокой и составляет 82,4% - 96,7%. За этот же период времени произошло значительное увеличение (в 6,9 раза) удельного веса грибов рода Candida и плесневых грибов (в 4,8 раза).

2. Микоз стоп, в том числе онихомикоз значительно снижает качество жизни у 75,7% больных, вызывает нарушения социальной и психологической адаптации личности, влияя как на внутрисемейные отношения, так и на общественную и профессиональную деятельность пациентов.

3. У больных различными формами микозов стоп имеются значительные изменения функционального состояния периферической вегетативной нервной системы, при этом наиболее выраженные изменения (р<0,05) отмечаются у больных со сквамозно-гиперкератотической формой микоза стоп в виде снижении амплитуды в 1,4 раза и удлинении латентного периода в 2,9 раза, которые в свою очередь могут способствовать формированию трофических и метаболических расстройств в очагах поражения у больных с данной патологией.

4. У больных онихомикозами стоп наблюдается функциональная недостаточность секреторной активности Т-лимфоцитов и возрастание сывороточного уровня провоспалительных цитокинов ( IL-lß, TNFa, IL-6). Применение в комплексном лечении микозов стоп препарата системной энзимотерапии вобэнзима способствует достоверному снижению уровня провоспалительных цитокинов IL-lb (р<0,007), TNFa (р<0,01) , IL-6 (р<0,007) в крови и нормализации иммунологического дисбаланса.

5. Разработанный комплексный метод терапии онихомикозов стоп итразолом с применением вобэнзима имеет высокую клиническую эффективность и способствует снижению количества рецидивов (в 4,5 раза), а при применении пульс-терапии снижению дозы антимикотика в 1,8 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для лечения онихомикозов стоп рекомендовано применять итразол по 200 мг в сутки 90-120 дней или по методу пульс-терапии в дозе 400 мг/сут в течение 7 дней с перерывом в 3 недели, всего 3-4 курса в зависимости от степени распространенности микотического процесса.

2. С целью коррекции сопутствующего иммунодефицита, трофических расстройств в очагах поражения рекомендован вобэнзим по 3 таблетки за 30 минут до еды 3 раза в день на протяжении всего курса антимикотической терапии, а при использовании пульс-терапии и в перерывах между ними.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Петрасюк O.A. Новые методы реабилитации больных микозами стоп в Республике Башкортостан / Петрасюк O.A., Гафаров М.М., Гущина Р.Г., Левченко Т.С. / Учебно-методические рекомендации для студентов и врачей-курсантов ИПО. - Уфа, 2004. - 42 с.

2. Петрасюк O.A. Значение микробной обсемененности кожи в формировании клинической картины у больных микозами стоп Вопросы теоретической и практической медицины/ O.A. Петрасюк, М.М. Гафаров/ Сб. матер. 69-й науч.-практич. конф. студентов и молодых ученых с международ, участием. - Уфа, 2004. - С. 45-46.

3. Петрасюк O.A. К вопросу об этиологии заболеваемости микозов стоп в РБ / Петрасюк O.A., Шарипова Н.Р. / Вопросы теоретической и практической медицины. Сб. матер. 70-й науч.-практич. конф. студентов и молодых ученых с международ, участием. - Уфа, 2005. - С. 143-144.

4. Петрасюк O.A. Опыт лечения методом пульс-терапии итразолом больных микозами стоп / Петрасюк O.A., Гафаров М.М. / Тезисы научных работ IX Всероссийского съезда дерматовенерологов. -Москва, 2005.-С. 71.

5. Петрасюк O.A. Цитокиновый статус у больных онихомикозом / Петрасюк O.A., Гафаров М.М., Сибиряк C.B. / Иммунология Урала. Сб. трудов IV конференции иммунологов Урала «Актуальные проблемы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии». -Екатеринбург, 2005. - С. 84-85.

6. Петрасюк O.A. Применение препарата итразол для лечения больных микозами стоп в сочетании с системной энзимотерапией / Здравоохранение Башкортостана. - 2005. - Спец.вып. №8. — С. 68-69.

7. Петрасюк O.A. Изучение фунгистатического действия препарата «Йодорант» на некоторые штаммы грибов-дерматофитов in vitro / Петрасюк O.A., Гафаров М.М. / Успехи медицинской микологии: Сб. работ. - М,- 2005.- том 4,- С.148-149.

