Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Комплексная терапия больных с невротическими расстройствами с использованием иммуномодуляторов миелопептидной природы

На правахрукописи

Палько Ольга Леонидовна

Комплексная терапия больных с невротическими расстройствами с использованием иммуномодуляторов миелопелопептидной природы.

14.00.18 - Психиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена в Государственном научном центре социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ю.А. Александровский Научный консультант:

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.П. Чехонин Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор П.В. Морозов доктор медицинских наук, профессор А.З. Дроздов

Ведущая организация:

Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится «21» июня 2005г. В час. на заседании диссертацион-

ного совета Д 074.36.01, в ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского по адресу: Москва, Кропоткинский пер., д. 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского.

Автореферат разослан " /У ^2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

И.Н. Вишнякова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Одной из задач современной психиатрии является поиск новых подходов к оптимизации терапевтической коррекции невротических расстройств. Это обусловлено их высокой распространенностью и наблюдаемым в последние годы патоморфозом в основе которого находятся социальные, экологические и соматогенные факторы. Для решения этой задачи в ГНЦСиСП им. В.П. Сербского проводится комплекс исследований по изучению новых направлений в терапии пограничных психических расстройств.

За последние годы накопилось большое количество информации, свидетельствующей о том, что нервная, иммунная и эндокринная системы не являются автономными, в широком смысле этого слова, а представляют собой компоненты общей системы реагирования на внешние стимулы и раздражители, - системы адаптации (Ader et al., 1999; Крыжановский Г.Н. 1974 -2000, Александровский Ю.А., 1976- 2001). С учетом этого в последнее время предпринимаются попытки научного обоснования и практического применения средств с гипотетически предполагаемым психотропным действием. При этом особое внимание уделяется изучению иммунных процессов, являющихся по общему признанию важнейшей частью системы реагирования на любое стрессовое воздействие, и их целенаправленной коррекции.

В целях оптимизации терапии больных с невротическими расстройствами было предложено использовать иммуномодуляторы миелопептидной природы. В качестве базового иммунокорректора выбран миелопид - препарат миелопептидов, выделенных из костного мозга животных, прошедший необходимое изучение и разрешенный фармакологическим комитетом Министерства Здравоохранения России для иммунокорегирующей терапии. Выбор этого препарата основан на данных о том, что миелопид при вторичных иммуноде-фицитах способствует восстановлению количественных и функциональных показателей Т- и В-систем иммунитета, а также стимулирует функциональную активность фагоцитов и реакции гуморального звена иммунитета.

По данным исследований проводимых в ГНЦСиСП им. В.П. Сербского, подтверждаемых литературными данными, именно такие неспецифические иммунные изменения характерны для больных с невротическими расстройствами. Миелопид нашел широкое применение в различных областях клинической медицины, однако при лечении психических расстройств его действие целенаправленно не изучалось.

Планируя исследование, наряду с решением прикладных терапевтических вопросов, целесообразным представлялось рассмотреть возможность использования сформировавшейся в последние годы в психонейроиммунологии концепции о взаимодействии психических и иммунных реакций на структурном уровне, на уровне медиаторных систем, а также постараться определить специфические иммунные маркеры наиболее характерные для невротических расстройств.

При этом учитывалось, что взаимодействие нервной, иммунной и эндокринной систем можно разделить на два основных направления, суть которых неоднократно обсуждалась (И.О. Besedovsky 1996,1. Roitt et al., P.M. Хаитов 2001). Лимфоидная ткань имеет прямую синаптическую иннервацию, нервная система способна контролировать секрецию некоторых гормонов (кортикосте-роидов, пептидных гормонов гипоталамуса и гипофиза, гормонов производных аминокислот). При этом следует учитывать, что, как лимфоциты, так и клетки глии и микроглии экспрессируют рецепторы для некоторых гормонов, медиаторов и нейропептидов (стероидов, катехоламинов, энкэфалинов и эн-дорфинов, цитокинов). Хорошо известно, что степень экспрессии рецепторов различна в популяциях лимфоцитов, моноцитов, клеток микроглии, астроци-тов и олигодендроглиоцитов нервной ткани. В связи с этим эффект различных медиаторных систем способен модулироваться в зависимости от конкретных условий (например, при стрессе, различных невротических проявлениях) (Ю.А. Александровский, В.П. Чехонин и др., 2000г).

Полученные в ходе «пилотных» исследований в ГНЦСиСП им В.П. Сербского данные позволили сделать предположение о взаимном потенциро-

вании действия психотропных препаратов иммуномодуляторами миелопеп-тидной природы. Результатом его доказательства, могло бы служить выявление эффективности соответствующей иммунопсихофармакотерапии.

С учетом имеющихся данных наиболее адекватной моделью для доказательства терапевтического взаимодействия психофармакологических и имму-нотропных препаратов избраны больные со смешанным тревожным и депрессивным расстройством (F 41.2), при которых имеется достаточно четкая возможность изучения показателей динамического изменения клинического состояния и иммунологических показателей с использованием разработанных и апробированных квалифицированных шкал.

Выделение смешанного тревожного и депрессивного расстройства в самостоятельный вариант психических нарушений в группе невротических расстройств (МКБ-10 F 4), обусловлено высоким уровнем коморбидности тревожных и депрессивных симптомов в рамках невротических и соматоформных расстройств, что подтверждают литературные данные (Angst J., Dobler-Mikola А., 1985; Coryell W. с соавт., 1988; Me Clynn T.J., MetcalfH.L., 1989; Hecht H. с соавт., 1990 А.Б. Смулевич и др.). Это расстройство все больше привлекает внимание исследователей и практических врачей, что обусловлено не только его высокой распространенностью в современном обществе (состояния, укладывающиеся в дефиниции смешанного тревожного и депрессивного расстройства чрезвычайно высоко распространены среди населения: вероятность заболевания в течение жизни составляет 5.9-9.0 % (Rudolf Hone-Sari)), но и с определенной терапевтической резистентностью, требующей новых подходов к его терапевтической коррекции.

Цель исследования: оценить особенности клинического действия и эффективность применения иммуномодуляторов миелопептидной природы при терапии больных с невротическими расстройствами (на примере лечения больных со смешанным тревожным и депрессивным расстройством).

В соответствии с целью работы поставлены следующие задачи:

1. Сравнить эффективность и переносимость монотерапии иммуномоду-ляторами (на примере миелопида), антидепрессантами и транквилизаторами, и их сочетанного применения у больных со смешанным тревожным и депрессивным расстройством в процессе терапии.

2. Выявить корреляционные связи в терапевтической динамике психопатологического состояния больных со смешанным тревожным и депрессивным расстройством и изменениями их иммунного статуса.

3. Обосновать показания к применению иммуномодуляторов миелопеп-тидной природы у больных со смешанным тревожным и депрессивным расстройством и разработать методику их использования в лечебной практике.

Научная новизна: Впервые рассмотрены патогенетические аспекты роли иммунной системы при формировании смешанного тревожного и депрессивного расстройства. Обнаружена перспективность применения иммуномо-дуляторов миелопептидной природы в комплексной терапии больных со смешанным тревожным и депрессивным расстройством.

Практическая значимость работы состоит в оптимизации лечения больных с невротическими расстройствами на основании внедрения патогенетически ориентированных методов коррекции нейроиммунного комплекса в сочетании с традиционной психотропной терапией.

Сведения об апробации работы.

Основные материалы диссертации изложены в 9-и опубликованных и сданных в печать работах. По материалам диссертации получен патент на изобретение (решение о выдаче патента № 2239441 от 10 ноября 2004 года), они докладывались и обсуждались на научных конференциях в Московской городской психиатрической больнице №12, на заседании проблемных советов ГНЦСиС психиатрии им. В.П. Сербского, на Московском международном конгрессе по Аллергологии и Иммунологии 19-21 июня 2004 г. и на Региональном Митинге Восьмой Европейской коллегии по Нейропсихофармаколо-

гии апрель 14-16 и конференциях молодых ученых-психиатров ноябрь (2004). Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы. В тексте имеется 21 таблица, 5 графиков и 4 рисунка. Библиографический указатель включает отечественных и иностранных источников.

Материалы и методы исследования

Исследование выполнено в Отделе пограничной психиатрии ГНЦСиС психиатрии им. ВДСербского на базе Московской городской клинической психиатрической больницы № 12. Клинико-лабораторные исследования иммунных показателей проводились в лаборатории иммунохимии ГНЦСиС психиатрии им В.П. Сербского.

На первом этапе исследования было обследовано 147 больных с невротическими расстройствами, обоего пола, возраст которых составил 34,7 года.

В соответствии с МКБ -10 состояния больных оценивалось как:

- смешанное тревожное и депрессивное расстройство ^41,2);

- смешанная тревожная и депрессивная реакция в рамках расстройства адаптации ^43,22);

- смешанное диссациативное (конверсионное) расстройство ^44,7);

- недифференцированное соматоформное расстройство ^45Д);

-неврастения ^48,0).

Всем больным проводилась традиционная терапия с использованием транквилизаторов и антидепрессантов, назначавшихся по показаниям, использовался так же комплекс психотерапевтических мероприятий. При отсутствии к концу 2 недели выраженного терапевтического эффекта, к проводимой терапии присоединялся иммуномодулятор (миелопид). При этом у 64,5%

больных уже на 3-4 день комбинированного лечения наблюдалось усиление терапевтического эффекта, а так же снижение количества нежелательных явлений от проводимой терапии.

Наиболее выраженным было улучшение у больных со смешанным тревожным и депрессивным расстройством (27; 18.3%), со смешанной тревожной и депрессивной реакцией в рамках расстройства адаптации (25; 17%) и недифференцированным соматоформным расстройством (21; 14,2%). У больных со смешанным диссациативным (конверсионным) расстройством (9; 6,1%) и неврастенией (13; 8,9%) эффект был выражен в меньшей степени. Эти данные позволили сделать заключение о том, что больные со смешанным тревожным и депрессивным расстройством могли бы стать наиболее адекватной моделью для целенаправленного исследования терапевтической эффективности комплексного применения иммуномодуляторов у больных с невротическими расстройствами.

Для решения поставленных задач на втором этапе исследования были целенаправленно отобраны пациенты, отвечающие следующим критериям включения/исключения:

- Наличие невротического расстройства с преобладанием сочетанной тревожной и депрессивной симптоматики, в соответствии с МКБ 10 отвечающего критериям смешанного тревожного и депрессивного расстройства ^41,2) и смешанной тревожно-депрессивной реакции в рамках расстройства адаптации ^43.22);

- Возраст от 20 до 50 лет;

- Отсутствие текущих соматических заболеваний;

- Отсутствие алкоголизма, наркомании, органического поражения ЦНС.

Данным критериям соответствовало состояние 68 больных, которые и составили основную группу исследованных. У всех из них было получено информированное согласие на проведение исследования.

Все пациенты, соответствовавшие критериям включения в исследование,

были в произвольном порядке распределены по 3 терапевтическим группам:

• группа больных, которые получали адекватную традиционную психотропную терапию амитриптилином и феназепамом (группа 1);

• группа больных, получавших миелопид в качестве монотерапии (группа 2);

• группа больных, получавших миелопид в комплексе с традиционной пихофармакотерапией (группа 3).

Длительность основного этапа исследования составила 6 недель. Состояние больных оценивалось каждые 7 дней, в последующем у 52-х больных проводилось катамнестическое наблюдение на протяжении от 6 месяцев до 2 лет.

Исследование иммунного статуса проводилось «двойным слепым методом» до начала и после окончания терапии.

В процессе исследования использовались следующие методы:

• Традиционный психопатологический анализ заболевания (анамнез жизни, клинические особенности, наследственная отягощенность, течение заболевания) с использованием квантифицированных шкал динамики состояния больных в процессе психофармакотерапии.

• Шкала депрессии Гамильтона, 21 пункт (HAM-D), с помощью которой анализировалась динамика по субшкалам, в которых отражалась редукция следующей симптоматики: тревоги/соматизации (п. 10-13, 15, 17), когнитивные нарушения (п. 2, 3, 9 19-21), психомоторной ретардации (п. 1, 7, 8, 14), диссомнии (п.4-6). Эффективность терапии оценивалась на основании степени редукции общих баллов по шкале Гамильтона. Полная эффективность - редукция на 50% и более, частичная - редукция от 25 до 49%, отсутствие эффекта - редукция менее чем на 25%.

• Самоопросник тревоги Шихана

• Тест дифференцированной самооценки состояния «Самочувствие, активность, настроение» (В.А. Доскин и соавт., 1973), использующийся

для определения субъективной оценки самочувствия, активности и настроения (САН); Больного просили соотнести свое состояние с рядом признаков, выраженность которых оценивалась по семибальной шкале. Карта САН содержит 30 пар полярных оценок разных сторон самочувствия (силы, здоровья и утомления), активности (характеристики подвижности, скорости и темпа протекания процессов), настроения (характеристик эмоционального состояния). Между парами слов располагаются цифры 3-2-1-0-1-2-3. Больной отмечает цифру, наиболее точно отражающую его состояние в момент исследования. При расшифровке заполненной карты оценка признака перекодируется в числовой ряд от 1 до 7. При этом 3 балла соответствуют плохому самочувствию, низкой активности и сниженному настроению, приобретает значение 1, балл 0 - значение 4, а балл 3, отражающий хорошее самочувствие, высокую активность и хорошее настроение, приобретает значение 7. Средняя оценка самочувствия у здоровых составляет 5,4, активности - 5,0, настроения - 5.1 балла. Эти значения показателей были использованы в качестве нормативных.

• Шкала оценки побочных эффектов, включающая 4 субшкалы: нарушение вегетативных функций, кардиоваскулярные эффекты, психомоторные эффекты и остальные побочные эффекты (Аведисова А.С., 1999).

