Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Комплексная оценка безопасности лекарственных средств в амбулаторной практики методом активного проспективного мониторинга
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Комплексная оценка безопасности лекарственных средств в амбулаторной практики методом активного проспективного мониторинга
На правах рукописи
НАЗИМКИН Кирилл Евгеньевич
Комплексная оценка безопасности лекарственных средств в амбулаторной практике методом активного проспективного мониторинга
14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва - 2009
Работа выполнена в филиале «Клиническая фармакология» ГУ Научный центр биомедицинских технологий РАМН
Научные руководители: академик РАМН,
доктор медицинских наук, профессор Кукес Владимир Григорьевич
кандидат медицинских наук
Бурдейн Александр Валерьевич
Официальные оппоненты: Член-корреспондент. РАМН,
доктор медицинских наук, профессор Гуськова Татьяна Анатольевна
доктор медицинских наук, профессор Чельцов Виктор Владимирович
Ведущая организация: ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава
часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава (119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.)
С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ММА им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49.
Автореферат разослан « Л.5» ¿У-^кС/иС 2009 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 208.040.13, доктор медицинских наук,
профессор Архипов Владимир Владимирович
Защита диссертации состоится
¿3» 2009
4 У
года в / /
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Нежелательные реакции лекарственных препаратов - наиболее часто встречающиеся ятрогенные заболевания, являющиеся осложнением для 5-15% курсов фармакотерапии [Ditto A.M., Grammer LC, Greenberger P.A., 2002]. Многие исследователи ставят JIO между 4 и б местами среди ведущих причин смертности [Lazarou J., Pomeranz В.Н., Corey P.N., 1998], считая, что порядка 28% этих HP можно было бы предотвратить [Bates
D.W., Cullen D.J., Laird N., et al., 1995]. Существует значительное количество методик, призванных своевременно выявлять HP в различных целевых группах больных. Наиболее эффективным и перспективным методом верификации JIO, широко распространенным в последние десятилетия является активный мониторинг. Как правило, активным мониторингом ЛПУ выявляются максимальные значения встречаемости HP у пациентов. В среднем, методом активного мониторинга HP выявляются у 6%-11% пациентов, получающих фармакотерапию [Bates D.W., Cullen D.J., Laird N„ et al., 1995; Fattinger К., Roos M., Vergeres P., et al., 2000]. Активный мониторинг может проводиться как проспективно, так и ретроспективно. Базой для его проведения может служить как стационар, так и амбулаторное ЛПУ. Подавляющее большинство активных мониторингов были проведены для верификации HP у стацио-нартных больных [Leape L.L., Brennan Т.А., Laird N., 1991; Лепахин В.К., Стуров Н.В., Астахова A.B., 2008]. Однако, проблема ЛО имеет не меньшую актуальность для амбулаторных пациентов [Gandhi Т.К., Burstin H.R., Cook
E.F., 2000]. Известно, что частота Л О у амбулаторных пациентов велика [Gandhi Т.К., Weingart S.N., Borus J., 2004]. Различные оценки удельной доли амбулаторных пациентов, сталкивающихся с HP, колеблются от 5% до 35% [Hanion J.T., Schmader К.Е., Koronkowski M.J., 1997]. По данным различных авторов, от 3% до 6% всех госпитализаций являются следствием HP фармакотерапии [Bates D.W., Spell N., Cullen D.J., Burdick E„ 1997]. ЛО y амбулаторных пациентов приводят к огромным экономическим затратам, оценка которых проводится весьма, приблизительно, и тем не менее, только в 2000
году и только в США, затраты на коррекцию HP, возникших при амбулаторном использовании наиболее распространенных препаратов превысили 177 млрд. долл. США [Rodriguez-Monguio R., Otero M.J., Rovira J., 2003]. Кроме того, в комплексный учет стоимости HP следует, по-видимому, включать непрямые эффекты в виде потери трудоспособности и больничных листов, по причине возникновения JIO. Таким образом, в настоящее время JIO у амбулаторных больных требуют действий по предотвращению, лечению и не менее важно, своевременному выявлению и оценки факторов риска. Для верификации JIO у пациентов амбулаторно-поликлинического ЛПУ наиболее эффективен активный проспективный мониторинг, который позволяет выявить до 92% всех HP [Gandhi Т.К., Weingart S.N., Borus J., et al., 2003]. Однако, при проведение активного проспективного мониторинга безопасности лекарственной терапии на базе амбулаторного ЛПУ по сравнению со стационаром возникает ряд сложностей. Несмотря на небольшую, как правило, длительность пребывания пациента в специализированном стационаре в целом, у врачей стационара имеются широкие возможности для проведения дополнительного обследования и расспроса больных с целью выявить HP. Таких возможностей зачастую недостает у врачей на амбулаторном приеме. В связи с этим требуется разработать методологию проведения активного проспективного мониторинга HP ЛП у амбулаторных больных, что явилось целью нашего исследования.
Цель исследования. Разработать методологию изучения безопасности лекарственной терапии методом активного мониторирования нежелательных реакций на базе терапевтических отделений поликлиник в форме проспективного анализа. Задачи исследования:
1. Оценить ПСС «ЛП - HP» алгоритмами: утвержденным ВОЗ и алгоритмом Naranjo по данным, полученным при активном проспективном мониторинге HP ЛП у пациентов терапевтического отделения амбулаторно-поликлинического ЛПУ.
2. Изучить частоту развития и структуру НР ЛС по данным, полученным при активном проспективном мониторинге НР ЛП у пациентов терапевтического отделения амбулаторно-поликлинического ЛПУ.
3. Изучить факторы риска развития НР ЛС по данным, полученным при активном проспективном мониторинге НР ЛП у пациентов терапевтического отделения амбулаторно-поликлинического ЛПУ.
4. Оценить экономический ущерб, связанный с развитием НР ЛП по данным, полученным при активном проспективном мониторинге НР ЛП у пациентов терапевтического отделения амбулаторно-поликлинического ЛПУ.
5. Оценить основные источники получения информации о безопасности лекарственных средств амбулаторными пациентами и готовность их сообщать о возникших в процессе терапии лекарственных осложнениях.
Научная новизна.
Впервые в России разработана методология проведения активного проспективного мониторинга НР ЛП у амбулаторных больных.
Впервые в России разработан алгоритм выявления и предотвращения развития НР ЛП врачом терапевтического отделения поликлиники у амбулаторных больных.
Впервые в России проведен систематический анализ НР ЛП, выявленных методом активного проспективного мониторинга безопасности лекарственных средств у амбулаторных больных в соответствии с международными стандартами.
Впервые в России показана возможность использования данных, полученных методом активного проспективного мониторинга НР ЛП у амбулаторных больных для фармакоэпидемиологической оценки безопасности лекарственной терапии.
Впервые в России изучены факторы риска развития ЛО у амбулаторных больных.
Впервые в России разработана карта-вкладыш в амбулаторные карты для регистрации НР ЛС у амбулаторных больных, и обоснована необходи-
мость их использовать в практической деятельности амбулаторно-поликлинических ЛПУ.
Впервые в России исследованы основные источники получения информации о безопасности ЛС амбулаторными больными. Практическая значимость.
1. Выводы, полученные при анализе результатов проведенного активного проспективного комплексного мониторинга безопасности ЛС амбулаторных больных, позволили рекомендовать этот метод, как один из источников информации о НР для наиболее оптимальной организации и функционирования системы Фармаконадзора в РФ.
2. Разработанная методология проведения активного проспективного мониторинга НР ЛП у амбулаторных больных позволит уменьшить частоту развития ЛО и вовремя вносить коррекцию в лекарственную терапию, тем самым предотвращать развитие тяжелых клинических последствий осложнений лекарственной терапии.
3. Позволили обосновать использования карты-вкладыша о НР ЛП у амбулаторных больных в амбулаторные карты пациентов поликлиник территории Российской Федерации, что будет способствовать повышению количества и качества информации о НР ЛП.
4. Разработана карта-вкладыш о НР ЛС в амбулаторные карты пациентов поликлиник территории Российской Федерации.
5. Была выявлена неожиданная, не включенная в ИМП и ТКФС НР ЛП.
6. Выявлены основные причины развития предотвратимых НР ЛП в амбулаторных условиях и разработаны мероприятия, направленные на снижение числа ЛО у амбулаторных больных.
7. Изучены факторы риска развития ЛО у амбулаторных больных.
8. Оценены основные источники получения информации о безопасности ЛС пациентами амбулаторной практики.
Внедрение результатов исследования.
Алгоритм выявления и предотвращения НР ЛП используется в практической деятельности терапевтического отделения ГУЗ «Городской поликлиники №203 УЗ ЮЗАО г. Москвы».
Карта-вкладыш о НР ЛП у амбулаторных больных используется в практической деятельности терапевтического отделения ГУЗ «Городской поликлиники №203 УЗ ЮЗАО г. Москвы». Положения, выносимые на защиту:
1. Разработанная методология проведения активного проспективного мониторинга НР ЛП у амбулаторных больных позволит улучшить систему фарма-конадзора в амбулаторно-поликлинических учреждениях.
2. Разработанный алгоритм выявления и предотвращения развития НР ЛП врачом терапевтического отделения поликлиники у амбулаторных больных позволит уменьшить частоту развития ЛО и вовремя вносить коррекцию в лекарственную терапию, тем самым предотвращать развитие тяжелых клинических последствий применения лекарственной терапии.
3. Алгоритмы определения ПСС «ЛП-НР»: утвержденный ВОЗ и Naranjo не показали высокого результата в конкретной клинической ситуации, что свидетельствует об их низкой ценности в лечебной практике врача.
4. Метод активного проспективного мониторинга ЛП у амбулаторных больных позволяет верифицировать большое количество НР.
5. Метод активного проспективного мониторинга ЛП у амбулаторных больных позволяет получить данные о структуре развития НР ЛС у амбулаторных больных.
6. Метод активного проспективного мониторинга ЛП у амбулаторных больных позволяет получить данные о факторах риска развития нежелательных реакций ЛС у амбулаторных больных.
7. Метод активного проспективного мониторинга ЛП у амбулаторных больных позволяет оценить экономический ущерб, связанный с развитием НР ЛП у амбулаторных больных.
8. Опрос амбулаторных пациентов о безопасности JIC показал их огромное желание быть информированными в отношении фармакотерапии, которую они получают и высокую готовность сообщать о возникших в процессе терапии ЛО.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 6 - в центральной печати.
Апробация работы. Апробация работы проведена на Секции Ученого совета филиала «Клиническая фармакология» ГУ Научного центра биомедицинских технологий РАМН 24 ноября 2008 года. Результаты исследования были представлены в виде тезисов, устных и стендовых сообщений за период с 2006г. по 2008г. на российских и международных симпозиумах и конференциях: 13-ая международная специализированная выставка «Аптека - 2006» (Москва, 2006); I Международный конгресс «Развитие фармакоэкономики и фар-макоэпидемиологии в Росийской Федерации» (Москва , 2006); 14-ая международная специализированная выставка «Аптека - 2007» (Москва, 2007); Конгресс «Российский медицинский форум» (Москва, 2007); II Конгресс с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпиде-миологии в Росийской Федерации» (Москва, 2008).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций, библиографии, включающего 23 отечественных источника и 205 зарубежных источников, приложений. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 52 рисунками. Материалы и методы исследования.
