Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Комплексная терапия больных наружным генитальным эндометриозом, страдающих бесплодием, с использованием иммунокоррекции

На правах рукописи

0034оезочи

Чобанян Арменак Гарикович

КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ НАРУЖНЫМ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ, СТРАДАЮЩИХ БЕСПЛОДИЕМ, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИММУНОКОРРЕКЦИИ

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.36 - аллергология и иммунология

1 О ДЕН 2009

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2009

003488849

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Куценко Ирина Игоревна

доктор биологических наук, профессор Колесникова Наталья Владиславовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Дубровина Светлана Олеговна

доктор медицинских наук Зотова Валентина Владимировна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ставропольская государствен-

ная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « № » /2. 2009 г. в /I часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахиче-ванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан

«А5» // 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

В.А.Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. На современном этапе лечение больных наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) относится к одной из сложных и нерешенных проблем гинекологии. Особое медико-социальное значение эта проблема приобретает у молодых женщин, страдающих бесплодием [Адамян Л.В., 2006]. С учетом возрастающей частоты заболевания, НГЭ становится одной из ведущих причин бесплодия в браке [Вихляева Е.М., Железное Б.И., 2002]. По мнению современных авторов основную часть пациенток, у которых бесплодие является единственным или ведущим симптомом, составляют больные с начальными (I, II) стадиями НГЭ [Махмудова Г.М., Попов А.В., 2004; Бурлев В.А., 2006]. Поэтому наибольшую актуальность представляет проблема бесплодия при начальных стадиях НГЭ. Поскольку у пациенток с первичным бесплодием частота перитонеального эн-дометроза доходит до 80% [Кулаков В.И. и соавт., 1995; Савицкий Г.А., Гор-бушин С.М., 2002], невозможно разделить проблему лечения эндометриоза от сопутствующего (сопряженного) ему бесплодия.

Широкое внедрение в клиническую практику эндоскопических технологий позволило значительно улучшить диагностику и лечение начальных стадий НГЭ. Вместе с тем эффективность его терапии далека от желаемого [Савицкий Г.А., Горбушин С.М., 2002].

В настоящее время не вызывает сомнения необходимость оперативного удаления эндометриоидных гетеротопий у данного контингента больных, общепризнанным является лапароскопический доступ [Адамян Л.В., 2006; Acien P., Quereda F.J. 2003]. Вместе с тем, большинство исследователей обоснованно считают, что при оперативных вмешательствах возможно удаление лишь видимых очагов, тогда как микроскопические импланты (особенно обладающие морфогенетической и формообразующей активностью), могут остаться незаметными и персистировать. В связи с чем, современные исследователи при активных формах НГЭ рекомендуют проведение закреп-

з

ляющей гормономодулирующей терапии [Савицкий Г.А., Горбушин С.М., 2002]. Однако, по данным этих же авторов лечение бесплодия и других симптомов НГЭ, даже после комбинированной терапии минимальных его проявлений остается серьезной задачей.

В настоящее время получены данные о значительной роли нарушений иммунитета в развитии НГЭ, особенно в Т-клеточных субпопуляциях лимфоцитов [Рудь E.H., 2000]. Между тем сведения о системе нейтрофильных гранулоцитов (НГ), как о символе нарушений резервных возможностей иммунного гомеостаза [Маянский А.Н., 1999], во многом обусловливающем ге-нез, течение и исход различных патологических состояний, придают особую значимость функциональной активности нейтрофилов на локальном и системном уровне при НГЭ, сопряженном с бесплодием. Это позволит не только выявить особенности данных клеток при указанной патологии, но и определить возможную их патогенетическую роль в формировании рецидивов и прогрессировании патологического процесса. Наряду с этим, углубленное изучение функциональной активности НГ при наружном гениталыюм эндо-метриозе приобретает особое значение при решении вопроса о целесообразности назначения иммунокоррегирующей терапии и оценки ее эффективности. Особая роль в настоящее время принадлежит цитокиновой и антицито-киновой терапии в составе комплексного лечения, эффективность которой показана в онкологической практике и при других соматических заболеваниях, сопровождающихся дисфункциями иммунной системы. Большой интерес представляет применение генно-инженерных препаратов интерлейкина-2, обладающих плейотропной активностью в отношении различных клеток иммунной системы. В частности, разработан и внедрен отечественный препарат рекомбинантного IL-2 - Ронколейкин, показавший свою клиническую эффективность при лечении гинекологических заболеваний [Чернова Е. Г. 2002; Боровиков И. О., ЗакиеваВ. А. 2003; Хорольская А. Е. 2006].

Исходя из того, что функциональная активность НГ при наружном гени-тальном эндометриозе практически не исследована, как и влияние рекомби-нантного 1Ь-2 на функции данных клеток при указанной патологии, представляет интерес изучение эффективности применения рекомбинантного 1Ь-2 - Ронколейкина в комплексной терапии НГЭ, с оценкой состояния функции НГ на системном и локальном уровне на фоне проводимой терапии.

Цель работы

Целью работы явилось повышение эффективности лечения больных с начальными стадиями НГЭ, страдающих бесплодием, путем введения в комплекс терапии патогенетически обоснованной иммунокоррекции.

Задачи исследования

1. Провести клинико-лабораторное и эндоскопическое обследование больных с начальными стадиями НГЭ, страдающих бесплодием, с изучением биопсийного материала для определения распространенности и активности процесса.

2. Изучить функциональную активность НГ периферической крови и пе-ритонеальной жидкости у больных с начальными стадиями НГЭ, страдающих бесплодием.

3. Определить диагностическую и прогностическую значимость изменений НГ при различной степени распространенности и активности начальных стадий НГЭ, сопряженного с бесплодием.

4. Разработать патогенетически обоснованный метод комплексной терапии данного контингента больных, с использованием рекомбинантного 1Ь-2 на местном и системном уровнях.

5. Провести сравнительный анализ клинико-иммунологической эффективности разработанного метода лечения и традиционной терапии.

Новизна результатов исследования

1. Впервые на основании определения функциональной активности НГ на локальном и системном уровнях у больных с начальными стадиями НГЭ, страдающих бесплодием, выявлены дефекты функциональной активности НГ (рецепторной, фагоцитарной и микробицидной).

2. Впервые предложено использовать маркеры функциональной активности НГ, как дополнительные критерии распространенности и активности начальных стадий НГЭ, сопряженного с бесплодием и для оценки эффективности терапии после хирургического лечения.

