Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Комплексная оценка тромбоцитарного гемостаза, гемореологии, прооксидантной и антиоксидантной систем в прогнозировании течения ИБС

На правах рукописи

ГАЛЬЧЕНКО Ольга Евгеньевна

КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА, ГЕМОРЕОЛОГИИ, ПРООКСИДАНТНОЙ И АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ТЕЧЕНИЯ ИБС

14 00 06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□ОЗ176558

Волгоград 2007

003176558

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Бабаева Аида Руфатовна

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Стаценко Михал Евгеньевич

доктор медицинских наук, профессор Лямина Надежда Павловна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ростовский государственный

медицинский университет Росздрава»

Защита состоится «_»_2007 г в_часов на заседании диссертационного совета Д 208 008 02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу 400131, г Волгоград, Площадь Павших борцов, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»

Автореферат разослан «_»_2007г

Ученый секретарь диссертационного совета Д208 008 02

доктор медицинских наук, профессор

А Р Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы во всех экономически развитых странах мира В России доля ИБС в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний составляет от 40,4% у женщин до 56,6% у мужчин (ОгановР Г, 2003, БеленковЮ Н ,2004) Эти данные позволяют считать совершенствование диагностики и лечения ИБС важнейшей проблемой современной кардиологии

В патогенезе и клинических проявлениях атеросклероза и ишемической болезни, исходах заболевания значительная роль отводится микрореологическим нарушениям, в которых ключевую роль играет состояние тромбоци-тарного гемостаза (Ольбинская Л И, 2004, Коркушко О В , 2002) Важнейшим пусковым моментом нарушений системы гемостаза и реологии крови, лежащих в основе ИБС, является нарушение структуры и функции эндотелия Исследованиями последних лет убедительно показано, что развитие осложнений ИБС, и в частноти, инфаркта миокарда связано в значительной мере с изменениями микроциркуляции (Петрищев Н Н, Власов Т Д, 2003, УаБшюп БИи^ат, 2004) Следствием этого являются нарушения транскапиллярного обмена и реологических свойств крови, отмечаемые рядом авторов (Коркушко О В , Лишневская Ю В, 2002, Сапна РО, 2004) Актуальность этой проблемы обусловлена тем, что микроциркуляторное русло «является местом, где, в конечном счете, реализуется транспортная функция сердечно-сосудистой системы и обеспечивается транскапиллярный обмен, создающий, необходимый для жизни тканевой гомеостаз» (Гарганеева А А , Браславская Т Г, 2005) Вместе с тем, вопросам, касающимся патологии микрогемоцир-куляции у больных ИБС, современным возможностям коррекции нарушений различных звеньев микроциркуляции и тканевого транскапиллярного обмена уделяется недостаточно внимания

Известно, что в развитии ИБС наряду с микрореологическими нарушениями значительная роль отводится нарушениям липидного метаболизма Ключевая роль в реализации метаболического ответа принадлежит процессам ПОЛ, регуляцию которых в организме осуществляет система антиоксидантной защиты (Васильева Е Ф, 2003, Капелью В И, 2003) В настоящее время накоплены экспериментальные и клинические данные, указывающие на существенную роль активации процессов ПОЛ при ишемии и реперфузии миокарда (Ситникова М Ю, Иванов С Г, Шляхто Е В , 2006) В тоже время, вопрос о взаимодействии процессов ПОЛ, АОС, микрогемореологии, транскапиллярного обмена у больных с различными формами ИБС недостаточно изучен Этот аспект представляется весьма актуальным не только с патогенетических позиций, но и в плане оптимизации диагностических и лечебных подходов, а также возможности прогнозирования течения заболевания

Цель исследования.

Целью настоящего исследования является установление роли сопряженных изменений микрореологических свойств крови, системы ПОЛ, антиок-сидантной активности, состояния транскапиллярного обмена в формировании клинического течения ИБС на основе изучения их взаимосвязи и оценки возможности использования полученных данных для объективизации диагностики и прогнозирования течения заболевания

Задачи исследования:

1 Анализ клинических проявлений заболевания, результатов инструментальных и общепринятых лабораторных данных в исследуемой группе для оценки варианта и тяжести течения ИБС

2 Оценка функциональной активности тромбоцитов у больных ИБС в зависимости от клинического течения заболевания

3 Сравнительное исследование реологических параметров крови путем определения ее вязкости у больных с различными формами ИБС

4 Изучение особенностей транскапиллярного кровотока для выявления синдрома капилляро-трофической недостаточности у больных с различными формами ИБС

5 Оценка состояния процессов свободно-радикального окисления ли-пидов по уровню малонового диальдегида (МДА) и активности СОД как первичного звена антиоксидантной защиты

6 Установление роли сопряженных изменений системы перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, реологических свойств крови и нарушений микроциркуляции больных с различными формами ИБС

7 Исследование связи изучаемых параметров с клиническими особенностями течения и оценка их прогностического значения у больных ИБС с помощью математической модели на основе анализа взвешенной суммы центрированных показателей

Научная новизна исследования:

Впервые у больных с различными формами ИБС проведено комплексное исследование показателей тромбоцитарного гемостаза, гемореологии, липопероксидации и антиоксидантной защиты с последующим анализом их прогностической значимости для оценки течения ИБС

На основании полученных данных, выделены показатели, наиболее информативные для каждой из клинических форм ИБС, варианта и тяжести функционального класса стенокардии, стадии сердечной недостаточности, наличия клинически значимых нарушений сердечного ритма, в том числе, предикторов внезапной смерти Установлено, что выраженность и направленность изменений, изученных лабораторных показателей отражает тяжесть и характер патологического процесса при различных формах ИБС

Разработана математическая модель, позволяющая прогнозировать течение острого коронарного синдрома и хронической ИБС на основании

выраженности нарушений показателей микрогемореологии, интенсивности ПОЛ, активности СОД и состояния ТКО

Впервые предложены рекомендации по использованию наиболее информативных показателей микроциркуляции, гемореологии, транскапиллярного обмена, свободно-радикального окисления липидов и антиоксидантной системы для диагностики, прогнозирования течения заболевания и оценки эффективности лечения пациентов с различными клиническими формами ИБС Практическая значимость работы.

Результаты проведенных исследований, указывающие на связь показателей микрореологии, ПОЛ, АОС и транскапиллярной проницаемости с тяжестью течения ИБС, могут быть использованы в качестве объективного лабораторного критерия диагностики различных клинических форм ИБС и служить основой внедрения новых методических подходов

Наиболее информативными тестами, характеризующими состояние процессов свободно-радикального окисления липидов, микрореологии и транскапиллярного обмена при ИБС, являются исследование уровня вторичных продуктов ПОЛ (МДА), функциональной активности тромбоцитов и их способности к дезагрегации, активности СОД, а также проницаемости кровеносных капилляров для жидкости и белка Неоднородность изменений системы тромбоцитарного гемостаза, реологии, микроциркуляции и проантиок-сидантной системы определяет целесообразность комплексного исследования указанных показателей Именно комплексная оценка этих показателей достоверно повышает специфичность исследований и может служить критерием для отбора контингента больных, нуждающихся в целенаправленной антиоксидантной и антиагрегационной терапии В клинике доказана целесообразность динамического контроля за агрегационными характеристиками тромбоцитов, их способностью к дезагрегации, вязкостью крови уровнем ПОЛ, СОД, состоянием ТКО для своевременной их коррекции

Расчет интегрального показателя Р, включающего в себя наряду с клиническими признаками оценку тромбогенного потенциала крови, процессов липопероксидации, АОЗ и транскапиллярной проницаемости позволяет косвенно судить о тяжести течения обострений ишемической болезни сердца Использование указанных методов позволяет проводить раннюю диагностику обострений ИБС, правильно оценивать тяжесть состояния больного и определять лечебно-диагностическую тактику Основные положения, выносимые на защиту:

1 Комплексная оценка сопряженных изменений функционального состояния тромбоцитов, реологических свойств крови, транскапиллярной проницаемости, липопероксидации и активности антиоксидантной системы позволяет повысить качество диагностики основных клинических форм ИБС

2 Степень усиления агрегационной активности тромбоцитов, липопероксидации, повышения вязкости крови и транскапиллярной проницаемос-

ти зависит от тяжести клинической формы и особенностей течения ИБС Наиболее грубые сочетания нарушения микрогемореологии, ТКО, процессов липопероксидации и системы АОЗ имеют место при осложненном течении ОКС, СС, ХСН высокого функционального класса, гемодинамически значимых нарушениях сердечного ритма

3 Выявление сочетанных нарушений тромбоцитарного гемостаза, повышения интенсивности липопероксидации, снижения активности СОД и нарушений ТКО свидетельствует о неблагоприятном течении ОКС и ХИБС, опасности развития жизнеугрожающих осложнений.

4 Использование математической модели, разработанной на основе метода оценки взвешенной суммы центрированных показателей тромбоцитарного гемостаза, липопероксидации, активности СОД, параметров ТКО позволяет объективно оценить тяжесть заболевания, прогнозировать его течение

Апробация работы.