Данные о длительности проведения активного проспективного мониторинга безопасности фармакотерапии амбулаторных пациентов и структуре рецензентов, участвующих в нем.
Активный проспективный мониторинг безопасности фармакотерапии амбулаторных пациентов проводился в течение 10 месячного периода (ап-
рель 2006 г. - февраль 2007 г.) на базе терапевтического отделения ГУЗ «Городской поликлиники №203 УЗ ЮЗАО г. Москвы».
Исследование проводилось с разрешения руководства ГУЗ «Городской поликлиники №203 УЗ ЮЗАО г. Москвы».
В исследовании участвовало 1000 пациентов.
Все пациенты были проинформированы и дали добровольное согласие об участии их в исследовании.
Исследование проводилось с соблюдением условий конфеденциально-
сти.
К критериям включения респондентов были отнесены: возраст не менее 15 лет.
Наибольшее количество пациентов имели женский пол - 59%.
Средний возраст составил: 53,2 + 19,8 лет.
Средний ИМТ составил: 25,4 + 3,5.
Нозология больных, в соответствии с МКБ - 10, распределилась следующим образом: болезни системы кровообращения - 51,3%, болезни органов дыхания - 37%, болезни органов пищеварения - 13,9%, болезни нервной системы - 11,3%, болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ - 10,3%, болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани - 10,3%, болезни мочеполовой системы - 3,2%, некоторые инфекционные и паразитарные заболевания - 1,9%, болезни кожи и подкожной клетчатки - 1,8%, новообразования - 1,3%, болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм - 0,3%.
Количество ЛП, применяемых одновременно распределись следующим образом: 1 - 17,8%, 2 - 41,4%, 3 - 19,3%, 4 - 11,8%, 5 - 5,4%, 6 - 2,6%, >7 -1,7%.
Среднее количество ЛП, применяемых одновременно составило:
2,6+ 1,35.
Плотность распределения групп ЛП в соответствии с АТХ классификацией, применяемых пациентами в нашем исследовании: ЛП для лечения заболеваний ССС - 46,3%, ЛП для лечения заболеваний респираторной системы - 29,3%, ЛП для лечения заболеваний нервной системы - 22,3%, ЛП про-тивомикробные для системного использования - 17,3%, ЛП для лечения пищеварительного тракта и обмена веществ - 12,7%, ЛП для лечения заболеваний костно-мышечной системы - 8,6%.
Пациенты, имеющие право на ДЛО составили 37,5%. Методология проведения активного проспективного мониторинга безопасности лекарственных средств в амбулаторной практике. Алгоритм выявления нежелательных реакций лекарственных препаратов врачом терапевтического отделения поликлиники.
1. Активное проспективное мониторирование включает в себя: сбор анамнеза, осмотр пациента, анализ результатов лабораторных и инструментальных исследований, первичное установление причинно-следственной связи между приемом лекарства или его отменой и неблагоприятным явлением, и заполнение первичной учетной документации с последующим анализом полученных данных.
2. К активному проспективному мониторированию рекомендованы все пациенты, получающие назначение в рамках медицинской деятельности амбулаторно-поликлинического ЛПУ, за которыми возможно продолжительное медицинское наблюдение с целью выявления HP на назначенное ЛС. В случае невозможности осуществления активного проспективного монитори-рования всех пациентов данного ЛПУ, врачом клиническим фармакологом, или лицом, ответственным за проведение активного проспективного монито-рирования в данном ЛПУ, выносится заключение о степени и направленности возникающей систематической ошибки АПМ и целесообразности проведения частичного активного проспективного мониторирования в данном амбулаторном ЛПУ.
3. Опрос больного в рамках активного проспективного мониториро-вания проводится участковым врачом-терапевтом. При необходимости привлекается врач клинический фармаколог данного ЛПУ или другого ЛПУ, с целью экспертной оценки качества фармакотерапии. По результатам проведенной экспертной оценки в дополнение к учетным формам активного проспективного мониторирования производится заполнение карты экспертной оценки качества фармакотерапии (протокола консультации), в порядке, установленном приказом Минздрава России от 22.10.2003 г. №494.
4. В амбулаторно-поликлиническом ЛПУ проведение активного проспективного мониторирования рекомендовано при каждом посещении ЛПУ больным, независимо от причин, вызвавших данное посещение. Особое внимание в этом случае должно уделяться сбору анамнеза с целью выявления самостоятельного приема лекарственных средств, изменения терапии, отказа от приема препаратов, в особенности, по причине развития НР.
5. По результатам проведения опроса и осмотра пациента на предмет выявления неблагоприятного явления и установления принадлежности к классу нежелательных реакций на прием препарата или его отмену производится заполнение первичной учетной документации. Учетным документом для активного проспективного мониторирования является «Карта для регистрации информации о пациентах, включенных в проспективный активный мониторинг безопасности ЛС».
6. Сложность выявления нежелательных реакций заключается в том, что даже высококвалифицированные специалисты зачастую не в состоянии одномоментно и уверенно вынести заключение о наличии причинно-следственной связи между приемом (отменой) лекарственного средства и неблагоприятным явлением у пациента. В этой связи большое значение имеет выявление на первом этапе всех неблагоприятных явлений без попыток установить связь с приемом лекарственного средства. Следующие этапы опроса пациента направлены на установление причинно-следственной связи между
двумя вышеприведенными событиями, степени ее достоверности, и принятия решения по дальнейшему контролю выявленной НР.
7. Основным аналитическим методом, позволяющим отделить неблагоприятные явления, относящиеся к течению основного/сопутствующих заболеваний, от НР, является хронологический анализ, позволяющий связать во времени начало приема препарата или изменение его дозировки (характера приема) и неблагоприятные явления.
8. При сборе информации относительно НЯ предлагается сделать первоначальный акцент на жалобах, предъявляемых пациентом. К основным жалобам следует относить болезненные (беспокоящие) ощущения, в особенности, если они послужили причиной обращения к врачу, самостоятельной отмены препарата или снижения дозы.
9. Далее подробно и в хронологической последовательности производится опрос больного, направленный на освещение времени возникновения неблагоприятного явления и изменение характера неблагоприятного явления во времени. Детально выясняется, имели ли место факторы, сопутствующие развитию неблагоприятного явления, какие признаки явились манифестацией НЯ, динамика начальных симптомов, появление новых симптомов, влияние неблагоприятного явления на трудоспособность и качество жизни. Выясняются применявшиеся лечебные и диагностические мероприятия, в т.ч. напрямую не связанные с рассматриваемым неблагоприятным явлением, результаты диагностических исследований в промежуток времени, соответствующий НЯ (анализ крови, мочи, ЭКГ, данные рентгенологического исследования и т.д.)
10. Методика опроса пациента наряду с детализацией должна включать в себя контрольные или обобщающие вопросы. Так, после выяснения основного заболевания и связанного с ним синдромокомплекса можно задать вопрос «за исключением X чувствуете себя вполне здоровым» или «за исключением X, ничего не беспокоит» - для выявления других беспокоящих/неблагоприятных реакций (Здесь X - описанный пациентом симптом,
синдром или синдромокомплекс). Рекомендуется, также выделив основное в анамнезе, повторить это своими словами для пациента с тем, чтобы убедиться в адекватности воспринимаемой информации.
11. Осмотр пациента производится по установленной схеме, включающей: общий осмотр, осмотр системы органов дыхания, кровообращения, пищеварения, мочеотделения, системы половых органов, эндокринной системы, нервной системы и органов чувств.
12. Анализ данных лабораторных, инструментальных методов исследования и консультаций специалистов проводится на основании вынесенных заключений, при необходимости проводится дополнительная консультация с целью установления причинно-следственной связи НЯ с приемом лекарственного средства.
13. Описание наблюдаемого неблагоприятного явления должно содержать наряду с детальным клиническим описанием имеющихся симптомов результаты лабораторных тестов и инструментальных исследований (если таковые проводились.
14. При развитии НЯ и установлении первичной причинно-следственной связи между приемом лекарства или его отменой и НР, заполняется «Описательная часть, посвященная НР ЛС».
15. После критической оценки ПСС «ЛП-НР», изучения структуры НР и оценки экономического ущерба заполняется «Аналитическая часть, посвященная развитию НР».
16. Для повышения количества и качества информации о нежелательных реакциях лекарственных средств в амбулаторные карты пациентов с развившимися лекарственными осложнением, вкладываются «Листы-вкладыши по регистрации НР ЛС».
17. Как только был выявлен лекарственный препарат, с приемом, которого связана нежелательная реакция, следует планировать дальнейшую тактику ведения пациента, цель которой в большинстве случаев, заключается просто в отмене лекарственного средства. К сожалению не всегда это воз-
можно, так как пациенты с лекарственными осложнениями часто имеют сопутствующую патологию, принимают одновременно несколько лекарственных препаратов. В некоторых случаях они могут быть жизненно необходимыми. Поэтому, в любом случае решение, продолжать ли лечение лекарственным препаратом, должен принимать врач который назначил лечение. При решении об отмене лекарственного препарата, нужно рассматривать соотношение риска/пользы каждого лекарственного средства. Решение об отмене фармакотерапии принимается, учитывая следующие факторы:
• Серьезность НР и достоверность ПСС «ЛП-НР».
• Серьезность заболевания, для лечения которого был назначен ЛП.
• Возможность компенсировать развитие клинических проявлений лекарственного осложнения.
• Возможность назначения ЛП других фармакологических групп.
18. При замене фармакотерапии, особое внимание нужно уделять тому, чтобы любые лекарственные препараты, которыми заменяют, не были бы связаны фармакологически и/или химически с подозреваемым лекарственным средством.
Метод определения ПСС «11С - НР».
ПСС «ЛП-НР» определялась алгоритмами: утвержденными ВОЗ и Naranjo.
Методика распределения JIC, вызвавших НР в соответствии с Анатомо-терапевтическо-химической.
ЛС, вызвавшие НР распределялись в соответствии с Анатомо-терапевтическо-химическо и фармакотерапевтической классификации. Распределение НРЛС в зависимости от характера поражений органов.
НР ЛС в зависимости от характера поражений органов распределялись в соответствии с классификацией ВОЗ.
Методика распределения НР в зависимости от механизма развития.
НР ЛС в зависимости от механизма развития распределялись в соответствии с классификацией ВОЗ.
Методика распределения НР на серьезные и несерьезные.
НР ЛС распределялись на серьезные и несерьезные в соответствии с классификацией ВОЗ.
Методика распределения НР на предотвратимые и непредотвратимые.
НР ЛС распределялись на предотвратимые и непредотвратимые в соответствии с их определением.
Методика распределения НР на ожидаемые и неожиданные.
НР ЛС распределялись на ожидаемые и неожиданные в соответствии наличия о них информации в ТКФС, ИМП лекарственных препаратов, МПП, зарубежных государственных Фармакопеях и материалах ВОЗ. Методика определения ИМТ больных.
Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался из соотношения массы тела (в килограммах) и роста (в метрах) в квадрате.
Классификация ожирения по ИМТ распределялась в соответствии с критериями ВОЗ.
Методика опроса об основных источниках получения информации о безопасности лекарственных средств амбулаторными пациентами и готовности их сообщать о возникших в процессе терапии лекарственных осложнениях.