• Лабораторные методы. Изучались следующие параметры иммунного статуса: уровень 1Ь-1, 1Ь-2, 1Ь-3, 1Ь-6, ТКБ-а, у-ШБ в супернатантах культур периферических мононуклеаров из цельной крови. В качестве контрольной группы были использованы результаты исследования параметров иммунного статуса здоровых лиц обоего пола в возрасте от 20 до 45 лет. Калибровочные кривые представлены на рисунках 1-3.

Рисунок 1. Калибровочная кривая иммуноферментного анализа Ш-2 и Ш-3.

1 2 3 4 5 » 7 ! 1 • II II I! « « Ч Я 11 11 » II О И » й

;_43—и —а— ы

Рисунок 2. Калибровочная кривая иммуноферментного анализа a-TNF

и Т

ж-

ит ,—- тг

«

— 'чр

т » т I» га а> м ш « ■ м я « я я вю

Рисунок 3. Калибровочная кривая иммуноферментного анализа IL-1; IL-6 и

y-INF.

• Методы математического статистического исследования при помощи компьютерной программы Statistika 6.0 (Боровиков В.П., 1998). Использовался регрессионный, дискременантный анализ. Определялся Multiple R (коэффициент множественной корреляции), RI (квадрат коэффициента множественной корреляции, коэффициент детерминации) - является одной из основных статистик, показывает долю общего разброса относительно выборочного среднего зависимой переменной. Chi I распределение - определяет число степеней свободы, t-распределение Стьюдента использовался при оценке среднего, р - уровень вероятности. Mean, st. dev. - среднее значение и стандартное отклонение.

Применяемые методы являлись адекватными для суждения об эффективности и переносимости терапии больными, что позволяло целенаправленно и всесторонне решать поставленные в исследовании задачи.

Результаты исследования

Сравнительная эффективность терапии у больных смешанным тревожным и депрессивным расстройством в выделенных исследовательских группах (1- амитриптилин и феназепам; 2- миелопид; 3- комплексное применение амитриптилина, феназепама и миелопида) показала, что общая результативность лечения была достаточно высокой во всех трех группах, однако различалась по скорости наступления терапевтического эффекта. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий в выраженности терапевтического эффекта между группами к концу лечения, в процессе терапии эта разница была статистически достоверной. Наибольшую терапевтическую эффективность в отношении тревожной, собственно депрессивной симптоматики, нарушения психомоторных функций и когнитивных нарушений показала комбинированная терапевтическая схема, включающая амитриптилин, феназепам и миело-пид. Наилучший терапевтический эффект в отношении диссомнии наблюдался в группе пациентов получавших миелопид в качестве монотерапии.

В группах, пациенты которых получали иммуномодулятор, реже возникали нежелательные явления от терапии и степень выраженности их была значительно меньшей по сравнению с группой получавшей психотропную терапию. В группе пациенты которой получали моно терапию иммуномодулято-ром нежелательных явлений не наблюдалось.

Таким образом большая терапевтическая эффективность и переносимость наблюдалась в третьей группе - пациенты которой получали комплес-ную психотропную терапию и иммуномодулятор миелопид, что подтверждает анализ психометрических шкал.

Анализируя темп роста обратной динамики психопатологических расстройств (в соответствии с HAM-D) было отмечено, что терапевтический ответ был очевиден начиная с 7 дня терапии, так набольшая степень частичной редукции депрессивной симптоматики к этому сроку была отмечена во второй исследуемой группе (см. таблицу 8) и составила 54,5%, несколько меньший

процент редукции отмечался у 3 группы пациентов (45,83%), наименьший процент эффективности больных 1 группы у которых наблюдались положительные тенденции, их число составило 45,5% при этом также сохранялась положительная тенденция во второй и третей группах (81,8 % и 54,2% соответственно). С 21 дня терапии эффективность в группах распределилась следующим образом: 1 группа 68,18% от общего количества больных этой группы; 2 группа 27,27% и 3 группа 12,5 %. При этом именно с третьей недели лечения отмечалась редукция депрессивной симптоматики более 50% во всех исследуемых группах. Наибольшее число таких больных было выявлено в 3 группе (79,1%). Во 2 группе их количество составляло 68,2%. Менее всего - в первой группе (9,1%). К 4 неделе терапии полная терапевтическая эффективность существенно между ними не различалась (86,4%, 86,4% и 87,5% соответственно). К 35 дню терапии данная тенденция сохранялась (86,36%; 86,36% и 91,% соответственно).

Таким образом, отмечалась достаточная терапевтическая эффективность во всех исследуемых группах. Наиболее быстрая редукция наблюдалась у больных во второй и третьей группах, несколько меньшая - в первой. Эта же тенденция подтверждается при анализе среднего балла по шкале Гамильтона.

Данные по субшкале тревога/соматизация, показали различия в редукции этой симптоматики между исследуемыми препаратами.

К концу терапии очевидный анксиолитический эффект наблюдался во всех трех исследуемых группах. Максимальный - в 3 группе, где он составил 63,3%; во второй группе анксиолитический эффект составил - 59,3%; а минимальный - в первой, и составил 58%. Таким образом, статистически достоверная редукция тревожной и соматизированной симптоматики наблюдалась в группе больных при применении психотропной терапии в комплексе с имму-номодулятором (р <0.001).

При анализе субшкалы когнитивных нарушений шкалы Гамильтона были получены следующие данные. К концу исследования в первой группе редукция составила 41,8% (показатель изменился с 2,45 до 1,45 баллов).

Наименьший результат отмечался у тех больных, которые получали миелопид (2 группа). При комбинированной терапии наблюдалась самая лучшая редукция в сравнении с другими изучаемыми группами (изменение показателя с 2,13 баллов до 0,92). Она составляла более 50%.

Таким образом, было отмечено более выраженная тенденция к восстановлению когнитивных функций у больных принимавших комбинированную терапию, менее значимый результат отмечался у больных получавших психотропную терапию. Менее всего этот показатель изменился при монотерапии иммуномодулятором.

При анализе психомоторной функции при помощи субшкалы психомоторной ретардации шкалы депрессии Гамильтона были выявлены следующие закономерности. Достоверные значения этот показатель имел начиная с 14 дня терапии. К концу лечения этот балл снизился в 1 группе до 1,27 (редукция 54,2%), во 2 группе - до 1,32 (редукция составила 53,2%), в 3 группе показатель снизился до 1,25 (редукция составила 53,2%).

Анализ нарушений сна по субшкале диссомнии шкалы Гамильтона показал, что до начала лечения этот балл составил в первой группе, 4,73; во второй - 4,64; в третьей - 4,83. Существенных изменений этих показателей в период плацебо терапии не отмечалось. На 7 день лечения в первой группе редукция составила 14,4%; во второй - 15,8; в третьей она была более выраженной и составила 19,7%. На 14 день лечения в первой группе редукция составила 19,3%; во второй - 31,5%; в третьей она была более выраженной и составила 33,6%.

К 21 и 28 дню терапии редукция диссомнии в первой группе составила 35,6% и 52,1% соответственно; во второй - 45,1% и 53,1%; в третьей 47,5%. Статистически достоверными показатели редукции нарушений сна являлись уже с 21 дня во второй и третьей группах, и с 28 дня в первой. На 35 день лечения в первой группе редукция достигала 62,6%; во второй - 58.9%; в третьей она была максимальной и составила - 64,6%.

Несмотря на преобладание терапевтической редукции, в группе получавшей комплексную терапию психотропными препаратами и иммуномодуля-тором, статистически достоверных различий к концу лечения в исследуемых группах выявлено не было. Однако, данные по шкале тревоги Шихана, показали различия в редукции этой симптоматики между исследуемыми группами. На фоне плацебо терапии отмечалось некоторое снижение тревожной симптоматики на 8,5% в первой группе, 6,3 % -во второй и 8,3% - в третьей. С первой недели терапии в сравнении с фоном также отмечалась тенденция к снижению среднего балла. В первой группе редукция составила 17,3%, во второй - 16,7% и в третьей - 22%.

Наибольший балл редукции тревожной симптоматики на 1 неделе терапии отмечался в группе больных, получавших амитриптилин, фенозепам и иммуномодулятор. На 14 день лечения наибольший процент редукции так же отмечался в третьей группе и составил 28,4%,тогда как в 1 и 2 группах процент редукции был равен 26% и 23,5% соответственно. К 21 дню (3 неделя) тенденция снижения среднего балла сохранялась. Редукция в 1; 2 и 3 группах соответственно составила 48,7%; 54,4% и 58,9%.

На 28-й день процент редукции в изучаемых группах составил 62,9%, 61,4% и 64,8% соответственно.

Таким образом, анализ редукции тревожной симптоматики проведенный с учетом показателей самоопросника Шихана не выявил существенных отличий от представленных выше изменений шкалы Гамильтона и позволил сделать заключение о том, что в группе получавшей комплексное лечение амит-риптилином, феназепамом и миелопидом процент редукции основных симптомов был наивысшим.

Сводные данные редукции психопатологической симптоматики в процессе терапии (по среднему баллу).

Рисунок 4

1 группа

Для анализа побочных эффектов в зависимости от проводимой терапии использовалась шкала оценки побочных эффектов, включающая 4 субшкалы: нарушение вегетативных функций, кардиоваскулярные эффекты, психомоторные эффекты и остальные побочные эффекты (Аведисова А.С., 1999).

Ко 2 неделе терапии количество побочных эффектов снизилось в 1 группе с 81,8% до 59,09%, затем на 3,4 и 5 неделях - до 45,45%, 31,8% и 18,18% соответственно. Во 2 группе на 2 неделе наблюдалось увеличение лимфатических узлов в единственном случае, нивелировавшееся уже к 4 неделе наблюдения. У больных, принимающих иммуномодулятор в комплексе с амитрипти-лином и феназепамом, на 2 неделе терапии число побочных эффектов составило 50%, на 3, 4 и 5 неделях прослеживалась тенденция равномерного их снижения - до 16,6%, 8,33% и 4,16% соответственно.

Из приведенной выше данных следует что нарушения вегетативных функций наблюдались в большей степени в 1 группе, в значительно меньшей степени - в 3 группе и не наблюдались во 2 группе.

Кардиоваскулярные побочные эффекты существенно чаще наблюдались так же в процессе лечения амитриптилином и феназепамом, по сравнению с группами больных получавших иммунокорректор.

Сходная тенденция распространенности побочных эффектов отмечалась при анализе психомоторных функций в исследуемых группах. Следует отметить, что эту группу побочных эффектов составили различные нежелательные явления, свидетельствующие как об активации (беспокойство/тревога, усиление двигательной активности), так и об угнетении ЦНС (уменьшение двигательной активности, седация, повышенная слабость). При этом первые в большей степени были характерны для больных получавших традиционную психофармакотерапию, а вторые - для больных получавших иммуномодулятор в комплексной терапии с психотропными препаратами. Также наблюдались незначительные побочные эффекты, появлявшиеся однократно. Различия по этим признакам представляются не существенными.

В результате катамнестического анализа состояния больных со смешанным тревожным и депрессивным расстройствами принимавших участие в исследовании по применению препарата миелопид, были выявлены следующие закономерности:

- в 3 группе, пациенты которой получали миелопид в комплексе с традиционной психофармакотерапией, применяемой при расстройствах невротического уровня, так же в течение 1,5-2 лет отсутствовали рецидивы заболевания;

- в 1 группе, пациенты которой получали традиционную психофармакотерапию, в течение последующих 1,5-2 лет 7 больных обращались за помощью повторно, в связи с повторным развитием невротического расстройства.

Следовательно, катамнестический анализ историй болезни больных принимавших участие в исследовании показал наличие стойкой ремиссии (до двух лет) в группах, получавших миелопид, тогда как в группе пациентов, не получавших иммуномодулятор число рецидивов составило 31,8%.

В результате проведенного исследования был изучен цитокиновый профиль у больных со смешанным тревожным и депрессивным расстройством до начала терапии и после окончания лечения.

Сводные данные цитокинового профиля до начала терапии приведены в табл. 1 и на диаграмме 1.

Таблица 1.

Показатели иммунного статуса до начала терапии.

1Ь-1 ЕЬ-2 1Ь-3 1Ь-б а-ТИР Р

1 группа 1,69 20,56 20,56 3,41 1094 4,62 >0 01

2 группа 1,74 19,67 19,57 3,47 1133 4,87 >0.01

3 группа 1,73 19,94 19,78 3,44 1070,5 4,81 >0 001

Норма 1,64± 0,04 22,04± 0,28 22,21± 0,32 3,79± 0,04 794,7± 43.0 4,0± 0,02

Как представлено на рисунке 5, в результате проведенного исследования было выявлено, что до начала терапии концентрации всех исследуемых параметров отличались от концентрации цитокинов в сыворотке крови здоровых

людей. Так, уровни Ш-2, ГЬ-3 и Ш-6 во всех исследуемых группах были ниже уровня нормы (19,6-20,6; 19,5-20,6 и 3,41-3,47, соответственно). В тоже время, концентрации ГЬ-1, ТОБ-а и у-ЮТ1, были выше, чем у здоровых людей (1,691,73; 1094,9-1133,6 и 4,62-4,87, соответственно).

Диаграмма 1.

Показатели иммунного статуса до начала терапии

11.-1 И.-2Х 10 1-3 х 10 1-8 а-1№х 100

■1 группа щ2 группа оЗ группа □ Норма [

Как видно на диаграмме 1, в результате проведенной традиционной психотропной терапии (1 группа) концентрация EL-1 постепенно снижалась, а уровни Ш-2, IL-3 и BL-6 - увеличивались. После окончания терапии достоверных отличий по уровню ГЬ-1 по сравнению с нормальными показателями не было. Однако сохранялись достоверные отличия по другим исследуемым ци-токинам (ГЬ-2, ГЬ-3 и Ш-6).