Результаты исследования были представлены на 2-й ежегодной Российской конференции «Сердечная недостаточность 2002» (Москва, 2002 г), Сибирской научно-практической конференции «Проблемы кардиологии пожилого и старческого возраста» (Барнаул, 2002 г), конференции, посвященной 70-летию ВолГМУ (Волгоград, 2005г), VIII Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2006» (Москва, 2006г), 5-м Российском научном форуме (Москва, 2007г), Первом Приволжском кардиологическом форуме «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, как приоритетное направление национального проекта «Здоровье» (Пенза, 2007г)

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, их которых 4 публикации в рецензируемых журналах, 4 - в материалах Всероссийских конференций и научных форумах, из них 1 статья в издании, рекомедованном ВАК для опубликования материалов диссертационных исследований

Внедрение в практику.

Методы и результаты работы внедрены в клиническую практику и используются при обследовании больных ИБС в МУЗ клинических больниц №4, №7, №11 города Волгограда, а также используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Роздрава»

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, части первой - обзора литературы и второй - собственных исследований, которую составляют следующие главы клиническая характеристика включенных в исследование больных, методы исследования, четыре главы, содержащие результаты собственных исследований, а также обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации

Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, иллюстрирована 46 таблицами, 3 рисунками, 13 диаграммами Библиографический указатель состоит из 86 отечественных и 138 зарубежных источников

Настоящая работа является фрагментом отраслевой научной программы по специальности «Кардиология», выполненной в 2001-2005 гг

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа основана на клинических наблюдениях и исследованиях, проводившихся на базе клиники факультетской терапии Волгоградского государственного медицинского университета

Клиническая характеристика больных.

Под наблюдением находилось 198 больных с различными формами ИБС, из них 128 мужчин (64,6%) и 70 женщин (35,4%), в возрасте от 39 до 76 лет Средний возраст составил 66,5±2,9 года Диагноз той или иной формы ИБС устанавливали в соответствии с рекомендациями ВНОК 2003 г Группа больных с обострением ИБС, включала 92 человека, среди которых 42 пациента с нестабильной стенокардией, 37 - с (^-позитивным ИМ и 13 - с <3-нега-тивным ИМ В группе больных с хронической ИБС было 106 человек Клинические формы ХИБС включали в себя стабильную стенокардию напряжения, постинфарктный кардиосклероз, хроническую сердечную недостаточность (ХСН), нарушения ритма в виде мерцательной аритмии пароксизмаль-ной или постоянной формы

Объем медикаментозной терапии соответствовал рекомендациям по диагностике и лечению острых коронарных синдромов ВНОК (2001 г) и определялся степенью риска и тяжестью состояния больного с учетом показаний и противопоказаний

Методы обследования.

Клиническое обследование включало в себя сбор жалоб, анамнеза и физикальное обследование Для детальной характеристики ангинозного болевого синдрома использовались такие критерии, как особенности болевого синдрома (локализация, иррадиация боли, ее связь с физической нагрузкой, психоэмоциональным напряжением, повышением артериального давления), интенсивность ангинозной боли, частота болевых приступов, продолжительность болевого приступа, толерантность к физической нагрузке

Для оценки ангинозной боли использовали шкалу вербальной оценки интенсивности болевого синдрома по Военнову О В (2002 г) дискомфорт за грудиной -1 балл, слабая боль - 2 балла, средняя боль - 3 балла, сильная боль - 4 балла, максимальная или очень сильная боль - 5 баллов

Инструментальное исследование включало в себя электрокардиографию, эхокардиографию, рентгенографию органов грудной клетки При анализе ЭКГ учитывали наличие или отсутствие смещения сегмента БТ относительно изолинии, динамические изменения зубца Т, признаки формирова-

ния патологического зубца Q, острое возникновение блокады левой ножки пучка Гиса, наличие нарушений сердечного ритма и проводимости Эхокар-диографическое исследование проводили на аппарате ECHO CAMERA ALOCA SSD-2000 с допплеровским датчиком, позволяющим работать в М- и В-режи-мах Учитывали наличие стойких зон гипокинеза, признаки аневризмы стенки левого желудочка, систолическую и диастолическую дисфункцию, признаки перикардита Рентгенография органов грудной клетки позволяла диагностировать признаки застоя крови в малом круге кровообращения, гидроторакс, расширение камер сердца, аневризму аорты, тромбоэмболию ветвей легочной артерии, гидроперикард Лабораторное обследование включало в себя общий анализ крови с определением тромбоцитов, ретикулоцитов, гематокрита, общий анализ мочи, билирубин с фракциями, аспарагиновая и аланиновая трансаминазы, сулемовая, тимоловая пробы, общий белок и его фракции, креатинфосфокиназа, С-реактивный белок (полуколичественным методом по Warworth), общий холестерин, бета-липопротеиды, электролиты плазмы крови, время свертываемости крови, коагулограмма (протромбино-вый индекс, время рекальцификации плазмы, толерантность плазмы к гепарину, тромботест, фибриноген плазмы, фибриноген В плазмы), глюкоза плазмы крови

Микрореологические свойства крови оценивали по состоянию функциональной активности тромбоцитов и вязкости крови

Исследование функциональной активности тромбоцитов. Агрегацио-ную способность тромбоцитов исследовали методом BornG VR в модификации В.А Люсова, Ю Б Белоусова

Оценку агрегатограмм проводили с помощью вычисления степени агрегации (Sa) и дезагрегации (Sd) (в %), скорости агрегации (Va) и скорости дезагрегации (Vd) (в ед экстинкции/мин), а также времени латентного периода от момента добавления стимулятора до начала агрегации (в сек) Принцип расчета кривых приведен на рис 1

а - степень агрегации (по калибровочном кривой точки А-С, в ед экстинкции), б - степень дезагрегации (по калибровочной кривой точки С-В, в ед экстинкции), в - время агрегации(в мин ), г - время дезагрегации (в мин, а/в - скорость агрегации (в ед экстинкции/мин), б/г- скорость дезагрегации (в ед экстинкции/мин),

К - калибровочная кривая Скорость записи агрегагограммы 15 мм/мин

Рис. 1 Показатели агрегатограммы тромбоцитов.

Определение вязкости крови. Вязкость крови оценивали капиллярным гемовискозиметром ВК-4, сравнивая скорость продвижения крови и дистиллированной воды в градуированных пипетках при одинаковых условиях

Определение интенсивности ПОЛ. Для характеристики процессов ПОЛ анализировали уровень малонового диальдегида (МДА) в плазме методом спектрофотометрии Уровень МДА определяли по реакции с 2-тиобарбиту-ровой кислотой

Определение активности антиоксидантного фермента-СОД. Об активности СОД судили по скорости изменения оптической плотности в ходе восстановления нитросинего тетразолия в присутствии НАД и феназинме-тасульфата по методу ВвсЬатр в модификации Дубининой Е Е

Капиллярно-венозный метод определения «проницаемости кровеносных капилляров». Изучение транскапиллярного обмена осуществляли методом В П Казначеева по определению артерио-венозной разницы

Статистическая обработка материала. Результаты проведенных исследований анализировали с помощью методов вариационной статистики и корреляционного анализа Диагностическую и прогностическую значимость исследованных параметров оценивали с помощью математической модели взвешенной суммы центрированных показателей с расчетом интегрального показателя Р

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. Изменение микрореологических свойств крови при ишемической болезни сердца.

Сравнительное изучение параметров функциональной активности тромбоцитов и вязкости крови в обследованных группах выявило значительное нарушение микрореологических свойств крови при ОКС и ХИБС У всех больных ИБС установлено достоверное повышение степени и скорости агрегации тромбоцитов, а также вязкости крови по сравнению с пациентами без клинических проявлений ИБС В обеих группах больных ОКС и ХИБС) обнаружено достоверное укорочение времени начала агрегации и снижение степени дезагрегации тромбоцитов по сравнению с контрольной группой (табл 1) Сравнение показателей агрегационных свойств тромбоцитов и вязкости крови у больных ОКС и ХИБС показало, что при острых формах ИБС функциональная активность тромбоцитов и реологических параметров крови значительно выше, чем при хронических Указанные превышения оказались статистически значимыми для большинства изучаемых показателей агрегатограм-мы (скорость, время начала агрегации, степень дезагрегации) и вязкости крови Интенсивность перекисного окисления липидов и активности антиок-сидантной системы при ишемической болезни сердца.

Результаты исследования свидетельствуют о значительной интенсификации процессов ПОЛ и снижении активности СОД у всех больных ИБС (табл 2)

Таблица 1 Показатели функциональной активности тромбоцитов и вязкости крови у больных с ОКС, ХИБС и больных без клинических проявлений ИБС (М ±ш).

Группа Показатели агрегации тромбоцитов Степень дезагрегации, % Вязкость крови, относ ед

Степень, % Скорость, ед эк/мин Начало агрегации сек

ОКС 48,5±1,1* ♦♦ 0,181±0,010* 30,2±6,3» ** 31,3+1,8* ♦* 6,3±0,1» ♦♦

ХИБС 45,2±1,2* 0,157+0,012 45,6±2,5t 43,2±1,4* 5,6±0,15*

Контроль 38,2+1,0 0,139±0,012 55,9±1,9 64,2±4,2 4,9+0,25

* - достоверность различий с контрольной группой (р<0, 05) ♦♦-достоверность различий с группой больных ХИБС (р<0,05)

Таблица 2 Показатели интенсивности ПОЛ, активности СОД у больных ОКС, ХИБС и больных без клинических проявлений ИБС (М±т).