Опрос проходил в виде анкетирования. Анкета была включена в «Карту для регистрации информации о пациентах, включенных в проспективный активный мониторинг безопасности ЛС». Больному были заданы вопросы и даны варианты ответов. На вопросы респонденты отвечали самостоятельно, в случае затруднения при трактовке вопросов, исследователь помогал анкетируемому, чтобы избежать двойственности ответов. Ответы на вопросы вносились в анкету исследователем самостоятельно. Статистическая обработка результатов исследования.
Эмпирические данные представлены как в абсолютных значениях, так и в процентных соотношениях. Приведены дескриптивные статистики (среднее квадратичное отклонение). Статистическая обработка данных, измерен-
ных в метрических шкалах, проводилась с использованием параметрического t-критерия Стьюдента (алгоритм Кохрана-Кокса) для независимых рядов. Не метрические данные (частотные соотношения) анализировались с применением непараметрического критерия %2 Пирсона и непараметрического Л критерия Колмогорова-Смирнова. Для сравнения групп использовался непараметрический критерий %2 Пирсона. Непараметрический А критерий Колмогорова-Смирнова применялся для оценки динамических показателей. Изменения исследуемых показателей и межгрупповые различия считались статистически значимыми (достоверными) при р < 0,05. При проведении статистической обработки данных использовалась программа Microsoft Excel 2003. Результаты исследования и их обсуждения. Результаты анализа ПСС «JIC-HP».
По данным, полученным методом активного проспективного мониторинга, оценена причинно-следственная связь «лекарственный препарат - нежелательная реакция» алгоритмами определения ПСС «ЛП-НР»: утвержденными ВОЗ и Naranjo (рисунок 1).
Сравнительная структура ПСС "ЛП - HP", определенная алгоритмами ВОЗ и Naranjo по данным, полученным в нашем исследовании
73,1%
Достоверная Вероятная Возможная
Ш Структура ПСС "ЛП - НР"(алгоритм ВОЗ) по данным нашего исследования ЕЭ Структура ПСС "ЛП - НР"(алгоритм Naranjo) по данным нашего исследования
Рис. 1
Для статистической оценки алгоритмов определения ПСС ЛП-НР: утвержденного ВОЗ и алгоритма Naranjo применялся не параметрический критерий %2 . В результате критерий показал, что достоверно статистически зна-
чимые различия между этими алгоритмами были незначительными (р = 0,52). Следовательно, степень определения ПСС у обеих методов достоверно одинакова.
Анализируя данные, полученные при определении ПСС алгоритмом, утвержденным ВОЗ и алгоритмом Naranjo, можно сделать вывод, что оба метода имеют низкую ценность в лечебной практике, для врача более значимы фармакокинетические тесты - определение концентрации ЛП в крови пациента для неаллергических реакций, а для аллергическх реакций - анамнестические данные и особенности течения HP, после чего можно принимать решение о том, какие HP таковыми являются, а какие не подлежат дальнейшей верификации.
Анализ частоты развития HP.
В нашем исследовании частота развития нежелательных реакций на лекарственные препараты составила - 9,3%, которая находится в интервале данных, полученных в других активных мониторингах фармакотерапии амбулаторных пациентов (5% - 35%) [Hanlon J.T., Schmader К.Е., Koronkowski M.J., 1997] (рисунок 2).
Удельная доля HP, возникающих при фармакотерапии амбулаторных пациентов по данным нашего исследования и средним значением, полученным Hanlon J.T., et al. J Am Geriatr Soc.
Рис. 2
Причем в начале исследования (в первый месяц мониторирования) частота нежелательных реакций составляла менее 2%, а в последующие прогрессивно росла, с выходом на плато после 5 месяцев исследования, что мо-
жет объясняться повышением эффективности выявления лекарственных осложнений при получении врачом практического опыта выявления нежелательных реакций. Для статистической оценки различий между месяцами мониторинга по частоте выявления НР, применялся непараметрический критерий Колмогорова-Смирнова. В результате критерий показал о достоверных различиях между месяцами мониторинга (р < 0,05). Точкой максимального расхождения эмпирических различий с теоретической моделью отсутствия различий между месяцами по выявлению НР является август, что можно интерпретировать, как момент выхода на плато максимальных частот выявления НР.
Анализ роли различных групп ЛС в развитии НР.
Данные о распределении АТХ групп лекарственных средств - представлены на рисунке 3.
Основные группы ЯП в соответствии с АТХ классификацией, участвующие в развитии НР по данным активного проспективного мониторинга фармакотерапии амбулаторных пациентов на базе поликлиники
6,5% 1,1%
О ЯП для лечения заболеваний ССС
О противомикробные препараты для системного использования
□ препараты для лечения заболеваний костно-мышечной системы
ЕЗ препараты для лечения заболеваний нервной системы
□ препараты для лечения заболеваний респираторной системы
О препараты для лечения заболеваний пищеварительного тракта и обмена веществ РиС
Рисунок демонстрирует, что наибольшее количество осложнений наблюдалось при использовании ЛП для лечения заболеваний сердечнососудистой системы - 61,1%, противомикробные препараты для системного использования - 15,1%, препараты для лечения заболеваний костно-
мышечной системы - 8,6%. Для определения риска развития HP от приема различных АТХ групп ЛП, была применена статистическая обработка данных с использованием соответствующих критериев непараметрической статистики. Статистический анализ показал, что в нашем исследовании прием ЛП для лечения заболеваний ССС, противомикробных препаратов для системного использования и препаратов для лечения заболеваний костно-мышечной системы имеют одинаковый риск развития HP (р > 0,05). Препараты для лечения заболеваний нервной системы, препараты для лечения заболеваний респираторной системы и препараты для лечения заболеваний пищеварительного тракта и обмена веществ имеют одинаковый риск развития HP (р > 0,05). Однако, риск развития HP при приеме ЛП для лечения заболеваний ССС, противомикробных препаратов для системного использования и препаратов для лечения заболеваний костно-мышечной системы выше, чем прием препаратов для лечения заболеваний нервной системы, препаратов для лечения заболеваний респираторной системы и препаратов для лечения заболеваний пищеварительного тракта и обмена веществ (р = 0,0000000003).
Изучение структуры HP по характеру поражений органов и систем.
Наиболее часто регистрировались расстройства со стороны сердечнососудистой системы - 34,6%, расстройства дыхательной системы - 20,8% и поражения желудочно-кишечного тракта - 16,8%. Изучение HP в соответствии с механизмом их развития.
При изучении верифицированных HP, было показано, что HP типа А составили (87,1%), HP типа В (12,9%), HP типа С и D отсутствовали. Изучение серьезных HP.
Частота возникновения серьезных HP, полученных в нашем исследовании - 12,9%. Этиология серьезных HP в 8,3% связана со стойким снижением трудоспособности, в 16,6% случаев была связана с угрозой для жизни и в 75,1% случаев требовали госпитализации.
Изучение предотвратимых ИР и нерационального использования ЛС.
Удельный вес предотвратимых НР, полученных в нашем исследовании составил 6,5%, все эти лекарственные осложнения развились в результате нерационального использования ЛС - приема высоких стартовых доз. Развитие предотвратимых НР было связано с приемом сердечно-сосудистых средств: бета-адреноблокаторов - 50%, блокаторов медленных Са каналов - 25%, антиаритмических средств - 12,5%, ингибиторов АПФ - 12,5%. Изучение неожиданных НР.
В результате нашего исследования была выявлена 1 неожиданная НР. Изучение факторов риска развития нежелательных реакций лекарственных препаратов у амбулаторных больных.
Статистический анализ показал, что в нашем исследовании возраст является достоверным фактором риска в развитии НР ЛП (р=0,00015). Изучение экономического ущерба, связанного с развитием нежелательных реакций лекарственных препаратов у амбулаторных больных.
Возникновение лекарственных осложнений при фармакотерапии в большинстве случаев сопровождалось дополнительными финансовыми затратами -72%.
Наибольшее количество НР, требуют дополнительных финансовых затрат для коррекции лекарственной терапии - 62,7%, для коррекции лекарственных осложнений - 41,8%, продление больничного листа - 20,9%, вызов бригады «Скорой медицинской помощи» - 3%, физиотерапевтическое лечение - 1,5%.
Учитывая значимость эффективности государственных программ, в частности возмещения затрат на лекарственное обеспечение, в исследовании был определен удельный вес нежелательных реакций, развившихся у пациентов, имеющих право на дополнительное льготное обеспечение и потребовавших дополнительных финансовых затрат. Такие составили 43,3%.
Оценка основных источников получения информации о безопасности лекарственных средств амбулаторными пациентами и готовности их сообщать о возникших в процессе терапии лекарственных осложнениях.
В ходе активного проспективного мониторинга мы провели опрос пациентов относительно их информированности в области безопасности лекарственных препаратов, основных источниках получения информации, глубину ознакомления с ИМП и социальной активности пациентов в отношении желания и возможности сообщения о развившихся у них нежелательных реакциях. Наиболее популярными источниками информации о лекарственных препаратах являются: инструкции по медицинскому применению - 87%, от лечащего врача - 27,1%, справочники - 13,4%. Большинство пациентов, относятся к инструкции по медицинскому применению с особым вниманием -«читают инструкцию по медицинскому применению полностью» - 78,2%, В 53,3% случаев пациенты проявили готовность сообщать о НР ЛП.
Оценивая данные, полученные нами при опросе в ходе проведения активного проспективного мониторинга безопасности лекарственных препаратов в амбулаторной практике, сегодня, можно уверенно сказать, что большинство амбулаторных пациентов проявляют интерес к безопасности применяемых ими лекарственных препаратов и готовы сообщать о возникших в процессе терапии лекарственных осложнениях, став одним из важных звеньев отлаженной системы Фармаконадзора. Выводы.
1. При определении ПСС «ЛП - НР» алгоритмами: утвержденным ВОЗ и Naranjo, большинство НР имели возможную ПСС (72,3% и 67,3%).
2. У пациентов терапевтического отделения амбулаторно-поликлинического ЛПУ при приеме лекарственных средств различных групп, частота развития НР ЛС составила - 9,3%. Наиболее часто НР развивались при приеме ЛС при лечении заболеваний ССС - 61,1%. В соответствии с классификацией ВОЗ НР типа А составили - 87,1%, типа В - 12,9%. Из выявленных НР 12,9% со-
ставили серьезные (в большинстве случаев требовали отмены проводимой терапии и госпитализации).
3. При фармакотерапии пациентов терапевтического отделения амбулатор-но-поликлинического ЛПУ значимым фактором риска в развитии НР явился возраст больных старше 51 года (р=0,00015).
4. Дополнительные экономические затраты при фармакотерапии пациентов терапевтического отделения амбулаторно-поликлинического ЛПУ с НР ЛС потребовались в 72%.
5. Для 87% опрошенных пациентов терапевтического отделения амбулаторно-поликлинического ЛПУ основным информационным материалом о безопасности ЛС явилась ИМП. Готовность сообщать о НР ЛС была у 53,3% опрошенных пациентов.
Практические рекомендации.
1. Рекомендуется использовать метод активного проспективного комплексного мониторинга безопасности лекарственных средств амбулаторных больных, как один из источников информации о нежелательных реакциях.