При исследовании уровней также отмечалась постепен-

ная нормализация параметров, но в данном случае выявлялось постепенное их снижение и после окончания терапии уровень достоверно не отличался от нормативных показателей. Однако концентрация и после окончания

терапии сохраняла достоверно более высокие показатели по сравнению с нормой (1003,5).

Во второй группе (на фоне монотерапии миелопидом) наблюдалась картина, аналогичная 1 группе (диаграмма 2). Также происходило постепенная нормализация показателей (1Ь-1, 1Ь-2, 1Ь-3 и 1Ь-6). Но после окончания терапии достоверные отличия сохранялись только 1Ь-3 и 1Ь-6.

В третьей группе (на фоне сочетания традиционной психотропной терапии и иммунотерапии) наблюдалось постепенное снижение уровня 1Ь-1 и постепенное увеличение концентраций 1Ь-2, ЕЬ-3 и 1Ь-6. После окончания терапии достоверные отличия с аналогичными показателями у здоровых лиц сохранялись только у 1Ь-6.

При исследовании уровней ТКБ-а и у-ШБ также отмечалась постепенная нормализация параметров, т.е. их снижение и после окончания терапии, как и во второй группе, уровень ТКБ-а и ШБ-у достоверно не отличался от показателей нормы.

Следующим этапом наших исследований явилось сравнение динамики показателей цитокинового профиля в группе 1 и группе 2.

После окончания терапии (традиционной психотропной терапии и монотерапии иммуномодулятором) достоверных отличий между группами по концентрации 1Б-1, 1Б-2, 1Б-3, 1Б-6 и у-ШБ выявлено не было. В тоже время, концентрация ТКБ-а после окончания терапии была достоверно выше в 1 группе.

При сравнении исследуемых показателей после окончания терапии в группах 1 и 3 (терапия) достоверные различия сохранялись также по уровню ТКБ-а (концентрация достоверно выше в 1 группе) и по уровню 1Б-1 и 1Б-3 (их концентрации были достоверно выше в группе 3).

Анализируя концентрации цитокинов после окончания терапии в группах 2 и 3 достоверных отличий выявлено не было.

Параметры цитокинового профиля всех исследуемых групп и группы контроля приведены в таблице 2 и на диаграмме 2

Диаграмма 2.

Показатели иммунного статуса после окончания лечения.

Сводные данные динамики показателей иммунного статуса представлена в таблице 2.

Таблица 2.

Редукция нарушений иммунного статуса в результате различной терапии.

1Ь-1 И-2 1Ь-3 И-6 а-Ш у-ЮТ Р

[1 группа 1 1,69 1,67 20,56 21,88 20,56 22,04 3,41 3,73 1094 1003 4,62 4,29 >0 05

| 2 группа | 1,74 1,66 19,67 22,05 19,57 22,02 3,47 3,75 1133 860 4,87 4,25 >0.05

| 3 группа | 1,73 1,66 19,94 21,95 19,78 21,89 3,44 3,75 1070,5 851 4,81 4,19 >0 05

| норма | 1,64 ±0,04 22,04 ±0,28 22,21 ±0,32 3,79 ±0,04 794,7 ±43 0 4,0 ±0,02

При расчете корреляционной матрицы значений полученных после лечения по шкале Гамильтона и данными иммунологических изменений, статистически достоверная отрицательная корреляция была выявлена во 2 группе между показателями IL-6; a-TNF и значениями на 35 день терапии по шкале Гамильтона во 2 группе эти значения составили г = -0,45; г= -0,52 и что являлось статистически достоверным (р= 0,05). В 3 группе корреляция наблюдалась так же между a-TNF; y-INF и показателями на 35 день терапии по шкале Гамильтона г = 0,45 соответственно (р= 0,05). В 1 группе статистически достоверная корреляция не выявлена. Полученные данные свидетельствуют о взаимосвязи терапевтической редукции психопатологической симптоматики и нормализацией показателей цитокинового профиля (в частности IL-6 y-INF а-TNF).

При расчете корреляционной матрицы значений полученных после лечения по шкале Гамильтона и данными иммунологических изменений, статистически достоверная отрицательная корреляция была выявлена во 2 группе между показателями EL-6; a-TNF и значениями на 35 день терапии по шкале Гамильтона во 2 группе эти значения составили г = -0,45; г= -0,52 и что являлось статистически достоверным (р= 0,05). В 3 группе корреляция наблюдалась так же между a-TNF; y-INF и показателями на 35 день терапии по шкале Гамильтона г = 0,45 соответственно (р= 0,05). В 1 группе статистически достоверная корреляция не выявлена.

Полученные статистические данные свидетельствуют о взаимосвязи терапевтической редукции психопатологической симптоматики и нормализацией показателей цитокинового профиля (в частности IL-6 a-TNF), что подтверждает предположение о вовлечении изменения данных иммунных показателей в патогенез формирования невротических расстройств, в частности смешанного тревожно и депрессивного расстройства.

ВЫВОДЫ

1. Эффективность сочетанной терапии психотропными препаратами и им-муномодулятором больных со смешанным тревожным и депрессивным расстройством превосходит результат назначения традиционной психофармакотерапии и монотерапии в отдельности.

1.1- Редукция психопатологической симптоматики наступает быстрее при присоединении иммуномодулятора к традиционной психофармакотерапии; эффективность лечения больных с тревожной и депрессивной симптоматикой, когнитивными и двигательными нарушениями, повышается в результате присоединения иммуно-модулятора;

1.2 - При моно терапии иммуномодулятором достигается достаточная терапевтическая эффективность, хотя и меньшая чем в других группах, иммунотерапия не вызывает нежелательных явлений, хорошо переносится больными и в значительной мере снижает соматические проявления наблюдаемые при смешанных тревожных и депрессивных расстройствах;

1.3 - У больных, получающих традиционную психофармакотерапию (антидепрессант - амитриптилин и анксиолитик - феназепам) наступление терапевтического эффекта не сопровождается статистически значимой нормализацией иммунных показателей, характерных для больных с невротическими расстройствами.

2. Применение иммуномодулятора значительно снижает риск возникновения нежелательных явлений психофармакотерапии и уменьшает их интенсивность. Катамнестический анализ подтвердил наличие более стойкой терапевтической ремиссии у больных получавших иммуномодуля-тор в процессе терапии.

3. Больные со смешанным тревожным и депрессивным расстройством имеют характерные отклонения цитокинов и интерферонов Ш-1, Ш-2,

1Ь-3,1Ь-6, ТНР-а, у-ЮТ. Корреляционный анализ выявляет взаимосвязь нормализации иммунных показателей и терапевтического эффекта в группах получавших иммуномодулятор, тогда как в группе не получавшей миелопид корреляции выявлено не было. Это подтверждает предположение о вовлечении иммунитета в патогенетические механизмы формирования невротических расстройств, в частности смешанного тревожно-депрессивного расстройства.

4. Присоединение иммуномодуляторов пептидной природы (миелопида) к традиционной психофармакотерапии, а так же, использование их в качестве монотерапии вызывает нормализацию иммунных показателей, что сопровождается углублением и стабилизацией терапевтического эффекта. При этом скорость наступления терапевтического действия и его устойчивость выше терапевтического действия, достигаемого при назначении одних психотропных препаратов. Это свидетельствует о потенцировании действия психотропной терапии иммуномодуляторами.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

• Палько О.Л. В соавт. с Мороз И.Н., Гуриной О.И., Новиковым Д.Д., Александровским Ю.А., Чехониным В.П.Клинико-иммунологическая характеристика больных с различными формами психогенной астении и пути оптимизации лечения. // Российский психиатрический журнал.-2003.-№6

• Палько О.Л. В соавт. с Мороз И.Н., Гуриной О.И., Новиковым Д.Д., Александровским Ю.А., Чехониным В.П.Клинико-иммунологическая характеристика больных с психогенной астенией и пути оптимизации лечения. // Иммуноло-гия.-2003.-Т 24, №6.- С. 341-344

• Палько О.Л. В соавт. с Александровским Ю.А., Чехониным В.П., Гуриной О.И., Рябухиным И.А. Патент на изобретение способа лечения больных с невротическими и соматоформными расстройствами с применением препарата «Миелопид».

• Палько О.Л. В соавт. с Чехониным В.П. Особенности клинико-иммунологического статуса больных с пограничными расстройствами. // Пограничная психиатрия.- 2001. -М.- С. 91-95.

• Палько О.Л. В соавт. с Александровским Ю.А., Чехониным В.П. Применение иммуномодуляторов у больных с пограничными психическими расстройствами. // Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии.-2003.-Томск.-С. 9-12.

• Палько О.Л. В соавт. с Александровским Ю.А., Чехониным В.П., Новиковым Д.Д. Особенности клинико-иммунологического статуса больных с пограничными расстройствамию // Материалы Российской конференции: Аффективные и шизоаффективные расстройства.-2003.-М.-С. 223-225.

• Палько О.Л. В соавт. с Александровским Ю.А., Чехониным В.П. Комплексная терапия больных с невротическими расстройствами с использованием им-мунокорректоров миелопептидной природы. // Глава в монографии Клиническая иммунология пограничных психических расстройств М.2005 Геотар-мед (в печати).

• Палько О.Л. В соавт. с Чехониным В.П., Гуриной О.И., Новиковым Д.Д., Куликовой Т.Ю. Иммунная система мозга и психоэмоциональный стресс.// Психиатрия чрезвычайных ситуаций.-М.-2004.-С.42-67.

• Палько О.Л. В соавт. с Александровским Ю.А., Гурьевой О.И., Новиковым Д.Д., Чехониным В.П. Применение ликопида в комплексной терапии больных с тревожными расстройствами. //Аллергология и иммунология.-М.-2004.-Том 5.-№ 1.-С.221.

15 mourn

"•"Si!

M

."Й24

Одной из задач современной психиатрии является поиск новых подходов к оптимизации терапевтической коррекции невротических расстройств. Это обусловлено их высокой распространенностью и наблюдаемым в последние годы патоморфозом, в основе которого находятся социальные, экологические и соматогенные факторы. Для решения этой задачи в ГНЦСиСП им. В.П. Сербского проводится комплекс исследований по изучению новых направлений в терапии пограничных психических расстройств.

За последние годы накопилось большое количество информации, свидетельствующей о том, что нервная, иммунная и эндокринная системы не являются автономными, в широком смысле этого слова, а представляют собой компоненты общей системы реагирования на внешние стимулы и раздражители, - системы адаптации (Ader et al., 1999; Крыжановский Г.Н. 1974 -2000, Александровский Ю.А., 1976- 2001). С учетом этого в последнее время предпринимаются попытки научного обоснования и практического применения средств с гипотетически предполагаемым психотропным действием. При этом особое внимание уделяется изучению биохимических процессов, в частности иммунных, являющихся по общему признанию важнейшей частью системы реагирования на любое стрессовое воздействие, и их целенаправленной коррекции.

В целях оптимизации терапии больных с невротическими расстройствами было предложено использовать иммуномодуляторы миелопептидной природы.

В качестве базового иммунокорректора был выбран миелопид: препарат миелопептидов, выделенных из костного мозга животных, прошедший клинико-фармакологическое изучение и разрешенный фармакологическим комитетом Министерства Здравоохранения России для иммунокорегирую-щей терапии у человека. Выбор миелопида основан на данных о том, что он при вторичных иммунодефицитах способствует восстановлению количественных и функциональных показателей Т- и В-систем иммунитета, а также стимулирует функциональную активность фагоцитов и реакции гуморального звена иммунитета. По данным исследований проводимых в ГНЦСиСП им. В.П. Сербского, подтверждаемых литературными данными, именно такие неспецифические иммунные изменения характерны для больных с невротическими расстройствами. Миелопид нашел широкое применение в различных областях клинической медицины, однако при лечении психических расстройств его действие целенаправленно не изучалось.

Планируя исследование, наряду с решением прикладных терапевтических вопросов, целесообразным представлялось рассмотреть возможность использования, сформировавшейся в последние годы в психонейроиммуно-логии концепции о взаимодействии психических и иммунных реакций на структурном уровне, на уровне медиаторных систем, а также постараться определить специфические иммунные маркеры наиболее выраженных невротических расстройств (таких как, депрессия и тревога).

При этом учитывалось, что взаимодействие нервной, иммунной и эндокринной систем можно разделить на два основных направления, суть которых неоднократно обсуждалась (Н.О. Besedovsky 1996,1. Roitt et al., P.M. Хаитов 2001). Лимфоидная ткань имеет прямую синоптическую иннервацию, нервная система способна контролировать секрецию некоторых гормонов (кортикостероидов, пептидных гормонов гипоталамуса и гипофиза, гормонов производных аминокислот). При этом важно учитывать, что как лимфоциты, так и клетки глии и микроглии экспрессируют рецепторы для некоторых гормонов, медиаторов и нейропептидов (стероидов, катехолами-нов, энкэфалинов и эндорфинов, цитокинов). Хорошо известно, что степень экспрессии рецепторов различна в популяциях лимфоцитов, моноцитов, клеток микроглии, астроцитов и олигодендроглиоцитов нервной ткани. В связи с этим эффект различных медиаторных систем способен модулироваться в зависимости от конкретных условий (например при стрессе, различных невротических проявлениях). Полученные в ходе «пилотных» исследований в ГНЦСиСП им В.П. Сербского данные позволили сделать предположение о взаимном потенцировании действия психотропных препаратов иммуномодуляторами миелопептидной природы. Результатом его доказательства, могло бы служить выявление эффективности соответствующей комплексной иммунопсихофармакотерапии.