Группа ПОЛ, мг% С О Д, ед акт /мл

ОКС (п=92) 21,38±0,20* 0,170±0,02*

ХИБС (п=Ю6) 16,7±0,30 0,223±0,01 *

Контроль(п=30) 14,5±0,35 0,303±0,02

♦ -достоверность различий (р<0,05)

Наиболее выраженные нарушения процессов липопероксидации и АОЗ отмечены в группе больных ОКС Эти показатели достоверно превысили аналогичные в группе пациентов с ХИБС и у лиц без ИБС Полученные данные свидетельствуют о роли процессов свободно-радикального окисления липидов и антиоксидантной системы в обострении ИБС Прогрессирующее течение ИБС ассоциируется с низкой активностью СОД и интенсификацией ПОЛ Очевидно, что неадекватность функционирования ферментной АОС оказывает отрицательное влияние на течение ИБС

Состояние транскапиллярного обмена при ишемической болезни сердца.

При исследовании ТКО у больных с различными формами ИБС оказалось, что у больных ХИБС проницаемость капилляров для жидкости и белка находилась в пределах колебаний у пациентов без клинических проявлений ИБС, в то время как у больных ОКС показатели транскапиллярной проницаемости достоверно превысили таковые у пациентов с ХИБС и лиц без ИБС (табл 3)

При качественной характеристике сосудистой проницаемости у всех больных ОКС выявлена «положительная проницаемость», т е в направлении «ткань-кровь» Таким образом, развитие ОКС сопровождается качественно

Таблица 3 Показатели ТКО у больных ОКС, ХИБС и контрольной группы (М±т).

Группа Проницаемость капилляров для воды (мл) Проницаемость капилляров для белка (%)

ОКС 6,58+1,03* 8,2411,08*

ХИБС 3,65±0,57 5,411,32

Контроль 3,22±0,42 4,90±0,86

*- достоверность различий р<0,05

новыми волемическими взаимоотношениями и по классификации В П Каз-начеева и А А Дзизинского может быть отнесено к I-типу капилляро-тро-фической недостаточности, которая приводит к снижению пластического и энергетического обеспечения тканей миокарда

Взаимосвязь показателей микрогемореологии, ПОЛ, АОС и ТКО при различных формах ИБС.

Было установлено, что возрастание степени агрегации, вязкости крови и интенсивности ПОЛ сопряжено с повышением проницаемости капилляров для воды и белка и снижением активности АОС у всех больных ИБС, но наиболее выраженные изменения изучаемых показателей отмечались у пациентов с ОКС, они достоверно превысили таковые в группе ХИБС

Сравнительный корреляционный анализ, проведенный у больных ИБС, показал достоверную связь между показателями функциональной активности тромбоцитов, вязкостью крови, процессами липопероксидации, антиок-сидантной системы и проницаемостью кровеносных капилляров (коэффициент корреляции г колебался от 0,98 до 0,64)

Наиболее сильные корреляционные связи между исследованными показателями выявлены при ОКС, что демонстрирует их связь с клинической формой ИБС

Было установлено, что при всех вариантах ОКС происходит повышение функциональной активности тромбоцитов, снижение их способности к дезагрегации и повышение вязкости крови (табл 4)

Таблица 4 Показатели функциональной активности тромбоцитов и вязкости крови у больных с различными формами ОКС (М±т).

Показатели Q-ИМ non-Q-ИМ НС ХИБС Без ИБС

ПОЛ мг% 22 8±0,23* *» 20,9±0,30* ** 19,7+0,31« »» 16,7+0,30 14,510,35

сод ед акт/мл 0,150+0,008« »* 0,17110,006*«* 0,189±0,008* *« 0,22310,01 0 30310 02

ТКО для воды 7 8810 56* ** 6,93+0 71*** 5 22±0 62* 3 65±0 57 3 2210 42

ТКО для белка 13,95±1,53* ** 11,94+1,44« »» 8,3411,28* 5,40+1,32 4,9010 86

*-р<0,05 в сравнении с группой больных без ИБС »-р<0,05 в сравнении с группой больных с ХИБС

Была выявлена тенденция к нарастанию агрегационной активности тромбоцитов и вязкости крови на фоне снижения степени дезагрегации в ряду НС®поп-0-ИМ®0-ИМ При этом показатели агрегатограммы и вязкости крови в фуппах больных с ИМ достоверно превышали аналогичные показатели у больных НС У больных с НС изучаемые показатели микрогемореоло-гии достоверно превысили таковые у больных без клинических признаков ИБС

Таким образом, нами было отмечено, что нарушения тромбоцитарно-го гемостаза и гемореологии у больных с ОКС более выражены при ИМ, что отражает глубину и распространенность патологического процесса

Наряду с микрореологическими нарушениями, при всех клинических формах ОКС имело место повышение активности свободно-радикально-опосредованного окислительного стресса, что выражалось в резкой интенсификации процессов ПОЛ, а также повышение проницаемости кровеносных капилляров как для жидкости, так и для белка Уровень антиоксидантной защиты при всех вариантах обострения ИБС был снижен, о чем свидетельствует падение активности СОД (табл 5)

Таблица 5 Показатели интенсивности ПОЛ и активности СОД и ТКО у больных с НС, non-Q-ИМ и Q-ИМ (М±т).

Группа Показатели агрегации тромбоцитов Степень дезагрегации % Вязкость кропи отн ед

Степень % Скорость ед эк /мин Начало агрег сек

Стенокардия напряже ния ФК 1-11 41 3±1 3 0 164±0,014 51 8±1,7 55 9±2 2 5 2+0,17

Стенокардия напряжения ФК III IV 48,9±1,4» 0,197+0 016 40,7±1,6» 35,8±2,1» 6,1±0 15»

XCH ФК I-II 41 6±14 0,162+0 015 52,3±1,9 57 7+1 9 5 5 ±0,20

Застойная XCH ФК III-IV 50 1+1 1« 0 223±0,014* 41 5+1,7» 36,5±2,1* 6 4+0 16«

Нарушения ритма ПМА 49 5±1 4 0,216±0,014 43,2±1,4 37,1±2 0 5,9±0 17

Нарушения ритма постоянная МА 46 2±1 2» 0 179+0 013« 48,8±1 9« 39 4+1 9» 5,7±0,17»

Сочетанные формы ХИБС 54 6±1 2 0 236±0,015» 39 6+2,0» 32,4±1 8 6 5±0 22«

Общая группа больных ХИБС 45,2+1 2« 0 157+0,010» 45 6±2 5« 43,2+1,4» 5 9+0 15«

Без ИБС 38 2+1 0 0 139±0,012 55,9+1,9 64 2±4 2 4 9±0,25

*- р<0,05 в сравнении с группой больных без ИБС

Уровень ПОЛ был наиболее высоким у больных с ИМ и достоверно превышал этот показатель у больных с НС Исследование активности СОД у больных с ОКС выявило, что по мере прогрессирования заболевания в ряду НС-»поп-0-ИМ-»С>-ИМ установлено снижение активности фермента Величина СОД оказалась минимальной при (^-позитивном ИМ и достоверно от-

личалась от таковой как при НС, так и при поп-<3-ИМ Следовательно, интенсификация процессов ПОЛ при обострениях ИБС является одной из причин прогрессирования заболевания, поскольку токсические липоперекиси в определенных условиях оказывают вазоконстрикторное и повреждающее действие, способствуя ишемии миокарда, изменяют течение ИБС При наиболее тяжелых формах ОКС отмечается прогрессирующее снижение интенсивности СОД, что свидетельствует о постепенном истощении компенсаторных возможностей АОС, не способной сдерживать избыточное накопление продуктов ПОЛ

Исследования состояния ТКО показали, что при всех клинических формах ОКС происходит достоверное повышение проницаемости кровеносных капилляров для жидкости и для белка Наиболее выраженное повышение транскапиллярной проницаемости ассоциируется с наиболее тяжелыми клиническими формами ОКС

В динамике при всех клинических формах ОКС нами отмечено снижение уровня ПОЛ и повышение активности СОД уже к 10-14 дню заболевания, имевших дальнейшую положительную тенденцию к 25-28 суткам В то же время основные нарушения тромбоцитарного звена гемостаза и вязкости крови достоверно улучшились к 10-14 дню заболевания только в группе больных с НС

Тенденция к снижению проницаемости капилляров как для жидкости, так и для белка отмечалась при всех клинических вариантах ОКС уже к 10-14 суткам заболевания, но наиболее заметной она была при обеих формах ИМ У больных НС снижение транскапиллярной проницаемости оказалось незначительным и недостоверным и к 10-14 суткам практически не отличалось от аналогичных показателей у больных с ХИБС Степень транскапиллярной проницаемости при (^-негативном и (^-позитивном ИМ как для воды, так и для белка к 14 суткам достоверно не отличалась, хотя уровень ее у больных с <3-ИМ был несколько выше