2. Рекомендуется использовать алгоритм выявления и предотвращения нежелательных реакций лекарственных препаратов в практической деятельности терапевтических отделений амбулаторно-поликлинических ЛПУ территории Российской Федерации.
3. Рекомендуется использовать карту-вкладыш о нежелательных реакциях лекарственных препаратов у амбулаторных больных в практической деятельности амбулаторно-поликлинических ЛПУ территории Российской Федерации.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Овчинникова Е.А., Назимкин К.Е., Ягудина Р.И. Практическое значение активного проспективного мониторирования безопасности лекарственной терапии //Антибиотики и химиотерапия. -2006. Том 51 - №9-10. - С. 40-46.
2. Назимикин К.Е., Овчинникова Е.А. Исследование безопасности лекарственных средств: современное состояние проблемы и перспективы развития //
В фокусе - безопасность лекарственных средств: материалы научной программы 13 международной специализированной выставки «Аптека - 2006». -Москва, 2006.-С. 102-104.
3. Овчинникова Е.А., Назимкин К.Е., Ягудина Р.И. Практическое значение активного проспективного мониторирования безопасности лекарственной терапии // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения.-2007,-№3,- С. 104-110.
4. Назимкин К.Е., Овчинникова Е.А., Ягудина Р.И. Проспективное монито-рирование безопасности фармакотерапии амбулаторных больных (часть 1) // Ремедиум. - 2007,-№6 - С. 18-21.
5. Назимкин К.Е., Овчинникова Е.А., Ягудина Р.И. Проспективное монито-рирование безопасности фармакотерапии амбулаторных больных (часть 2) // Ремедиум. - 2007.- №7 - С. 25-28.
6. Назимкин К.Е., Овчинникова Е.А., Журавлева М.В. Методы мониторинга безопасности лекарственных средств: вчера, сегодня и завтра // Антибиотики и химиотерапия. -2007. Том 52 - №7-8. - С. 41-52.
7. Ягудина Р.И., Овчинникова Е.А., Назимкин К.Е. Фармакоэпидемиологи-ческие исследования нежелательных реакций лекарств (часть 1) // Новая аптека. - 2008. №8. - С. 59-63.
8. Ягудина Р.И., Овчинникова Е.А., Назимкин К.Е. Фармакоэпидемиологи-ческие исследования нежелательных реакций лекарств (часть 2) // Новая аптека. - 2008. №9. - С. 54-57.
9. Назимкин К.Е., Овчинникова Е.А., Журавлева М.В. Мониторинг безопасности лекарственных препаратов: вчера, сегодня, завтра // Новая аптека. -2008. №11.-С. 60-64.
10.Назимкин К.Е., Кукес В.Г. Активный проспективный мониторинг безопасности фармакотерапии амбулаторных пациентов: практическая значимость // Антибиотики и химиотерапия. - 2008. Том 53 - №11-12. - С. 39-43.
Список сокращений.
АПМ - активный проспективный мониторинг
АПФ - ангиотензин-превращающий фермент
АТХ - анатомо-терапевтико-химическая классификация лекарств
ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения
ГУЗ - Государственное Управление Здравоохранения
ДЛО - дополнительное лекарственное обеспечение
ИМП - инструкция по медицинскому применению
ИМТ - индекс массы тела
ЛО - лекарственное осложнение
ЛП - лекарственный препарат
ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение
ЛС - лекарственное средство
МПП- медицинская периодическая печать
HP - нежелательная реакция
НЯ - нежелательное явление
ПСС - причинно-следственная связь
РФ - Российская Федерация
ССС - сердечно-сосудистая система
ТКФС - типовая клинико-фармакологическая статья
ЭКГ - электрокардиография
ЮЗАО - юго-западный административный округ
Заказ № 130/04/09 Подписано в печать 22.04.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,5
000 "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30 \П^ / www.cfr.ru; е-таИ:info@cfr.ru
Оглавление диссертации Назимкин, Кирилл Евгеньевич :: 2009 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Критерии, используемые для определения нежелательных реакции лекарственных препаратов.
1.2 Классификация нежелательных реакций лекарственных препа
1.3 Основные механизмы развития нежелательных реакций лекарственных препаратов.
1.4 Основные методики учета нежелательных реакций лекарственных препаратов.
1.4.1 Методика сбора спонтанных сообщений.
1.4.2 Постмаркетинговые клинические исследования.
1.4.3 Рецептурный мониторинг.
1.4.4 Мета-анализы.
1.4.5 Анализы электронных баз данных.
1.4.6 Изучение одиночных случаев.
1.4.7 Исследования по типу «случай-контроль».
1.4.8 Активный мониторинг лечебно-профилактических учреждений.
1.4.8.1 Различия проспективных и ретроспективных форм активного мониторинга.
1.4.8.2 Различия между стационарным звеном и амбулаторным в активном мониторинге.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 49 2.1 Данные о длительности проведения активного проспективного мониторинга безопасности фармакотерапии амбулаторных пациентов и структуре рецензентов, участвующих в нем.
2.2 Методология проведения активного проспективного мониторинга безопасности лекарственных средств в амбулаторной практике. Алгоритм выявления и предотвращения нежелательных реакций лекарственных препаратов врачом терапевтического отделения поликлиники.
2.3 Метод определения причинно-следственной связи «лекарственное средство — нежелательная реакция».
2.4 Методика распределения лекарственных средств, вызвавших нежелательных реакций в соответствии с Анатомо-терапевтическо-химической классификацией.
2.5 Методика распределения нежелательных реакций лекарственных средств в зависимости от характера поражений органов.
2.6 Методика распределение нежелательных реакций в зависимости от механизма развития.
2.7 Методика распределения нежелательных реакций на серьезные и несерьезные.
2.8 Методика распределения нежелательных реакций на предотвратимые и непредотвратимые.
2.9 Методика распределения нежелательных реакций на ожидаемые и неожиданные.
2.10 Методика определения индекса массы тела больных.
2.11 Методика опроса об основных источниках получения информации о безопасности лекарственных средств амбулаторными пациентами и готовности их сообщать о возникших в процессе терапии лекарственных осложнениях.
2.12 Статистическая обработка результатов исследования.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1 Результаты анализа причинно-следственной связи «лекарственный препарат - нежелательная реакция».
3.2 Анализ частоты развития нежелательных реакций.
3.3 Анализ структуры нежелательных реакций.
3.3.1 Анализ роли различных групп лекарственных средств в развитии нежелательных реакций.
3.3.2 Изучение структуры нежелательных реакций по характеру поражений органов и систем.
3.3.3 Изучение нежелательных реакций в соответствии с механизмом их развития.
3.3.4 Изучение серьезных нежелательных реакций.
3.3.5 Изучение предотвратимых нежелательных реакций и нерационального использования лекарственного средства.
3.3.6 Изучение неожиданных нежелательных реакций.
3.4 Изучение факторов риска развития нежелательных реакций лекарственных препаратов у амбулаторных больных.
3.5 Изучение экономического ущерба, связанного с развитием нежелательных реакций лекарственных препаратов у амбулаторных больных.
3.6 Оценка основных источников получения информации о безопасности лекарственных средств амбулаторными пациентами и готовности их сообщать о возникших в процессе терапии лекарственных осложнениях.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Назимкин, Кирилл Евгеньевич, автореферат
Нежелательные реакции лекарственных препаратов - наиболее часто встречающиеся ятрогенные заболевания, являющиеся осложнением для 515% курсов фармакотерапии [Ditto A.M., Grammer LC, Greenberger P.A., 2002]. Многие исследователи ставят ЛО между 4 и 6 местами среди ведущих причин смертности [Lazarou J., Pomeranz В.Н., Corey P.N., 1998], считая, что порядка 28% этих HP молено было бы предотвратить [Bates D.W., Cullen D.J., Laird N., et al., 1995]. Существует значительное количество методик, призванных своевременно выявлять HP в различных целевых группах больных. Наиболее эффективным и перспективным методом верификации ЛО, широко распространенным в последние десятилетия является активный мониторинг. Как правило, активным мониторингом лечебно-профилактических учреждений выявляются максимальные значения встречаемости HP у пациентов. В среднем, методом активного мониторинга HP выявляются у 6%-11% пациентов, получающих фармакотерапию [Bates D.W., Cullen D.J., Laird N., et al., 1995; Fattinger K., Roos M., Vergeres P., et al., 2000]. Активный мониторинг может проводиться как проспективно, так и ретроспективно. Базой для его проведения может служить как стационар, так и амбулаторное ЛПУ. Подавляющее большинство активных мониторингов были проведены для верификации HP у стационартных больных [Leape L.L., Brennan Т.А., Laird N., 1991; Лепахин B.K., Стуров Н.В., Астахова А.В., 2008]. Однако, проблема ЛО имеет не меньшую актуальность для амбулаторных пациентов [Gandhi Т.К., Burstin H.R., Cook E.F., 2000]. Известно, что частота ЛО у амбулаторных пациентов велика [Gandhi Т.К., Weingart S.N., Borus J., 2004]. Различные оценки удельной доли амбулаторных пациентов, сталкивающихся с HP, колеблются от 5% до 35% [Hanlon J.T., Schmader К.Е., Koronkowski M.J., 1997]. По данным различных авторов, от 3% до 6% всех госпитализаций являются следствием HP фармакотерапии [Bates D.W., Spell N., Cullen DJ., Burdick E., 1997]. ЛО у амбулаторных пациентов приводят к огромным экономическим затратам, оценка которых проводится весьма, приблизительно, и тем не менее, только в 2000 году и только в США, затраты на коррекцию HP, возникших при амбулаторном использовании наиболее распространенных препаратов превысили 177 млрд. долл. США [Rodriguez-Monguio R., Otero M.J., Rovira J., 2003]. Кроме того, в комплексный учет стоимости HP следует, по-видимому, включать непрямые эффекты в виде потери трудоспособности и больничных листов, по причине возникновения ЛО. Таким образом, в настоящее время JIO у амбулаторных больных требуют действий по предотвращению, лечению и не менее важно, своевременному выявлению и оценки факторов риска. Для верификации JIO у пациентов амбулаторно-поликлинического ЛПУ наиболее эффективен активный проспективный мониторинг, который позволяет выявить до 92% всех HP [Gandhi Т.К., Weingart S.N., Borus J., et al., 2003]. Однако, при проведение активного проспективного мониторинга безопасности лекарственной терапии на базе амбулаторного ЛПУ по сравнению со стационаром возникает ряд сложностей. Несмотря на небольшую, как правило, длительность пребывания пациента в специализированном стационаре в целом, у врачей стационара имеются широкие возможности для проведения дополнительного обследования и расспроса больных с целью выявить HP. Таких возможностей зачастую недостает у врачей на амбулаторном приеме. В связи с этим требуется разработать методологию проведения активного проспективного мониторинга HP ЛП у амбулаторных больных, что явилось целью нашего исследования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Разработать методологию изучения безопасности лекарственной терапии методом активного мониторирования нежелательных реакций на базе терапевтических отделений поликлиник в форме проспективного анализа.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Оценить ПСС «ЛП - НР» алгоритмами: утвержденным ВОЗ и алгоритмом Naranjo по данным, полученным при активном проспективном мониторинге HP ЛП у пациентов терапевтического отделения амбулаторно-поликлинического ЛПУ.
