Автореферат и диссертация по медицине (14.00.45) на тему:Комплексная оценка функционирования мозговой "системы награды" при зависимости от алкоголя и опиатов. Экспериментальное и клиническое исследование.

На правах рукописи

ЦОЙ-ПОДОСЕНИН Марина Владимировна

КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ МОЗГОВОЙ «СИСТЕМЫ НАГРАДЫ» ПРИ ЗАВИСИМОСТИ ОТ АЛКОГОЛЯ И ОПИАТОВ Экспериментальное и клиническое исследование

14.00.45 - наркология 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой г"г<"гт""т' кандидата медицинских на

Санкт-Петербург 2008

003451346

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор

Незнанов Николай Григорьевич Звартау Эдвин Эдуардович

Козловский Владимир Леонидович Петров Александр Николаевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

Защита диссертации состоится 13 ноября 2008 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.093.01 при Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В.М.Бехтерева (192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д.З).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М.Бехтерева

Автореферат разослан & г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Чсхлатый Е.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Злоупотребление алкоголем и наркотиками является важной проблемой не только медицинского, но и социально-экономического характера (Иванец H.H. и др., 1997). Массовое злоупотребление психоактивными веществами (ПАВ) приводит к социально значимым последствиям - увеличению случаев отравления, травматизма, насильственных преступлений, а также способствует распространению инфекций, передающихся половым и инъекционным путем. Смертность от хронической алкогольной и наркотической интоксикации и связанных с ними расстройств составляет все более значительную долю в общей смертности населения (Кошкина Е.А., 2002). Несмотря на многообразие подходов к лечению зависимости от ПАВ, включающих различные психотерапевтические, фармакологические и немедикаментозные методики, эффективность терапии алкоголизма и наркоманий остается недостаточной. По данным российских авторов, воздержание от употребления героина в течение года после детоксикации при отсутствии дополнительного лечения отмечается у 5-9% больных героиновой наркоманией (Рохлина М.Л., Воронин К.Э., 1991; Иванец H.H., Винникова М.А., 2001; Чирко В.В., Демина М.В., 2002). В связи с этим особого внимания заслуживает разработка более совершенных методов выявления групп риска развития зависимое™ от ПАВ, новых технологий, направленных на первичную и вторичную профилактику, а также на предупреждение рецидивов заболевания. Следует ожидать более высокой эффективности исследований в этом направлении, если они будут основаны на углубленном изучении биологических механизмов формирования зависимости от

Анализ результатов нейрохимических исследований позволяет сделать вывод о принципиальном единстве центральных механизмов зависимости от алкоголя и опиатов (Koob G.F., 1998; Шабанов П.Д., Штакельберг О.Ю., 2000; Иванец H.H., Винникова М.А., 2001; Анохина И.П., 2002). Известно, что ПАВ действуют на определенные нейроанатомические, нейрофизиологические и нейрохимические образования, которые обеспечивают положительно-подкрепляющие свойства природных стимулов, отражающих базисные биологические и социальные мотивации, и необходимых для выживания (пища, вода, половой партнер, безопасность). Ключевое значение в реализации подкрепляющего действия

ПАВ.

природных стимулов и ПАВ играет мозговая «система награды» или «система положительного подкрепления» головного мозга, представляющая собой филогенетически древнюю регуляторную систему, функция которой опосредована лимбическими структурами (пшпокамп, миндалина, прозрачная перегородка, префронтальная кора, прилежащее ядро, латеральный гипоталамус и вентральная покрышка) и дофамин-, глутамат-, ГАМК- и опиоидергической нейротрасмиссией (Koob G.F., 1992; Kalivas P.W., 1993). Несмотря на большое количество экспериментальных исследований, свидетельствующих о том, что наркотики вызывают чрезмерную и длительную стимуляцию «системы награды», что приводит к ее нейроадаптавным изменениям, характер подобных изменений у людей остается малоизученным. Возможно, чувствительность к действию ПАВ определяется исходной активностью «системы награды», которая, в свою очередь, может быть генетически детерминирована. Этот аспект зависимости от ПАВ стал важной отправной точкой выполненной работы. Еще одной предпосылкой диссертационного исследования стало обнаружение и возможность оценки первично-подкрепляющих свойств у нефармакологических стимулов, таких как визуальные образы, вещества со сладким вкусом, денежный выигрыш (Aharon I. et al., 2001; Martin-Soelch С. et al., 2001; Kelley A.E., Berridge K.C., 2002). Поскольку эти стимулы являются релевантными для общей популяции и отражают состояние «системы награды», их использование позволяет провести сравнительную оценку изменений, происходящих при формировании зависимости.

Цель исследования: оценить функционирование мозговой «системы награды» в эксперименте (на моделях взаимодействия подкрепляющих свойств фармакологических и нефармакологических стимулов у линейных животных) и в клинике (у лиц с зависимостью от алкоголя и героина). Основные задачи исследования:

1. Изучение чувствительности к первично-подкрепляющим свойствам этанола и сахарозы у мышей линий DBA/2 и C57BL/6.

2. Изучение влияния веществ с альтернативным нефармакологическим подкреплением на реализацию первично-подкрепляющих свойств веществ с фармакологическим подкреплением у мышей линии DBA/2.

3. Сравнительная оценка инсентивных спшульных (аттрактивных и аверсивных) свойств раздражителей различной модальности (привлекательные или непривлекательные зрительные образы, сладкий вкус, денежный выигрыш) у здоровых испытуемых и лиц, зависимых от ПАВ.

4. Изучение личностных характеристик испытуемых, влияющих на чувствительность к подкрепляющим свойствам веществ со сладким вкусом.

Положения, выносимые на защиту:

1. Первично-подкрепляющий потенциал фармакологических и нефармакологических стимулов генетически детерминирован.

2. Вещества с альтернативными нефармакологическими подкрепляющими свойствами могут подавлять реализацию первично-подкрепляющих свойств адцикгивных фармакологических веществ.

3. Зависимость от ПАВ проявляется дефицитом «системы награды» и ассоциирована с характерными личностными психофизиологическими характеристиками испытуемых, которые выявляются при оценке положительно- и отрицательно-подкрепляющих свойств нефармакологических стимулов.

4. Предпочтение сладкого может являться одним из фенотипических маркеров риска развития зависимости от ПАВ, и использовано в клинике в форме простого и специфичного теста.

Научная новизна.

Впервые доказано в эксперименте на животных реципрокное взаимодействие фармакологических и нефармакологических подкрепляющих стимулов, проявляющееся в том, что вещества со сладким вкусом могут подавлять выработку реакции внутривенного самовведения этанола у мышей.

Впервые показано, что нарушения мотивационной сферы при формировании зависимости от ПАВ проявляются не только при действии наркотических веществ, но и стимулов, вызывающих альтернативное подкрепление и релевантных для общей популяции (вещества со сладким вкусом, визуальные стимулы, денежный выигрыш).

Впервые выявлено, что предпочтение максимальной концентрации сахарозы ассоциировано с наличием зависимости от алкоголя или героина, а также наличием отягощенной наследственности по алкоголизму.

Впервые установлено, что ценность положительно-подкрепляющих свойств веществ со сладким вкусом может определяться различиями в личностном профиле испытуемых.

Показана высокая специфичность и прогностическая ценность теста на предпочтение сладкого в качестве фенотипического маркера риска развития зависимости от ПАВ у мужчин с отягощенной наследственностью по алкоголизму. Научно-практическая значимость.

Теоретическая ценность исследования состоит в экспериментальном доказательстве реципрокного взаимодействия фармакологических и нефармакологических подкрепляющих стимулов.

Практическая ценность работы заключается в научном обосновании и предложении к использованию теста на предпочтение сладкого в качестве фенотипического маркера риска развития зависимости от ПАВ, а также применения этого теста в качестве одного из критериев отбора целевых групп для первичной профилактики зависимости от ПАВ.