С учетом имеющихся данных к числу наиболее адекватных моделей для доказательства терапевтического взаимодействия психофармакологических и иммунотропных препаратов можно отнести больных со смешанным тревожным и депрессивным расстройством (по МКБ-10 F 41,2) при котором наблюдаются достаточно выраженные биологические изменения в организме больных.

Выделение смешанного тревожного и депрессивного расстройства в самостоятельный вариант психических нарушений в группе невротических, связанных со стрессом и соматоформных расстройств (МКБ-10 F 4) обусловлено высоким уровнем коморбидности тревожных и депрессивных симптомов в рамках невротических и соматоформных расстройств, что подтверждают многочисленные литературные данные (Angst J., Dobler-Mikola А., 1985; Coryell W. с соавт., 1988; Me Clynn T.J., Metcalf H.L., 1989; Hecht H. с соавт., 1990 А.Б. Смулевич и др.). Это расстройство все больше привлекает внимание исследователей и практических врачей не только в связи с его высокой распространенностью (состояния, укладывающиеся в дефиниции тревожно-депрессивного расстройства, чрезвычайно высоко распространены среди населения: вероятность заболевания в течение жизни составляет 5.9-9.0 % (Rudolf Hoen-Saric)), но и с определенной терапевтической резистентностью, требующей новых подходов к обоснованному применению лекарственных препаратов.

Цель исследования: оценить эффективность применения иммуномодуля-торов миелопептидной природы при терапии больных с невротическими расстройствами (на примере лечения больных со смешанным тревожно - депрессивным расстройством).

В соответствии с целью работы поставлены следующие задачи:

1. Сравнить эффективность и переносимость монотерапии иммуномо-дуляторами (на примере миелопида), антидепрессантами и транквилизаторами, и их сочетанного применения у больных со смешанным тревожным и депрессивным расстройством в процессе терапии.

2. Выявить корреляционные связи в терапевтической динамике психопатологического состояния больных со смешанным тревожным и депрессивным расстройством и изменениями их иммунного статуса.

3. Обосновать показания к применению иммуномодуляторов миелопептидной природы у больных со смешанным тревожным и депрессивным расстройством и разработать методику их использования в лечебной практике.

Научная новизна

Впервые рассмотрены и обоснованы патогенетические аспекты роли иммунной системы при формировании смешанного тревожного и депрессивного расстройства. Обоснована перспективность применения иммуномодуляторов миелопептидной природы в комплексной терапии больных с невротическими расстройствами (на примере больных со смешанным тревожным и депрессивным расстройством).

Практическая значимость работы состоит в оптимизации лечения больных с пограничными психическими расстройствами, на основании внедрения патогенетически ориентированных методов коррекции нейроиммунного комплекса в сочетании с традиционной психотропной терапией.

Нарушения иммунного статуса у больных с невротическими расстройствами

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Невротические расстройства составляют наиболее многочисленную групппу больных с пограничными психическими расстройствами. Понятие о пограничных формах психических расстройств в значительной мере условно и используется, главным образом, для объединения не резко выраженных нарушений, граничащих с состоянием здоровья, и отделяющих его от собственно патологических психических проявлений. Однако пограничные состояния в основном не являются начальными, промежуточными фазами или стадиями психозов, они представляют собой особую группу патологических проявлений, имеющих в клиническом выражении свое начало, динамику и исход, зависящие от формы болезненного процесса.

Наиболее важным следствием любого пограничного психического расстройства является развитие у больного в той или иной мере выраженной социальной дезадаптации. Такого рода трактовка пограничных психических расстройств стала складываться в начале XX столетия и разделяется не всеми авторами.

По мнению R. Sommer (1901) необходимым условием возникновения и декомпенсации пограничных состояний является психогенное воздействие, порождающее несоответствие между возможностями человека предъявляемыми к нему требованиями, или между ожидаемым результатом того или иного действия и его физическим воплощением. В 1911 году P. Janet отмечал, что все невротические расстройства являются нарушением приспособления к новым внешним и внутренним обстоятельствам. Противопоставление психологических причин возникновения неврастении биологическим давало основания для дискуссий вот уже более ста лет. Работы J.Charcot, Р.

Janet, F. Raymond, E. Kraepelin положили начало рассмотрению психогенных основ невротических расстройств — неврастении в частности. Этой точке зрения противостоят работы Е. Bleuler, W. Griesenger, R. Kraft-Ebing и др., отмечавших наличие «недоразвития нервной системы», токсико-инфекционных и соматопсихо-химических нарушений способствующих развитию пограничного психического заболевания. W. Griesenger принадлежит разработка эволюционной концепции психической деятельности, как совокупности всех рефлекторных процессов в нервной системе.

Дискуссия в отношении причин развития невротических расстройств показывает продуктивность не противопоставления, а взаимного влияния конституциональных, соматогенных и экзогенных факторов на развитие невротических расстройств.

L. Bertalanffy (1947) предложивший концепцию «общей теории систем» отмечал, что система является комплексом элементов находящихся во взаимодействии. Организм человека, по мнению Г.И. Царегородцева: «представляет собой такую динамическую систему, в которой одни и те же морфологические подсистемы могут обеспечивать множество функций и приспособительных процессов».

За последние годы накопилось большое количество информации, свидетельствующей о том, что нервная, иммунная и эндокринная системы не являются автономными, в широком смысле этого слова, а представляют собой компоненты общей системы реагирования на внешние стимулы и раздражители, — системы адаптации. Психическая адаптация человека может быть представлена, как результат деятельности целостной самоуправляемой системы, функционирование которой определяется не просто совокупностью деятельности подсистем, а образованием, в результате взаимодействия их, новых интегративных качеств, не присущих подсистемам в отдельности. (Ader et al., 1999; Крыжановский Г.Н. 1974 -2000, Александровский Ю.А., 1976- 2004). Вероятно, одним из универсальных биологических механизмов, трансформирующим базу для формирования психической адаптации, является реактивность, понимая как способность организма «отвечать изменением жизнедеятельности на воздействие окружающей среды» (А.Д. Адо 1985). По мнению автора к числу общих реакций относятся невроз, стресс, шок, а также лихорадка; к местным же реакциям относится, прежде всего, воспаление.

В начале семидесятых годов в литературе стали появляться работы, ссылающиеся на классическое павловское объяснение иммунных реакций сахарином, хлоридом лития или поведенческими стимулами. (Ader, 1991). Эти реакции, по мнению разных авторов осуществлялись эндогенными глю-кокортикоидами (Kelley et al., 1985; Lysle et a., 1988), эндогенными опиатами (Hsueh et al., 1994, 1995), холинэргическими механизмами (Calogero et al., 1989), центральным IFN-P (Solvason et al., 1993), эндогенным кортикотро-пин-высвобождающим фактором (Perez and Lysle, 1995), центральными p-адренорецепторами (Lysle et al., 1991; Luecken, Lysle, 1992) или центральными цитокинами.

Есть множество свидетельств тому, что центральная нервная и иммунные системы взаимодействуют друг с другом, являясь механизмом, поддерживающим гомеостаз в организме человека. Многие исследователи считают целесообразным отойти от понимания иммунной системы как системы обособленной, а воспринимать ее как часть системы, более высокой по организации и выполняющей функции адаптации (Ader R; Selye; Kiecolt-Glaser&Glaser).

С учетом поставленных в исследовании задач представляется целесообразным специально рассмотреть сформировавшуюся в последние годы концепцию о психонейроиммунологических взаимоотношениях. Особое внимание, при этом, заслуживают вопгюсы «согюикосновения» психически и иммунных реакций на структурном уровне, на уровне медиаторных систем, а также представления о специфических иммунных маркерах депрессии и тревоги.

Большое количество современных исследований посвящено изучению иммунного статуса при аффективных расстройствах, рассеянном склерозе, тиках и эпилепсии. Имеют место исследования посвященные изучению характера изменений функций клеточного и гуморального иммунитета, ге-матоэнцефалического барьера, наблюдающихся при психотических расстройствах, различных формах шизофрении, а также при обсессивно-компульсивных расстройствах (Miiller, Ackenheil, 1998). В отдельную группу можно выделить исследования личностных расстройств, так как чаще всего в этих случаях речь идет о попытках определить индивидуальный тип оеагирования. взаимосвязь между типом личности и типом иммунного ответа, что представляет определенный интерес в онкологии и при изучении системных заболеваний.

Взаимодействие нервной иммунной и эндокринной систем можно разделить на два основных направления, суть которых неоднократно обсуждалась (Н.О. Besedovsky 1996, I. Roitt et al., P.M. Хаитов 2001). Лимфоидная ткань имеет прямую синаптическую иннервацию, нервная система способна контролировать секрецию некоторых гормонов (кортикостероидов, пептидных гормонов гипоталамуса и гипофиза, гормонов производных аминокислот), как лимфоциты, так и клетки глии и микроглии экспрессируют рецепторы для некоторых гормонов, медиаторов и нейропептидов (стероидов, ка-техоламинов, энкэфалинов и эндорфинов, цитокинов). Хорошо известно, что степень экспрессии рецепторов различна в популяциях лимфоцитов, моноцитов, клеток микроглии, астроцитов и олигодендроглиоцитов нервной ткани. В связи с этим эффект различных медиаторных систем способен модулироваться в зависимости от конкретных условий (например при стрессе).

Подчеркивая морфо-функциональную близость рассматриваемых систем, необходимо подчеркнуть, что нервная ткань хорошо защищена от им-мунокомпетентных клеток и в норме развитие иммунного ответа в органах нервной системы практически невозможно (G.M. Edelman 1992-2000, Р.В. Петров 2000, P.M. Хаитов 2001). Это связано, прежде всего, с наличием ге-матоэнцефалического барьера, низким уровнем молекул МНС на мембранах нейронов, отсутствием лимфатического дренирования мозга в целом.

В то же время, не смотря на практическое отсутствие в нервной ткани дендритных клеток, Т- и В- лимфоцитов, как центральная, так и периферическая нервная системы способны в определенных условиях к развитию специфических форм иммунного ответа. Способность клеток глии (астроци-ты) и микроглии к фагоцитозу, способность их экспрессировать цитокины, способность активированных лимфоцитов при определенных условиях проникать через ГЭБ.

Формирование и выраженность иммунного ответа в той или иной ткани определяется специфическим антигенным спектром, антигенпрезен-тирующими клетками, Т- и В- лимфоцитами и соответствующими иммуно-медиаторными биологически активными веществами, обеспечивающими межклеточные взаимодействия.

Анализу антигенного спектра нервной ткани посвящено большое количество монографий, обзоров и других публикаций (Kies M.W.1972, Moore В. 1982, Linington К. 1996, Eng L.2001, Штарк М.Б. 1986, Эпштейн Э. 1988, Березин В.А. 1990, Чехонин В.П. и соавт. 2000). Классифицировать антигены нервной ткани удобнее по клеточной локализации биосинтеза: цитоплаз-матические нейроспецифические антигены мембраноассоциированные. В каждой из этих групп представлены антигены, специфичные для основных клеток нервной ткани: нейронов астроцитов олигодендроглиоцитов. Каждый из нейроспецифических антигенов имеет константы количественного присутствия в соответствующих клетках, особенности биосинтеза, катаболизма, соответствующего энцефалитогенного и антигенного эффектов, причем нередко, эти константы отличны в норме и при патологии.

Дефинитивная нервная ткань относительно бедна антигенпрезенти-рующими нервными клетками (Grewal I.S., Flavell R.A.2001, Neumann Н. 2001, Nguyen V.T., Benveniste E.N. 2002). Тем не менее, дендритные клетки, макрофагоподобные астроциты и микроглиальные клетки олигодендроциты, а так же эндотелиоциты капилляров головного мозга, экспрессирующие молекулы МНС способны появляться в ткани мозга в больших количествах. До недавнего времени считалось, что в нервной ткани дендритных клеток нет, однако исследованиями последних лет продемонстрировано их наличие в менингеальных оболочках и хориоидальном сплетении (Matiszak М.К. Perry V.H., 1996, Engelhardt В. at al.2001, Pashenkov M. at al. 2003).

При нарушении гематоэнцефалического барьера миелоидные дендритные клетки (CD4, CDllc, CD123) способны попадать в мозг из периферической крови и локализоваться в преваскулярных пространствах. Вероятнее всего, они играют важную роль в индукции Т-хелперов 1-го типа за счет активной продукции интерлейкина - 12. Именно эти биологически активные молекулы и поддерживают в нервной ткани хроническое воспаление, протекающее по типу гиперчувствительности замедленного типа.

Основными клетками астроглии являются астроциты, которые наряду с эндотелиоцитами капилляров нервной ткани формируют гематоэнцефали-ческий барьер и обладают антигенпрезентирующими свойствами. Астроциты способны секретировать цитокины, а также целый ряд нейроспецифиче-ских и нейротропных биологически активных молекул: фактор роста глии, фактор роста нервов, глиальный и мозговой нейротрофические факторы, фактор роста фибробластов, инсулиноподобный фактор роста, цилиарный нейротропный фактор и др. Все эти биологически активные вещества направлены на стабилизацию основных параметров гомеостаза нервной ткани, участвуют в процессах восстановления нервной ткани, локализации патологических участков внутри неё. Эти вещества способны контролировать образование нейротоксинов, а также веществ-медиаторов различных типов клеточных сигналов. Значительна роль астроцитов в снижении цитотоксиче-ского эффекта Т лимфоцитов (Skais D.D. et al. 1987, Meinl E. Et al.1994, Bal-tuch G.H. et.al.1994).

Относительно недавно продемонстрировано, что астроциты могут выступать в качестве предшественников дендритоподобных клеток в нервной ткани, самостоятельно синтезировать цитокины для данной трансформации (Fischer H.G., Bielinsky А.К. 1999).