Динамический контроль за показателями микрогемореологии и состоянием ТКО к 25-28 суткам заболевания выявил дальнейшую положительную тенденцию при всех клинических вариантах ОКС, однако при ИМ ни один из изучаемых параметров не достиг значений, характерных для ХИБС

Таким образом, при ИМ происходит запаздывание динамики показателей микроциркуляции и гемореологии, несмотря на клиническое улучшение, стабилизацию центральной гемодинамики и улучшение процессов ли-попероксидации По-видимому, это обусловлено активным участием системы микроциркуляции в процессах постинфарктного ремоделирования

При сравнении показателей агрегационной активности тромбоцитов, вязкости крови, уровня ПОЛ, СОД и состояния ТКО при различных осложнениях ИМ оказалось, что наибольшие изменения исследуемых показателей отмечаются при осложнениях, патогенетически связанных с развитием ост-

рой левожелудочковой недостаточности, а также при острых нарушениях сердечного ритма

Качественная характеристика ТКО у больных с истинным кардиоген-ным шоком на фоне (^-позитивного ИМ выявила изменение направленности проницаемости капилляров в направлении «кровь-ткань» Это свидетельствует о новом типе волемичеких расстройств и буквальном «взрыве» проницаемости для белка и жидкости при этом осложнении

При анализе ТКО у больных с первичным отеком легкого и острыми нарушениями ритма обращала на себя внимание одинаковая, по сравнению с больными неосложненным ИМ, направленность проницаемости капилляров «ткань-кровь» Однако, существенные различия отмечались в величине показателей проницаемости у больных сравниваемых групп

Оценивая динамику показателей функциональной активности тромбоцитов, вязкости крови и ТКО при осложнениях ИМ, мы отметили, что к 10-14 дню от начала заболевания достоверного улучшения исследуемых показателей крови у пациентов с осложненным течением ИМ не произошло Дальнейшая оценка динамических свойств тромбоцитов, реологических показателей крови и состояния ТКО к 25-28 дню болезни выявила достоверную положительную динамику у пациентов с эпистенокардитическим перикардитом, ранней постинфарктной стенокардией и постинфарктным синдромом Наряду с этим достоверного улучшения указанных показателей при осложнениях, обусловленных острой левожелудочковой недостаточностью и острыми нарушениями сердечного ритма к 25-28 суткам не отмечено В тоже время при таких осложнениях ИМ, как эпистенокардитический перикардит, ранняя постинфарктная стенокардия и постинфарктный синдром уже к 10-14 дню заболевания отмечалось достоверное снижение интенсивности ПОЛ с одновременным повышением активности СОД Достоверное улучшение этих показателей при острой левожелудочковой недостаточности и нарушениях ритма произошло только к концу подострого периода ИМ

Таким образом, стойкие изменения параметров микрогемореологии, свободно-радикального окисления липидов и ТКО ответственны за большинство острых осложнений ИМ и указывают на наличие прямой связи между выраженностью этих нарушений и тяжестью осложнений

Результаты исследования показателей функциональной активности тромбоцитов, вязкости крови, ПОЛ, СОД и транскапиллярной проницаемости были подвергнуты сравнительному анализу в группе пациентов с ХИБС (табл 6)

Оказалось, что наиболее выраженные нарушения агрегационных свойств тромбоцитов, вязкости крови, а также процессов липопероксидации и АОС наблюдались в группе больных с застойной сердечной недостаточностью, стенокардией высоких ФК, пароксизмальными нарушениями ритма и, особенно, при сочетанных формах ХИБС, достоверно отличаясь от таковьгх в группе контрольных лиц

Таблица 6 Показатели микрореологических свойств крови у больных с различными формами ХИБС и лиц контрольной группы (М±ш).

Группа Показатели агрегации тромбоцитов Степень дезагрегации % Вязкость крови отнед

Степень % Скорость ед эк /мин Начало агрег сек

Стенокардия напряже ния ФК 1-П 41,3±1,3 0,164 ±0,014 51 8±17 55,9±2,2 5,2±0,17

Стенокардия напряжения ФК Ш-1\' 48,9±1 4» 0,197±0 016 40,7±1,6» 35,8±2,1« 6,1±0,15.

ХСН ФК 1-П 41,6±1,4 0,162+0,015 52,3±1,9 57,7±1,9 5,5±0,20

Застойная ХСН ФК Ш-1V 50,1±1,1* 0,223±0,014* 41,5±1,7« 36,5±2,1» 6,4±0,16»

Нарушения ритма ПМА 49,5±1,4* 0 216±0,014 * 43,2±1,4 « 37,1±2,0* 5,9±0,17*

Нарушения ритма постоянная МА 46,2±1,2 0 179±0,013 48 8±1,9 39,4+1 9 5 7±0 П

Сочетанные формы ХИБС 54,6±1,2* 0,236±0,015» 39,6±2 0» 32,4±1,8* 6,5±0,22»

Обшая группа больных ХИБС 45,2±1,2» 0,157±0,010* 45,6±2,5* 43,2±1,4» 5,9±0,15»

Без ИБС 38,2±1,0 0,139±0,012 55 9±1,9 64,2±4,2 4,9±0,25

*- р<0,05 в сравнении с группой больных без ИБС

Таким образом, усиление тромбогенного потенциала крови, увеличение интенсивности липопероксидации в плазме крови, снижение антиокси-дантной защиты по мере нарастания тяжести заболевания позволяет обсуждать вопрос о прогностической значимости этих показателей у больных ХИБС Результаты сравнительного исследования состояния ТКО показали, что при таких формах ХИБС как СС ФК 1-1У, ХСН ФК1-Н и нарушения ритма проницаемость кровеносных капилляров как для жидкости, так и для белка существенно не различалась и находилась в пределах колебаний у лиц контрольной группы (3,22±0,42 для жидкости, 4,90±0,86 для белка) В тоже время у больных с тяжелой застойной ХСН ФК Ш-1У (4,95±0,40,7,40±0,82, р<0,05) и при сочетанных формах (4,34±0,32,7,32±0,80, р<0.05) отмечено достоверное повышение проницаемости капилляров как для жидкости, так и белка по сравнению с пациентами без ИБС

Изучение корреляционных связей агрегационной активности тромбоцитов, вязкости крови, интенсивности ПОЛ, активности СОД и состояния ТКО с основными клиническими и лабораторными показателями, отражающими тяжесть течения ОКС, выявило следующее Наиболее сильная корреляционная связь обнаружена между степенью и скоростью агрегации (г=0,64, г=0,60, р<0,05), а также степенью дезагрегации (г=-0,72, р<0,05) с одной стороны и интенсивностью болевого синдрома - с другой, между вязкостью крови (г=0,68, р<0,05), степенью дезагрегации (г=0,68, р<0,05) с одной стороны и выраженностью острой левожелудочковой недостаточности по классификации КШф - с другой Выявленные закономерности позволяют предположить,

что нарушения микрореологических свойств крови у больных ОКС имеют существенное значение в развитии тяжелых ишемических атак и острой СН Установлена тесная взаимосвязь между уровнем ПОЛ и клиническими проявлениями ОКС (интенсивность болевого синдрома, явления острой левоже-лудочковой недостаточности) Полученные результаты указывают, что продукты ПОЛ способны индуцировать развитие ишемии миокарда Кроме того, перекиси и липидные радикалы, оказывая разрушающее действие на основное макроэргическое вещество - АТФ, могут приводить к нарушению энергообеспечения сердца и развитию острой левожелудочковой недостаточности (Шляхто Е В , 2006) Обратные взаимосвязи определены между клиническими данными и активностью СОД, что свидетельствует о разобщенности про- и антиоксидантных систем у больных ОКС и снижении способности СОД к ингибированию свободно-радикальных реакций. Наличие корреляционной связи средней силы между показателями агрегации и дезагрегации тромбоцитов, а также вязкостью крови с одной стороны и активностью КФК и концентрацией С-протеина - с другой указывает, что функциональные свойства тромбоцитов и параметры гемореологии в некоторой мере зависят, но не определяются этими факторами

Результаты анализа корреляции между состоянием ТКО и клинико-ла-бораторными данными у больных ОКС выявили наиболее сильную положительную взаимосвязь между транскапиллярной проницаемостью и выраженностью острой сердечной недостаточности (г=0,62 для жидкости, г=0,71 для белка, р<0,05) По-видимому, это обусловлено снижением резервных возможностей функции проницаемости капилляров при развитии недостаточности кровообращения

Корреляционный анализ, проведенный в группе больных ХИБС показал достоверную положительную связь между показателями функциональной активности тромбоцитов, вязкостью крови, процессами липопероксидации и интенсивностью и частотой болевых приступов, а также ФВ и отрицательную - между исследуемыми параметрами и толерантностью к физической нагрузке У пациентов с ХИБС установлена тесная корреляционная зависимость между агрегационными характеристиками тромбоцитов, вязкостью крови и содержанием фибриногена в сыворотке крови Известно, что фибриноген играет ключевую роль в белково-клеточных отношениях, определяющих вязкость крови (Воскобой И В , 2002)