Дано научное обоснование необходимости учета и повышения значимости альтернативных нефармакологических подкрепляющих стимулов, таких как денежное подкрепление, пищевое и половое поведение, эстетические ценности, при разработке и совершенствовании медицинских технологий, направленных на профилактику рецидивов алкоголизма и героиновой наркомании. Реализация результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику учебной и научно-исследовательской работы Института фармакологии им.А.В.Вальдмана и кафедры фармакологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. Основные результаты работы были доложены на научной сессии Института фармакологии им. A.B. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (С.-Петербург, 1998), на 9 конгрессе международного общества по биомедицинскому изучению алкоголизма (Копенгаген, Дания, 1998), на научной сессии российского общества фармакологов (С.-Петербург, 1999), на 21 и 31 ежегодных международных конференциях общества по изучению алкоголизма (Хилтон Хэд, США, 1998; Вашингтон, США, 2008), на северобалтийских курсах по нейробиологии адцикгивных состояний (Турку, Финляндия, 2001), на Региональной конференции Европейской коллегии нейропсихофармакологии (Москва, 2005), на 68 ежегодной

научной конференции Колледжа по проблемам наркотической зависимости (Скоттсдейл, США, 2006), на конференции «Психиатрия консультирования и взаимодействия» (Санкт-Петербург, 2006). По результатам исследования опубликовано 8 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах и состоит из введения, обзора литературных источников, описания материалов и методов исследований, результатов исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа проиллюстрирована 23 таблицами и 8 рисунками. Литературный указатель содержит ссылки на 229 научных публикаций.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы экспериментальной части исследования.

Экспериментальная часть исследования была выполнена на 344 самцах мышей линий С57ВЬ/6 и БВА/2 массой 20-30 г (питомник РАН "Рапполово", Лен. область). 1. Изучение чувствительности к первично-подкрепляющим свойствам этанола и сахарозы у мышей линий ЭВАУ2 и С57В1У6.

1.1. Методика выработки реакции внутривенного самовведения (РВВС) этанола у необученных мышей

В эксперименте использовали мышей линий БВАУ2 (N=80) и С57ВЬ/6 (N=80). Животных тестировали попарно в экспериментальных боксах (8x8x8 см), изготовленных из непрозрачной пластмассы. На задней стенке каждого бокса находилось отверстие диаметром 0,5 см, через которое выводили хвост мыши наружу и фиксировали липкой лентой к горизонтальной поверхности. На передней стенке каждого бокса располагалось отверстие диаметром 1,2 см на высоте 0,5 см от пола, снабженное инфракрасной огггопарой, связанной с компьютером, фиксирующим выглядывания мышей и контролирующим два инфузионных насоса (объем инфузии: 1,6 мкл, продолжительность: 0,2 сек). До начала эксперимента передние отверстия были закрыты вставками для предотвращения выглядываний. Сверху боксы закрывали крышкой на время эксперимента. После периода адаптации отверстия открывали и в течение 10 минут регистрировали число выглядываний (претест).

На основе результатов претеста отбирали пары животных с равной исходной активностью (по количеству выглядываний). Затем отобранные пары вновь помещали в

экспериментальные боксы с закрытыми передними отверстиями и в боковые вены хвостов обоих животных вводили инъекционные иглы (диаметр 0,4 мм). После периода адаптации (5 мин) отверстия открывали и в течение 30 мин (тест) регистрировали выглядывания мышей. При этом каждое выглядывание «активной» мыши (АМ) вызывало внутривенное введение раствора этанола (экспериментальные мыши) или изотонического раствора №С1 (контрольные мыши) «активной» и «пассивной» мышам этой пары. Выглядывания «пассивной» мыши (ПМ) регистрировались, но не приводили к инфузии (инфузионный насос не активировался). Это животное получало инъекции в ритме выглядывания АМ. Таким образом, число выглядываний «пассивной» мыши позволяло оценивать влияние экспериментальных воздействий на общую ориентировочно-исследовательскую активность. Установку протирали 3% раствором Н2О2 после каждой посадки животных.

1.2. Методика выбора одной из двух поилок для оценки предпочтенья различных концентраций сахарозы

В эксперименте использовали мышей линий ВВА/2 (N=12) и С57ВЬ/6 (N=12). Животных содержали попарно в стандартных пластиковых клетках с двумя встроенными градуированными поилками. Одна из поилок всегда содержала воду, другая содержала одну из концентраций сахарозы. Позиции поилок менялись ежедневно, во избежание выработки предпочтения позиции поилки. Суточный объем потребляемой жидкости регистрировали ежедневно, через 2 часа после начала светлого периода. Эксперимент проводили по следующей схеме:

1 неделя (претест): 7дней - обе поилки с водой

2 неделя: поилка с водой и поилка с 1.25% раствором сахарозы

3 неделя: поилка с водой и поилка с 2.5% раствором сахарозы

4 неделя: поилка с водой и поилка с 5% раствором сахарозы

5 неделя: поилка с водой и поилка с 10% раствором сахарозы

6 неделя: поилка с водой и поилка с 20% раствором сахарозы

7 неделя: поилка с водой и поилка с 40% раствором сахарозы

8 неделя: поилка с водой и поилка с 80% раствором сахарозы

Все исследуемые концентрации сахарозы предъявлялись с 1 по 5 день. На 6 и 7 день предъявлялись обе поилки с водой. Для обработки использовали данные, полученные за 2-5 дни каждой недели, что позволяло животным стабилизировать свой

выбор раствора. При проведении статистического анализа учитывали суточный объем потребляемой жидкости (мл), суточный объем потребляемого раствора сахарозы (мл), показатель предпочтения раствора сахарозы, измеряемый в % суточного объема потребляемой сахарозы по отношению к суточному объему потребляемой жидкости. 2. Изучение влияния веществ с альтернативным нефармакологическим подкреплением на реализацию первично-подкрепляющих свойств веществ с фармакологическим подкреплением у мышей линии БВА/2.

В эксперименте использовали мышей линии БВА/2 (N=160). После получения животных содержали в группах по 10 мышей. Через 7 дней всех животных лишали воды на 20 часов. После окончания водной депривации животных разделили на 3 группы - две экспериментальные и одну контрольную. Экспериментальная группа №1 получала неограниченный доступ к поилке с 0,1% водным раствором сахарина, экспериментальная группа №2 получала неограниченный доступ к поилке с 30% водным раствором сахарозы, а контрольная группа получала неограниченный доступ к поилке с обычной питьевой водой. Через 1 час во всех группах проводили предварительное тестирование оперантной активности («претест») в течение 10 минут, сразу за которым проводился тест на выработку РВВС этанола в концентрациях 1,2 и 4 об.%.

Результаты экспериментальной части исследования. Результаты экспериментальных исследований показали, что мыши линий С57ВЬ/'6 и ОВА/2 обладают различной чувствительностью к первично-подкрепляющему действию этанола и сахарозы. Мыши линии С57ВЬ/6, известные как «предпочитающие этанол», оказались более чувствительными к первично-подкрепляющему действию этанола и сахарозы по сравнению с «избегающими этанол» мышами линии ОВА/2. Оптимальная подкрепляющая концентрация этанола для мышей линии С57ВЬ/6 составила 1%, а для мышей линии БВА/2 - 2%. Выработка РВВС этанола у мышей линии ВВА/2, избегающей этанол при оральном самовведении, подтвердила универсальность первично-подкрепляющих свойств этанола и целесообразность использования методики инициации РВВС этанола у животных, у которых по причине вкусовой чувствительности гаи предпочтения не вырабатывается оральное самовведение этанола.

Эти линии также различались по предпочтению концентраций сахарозы и объему их потребления в методике выбора одной из двух поилок. Мыши линии С57ВЬ/6 предпочитали более низкие концентрации сахарозы (2,5% -20%), а мыши линии БВЛ/2 - более высокие концентрации (5% - 40%), что может косвенно свидетельствовать о более низкой вкусовой чувствительности мышей линии ОВА/2. Мыши линии С57ВЬ/6 также оказались более чувствительны к аверсивному эффекту, значимо меньше предпочитая высокие концентрации сахарозы (40% и 80%) по сравнению с мышами линии ОВА/2 (см. табл. 1).