Однако астроциты не могут в полной мере считаться антигенпрезен-тирующими клетками, т.к. не могут экспрессировать CD80 и CD86, в силу своей антигенпрезентирующей неполноценности они способны подавлять развитие иммунного ответа (Weber F. Et al.1994, Aloisi F. Et al. 1998, Cornet A. Et al. 2000,Girvin A.M. et al. 2002). Ингибирование иммунного ответа активированными астроцитами связывают с эффектом воздействия последних на С04-лимфоциты, которые могут переходить после этого в состояние апоптоза.

Истинными макрофагоподобными клетками нервной ткани являются клетки микроглии, принадлежащие к линии мононуклеарных фагоцитов костномозгового происхождения. По локализации их делят на преваскулярные и паренхиматозные. Паренхиматозные клетки микроглии имеют более продолжительный период жизни, и они не способны замещаться мононуклеа-рами из периферической крови (Hiskey W.F., Kimura Н.1988). Клетки микроглии способны экспрессировать практически все поверхностные антигены, специфических для периферических антиген презентирующих клеток, включая молекулы МНС (Schmitt А.В. et al 1998, 2000, Dijkastra S. et al. 2000,Mittelbronn M. Et al. 2000).

Клетки микроглии экспрессируют рецепторы для комплемента, способны синтезировать широкий спектр цитокинов — являются основными ан-тигенпрезентирующими клетками нервной ткани.

Известно, что основным показателем способности представлять антиген лимфоцитам является свойство клеток стимулировать пролиферацию Т-лимфоцитов. Среди биологически активных веществ, активно участвующих в этом процессе следует выделить помимо молекул МНС комплекс кости-мулирующих веществ, экспрессия которых на мембране антигенпрезенти-рующих клеток необходима для адекватного представления антигена, среди них CD80, CD86, CD40 реагирующие с CD28, CD152, CD154.

Как уже отмечалось выше, не активированные клетки микроглии не способны активировать размножение комитированных антигенами миелина CD4- лимфоцитов (Cash E.et al.1993,Walker W.S. et al.1995, Matiszak M.K.et al. 1999, Wolf S.A. et al. 2001). И только после соответствующих этапов их активации включающих воздействие y-INF и гранулоцитарно макрофагаль-ного колониестимулирующего фактора, а также необходимого комплекса межклеточных взаимодействий CD80+CD28 CD40+CD154 микроглиальные клетки способны функционировать как полноценные антигенпрезентирую-щие клетки, т. е. адекватно представлять антигены миелина лимфоцитам фенотипа CD4. y-INF играет важную роль в индукции экспрессии на поверхности клеток микроглии молекул CD40, белка принимающего участие в межклеточных взаимодействиях, способствующих в свою очередь резкой активизации экспрессии молекул МНС на мембране микроглиальных клеток. Преимущественная экспрессия белков CD80 или CD86 на поверхности клеток микроглии в значительной степени определяет соответственно продукцию цитокинов, характерных для лимфоцитов Thl или Th2 и моделируют специализацию микроглии для того или иного патологического процесса.

Регуляция иммунных процессов в организме млекопитающих, в основном, осуществляется цитокинами (Aloisi F. 2001, Streit WJ.2002, Hanisch U.K.2002). Основными цитокин продуцирующими клетками являются гли-альные клетки. Основными провоспалительными цитокинами синтезируемыми микроглией являются IL-1, aTNF и IL-6. Активированная микроглия синтезирует IL-12IO интерлейкин необходимый для синтеза цитокинов Th-1 профиля - IL-2, aTNF, y-INF.

Существует множество исследований, описывающих локализацию рецепторов к цитокинам в различных областях головного мозга млекопитающих. Эти рецепторы функционально активны и воздействие на них может приводить к изменению функционирования тех структур, где они локализованы.

Вероятно, источниками цитокинов в центральной нервной системе являются, как инфильтрирующие лимфоциты (Frei et al. 1985; Farrar et al. 1987; Araujo et al. 1989), глиальные клетки, эндотелиальные клетки (Lapchak et al. 1991; Licinio et al. 1991, 1992); так и собственно нейроны (Gadient, Otten 1994; Schobitz et al. 1994a; Van Dam et al. 1996). Цитокины в центральной нервной системе имеют четко определенные нейроанатомические точки воздействия (Sellami, Beaurepaire 1995).

Нейротрансмиттеы и нейропептиды влияют на эффекторную иммунную функцию организма (Ader et al. 1991, Goetzl and Sreedharan, 1992). Также есть данные, свидетельствующие и о возможности влияния иммун-номедиаторов на функции нервной системы. Так внутривенное введение IL-1 приводит к повышению эфферентной активности тимусной ветви блуждающего нерва (Niijima et al., 1995).

IL-1 двояко влияет на холинэргические нейрональные функции в кишечном сплетении, угнетая или стимулируя высвобождение ацетилхолина (Main et al., 1993; Mameya et al., 1995).

Схожая двойственность эффекта была обнаружена и у IL-6 при оценке его воздействия на высвобождение норэпинефрина в мезентериальном сплетении (Riihl et al., 1994). Более того, было показано, что IL-1 опосредует увеличение концентрации мРНК рецепторов субстанции Р (Ludlam et al., 1995) и увеличение концентрации субстанции Р в шейных ганглиях (Jonakait and Schotland, 1990; Jonakait et al., 1990; Hart et al., 1991), a IL-1 и TNF модулируют биосинтез субстанции P и вазоактивного интестинального полипептида (Eskay et al., 1992).

Также известно, что цитокины опосредуют ряд других эффектов, таких как нейроэндокринные ответы, рост нервной ткани, автономные функции и поведенческую активность (Schobitz et al., 1994).

Первый возможный путь воздействия иммунных клеток на нервную ткань - гуморальный. Через гематоэнцефалический барьер возможен активный транспорт цитокинов - IL-1, IL-6, TNF, IFN, NGF, лептина, нейротро-фина-3 (Banks, Kastin, 1992, 2001; Guteirrez et al., 1993, 1994; Maness et al.,

1995), возможно также взаимодействие на уровне эндотелиальных клеток, что приводит к индукции синтеза центральных простагландинов (Gottschall et al., 1992; Van Dam et al., 1993, 1996). IL-1 , IL-6 и TNF вызывают изменения электрического сопротивления в эндотелиальных клетках сосудов головного мозга из-за изменения активности циклооксигеназы (De Vries et al.,

1996), а так же, как уже отмечалось ранее, активированная микроглия и аст-роциты могут продуцировать цитокины (Miiller, Ackenheil, 1998).

Нейротрансмиттеры могут активировать цитокины в ЦНС: норадрена-лин вызывает высвобождение IL-6 из клеток астроглии (Norris, Benveniste, 1993; Ransohoff, Beneveniste, 1996).

Также, есть предположения, что цитокины могут поступать в головной мозг через циркумвентрикулярный орган (CVO), срединное возвышение (ME) и сосудистый орган терминальной пластинки (OVLT), где отсутствует гематоэнцефалический барьер и высокомолекулярные пептиды могут переходить как из крови, так и в кровь (Stitt, 1990; Blatteis, 1992). Предполагается, что системное воздействие цитокинов на активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси в основном осуществляется на уровне нервных окончаний в ME (Matta et al., 1990; Rivest et al., 1992).

Многие современные авторы отмечают, что во взаимодействие между нервной и иммунной системами вовлечены также нейроны в CVO, они связаны с близлежащими областями гипоталамуса и областями ствола мозга, в них отмечается увеличение числа активированных клеток в паравентрику-лярном и супраоптическом ядрах, в лимбических структурах (BST), центральном ядре миндалевидного тела и вентральной перегородочной области (Gaykema et al. 1995, Johnson и Gross 1993, Hare et al. 1995). В этих областях находится множество гормонов и нейротрансмиттеров, таких как АКТГ, ан-гиотензин, энкефалин, нейропептид Y, ВИП, соматостатин, субстанция Р, эпинефрин, норэпинефрин, ацетилхолин, серотонин, дофамин, ГАМК, глю-тамат и аспартат, как и большое количество соответствующих мест их взаимодействия. Вместе эти структуры способны влиять на другие области ЦНС, включая лимбические структуры, что делает CVO одной из ключевых структур трансляции сигналов цитокинов.

Таким образом, обобщая вышеизложенное, можно сделать вывод о том, что исследование биологической активности цитокинов - одно из приоритетных направлений современной нейроиммунологии. Чаще цитокины рассматривались в качестве химических посредников между клетками иммунной системы, игравших важную роль в формировании иммунного ответа и воспалительных процессов. Современные литературные данные, свидетельствуют о том, что цитокины участвуют в передаче нервного импульса в ЦНС и осуществляют взаимодействие между иммунными и нервными клетками. Таким образом, центральная нервная система влияет на иммунные процессы, а изменения в активности головного мозга могут быть связаны с иммунным ответом. В этой связи можно рассматривать иммунную систему как, своего рода, внутреннюю систему организма, осуществляющую регуляцию адаптационного барьера изнутри. Информация о стрессовом воздействии поступает в центральную нервную систему, откуда запускаются метаболические и поведенческие механизмы, направленные на поддержание го-меостаза и восстановления здоровья. Многие из этих механизмов ;соелованы нитокинами. которые могут выступать как в роли иммуноме-диаторов, так и в роли нейромедиаторов.

Описан путь взаимодействия между иммунной и нервной системами, не использующий циркулирующие в крови цитокины (Kluger 1991). Этот механизм осуществляет периферическая нервная система. Следовательно, трансляция гуморальных сигналов в нервную ткань может происходить на периферии, в дальнейшем активация ЦНС происходит через блуждающий нерв и ноцицептивные волокна в составе симпатических нервных окончаний.

В литературе всё чаще встречаются данные свидетельствующие о ведущей роли в нейроиммуномодуляции блуждающего нерва и печеночных макрофагов, как источников цитокинов (Niijima, 1992; Watkins et al., 1994, 1995).

Эфферентная передача сигнала из центральной нервной системы компонентам иммунной системы осуществляется несколькими путями. Один из наиболее рано изученных путей был описан Besedovsky (1975). Это гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (Besedovsky et al., 1979). Во время пика выработки антител наблюдается пик концентрации кортизола. В этой связи инициирующим моментом является увеличение синтеза норэпинефрина в гипоталамусе в ответ на иммунную реакцию (Besedovsky et al., 1983), что способствует активации нейронов, содержащих кортикотро-пин-релизинг фактор (Berkenbosch et al., 1987;Schauenstein et al., 1987, Sternberg et al., 1989a, 1989b; Mason et al., 1990; Zalcman et al., 1994a; Schanks et al., 1994). Доказано, что центральные цитокины являются активаторами

1994). Доказано, что центральные цитокины являются активаторами гипота-ламо-гипофизарной оси (Harbuz et al., 1992; Schobitz et al.,1994b).

Также сигналы из центральной нервной системы поступают к органам иммунной системы через эфферентные пути периферической нервной системы. Это могут быть симпатические нервные окончания (Sundar et al., 1989, 1990; Croiset et al., 1990; Irwin et al., 1990, 1991, 1992; Irwin, 1994), которые опосредуют свое влияние на лимфоциты в частности через адренорецепторы (Livnat et al., 1987; Felsner et al., 1992, 1995; Sanders, 1995). Нарушения этой иннервации, например, при применении - адреноблокаторов, приводят к ряду ткане - и органоспецифических нарушений: к нарушению синтеза цито-кинов и нарушению их соотношений (IL-6, IL-1 и TNF), что может влиять на эмоциональное состояние (Lyte et al., 1991; Madden et al., 1994; Zalcman et al., 1994a; Tsao et al., 1996). Парасимпатическая нервная система также участвует в регуляции миграции лимфоцитов и предотвращении аутоиммунных реакций.

Увеличивается объем данных, свидетельствующих о роли эндогенных опиатов в иммуномодуляции (De Simoni et al., 1993, Fecho et al., 1996). Weber и Pert (1989) показали, что центральное серое вещество ножек мозга (Substantia grisea) участвует в иммунносуппрессии, вызываемой опиатами. Behbehani (1995) описал нейрональные сети, соединяющие центральное серое вещество с такими структурами мозга, как большое ядро шва, вентрола-теральные области продолговатого мозга, гипоталамус, миндалевидное тело и префронтальная кора. Эти функциональные взаимосвязи участвуют в процессах формирования таких эмоций как страх и тревога, а также в восприятии и регуляции болевого уровня. Кроме того, они участвуют в ауторегу-ляции вегетативных функций.

В передаче сигнала в этих сетях участвуют эндогенные опиаты, гамма амино масляная кислота, субстанция Р, серотонин-содержащие нейроны, катехоламины, GABA-эргические и холецистокинин-эргические нейроны. То есть при применении психотропных препаратов их действие в этой есть при применении психотропных препаратов их действие в этой области будет вызывать иммуномодуляторные эффекты, и, наоборот, иммунотроп-ные препараты или появившиеся вследствие их действия биологически активные молекулы, могут оказывать влияние на психические функции.

Помимо структур ствола мозга, в нейроиммуномодуляции участвуют кора больших полушарий, перегородка, базальные ядра и лимбические структуры (Renoux et al., 1987; Wetmore et al., 1994; Cherkaoui et al., 1990), что доказывает взаимосвязь между когнитивными функциями и иммуномо-дуляцией (Lamour et al., 1989; Durkin 1994; Muir 1994; Riekkinen,1991; Osborn 1994).

Большинство исследований посвящено изучению иммунного статуса при аффективных расстройствах, рассеянном склерозе, тиках и эпилепсии. Имеют место исследования посвященные изучению характеру изменений функций клеточного и гуморального иммунитета, гематоэнцефалического барьера, наблюдающихся при психотических расстройствах, различных формах шизофрении, а также при обсессивно-компульсивных расстройствах (Muller, Ackenheil, 1998).