3. Впервые предложена патогенетически обоснованная комплексная терапия начальных стадий НГЭ, сопряженного с бесплодием, с применением Ронко-лейкина на системном и локальном уровнях.

4. Впервые проведен сравнительный анализ эффективности традиционного лечения начальных стадий НГЭ, сопряженного с бесплодием, и предлагаемой комплексной терапии с системным и местным введением Ронколейкина.

Теоретическая значимость исследования. Полученные данные об особенностях функциональной активности НГ у больных с начальными стадиями НГЭ, сопряженного с бесплодием, дополняют данные литературы об иммунных дисрегуляциях у этих пациентов и свидетельствуют о значительных дефектах в системе врожденного иммунитета при данной патологии как в периферической крови, так и в перитонеальной жидкости. Результаты исследования позволили обосновать целесобразность введения Ронколейкина (системно и местно) в комплексную терапию начальных стадий НГЭ, сопряженного с бесплодием.

Практическая значимость исследования. На основании полученных данных разработан новый лечебный комплекс, включающий наряду с традиционной терапией использование Ронколейкина на системном и локальном уровнях. Проведенный сравнительный анализ клинико-иммунологической эффективности традиционного лечения начальных стадий НГЭ, сопряженно-

го с бесплодием, и предлагаемой комплексной терапии с применением Рон-колейкина показал повышение эффективности лечения предлагаемым способом. Внедрение предложенной терапии в практическое здравоохранение позволило повысить эффективность терапии данной патологии в гинекологических стационарах г. Краснодара.

Апробация результатов работы. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе одна из работ - в издании, рекомендованном Перечнем ВАК МО и науки РФ.

Материалы исследования включены в лекционный курс по гинекологии и иммунологии для студентов, клинических интернов и клинических ординаторов КГМУ, доложены на конференциях и конгрессе. Результаты работы внедрены в гинекологических отделениях Перинатального центра МУЗ ГБ №2, родильном доме и женской консультации №4 МУЗ родильный дом и МУЗ 1-ой городской клинической больнице г. Краснодара.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав, содержащих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, приложений, практических рекомендаций. Работа изложена на 194 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 32 таблицами и 23 рисунками. Список литературы включает 230 литературных источников, в том числе 100 отечественных и 130 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинико-иммуиологическое обследование было проведено 187 женщинам, из них 145 больным начальными стадиями НГЭ, страдающих бесплодием, в возрасте от 20 до 39 лет и 42 здоровым женщинам (группа иммунологического контроля), поступавшим в стационар для проведения хирургической стерилизации в возрасте 35-39 лет.

Диагноз НГЭ был установлен при лапароскопическом обследовании, подтвержден патоморфологическим исследованием биоптатов. Распростра-

ненность устанавливали в соответствии с классификацией Американского общества фертильности Л-АР8 (1985). Кроме того, определяли активность процесса по Г.А.Савицкому, С.М. Горбушину (2002).

Всем пациенткам проводилось полное клиническое обследование, ультразвуковое исследование матки и придатков. При лапароскопии определялась локализация и распространенность НГЭ. Кроме того, для комплексной оценки активности НГЭ визуально оценивался характер очагов и в биопсийном материале определялись площади железистого, стромального и сосудистого компонентов при помощи окуляторной сетки Вейбеля.

Объектом иммунологического обследования была периферическая кровь и перитонеальная жидкость больных НГЭ и условно здоровых женщин. В работе использован комплекс методов, тестирующих функциональное состояние системы НГ по параметрам их фагоцитарной, микробицидной и рецепторной функции (Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Чудилова Г.А., 1996).

При обследовании у пациенток была определена следующая стадия и активность НГЭ: I стадия - у 69, II стадия - у 76 больных; среди пациенток I стадии неактивный процесс выявлялся - у 32 пациенток, активный - у 37; среди II стадии неактивный процесс был выявлен - у 10, активный - у 66 больных.

На основании проведенного клинико-иммунологического обследования была разработана патогенетически обоснованная комплексная терапия начальных стадий НГЭ, сопряженного с бесплодием, с использованием Ронко-лейкина (системно и местно). Для оценки эффективности предлагаемой терапии все пациентки были разделены на клинические группы:

• основная группа (73 пациентки) - в дополнение к традиционной получавшие Ронколейкин,

• группа сравнения (72 пациентки) - больные, получившие традиционную, в том числе гормональную терапию.

Выявленные различия в исходных клинико-иммунологических показателях в зависимости от стадии и активности процесса в клинических группах определили целесообразность для дальнейшего анализа клинико-иммунологической эффективности проводимой терапии выделить 3 клинико-иммунологические подгруппы:

•больные НГЭ 1-П стадий с неактивной формой (по иммунологическим критериям различий между больными I и II стадиями выявлено не было) - 42 пациентки,

•больные НГЭ I стадии с активной формой — 37 пациенток •больные НГЭ II стадии с активной формой - 66 больных.

Включение больных в клинические группы проводилось методом случайной выборки. По основным параметрам (возрасту, наступлению менархе, гинекологическому и соматическому анамнезу, статусу, длительности течения, степени распространения и активности данного заболевания) достоверных различий выявлено не было.

Традиционная терапия у всех пациенток включала лапароскопическое удаление и (или) коагуляцию эндометриоидных гетеротопий. У больных с активной формой проводилась послеоперационная гормонотерапия по общепринятым схемам агонистами гонадотропин - релизинг гормонов (бусери-лин) в течение 6 месяцев. Пациентки с неактивными формами НГЭ после хирургического лечения гормонального лечения не получали.

В основной группе дополнительно к традиционной терапии вводился Ронколейкин по следующей методике: местно (внутрибрюшинно) по 0,25 мг, разведенных в 50 мл изотонического раствора №СЬ, сразу после лапароскопической санации очагов НГЭ и на II сутки послеоперационного периода. Одновременно с местным и на IV сутки послеоперационного периода Ронколейкин вводили системно (0,5 мг, растворенного в 2 мл воды для инъекций, подкожно в переднюю брюшную стенку).

Сравнительная эффективность проводимой терапии оценивалась в динамике - в течение года на фоне проводимой терапии и после ее окончания (через 1, 3, 9 и 12 месяцев).

Клиническими критериями эффективности проводимой терапии начальных стадий НГЭ, сопряженного с бесплодием, явились восстановление детородной функции купирование клинических симптомов, отсутствие рецидивов.