Таблица 1

Показатели . предпочтения различных концентраций сахарозы при использовании методики выбора одной из двух поилок у мышей линий БВА/2 и

С57ВЬ/6

Концентрация Суточный объем Суточный объем Показатель

сахарозы потребляемой потребляемой предпочтения

жидкости, мл сахарозы, мл сахарозы, 'о (М±Бй)

(М±ББ) (М±БО)

ОВА/2 С57Виб ОВА/2 С57Виб ОВА/2 С57В1У6

(N=12) (N=12) (N=12) (N=12) (N=12) (N=12)

0% 10,1±1,3 7,6±1,4

1.25% 10,2±1,3 8,8±1,2 5,0±3,2 6,9±1,7 48,9±30,5* 78,2±15,2*

2.5% 10,5±1,3 11,3±1,9 6,0±3,6* 11,0±2,0* 56,3±32,8* 96,6±3,0*

5% 10,5±1,6* 19,4±5,1* 6,8±3,0* 18,7±4,8* 63,6±25,7* 96,7±2,9*

10% 12,7±3,8* 21,7±5,6* 12,0±3,4* 21,6±5,6* 94,9±4,8 99,1±0,7

20% 15,8±5,6° 15,8±4,3 15,1±4,8 15,5±4,4 96,5±3,9 98,2±1,8

40% 12,1±2,4 11,1±1,7 11,2±2,5 8,9±1,3 91,9±7,9* 81,0±11,6*

80% 10,5±1,8 11,0±2,9 6,6±1,9 5,5±1,4 64,2±18,1* 52,7±16,5*

Примечания:

(*) - межлинейные различия; средняя разность значима на уровне 0.05.

У мышей линии С57ВЬ/6 при потреблении максимально предпочитаемых концентраций сахарозы отмечалось увеличение суточного объема потребляемой жидкости более чем в 2,5 раза, в то время как у мышей линии БВА/2-только в 1,5 раза. Значительное увеличение суточного уровня потребления жидкости в

присутствии веществ со сладким вкусом у животных, предпочитающих этанол, может являться экспериментальным аналогом клинического феномена, известного как «утрата контроля». Дальнейшие исследования необходимы для оценки возможности использования явления полидипсии в качестве экспериментальной модели клинического феномена «утраты контроля».

Одним из важных результатов экспериментальной части работы стала демонстрация подавления выработки РВВС этанола после предъявления веществ со сладким вкусом (30% сахарозы и 1% сахарина) (см. табл. 2).

Таблица 2

Показатели РВВС этанола у мышей линии БВА/2 после предъявления веществ со сладким вкусом

Питьевой раствор Концентрация этанола, об.% Я-критерий N+(N/11) 8-критерий

Вода 0% 0,00±0,06 1/8 0,88±8,58

Вода 1% 0,02±0,04 0/8 0,50±5,82

Вода 2% 0,27±0,08° 6/8° 43,25+10,58°

Вода 4% -0,0710,11 2/8 -14,88±12,36

Сахарин 0.1% 0% -0,05±0,05 0/8 -4,25+6,03

Сахарин 0.1% 1% -0,11+0,04 0/8 -19,88±4,44

Сахарин 0.1% 2% -0,09±0,08* 1/8* -11,63± 10,93 *

Сахарин 0.1% 4% 0,03±0,15 4/8 -10,25+20,44

Сахароза 30% 0% -0,04±0,04 0/8 0,25+4,35

Сахароза 30% 2% -0,02+0,08* 1/8* -8,50±9,01*

Примечания:

(°) - значимые различия по сравнению с самовведением изотопического раствора хлорида натрия

(*) - значимые различия по сравнению с самовведением 2% этанола после доступа к поилке с водой

В первой части таблицы представлены показатели РВВС этанола у контрольной группы после доступа к питьевой воде. Зависимость «концентрация-эффект» имела куполообразный характер, характерный для данной модели. С

помощью ряда параметров (N+ критерий, R-критерий, дельта критерий) у контрольной группы выявлено значимое подкрепляющее действие этанола в концентрации 2%.

Во второй части таблицы представлены показатели РВВС у экспериментальной группы №1 после свободного доступа к поилкам с 0,1% сахарином. Анализ эффекта концентрации этанола не выявил значимого влияния ни на один из показателей выработки внутривенного самовведения этанола, включая 5-критерий (KW=3,56, р=0,31), R-критерий (KW=1,58, р=0,67), N+ критерий (р=0,88, точный метод Фишера). Сравнение показателей выработки внутривенного самовведения раствора этанола 2% концентрации после доступа к воде или 0.1% раствору сахарина выявило значимые отличия по всем показателям.

В третьей части таблицы представлены показатели РВВС раствора этанола в оптимальной (2%) концентрации у экспериментальной группы №2 после свободного доступа к поилкам с 30% сахарозой. Показатели РВВС оптимальной концентрации этанола значимо не отличались от показателей выработки внутривенного самовведения изотонического раствора хлорида натрия ни по одному из критериев. Сравнение показателей РВВС оптимальной концентрации этанола у контрольной фуппы и экспериментальной группы №2 выявило значимые отличия по всем показателям. ;

Подавление выработки РВВС этанола у мышей линии DBA/2 после предъявления веществ со сладким вкусом можно рассматривать как частный случай реципрокного взаимодействия веществ с фармакологическим и нефармакологическим подкреплением.

Материалы и методы клинической части исследования. В клинических исследованиях приняли участие 320 человек (72 участника с алкогольной зависимостью, 57 участников с героиновой зависимостью, 55 участников с сочетанной зависимостью от алкоголя и героина, и 136 человек, составивших контрольную группу, без признаков синдрома зависимости или употребления с вредными последствиями по критериям МКБ-10).

1. Сравнительная оценка инсентивных стимульных (аттрактивных и аверсивных) свойств раздражителей различной модальности у здоровых испытуемых и лиц, зависимых от ПАВ.

1.1. Тест на предпочтение сладкого

В исследование было включено 236 человек, из них 124 человека с наличием зависимости от ПАВ (52 участника с диагнозом алкоголизма, 39 участников с диагнозом героиновой наркомании, 33 участника с сочетанием алкоголизма и героиновой наркомании) и 112 человек без признаков зависимости от ПАВ, составивших контрольную группу.

Тест на предпочтение сладкого проводился после купирования признаков алкогольного или опиатного абстинентного синдрома, не менее чем через час после приема пищи, курения и чистки зубов. Испытуемому предлагали протестировать 5 концентраций раствора сахарозы (0.05, 0.10, 0.21, 0.42 и 0.83М) в пятикратном повторении в случайном порядке, всего 25 образцов (для сравнения, напиток «Кока-кола» содержит 0.33М сахарозы). Испытуемом)' была дана инструкция сделать глоток, задержать его во рту, пробуя оценить вкус, и выплюнуть. Затем рот просили сполоснуть дистиллированной водой и перейти к следующему раствору. Для оценки выраженности сладкого вкуса испытуемого просили ответить на вопрос '"Насколько сладок был по вкусу данный раствор?", используя 200-миллиметровую аналоговую шкалу с крайними значениями "совершенно несладкий" и "очень сладкий". Затем испытуемого просили оценить субъективную приятность каждого раствора, отвечая на вопрос "Насколько Вам понравился по вкусу данный раствор?", используя 200-миллиметровую аналоговую шкалу с крайними значениями "совсем не понравился" и "очень понравился". При проведении статистического анализа учитывались способность к дискриминации степени сладости раствора, предпочтение максимальной концентрации сахарозы и наличие отягощенной наследственности по алкоголизму у биологических родственников 1 порядка.

В исследование с применением тестов, описанных в пп. 1.2-1.5, были включены 84 человека, из них 60 человек с наличием зависимости от ПАВ (20 человек с диагнозом алкоголизма, 18 человек с диагнозом героиновой наркомании, 22 человека с сочетанием алкоголизма и героиновой наркомании) и 24 человека без признаков зависимости от ПАВ, составивших контрольную группу. Тесты, описанные в пп. 1.21.5, были разработаны и валидизированы в исследованиях Гарвардской медицинской школы и Массачусетского института технологий, США.

1.2. Тест «Лица, нажатие на клавиши»

На экране монитора в случайном порядке появлялись стимульные образы в виде фотографий мужских и женских лиц, отобранных из печатных источников и признанных привлекательными или непривлекательными (Aharon I. et al., 2001). Среди этих лиц не было известных людей, все стимульные образы предъявлялись в стандартном оформлении, в овальной рамке серого цвета (рисунок 1). Общая продолжительность сессии составляла 10 минут. За время одной сессии предъявлялись 2 серии стимульных образов по 40 в каждой (20 мужских лиц и 20 женских лиц) в случайном порядке. Испытуемый имел возможность увеличить время демонстрации стимульного образа, попеременно нажимая на клавиши «z» и «х», или уменьшить время демонстрации стимульного образа, попеременно нажимая на клавиши «п» и «т». Минимальное время демонстрации составляло 4 секунды, максимальное - 12 секунд. При проведении статистического анализа учитывалось суммарное число нажатий, число нажатий, увеличивающих и уменьшающих время демонстрации стимульного образа, а также результирующее число нажатий, определяющее фактическую длительность нахождения фотографии на экране.