В отдельную группу можно выделить исследования личностных расстройств, так как чаще всего в этих случаях речь идет о попытках определить индивидуальный тип реагирования, взаимосвязь между типом личности и типом иммунного ответа, что представляет определенный интерес в онкологии и при изучении системных заболеваний.

Впервые, влияние иммунных нарушений на психическое состояние было показано при таких заболеваниях, как системная красная волчанка (Kriiger et al., 1984), склеродермия (Muller et al., 1992) синдром Шегрена (Raps et al., 1986), при антифосфолипидном синдроме (Kurz, Muller, 1994), a также при массовом применении цитокинов при лечении онкологических заболеваний (Takayama et al., 1982, 1989, 2001; Pavol et al., 1994).

В настоящие время в литературе накопилось достаточно данных относительно изменений в иммунной системе при психических расстройствах.

Анализируя медиаторные изменения при аффективных расстройствах, очевидна вовлеченность цитокинов в патогенез депрессии, что рассматривалось многими современными авторами. Maes (1995) предполагает, что гиперсекреция IL-6 является одним из ведущих механизмов в развитии депрессии. Повышенный уровень IL-6 и sIL-6R в плазме крови наблюдались у пациентов, страдающих депрессией. Однако, также наблюдались и другие признаки активации иммунной системы — белки острой фазы, которые стимулируются IL-6 (Joyce et al., 1992; Maes et al., 1993a, 1993), и особенно значим тот факт, что у таких пациентов наблюдается синхронное повышение уровня IL-6 и SIL-6R, а этот комплекс потенцирует действие IL-6 через сиг-нал-передающий белок (Maes et al., 1995). IL-6 влияет на метаболизм серо-тонина, уменьшая его концентрацию (Maes et al., 1993а), а также активирует НРА ось и вызывает увеличение концентрации кортизола в плазме крови (Maes et al., 1995).

Тем не менее, некоторые исследователи не согласны с Maes и считают, что высокий уровень концентрации IL-6 связан с длительностью заболевания, так как он определяется и у хронических больных (Mueller, Ackenheil, 1995b; Ganguli et al., 1994). Отмечаются признаки активации иммунной системы, например, увеличение субпопуляции CD4+ лимфоцитов и увеличение соотношения CD4+/CD8+. Кроме того, уровень sIL-2R и IL-1 тоже повышен (Maes etal., 1991а; 1991b; Naessberger et Traeksmn-Bendz, 1993).

При исследовании эндогенных аффективных расстройств следует принять во внимание те данные, что стресс может быть запускающим фактором для их развития (Zubin, Spring, 1977). На данный момент существует гипотеза стресс-обусловленного развития эндогенного процесса, который меняет функции сети цитокинов (Mueller, Ackenheil, 1997).

При дистимии уровень IL-1J3 в плазме крови повышен, и концентрация IL-1J3 коррелирует с тяжестью симптомов. Однако отмечено, что при лечении сертралином и редукции клинической симптоматики не наблюдается нормализации уровня IL-1|3 (Anisman et al., 1999).

При ряде нервно-психических, системных и инфекционных заболеваний, таких как шизофрения (Naudin et al., 1997; Kaminska et al., 2001), аутизм (Stubbs, 1995; Singh, 1996), синдром нарушения внимания с гиперактивностью (Mittleman et al., 1997), депрессивные расстройства (Maes et al., 1999), навязчивые расстройства, рассеянный склероз (Billiau, 1995), системная красная волчанка (Shiozawa et al., 1992), ревматоидный артрит (Skurkovich et al., 1977; Baird et al., 1993) отмечается взаимосвязь между наличием и степенью тяжести психопатологической симптоматики и уровнем IFN-a и IFN-y. Так, невысокая хроническая гиперсекреция одного из цитокинов может приводить к развитию расстройств дистимического уровня, в то время как более высокая постоянная концентрация IFN-a и IFN-y или других цитокинов вызывает хроническое депрессивное расстройство (Shuto et al., 1997).

Необходимо рассмотреть влияние психофармакотерапии, в частности, антидепрессантов на иммунные показатели.

Основной акцент в современных исследованиях делается на взаимодействии иммунной и серотонинергической систем. В них показано, что се-ротонин обладает тормозящим действием на иммунную систему: снижение уровня IL-6, снижение пролиферации Т-лимфоцитов (Bonnet et al., 1984: Sternberg etal., 1987; Song, Leonard, 1994; Sluzewska, 1995).

Так же существуют данные свидетельствующие, что при увеличении концентрации серотонина происходит увеличение экспрессии рецепторов и концентрации таких цитокинов, как IL-1, IL-2 (Jafarian Tehrani et al., 1994; Pate et al., 1996; Pousset et al., 1996).

Kubera et al. (2000) показали, что ингибиторы обратного захвата серо-тонина вызывают увеличение концентрации интерлейкина-10 в плазме крови и снижение синтеза интерферона-у.

При стимуляции липополисахаридом, дезипрамин уменьшает секрецию IL-1 и TNFa , в то время как пароксетин не обладает такими свойствами (Connor et al, 2000).

В отличие от лабораторных исследований, клинические исследования показывают, что антидепрессанты сходно влияют на иммунную систему независимо от своего класса, то есть, приводят к нормализации клеточного и гуморального иммунитета (Maes et al., 1995), возможно, отчасти за счет воздействия на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (Suzuki et al., 1996) и на секрецию интерферонов (Skurkovich, 2002).

Медиаторные изменения при шизофрении так же изучены и описаны различными авторами.

В настоящее время в литературе распространено предположение о том, что при шизофрении увеличен уровень продукции IL-2 (Smith, 1991; Smith 1992). Эти данные были подтверждены экспериментальными данными: при введении IL-2 выраженность продуктивных симптомов напрямую зависела от концентрации IL-2 (Denicoff 1987). Автор отмечает, что у пациентов, получающих IL-2 отмечались бред, тяжелые когнитивные нарушения, но аффективные нарушения были выражены меньше. IL-2 является основным активатором иммунной системы, а исследования клеточных функций показывают, что иммунная система при шизофрении активирована (DeLisi.et al., 1982; McAlister et al., 1985; Ganguli et al., 1987; Rabin et al., 1988; Henneberg et al., 1990., Mueller et al., 1993).

Есть, однако, данные, что уровень IL-2 может быть снижен, особенно при параноидной шизофрении, но это может являться следствием нервного истощения, так как чем раньше манифестировало заболевания, тем чаще отмечается низкий уровень IL-2 (Ganguli et al., 1995а).

Концентрация растворимых рецепторов к IL-2 (sIL-2R), одной из биологических функций которых является связывание IL-2 (Damle et al., 1992), также увеличивается при шизофрении, однако, это может быть не связано с течением заболевания, а являться следствием применения нейролептиков (Ganguli et Rabin, 1989; Rapaport et 1., 1989, 1993, 1994; Hornberg et al., 1995; Wilke et al., 1996; Mueller et al., 1997b; Pollmaeher et al., 1995; 2000).

Отмечается взаимосвязь повышенной концентрации IL-6 и sIL-6R с галлюцинаторно-бредовой симптоматикой (Maes et al., 1994; Miiler et al., 1997).

Продукция интерлейкина 10 IL-10 при параноидной форме шизофрении снижена (Cazzullo et al., 1998), однако не наблюдается корреляции между общим счетом шкалы оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS) и продукцией цитокинов (Cazzullo et al., 2002).

Согласно ряду исследований (Naudin et al., 1997; Kaminska et al., 2001) отмечается высокий уровень TNF-a и низкая стимулированная секреция IFN-a in vitro периферическими мононуклеарами.

Данные об изменении иммунного статуса приейролептической терапии различны.

По мнению ряда авторов (Saunders, Muchmore, 1964; Baker et al., 1977) эта группа препаратов оказывает иммуносупрессивное воздействие. Другие исследования не находили подтверждения иммуносуппрессивного действия этих препаратов (Mueller et al., 1991), даже, наоборот, демонстрировали их иммуноактивирующее действие (Gallien et al., 1977; Zarrabi et al., 1979).

Эти противоречивые данные показывают, что воздействие на иммунную систему зависит от дозиоовок препарата и воемени экспозиции, по? -му с уверенностью можно говорить лишь о воздействии нейролептиков на определенные звенья иммунной системы. Так уровень IL-2 снижается, но увеличивается концентрация sIL-2R (Maes et al., 1994), однако, изменение концентрации IL-2 обратно зависит от дозы препарата, так при назначении в небольших дозировок концентрация IL-2 увеличивается, а при повышении дозы концентрация IL-2 снижается (Мирошниченко, 1985; Андросова, 1990).

Известно, что применение нейролептиков вызывает снижение уровня sIL-6R и повышение концентрации IL-6 в сыворотке крови (Ganguli et al., 1995b; Maes et al., 1994, 1996; Mueller et al., 1997b; Pollmaeher et al., 1995, 2000). Также снижается уровень sIL-6R в цереброспинальной жидкости (Maes et al., 1995b; Mueller at al., 1997b).

Уровень TNF-a под воздействием хлорпромазина снижается (Schleuning et al., 1994; Zinetti et al., 1995), однако, это отмечалось лишь при применении очень высоких доз хлорпромазина.

Клозапин (Blum and Mauruschat, 1972) повышает уровень sIL-2R, но не sIL-6R (Maes et al., 1994; Pollmaecher et al., 1995a), повышает уровень TNFa и sTNF-Rs (Pollmaeher et al., 1996, Hinze-Selch et al., 1996). Изменение концентрации sIL-2R и TNF-a напрямую зависит от дозировки препарата.

Клозапин, как и многие другие нейролептики, особенно производные фенотиазина, иногда вызывает агранулоцитоз, причиной которого является ингибирование определенных цитокинов, в частности гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора GM-CSF (Sperner-Unterweger et al, 1993). Но в то же время, у половины пациентов наблюдается повышение уровня GM-SCF (Pollmaecher et al., 1997а). Добавление SSRI отсрочивает повышение TNF-a, обусловленное клозапином и полностью блокирует увеличение концентрации sIL-2R (Hinze-Selch et al., 2000a). Длительное применение клозапина приводит к повышению концентрации IL-1 (Pollmaecher et al., 1996; Maes et al., 1997) и снижению концентрации TNFa (Monteleone et al., 1997), что позволяет предположить, что активация, наблюдаемая в начале терапии, транзитна.

Оланзапин, в отличие от клозапина, является более современным препаратом. Он не влияет на продукцию TNF-a. Вероятно, этим обусловлен его меньший седативный эффект и меньшая частота развития меньший седативный эффект и меньшая частота развития агранулоцитоза (Schuld et al., 2000а).

Рисперидон у больных шизофренией в плазме крови повышает уровень sIL-2R и снижает уровень IL-2, незначительно снижает уровень IFN-y, вначале незначительно понижает, а затем достоверно увеличивает уровень IL-4 и достоверно повышает уровень IL-10 (Maes et al., 1996; Cazzullo et al., 2002). Однако, при исследованиях респондеров и нон-респондеров, уровни цитокинов не отличались, что свидетельствует о прямом иммуномодули-рующем эффекте рисперидона. Изменения профилей цитокинов также не зависели от специфических психопатологических феноменов.

Тиоксантены, видимо, не обладают прямым иммунотропным действием (Rapaport et al., 1991; Kim, 1986; Pollmaecher et al., 1997b).

Нейролептики, преимущественно фенотиазинового ряда, влияют на спонтанное течение аутоиммунных и аллергических реакций. Происходит уменьшение секреции IFN-y, TNF-a, некоторых видов IL-2, что приводит к ослаблению аутоиммунных реакций (Ратников, 1988; Новолоцкая, 1990; Schlenning, 1994).

Медиаторные изменения при тревожных расстройствах изучали Потапова В.А., Слобода Ю.В., 1992; Чехонин В.П. и др., 1998.Ими было описано, что при стрессовых и невротических расстройствах отмечается повышение биосинтеза IL-1, IL-3, IFN-y, TNF-a.

У пациентов с паническими расстройствами отмечается активирование Т-лимфоцитов (Surman et al., 1986; Andreoli et al., 1990, 1992; Ramesh et al., 1990, 1991; Schleifer et al., 1990; McDaniel et al., 1991; Brambilla et al., 1992; Rapaport et al., 1994; Perini et al., 1995).Уже отмечалось, что T-лимфоциты являются основными источниками цитокинов, которые, в свою очередь, стимулируют секрецию адреналина и серотонина в гипоталамусе, гиппокампе и других лимбических структурах, влияя на нейроэндокринные и вегетативные функции, на когнитивные процессы, эмоциональные и поведенческие реакции. (Pauli et al., 1998; Schwarz, Chiang, 2001).

При исследовании пациентов с паническими расстройствами во время активной фазы заболевания и через месяц после терапии альпрозоламом уровень IL-1 был достоверно выше у пациентов с тревожными расстройствами, чем у контрольной группы, как до лечения, так и после него. Авторы исследования полагают, что повышенный уровень IL-1 может быть одним из маркеров заболевания. Отчасти, это подтверждается экспериментами на животных, когда систематическое введение IL-1 вызывало изменения, аналогичные некоторым аспектам панических расстройств (Chemilcka, Schorr and Arnason, 1990; Del Cerro and Borrell, 1990; Dunn et al., 1991; Tazi et al., 1991).

В другом исследовании, напротив, при панических атаках отмечался нормальный уровень IL-1, но повышенные уровни 1L-2 и sIL-2R (Rapaport, Stein, 1994).

Вероятно, уровень IL-1 зависит от степени прогрессирования заболевания, так как при субклинической тревоге (Zorilla, 1994) уровень IL-1 в плазме снижен, но до сих пор нет достаточного числа исследований, которые могли бы достоверно показать отличие иммунных нарушений при клинической и субклинической формах тревоги.