При корреляционном анализе показателей ТКО с клинико-гемодинами-ческими и лабораторными показателями у больных ХИБС отмечена наибольшая прямая зависимость между проницаемостью гемокапилляров и ФВ (г=0,62 для жидкости, г=0,67 для белка, р<0,05) Этот факт представляется нам весьма важным в контексте взаимосвязи синдрома капилляро-трофической недостаточности с существенным нарушением пластического и энергетического обеспечения миокарда и формированием ХСН

В связи с тем, что выявленные сдвиги коррелировали не только между собой, но и с выраженностью наиболее значимых субъективных и объективных признаков заболевания, мы считали необходимым объективизировать результаты исследования с помощью математической модели Учитывая, что при разных формах ИБС имели место сочетанные нарушения функциональной активности тромбоцитов, вязкости крови, ТКО, процессов липоперокси-дации и снижения активности СОД, мы поставили задачу оценить прогностическую значимость наличия сопряженных сдвигов в диагностике и оценке характера течения ИБС Для этого нами были выбраны наиболее значимые клинические и инструментальные показатели, а также предложенные нами тесты, оценивающие нарушения микрогемореологии, процессов липопе-роксидации, АОС и ТКО (интенсивность боли, толерантность к физической нагрузке, ФВ, степень агрегации, степень дезагрегации, вязкость крови, уровень ПОЛ, активность СОД, ТКО для воды, ТКО для белка). Таким образом, для разработки прогностической модели было использовано 10 показателей Указанная математическая модель представляется в виде взвешенной суммы центрированных показателей и выражается следующей формулой ю

где - интегральный показатель по 1-му Б, = £ а, | Ху — Х19|, 5 = 1,2, . ,П диагнозу, X ^ - показатель 1-го диагноза,

а^-некоторые весовые множители, п - количество групп

Для определения интегрального показателя Р, использованные нами показатели были центрированы по контрольной группе Полученные значения показателя Р находились в прямой зависимости от тяжести той или иной клинической формы ИБС Эта зависимость прослеживалась и в группе ОКС и в группе ХИБС Ранжирование различных клинических форм ИБС по значению интегрального показателя Р, представленное в таблице 7, продемонстрировало, что наименее тяжелыми формами ИБС в соответствии с данным показателем оказались ХСН ФК1-Н, ПМА, СС ФК 1-И при данных формах значения Р колебались от 20,64± 2,06 до 53,44± 5,05

Таблица 7 Значения интегрального показателя Р при различных формах ИБС.

Группа

ХСН ФК 1-И ПМА ССФК п-н ХМА ХСН ФКПМУ СС ФКПНУ НС поп-рИМ <2-им

Интегральный показатель И 20,64 ±2,06 42,98 ±4,24 53,44 ±5,05 56,65 ±5,62 58,24 ±3,81 71,70 ±7,11 76,26 ±7,61 88,33 ±8 82 93,96 ±9,31

При ХМА и ХСН ФК Ш-1У значения интегрального показателя Р оказались сходными, что отражает патогенетическую связь между данными фор-

мами Кроме того, как известно, ХМА чаще сочетается с застойной сердечной недостаточностью, что имело место у части больных, включенных в исследование Наиболее высокими значения показателя Р оказались в группах СС ФК Ш-1У, НС и ИМ При этом статистически значимые различия имели место между СС ФК Ш-1У и ОКС (поп-О-ИМ, С>-ИМ), НС и (^-позитивным ИМ Важно отметить, что самым высоким интегральный показатель Б оказался при (^-позитивном ИМ, он составил 93,96±9,31

Таким образом, как следует из результатов математического анализа, определение интегрального показателя Р позволяет оценить диагностическую значимость комплекса клинических и специальных лабораторных показателей Интегральный показатель Р объективно отражает суммарную тяжесть той или иной клинической формы ИБС и, следовательно, позволяет прогнозировать течение болезни и развитие обострений ИБС В отношении ОКС данный показатель представляет важность, т к демонстрирует связь между обширностью и глубиной поражения миокарда, а также с его неблагоприятным течением, т к в группе больных с (^-позитивным ИМ оказались пациенты с наиболее грозными осложнениями Исходя из значений интегрального показателя Р и средне-квадратичного отклонения этого показателя, могут быть определены границы его значений для анализируемых форм ИБС Результаты выполненной работы позволяют сделать заключение о том, что использование комплексной оценки микрореологических свойств крови, состояния ПОЛ, АОЗ и ТКО у больных с различными формами ИБС позволило выявить их взаимосвязь и определить участие сопряженных изменений этих систем в формировании клинического течения заболевания Проведенные нами исследования показали, что у больных ИБС изменения агрега-ционных свойств тромбоцитов, вязкости крови и уровня ПОЛ имеют в целом однонаправленный характер при различных клинических вариантах течения Это обусловлено тем, что в реализации процесса агрегации тромбоцитов участвуют как тромбоциты с измененными свойствами, так и плазменные факторы, в том числе ацилгидроперекиси Одновременное снижение способности СОД к ингибированию свободно-радикальных реакций у больных ИБС позволяет предположить, что дисбаланс в про- антиоксидантной системе может быть одной из причин структурно-функциональных изменений в тромбоцитах Эти данные подтверждают патогенетическую обоснованность включения в комплексное лечение больных ИБС терапии средствами антиоксидантной и антиагрегантной напрвленности

Установлено также, что по мере нарастания тяжести клинической симптоматики, при признаках обострения ИБС у больных в значительной степени повышается агрегационная способность тромбоцитов, снижается степень их дезагрегации, повышается вязкость крови, усиливается потенциал перокси-дации при снижении активности СОД и нарастании синдрома капилляро-трофической недостаточности Наиболее выраженные изменения исследуе-

мых показателей при развитии ИМ позволяют использовать данные методики в качестве критерия лабораторной диагностики ОКС

Изучение показателей микроциркуляции, гемореологии, интенсивности свободно-радикального окисления липидов и состояния АОС в динамике заболевания и при различных осложнениях может служить основанием для прогнозирования развития обострений ИБС

Выявленная нами при некоторых осложнениях ИМ (особенно при острой левожелудочковой недостаточности и острых нарушениях ритма) тенденция к длительному стойкому сохранению повышенного тромбогенного потенциала крови, т е совокупности нарушений параметров системы гемостаза, способных индуцировать усиленное тромбообразование и транскапиллярной проницаемости не исключает их роли в снижении пластического и энергетического обеспечения миокарда и его электрической нестабильности

Использование математического анализа, основанного на определении интегрального показателя Б по 10 ведущим клинико-инструментальным и лабораторным признакам дает возможность в большинстве случаев прогнозировать течение болезни и развитие обострений ИБС

ВЫВОДЫ

1 При всех изученных формах ИБС обнаружены значительные нарушения микрореологических свойств крови повышение степени и скорости индуцированной агрегации тромбоцитов, снижение степени их дезагрегации, а также повышение вязкости крови Нарушения гемореологии при ИБС сочетаются с интенсификацией процессов перекисного окисления липидов и снижением активности СОД Обострения ИБС и некоторые формы ХИБС (ХСН ФК Ш-1V, сочетанные формы ХИБС) характеризуются нарушениями транскапиллярного обмена с развитием синдрома капилляро-трофической недостаточности

2 Функциональная активность тромбоцитов, их способность к дезагрегации, вязкость крови, степень липопероксидации, антирадикальной активности плазмы и транскапиллярной проницаемости зависят от наличия обострения ИБС Изменения всех исследуемых показателей обнаружены при ОКС с достоверным превышением аналогичных показателей в группах больных с ХИБС и пациентов без ИБС

3 Нарастание выраженности микрогемореологических нарушений, интенсификации процессов ПОЛ при снижении способности СОД к ингиби-рованию свободно-радикального окисления липидов и повышение проницаемости капилляров увеличивается соответственно тяжести течения обострений ИБС (НС,—>поп-0-ИМ,—>0-ИМ) Наиболее существенные изменения изу-чанных показателей отмечается при (^-позитивном ИМ

4 Выявлена взаимосвязь между показателями микрореологии, ПОЛ, СОД и ТКО при ИБС Установлены тесные их взаимоотношения с клинико-гемоди-

намическими и основными лабораторными признаками заболевания, подтверждающие участие сопряженных изменений этих систем в формировании клинического течения заболевания

5 Наличие осложнений инфаркта миокарда сопровождается более выраженным повышением функциональной активности тромбоцитов, вязкости крови, усилением интенсивности ПОЛ, снижением активности СОД и нарушениями транскапиллярного обмена, при этом наибольшие изменения выявлены при осложнениях, патогенетически связанных с развитием острой сердечной недостаточности и нарушений сердечного ритма и проводимости

6 У больных с истинным кардиогенным шоком происходят качественные изменения ТКО с изменением направленности проницаемости капилляров в направлении «кровь-ткань», что свидетельствует о снижении темпов компенсации покидающих сосудистое русло альбуминов и развитием дефицита водосвязывающей функции белков