Рис. 1. Образцы визуальных стимулов в тесте «Лица, нажатие на клавиши».

Слева направо: привлекательная женщина, непривлекательная женщина, привлекательный мужчина, непривлекательный мужчина. 1.3. Тест «Лица, рейтинг»

Стимульные образы, используемые в тесте «Лица, нажатие на клавиши», оценивали с помощью градуированной 100-балльной шкалы с крайними значениями «абсолютно непривлекательное» и «очень привлекательное». Испытуемый с помощью нажатия на клавиши перемещал указатель в ту или иную сторону в зависимости от собственной оценки привлекательности данного образа. Рейтинг визуального стимула измерялся в баллах от 0 до 100.

1.4. Тест «Фотографии, нажатие на клавиши»

На экране монитора в течение 10 минут в случайном порядке появлялись фотографии, взятые из Международной системы аффективных фотографий (Lang P.J. et al., 1998). Испытуемым демонстрировали фотографии позитивного (радостные лица, приятные события, красивые пейзажи), нейтрального (изображения предметов, людей в обыденной обстановке) или негативного (аварии, обезображенные части тела) содержания. В первом условии предъявляли стимулы позитивного и нейтрального содержания, во втором условии предъявляли стимулы нейтрального и негативного содержания. Испытуемый имел возможность увеличить время демонстрации фотографии, попеременно нажимая на клавиши «z» и «х», или уменьшить время демонстрации фотографии, попеременно нажимая на клавиши «п» и «т». Минимальное время демонстрации составляло 4 секунды, максимальное - 12 секунд. При проведении статистического анализа учитывалось суммарное число нажатий, число нажатий, увеличивающих и уменьшающих время демонстрации стимульного образа, а также результирующее число нажатий, определяющее фактическую длительность нахождения фотографии на экране.

1.5. Тест «Рулетка»

В этом задании на экране монитора появлялись два круга, каждый из которых состоял из двух сегментов желтого и синего цвета, площадь которых варьировала. Испытуемому предлагали сделать ставку, то есть выбрать один из двух кругов. Затем на фоне выбранного круга начинала вращаться стрелка, которая останавливалась на желтом или синем сегменте. Если стрелка останавливалась на синем сегменте, испытуемому зачислялась сумма, указанная над каждым из кругов. Чем меньше была площадь синего сегмента, то есть вероятность выигрыша, тем больше была сумма. После выбора круга, но до начала движения стрелки испытуемому предлагалось оценить свои ожидания от сделанного выбора по шкале с крайними значениями «крайне отрицательные» и «очень положительные». После того как участник узнавал, выиграла его ставка или нет, ему предлагали оценить удовлетворенность результатом по шкале с крайними значениями «совсем не удовлетворен» и «абсолютно удовлетворен», и ответить на вопрос, сожалеет ли он о сделанном выборе. Рискованной считалась ставка с меньшей вероятностью и большим размером выигрыша. После завершения теста участнику выплачивалась одна из ставок,

выбранных компьютером в случайном порядке. При проведении статистического анализа учитывали общее количество сделанных рискованных ставок, показатели ожидания результата, удовлетворенности своим решением и сожаления о сделанном выборе.

2. Изучение личностных характеристик испытуемых, влияющих на чувствительность к подкрепляющим свойствам веществ со сладким вкусом.

Трехмерный личностный опросник (С1ошп§ег С.Я., 1987а) представляет собой опросник для самозаполнения, состоящий из 100 коротких утверждений, с которыми испытуемый должен согласиться или не согласиться. Опросник аключает в себя три шкалы: «поиск новизны», «избегание опасности» и «зависимость от награды».

Шкала «поиск новизны» отражает уровень импульсивности и исследовательской активности в ответ на новые или инсентивные стимулы. Различают четыре компонента шкалы «поиск новизны»: исследовательская активность, импульсивность, темперамент и гиперактивность.

Шкала «избегание опасности» отражает уровень тревоги и напряжения в ответ на авзрсивные стимулы, приводящие к формированию реакции избегания опасности или наказания. Различают четыре компонента шкалы «избегание опасности»: тревога, пессимизм, застенчивость, астения.

Шкала «зависимость от награды» отражает формирование и поддержание реакции в ответ на стимулы, вызывающие положительное подкрепление. Различают четыре компонента шкалы «зависимость от награды»: сензитивность, решительность, привязанность, зависимость.

Результаты клинической части исследования. В клинических исследованиях принимали участие четыре группы: больные алкоголизмом (группа А), больные героиновой наркоманией (группа Г), больные с сочетанным диагнозом алкоголизма и героиновой наркомании (группа А+Г) и участники без признаков зависимости от ПАВ (контрольная группа). Участники с алкоголизмом оказались значимо старше остальных, поэтому дальнейший анализ данных проводился с поправкой на возраст. Уровень общего функционирования в контрольной группе был значимо выше по сравнению со всеми группами участников с зависимостью от ПАВ. Большинство участников во всех группах имели среднее специальное образование и были не женаты. Все испытуемые были мужского пола, с гетеросексуальной ориентацией.

Наличие отягощенной наследственности по алкоголизму отмечалось у большинства участников из всех групп с зависимостью от ПАВ. Стаж зависимости от героина в 1руппах Г и А+Г был примерно одинаковым, а длительность формирования алкогольного абстинентного синдрома в 1руппе А была больше, чем в группе А+Г в связи с тем, что группа А+Г состояла из участников с первично сформированной зависимостью от героина и вторично сформированной зависимостью от алкоголя после прекращения употребления героина.

Результаты клинических исследований выявили схожесть и однонаправленность реакций у участников с зависимостью от ПАВ по сравнению с контрольной группой во всех тестах с использованием стимулов различной модальности (визуальный, вкусовой, денежный выигрыш). Результаты теста на предпочтение сладкого показали, что выбор максимальной концентрации сахарозы был ассоциирован с наличием зависимости от ПАВ (0111=6.684 (2.216-20.157), Р<0.001, точный критерий Фишера) и отягощенной наследственностью по алкоголизму (0111=4.736 (1.418-15.816), Р<0.05, точный критерий Фишера). Анализ чувствительности, специфичности и прогностической ценности положительного и отрицательного результатов в отношении формирования зависимости от ПАВ показал, что сочетание отягощенной наследственности по алкоголизму и предпочтения максимальной концентрации сахарозы обладает высокой специфичностью (90%) и позволяет с высокой долей вероятности (81%) предсказать развитие зависимости от ПАВ.

При изучении клинических характеристик течения заболевания в группе участников с алкогольной зависимостью было выявлено, что при сочетании отягощенной наследственности по алкоголизму и предпочтения максимальной концентрации сахарозы заболевание протекает более неблагоприятно (раннее начало злоупотребления алкоголем, большее количество алкогольных психозов в анамнезе, большее количество правонарушений, совершенных в состоянии алкогольного опьянения, более высокий уровень влечения к алкоголю после проведения дезинтоксикационной терапии).

Анализ личностного профиля у лиц, предпочитающих максимальные концентрации сахарозы, выявил ассоциацию с показателем «избегание опасности» в группе больных алкоголизмом и «поиск новизны» у больных героиновой

наркоманией. Подобные различия могут быть обусловлены преимущественным изменением активности различных нейромедиаторных систем: дофаминергической системы у больных героиновой наркоманией, и серотонинергической системы у больных алкоголизмом. Поэтому предпочтение максимальной концентрации сахарозы может быть связано с повышенной потребностью в стимуляции у больных героиновой наркомшшей, а у больных алкоголизмом - анксиолитическим действием веществ со сладким вкусом.

Тесты для оценки мотивационно-подкрепляющих свойств визуальных стимулов («Лица, нажатие на клавиши», «Фотографии») выявили повышенную мотивацию к рассматриванию стимулов позитивного содержания (привлекательные женские и мужские лица, позитивные фотографии) у участников с зависимостью от ПАВ по сравнению с контрольной группой. Распространение подкрепляющих свойств на привлекательные мужские лица у участников мужского пола гетеросексуальной ориентации, страдающих зависимостью от ПАВ, может косвенно свидетельствовать об изменениях в мозговой «системе награды», связанных с развитием зависимости. В ситуации отрицательного подкрепления (тест «Фотографии», условие 2) у участников, зависимых от ПАВ, было выявлено снижение способности к обучению в стрессовой ситуации. Они продолжали уменьшать время нахождения и нейтрального и негативного стимулов, возможно, не сознавая в состоянии стресса, что уменьшить время демонстрации негативного стимула можно за счет увеличения нахождения на экране нейтрального стимула.