Исходя из полученных данных о состоянии НГ на локальном и системном уровнях, в качестве маркерных показателей для дальнейшего мониторирова-ния функциональной активности нейтрофилов в ходе терапии заболевания, были использованы следующие показатели НГ периферической крови: относительное содержание CDllb(+)-, CD16(+)-, CD25(+)-, СБ95(+)-НГ, коэффициент мобилизации оксидазной биоцидности НГ (КМ).

Статистический анализ проводился на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ Microsoft Excel 7,0 (Windows 2000), программы «СТАТИСТИКА» 6.0); достоверность различий оценивалась с помощью вычисления параметрического критерия Стьюдента и непараметрического критерия Фишера для групп малых выборок.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Все больные начальными стадиями НГЭ предъявляли жалобы на бесплодие, кроме того, у ряда больных с активными формами сопутствующими жалобами были тазовая боль (80,0%), альгодисменорея (37,5%), диспареупия (25,0%), мено- и метроррагия (40,0% и 11,0% соответственно).

При оценке иммунного статуса в периферической крови при неактивном НГЭ I-II стадии отсутствовали признаки активации нейтрофилов с сохранением активности оксидазной микробицидной системы. При этом достоверно снижалось число клеток, несущих рецепторы к IL-2 и возрастало число клеток, экспрессирующих функционально значимые рецепторы адгезии (CDlib) и цитотоксичности (CD 16+). При активном НГЭ I стадии на системном

уровне наблюдались сходные тенденции, за исключением выраженной депрессии кислородзависимого метаболизма клеток и увеличения числа СБ95+. При активном НГЭ II стадии имело место максимальное возрастание числа проапоптических клеток и дальнейшая депрессия их оксидазной био-цидности. При этом количество нейтрофилов несущих функционально значимые рецепторы снижалось неадекватно в данной подгруппе (Рис. 1).

Рис.1 Изменение функциональной активности НГ периферической крови при НГЭ различных стадий и активности (в % от контроля)

В перитонеальной жидкости при неактивном НГЭ 1-П стадии имели место признаки общей функциональной депрессии клеток с незначительным увеличением их активности (увеличение СЭ95+). Следует отметить, что при активном НГЭ данные тенденции были более выражены и имели максимальное значение при II стадии (Рис. 2).

Оценка функционирования нейтрофильных гранулоцитов у больных НГЭ, страдающих бесплодием, свидетельствует об отсутствии достоверных различий между показателями функциональной активности нейтрофильных

гранулоцитов на системном (периферическая кровь) и местном (перитоне-альная жидкость) уровне при неактивном НГЭ обеих стадий. Таким образом, при отсутствии признаков активности НГЭ стадия патологического процесса существенно не влияет на характер изменения показателей функциональной активности НГ, в то время как у пациенток с активным НГЭ имеются достоверные различия иммунологических показателей при I и II стадии.

Рис.2 Изменение функциональной активности НГ перитонеальной жидкости при НГЭ различных стадий и активности (в % от контроля)

Сравнение выявленных иммунологических показателей в периферической крови и в перитонеальной жидкости относительно контрольного уровня, принятого за 100 процентов, позволило определить наиболее значимые диагностические маркеры заболевания в зависимости от распространенности и активности процесса: показатели рецепторного аппарата нейтрофилов (С011Ь+, СБ 16+, С025+, СБ95+) и коэффициент мобилизации кислородза-висимой микробицидной системы нейтрофилов в стимулированном ТЧВТ-

активный НГЭ I стдии активный НГЭ II стадии неактивный НГЭ I, II стадий контроль

250 -

225,8

тесте (КМ). Полученные данные функциональной активности нейтрофилов на локальном и системном уровне позволяют использовать для дальнейшего мониторирования результаты исследования только периферической крови.

Иммунологические исследования показали, что в основе нарушений фагоцитарной функции НГ при начальных стадиях НГЭ, сопряженного с бесплодием, определяются достоверные многозвеньевые дефекты клеток в виде депрессии рецепторного аппарата, поглотительной способности и лизиса, обусловленной нарушениями кислородзависимого метаболизма клеток. Установленное нами патогенетически значимое снижение числа нейтрофилов, несущих рецепторы к 1Ь-2 (С025+), независимо от степени распространения и активности процесса, а также другие выявленные нарушения на системном и локальном уровнях обосновывают целесообразность включения в комплексную терапию данного заболевания иммуномодулятора цитокиновой природы, обладающей плейотропной активностью на различные звенья иммунитета (1Ь -2) - Ронколейкина как системно, так и местно.

Проведенный сравнительный анализ клинической эффективности традиционного лечения начальных стадий НГЭ, сопряженного с бесплодием, и предлагаемой комплексной терапии показал, что после окончания курса терапии в обеих группах имела место положительная клиническая динамика, хотя степень выраженности клинической эффективности в зависимости от метода терапии значительно отличалась.

Наступление беременности при исходном 100%-ном бесплодии наблюдалось в обеих клинических группах в течение всего периода наблюдения. Однако во всех трех подгруппах группы, получавших Ронколейкин, отмечалась достоверно более выраженная положительная разница: уже через 3 месяца у пациенток с неактивным НГЭ, и через 9 месяцев мониторинга - у больных с активным НГЭ. К концу года наблюдения в подгруппе больных неактивного НГЭ 1-П стадии жалобы на бесплодие предъявляли всего 5 (22,7%) пациенток основной группы (Р<0,05) и 12 (60%) пациенток группы

сравнения (Р<0,05). В подгруппе активного НГЭ I стадии к концу года наблюдения беременность наступила у 15 (79%) пациенток основной группы (Р<0,05) и у 12 (66,7%) пациенток группы сравнения (Р<0,05). То есть, жалобы на бесплодие сохранились у 4 (21,1%) больных, получавших в дополнение Ронколейкин и у 6 (33,3%) больных, получавших только традиционную терапию. В подгруппе II стадии активного процесса к концу года наблюдения беременность наступила у 22 (68,7%) пациенток основной группы (Р<0,05) и у 13 (38,2%) пациенток группы сравнения.

100 80 60 40 20 0

100,0 100,0

90,0

Иосновная группа И группа сравнения

63,6

46,6

69,4

28,8

51,4

до через 3 через 9 через 12 лечения месяца месяцев месяцев

Рис. 3 Динамика бесплодия по клиническим группам в процессе мониторинга

Таким образом, за год наблюдения, больные, получавшие в дополнение к традиционной терапии Ронколейкин реализовали свое желание забеременеть в 1,5 раза чаще, чем пациентки, получавшие только традиционную терапию (52 (71,2%) и 35 (48,6%) соответственно) (Рис. 3).