TNFa выделяется параллельно с IL-la, но он не влияет на гипотала-мическую трансмиссию серотонина. У пациентов с паническими расстройствами до начала терапии уровень TNF-a не отличался от контрольной группы, через месяц терапии клиническая симптоматика редуцировалась, а уровень TNFa достоверно не изменился.

При генерализованной тревоге отмечается увеличение продукции IFN-у, sIL-6R и антагонистов рецепторов 1L-1, а также снижение концентрации антивоспалительных цитокинов IL-4 и IL-10 (Cai Song, 2001). На клеточном уровне отмечается увеличение активности NK-клеток.

Эти изменения свидетельствуют о том, что тревога вызывает иммун-но-воспалительные изменения, характеризующиеся комплексным регуля-торным ответом с участием IL-6, снижением противовоспалительной способности плазмы крови и активацией Т-клеток.

При обсессивно-компульсивных расстройствах отмечается снижение уровней IL-1 и TNF-a в плазме крови, но концентрация и продукция цито-кинов не зависит от проводимого лечения (Weizman et al., 1996; Brambilla et al., 1994, 1999). Уровень NK-клеток при этом расстройстве повышен и не нормализуется после терапии, в отличие от депрессивных расстройств (Ravindran et al., 1999).

Из всего вышеизложенного следует, что при психических расстройствах в патологический процесс вовлекается иммунная система, следовательно. логичными являются исследования напоавленные на изучение иммунотерапии нервно-психических расстройств.

Одной из причин применения иммунотропных препаратов явилась терапевтическая резистентность, в патогенезе которой большую роль играют иммунные нарушения (Семенов С.Ф., Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988; ДолишняН.Г., 1989; КутькоИ.И. и др., 1992; Васильева и др., 1995).

Различные модификации психофармакотерапии, такие как использование сверхвысоких доз или одномоментная отмена препаратов, а также такие способы лечения, как инсулинокоматозная, электросудорожная, атропи-нокоматозная терапия используются для преодоления резистентности и приводят к изменению иммунного статуса (Авруцкий Г.Я., Вовин Р.Я., 1975; Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988; Вилков, Коваленко, 1995). Для иммуно-стимуляции использовались невротоксическая и антиретикулярная цитоток-сическая сыворотки, аутогемотерапия (Семенов С.Ф., Семенова К.А., 1984; Кутько И.И. 1988), а также акупунктура (Горобец, 1991; Ширяев, Стукалова, 1995; Ширяев, 1999).

Особое внимание заслуживает анализ применения иммунодепрессан-тов при терапии психических расстройств, что приводило в ряде случаев к улучшению состояния после кратковременной фазы обострения психотической симптоматики (Стукалова, Верещагина и др., 1980, 1981).

Также, для изменения активности иммунной системы использовалась экстракорпоральная иммуносорбция с использованием твердофазных имму-носорбентов (Чехонин В.П., 1989).

С середины 1970-х годов в терапии нервно-психических расстройств используются иммуномодуляторы и другие иммунотропные препараты, такие, как цитокины (Шестаков, 1977; Ежкова, 1975; Михеева, Секирина, 1987, 1988; Стукалова, 1990, 1995; Емельянова, Говорин, 1991, 1995; Тоггеу et al., 1978; Rapapoprt et al., 1994; Siuciak, Lewis et al., 1997; Wank in Mueller (ed.), 1999; Wank et al., 2002).

Принципы терапии психических расстройств с использованием имму-нотропных препаратов различны в отечественной практике и за рубежом.

Зарубежные исследователи предполагают использование иммуно-тропных препаратов в качестве патогенетической терапии, и, в целом, такая терапия носит экспериментальный характер.

Отечественные авторы, в своем большинстве, прибегают к иммунотерапии при клинической неэффективности конвенциональных методов терапии.

Обобщая данные литературы показания для назначения иммуномоду-ляторов можно сформулировать следующим образом:

- Клиническая неэффективность, по крайней мере, трех курсов психофармакотерапии с использованием препаратов различных фармакологических групп;

- Иммунологические сдвиги, такие как увеличение пула активных ма-лодифференцированных Т-лимфоцитов, увеличение количества Т-супрессоров до 20 процентов и выше и одновременное уменьшение количества Т-хелперов ниже 35 процентов, высокие титры циркулирующих иммунных комплексов и антитимических антител, а также отсутствие динамики этих показателей в процессе терапии (Емельянова, Говорин, 1991; Краснов, Домашнева, 1992).

Одним из наиболее распространенных препаратов, используемых для иммунокоррекции является левамизол (декарис).

Клинические исследования показали, что препарат способен восстанавливать измененные функции Т-лимфоцитов и вследствие его тимомиме-тического действия обладает способностью регулировать клеточные механизмы иммунной системы. Избирательно стимулируя регуляторную функцию Т-лимфоцитов, левамизол является иммуномодулятором, повышая активность клеточного иммунитета при его гипофункции и понижая его активность при гиперфункции. На нормальную функцию выраженного эффекту hp отмечено (Евтушенко и др., 1985; Лазарева и др., 1985; Машковский М.Д., 1985; Йегер, 1986; Рябчинская и др., 1986; Шайдаров, 1987).

Левамизол непосредственно влияет на функцию Т-клеток, увеличивая количество рецепторов к различным цитокинам и секрецию цитокинов, активируя Т-суппрессоры, что опосредованно влияет на функцию В-клеток.

В клинической практике левамизол использовался в комплексной терапии юношеской шизофрении (Михеева, Секирина, 1988), при этом положительный эффект оценивался в 50% случаев, в основном при малой длительности заболевания. Первые клинические признаки улучшения отмечались на 2-3 недели терапии. Статистически верифицированной зависимости терапевтического эффекта от клинической картины заболевания обнаружено не было, что, по-видимому, отражает неспецифическое повышение чувствительности организма к психофармакотерапии. Кроме того, при более неблагоприятных формах течения шизофрении, его активность была выше.

На синдромальном уровне отмечалось преимущественно стимулирующее действие препарата на анестетические формы депрессивных состояний, а также на астеническую, апатико-абулическую и рудиментарную кататоническую симптоматику.

У больных с непрерывно-прогредиентным течением шизофрении отмечалась большая степень редукции бредовой и сенесто-ипохондричексой симптоматики, в меньшей степени бредовой и кататонической симптоматики. Отмечено ослабление выраженности депрессивных нарушений, апатико-абулических и гипобулических нарушений.

По данным тех же авторов галлюцинаторные расстройства оказались более резистентными к терапии.

При терапии неврозоподобной формы шизофрении, прежде всего отмечалась редукция депрессивной сиптоматики, а также неврозоподобной симптоматики.

Паранойяльный бред, обсессивно-фобические и ипохондрические образования существенно не изменились в процессе данной терапии (Михеева и др., 1988).

В группе больных приступообразной шизофренией отмечалась положительная динамика аффективно-бредовых, кататонических и, в меньшей степени, галлюцинаторных расстройств и психических автоматизмов. Выход из психотического состояния наблюдался раньше, по сравнению с контрольной группой (Андрюшкявичене и др., 1988; Васильева и др., 1995). Во время терапии на 2-3 неделе отмечалось резкое усиление продуктивной симптоматики, проходившее через несколько дней. Там, где такого временного обострения не отмечалось, выраженность терапевтического эффекта была меньше (Семенов Р.Г., Голодец, 1988).

При комплексной терапии с антидепрессантами, левамизол потенцирует действие трициклических антидепрессантов и имизина. При этом также отмечается лучшая переносимость психотропных препаратов, особенно у пациентов со склонностью к побочным реакциям. Акатезия, тремор и другие

EPMS-симптомы выражены меньше (Мосолов С.Н. и др., 1982; Авруцкий Г.Я. и др., 1985, 1988).

У больных с шизофренией отмечались более выраженные изменения иммунных функций, чем в контрольной группе (Михеева и др., 1987, 1988), что также свидетельствует о наличии аутоиммунного компонента в патогенезе этого заболевания (Skurkovich, 2002).

С точки зрения терапии иммунокорректорами психических расстройств в литературе обращается внимание на препарат тималин, являющийся комплексом полипептидных фракций, выделенных из тимуса крупного рогатого скота. Тималин обладает способностью неспецифической стимуляции Т- и В- и А-звеньев иммунитета, усиливает процессы регенерации (Машковский, 1986; Казакова, 1989а; 1989b). Число рецепторов к цитокинам и их продукция Т-клетками также увеличиваются (Бутома, Васильева, 2000).

При экспериментальных исследованиях на животных отмечено положительное влияние тималина на интегративные процессы в головном мозге, отмечалось антикататоническое и антидепрессивное действие, наблюдалось улучшение поведенческих реакций и адаптации (Невидимова и др., 1985).

В психиатрической практике при применении тималина у больных шизофренией отмечался положительный эффект на 2-3 недели терапии. В большей степени его действие проявлялось в уменьшении депрессивной симптоматики, апатии, абулии, кататонической симптоматики. В комбинации с психотропными препаратами было отмечено усиление действия последних на депрессивно-параноидную, кататоническую и сенесто-ипохондрическую симптоматику. При этом, частота появления в процессе нейролептической терапии экстрапирамидных нарушений уменьшилась (Говорин и др., 1990; Емельянова и др., 1991; Бутома, Васильева, 2000; Вет-лугина, 2000).

Тималин оказывал психостимулирующий эффект, вначале уменьшая проявления нарколепсии, а затем уже влияя на продуктивную психопатологическую симптоматику. При высокой степени прогредиентности, эффективность тималина была ниже (Говорин и др., 1990, 1991; Васильева и др., 1995а, 1995b).

Показатели клеточного иммунитета при назначении тималина у больных нормализовывались, иммунодефицитные состояния нивелировались, и скорость нормализации иммунных параметров и скорость редукции клинической симптоматики находились в прямой зависимости (Говорин и др., 1990, 1991).

К числу иммуномодулирующих средств относится, так же, имунофан — синтетическая производная тимопоэтина, является по своей структуре олигопептидом. Иммуномодулирующее действие препарата, выражается в адекватном изменении функционального состояния Т-клеток. Отмечается восстановление баланса субпопуляций Т-лимфоцитов и восстановление их функциональной активности (Лопухин Р.В., Петров и др., 1977; Ковальчук и др., 1981; Qates, Goldstein, 1984).

В отличие от гормонов тимуса, имунофан не влияет на синтез про-стагландинов, что уменьшает частоту побочных эффектов, позволяет избежать супрессии противоопухолевого иммунитета.

Имунофан стимулирует продукцию интерлейкина-2 и рецепторов к IL-2 на поверхности лимфоцитов, но при этом отмечается положительное влияние имунофана при его применении в психиатрической практике. При применении имунофана у больных с посттравматическим стрессовым расстройством уменьшалась выраженность как психических нарушений, таких как депрессия, тревога, нарушения сна, так и редуцировались соматические симптомы нарушений функций кардио-васкулярной и респираторной систем Комаров, Серая, 1998; Garber, 1986). Катамнестические исследования показывают, что стойкость терапевтического эффекта при назначении имунофана в комбинации с психотропными препаратами возрастает (Музыченко А.П. и др., 2002).

Сравнительное исследование эффективности имунофана, левамизола и тималина при терапии резистентных к терапии больных шизофренией было проведено Музыченко А.П. и соавт. (2002). По данным этого исследования, положительные результаты отмечены у 53.6% больных, получавших имунофан, у 43.8% больных, получавших тималин и у 34% больных, получавших левамизол.

Основным был активирующий и антидепрессивный эффект терапии, но он был выражен намного меньше, чем при немедикаментозных методах стимуляции иммунной активности, таких как внутривенное облучение крови лазером и КВЧ-терапии, что позволило использовать эти препараты у пациентов со склонностью к инверсии депрессивного аффекта.

При патогенетическом подходе, иммунотерапия назначается при клинической неэффективности или плохой переносимости конвенциональной терапии, а также при тяжелых сопутствующих заболеваниях (Wank, 2002).

При адаптивной иммунотерапии предполагается, что нервно-психические расстройства обусловлены, в том числе, хроническим внутриклеточным персистированием микробных агентов - вирус Epstein-Barr, Chlamydia pneumoniae, Treponema pallida. Эти агенты влияют на функционирование пораженных клеток и нарушений их функций приводит к различным нервно-психическим расстройствам. При адаптивной иммунотерапии иммунные клетки пациента выделяются в культуру, стимулируются in vitro моноклональными антителами к CD3-полипептидному комплексу, что приводит к активации всех Т-клеток. Более того, СОЗ-активированные Т-лимфоциты продуцируют цитокины и стимулируют антиген-представляющие клетки (АРС - моноциты, дендритные клетки, В-лимфоциты), что, в свою очередь стимулирует продукцию и выделение пептидов и цитокинов, таких как интерлейкины 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 13, 15, 16, фактор некроза опухолей Р, нейротрофины 3 и 4 (NT-3, NT-4), а также BDNF и NGF.

При этом хронически инфицированные клетки распознаются и инфекция элиминируется. Введенные активированные иммунные клетки за счет продукции цитокинов, в основном, BDNF и NT-3, восстанавливают коммуникацию между нервной и иммунной системами (Duman, 1997; Siuciak, 1997; Besser/l998; Mueller, 1999; Wank, 2002). Демонстрация клинических случаев наглядно показывает эффективность такой терапии, однако, небольшой объем выборки не позволяет достоверно судить о причинах улучшения психического состояния.

При антицитокиновой терапии подход совсем иной. В этом случае, психические расстройства рассматриваются как аутоиммунные нарушения, при которых на первом этапе иммунного ответа изменяется продукция интерферона альфа (IFN-a), который, в свою очередь, прямо или косвенно, стимулирует секрецию других цитокинов, в частности, TNF-a и IFN-a. В зависимости от подтипа IFN-a, происходит поляризация иммунного ответа в сторону Thl или Th2 и выработка цитокинов по разным профилям, что важно определить для большей точности дальнейшей терапии.