2. Изучить частоту развития и структуру HP ЛС по данным, полученным при активном проспективном мониторинге HP ЛП у пациентов терапевтического отделения амбулаторно-поликлинического ЛПУ.
3. Изучить факторы риска развития HP ЛС по данным, полученным при активном проспективном мониторинге HP ЛП у пациентов терапевтического отделения амбулаторно-поликлинического ЛПУ.
4. Оценить экономический ущерб, связанный с развитием HP ЛП по данным, полученным при активном проспективном мониторинге HP ЛП у пациентов терапевтического отделения амбулаторно-поликлинического ЛПУ.
5. Оценить основные источники получения информации о безопасности лекарственных средств амбулаторными пациентами и готовность их сообщать о возникших в процессе терапии лекарственных осложнениях.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
Впервые в России разработана методология проведения активного проспективного мониторинга HP ЛП у амбулаторных больных.
Впервые в России разработан алгоритм выявления и предотвращения развития HP ЛП врачом терапевтического отделения поликлиники у амбулаторных больных.
Впервые в России проведен систематический анализ HP ЛП, выявленных методом активного проспективного мониторинга безопасности лекарственных средств у амбулаторных больных в соответствии с международными стандартами.
Впервые в России показана возможность использования данных, полученных методом активного проспективного мониторинга HP ЛП у амбулаторных больных для фармакоэпидемиологической оценки безопасности лекарственной терапии.
Впервые в России изучены факторы риска развития ЛО у амбулаторных больных.
Впервые в России разработана карта-вкладыш в амбулаторные карты для регистрации HP ЛС у амбулаторных больных, и обоснована необходимость их использовать в практической деятельности амбулаторно-поликлинических ЛПУ.
Впервые в России исследованы основные источники получения информации о безопасности ЛС амбулаторными больными.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
1. Выводы, полученные при анализе результатов проведенного активного проспективного комплексного мониторинга безопасности ЛС амбулаторных больных, позволили рекомендовать этот метод, как один из источников информации о HP для наиболее оптимальной организации и функционирования системы Фармаконадзора в РФ.
2. Разработанная методология проведения активного проспективного мониторинга HP ЛГТ у амбулаторных больных позволит уменьшить частоту развития ЛО и вовремя вносить коррекцию в лекарственную терапию, тем самым предотвращать развитие тяжелых клинических последствий осложнений лекарственной терапии.
3. Позволили обосновать использования карты-вкладыша о HP ЛП у амбулаторных больных в амбулаторные карты пациентов поликлиник территории Российской Федерации, что будет способствовать повышению количества и качества информации о HP ЛП.
4. Разработана карта-вкладыш о HP ЛС в амбулаторные карты пациентов поликлиник территории Российской Федерации.
5. Была выявлена неожиданная, не включенная в ИМП и ТКФС HP
ЛП.
6. Выявлены основные причины развития предотвратимых HP ЛП в амбулаторных условиях и разработаны мероприятия, направленные на снижение числа JIO у амбулаторных больных.
7. Изучены факторы риска развития ЛО у амбулаторных больных.
8. Оценены основные источники получения информации о безопасности ЛС пациентами амбулаторной практики.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Алгоритм выявления и предотвращения HP ЛП используется в практической деятельности терапевтического отделения ГУЗ «Городской поликлиники №203 УЗ ЮЗАО г. Москвы».
Карта-вкладыш о HP ЛП у амбулаторных больных используется в практической деятельности терапевтического отделения ГУЗ «Городской поликлиники №203 УЗ ЮЗАО г. Москвы».
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
1. Разработанная методология проведения активного проспективного мониторинга HP ЛП у амбулаторных больных позволит улучшить систему фармаконадзора в амбулаторно-поликлинических учреждениях.
2. Разработанный алгоритм выявления и предотвращения развития HP ЛП врачом терапевтического отделения поликлиники у амбулаторных больных позволит уменьшить частоту развития ЛО и вовремя вносить коррекцию в лекарственную терапию, тем самым предотвращать развитие тяжелых клинических последствий применения лекарственной терапии.
3. Алгоритмы определения ПСС «ЛП-НР»: утвержденный ВОЗ и Na-ranjo не показали высокого результата в конкретной клинической ситуации, что свидетельствует об их низкой ценности в лечебной практике врача.
4. Метод активного проспективного мониторинга ЛП у амбулаторных больных позволяет верифицировать большое количество HP.
5. Метод активного проспективного мониторинга ЛП у амбулаторных больных позволяет получить данные о структуре развития HP ЛС у амбулаторных больных.
6. Метод активного проспективного мониторинга ЛП у амбулаторных больных позволяет получить данные о факторах риска развития HP ЛС у амбулаторных больных.
7. Метод активного проспективного мониторинга Jill у амбулаторных больных позволяет оценить экономический ущерб, связанный с развитием HP ЛП у амбулаторных больных.
8. Опрос амбулаторных пациентов о безопасности ЛС показал их огромное желание быть информированными в отношении фармакотерапии, которую они получают и высокую готовность сообщать о возникших в процессе терапии ЛО.
ПУБЛИКАЦИИ.
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 6 - в центральной печати.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.
Апробация работы проведена на Секции Ученого совета филиала «Клиническая фармакология» ГУ Научного центра биомедицинских технологий РАМН 24 ноября 2008 года. Результаты исследования были представлены в виде тезисов, устных и стендовых сообщений за период с 2006г. по 2008г. на российских и международных симпозиумах и конференциях: 13-ая международная специализированная выставка «Аптека - 2006» (Москва, 2006); I Международный конгресс «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиоло-гии в Росийской Федерации» (Москва , 2006); 14-ая международная специализированная выставка «Аптека - 2007» (Москва, 2007); Конгресс «Российский медицинский форум» (Москва, 2007); П Конгресс с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Росийской Федерации» (Москва, 2008).
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.
Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций, библиографии, включающего 23 отечественных источника и 205 зарубежных источников, приложений. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 52 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Комплексная оценка безопасности лекарственных средств в амбулаторной практики методом активного проспективного мониторинга"
выводы.
1. При определении ПСС «ЛП - НР» алгоритмами: утвержденным ВОЗ и Naranjo, большинство HP имели возможную ПСС (72,3% и 67,3%).
2. У пациентов терапевтического отделения амбулаторно-поликлинического ЛПУ при приеме лекарственных средств различных групп, частота развития HP ЛС составила - 9,3%. Наиболее часто HP развивались при приеме ЛС при лечении заболеваний ССС — 61,1%. В соответствии с классификацией ВОЗ HP типа А составили - 87,1%, типа В - 12,9%. Из выявленных HP 12,9% составили серьезные (в большинстве случаев требовали отмены проводимой терапии и госпитализации).
3. При фармакотерапии пациентов терапевтического отделения амбу-латорно-поликлинического ЛПУ значимым фактором риска в развитии HP явился возраст больных старше 51 года (р=0,00015).
4. Дополнительные экономические затраты при фармакотерапии пациентов терапевтического отделения амбулаторно-поликлинического ЛПУ с HP ЛС потребовались в 72%.
5. Для 87% опрошенных пациентов терапевтического отделения амбулаторно-поликлинического ЛПУ основным информационным материалом о безопасности ЛС явилась ИМП. Готовность сообщать о HP ЛС была у 53,3% опрошенных пациентов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Рекомендуется использовать метод активного проспективного комплексного мониторинга безопасности лекарственных средств амбулаторных больных, как один из источников информации о нежелательных реакциях.
2. Рекомендуется использовать алгоритм выявления и предотвращения нежелательных реакций лекарственных препаратов в практической деятельности терапевтических отделений амбулаторно-поликлинических ЛПУ территории Российской Федерации.
3. Рекомендуется использовать карту-вкладыш о нежелательных реакциях лекарственных препаратов у амбулаторных больных в практической деятельности амбулаторно-поликлинических ЛПУ территории Российской Федерации.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Назимкин, Кирилл Евгеньевич
1. Андреев Н.А., Моисеев B.C. Антагонисты кальция в клинической медицине. // Москва, РЦ «Фармединфо».- 1995.
2. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония. // Приложение к журналу «Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств» ЗАО «Информациионно-издательское агенство «Ремедиум»».-1999, 2.
3. Астахова А.В. Ингибиторы АПФ: кашель. // Безопасность лекарств.-1996, 10, 17.
4. Астахова А.В. Побочные реакции, вызываемые нестероидными противовоспалительными средствами. //Безопасность лекарств.- 1998, 2, 3-8.
5. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Изд «Универсум паблишинг», Москва, 1997.
6. Бурбелло А.Т., Бабак С.В. Неблагоприятные побочные реакции на лекарственные средства // Клиническая фармакология : национальное руководство, 2009, 5, 125-127.
7. Геппе Н.А. К вопросу об использовании антипиретиков у детей. // Клин. Фарм. И Тер,- 2000, 5, 51-55.
8. Государственный реестр лекарственных средств. Москва, 2004.
9. Зайцева З.И., Савельева З.А. Тезисы докладов IV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 1997.
10. Инструкция по сбору информации о неблагоприятных побочных реакциях лекарственных средств, средств традиционной медицины и биологически активных добавок. Министерство здравоохранения РФ, 2001.
11. Кабалава Ж.Д., Моисеев B.C. Антагонисты кальция, артериальная- ги- пертония и сахарный диабет: новые вопросы. // Клиническая фармакология и терапия,- 1999, 3, 8-11.
12. Леонова М.В. Ингибиторы ангиотензинревращающего фермента // Клиническая фармакология : национальное руководство.- 2009, 21, 580.
13. Лепахин В.К., Астахова А.В., Зырьянов С.К. Фармаконадзор // Клиническая фармакология: национальное руководство, 2009, 14, 296-298.
14. Лепахин В.К., Стуров Н.В., Астахова А.В. Методы выявления и регистрации неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в период их широкого применения // Трудный пациент. 2008. - Т. 6, №8. - 42-46.
15. Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Мамаев В.И., и соавт. Результаты многоцентровых исследований по эффективности и безопасности гипотензивных препаратов у больных с артериальной гипертензией. // Кардиология.- 2000, том 40, 3, 61-67.
16. Международная группа по ожирению ВОЗ (IOTF WHO), 1997.
17. Метелица В.И., Давыдов А.Б. Препараты нитратов в кардиологии. М. Медицина, 1989.
18. Моисеев B.C. Врачебные ошибки. Факторы объективные и субъективные. Когда возможна юридическая ответственность врача. // Практикующий врач.- 1996, 4, 2, 54-55.
19. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) сравнительная оценка безопасности семи НПВС. // Current Problems in Pharma-covigilance.- 1994, 20.
20. Пальцев M.A., Кукес В.Г., Герасимов В.Б. Клинико-фармакологическая характеристика нежелательных эффектов лекарственных средств // Молекулярные механизмы нежелательных эффектов лекарственных средств- 2005, 2, 29.
21. Пальцев М.А., Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств на уровне метаболизма (биотрансформации) // Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств,- 2004, 1, 25
22. Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации. Стандарт отрасли ОСТ 42-511-99, утв. Минздравом РФ от 29 декабря 1998 года.
23. Страчунский JI.C., Рафальский В.В. Аллергические реакции на антибиотики. // Терапевтический архив.- 2000,10, том 72, 36-43.