При сравнении субъективной (рейтинг привлекательности) и объективной (результирующее число нажатий) оценки выраженности мотивации было обнаружено их несовпадение во всех группах с зависимостью от ПАВ по сравнению с контрольной группой (см. рис. 2). В то время как рейтинговые оценки привлекательных женских и мужских лиц не отличались во всех группах, результирующее число нажатий на клавиши, то есть желание видеть эти лица как можно дольше, было значимо больше у участников с зависимостью от ПАВ. Подобное расхождение субъективной и объективной оценок может быть объяснено с позиции теории инсентивной сенситизации (Robinson Т.Е., Berridge К.С., 1993). В данном случае усиление тяги к положительно-подкрепляющим стимулам («wanting») по сравнению с интактной оценкой их привлекательности («liking») может

объясняться генерализацией сенситизации при развитии зависимости от ПАВ. т.е. повышением чувствительности «системы награды» не только к действию ПАВ, но и к стимулам, вызывающим естественное подкрепление.

нмрзгисы» мухчмш ХМ4ЦМНЫ крэскгы« иух-жиы

Рис. 2. Оценка привлекательности (рейтинг) и результирующее число нажатий на клавиши в зависимости от предъявляемого стимульного образа.

Примечание:

С) - различия между группой участников с зависимостью от ПАВ и контрольной группой, Р<0,0001

В тесте «Рулетка» участники с зависимостью от ПАВ демонстрировали сенситизацию к денежному подкреплению, которая проявлялась в избегании

рискованных ставок, менее благоприятном ожидании результата, большей удовлетворенности результатом в случае выигрыша и меньшей удовлетворенности результатом в случае проигрыша по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о различиях в чувствительности к первично-подкрепляющим свойствам стимулов с фармакологическим и нефармакологическим подкреплением у животных, генетически предрасположенных к развитию зависимости от ПАВ, и участников с зависимостью от алкоголя и героина, по сравнению с животными без генетической предрасположенности к развитию зависимости от ПАВ и здоровыми испытуемыми. Повышенная тяга к стимуляции независимо от модальности стимула (визуальный, вкусовой) у лиц, зависимых от ПАВ, может быть обусловлена дефицитом «системы награды», проявляющимся в снижении способности получения удовольствия, и распространением сенситизации на стимулы с нефармакологическим подкреплением. Использование стимулов с нефармакологическим подкреплением, релевантных для общей популяции, показало, что изменения в «системе награды», происходящие при формировании зависимости от ПАВ, являются универсальными и проявляются при действии любых раздражителей с инсентивными стимульными свойствами. Дальнейшие исследования необходимы для оценки возможности использования предложенных моделей нефармакологического подкрепления в качестве объективных критериев состояния активности «системы награды» и эффективности проводимой противорецидивной терапии.

ВЫВОДЫ

1. Первично-подкрепляющие свойства фармакологических (этанол) и нефармакологических (сахароза) стимулов генетически детерминированы и взаимосвязаны, что доказывается более высокой чувствительностью к первично-подкрепляющему действию этанола и сахарозы у мышей линии С57В1./6 по сравнению с мышами линии БВА/2, а также связью между семейной предрасположенностью к алкоголизму и предпочтением сладкого.

2. Между фармакологическими и нефармакологическими подкрепляющими стимулами существует реципрокное взаимодействие, что проявляется способностью

веществ со сладким вкусом подавлять выработку реакции внутривенного самовведения этанола у мышей.

3. Во всех тестах с использованием стимулов различной модальности (визуальный, вкусовой, денежный) выявлено сходство и однонаправленность реакций у участников с зависимостью от исследованных ПАВ по сравнению с контрольной группой. Повышенная потребность в стимуляции независимо от модальности стимула у лиц, зависимых от ПАВ, может быть обусловлена дефицитом мозговой «системы награды» в результате регулярного приема ПАВ и повышения порога раздражения для поддержания гомеостаза.

4. Выбор максимальной концентрации сахарозы в тесте на предпочтение сладкого ассоциирован с наличием зависимости от ПАВ и отягощенной наследственностью по алкоголизму. Эти два признака характерны для неблагоприятного течения алкоголизма. Тест на предпочтение сладкого отличается высокой специфичностью и прогностической ценностью и может быть рекомендован в качестве одного из предикторов развития зависимости от ПАВ у мужчин с отягощенной наследственностью по алкоголизму.

5. Лица, зависимые от ПАВ, отличаются по психофизиологическим характеристикам от испытуемых контрольной группы, в частности:

5.1. Наличием ассоциаций предпочтения максимальной концентрации сахарозы с показателями «избегание опасности» в группе больных алкоголизмом и «поиск новизны» у наркозависимых, которые обнаруживаются при анализе личностного профиля.

5.2. Генерализацией подкрепляющих свойств привлекательных лиц, независимо от их половой принадлежности, у участников мужского пола гетеросексуальной ориентации, страдающих зависимостью от ПАВ, но не у здоровых испытуемых.

5.3. Несовпадением показателей субъективной (рейтинг привлекательности) и объективной (результирующее число нажатий) оценки выраженности мотивации в группе с зависимостью от ПАВ по сравнению с контрольной группой. В то время как рейтинговые оценки привлекательных женских и мужских лиц не отличались во всех группах, результирующее число

нажатий на клавиши, то есть желание видеть эти лица как можно дольше, было значимо больше у участников с зависимостью от ПАВ.

5.4. Нарушением процессов обучения или большей чувствительностью к стрессу у участников с зависимостью от ПАВ, что отражается в различиях, выявленных в ситуации отрицательного подкрепления.

5.5. Сенситизацией к денежному подкреплению, которая проявлялась в избегании рискованных ставок, ожидании менее благоприятного результата, большей удовлетворенности результатом в случае выигрыша и меньшей удовлетворенности результатом в случае проигрыша у участников с зависимостью от ПАВ по сравнению с контрольной группой.

Практические рекомендации

Рекомендовано использование теста на предпочтение сладкого в качестве фенотипического маркера риска развития зависимости от ПАВ, а также применение этого теста в качестве одного из критериев отбора целевых групп для первичной профилактики зависимости от ПАВ.

Рекомендовано назначение высокоуглеводной диеты для предупреждения рецидивов у больных алкоголизмом.

Рекомендовано учитывать и повышать значимость альтернативных нефармакологических подкрепляющих стимулов, таких как денежное подкрепление, эстетические ценности, пищевое и половое поведение, при создании интервенций, направленных на профилактику рецидивов алкоголизма и героиновой наркомании.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации

1. Tzoi M.V. Sweet liking, family history of alcoholism, blood glucose level, and alcohol craving in hospitalized alcoholics / A.B. Kampov-Polevoy, M.V. Tzoi, E.E. Zvartau, N.G. Neznanov, F.T. Crews // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 1998. - Vol. 22, N 3. - P. 197.

2. Tzoi M.V. Sweet liking, blood glucose level and alcohol craving in hospitalized alcoholics / M.V. Tzoi, A.B. Kampov-Polevoy, E.E. Zvartau, N.G. Neznanov, F.T. Crews // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 1998. - Vol. 22. - P. 34.

3. Цой М.В. Подкрепляющий эффект этанола и никотина и потребление сахарозы у мышей разных линий / Э.Э. Звартау, В.А. Кашкин, Н.А. Паткина, М.В. Цой // VII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва, 10-14 апреля 2000 г. - С. 498.

4. Tsoy M.V. Association between sweet preference and positive family history of alcoholism in hospitalized alcoholics / M.V. Tsoy, E.E. Zvartau // European J. Neuropsychopharmacology. - 2000. - Vol. 10, Supp.2. - P. 86.

5. Tzoi M. V. Sweet liking and family history of alcoholism in hospitalized alcoholic and non-alcoholic patients / A.B. Kampov-Polevoy, M.V. Tzoi, E.E. Zvartau, N.G. Neznanov, E. Khalitov // Alcohol and Alcoholism. - 2001. - Vol. 36, N 2. - P. 165170*.

6. Цой М.В. Влияние сахарозы и сахарина на первично-подкрепляющий эффект этанола у мышей линии DBA/2 / М.В. Цой, Н.А. Паткина // Медицинский академический журнал. - 2003. - Т. 3, № 4. - С. 7-9*.