7 В динамике заболевания достоверное снижение уровня ПОЛ и повышение активности СОД зафиксировано при всех клинических формах ОКС уже к 10-14 дню В то же время при ИМ происходит запаздывание динамики показателей микроциркуляции и гемореологии, которые не достигают значений, характерных для ХИБС даже к 25-28 суткам заболевания

8 Наличие таких осложнений, как острая левожелудочковая недостаточность и острые нарушения сердечного ритма и проводимости сопровождается более стойким повышением функциональной активности тромбоцитов, снижением степени их дезагрегации, повышением вязкости крови, процессов липопероксидации, угнетением СОД и нарушением ТКО Достоверное улучшение показателей свободно-радикального окисления липидов и активности СОД происходит при эпистенокардитическом перикардите, ранней постинфарктной стенокардии постинфарктном синдроме к 10-14 дню заболевания, а параметров микрогемореологии и ТКО лишь к 25-28 суткам

9 Повышение агрегационной активности тромбоцитов, вязкости крови, усиление липопероксидации, сочетающееся со снижением активности СОД обнаружено в группе больных с хроническими формами ИБС Наиболее выраженные сдвиги имели место при сердечной недостаточности ФК НМУ, стенокардии ФК 111 -1V, пароксизмальных нарушениях ритма, а также при со-четанных формах ХИБС Достоверное повышение проницаемости капилляров обнаружено у больных с застойной сердечной недостаточностью

10 Разработанная на основании ведущих клинических признаков и 7 использованных лабораторных показателей (степень агрегации тромбоцитов, степень их дезагрегации, вязкость крови, уровень ПОЛ и СОД, ТКО для жидкости и для белка) математическая модель, позволяет вычислить интегральный показатель Р, отражающий клинические особенности ИБС Интегральный показатель Б колебался в пределах 20,64±2,06 -93,96±9,31 и находился в прямой зависимости от варианта и тяжести заболевания Использование

данной математической модели дает возможность прогнозировать течение ИБС в плане развития обострений и прогрессировать процесса

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1 Оценка сопряженных нарушений микрореологических свойств крови, перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы и транскапиллярной проницаемости может быть использована для объективизации диагностики ИБС и ее обострений Исследованные показатели могут служить косвенным критерием дисфункции эндотелия при этом заболевании

2 Наличие связи исследованных показателей микрогемореологии, процессов свободно-радикального окисления липидов, антиоксидантной защиты и транскапиллярного обмена с тяжестью течения ИБС позволяет рекомендовать использование данных диагностических тестов для выявления больных с неблагоприятным прогнозом заболевания С этой целью может быть использован интегральный критерий F, представляющий взвешенную сумму центрированных показателей 10 признаков (интенсивность боли, толерантность к физической нагрузке, ФВ, степень агрегации и дезагрегации тромбоцитов, вязкость крови, ПОЛ, СОД, ТКО для жидкости и белка)

3 Выраженное повышение функциональной активности тромбоцитов, снижение степени их дезагрегации, повышение вязкости крови, уровня ПОЛ на фоне значительного угнетения АОЗ и развитие синдрома капилляро-тро-фической недостаточностиу больных ОКС в дебюте заболевания является предиктором неблагоприятного течения заболевания

4 Динамическое наблюдение за показателями системы тромбоцитар-ного гемостаза, вязкости крови, вторичных продуктов перекисного окисления липидов, активности СОД и состояния транскапиллярного обмена позволит более надежно оценить тяжесть течения различных форм ОКС и ХИБС и может быть рекомендовано в качестве объективного критерия эффективности проводимой терапии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Функциональная активность тромбоцитов и процессов липоперокси-дации у больных с различными формами ИБС // Вестник BMA 2000 - № 6 -С 110-112 (соавт Бабаева А Р, Токарева ЗА)

2 Зависимость нарушений агрегации тромбоцитов, процессов липопе-роксидации и активности СОД от функционального класса сердечной недостаточности // Материалы 2-й ежегодной Российской конференции «Сердечная недостаточность -2002» - Москва, 2002 - С 166-167 (соавт Бабаева АР)

3 Значение оценки тромбоцитарного гемостаза при СН ишемического генеза // Сибирская научно-практическая конференция «Проблемы кардиологии пожилого и старческого возраста» Тезисы докладов-Барнаул, 2002 -С 30-31 (соавт Бабаева А Р)

4 Комплексный анализ функциональной активности тромбоцитов и процессов липопероксидации в оценке тяжести течения ишемической болезни сердца // Материалы VIII Всероссийского научного форума «Кардиология 2006» - Москва, 2006 - С 132 (соавт Бабаева А Р, Родионова ОН)

5 Оценка состояния тромбоцитарного гемостаза про- и антиоксидантной системы в прогнозировании течения ИБС // Всероссийская научно-практиче-кая конференция «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки» Тезисы докладов-Москва, 2007 - С 103 (соавт Тарасов А А )

6 Оценка функциональной активности тромбоцитов и процессов липопероксидации в прогнозировании течения ИБС у мужчин // Материалы 5-го Российского научного форума Тезисы докладов - Москва, 2007 -С 116

7 Роль определения функциональной активности тромбоцитов, процессов липопероксидации и антиоксидантной защиты во вторичной профилактике ИБС // Материалы Первого Приволжского кардиологического форума «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения как приоритетное направление национального проекта «Здоровье» Тезисы докладов - Пенза, 2007 - С 33

8 Диагностическое и прогностическое значение комплексной оценки нарушений тромбоцитарного гемостаза, микроциркуляции и липопероксидации при ишемической болезни сердца//Вестник ВолГМУ -2007 -№4 -С 50-53 (соавт Бабаева А Р)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД

АДФ

АО С

ИБС

ИМ

НС

ОКС

ПОЛ

СН

СС

СОД

ФВ

ФК

ХИБС

ХСН

артериальное давление аденозиндифосфорная кислота антиоксидантная система ишемическая болезнь сердца инфаркт миокарда нестабильная стенокардия острый коронарный синдром перекисное окисление липидов сердечная недостаточность стабильная стенокардия супероксиддисмутаза фракция выброса функциональный класс хроническая ишемическая болезнь сердца хроническая сердечная недостаточность инфаркт миокарда без зубца <3 инфаркт миокарда с зубцом 0» транскапиллярный обмен

non-Q-ИМ

Q-ИМ ТКО

ГАЛЬЧЕНКО Ольга Евгеньевна

КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА, ГЕМОРЕОЛОГИИ, ПРООКСИДАНТНОЙ И АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ТЕЧЕНИЯ ИБС

14 00 06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 1 11 2007 г Формат 60x84/16 Уел-изд л 1,0 Уел-печ л 1,0 Бумага офисная Печать офисная

Тираж 100 экз Заказ 137 Отпечатано в типографии ООО «Экстра-Принт» г Волгоград, пр Ленина, 98

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Ишемическая болезнь сердца является одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы во всех экономически развитых странах мира. По данным проспективных исследований, ИБС страдают около 5-8% мужчин в возрасте от 20 до 44 лет и 18-24,5% - в возрасте от 45 до 69 лет [11,36,218]. Распространенность ИБС у женщин несколько меньше и в старшей возрастной группе обычно не превышает 13-15% [36,79]. На долю ИБС приходится более половины всех смертей от сердечно-сосудистых заболеваний. В Российской Федерации отмечается один из наиболее высоких в Европе показателей распространенности и смертности населения от ИБС [81].

Динамика заболеваемости сердечно-сосудистыми болезнями у населения России весьма неблагоприятна [11,36,79,81] с 1988 по 1996 гг. число впервые обратившихся по поводу этой причины возросло на 35%. Увеличивается заболеваемость стенокардией. Максимальный темп роста заболеваемости ИМ пришелся на 1990г., когда в России было зарегистрировано 158,7 тыс. случаев инфаркта.

В то время как в 80-90-е годы прошлого столетия смертность от ИБС снизилась во многих странах мира [218], в России этого снижения не отмечено. Напротив, в 90-е годы отмечен пик смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [25]. В частности, от инфаркта миокарда смертность в 1990 г. составила 39,4 на 100 тыс. человек. В начале 21 века показатели смертности от ИМ в России продолжают оставаться высокими. Доля ИБС в структуре смертности от сердечнососудистых заболеваний составляет от 40,4% у женщин до 56,6% у мужчин. Эти данные позволяют назвать диагностику и лечение ИБС важнейшей задачей современной кардиологии.

По современным представлениям в патогенезе ИБС важную роль играют такие факторы, как нарушение липидного метаболизма, активация симпатикоадреналовой системы, эндотелиальная дисфункция, повышение активности свертывающей системы крови [1,6,7,13,18,24,30,32,34,44,48,97,122].