24. Adkinson N.F., Jr. Risk factors for drug allergy //J Allergy Clin Immunol.-1984,- vol. 74, p. 567-572.
25. Adverse Reaction Terminology. The Uppsala Monitoring Centre, 2000.
26. Anderson J.A., Adkinson N.F., Jr. Allergic reactions to drugs and biologic agents //Jama.- 1987.- vol. 258, p. 2891-2899.
27. Anderson J.G., Jay S.J., Anderson M., Hunt T.J. Evaluating the potential effectiveness of using computerized information systems to prevent adverse drug events. //Proc. AMLA Annu. Fall. Symp.- 1997, p. 228-232.
28. Anello C., O'Neill R.T. Does research synthesis have a place in drug regulatory policy? synopsis of issues: assessment of safety and postmarketing surveillance. Clin Res Reg Aff 1996;13:13-21.
29. Aronson J.K. Anecdotes as evidence //Bmj.- 2003,- vol. 326, p. 1346.
30. Aronson J.K., Deny S., Loke Y.K. Adverse drug reactions: keeping up to date //Fundam Clin Pharmacol.- 2002,- vol. 16, p. 49-56.
31. Atkin P.A., Shenfield G.M. Medication-related adverse reactions and the elderly: a literature review //Adverse Drug React Toxicol Rev.- 1995.- vol. 14, p. 175-191.
32. Bagian J.P., Gosbee J.W. Developing a culture of patient safety at the VA. // Ambul. Outreach.- 2000, Spring, p. 25-29.
33. Barranco P., Lopez-Serrano M.C. General and epidemiological aspects of allergic drug reactions //Clin Exp Allergy 1998.- vol. 28 Suppl 4, p. 61-62.
34. Bates D.W., Spell N., Cullen DJ., Bnrdick E., Laird N., Petersen L.A., Small S.D., Sweitzer B.J., Leape L.L. The costs of adverse drug events in hospitalized patients. Adverse Drug Events Prevention Study Group //Jama.- 1997,-vol. 277, p. 307-311.
35. Bates D.W., Teich J.M., Lee J., et al. The Impact of Computerized Physician Order Entry on Medication Error Prevention. // J. Am. Med. Inform. Assoc.-1999, Jul-Aug, 6(4), p. 313-321.
36. Bayard P.J., Berger T.G., Jacobson M.A. Drug hypersensitivity reactions and human immunodeficiency virus disease //J Acquir Immune Defic Syndr.-1992,- vol. 5, p. 1237-1257.
37. Belton K.J., Lewis S.C., Payne S., Rawlins M.D., Wood S.M. Attitudinal survey of adverse drug reaction reporting by medical practitioners in the United Kingdom //Br J Clin Pharmacol.- 1995,- vol. 39, p. 223-226.
38. Bennett C.L., Kiss J.E., Weinberg P.D., Pinevich A.J., Green D., Kwaan H.C., FeldmanM.D. Thrombotic thrombocytopenic purpura after stenting and ticlopidine //Lancet.- 1998.- vol. 352, p. 1036-1037.
39. Bennett C.L., Raisch D.W., Sartor O. Pneumonitis associated with nonsteroidal antiandrogens: presumptive evidence of a class effect //Ann Intern Med.- 2002,- vol. 137, p. 625.
40. Bennett C.L., Schumock G.T., Desai A.A., Kwaan H.C., Raisch D.W., Newlin R., Stadler W. Thalidomide-associated deep vein thrombosis and pulmonary embolism //Am J Med.- 2002 vol. 113, p. 603-606.
41. Bennett C.L., Weinberg P.D., Rozenberg-Ben-Dror K., Yarnold P.R., Kwaan H.C., Green D. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine. A review of 60 cases //Ann Intern Med.- 1998.- vol. 128, p. 541544.
42. Bent S., Padula A., Avins A.L. Brief communication: Better ways to question patients about adverse medical events: a randomized, controlled trial //Ann Intern Med.- 2006.- vol. 144, p. 257-261.
43. Blum M.D., Graham D.J., McCloskey C.A. Temafloxacin syndrome: review of 95 cases //Clin Infect Dis.- 1994.- vol. 18, p. 946-950.
44. Bocquet H., Bagot M., Roujeau J.C. Drug-induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syndrome (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms: DRESS) //Semin Cutan Med Surg 1996.- vol. 15, p. 250-257.
45. Brennan T.A., Leape L.L., Laird N.M., Hebert L., Localio A.R., Lawthers A.G., Newhouse J.P., Weiler P.C., Hiatt H.H. Incidence of adverse events and negligence in hospitalized patients: results of the Harvard Medical Practice
46. Study I. 1991 //Qual Saf Health Care.- 2004.- vol. 13, p. 145-151; discussion 151-142.
47. Brewer Т., Colditz G.A. Postmarketing surveillance and adverse drug reactions: current perspectives and future needs //Jama.- 1999,- vol. 281, p. 824829.
48. British Medical Association Reporting Adverse Drug Reactions. A BMA policy document. British Medical Association. London. 1996,- vol. p.
49. Brown R.B., Klar J., Lemeshow S., Teres D., Pastides H., Sands M. Enhanced bleeding with cefoxitin or moxalactam. Statistical analysis within a defined population of 1493 patients //Arch Intern Med.- 1986,- vol. 146, p. 21592164.
50. Brown R.W. Errors in medicine. // J. Qual. Clin. Pract., 1997.- Mar, 17(1), p. 21-25.
51. Caplan R.A., Posner K.L., Cheney F.W. Effect of outcome on physician judgments of appropriateness of care //Jama 1991,- vol. 265, p. 1957-1960.
52. Case В., Oszko M.A. Use of an algorithm to evaluate published reports of adverse drug reactions //Am J Hosp Pharm.- 1991.- vol. 48, p. 121-122.
53. Classen D.C., Pestotnik S.L., Evans R.S., Burke J.P. Computerized surveillance of adverse drug events in hospital patients //Jama.- 1991.- vol. 266, p. 2847-2851.
54. Classen D.C., Pestotnik S.L., Evans R.S., Burke J.P. Computerized surveillance of adverse drug events in hospital patients. 1991 //Qual Saf Healtlf Care.- 2005,- vol. 14, p. 221-225; discussion 225-226.
55. Classen D.C., Pestotnik S.L., Evans R.S., Lloyd J.F., Burke J.P. Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs, and attributable mortality //Jama.- 1997.- vol. 277, p. 301-306.
56. Clements C. Mass psychogenic illness after vaccination. // Drug Saf.- 2003, 26(9), p. 599-604.
57. Cobert B.L., Biron P. Pharmacovigilance from A to Z. Maiden, MA: Black-well Science; 2002.
58. Cohen M.R. Medication errors: prevention and management issues. Platform presentation of the American Pharmaceutical Association Annual Meeting, March 10-14,2000, Washington, DC.
59. Cooper J.W. Adverse drug reaction hospitalizations of nursing facility residents: a 4-year study. // South. Med. J.- 1999, 95, p. 485-490.
60. Cooper J.W., Wade W.E. Repeated unnecessary NSATO-associated hospitalizations in an elderly female. // J. Geriatr. Drug. Ther.- 1997,12, p. 95-97.
61. Cullen D.J., Sweitzer B.J., Bates DW., et al. Preventable adverse drug events in hospitalized patients: a comparative study of intensive care and general-----------care units. // Grit Care Med.-1997, Aug, 25(8), p. 1289-1297.
62. Ditto A.M. Drug allergy. In: Grammer LC, Greenberger PA, eds. Patterson's Allergic diseases. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002:295.
63. Dovey S.M., Meyers D.S., Phillips R.L., Jr., Green L.A., Fiyer G.E., Galliher J.M., Kappus J., Grob P. A preliminary taxonomy of medical errors in family practice //Qual Saf Health Care.- 2002,- vol. 11, p. 233-238.
64. Edlavitch S.A. Postmarketing surveillance methodologies //Drug Intell Clin Pharm.- 1988.- vol. 22, p. 68-78.
65. Edvards I.R., Biriell C. Harmonization in pharmacovigilance. // Drag safety.-1994, 10, p. 93-102.
66. Einarson T.R. Drug-related hospital admissions //Ann Pharmacother.- 1993.-vol. 27, p. 832-840.
67. Evans R.S., Pestotnik S.L., Classen D.C., Bass S.B., Burke J.P. Prevention of adverse drug events through computerized surveillance //Proc Annu Symp Comput Appl Med Care.- 1992,- vol. p. 437-441.
68. Evens A.M., Kwaan H.C., Kaufman D.B., Bennett C.L. TTP/HUS occurring in a simultaneous pancreas/kidney transplant recipient after clopidogrel treatment: evidence of a nonimmunological etiology //Transplantation.- 2002,-vol. 74, p. 885-887.
69. Falcao H, Lunet N, Gomes E, et al. Drug allergy in university students from Porto, //Portugal. Allergy- 2003; 58:1210
70. Feely J., Moriarty S., O'Connor P. Stimulating reporting of adverse drug reactions by using a fee //Bmj.- 1990,- vol. 300, p. 22-23.
71. Forster A.J., Murff H.J., Peterson J.F., Gandhi Т.К., Bates D.W. Adverse drug events occurring following hospital discharge //J Gen Intern Med.-2005,-vol. 20, p. 317-323.
72. Forster A.J., Murff H.J., Peterson J.F., Gandhi Т.К., Bates D.W. The incidence and severity of adverse events affecting patients after discharge from the hospital //Ann Intern Med.- 2003,- vol. 138, p. 161-167.
73. Frazier H.S., Colditz G.A. Oral contraceptives: post-marketing surveillance and rare, late complications of drugs. In: Frazier HS, Mosteller F, eds. Medicine Worth Paying For. Cambridge, Mass: Harvard University Press; 1995:212-219.
74. Freemantle S.N., Pearce G.L., Wilton L.V., Mackay F.J., Mann R.D. The incidence of the most commonly reported events with 40 newly marketed drugs a study by Prescription-Event Monitoring. Pharmacoepidemiology & Drug Safety. 1997; 6: Suppl. 1.1-8.
75. Friedmann P.S., Strickland I., Pirmohamed M., Park B.K. Investigation of mechanisms in toxic epidermal necrolysis induced by carbamazepine //Arch Dermatol.- 1994,- vol. 130, p. 598-604.
76. Gandhi Т.К., Burstin H.R., Cook E.F., Puopolo A.L., Haas J.S., Brennan T.A., Bates D.W. Drug complications in outpatients //J Gen Intern Med.-2000,- vol. 15, p. 149-154.
77. Gandhi Т.К., Weingart S.N., Borus J., Seger A.C., Peterson J., Burdick E., Seger D.L., Shu K., Federico F., Leape L.L., Bates D.W. Adverse drug events in ambulatory care //N Engl J Med.- 2003.- vol. 348, p. 1556-1564.
78. Glasziou P., Vandenbroucke J.P., Chalmers I. Assessing the quality of research //Bmj.- 2004.- vol. 328, p. 39-41.
79. Gleckman R.A., John S., Czachor M.D. Antibiotic Side Effects. // Sem Resp Crit Care Med.- 2000, 21(1), p. 53-60.
80. Gomes E, Cardoso MF, Praga F, et al. Self reported drug allergy in a general adult Portuguese population. // Clin Exp Allergy- 2004; 34:1597-1601.