Следует отметить, что при проведении анализа восстановления детородной функции, у пролеченных больных обеих групп независимо от степени распространения и активности процесса, беременность чаще наступала у пациенток с длительностью бесплодия менее 3 лет и возрастом не старше 25 лет.

Среди пациенток I и II стадий с активным НГЭ сопутствующим клиническим синдромом был болевой. Исчезновение тазовой боли отмечалось в обеих клинических группах, но в группе с введением Ронколейкина достоверно положительная разница наблюдалась уже через 3 месяца и в течение всего после-

дующего периода мониторинга. Между тем, если в группе традиционной терапии за последние 3 месяца у 4 (5,5%) больных был рецидив тазовой боли, то в основной группе положительная динамика отмечалась в течение всего года. Таким образом, исчезновение симптома тазовой боли у пациенток, получавших Ронколейкин, наблюдалось чаще (более, чем в 2 раза) (Рис. 4).

Рис. 4 Динамика симптома тазовой боли по клиническим группам в процессе мониторинга

до через 1 через 3 через 9 через 12 лечения месяц месяца месяцев месяцев

По симптому диспареунии обнаружена еще более выраженная разница в группах. Так, в подгруппах и I, и II стадий активного НГЭ, получавших дополнительно Ронколейкин, после 3 месяцев наблюдения данный симптом полностью отсутствовал, тогда, как в группе получавших только традиционную терапию, к концу года отмечался рецидив состояния у 3 (4,1%) больных.

Аналогичная динамика отмечена по симптому альгоменореи, который исходно отмечали только больные со II стадией активного НГЭ. К 9-му месяцу мониторинга количество больных в группе, получавших Ронколейкин снизилось до 4 (5,5%), а в группе, получавших традиционную терапию до 9 (12,5%). К концу периода мониторинга у больных, страдающих альгоменореей, в основной группе рецидивов не наблюдалось, а в группе сравнения у 2 (2,7%) пациенток отмечался рецидив.

По-видимому, исчезновение болевого синдрома, либо его значительное уменьшение может быть следствием ограничения локальных «воспалитель-

ных» процессов, приводящих к атрофическим изменениям в зоне эндомет-риоидного очага и его лизированию [Л.В.Крамарева, 2002].

При оценке нормализации менструальной функции были отмечены те же тенденции. Так, симптом меноррагии достоверно уменьшился во всей группе, получавших Ронколейкин, к 9 месяцу мониторинга и концу года. В подгруппе I стадии активного НГЭ отмечалось полное исчезновение этого симптома. В группе, получавших только традиционную терапию за весь период наблюдения выявлено уменьшение меноррагии всего на 9,7%, из них в подгруппе активного НГЭ II стадии за последние 3 месяца состояние оставалось стабильным, а в подгруппе I стадии активного НГЭ отмечался рецидив у 1 (5,6%) больной (Рис. 5).

месяца месяцев

Рис. 5 Динамика симптома меноррагии по клиническим группам в процессе мониторинга

До лечения жалобы на метроррагии предъявляли только пациентки со II стадией активного НГЭ. К концу периода мониторинга у пациенток, получавших Ронколейкин, этот симптом полностью отсутствовал, тогда как, в группе сравнения к 9 месяцу мониторинга он уменьшился почти на 9%, а за последующие 3 месяца был отмечен рецидив у 1 (3%) пациентки.

При определении состояния психоэмоциональной сферы по тестам оценки невротических состояний К.К.Яхина и Д.М. Менделевича (1996) более, чем у 80% больных были выявлены нарушения различной степени тяжести - от лабильного состояния и чувства тревоги до депрессивных и истери-

ческих нарушений, причем при активном процессе - в 100 % случаев. Во всех подгруппах основной группы выраженная положительная динамика восстановления психоэмоционального состояния отмечалась уже на фоне введения Ронколейкина. Данная динамика наблюдалась в течение первых 9 месяцев, и за последующие 3 месяца состояние этих пациенток осталось стабильным. При этом в подгруппе I стадии активного НГЭ в восстановлении психоэмоционального состояния отмечалась положительная динамика в течение первых 3 месяцев мониторинга и далее оставалась стабильной. В группе, получавших традиционную терапию, также наблюдалась положительная динамика, хотя количество пациенток с восстановлением психоэмоциональной сферы было достоверно ниже. При этом, в подгруппах неактивного и I стадии активного НГЭ к концу года наблюдения отмечался рецидив нарушений (у 1 (5,0%) и у 2 (11,1%) пациенток соответственно). В подгруппе II стадии активного НГЭ рецидивов к концу мониторинга выявлено не было.

%

И основная группа Шгруппа сравнения

до через 1 через 3 через 9 через 12 лечения месяц месяца месяцев месяцев

Рис. 6 Динамика регресса психоэмоциональных нарушений по клиническим группам в процессе мониторинга

В целом, восстановление психоэмоционального статуса у больных, получавших Ронколейкин, отмечалось в 1,8 раза чаще, чем в подгруппе, получавших традиционную терапию (у 52 (71,2%) и у 28 (38,9%) больных соответственно) (Рис. 6).

К концу периода мониторинга пациенткам, у которых беременность так и не наступила (19 пациенток, получавших Ронколейкин и 39 пациенток, получавших только традиционную терапию), была предложена контрольная

лапароскопия. При контрольной лапароскопии у 13 пациенток очаги эндо-метриоза не были обнаружены (у 5 (71,4%) основной труппы и 8 (27,6%) -группы сравнения). Среди пациенток исходно с активными формами НГЭ - у 2 (28,6%) группы, получавших Ронколейкин и у 21 (72,4%) пациентки группы сравнения, при проведении контрольной лапароскопии были выявлены единичные эндометриоидные гетеротопии. При этом необходимо отметить, что были выявлены очаги на брюшине и поверхностные очаги на яичниках с признаками активности эндометриоза (полихромная картина гетеротопий). Этим больным было повторно проведено лапароскопическое удаление и (или) коагуляция эндометриоидных гетеротопий с последующей послеоперационной комплексной терапией.

В целом, проведенный сравнительный анализ показал более высокую клиническую эффективность предложенной терапии с введением в комплекс Ронколейкина в виде более частого наступления желанной беременности (в 1,5 раза), более частой ликвидации болевого синдрома, более эффективного восстановления менструальной функции, восстановления состояния психоэмоциональной сферы.