Исследования последних лет показали важную роль изменений микроциркуляторного гемостаза в развитии и течении ИБС [59,116,222]. Однако исследования гемостаза у больных ИБС охватывали, как правило, либо коагулофибринолитическую систему, либо параметры реологии, либо отдельно клеточное звено гемостаза, что порой приводило к преувеличению патогенетической значимости отдельных выявленных изменений. Это дезориентирует практического врача, побуждает его подчас к необоснованному назначению лекарственных препаратов. Кроме того, при обследовании больных ИБС нельзя забывать, что различные формы этой болезни имеют определенные особенности патогенеза и клинических проявлений, а это не может не сказываться на специфических изменениях системы гемостаза.

Следует отметить, что ни один физиологический или патологический процесс не протекает без участия системы микроциркуляции. Актуальность этой проблемы обусловлена тем, что микроциркуляторное русло по мнению Маколкина В.И. «является местом, где, в конечном счете, реализуется транспортная функция сердечно-сосудистой системы и обеспечивается транскапиллярный обмен, создающий, необходимый для жизни тканевой гомеостаз» [54,75] .Вместе с тем, вопросам, касающимся патологии микрогемоциркуляции у больных ИБС, современным возможностям коррекции нарушений различных звеньев микроциркуляции и тканевого транскапиллярного обмена уделяется недостаточно внимания.

В настоящее время при оценке состояния сердца у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка основное внимание уделяется, главным образом, функции левого желудочка. Работ же, посвященных перестройке и особенностям микрогемодинамики, транскапиллярного обмена (ТКО) и эффективной коррекции таковых при ИБС относительно мало. Данное обстоятельство объясняется значительными методологическими трудностями диагностики патологии микроциркуляции (МЦ) и проспективной оценкой ее изменений. Создано значительное количество методов для изучения МЦ, и в частности реанимированные на новом уровне манжеточные пробы [7,34], направленные на выявление проницаемости микрососудов и функциональной активности тромбоцитов, по которым косвенно судят о состоянии эндотелия.

Многочисленные экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют, что при острой коронарной недостаточности уже в первые часы и дни повышается количество форменных элементов крови, уменьшается содержание альбуминов на фоне возрастания глобулинов и фибриногена, активируется свертывающая система крови. Считается, что гиперкоагуляция является высоким фактором риска внезапной смерти больных ИБС. Особое значение в инициации процесса свертываемости придается возрастанию функциональной активности тромбоцитов, которая отмечается не только в остром периоде инфаркта миокарда, но и на протяжении последуюищих лет [7,22,46,215],

В реализации патогенетической цепи формирования ИБС немаловажное место занимает и первичное некоранорогенное повреждение миокарда. Активация катехоламинами и глюкокортикостероидами, так называемыми «стрессорными» гормонами, энергетических и структурных ресурсов приводит к увеличению в крови концентрации глюкозы, аминокислот и нуклеотидов, появлению липидной триады, т.е. возрастанию перекисного окисления липидов, липаз и фосфолипаз, ответственных за обновление липидного слоя мембран: изменяется активность супероксиддисмутазы, ингибирующей синглетный кислород, который вызывает дестабилизацию мембраны. Повышается содержание глютатиона, принимающего участие в ферментном ингибировании перекисного окисления липидов [41,69].

Дестабилизация клеточной мембраны обуславливает увеличение в саркоплазме кардиомиоцитов ионов кальция, естественного активатора физиологических функций, что становится причиной развития кальциевой триады (нарушения расслабления миофибрилл, активации фосфолипаз, нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях). В результате нарушается реактивность коронарных сосудов и снижается контрактильная способность миокарда.

В каждом конкретном случае удельный вес этих факторов, вероятно, не одинаков, а их патогномоничность определяется различными разрешающими факторами. Большинство исследований, посвященных изучению патогенеза ИБС проведены в экспериментальных условиях. Клинические данные о роли сдвигов микрогемоциркуляции и функции антиоксидантной и прооксидантной систем, а также об их изменениях в процессе длительного наблюдения за развитием заболевания и прогнозировании ИБС продолжают оставаться немногочисленными и отрывочными.

В настоящее время накоплены экспериментальные и клинические данные, указывающие на существенную роль активации процессов ПОЛ при ишемии и реперфузии миокарда [44,111,207]. В тоже время, вопрос о взаимодействии процессов ПОЛ, ААС и микрогемореологии у больных с различными формами ИБС наименее изучен. Существующие клинические работы не дают полного представления о характере и механизмах их взаимосвязи при стенокардии различной тяжести, различных вариантах ОКС.

Известно, что в развитии ИБС наряду с активацией процессов ПОЛ значительная роль отводится микрореологическим нарушениям, в которых особое • внимание уделяется эритроцитам и тромбоцитам [22,38,215]. Однако причины изменений физико-химических свойств их мембран окончательно не выяснены. Более того, функциональная активность тромбоцитов позволяет косвенно судить о состоянии эндотелия. Работами многих авторов [1,7,42,116,181] показано, что важнейшим пусковым моментом нарушения системы гемостаза и реологии крови, лежащих в основе ИБС, является нарушение структуры и функции эндотелия.

Исследователи стали проявлять большой интерес к изучению эндотелийзависимых факторов, главным образом, применительно к проблеме развития атеросклероза, динамики атероматозной бляшки, течения ИБС, роли сосудистого и тромбоцитарного факторов в генезе стенокардии и коронаротромбоза. В 1998 г. F. Murad, R. Furchgott, L. Igrano получили Нобелевскую премию за вклад в изучение NO. Авторы показали, NO является релаксирующим фактором, вызывающим расширение сосудов, а также фактором, способным тормозить агрегацию тромбоцитов.

Таким образом, накопилось достаточно знаний о нарушениях в плазменном и тромбоцитарном звене системы гемостаза, процессах липопероксидации, а также о функциональном значении эндотелиальных факторов. В тоже время изучение взаимоотношения этих параметров при различных формах ИБС и в зависимости от тяжести заболевания нуждаются в дальнейших исследованиях. Полученные в этом вопросе данные позволят не только своевременно диагностировать сосудистые нарушения, но и прогнозировать течение заболевания у пациентов с различными формами ИБС.

Целью настоящего исследования является установление роли сопряженных изменений микрореологических свойств крови, системы ПОЛ и антиоксидантной активности, состояния транскапиллярного обмена в формировании клинического течения ИБС на основе изучения их взаимосвязи и оценке возможности использования полученных данных для прогнозирования течения заболевания.

Задачи исследования: 1.Проведение клинического, инструментального и лабораторного обследования больных ИБС и контрольной группы для верификации диагноза и установления клинической формы ИБС.

2,Оценка функциональной активности тромбоцитов у больных ИБС в зависимости от клинического течения заболевания.

3.Сравнительное исследование реологических параметров крови путем определения ее вязкости у больных с различными формами ИБС.

4.Изучение особенностей транскапиллярного кровотока с целью выявления синдрома капилляротрофической недостаточности у больных с различными формами ИБС.

5.Оценка состояния процессов свободно-радикального окисления липидов по уровню малонового диальдегида (МДА) и активность СОД как первичного звена антиоксидантной защиты.

6.Установление роли сопряженных изменений системы перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, реологических свойств крови и нарушений микроциркуляции больных с различными формами ИБС.

7.Исследование связи изучаемых параметров с клиническими особенностями течения и оценка их прогностического значения у больных ИБС с помощью математической модели, разработанной на основе метода оценки взвешенной суммы центрированных показателей.

Научная новизна исследования:

Впервые у больных с различными формами ИБС проведено комплексное исследование показателей тромбоцитарного гемостаза, гемореологии, липопероксидации и антиоксидантной защиты с последующим анализом их прогностической значимости для оценки течения ИБС.

На основании полученных данных, выделены показатели, наиболее информативные для каждой из клинических форм ИБС, варианта и тяжести: функционального класса стенокардии, стадии сердечной недостаточности, наличия клинически значимых нарушений сердечного ритма, в том числе предикторов внезапной смерти. Установлено, что выраженность и направленность изменений, изученных лабораторных показателей отражает тяжесть и характер патологического процесса при различных формах ИБС.

Разработана математическая модель, позволяющая прогнозировать течение острого коронарного синдрома и хронической ИБС на основании выраженности нарушений микрогемоциркуляции, процессов липопероксидации, активности АОС и ТКО.

Впервые предложены рекомендации по использованию наиболее информативных показателей микроциркуляции, гемореологии, транскапиллярного обмена, свободно-радикального окисления липидов и антиоксидантной системы для диагностики, прогнозирования течения заболевания и оценки эффективности лечения пациентов с различными клиническими формами ИБС.

Практическая значимость работы.

Результаты проведенных исследований, указывающие на связь показателей микрореологии, ПОЛ, АОС и транскапиллярной проницаемости с тяжестью течения ИБС, могут быть использованы в качестве объективного лабораторного критерия диагностики различных клинических форм ИБС и служить основой внедрения новых методических подходов.