7. Tsoy M.V. Influence of sucrose and saccharin on primary-reinforcing effect of ethanol in DBA/2 mice / M.V. Tsoy, N.A. Patkina, E.E. Zvartau // European J. Neuropsychopharmacology. - 2005. - Vol. 15, Supp.2. - P. 291.

8. Цой-Подосенин М.В. Взаимосвязь между предпочтением сладкого, зависимостью от психоактивных веществ и генетической предрасположенностью к развитию зависимости / М.В. Цой-Подосенин, Е.М. Крупицкий, Е.В. Вербицкая, Э.Э. Звартау // Ученые записки СПбГМУ им. И.П.Павлова. - 2006. - Т. 13, № 1. - С. 81-82*.

* Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.

Подписано в печать 8.10.2008. Формат 60x84/16 Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ЗАО «КопиСервис». Печать ризографическая. Заказ № 1/1008. П л. 1.0. Уч.-изд. л. 1.0. Тираж 100 экз.

ЗАО «КопиСервис» Адрес: 197376, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 3. тел.: (812) 327 5098

Актуальность проблемы.

Злоупотребление алкоголем и наркотиками является важной проблемой не только медицинского, но и социально-экономического характера (Иванец H.H. и др., 1997). Массовое злоупотребление психоактивными веществами (ПАВ) приводит к социально значимым последствиям - увеличению случаев отравления, травматизма, насильственных преступлений, а также способствует распространению инфекций, передающихся половым и инъекционным путем. Смертность от хронической алкогольной и наркотической интоксикации и связанных с ними расстройств составляет все более значительную долю в общей смертности населения (Кошкина Е.А., 2002). Несмотря на многообразие подходов к лечению зависимости от ПАВ, включающих различные психотерапевтические, фармакологические и немедикаментозные методики, эффективность терапии алкоголизма и наркоманий остается недостаточной. По данным российских авторов, воздержание от употребления героина в течение года после детоксикации при отсутствии дополнительного лечения отмечается у 5-9% больных героиновой наркоманией (Иванец H.H., Винникова М.А., 2001; Рохлина М.Л., Воронин К.Э., 1991; Чирко В.В, Демина М.В., 2002). В этой ситуации необходимо особое внимание уделить разработке принципиально новых профилактических мероприятий, направленных, прежде всего, на выявление и работу с группами риска развития зависимости от ПАВ.

Для разработки эффективных методов профилактики и лечения алкоголизма и наркоманий необходимо знание биологических механизмов формирования этих заболеваний. Анализ результатов нейрохимических исследований позволяет сделать вывод о принципиальном единстве центральных механизмов зависимости от алкоголя и опиатов (Koob G.F., 1998; Шабанов П.Д., Штакельберг О.Ю., 2000; Иванец H.H., Винникова М.А., 2001; Анохина И.П„ 2002). Известно, что психоактивные вещества (ПАВ), наряду с природными стимулами, необходимыми для выживания, такими как еда, вода и секс, вызывают активацию мозговой «системы награды». Данная система представляет собой филогенетически древнюю регуляторную систему, функция которой опосредована лимбическими структурами (гиппокамп, миндалина, прозрачная перегородка, префронтальная кора, прилежащее ядро, латеральный гипоталамус и вентральная покрышка) и дофамин-, глутамат-, ГАМК- и опиоидергической нейротрасмиссией (Koob G.F., 1992; Kalivas P.W., 1993). Эта система участвует в обеспечении регуляции эмоционального состояния, настроения, мотивационной сферы, психофизического тонуса, поведения человека в целом и его адаптации к окружающей среде.

В основе формирования зависимости от ПАВ лежат нейрохимические изменения, происходящие результате чрезмерной и длительной стимуляция «системы награды» (Volkow N.D., 2005). В то время как результаты исследований на животных свидетельствуют о развитии нейроадаптивных изменений в «системе награды» в результате действия ПАВ, характер подобных изменений у людей остается малоизученным. В недавно проведенных исследованиях с использованием функционального магнитного резонанса было показано, что стимулы с нефармакологическими положительно-подкрепляющими свойствами (визуальные образы, денежный выигрыш, вещества со сладким вкусом), вызывают изменения в «системе награды», аналогичные действию наркотических веществ (Aharon I. et al., 2001; Martin-Soelch С. et al., 2001; Kelley A.E., Berridge K.C., 2002). Поскольку эти стимулы являются релевантными для общей популяции и отражают состояние «системы награды», их использование позволяет провести сравнительную оценку изменений, происходящих при формировании зависимости.

В настоящее время можно считать доказанным факт генетической предрасположенности к развитию зависимости от ПАВ (Goodwin D.W., 1980; Cloninger C.R. et al., 1981; Анохина И.П. и др., 2000; Kendler K.S. et al, 2000).

По данным различных исследований риск развития алкоголизма у людей с отягощенной наследственностью по отцовской линии, повышается в 4-10 раз. У 49% больных героиновой наркоманией также была выявлена отягощенная наследственность по алкоголизму (Анохина И.П., 2003). Результаты исследования по оценке активности дофаминергической системы у больных алкоголизмом, имеющих отягощенную наследственность по алкоголизму и без нее выявили значительные различия в функциях дофаминергической системы в виде снижения концентрации свободного дофамина и норадреналина у больных алкоголизмом, имеющих наследственную предрасположенность к развитию заболевания (Анохина И.П., 2007). Исследования на животных чистых линий, предрасположенных к добровольному потреблению опиатов и этанола, также свидетельствуют о связи высокой мотивации потребления ПАВ с низким уровнем активности мозговой «системы награды» и дефицитом нейромедиации дофамина в лимбических структурах (Brodie M.S., Appel S.B., 2000). Также имеются данные о взаимосвязи между добровольным потреблением этанола и веществ со сладким вкусом у животных чистых линий (Kampov-Polevoy A.B. et al., 1999). Однако, результаты исследований по взаимодействию веществ с фармакологическим и нефармакологическим подкреплением противоречивы, а механизм этого взаимодействия недостаточно изучен.

Цель исследования.

Цель настоящего исследования заключалась в оценке функционирования мозговой «системы награды» в эксперименте (на моделях взаимодействия подкрепляющих свойств фармакологических и нефармакологических стимулов у линейных животных) и в клинике (у лиц с зависимостью от алкоголя и героина).

Основные задачи исследования:

1. Изучение чувствительности к первично-подкрепляющим свойствам этанола и сахарозы у мышей линий ОВА/2 и С57ВЬ/6.

2. Изучение влияния веществ с альтернативным нефармакологическим подкреплением на реализацию первично-подкрепляющих свойств веществ с фармакологическим подкреплением у мышей линии ОВА/2.

3. Сравнительная оценка инсентивных стимульных (аттрактивных и аверсивных) свойств раздражителей различной модальности (привлекательные или непривлекательные зрительные образы, сладкий вкус, денежный выигрыш) у здоровых испытуемых и лиц, зависимых от ПАВ.

4. Изучение личностных характеристик испытуемых, влияющих на чувствительность к подкрепляющим свойствам веществ со сладким вкусом.

Научная новизна.

Впервые доказано в эксперименте на животных реципрокное взаимодействие фармакологических и нефармакологических подкрепляющих стимулов, проявляющееся в том, что вещества со сладким вкусом могут подавлять выработку реакции внутривенного самовведения этанола у мышей.

Впервые показано, что нарушения мотивационной сферы при формировании зависимости от ПАВ проявляются не только при действии наркотических веществ, но и стимулов, вызывающих альтернативное подкрепление и релевантных для общей популяции (вещества со сладким вкусом, визуальные стимулы, денежный выигрыш).

Впервые выявлено, что предпочтение максимальной концентрации сахарозы ассоциировано с наличием зависимости от алкоголя или героина, а также наличием отягощенной наследственности по алкоголизму.

Впервые установлено, что ценность положительно-подкрепляющих свойств веществ со сладким вкусом может определяться различиями в личностном профиле испытуемых.

Показана высокая специфичность и прогностическая ценность теста на предпочтение сладкого в качестве фенотипического маркера риска развития зависимости от ПАВ у мужчин с отягощенной наследственностью по алкоголизму.

Научно-практическая значимость.

Теоретическая ценность исследования состоит в экспериментальном доказательстве реципрокного взаимодействия фармакологических и нефармакологических подкрепляющих стимулов.