Оценка иммунологической эффективности терапии у больных неактивным НГЭ 1-Й степени показала, что традиционная комплексная терапия в целом позволяет добиться нормализации показателей функционирования НГ периферической крови пациенток, однако более раннее и эффективное восстановление показателей имело место при включении в комплексную терапию Ронколейкина по предлагаемой схеме (Табл.1). В частности, выявлена выраженная тенденция к нормализации показателей уже через 1 месяц, вхождение их в полуторасигмальную зону нормы - к окончанию 3-го месяца, и полное восстановления таковых - к концу срока наблюдения (12 месяцев). Что же касается активного НГЭ, и, особенно, II стадии, то полной нормализации количества клеток, несущих ранние и поздние маркеры активации (СВ25+,СВ95+) не было отмечено даже спустя 12 месяцев от начала тради-

ционной терапии. Между тем включение Ронколейкина в состав комплексной схемы лечения больных активным НГЭ I стадии к 9-му месяцу наблюдения позволило достичь желаемых результатов иммунокоррекции в отношении процента СБ11Ь-, С095-позитивных клеток и КМ, а при активном НГЭ II стадии - и в отношении относительного содержания С016(+)-НГ и величины КМ.

Таблица 1

Динамика показателей функционирования нентрофилов периферической крови при лечении больных с неактивным НГЭ 1-П стадий (М±м,р)

Показатели Контроль (п=42) Группа

Основная группа (п=22) Группа сравнения (п=20)

До лечения После хирургичес лечения че кого рез: До лечения После хирургического лечения через:

1 мес 3 мес 12 мес 1 мес 3 мес 12 мес

CDllb(+) НГ,% 12,6± 0,9 20,5± 1,1* 15,1± 0,4* 13,1± 0,2 12,0± 0,6 20,5± 1,1* 21,1± 1,1* 18,3± 1,1* 13,2± 0,8

CD16 (+) НГ,% 15,5± 0,8 27,5± 1,4* 18,4± 0,6* 16,1± 1,3 15,8± 1,0 27,5± 1,4* 25,4± 2,1* 20,2± 1,1* 16,3± 0,8

CD25 (+) НГ, % 31,0± 0,6 16,0± 1,2* 27,0± 1,0* 29,1± 1,7 32,0± 2,2 16,0± 1,2* 15,1± 1,8* 13,2± 1,7* 28,7± 1,8

CD95 (+) НГ,% 10,0± 0,2 9,1± 1,2 11,1± 1,0 10,0± 0,4 9,9± 1,2 9,1± 1,2 12,4± 0,9* 13,3± 1,1* 9,9± 0,6*

КМ 3,0± 1,0 3,0± 0,4 2,9± 0,2 2,7± 0,2 3,0± 0,4 3,0± 0,4 2,0± 0,2* 1,9± 0,4* 2,4± 0,2

Примечание: здесь и далее «*» - достоверность отличий от контроля (р<0,01)

При этом к концу мониторинга у больных, получавших Ронколейкин активным НГЭ имела место полная нормализация функционирования НГ периферической крови (Табл. 2,3). Обнаруженные нами изменения в системе НГ у больных 1-И стадий НГЭ, не устраняемые полностью при проведении традиционной терапии, по-видимому, могут приводить к рецидивированию и про-грессированию НГЭ. Об этом могут свидетельствовать выявленные нами рецидивы НГЭ у значительно большего процента женщин, находящихся на традиционной терапии в сравнении с иммуноориентированным лечением.

Таблица 2

Динамика показателей функционирования нейтрофилов иерифериче-ской крови при лечении больных с активным НГЭI стадии (М±м,р)

Группа

Основная группа (п=19) Группа сравнения (п=18)

Показатели Конт роль (п=42) До лече пин После хирургического лечения через: До лече ния После хирургического лечения через:

1 3 9 12 1 3 9 12

мес мес мес мес мес мес мес мес

СОПЬ(+) 12,6± 22,5± 17,6± 15,3± 13,3± 13,2± 12,0± 22,5± 21,4± 18,1± 20,5±

НГ, % 0,9 1,4* 0,8* 1,1* 0,9 0,9 0,1 1,8 1,8* 0,7* 2,1*

С016(+) 15,5± 28,1± 19,1± 18,(У: 17,2± 17,2± 15,7± 28,1± 25,2± 19,3± 26,1±

НГ, % 0,8 1,1* 0,4* 1,1* 0,9* 0,9* 0,5 1,1* 2,0* 1,3* 2,2*

СР25 (+) 31,0± 13,0± 19,0± 18,1± 26,2± 26,2± 29,2± 13,Ш: 15,1± 19,4± 16,3±

НГ, % 0,4 0,3* 1,1* 2,3 * 1,2* 1,2* 0,8 0,3* 0,4* 1,1* 0,9*

С095 (+) 10,0± 11,Оь 12,0± 12,2± 9,2± 9,2± 10,0± 11,0± 15,2± 15,0± 17,1±

НГ, % 0,2 0,4* 0,3* 0,4 * 0,3 0,3 0,8 0,4* 0,6* 0,5* 1,0*

КМ 3,0± 1,3± 1,9± 2,0± 2,5± 2,6± 2,9± 1,3± 1,2± 2,0± 2,0±

1,0 0,1* 0,1* 0,1 * 0,1 0,1 0,2 0,1* 0,1* 0,1* 0,1 *

Таблица 3

Динамика показателей функционирования нейтрофилов перифериче-

ской крови при лечении больных с активным НГЭ II стадии (М±м,р)

Показатели Конт роль (п=42) Группа

Основная группа (п=32) Группа сравнения (п=34)

До лече ния После хирургического лечения через: До лече ния После хирургического лечения через:

1 мес 3 мес 9 мес 12 мес 1 мес 3 мес 9 мес 12 мес

СОИЬ(+) НГ, % 12,6± 0,9 14,0± 1,4* 19,2± 1,0* 15,1± 0,7* 14,5± 0,5* 14,4± 0,6* 12,8± 0,2 14,0± 1,4* 11,6± 0,2 14,8± 0,2* 10,8± 0,1 *

С016(+) НГ, % 15,5± 0,8 16,0± 0,2 18,3± 1,0* 17,0± 1,3 16,3± 0,4 16,4± 0,4 15,1± 0,2 16,0± 0,2 13,3± 0,1* 14,1± 0,1* 12,1± 0,8*

СБ25 (+) НГ, % 31,0± 0,4 11,5± 0,2* 18,1± 0,3* 25,1± 1,2* 28,9± 0,7* 28,8± 0,7* 29,1± 0,4 11,5± 0,2* 12,2± 0,1* 18,3± 0,6* 16,6± 1,1 *