Наиболее информативными тестами, характеризующими состояние процессов свободно-радикального окисления липидов, микрореологии и транскапиллярного обмена при ИБС, являются исследование уровня вторичных продуктов ПОЛ (МДА), функциональной активности тромбоцитов и их способности к дезагрегации, активности СОД, а также проницаемости кровеносных капилляров для жидкости и белка. Неоднородность изменений системы гемостаза, реологии, микроциркуляции и проантиоксидантной системы определяет целесообразность комплексного исследования указанных показателей. Именно комплексная оценка этих показателей достоверно повышает специфичность исследований и может служить критерием для отбора контингента больных, нуждающихся в целенаправленной антиоксидантной и антиагрегационной терапии. В клинике доказана целесообразность динамического контроля за агрегационными характеристиками тромбоцитов, их способностью к дезагрегации, вязкостью крови уровнем ПОЛ, СОД, состоянием ТКО для своевременной их коррекции.

Оценка тромбогенного потенциала крови, процессов липопероксидации, АОЗ и транскапиллярной проницаемости позволяет косвенно судить о тяжести течения обострений ишемической болезни сердца. Использование указанных методов позволяет проводить раннюю диагностику обострений ИБС, правильно оценивать тяжесть состояния больного и определять лечебно-диагностическую тактику.

Основные положения, выносимые на защиту:

1 .Комплексная оценка сопряженных изменений функционального состояния тромбоцитов, реологических свойств крови, транскапиллярной проницаемости, липопероксидации и активности антиоксидантной системы позволяет повысить качество диагностики основных клинических форм ИБС.

2.Степень усиления агрегационной активности тромбоцитов, липопероксидации, повышения вязкости крови и транскапиллярной проницаемости зависит от тяжести клинической формы и особенностей течения ИБС. Наиболее грубые сочетания нарушения микрогемореологии, ТКО, процессов липопероксидации и системы АОЗ имеют место при осложненном течении ОКС, СС, ХСН высокого функционального класса, гемодинамически значимых нарушениях сердечного ритма.

3. Выявление сочетанных нарушений тромбоцитарного гемостаза, повышения интенсивности липопероксидации, снижения активности СОД и нарушений ТКО свидетельствует о неблагоприятном течении ОКС и ХИБС, опасности развития жизнеугрожающих осложнений.

4. Использование математической модели, разработанной на основе метода оценки взвешенной суммы центрированных показателей тромбоцитарного гемостаза, липопероксидации, активности СОД, параметров ТКО позволяет объективно оценить тяжесть заболевания, прогнозировать его течение.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, их которых 4 публикации в рецензируемых журналах, 4 - в материалах Всероссийских конференций и научных форумах.

Апробация работы.

Результаты исследования были представлены на:

• 2-й ежегодной Российской конференции «Сердечная недостаточность 2002» (Москва, 2002г.)

• Сибирской научно-практической конференции «Проблемы кардиологии пожилого и старческого возраста» (Барнаул, 2002 г.)

• Конференции, посвященной 70-летию ВолГМУ (Волгоград, 2005г.)

• VII Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2006» (Москва, 2006г.).

• 5-м Российском научном форуме (Москва, 2007г.).

• Перовом Приволжском кардиологическом форуме «Профилактика сердечнососудистых заболеваний, как приоритетное направление национального проекта «Здоровье» (Пенза, 2007г.).

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в клиническую практику и используются при обследовании больных ИБС в МУЗ клинических больницах № 4, № 7 и №11 города Волгограда.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, части первой - обзора литературы и второй - собственных исследований, которую составляют следующие главы: клиническая характеристика включенных в исследование больных, методы исследования, четыре главы, содержащие результаты собственных исследований, а также обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации.

выводы

1. При всех изученных формах ИБС обнаружены значительные нарушения микрореологических свойств крови: повышение степени и скорости индуцированной агрегации тромбоцитов, снижение степени их дезагрегации, а также повышение вязкости крови. Нарушения гемореологии при ИБС сочетаются с интенсификацией процессов перекисного окисления липидов и снижением активности СОД. Обострения ИБС и некоторые формы ХИБС (ХСН ФК III-IV, сочетанные формы ХИБС) характеризуются нарушениями транскапиллярного обмена с развитием синдрома капилляро-трофической недостаточности.

2. Функциональная активность тромбоцитов, их способность к дезагрегации, вязкость крови, степень липопероксидации, антирадикальной активности плазмы и транскапиллярной проницаемости зависят от наличия обострения ИБС. Изменения всех исследуемых показателей обнаружены при ОКС с достоверным превышением аналогичных показателей в группах больных с ХИБС и пациентов без ИБС.

3. Нарастание выраженности микрогемореологических нарушений, интенсификации процессов ПОЛ при снижении способности СОД к ингибированию свободно-радикального окисления липидов и повышение проницаемости капилляров увеличивается соответственно тяжести течения обострений ИБС (НС,—>non-Q-HM,—>Q-HM). Наиболее существенные изменения изучанных показателей отмечается при Q-позитивном ИМ.

4. Выявлена взаимосвязь между показателями микрореологии, ПОЛ, СОД и ТКО при ИБС. Установлены тесные их взаимоотношения с клинико-гемодинамическими и основными лабораторными признаками заболевания, подтверждающие участие сопряженных изменений этих систем в формировании клинического течения заболевания.

5. Наличие осложнений инфаркта миокарда сопровождается более выраженным повышением функциональной активности тромбоцитов, вязкости крови, усилением интенсивности ПОЛ, снижением активности СОД и нарушениями транскапиллярного обмена, при этом наибольшие изменения выявлены при осложнениях, патогенетически связанных с развитием острой сердечной недостаточности и нарушений сердечного ритма и проводимости.

6. У больных с истинным кардиогенным шоком происходят качественные изменения ТКО с изменением направленности проницаемости капилляров в направлении «кровь-ткань», что свидетельствует о снижении темпов компенсации покидающих сосудистое русло альбуминов и развитием дефицита водосвязывающей функции белков.

7. В динамике заболевания достоверное снижение уровня ПОЛ и повышение активности СОД зафиксировано при всех клинических формах ОКС уже к 10-14 дню. В то же время при ИМ происходит запаздывание динамики показателей микроциркуляции и гемореологии, которые не достигают значений, характерных для ХИБС даже к 25-28 суткам заболевания.

8. Наличие таких осложнений, как острая левожелудочковая недостаточность и острые нарушения сердечного ритма и проводимости сопровождается более стойким повышением функциональной активности тромбоцитов, снижением степени их дезагрегации, повышением вязкости крови, процессов липопероксидации, угнетением СОД и нарушением ТКО. Достоверное улучшение показателей свободно-радикального окисления липидов и активности СОД происходит при эпистенокардитическом перикардите, ранней постинфарктной стенокардии постинфарктном синдроме к 10-14 дню заболевания, а параметров микрогемореологии и ТКО лишь к 25-28 суткам.

9. Повышение агрегационной активности тромбоцитов, вязкости крови, усиление липопероксидации, сочетающееся со снижением активности СОД обнаружено в группе больных с хроническими формами ИБС. Наиболее выраженные сдвиги имели место при сердечной недостаточности ФК III-IV, стенокардии ФК III-IV, пароксизмальных нарушениях ритма, а также при сочетанных формах ХИБС. Достоверноеповышение проницаемости капилляров обнаружено у больных с застойной сердечной недостаточностью.

10. Разработанная на основании ведущих клинических признаков и 7 использованных лабораторных показателей (степень агрегации тромбоцитов, степень их дезагрегации, вязкость крови, уровень ПОЛ и СОД, ТКО для жидкости и для белка) математическая модель, позволяет вычислить интегральный показатель F, отражающий клинические особенности ИБС. Интегральный показатель F колебался в пределах 20,64±2,06 - 93,96±9,31 и находился в прямой зависимости от варианта и тяжести заболевания. Использование данной математической модели дает возможность прогнозировать течение ИБС в плане развития обострений и прогрессирования процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Оценка сопряженных нарушений микрореологических свойств крови, перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы и транскапиллярной проницаемости может быть использована для объективизации диагностики ИБС и её обострений. Исследованные показатели могут служить косвенным критерием дисфункции эндотелия при этом заболевании.

2. Наличие связи исследованных показателей микрогемореологии, процессов свободно-радикального окисления липидов, антиоксидантной защиты и транскапиллярного обмена с тяжестью течения ИБС позволяет рекомендовать использование данных диагностических тестов для выявления больных с неблагоприятным прогнозом заболевания. С этой целью может быть использован интегральный критерий F, представляющий взвешенную сумму центрированных показателей 10 признаков (интенсивность боли, толерантность к физической нагрузке, ФВ, степень агрегации и дезагрегации тромбоцитов, вязкость крови, ПОЛ, СОД, ТКО для жидкости и белка).

3. Выраженное повышение функциональной активности тромбоцитов, снижение степени их дезагрегации, повышение вязкости крови, уровня ПОЛ на фоне значительного угнетения АОЗ и развитие синдрома капйлляро-трофической недостаточностиу больных ОКС в дебюте заболевания является предиктором неблагоприятного течения заболевания.

4. Динамическое наблюдение за показателями системы тромбоцитарного гемостаза, вязкости крови, вторичных продуктов перекисного окисления липидов, активности СОД и состояния транскапиллярного обмена позволит более надежно оценить тяжесть течения различных форм ОКС и ХИБС и может быть рекомендовано в качестве объективного критерия эффективности проводимой терапии.