81. Good manufacturing practices: supplementary guidelines for the manufacture of herbal medicinal products. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-fourth report. Geneva, World Heath
82. Organization, 1996, Annex 8 (WHO Technical Report Series, No. 863). p.134-139.
83. Guidelines for the assessment of herbal medicines are provided in Quality assurance of pharmaceuticals: a compendium of guidelines and related materials. Vol. 1. Geneva, World Health Organization, 1997:31-37.
84. Gurwitz J.H., Field T.S., Avorn J., McCormick D., Jain S., Eckler M., Benser M., Edmondson A.C., Bates D.W. Incidence and preventability of adverse drug events in nursing homes //Am J Med.- 2000.- vol. 109, p. 87-94.
85. Halang W.A., Sniezek M., Colnaric M. Computerised controllers for safety critical medical applications. // Int. J. Med. Inf.- 1998, Apr, 49(2), p. 139-155.
86. Hammons Т., Piland N.F., Small S.D., Hatlie M.J., Burstin H.R. Ambulatory patient safety. What we know and need to know //J Ambul Care Manage.-2003.-vol. 26, p. 63-82.
87. Hanlon J.T., Schmader K.E., Koronkowski M.J., Weinberger M., Landsman P.B., Samsa G.P., Lewis I.K. Adverse drug events in high risk older outpatients //J Am Geriatr Soc.- 1997.- vol. 45, p. 945-948.
88. Harb G.E., Jacobson M.A. Human immunodeficiency virus (HIV) infection. Does it increase susceptibility to adverse drug reactions? //Drug Saf.- 1993.-vol. 9, p. 1-8.
89. Hardmeier В., Braunschweig S., Cavallaro M., Roos M., Pauli-Magnus C., Giger M., Meier P. J., Fattinger K. Adverse drug events caused by medication errors in medical inpatients //Swiss Med Wkly.- 2004 vol. 134, p. 664-670.
90. Heeley E., Wilton L.V., Shakir S.A. Automated signal generation in prescription-event monitoring //Drug Saf.- 2002.- vol. 25, p. 423-432.
91. Hernandez-Diaz S, Rodridguez LAG. Association between nonsteroidal antiinflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation. // Arch Intern Med- 2000; 160:2093-9.
92. Hertl M., Merk H.F. Lymphocyte activation in cutaneous drug reactions //J Invest Dermatol.- 1995.-vol. 105, p. 95S-98S.
93. Hine L.K., Laird N., Hewitt P., Chalmers T.C. Meta-analytic evidence against prophylactic use of lidocaine in acute myocardial infarction //Arch Intern Med.- 1989.- vol. 149, p. 2694-2698.
94. Hoffman J.M., Proulx S.M. Madication errors caused by confusion of drug names. // Drug safety- 2003, 26(7), p. 445-452.
95. Hoffman J.R. Rethinking case reports //West J Med.- 1999.- vol. 170, p. 253254.
96. Honigman В., Bates D.W., Light P. Computerized data mining for adverse drug events in an outpatient setting abstract. Proc AMLA Symp. 1998; 1018. 1998,- vol. p.
97. Horwitz R.I., Feinstein A.R. Exclusion bias and the false relationship of re-serpine and breast cancer //Arch Intern Med.- 1985,- vol. 145, p. 1873-1875.
98. Hutchinson T.A., Flegel K.M., Kramer M.S., Leduc D.G., Kong H.H. Frequency, severity and risk factors for adverse drug reactions in adult outpatients: a prospective study //J Chronic Dis.- 1986,- vol. 39, p. 533-542.
99. Inman W., Pearce G. Prescriber profile and post-marketing surveillance //Lancet.- 1993,- vol. 342, p. 658-661.
100. Ioannidis J.P., Mulrow C.D., Goodman S.N. Adverse events: the more you search, the more you find //Ann Intern Med.- 2006.- vol. 144, p. 298-300.116. IOTF WHO., 1997
101. Jha A.K., Kuperman G.J., Rittenberg E., Teich J.M., Bates D.W. Identifying hospital admissions due to adverse drug events using a computer-based monitor //Pharmacoepidemiol Drug Saf.- 2001.- vol. 10, p. 113-119.
102. Johnson S., Chan J., Bennett C.L. Hepatotoxicity after prophylaxis with a nevirapine-containing antiretroviral regimen //Ann Intern Med.- 2002.- vol. 137, p. 146-147.
103. Jones E.H., Speerhas R. How physicians can prevent medication errors: practical strategies. // Cleve Clin. J. Med.- 1997, Jul-Aug, 64(7), p. 355-359.
104. Jones J.K. Assessing potential risk of drugs: the elusive target //Ann Intern Med.- 1992.- vol. 117, p. 691-692.
105. Kaiser H.J. Family Foundation and the Harvard School of Public Health. The Kaiser/Harvard Health News Index, Menlo Park, Calif., 1999, November/December, 6, 4.
106. Kanjanarat P., Winterstein A.G., Johns Т.Е., et al. Nature of Preventable Adverse Drug Events in Hospitals: A Literature Review. // American Journal of Health-System Pharmacy.- 2003, 60(17), p. 1750-1759.
107. Karch F.E. and Lassagna L. Toward the operational identification of adverse drug reactions. // Clin. Farmacol. Ther.- 1977, 21, p. 247-254.
108. Kaufman D.W., Shapiro S. Epidemiological assessment of drug-induced disease. // Lancet.- 2000, Oct, 14, 356(9238), p. 1339-1343.
109. Kelly W.N. The quality of published adverse drug event reports //Ann Phar-macother.- 2003,- vol. 37, p. 1774-1778.
110. Kessler D.A. Introducing MEDWatch. A new approach to reporting medication and device adverse effects and product problems //Gen Hosp Psychiatry. -1994.- vol. 16, p. 96-101; discussion 102.
111. Kilbridge P.M., Campbell U.C., Cozart H.B., Mojarrad M.G. Automated Surveillance for Adverse Drug Events at a Community Hospital and an Academic Medical Center //J Am Med Inform Assoc.- 2006,- vol. 13, p. 372-377.
112. Kilbridge P.M., Classen D.C. Automated surveillance for adverse events in hospitalized patients: back to the future //Qual Saf Health Care.- 2006,- vol. 15, p. 148-149.
113. Koch K.E. Use of standardized screening procedures to identify adverse drug reactions //Am J Hosp Pharm.- 1990.- vol. 47, p. 1314-1320.
114. Kohn L.T., Corrigan J.M., Donaldson M.S. et al. To Err Is Human: Building a Safer Health System. Institute of Medicine Report. 1999, November 29.
115. Koopmans P.P., van der Yen A.J., Vree T.B., van der Meer J.W. Pathogenesis of hypersensitivity reactions to drugs in patients with HIV infection: allergic or toxic? //Aids.- 1995,- vol. 9, p. 217-222.
116. Kramer M.S., Leventhal J.M., Hutchinson T.A. et. al. An algoritm for the operational assessment of adverse drug reaction. // J. Am. Med. Assoc.- 1979, 24, p. 623-632.
117. Lang D.M., Alpern M.B., Visintainer P.F., Smith S.T. Increased risk for anaphylactoid reaction from contrast media in patients on beta-adrenergic blockers or with asthma //Ann Intern Med.- 1991,- vol. 115, p. 270-276.
118. Lau J., Antman E.M., Jimenez-Silva J., Kupelnick В., Mosteller F., Chalmers T.C. Cumulative meta-analysis of therapeutic trials for myocardial infarction //N Engl J Med.- 1992.- vol. 327, p. 248-254.
119. Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies //Jama.- 1998.-vol. 279, p. 1200-1205.
120. Leape L.L., Bates D.W., Cullen D.J., Cooper J., Demonaco H.J., Gallivan Т., Hallisey R., Ives J., Laird N., Laffel G., et al. Systems analysis of adverse drug events. ADE Prevention Study Group //Jama.- 1995,- vol. 274, p. 35-43.
121. Leape L.L., Cullen D J., Clapp M.D. et al. Pharmacist Participation on Physician Rounds and Adverse Drug Events in the Intensive Cure Unit. // JAMA.-1999, Jul 21, p. 267-282.
122. Lloyd E. Adverse Drug Reactions and Dermatologist. The Symposium «Drug Actions, Interactions, Reactions», Canada, Toronto, 2000.
123. Localio A.R., Weaver S.L., Landis J.R., Lawthers A.G., Brenhan T.A., Hebert L., Sharp T.J. Identifying adverse events caused by medical care: degree of physician agreement in a retrospective chart review //Ann Intern Med.- 1996.-vol. 125, p. 457-464.
124. Loke Y.K., Derry S. Reporting of adverse drug reactions in randomised controlled trials a systematic survey //BMC Clin Pharmacol.- 2001.- vol. 1, p. 3.
125. Loke Y.K., Price D., Derry S., Aronson J.K. Case reports of suspected adverse drug reactions—systematic literature survey of follow-up //Bmj.- 2006,-vol. 332, p. 335-339.
126. Louie A.K., Lewis T.B., Lannon M.D. Use of low-dose fluoxetine in major depression and panic disorder. II J. Clin. Psychiatry.- 1993, 54(1), p. 435-438.
127. Mann R.D. Prescription-event monitoring—recent progress and future horizons //Br J Clin Pharmacol.- 1998.- vol. 46, p. 195-201.
128. Mannesse C.K., Derkx F.H., de Ridder M.A. Contribution of adverse drug reactions to hospital admission of older patients. // Age Ageing.- 2000, Jan, 29(1), p. 35-39.
129. Maxwell С. J. Differences between males and females in risk of NSAID-related severe gastrointestinal events. // Pharmacoepidemiology and Drug Safety.- 1999, 4, p. 501-507.
130. Meyboom R.H., Hekster Y.A., Egberts A.C., Gribnau F.W., Edwards I.R. Causal or casual? The role of causality assessment in pharmacovigilance //Drug Saf.- 1997,- vol. 17, p. 374-389.
131. Miller G.C., Britth H.C., Valenti L. Adverse drug events in general practice patients in Australia //Med J Aust.- 2006.- vol. 184, p. 321-324.
132. Mills D.H. Medical insurance feasibility study. A technical summary //West J Med.- 1978.- vol. 128, p. 360-365.
133. Miremont G., Haramburu F., Begaud В., Pere J.C., Dangoumau J. Adverse drug reactions: physicians' opinions versus a causality assessment method //Eur J Clin Pharmacol.- 1994.- vol. 46, p. 285-289.
134. Mitchell A.S., Henry D.A., Sanson-Fisher R., O'Connell D.L. Patients as a direct source of information on adverse drug reactions //Bmj.- 1988.- vol. 297, p. 891-893.
135. Moore C., Wisnivesky J., Williams S., McGinn T. Medical errors related to discontinuity of care from an inpatient to an outpatient setting //J Gen Intern Med.- 2003.- vol. 18, p. 646-651.
136. Morgan M.Y., Reshef R., Shah R.R., Oates N.S., Smith R.L., Sherlock S. Impaired oxidation of debrisoquine in patients with perhexiline liver injury //Gut.- 1984.- vol. 25, p. 1057-1064.