Практическая ценность работы заключается в научном обосновании и предложении к использованию теста на предпочтение сладкого в качестве фенотипического маркера риска развития зависимости от ПАВ, а также применения этого теста в качестве одного из критериев отбора целевых групп для первичной профилактики зависимости от ПАВ.

Дано научное обоснование необходимости учета и повышения значимости альтернативных нефармакологических подкрепляющих стимулов, таких как денежное подкрепление, пищевое и половое поведение, эстетические ценности, при разработке и совершенствовании медицинских технологий, направленных на профилактику рецидивов алкоголизма и героиновой наркомании.

Положения, выносимые на защиту:

1. Первично-подкрепляющий потенциал фармакологических и нефармакологических стимулов генетически детерминирован.

2. Вещества с альтернативными нефармакологическими подкрепляющими свойствами могут подавлять реализацию первично-подкрепляющих свойств аддиктивных фармакологических веществ.

3. Зависимость от ПАВ проявляется дефицитом «системы награды» и ассоциирована с характерными личностными психофизиологическими характеристиками испытуемых, которые выявляются при оценке положительно- и отрицательно-подкрепляющих свойств нефармакологических стимулов.

4. Предпочтение сладкого может являться одним из фенотипических маркеров риска развития зависимости от ПАВ, и использовано в клинике в форме простого и специфичного теста.

Реализация результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в практику учебной и научно-исследовательской работы Института фармакологии им.А.В.Вальдмана СПбГМУ им.И.П.Павлова. Основные результаты работы были доложены на научной сессии Института фармакологии им. A.B. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (С.-Петербург, 1998), на 9 конгрессе международного общества по биомедицинскому изучению алкоголизма (Копенгаген, Дания,

1998), на научной сессии российского общества фармакологов (С.-Петербург,

1999), на 21 и 31 ежегодных международных конференциях общества по изучению алкоголизма (Хилтон Хэд, США, 1998; Вашингтон, США, 2008), на северобалтийских курсах по нейробиологии аддиктивных состояний (Турку, Финляндия, 2001), на Региональной конференции Европейской Коллегии Нейропсихофармакологии (Москва, 2005), на 68 ежегодной научной конференции Колледжа по проблемам наркотической зависимости (Скоттсдейл, США, 2006), на конференции «Психиатрия консультирования и взаимодействия» (Санкт-Петербург, 2006). По результатам исследования опубликовано 9 работ. Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 140 страницах и состоит из введения, обзора литературных источников, описания материалов и методов исследований, результатов исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа проиллюстрирована 23 таблицами и 8 рисунками.

Выводы

1. Первично-подкрепляющие свойства фармакологических (этанол) и нефармакологических (сахароза) стимулов генетически детерминированы и взаимосвязаны, что доказывается более высокой чувствительностью к первично-подкрепляющему действию этанола и сахарозы у мышей линии С57ВЬ/6 по сравнению с мышами линии ОВА/2, а также связью между семейной предрасположенностью к алкоголизму и предпочтением сладкого.

2. Между фармакологическими и нефармакологическими подкрепляющими стимулами существует реципрокное взаимодействие, что проявляется способностью веществ со сладким вкусом подавлять выработку реакции внутривенного самовведения этанола у мышей.

3. Во всех тестах с использованием стимулов различной модальности (визуальный, вкусовой, денежный) выявлено сходство и однонаправленность реакций у участников с зависимостью от исследованных ПАВ по сравнению с контрольной группой. Повышенная потребность в стимуляции независимо от модальности стимула у лиц, зависимых от ПАВ, может быть обусловлена дефицитом мозговой «системы награды» в результате регулярного приема ПАВ и повышения порога раздражения для поддержания гомеостаза.

4. Выбор максимальной концентрации сахарозы в тесте на предпочтение сладкого ассоциирован с наличием зависимости от ПАВ и отягощенной наследственностью по алкоголизму. Эти два признака характерны для неблагоприятного течения алкоголизма. Тест на предпочтение сладкого отличается высокой специфичностью и прогностической ценностью и может быть рекомендован в качестве одного из предикторов развития зависимости от ПАВ у мужчин с отягощенной наследственностью по алкоголизму.

5. Лица, зависимые от ПАВ, отличаются по психофизиологическим характеристикам от испытуемых контрольной группы, в частности:

5.1. Наличием ассоциаций предпочтения максимальной концентрации сахарозы с показателями «избегание опасности» в группе больных алкоголизмом и «поиск новизны» у наркозависимых, которые обнаруживаются при анализе личностного профиля.

5.2. Генерализацией подкрепляющих свойств привлекательных лиц, независимо от их половой принадлежности, у участников мужского пола гетеросексуальной ориентации, страдающих зависимостью от ПАВ, но не у здоровых испытуемых.

5.3. Несовпадением показателей субъективной (рейтинг привлекательности) и объективной (результирующее число нажатий) оценки выраженности мотивации в группе с зависимостью от ПАВ по сравнению с контрольной группой. В то время как рейтинговые оценки привлекательных женских и мужских лиц не отличались во всех группах, результирующее число нажатий на клавиши, то есть желание видеть эти лица как можно дольше, было значимо больше у участников с зависимостью от ПАВ.

5.4. Нарушением процессов обучения или большей чувствительностью к стрессу у участников с зависимостью от ПАВ, что отражается в различиях, выявленных в ситуации отрицательного подкрепления.

5.5. Сенситизацией к денежному подкреплению, которая проявлялась в избегании рискованных ставок, ожидании менее благоприятного результата, большей удовлетворенности результатом в случае выигрыша и меньшей удовлетворенности результатом в случае проигрыша у участников с зависимостью от ПАВ по сравнению с контрольной группой.

Заключение

Актуальность наркологических заболеваний определяется их социальной значимостью, низкой эффективностью терапии и высоким уровнем рецидивов. В связи с этим особого внимания заслуживает разработка более совершенных методов выявления групп риска развития зависимости от психоактивных веществ (ПАВ), новых технологий, направленных на первичную и вторичную профилактику, а также на предупреждение рецидивов заболевания. Следует ожидать более высокой эффективности исследований в этом направлении, если они будут основаны на углубленном изучении биологических механизмов формирования зависимости от ПАВ.

Известно, что ПАВ действуют на определенные нейроанатомические, нейрофизиологические и нейрохимические образования, которые обеспечивают положительно-подкрепляющие свойства природных стимулов, реализующих биологические и социальные мотивации и необходимых для выживания (пища, вода, половой партнер, безопасность). Ключевое значение в реализации подкрепляющего действия ПАВ играет мозговая «система награды» или «система положительного подкрепления» головного мозга, представляющая собой филогенетически древнюю регуляторную систему, функция которой опосредована лимбическими структурами (гиппокамп, миндалина, прозрачная перегородка, префронтальная кора, прилежащее ядро, латеральный гипоталамус и вентральная покрышка) и дофамин-, глутамат-, ГАМК- и опиоидергической нейротрасмиссией. Оценка функции этой системы при зависимости от эталонных ПАВ (алкоголь и героин) в эксперименте и клинике явилась основной целью настоящей работы.

Несмотря на большое количество экспериментальных исследований, свидетельствующих о том, что наркотики вызывают чрезмерную и длительную стимуляцию «системы награды», что приводит к ее нейроадаптивным изменениям, характер подобных изменений у людей остается малоизученным. Возможно, чувствительность к действию ПАВ определяется исходной активностью «системы награды», которая, в свою очередь, может быть генетически детерминирована. Этот аспект зависимости от ПАВ стал важной отправной точкой выполненной работы. Еще одной предпосылкой диссертационного исследования стало обнаружение и возможность оценки первично-подкрепляющих свойств у нефармакологических стимулов, таких как визуальные образы, вещества со сладким вкусом, денежный выигрыш. Поскольку эти стимулы являются релевантными для общей популяции и отражают состояние «системы награды», их использование позволяет провести сравнительную оценку изменений, происходящих при формировании зависимости.

Оценку функционирования мозговой «системы награды» проводили в эксперименте (на моделях взаимодействия фармакологических и нефармакологических подкрепляющих стимулов у линейных животных) и в клинике (у лиц с зависимостью от алкоголя и героина). С этой целью изучали чувствительность к первично-подкрепляющим свойствам этанола и сахарозы у мышей линий ВВА/2 и С57ВЬ/6 с использованием методик выработки реакции внутривенного самовведения (РВВС) этанола и выбора двух поилок для оценки предпочтения различных концентраций сахарозы. Взаимодействие фармакологических и нефармакологических стимулов оценивали по способности выработки РВВС этанола после действия веществ со сладким вкусом (сахарина и сахарозы).