8. Петрасюк O.A. Качество жизни больных онихомикозами / Петрасюк O.A., Шакирова Г.Р., Шарипова Л.М., Сагитова Л.И. / Вопросы теоретической и практической медицины. Сб. матер. 71-й науч.-

практич. конф. студентов и молодых ученых с международ, участием. - Уфа, 2006. - С. 86-87. 9. Петрасюк O.A. Иммунологические аспекты комплексной терапии онихомикозов итразолом с применением вобэнзима / Петрасюк O.A., Гафаров М.М. / Вестник дерматологии и венерологии. - 2006. - №1. -С. 56 - 57.

Ю.Петрасюк O.A. Микозы стоп. Профилактика / Петрасюк О.А, Гафаров М.М., Шакирова Г.Р., Хайдаров М.М. / Информационно-методическое письмо для врачей. - Уфа, 2006. - 36 с.

11.Петрасюк O.A. Эпидемиология возбудителей микозов стоп в Республике Башкортостан / O.A. Петрасюк, М.М. Гафаров, Г.Р. Шакирова / Достижения и перспективы развития дерматовенерологии. Материалы юбилейной науч.-практ. конфер. (г. Челябинск, 2-3 ноября 2006 г.). - Челябинск, 2006. - С.27-29.

12.Патент РФ № 2292198 от 27.01.07. Средство лечения грибковых заболеваний кожи широкого спектра действия.

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ:

ЭНМГ - электронейромиография

ВКСП — вызванный кожный симпатический потенциал

IL - интерлейкин

TNFcc - фактор некроза опухолей

IFNy - гамма интерферон

ИПВ - индекс потенциального вреда

ПАП - показатель абсолютной пользы

ПОП - показатель относительной пользы

Актуальность проблемы

Микозы стоп занимают одно из ведущих мест в структуре инфекционных заболеваний кожи, значительно ухудшая качество жизни, и отличаются разнообразием этиологических и патогенетических механизмов, трудностями диагностики, лечения и профилактики (Сергеев А.Ю., 2002; Степанова Ж. В., 2003; Самцов А.Ю., 2004; Дворянкова Е.В., Корсунская И.М., 2006; Turner R.R., Testa М.А., 2000). Особого внимания заслуживает проблема микозов стоп с поражением ногтевых пластинок, как повсеместно встречающаяся патология, довольно трудно поддающаяся терапии, склонная к рецидивированию (Боровицкая О.Н., 2006; Суколин Г.И., Яковлев А.Б., Ильченко М.С.,2002; Яковлев А.Б.,2004). Согласно данным проекта «Ахиллес», частота встречаемости онихомикозов среди населения составляет 15-23% (Сергеев Ю.А., 2003; Бурова С.А., 2002; Бутов Ю.С., 2002).

Существующие методы специфической терапии воздействуют на этиологический фактор, не всегда учитывая патогенетические звенья в развитии заболевания, что нередко усугубляет течение микотического процесса и ослабляет иммунный ответ организма, ведет к персистенции возбудителя и развитию сенсибилизации (Рукавишникова В.М.,1999; Сергеев А.Ю.,Сергеев Ю.В.,1998).

Вопросы нарушений функций вегетативной нервной системы у больных микозами стоп в научной литературе освещены мало, хотя и представлены рядом авторов (Ляшко А.К., 2006; Карпова О.А., 2007; Saez de Ocariz М.М. et al., 2001) немаловажными и во многом, ключевыми в понимании патогенеза микозов стоп.

Существенное значение в возникновении и развитии микозов стоп имеют также расстройства периферического кровообращения, сосудистые и трофические нарушения, способствующие хронизации микотической инфекции (Лещенко В.М. и соавт.,2001; Скурихина М.Е., 2002; Боровицкая О.Н., 2006).

Метод системной энзимотерапии основан на комплексном воздействии полиферментных препаратов на ключевые физиологические процессы в организме посредством влияния на гуморальный и клеточный иммунитет, а также оказывая антиагрегантное действие, улучшая реологические свойства крови и микроциркуляцию в очагах поражения (Суздальский Р.С., Стернин Ю.И., Левандо В.А., 2003). С учетом механизмов клинического воздействия является целесообразным применение препаратов системной энзимотерапии в комплексном лечении микотической инфекции, однако в дерматовенерологии изучение влияния полиферментных препаратов на иммунологические показатели у больных микозами стоп не проводилось; ~

Таким образом, разработка новых подходов к комплексной терапии микозов стоп с учетом патогенетических аспектов в качестве факторов, направленных на устранение выявленных нарушений, является актуальным и способствует оптимизации лечебных и профилактических мероприятий у больных с данной патологией.

Цель исследования - совершенствование методов лечения микозов стоп на основании изучения клинико-эпидемиологических и патогенетических особенностей течения микотической инфекции.