С 095 (+) НГ, % 10,0± 0,2 17,0± 0,9* 16,6± 0,4* 13,2± 0,8 * 11,1± 0,4* 11,1± 0,4* 10,6± 0,3 17,0± 0,9* 19,3± 1,0* 15,2± 1,0* 21,1± 1,4*

КМ 3,0± 1,0 0,6± 0,1* 1,8± 0,1* 2,1± 0,1 2,6± 0,1 2,6± 0,1 3,0± 0,1 0,6± 0,1* 0,6± 0,1* 1,3± 0,1* 1,0± 0,1*

Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют считать Ронколейкин патогенетически обоснованным препаратом выбора для иммунотропной терапии у больных начальными стадиями НГЭ, сопряженным с бесплодием, поскольку его системное и местное введение в комплексе терапии НГЭ является эффективным способом коррекции нарушений иммунитета. При этом наиболее значимым прогностическим маркером эффектив-

ности терапии Ронколейкином следует считать восстановление числа СВ25(+)-НГ и коэффициента мобилизации оксидазной биоцидности клеток, отражающего способность клеток к киллингу и иммунному фагоцитозу с его позитивной завершенностью.

При сравнительном анализе клинической и иммунологической эффективности предлагаемой терапии отмечалось, что достигнутая нормализация показателей функционирования системы НГ периферической крови сочеталась с клиническим уменьшением симптомов НГЭ или с их полным устранением с восстановлением фертилыюсти.

Все вышеперечисленное позволяет рекомендовать предлагаемую комплексную терапию начальных стадий НГЭ, сопряженного с бесплодием с системным и местным (внутрибрюшным) применением Ронколейкина в широкую клиническую практику.

ВЫВОДЫ

1. Сочетанное системное и местное применение Ронколейкина в терапии больных с начальными стадиями НГЭ, сопряженного с бесплодием, является патогенетически обоснованным и позволяет повысить эффективность лечения этого заболевания.

2. У больных с начальными стадиями НГЭ, страдающих бесплодием, выявлены значительные нарушения функциональной активности НГ на локальном и системном уровнях. При отсутствии признаков активности НГЭ стадия патологического процесса существенно не влияла на характер изменения показателей функциональной активности НГ, в то время как у пациенток с активным НГЭ имелись достоверные различия иммунологических показателей при I и II стадии.

3. Дополнительными критериями распространенности и активности НГЭ начальных стадий, сопряженного с бесплодием, а также маркерами монито-рирования функциональной активности НГ на фоне проводимой терапии, можно считать: относительное содержание 1Ь(+)-, СБ16(+)-, С1325(+)-,

СБ95(+)-НГ, коэффициент мобилизации оксидазной биоцидности нейтрофи-лов (КМ) в периферической крови.

4. Проведенные клинико-иммунологические исследования позволили разработать новую комплексную терапию начальных стадий НГЭ, сопряженного с бесплодием, с использованием Ронколейкина на системном и локальном уровнях.

5. Предлагаемая комплексная терапия позволяет добиться более раннего и эффективного восстановления показателей функционирования системы НГ периферической крови.

6. Использование Ронколейкина в лечебном комплексе начальных стадий НГЭ позволило добиться значимых клинических результатов: более частое наступление беременности (в 1,5 раза) и купирование других клинических симптомов НГЭ. Лечение бесплодия наиболее эффективно у пациенток моложе 25 лет с длительностью бесплодия не более 3 лет.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В послеоперационном периоде лечение больных с начальными стадиями НГЭ в качестве монотерапии при неактивном процессе и в сочетании с гормонотерапией агонистами рилизинг-гормонов (бусерелин) при активном течении эндометриоза целесообразно дополнить введением Ронколейкина по следующей схеме: в день операции и на II сутки послеоперационного периода по следующей методике: местно (внутрибрюшинно через микроирригатор) по 0,25 мг, разведенных в 50 мл изотонического раствора №СЬ. Одновременно с местным и на IV сутки послеоперационного периода Ронколей-кин вводится системно (0,5 мг, растворенного в 2 мл воды для инъекций, подкожно по 0,5 мл в 4 точки передней брюшной стенки).

2. В качестве маркерных показателей распространенности и активности начальных стадий распространения НГЭ, у больных страдающих бесплодием, а также критериев эффективности терапии, возможно использовать следующие показатели нейтрофилов периферической крови: относительное со-

держание CDllb(+)- (рецептор адгезии), CD16(+)- (рецептор цитотоксично-сти), CD25(+)- (рецептор к интерлейкину-2), СБ95(+)-НГ (рецептор апопто-за) и коэффициент мобилизации оксидазной биоцидности НГ (КМ).

Работы, опубликованные по теме диссертации

1. Чобанян А.Г., Хорольская А.Е., Куценко И.И. Опыт применения рон-колейкина в комплексной терапии наружного гснитального эндометриоза. // Russian Journal of Immunology. - Vol.-9. - Suppl.-4. - Сочи, 2007. - С. 145.

2. Чобанян А.Г., Куценко И.И., Колесникова Н.В. Нарушение функционирования нейтрофильных гранулоцитов на системном и локальном уровне у больных наружным генитальным эндометриозом. // Материалы 9-го всероссийского научного форума «мать и дитя». - Москва, 2007. - С. 569-570.

3. Куценко И.И., Чобанян А.Г., Хорольская А.Е. Эффективность комплексной терапии наружного генитального эндометриоза с использованием ронколейкина у больных, страдающих бесплодием. // Второй международный конгресс по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». - Москва: МедиаСфера, 2008. - С. 335-336.

4. Чобанян А.Г., Куценко И.И., Колесникова Н.В. Состояние рецепторной функции нейтрофилов периферической крови и перитонеальной жидкости у больных с наружным генитальным эндометриозом 1-2 степени распространения. // Материалы 2-го регионального научного форума «Мать и дитя». -Сочи, 2008.-С. 231.

5. Колесникова Н.В., Чобанян А.Г., Куценко И.И., Чудилова Г.А. Функциональные дефекты нейтрофильных гранулоцитов при наружном гениталь-ном эндометриозе и их коррекция Ронколейкином. // Russian Journal of Immunology. - T.-2, N 2-3,2008,- С. 292.

6. Куценко И.И., Хорольская А.Е., Чобанян А.Г., Колесникова Н.В. Клиническая эффективность Ронколейкина в комплексной терапии перитонеаль-ного эндометриоза. // Russian Journal of Immunology. - T.-2, N 2-3, 2008.-C. 290.