Клинический раздел работы включал сравнительную оценку инсентивных (аттрактивных и аверсивных) стимульных свойств раздражителей различной модальности (привлекательные или непривлекательные зрительные образы, сладкий вкус, денежный выигрыш), которую проводили у здоровых испытуемых и лиц, зависимых от алкоголя и героина. В работе были использованы русифицированные компьютерные программы, разработанные для оценки социальной и денежной мотивации (тесты «Лица, рейтинг», «Лица, нажатие на клавиши», «Фотографии», «Рулетка»), а также тест на предпочтение сладкого, позволяющий оценить гедонистическую ценность различных концентраций сахарозы. Для изучения личностных характеристик испытуемых, влияющих на чувствительность к подкрепляющим свойствам веществ со сладким вкусом, использовали Трехмерный личностный опросник, включающий шкалы «поиск новизны», «избегание опасности» и «зависимость от награды».

Результаты экспериментальных исследований показали, что мыши линий С57ВЬ/6 и БВА/2 обладают различной чувствительностью к первично-подкрепляющему действию этанола и сахарозы. Мыши линии С57ВЬ/6, известные как «предпочитающие этанол», оказались более чувствительными к первично-подкрепляющему действию этанола и сахарозы по сравнению с «избегающими этанол» мышами линии БВА/2. Оптимальная подкрепляющая концентрация этанола для мышей линии С57ВЬ/6 составила 1%, а для мышей линии ТУВАЛ - 2%. Выработка РВВС этанола у мышей линии БВА/2, избегающей этанол при оральном самовведении, подтвердила универсальность первично-подкрепляющих свойств этанола и целесообразность использования методики инициации РВВС этанола у животных, у которых по причине вкусовой чувствительности или предпочтения не вырабатывается оральное самовведение этанола.

Эти линии также различались по предпочтению концентраций сахарозы и объему их потребления в методике выбора двух поилок. Мыши линии С57ВЬ/6 предпочитали более низкие концентрации сахарозы (2,5% -20%), а мыши линии ОВА/2 — более высокие концентрации (5% - 40%), что может косвенно свидетельствовать о более низкой вкусовой чувствительности мышей линии ОВА/2. Мыши линии С57ВЬ/6 также оказались более чувствительны к аверсивному эффекту, значимо меньше предпочитая высокие концентрации сахарозы (40% и 80%) по сравнению с мышами линии ОВА/2. У мышей линии С57ВЬ/6 при потреблении максимально предпочитаемых концентраций сахарозы отмечалось увеличение суточного объема потребляемой жидкости более чем в 2,5 раза, в то время как у мышей линии ОВА/2-только в 1,5 раза. Значительное увеличение суточного уровня потребления жидкости в присутствии веществ со сладким вкусом у животных, предпочитающих этанол, может являться экспериментальным аналогом клинического феномена, известного как «утрата контроля». Дальнейшие исследования необходимы для оценки возможности использования явления полидипсии в качестве экспериментальной модели клинического феномена «утраты контроля».

Одним из важных результатов экспериментальной части работы стала демонстрация подавления выработки РВВС этанола после предъявления веществ со сладким вкусом (30% сахарозы и 1% сахарина), что можно рассматривать как частный случай реципрокного взаимодействия веществ с фармакологическим и нефармакологическим подкреплением. Практическое значение полученных результатов состоит в обосновании рекомендации о клиническом применении высокоуглеводной диеты для профилактики развития зависимости и предупреждения рецидивов у больных алкоголизмом.

Результаты клинических исследований выявили схожесть и однонаправленность реакций у участников с зависимостью от ПАВ по сравнению с контрольной группой во всех тестах с использованием стимулов различной модальности (визуальный, вкусовой, денежный выигрыш). Результаты теста на предпочтение сладкого показали, что выбор максимальной концентрации сахарозы был ассоциирован с наличием зависимости от ПАВ (ОШ=6.684 (2.216-20.157), Р<0.001, точный критерий Фишера) и отягощенной наследственностью по алкоголизму ОШ=4.736(1.418-15.816) Р<0.05, точный критерий Фишера). Анализ чувствительности, специфичности и прогностической ценности положительного и отрицательного результатов в отношении формирования зависимости от ПАВ показал, что сочетание отягощенной наследственности по алкоголизму и предпочтения максимальной концентрации сахарозы позволяет с высокой долей вероятности (81%) предсказать развитие зависимости от ПАВ.

При изучении клинических характеристик течения заболевания в группе участников с алкогольной зависимостью было выявлено, что при сочетании отягощенной наследственности по алкоголизму и предпочтения максимальной концентрации сахарозы заболевание протекает более неблагоприятно (раннее начало злоупотребления алкоголем, большее количество алкогольных психозов в анамнезе, большее количество правонарушений, совершенных в состоянии алкогольного опьянения, более высокий уровень влечения к алкоголю после проведения дезинтоксикационной терапии).

Анализ личностного профиля у лиц, предпочитающих максимальные концентрации сахарозы, выявил ассоциацию с показателем «избегание опасности» в группе больных алкоголизмом и «поиск новизны» у больных героиновой наркоманией. Подобные различия могут быть обусловлены изменением активности различных нейромедиаторных систем: дофаминергической системы у больных героиновой наркоманией, и серотонинергической системы у больных алкоголизмом. Поэтому предпочтение максимальной концентрации сахарозы может быть связано с повышенной потребностью в стимуляции у больных героиновой наркоманией, а у больных алкоголизмом - противотревожным действием веществ со сладким вкусом.

Тесты для оценки мотивационно-подкрепляющих свойств визуальных стимулов («Лица, нажатие на клавиши», «Фотографии») выявили повышенную мотивацию к рассматриванию стимулов позитивного содержания у участников с зависимостью от ПАВ по сравнению с контрольной группой. Распространение подкрепляющих свойств на привлекательные мужские лица у участников мужского пола гетеросексуальной ориентации, страдающих зависимостью от ПАВ, может косвенно свидетельствовать об изменениях в мозговой «системе награды», связанных с развитием зависимости. В ситуации отрицательного подкрепления (тест «Фотографии», условие 2) у участников, зависимых от ПАВ, было выявлено снижение способности к обучению в стрессовой ситуации. Они продолжали уменьшать время нахождения и нейтрального и негативного стимулов, возможно, не сознавая в состоянии стресса, что уменьшить время демонстрации негативного стимула можно за счет увеличения нахождения на экране нейтрального стимула.

В тесте «Рулетка» участники с зависимостью от ПАВ демонстрировали сенситизацию к денежному подкреплению, которая проявлялась в избегании рискованных ставок, менее благоприятном ожидании результата, большей удовлетворенности результатом в случае выигрыша и меньшей удовлетворенности результатом в случае проигрыша по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о различиях в чувствительности к первично-подкрепляющим свойствам стимулов с фармакологическим и нефармакологическим подкреплением у животных, генетически предрасположенных к развитию зависимости от ПАВ, и участников с зависимостью от алкоголя и героина, по сравнению с животными без генетической предрасположенности к развитию зависимости от ПАВ и здоровыми испытуемыми. Повышенная тяга к стимуляции независимо от модальности стимула (визуальный, вкусовой) у лиц, зависимых от ПАВ, может быть обусловлена снижением способности получения удовольствия вследствие уменьшения активности лимбической дофаминергической системы в результате регулярного приема ПАВ и повышения порога раздражения для поддержания гомеостаза.

Использование стимулов с нефармакологическим подкреплением, релевантных для общей популяции, показало, что изменения в «системе награды», происходящие при формировании зависимости от ПАВ, являются универсальными и проявляются при действии любых раздражителей с инсентивными стимульными свойствами. Дальнейшие исследования необходимы для оценки возможности использования предложенных моделей нефармакологического подкрепления в качестве объективных критериев состояния активности «системы награды» и эффективности проводимой противорецидивной терапии. Результаты данной работы дают научное обоснование необходимости учета и повышения значимости альтернативных не фармакологических подкрепляющих стимулов, таких как еда, половое поведение, занятия спортом, эстетические ценности, при создании интервенций, направленных на профилактику рецидивов алкоголизма и героиновой наркомании.