Задачи исследования:

1. Изучить заболеваемость и видовой состав возбудителей микозов стоп в Республике Башкортостан за период с 2000 по 2006 годы. и трофические нарушения, способствующие хронизации микотической инфекции (Лещенко В.М. и соавт.,2001; Скурихина М.Е., 2002; Боровицкая О.Н., 2006).

Метод системной энзимотерапии основан на комплексном воздействии полиферментных препаратов на ключевые физиологические процессы в организме посредством влияния на гуморальный и клеточный иммунитет, а также оказывая антиагрегантное действие, улучшая реологические свойства крови и микроциркуляцию в очагах поражения (Суздальский Р.С., Стернин Ю.И., Левандо В.А., 2003). С учетом механизмов клинического воздействия является целесообразным применение препаратов системной энзимотерапии в комплексном лечении микотической инфекции, однако в дерматовенерологии изучение влияния полиферментных препаратов на иммунологические показатели у больных микозами стон не проводилось. ------------

Таким образом, разработка новых подходов к комплексной терапии микозов стоп с учетом патогенетических аспектов в качестве факторов, направленных на устранение выявленных нарушений, является актуальным и способствует оптимизации лечебных и профилактических мероприятий у больных с данной патологией.

Цель исследования - совершенствование методов лечения микозов стоп на основании изучения клинико-эпидемиологических и патогенетических особенностей течения микотической инфекции.

Задачи исследования:

1. Изучить заболеваемость и видовой состав возбудителей микозов стоп в Республике Башкортостан за период с 2000 по 2006 годы.

2. Установить выраженность и характер нарушений качества жизни больных микозами стоп.

3. Оценить состояние периферического отдела вегетативной нервной системы у больных различными клиническими формами микозов стоп

4. Изучить состояние иммунной системы у больных онихомикозами и динамику иммунологических показателей в процессе комплексной терапии с применением системной энзимотерапии.

5. Разработать патогенетически обоснованную комплексную терапию больных микозами стоп, направленную на коррекцию выявленных нарушений.

Научная новизна исследования

Установлены уровень заболеваемости микозами стоп и современный видовойсоставвозбудителей грибковой инфекции в Республике

Башкортостан за период с 2000 по 2006 годы. Микотическая инфекция стоп с поражением ногтевых пластинок значительно снижает качество жизни больных, вызывает нарушения социальной и психологической адаптации, влияя как на внутрисемейные отношения, так и на общественную и профессиональную деятельность больных.

Впервые получены данные об изменениях функционального состояния периферического отдела вегетативной нервной системы у больных микозами стоп, наиболее выраженных у пациентов со сквамозно-гиперкератотической формой заболевания, что является перспективным для коррекции применяемых терапевтических комплексов.

Выявлены функциональная недостаточность секреторной активности Т-лимфоцитов и возрастание сывороточного уровня провоспалительных цитокинов у больных онихомикозами стоп и улучшение этих показателей после проведения комплексной этиотропной и энзимотерапии.

Разработана формула нового противогрибкового средства для наружного применения у больных микозами стоп и установлена эффективность, в том числе при осложненных формах (патент РФ № 2292198 от 27.01.07).

Практическая значимость работы.

На основании проведенных исследований разработан комплексный метод терапии больных микозами стоп с поражением ногтей, сочетающий современные лекарственные препараты этиотропного и патогенетического действия, позволяющий сократить число рецидивов (в 4,2 раза).

Новое эффективное средство наружной терапии больных микозами стоп разработано и внедрено в практическую деятельность.

Основные положения, выносимые па защиту:

1. Особенностью современного течения микозов стоп в Республике Башкортостан при стабильно высоком уровне заболеваемости является значительный рост условно-патогенных грибов рода Candida и плесневых грибов, вместе с тем ведущим возбудителем является Trichophyton rubrum.

2. Изменения функционального состояния периферической вегетативной нервной системы у больных микозами стоп наиболее выражены и чаще встречаются при сквамозно-гиперкератотической форме заболевания.

3. Применение системной энзимотерапии в комплексном лечении больных онихомикозами стоп способствует существенному снижению уровня цитокинов (IL-lb, TNFa, IL-6, IFNy) в крови.

4. Разработанный комплексный метод терапии онихомикозов стоп итразолом с применением вобэнзима и нового наружного средства способствует снижению числа рецидивов (в 4,2 раза), а при применении пульс-терапии снижению дозы антимикотика в 1,8 раза.

Внедрение в практику

Полученные в процессе исследования результаты используются в учебной и научно-исследовательской работе кафедры дерматовенерологии ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава». Предложенные подходы к лечению микозов стоп отражены в информационно-методическом письме для врачей «Микозы стоп. Профилактика», утвержденном министерством здравоохранения Республики Башкортостан (от 24.11.06), внедрены в практику и применяются в ГУЗ РКВД РБ, а также в лечебно-профилактических учреждениях городов и районов республики.