В норме, антиген вызывает кратковременный выброс IFN-a, в то время как при аутоиммунных расстройствах и при ВИЧ-инфекции, выработка IFN-y продолжается постоянно. Такие нарушения могут быть связаны с дефектом репрессорного гена, контролирующего синтез IFN-a, что сходно с механизмом бесконтрольного клеточного роста при онкологических заболеваниях. Постоянный синтез IFN-y приводит к стимуляции иммунного ответа в целом и одновременной супрессией Т-клеточного звена. Кроме того, в экспериментальных исследованиях на животных было показано, что повторное введение IFN-a вызывает снижение активности дофаминэргических нейронов и части серотонинэргических нейронов головного мозга, что может вызывать депрессивные расстройства (Shuto Н, et al., 1997).

Терапевтический подход заключается в блокировании синтеза и секреции цитокинов. Это может быть достигнуто с помощью введения антител к IFN-a, что остается, в основном, экспериментальным подходом. Другой вариант, это введение цитокинов, обладающих тормозящим действием на синтез IFN-a и IFN-y, например, интерферона бета (IFN-P) или интерлейки-на 10 (IL-10). Возможно использование этих веществ в комплексе.

Клиническая эффективность такой схемы терапии при рассеянном склерозе была выявлена в результате проведенного многоцентрового исследования (The IFN-P Multiple Sclerosis Study Group, 1993).

Единичные исследования проводились при терапии шизофрении (Skurkovitch, Y. Alexandrovsky, V. Chekhonin et al., 2001), при терапии навязчивых состояний и - апии нервной анорексии (Komarowska-Pietrzykowska et al., 2001; Raymond, Uysken et al., 2000), однако, на настоящий момент данных для оценки эффективности такой терапии не достаточно.

Всё вышеизложенное позволяет судить о иммунной и нервной системах, как о частях комплексного механизма адаптации с общей медиаторной системой, представленной, в частности, интерлейкинами EL-1, IL-2, IL-6, IL-10, IL-3; TNF-a,INF- а и другими цитокинами.

Нарушение этого механизма адаптации проявляется изменением ме-диаторных процессов обеих систем, причем определенным типам нарушений соответствуют специфические изменения медиаторных функций.

Воздействие на одну из систем адаптации с помощью фармакологических средств вызывает изменения функционирования как этой системы, так и другой, морфологически и функционально сопряженной с ней.

Это объясняет выявление иммунотропных эффектов у психотропных средств и опосредованных психотропных эффектов у иммунотропных препаратов.

ВЫВОДЫ

1. Эффективность сочетанной терапии психотропными препаратами и иммуномодулятором больных со смешанным тревожным и депрессивным расстройством превосходит результат назначения традиционной психофармакотерапии и монотерапии в отдельности. a. - редукция психопатологической симптоматики наступает быстрее при присоединении иммуномодулятора к традиционной психофармакотерапии, а так же возрастает эффективность в отношении тревожной, депрессивной симптоматики, когнитивных и двигательных нарушений, повышается в результате присоединения иммуномодулятора; b. - при моно терапии иммуномодулятором достигается достаточная терапевтическая эффективность, хотя и меньшая чем в других группах, иммунотерапия не вызывает нежелательных явлений, хорошо переносилась больными и в значительной мере тикала соматические шзоявления смешанных тоевожных и депрессивных расстройств; c. — больные, получающие традиционную психофармакотерапию (антидепрессант - амитриптилин и анксиолитик - феназепам) наступление терапевтического эффекта не сопровождается статистически значимой нормализацией иммунных показателей, характерных для больных с невротическими расстройствами.

2. Применение иммуномодулятора значительно снижает риск возникновения нежелательных явлений психофармакотерапии и уменьшает их интенсивность. Катамнестический анализ подтвердил наличие более стойкой терапевтической ремиссии у больных получавших иммуно-модулятор в процессе терапии.

3. Больные со смешанным тревожным и депрессивным расстройством имеют характерные отклонения цитокинов и интерферонов IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF-a, a-INF. Корреляционный анализ выявляет взаимосвязь нормализации иммунных показателей и терапевтического эффекта в группах получавших иммуномодулятор, тогда как в группе не получавшей миелопид корреляции выявлено не было. Это подтверждает предположение о вовлечении иммунитета в патогенетические механизмы формирования невротических расстройств, в частности смешанного тревожно-депрессивного расстройства.

4. Присоединение иммуномодуляторов пептидной природы (миелопида) к традиционной психофармакотерапии, а так же, использование их в качестве монотерапии вызывает нормализацию иммунных показателей, что сопровождается углублением и стабилизацией терапевтического эффекта. При этом скорость наступления терапевтического действия и его устойчивость выше терапевтического действия, достигаемого при назначении одних психотропных препаратов. Это свидетельствует о потенцировании действия психотропной терапии иммуномодуляторами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ)

В результате проведенного исследования были изучены психопатологические и иммунологические составляющие состояния больных со смешанным тревожным и депрессивным расстройством до начала терапии и после окончания лечения с использованием психофармакологических и иммунотроп-ных препаратов миелопептидной природы.

В результате иммунологических исследований больных, участвовавших в исследовании, в частности показателей цитокинового профиля (изучался уровень IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF-a, y-INF в супернатантах культур периферических мононуклеаров из цельной крови), было выявлено, что до начала терапии концентрации всех исследуемых параметров отличались от концентрации цитокинов в сыворотке крови здоровых людей (группа контроля). Так, уровни IL-2, IL-3 и IL-6 в исследуемых группах были ниже уровня нормы, тогда как концентрации IL-1, TNF-a и y-INF, были выше, чем у здоровых людей.

В результате исследования этих параметров после проведенной терапии у больных, получавших амитриптилин и феназепам (1 группа), концентрация IL-1 постепенно снижалась, а уровни IL-2, IL-3 и IL-6 постепенно увеличивались. В значительной степени это кореллировало с редукцией тревожно-депрессивной симптоматики. После окончания курса терапии достоверных отличий по уровню IL-1 по сравнению с нормальными показателями не было. Однако сохранялись достоверные отличия по другим исследуемым цитокинам (IL-2, IL-3 и IL-6). При исследовании уровней TNF-a и у -INF также отмечалась постепенная нормализация параметров, но в данном случае выявлялось постепенное их снижение и после окончания терапии уровень INF- у достоверно не отличался от нормативных показателей. Однако концентрация TNF-a и после окончания терапии сохраняла достоверно более высокие показатели по сравнению с нормой.

В группе, пациенты которой получали миелопид в качестве монотерапии (группа 2), так же, наблюдалась постепенная нормализация показателей (IL-1, IL-2, IL-3 и IL-6). Но после окончания терапии достоверные отличия с группой контроля сохранялись только по IL-3 и IL-6

В третей группе (на фоне сочетания традиционной психотропной терапии и иммунотерапии) наблюдалось постепенное снижение уровня IL-1 и постепенное увеличение концентраций IL-2, IL-3 и IL-6. После окончания терапии достоверные отличия с аналогичными показателями у здоровых лиц сохранялись только у IL-6.

При исследовании уровней TNF-a и y-INF в группах 2 и 3, отмечалась постепенная нормализация параметров, т.е. их снижение и после окончания терапии, как и во второй группе, уровень TNF-a и INF- у достоверно не отличался от показателей нормы.

Во 2 и 3 группах, так же была выявлена корреляционная зависимость между нормализацией исследуемых иммунных показателей и редукцией тревожно-депрессивной симптоматики. Однако статистическая значимость выявленной корреляционной зависимости была выше нежели в 1 группе.

При сравнении исследуемых показателей после окончания терапии в группах больных с невротическими расстройствами, получавших иммуно-модулятор миелопид в качестве монотерапии и в комплексе с психофармакотерапией амитриптилином и феназепамом (группа 2 и 3 соответственно) достоверные различия с группой здоровых лиц (группа контроля) практически нивелировались, тогда как в группе больных получавших указанные психотропные препараты (группа 1) эти различия сохранялись.

Для наиболее достоверной и объективной оценки динамики симпто-мокомплекса составляющего смешанное тревожно-депрессивное расстройство использовалась шкала депрессии Гамильтона (21 п.). Помимо этого для достижения поставленных задач применялись - шкала тревоги Шихана и шкала общего клинического впечатления.

Анализ полученных данных позволяет заключить, что скорость редукции психопатологической симптоматики в течение терапии в изучаемых группах была различной. Наиболее быстрая редукция наблюдалась у больных во второй и третьей группах, несколько меньшая - в первой.

Результаты полученные при анализе данных по шкале Гамильтона в первую очередь свидетельствует о различной скорости редукции психопатологической симптоматики в процессе терапии больных во всех трех изучаемых группах.

Достаточная терапевтическая эффективность отмечалась во всех исследуемых группах, однако были выявлены различия в скорости наступления терапевтического эффекта. Наиболее быстрая редукция наблюдалась у больных в группе больных получавших миелопид и в группе больных получавших миелопид в комплексе с амитриптилином и феназепамом, несколько меньшая - в группе больных получавших амитриптилин с фенозепамом. Эта же тенденция подтверждается при анализе среднего балла по шкале Гамильтон.

Анализ приведенных данных позволяет заключить, что скорость редукции психопатологической симптоматики в течение первых трех недель терапии была различной при применении изучаемых препаратов. С 4 недели полный терапевтический эффект отмечался в примерно одинаковом проценте случаев у больных принимающих амитриптилин и миелопид. Их комбинация показывала большую выраженность тимоаналептического действия. К концу терапии эта разница исчезала. Подобная закономерность прослеживалась и при различии между отдельными группами в случае достижения частичной эффективности (25 — 49% редукции симптоматики) и отсутствие положительных результатов (менее 25% редукции симптоматики). Статистически достоверная редукция тревожной и соматизированной симптоматики наблюдалась во всех исследуемых группах. Однако в группе больных, получавших психотропную терапию в комплексе с иммуномодулятором достоверность статистически более значима.

Оценка изменения показателей по субшкалам шкалы депрессии Гамильтона позволила выявить некоторые особенности динамики отдельных психопатологических расстройств, формирующих симптомокомплекс смешанного тревожно-депрессивного расстройства.

Более выраженная тенденция к восстановлению когнитивных функций, так же, прослеживалась у больных принимавших комбинированную терапию (группа 3), менее значимый результат отмечался у больных получавших психотропную терапию (группа 1), и минимально этот показатель изменился при монотерапии иммуномодулятором (группа 2).

Однако, при изучении психомоторной функции в исследуемых группах статистически существенных отличий выявлено не было.

Не смотря на преобладание терапевтической редукции диссомниче-ских расстройств, в группе получавшей комплексную терапию психотропными препаратами и иммуномодулятором (группаЗ), статистически достоверных различий к концу лечения в исследуемых группах по изучению данного показателя выявлено не было.

Картина редукции тревожной симптоматики по самоопроснику Шихана не выявила существенных отличий от описанного выше анализа данных шкалы Гамильтон: в группе больных, получавших комплексное лечение амитриптилином, феназепамом и миелопидом процент редукции был наивысшим. Тогда как, статистически достоверных отличий между группами больных получавших психофармакотерапию и монотерапию иммуномодулятором ,выявлено не было.

Были выявлены корреляционные зависимости между значениями полученными до и после лечения по шкале Гамильтона и данными иммунологических изменений, что явилось статистически достоверным (р= 0,05).

Полученные данные свидетельствуют о взаимосвязи терапевтической редукции психопатологической симптоматики и нормализацией показателей цитокинового профиля у больных со смешанными тревожно - депрессивными расстройствами.

Анализ побочных эффектов в зависимости от проводимой терапии проводился при помощи шкалы оценки побочных эффектов, включающей 4 субшкалы: нарушение вегетативных функций, кардиоваскулярные эффекты, психомоторные эффекты, остальные побочные эффекты.

Из полученных данных следует, что нарушения вегетативных функций наблюдались в большей степени в группе больных получавших амит-риптилин и феназепам (rpynnal), в значительно меньшей степени в группе, пациенты которой получали комплексную терапию психотропными и имму-нотропными средствами (группа 3) и не наблюдались в группе больных, получавших монотерапию иммуномодулятором (группа 2).

Кардиоваскулярные побочные эффекты существенно чаще наблюдались так же в процессе лечения амитриптилином и феназепамом (rpynnal), по сравнению с группами больных получавших иммунокорректор в качестве моно-терапии и в комплексе с психофармакотерапией (группы 2 и 3, соответственно).

Сходная тенденция развития нежелательных эффектов терапии отмечалась при анализе психомоторных реакций. Следует отметить, что эту группу нежелательных эффектов составили различные явления, свидетельствующие как об активации (беспокойство/тревога, усиление двигательной активности), так и об угнетении ЦНС (уменьшение двигательной активности, седа-ция, повышенная слабость). При этом первые в большей степени были характерны для больных получавших традиционную психофармакотерапию, а вторые — для больных получавших иммуномодулятор в комплексной терапии с психотропными препаратами.

Наблюдались незначительные побочные эффекты, появлявшиеся однократно, различия по этим признакам не являлись статистически значимыми.

Катамнестический анализ показал наличие стойкой ремиссии (до двух лет) в группах, получавших, иммуномодулятор в комплексной терапии с психотропными препаратами (группы 2 и 3, соответственно), тогда как в группе пациентов, не получавших иммуномодулятор ( группа 1) число рецидивов было статистически значимым.

Полученные данные подтверждают предположение о вовлечении нарушений иммунного статуса, в частности, показателей цитокинового профиля в патогенетический механизм формирования смешанного тревожно-депрессивным расстройства. А, так же о взаимном потенцировании действия психотропных препаратов иммуномодуляторами миелопептидной природы.