7. Чобанян А.Г., Колесникова Н.В., Куценко И.И., Чудилова Г.А. Нарушение функционирования системы нейтрофильных гранулоцитов при наружном генитальном эндометриозе и их коррекция Ронколейкином // Современные проблемы науки и образования №11,2008,приложение 1.- Материалы юбилейной конференции, посвященной 25-летию перинатального центра МУЗ ГБ№2 «КМЛДО» г. Краснодар «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии, перинатологии» - Анапа 4-5 декабря, 2008.-С.367-368.

8. Куценко И.И., Чобанян А.Г., Хорольская А.Е. Оптимизация лечения больных наружным генитальным эндометриозом, страдающих бесплодием, с использованием цитокинотерапии // Кубанский научный медицинский вест-ник.-№1, 2009.-С.58-63.

Чобанян Арменак Гарикович

КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ НАРУЖНЫМ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ, СТРАДАЮЩИХ БЕСПЛОДИЕМ, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИММУНОКОРРЕКЦИИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Бумага тип. № 2. Печать трафаретная. Тираж 100 экз. Заказ №711. Кубанский государственный университет.

350040 г. Краснодар, ул. Ставропольская, 149, Центр "Универсервис", тел. 21-99-551.

Актуальность исследования

На современном этапе лечение больных наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) относится к одной из сложных и нерешенных проблем гинекологии. Особое медико-социальное значение эта проблема приобретает у молодых женщин, страдающих бесплодием [Адамян JLB., Кулаков В.И., Андреева E.H., 2006]. С учетом возрастающей частоты заболевания, НГЭ становится одной из ведущих причин бесплодия в браке [Вихляева Е.М., Железнов Б.И., 2002]. По мнению современных авторов основную часть пациенток, у которых бесплодие является единственным или ведущим симптомом, составляют больные с начальными (I, II) стадиями НГЭ [Махмудова Г.М., Попов A.B., 2004; Бурлев В.А., 2006]. Поэтому наибольшую актуальность представляет проблема бесплодия при начальных стадиях НГЭ. Поскольку у пациенток с первичным бесплодием частота перитонеального эндометроза доходит до 80% [Кулаков В.И. и соавт., 1995; Савицкий Г.А., Горбушин С.М., 2002], невозможно разделить проблему лечения эндометриоза от сопутствующего (сопряженного) ему бесплодия.

Широкое внедрение в клиническую практику эндоскопических технологий позволило значительно улучшить диагностику и лечение начальных стадий НГЭ. Вместе с тем эффективность его терапии далека от желаемого [Савицкий Г.А., Горбушин С.М., 2002].

В настоящее время не вызывает сомнения необходимость оперативного удаления эндометриоидных гетеротопий у данного контингента больных, общепризнанным является лапароскопический доступ [Адамян JI.B., Кулаков В.И., Андреева E.H., 2006; Aden P., Quereda F.J. 2003]. Вместе с тем, большинство исследователей обоснованно считают, что при оперативных вмешательствах возможно удаление лишь видимых очагов, тогда как микроскопические импланты (особенно обладающие морфогенетической и формообразующей активностью), могут остаться незаметными и персистировать. В связи с чем, современные исследователи при активных формах НГЭ рекомендуют проведение закрепляющей гормономодулирующей терапии [Савицкий Г.А., Горбушин С.М., 2002]. Однако, по данным этих же авторов лечение бесплодия и других симптомов НГЭ, даже после комбинированной терапии минимальных его проявлений остается серьезной задачей.

В настоящее время получены данные о значительной роли нарушений иммунитета в развитии НГЭ, особенно в Т-клеточных субпопуляциях лимфоцитов [Рудь E.H., 2000]. Между тем сведения о системе нейтрофильных гранулоцитов (НГ), как о символе нарушений резервных возможностей иммунного гомеостаза [Маянский А.Н., 1999], во многом обусловливающем генез, течение и исход различных патологических состояний, придают особую значимость функциональной активности нейтрофилов на локальном и системном уровне при НГЭ, сопряженном с бесплодием. Это позволит не только выявить особенности данных клеток при указанной патологии, но и определить возможную их патогенетическую роль в формировании рецидивов и прогрессировании патологического процесса. Наряду с этим, углубленное изучение функциональной активности НГ при наружном генитальном эндометриозе приобретает особое значение при решении вопроса о целесообразности назначения иммунокоррегирующей терапии и оценки ее эффективности. Особая роль в настоящее время принадлежит цитокиновой и антицитокиновой терапии в составе комплексного лечения, эффективность которой показана в онкологической практике и при других соматических заболеваниях, сопровождающихся дисфункциями иммунной системы. Большой интерес представляет применение генно-инженерных препаратов интерлейкина-2, обладающих плейотропной активностью в отношении различных клеток иммунной системы. В частности, разработан и внедрен отечественный препарат рекомбинантного IL-2 - Ронколейкин, показавший свою клиническую эффективность при лечении гинекологических заболеваний [Чернова Е. Г. 2002; Боровиков И. О., Закиева В. А. 2003; Хорольская А. Е. 2006].

Исходя из того, что функциональная активность НГ при наружном генитальном эндометриозе практически не исследована, как и влияние рекомбинантного 1Ь-2 на функции данных клеток при указанной патологии, представляет интерес изучение эффективности применения рекомбинантного 1Ь-2 - Ронколейкина в комплексной терапии НГЭ, с оценкой состояния функции НГ на системном и локальном уровне на фоне проводимой терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью работы являлось повышение эффективности лечения больных НГЭ начальных стадий, страдающих бесплодием, путем введения в комплекс терапии патогенетически обоснованной иммунокоррекции.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести клинико-лабораторное и эндоскопическое обследование больных с начальными стадиями НГЭ, страдающих бесплодием, с изучением биопсийного материала для определения распространенности и активности процесса.

2. Изучить функциональную активность НГ периферической крови и перитонеальной жидкости у больных с начальными стадиями НГЭ, страдающих бесплодием.

3. Определить диагностическую и прогностическую значимость изменений НГ при различной степени распространенности и активности начальных стадий НГЭ, сопряженного с бесплодием.

4. Разработать патогенетически обоснованный метод комплексной терапии данного контингента больных, с использованием рекомбинантного 1Ь-2 на местном и системном уровнях.