Апробация

Основные положения работы доложены на Республиканском совещании дерматовенерологов (2005 г.), 70-й и 71-й юбилейной итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (2005-2006 гг.). Материалы работы представлены на «3-ом Всероссийском конгрессе по медицинской микологии » (Москва, 2005г.), «9-ом Всероссийском съезде дерматовенерологов» (Москва, 2005 г.), «Кашкинских чтениях (Санкт-Петербург, 2005 г.), 71-й юбилейной итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (2006 г.), юбилейной научно-практической конференции «Достижения и перспективы развития дерматовенерологии» (г. Челябинск, 2-3 ноября 2006 г.).

Работа апробирована на совместном заседании сотрудников кафедр дерматовенерологии, микробиологии, инфекционных болезней с курсом дерматовенерологии ИПО ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава».

Вклад автора

Диссертация представляет собой обобщение результатов исследований, проведенных автором самостоятельно. Отдельные эксперименты выполнены совместно с сотрудниками бактериологической лаборатории РКВД г. Уфы (заведующая бактериологической лабораторией, врач-бактериолог высшей категории Гущина Р.Г.) и сотрудниками при непосредственном участии автора.

Выражаю глубокую благодарность научному руководителю заведующему кафедрой кожных и венерических болезней Башкирского государственного медицинского университета, профессору, д.м.н. М.М. Гафарову, а также заведующему отделением иммунологии РНЦ пластической хирургии глаза МЗ РФ «Аллоплант», профессору, д.м.н. С. В. Сибиряку за ценные советы на различных этапах выполнения работы. Их вклад определяется соавторством в ряде работ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 117 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 таблицами и 11 рисунками, фотографиями. Работа состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов, библиографического указателя, включающего 187 источников (100 отечественных и 87 зарубежных авторов).

ВЫВОДЫ

1. В Республике Башкортостан при стабильно высоком уровне заболеваемости за период с 2000 по 2006 годы наблюдается снижение роли гриба Trichophyton rubrum в этиологии микозов стоп на 14,3%, однако в общей структуре заболеваемости значимость грибов Trichophyton rubrum остается высокой и составляет 82,4% - 96,1%. За этот же период времени произошло значительное увеличение удельного веса грибов рода Candida (в 6,9 раза) и плесневых грибов (в 6,2 раза).

2. Микоз стоп, в том числе онихомикоз, значительно снижает качество жизни у 75,7%) больных, вызывает нарушения социальной и психологической адаптации, влияя как на внутрисемейные отношения, так и на общественную и профессиональную деятельность пациентов.

3. У больных различными формами микозов стоп имеются значительные изменения функционального состояния периферической вегетативной нервной системы, при этом наиболее выраженные изменения (р<0,05) отмечаются у больных со сквамозно-гиперкератотической формой микоза стоп в виде снижении амплитуды вызванного кожного симпатического потенциала в 1,4 раза и удлинении его латентного периода в - 2,9 раза, которые в свою очередь могут способствовать формированию трофических и метаболических расстройств в очагах поражения у больных с данной патологией.

4. У больных онихомикозами стоп наблюдается функциональная недостаточность секреторной активности Т-лимфоцитов и возрастание сывороточного уровня провоспалительных цитокинов (IL-ip, TNFa, IL-6). Применение в комплексном лечении микозов стоп препарата системной энзимотерапии вобэнзима способствует достоверному снижению уровня провоспалительных цитокинов IL-lb (р<0,007), TNFa р<0,01) , IL-6 (р<0,007) в крови и нормализации иммунологического дисбаланса.

5. Разработанный комплексный метод терапии онихомикозов стоп итразолом с применением вобэнзима, нового наружного средства имеет высокую клиническую эффективность и способствует снижению числа рецидивов (в 4,2 раза), а при применении пульс-терапии снижению дозы антимикотика в 1,8 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для лечения онихомикозов стоп рекомендовано применять итразол по 200 мг в сутки 90-120 дней или по методу пульс-терапии в дозе 400 мг/сут в течение 7 дней с перерывом в 3 недели, всего 3-4 курса в зависимости от степени распространенности микотического процесса.

2. С целью коррекции иммунных отклонений и трофических расстройств в очагах поражения рекомендован вобэнзим по 3 таблетки за 30 минут до еды 3 раза в день на протяжении всего курса антимикотической терапии, а при использовании пульс-терапии и в перерывах между ними.