5. Провести сравнительный анализ клинико-иммунологической эффективности разработанного метода лечения и традиционной терапии.

НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Впервые на основании определения функциональной активности НГ на локальном и системном уровнях у больных с начальными стадиями НГЭ, страдающих бесплодием, выявлены дефекты функциональной активности НГ (рецепторной, фагоцитарной и микробицидной).

2. Впервые предложено использовать маркеры функциональной активности НГ, как дополнительные критерий распространенности и активности начальных стадий НГЭ, сопряженного с бесплодием и для оценки эффективности терапии после хирургического лечения.

3. Впервые предложена патогенетически обоснованная комплексная терапия начальных стадий НГЭ, сопряженного с бесплодием, с применением Ронколейкина на системном и локальном уровнях.

4. Впервые проведен сравнительный анализ эффективности традиционного лечения начальных стадий НГЭ, сопряженного с бесплодием, и предлагаемой комплексной терапии с системным и местным введением Ронколейкина.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ: Полученные данные об особенностях функциональной активности НГ у больных с начальными стадиями НГЭ дополняют данные литературы об иммунных дисрегуляциях у этих пациентов и свидетельствуют о значительных дефектах в системе врожденного иммунитета при данной патологии как в периферической крови, так и в перитонеальной жидкости. Результаты исследования позволили обосновать целесобразность введения Ронколейкина (системно и местно) в комплексную терапию начальных стадий НГЭ и разработать новый лечебный комплекс, включающий наряду с традиционной терапией использование Ронколейкина на системном и локальном уровнях. Проведенный сравнительный анализ клинико-иммунологической эффективности традиционного лечения начальных стадий НГЭ, сопряженного с бесплодием, и предлагаемой комплексной терапии с применением Ронколейкина показал повышение эффективности лечения предлагаемым способом.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Сочетанное системное и местное применение Ронколейкина в комплексе с традиционной терапией является патогенетически обоснованным, воздействует на основные звенья иммунопатогенеза начальных стадий НГЭ, сопряженного с бесплодием.

2. Предлагаемая комплексная терапия начальных стадий НГЭ, сопряженного с бесплодием с применением Ронколейкина значительно повышает эффективность терапии.

3. Предложенные патогенетически значимые иммунологические маркеры (функциональной активности НГ) могут быть использованы для мониторирования эффективности терапии больных начальных стадий распространения НГЭ, страдающих бесплодием.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Применение Ронколейкина в комплексной терапии начальных стадий НГЭ, внедрено в Перинатальном центре Краснодарского многопрофильного лечебно-диагностического объединения, в МУЗ родильном доме г. Краснодара, МУЗ 1-ая городская клиническая больница г. Краснодара.

Полученные данные используются в учебном процессе на кафедре акушерства, гинекологии и перинатологии, на кафедре клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС КГМУ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения диссертации доложены на 2-ом Российском конгрессе «Иммунология репродукции», Сочи, 2007г.; на II региональном научном форуме «Мать и Дитя», Сочи, 2008г.; на юбилейной конференции, посвященной 25-летию Перинатального центра МУЗ ГБ №2 «КМЛДО», Краснодар-Анапа, 2008г.; на совместном заседании кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии, кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС, кафедры ультразвуковой диагностики ФПК и ППС, кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС КГМУ.

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИСЛЕДОВАНИЯ.

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе одна из работ - в издании, рекомендованном Перечнем ВАК МО и науки РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 194 страницах, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, приложений, практических рекомендаций, списка изученной литературы, включающего 230 источников, в том числе 100 отечественных и 130 иностранных авторов; содержит 32 таблиц и иллюстрирована 23 рисунками.

Выводы

1. Сочетанное системное и местное применение Ронколейкина в терапии больных НГЭ начальных стадий, сопряженного с бесплодием, является патогенетически обоснованным и позволяет повысить эффективность лечения этого заболевания.

2. У больных с начальными стадиями НГЭ, страдающих бесплодием, выявлены значительные нарушения функциональной активности НГ на локальном и системном уровнях. При отсутствии признаков активности НГЭ стадия патологического процесса существенно не влияла на характер изменения показателей функциональной активности НГ, в то время как у пациенток с активным НГЭ имелись достоверные различия иммунологических показателей при I и II стадии.

3. Дополнительными критериями распространенности и активности НГЭ начальных стадий, сопряженного с бесплодием, а также маркерами мониторирования функциональной активности НГ на фоне проводимой терапии, можно считать: относительное содержание СБ11Ь(+)-, С01б(+)-, СБ25(+)-, С095(+)-НГ, коэффициент мобилизации оксидазной биоцидности нейтрофилов (КМ) в периферической крови.

4. Проведенные клинико-иммунологические исследования позволили разработать новую комплексную терапию начальных стадий НГЭ, сопряженного с бесплодием, с использованием Ронколейкина на системном и локальном уровнях.

5. Предлагаемая комплексная терапия позволяет добиться более раннего и эффективного восстановления показателей функционирования системы НГ периферической крови.

6. Использование Ронколейкина в лечебном комплексе начальных стадий НГЭ позволило добиться значимых клинических результатов: более частое наступление беременности (в 1,5 раза) и купирование других клинических симптомов НГЭ. Преодоление бесплодия наиболее эффективно у пациенток моложе 25 лет с длительностью бесплодия не более 3 лет.

Практические рекомендации

В послеоперационном периоде лечение больных с начальными стадиями НГЭ в качестве монотерапии при активномпроцессе и в сочетании с гормонотерапией агонистами рилизинг-гормонов (бусерелин) при активном течении эндометриоза целесообразно дополнить введением Ронколейкина по следующей схеме: интраоперационно и на II сутки послеоперационного периода по следующей методике: местно (внутрибрюшинно) по 0,25 мг, разведенных в 50 мл изотонического раствора ИаСЬ. Одновременно с местным и на IV сутки послеоперационного периода Ронколейкин вводится системно (0,5 мг, растворенного в 2 мл воды для инъекций, подкожно по 0,5 мл в четыре точки передней брюшной стенки). В качестве маркерных показателей распространенности и активности начальных стадий распространения НГЭ, у больных страдающих бесплодием, а также критериев эффективности терапии, возможно использовать следующие показатели нейтрофилов периферической крови: относительное содержание С011Ь(+)- (рецептор адгезии), С016(+)- (рецептор цитотоксичности), С025(+)- (рецептор к интерлейкину-2), С095(+)-НГ (рецептор апоптоза) и коэффициент мобилизации оксидазной биоцидности НГ (КМ).