137. Naranjo C., Busto E.M., Seller P., A metod of estimating the probability of adverse drug reaction, // Clin. Farmacol. Ther.- 1981, 30, p. 239-245.
138. Neale G., Woloshynowych M. Retrospective case record review: a blunt instrument that needs sharpening //Qual Saf Health Care.- 2003- vol. 12, p. 2-3.
139. Nebeker J.R., Barach P., Samore M.H. Clarifying adverse drug events: a clinician's guide to terminology, documentation, and reporting //Ann Intern Med.- 2004.- vol. 140, p. 795-801.
140. New guidelines prevent costly adverse drug reactions, // Healthc. Demand. Dis. Manag.- 2000, Apr, 6(4), p. 59-63.
141. Olsen P.M., Lorentzen H., Thomsen K., et al., Medication errors in a pediatric department. //Ugeskr. Laeger.- 1997, Apr, 14, 159(16), p. 2392-2395.
142. O'Neil A.C., Petersen L.A., Cook E.F., Bates D.W., Lee Т.Н., Brennan T.A. Physician reporting compared with medical-record review to identify adverse medical events //Ann Intern Med.- 1993,- vol. 119, p. 370-376.
143. Park B.K., Pirmohamed M., Kitteringham N.R. Idiosyncratic drug reactions: a mechanistic evaluation of risk factors //Br J Clin Pharmacol.- 1992,- vol. 34, p. 377-395.
144. Park B.K., Pirmohamed M., Kitteringham N.R. Role of drug disposition in drug hypersensitivity: a chemical, molecular, and clinical perspective //Chem Res Toxicol.- 1998.- vol. 11, p. 969-988.
145. Park B.K., Pirmohamed M., Kitteringham N.R. The role of cytochrome P450 enzymes in hepatic and extrahepatic human drug toxicity //Pharmacol Ther.-1995,- vol. 68, p. 385-424.
146. Petri M., Allbritton J. Antibiotic allergy in systemic lupus erythematosus: a case-control study //J Rheumatol.- 1992.- vol. 19, p. 265-269.
147. Physician's Desk Reference, 56 edition, 2003.
148. Pini L.A., Sternieri E. Active reporting scheme: an example to evaluate specific adverse drug reactions //Acta Physiol Hung.- 1990,- vol. 75 Suppl, p. 237-238.
149. Pirmohamed M., James S., Meakin S., Green C., Scott A.K., Walley T.J., Farrar K., Park B.K., Breckenridge A.M. Adverse drug reactions as cause ofadmission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients //Bmj.- 2004.-vol. 329, p. 15-19.
150. Pirmohamed M., Kitteringham N.R., Park B.K. The role of active metabolites in drug toxicity //Drug Saf.- 1994,- vol. 11, p. 114-144.
151. Pirmohamed M., Madden S., Park B.K. Idiosyncratic drug reactions. Metabolic bioactivation as a pathogenic mechanism //Clin Pharmacokinet.- 1996,-vol. 31, p. 215-230.
152. Pirmohamed M., Naisbitt D.J., Gordon F., Park B.K. The danger hypothesis-potential role in idiosyncratic drug reactions //Toxicology.- 2002.- vol. 181182, p. 55-63.
153. Pirmohamed M., Park B.K. Adverse drug reactions: back to the future //Br J Clin Pharmacol.- 2003,- vol. 55, p. 486-492.
154. Pohl L.R. Drug-induced allergic hepatitis //Semin Liver Dis.- 1990.- vol. 10, p. 305-315.
155. Pohl L.R. Drug-induced allergic hepatitis: does isaxonine fall into this category? //Hepatology.- 1989.- vol. 9, p. 785-788.
156. Pohl L.R., Satoh H., Christ D.D., Kenna J.G. The immunologic and metabolic basis of drug hypersensitivities //Annu Rev Pharmacol Toxicol.- 1988.- vol. 28, p. 367-387.
157. Pramatarov K.D. Drug-induced lupus erythematosus //Clin Dermatol.- 1998.-vol. 16, p. 367-377.
158. Rawlins M.D. Phannacovigilance: paradise lost, regained or postponed? The William Withering Lecture 1994 //J R Coll Physicians Lond.- 1995.- vol. 29, p. 41-49.
159. Rawlins M.D., Thompson J.W. Mechanisms of adverse drug reactions. In: Davies DM, ed. Textbook of adverse drug reactions., Oxford: Oxford University Press, 1991:18-45.
160. Riedl M.A., Casillas A.M. Adverse drug reactions: types and treatment options //Am Fam Physician.- 2003,- vol. 68, p. 1781-1790.
161. Rodriguez-Monguio R., Otero M.J., Rovira J. Assessing the economic impact of adverse drug effects //Pharmacoeconomics.- 2003.- vol. 21, p. 623-650.
162. Roger, Claire W., Cabcenell A. Reducing Adverse Drug Reactions. // Cost Engineering Report.- 1999, June, p. 85-89.
163. Rossi A.C., Knapp D.E., Anello C., O'Neill R.T., Graham C.F., Mendelis P.S., Stanley G.R. Discovery of adverse drug reactions. A comparison of selected phase IV studies with spontaneous reporting methods //Jama.- 1983.-vol. 249, p. 2226-2228.
164. Rothman K.J., Causal inference in epidemiology, // Modern Epidemiology, Boston: Little, Brown and Company.- 1986, p. 7-21.
165. Schmitt В., Bennett C., Seidenfeld J., Samson D., Wilt T. Maximal androgen blockade for advanced prostate cancer //Cochrane Database Syst Rev.- 2000,-vol. p. CD001526.
166. Schousboe L.P., Tandrup O. Correct documentation of drug prescriptions, // Ugeskr. Laeger.- 1999, Aug 2, 161(31), p. 4389-4392.
167. Seeger J.D., Kong S.X., Schumock G.T., Characteristics associated with ability to prevent adverse drug reactions in hospitalized patients. // Pharmacotherapy.- 1998, Nov-Dec, 18(6), p. 1284-1289.
168. Shah R.R., Oates N.S., Idle J.R., Smith R.L., Lockliart J.D. Impaired oxidation of debrisoquine in patients with perhexiline neuropathy //Br Med J (Clin Res Ed).- 1982.- vol. 284, p. 295-299.
169. Shapiro S. The epidemiological evaluation of drugs //Acta Med Scand Suppl.-1984,- vol. 683, p. 23-27.
170. Sharma H, Aqil M, Imam F, Alam MS, Kapur P, Pillai KK. A pharmacovigi-lance study in the department of medicine of a university teaching hospital. // Pharmacy Practice 2007;5(1): 46-49.
171. Sills J.M., Tanner L.A., Milstien J.B. Food and Drug Administration monitoring of adverse drug reactions //Am J Hosp Pharm.- 1986 vol. 43, p. 27642770.
172. Simon L.S. Pharmacovigilance: towards a better understanding of the benefit to risk ratio //Ann'Rheum Dis.- 2002.- vol. 61 Suppl 2, p. ii88-89.
173. Stanhope N., Crowley-Murphy M., VinGent C., O'Connor A.M., Taylor-Adams S.E. An evaluation of adverse incident reporting //J Eval Clin Pract.-1999,-vol. 5, p. 5-12.
174. Strom B.L. Overview of different logistical approaches to postmarketing surveillance //J Rheumatol Suppl.- 1988,- vol. 17, p. 9-13.
175. Strom B.L. Postmarketing surveillance and other epidemiologic uses of drug prescription data in the United States //Ann 1st Super Sanita.- 1991,- vol. 27, p. 235-237.
176. Szekendi M.K., Sullivan C., Bobb A., Feinglass J., Rooney D., Barnard C., Noskin G.A. Active surveillance using electronic triggers to detect adverse events in hospitalized patients //Qual Saf Health Care.- 2006,- vol. 15, p. 184190.
177. Tejal K. Gandhi et al., Drug Complications in Outpatients // Journal of General Internal Medicine.- 2005 April; 20(4): 331-333.
178. The Institute for Healthcare Improvement, The Quest for Error-Proof Medicine., //DrugBenefit. Trends.- 1997, 9(6), 18, 23, p. 27-29.
179. The Institute of Medicine Report on Medical Errors: Misunderstanding Can Do Harm Quality of Health Care in America Committee, /Med. Gen. Med., September 19, 2000.
180. The Merk Manual on Geriatrics. Second edition, Merk Reseach Laboratories, 1995.
181. Thong B.Y., Leong K.P., Tang C.Y., Cling H.H. Drug allergy in a general hospital: Results of a novel prospective inpatient reporting system //Ann Allergy Asthma Immunol.- 2003,- vol. 90, p. 342-347.
182. Thornton P.D., Simon S., Mathew Т.Н., Towards safer drug prescribing, dispensing and administration in hospitals, // J. Qual. Clin. Pract.- 1999, Mar, 19(1), p. 41.
183. Tissot E., Cornette C., Demoly P., et al., Medication Errors at the Administration Stage in an Intensive Care Unit, // Intensive Care. Med.- 1999, Apr, 25(4), p. 353-359.
184. United States Pharmacopea, volume 1, 19 edition, 2002.
185. Ursprung R., Gray J.E., Edwards W.H., Horbar J.D., Nickerson J., Plsek P., Shiono P.H., Suresh G.K., Goldmann D.A. Real time patient safety audits: improving safety every day //Qual Saf Health Care.- 2005,- vol. 14, p. 284289.
186. Vandenbroucke J.P. In defense of case reports and case series //Ann Intern Med.- 2001.- vol. 134, p. 530-334.
187. Venning G.R. Identification of adverse reactions to new drugs. IV— Verification of suspected adverse reactions //Br Med J (Clin Res Ed).- 1983.-vol. 286, p. 544-547.
188. Venning G.R. Validity of anecdotal reports of suspected adverse drug reactions: the problem of false alarms //Br Med J (Clin Res Ed).- 1982,- vol. 284, p. 249-252.
189. Venulet J., ten Ham M. Methods for monitoring and documenting adverse drug reactions //Int J Clin Pharmacol Ther.- 1996.- vol. 34, p. 112-129.
190. Walshe A.D., Wilson G.J., Murphy A.J. The validity and reliability of a test of lower body musculotendinous stiffness //Eur J Appl Physiol Occup Physiol.- 1996,- vol. 73, p. 332-339.
191. Weiss M.E., Adkinson N.F. Immediate hypersensitivity reactions to penicillin and related antibiotics //Clin Allergy.- 1988.- vol. 18, p. 515-540.
192. West E., Organisational sources of safety and danger: sociological contributions to the study of adverse events, // Qual. Health Care.- 2000, Jun., 9(2), p. 120-126.
193. WHO Pharmaceuticals newsletter. Anti inflammatory analgesics, hepatic reactions. 2001, 1, p. 12-13.
194. Williams D., Kelly A., Feely J., Drug interactions avoided-a useful indicator of good prescribing practice^ // Br J Clin Pharmacol 2000, Apr, 49(4), p. 369-372.
195. Williams R.T. The metabolism of foreign compounds and the detoxication mechanisms Detoxication mechanisms., New York: Wiley, 1959:717-740.
196. Wilson R.M., Harrison B.T., Gibberd R.W., Hamilton J.D. An analysis of the causes of adverse events from the Quality in Australian Health Care Study //Med J Aust.- 1999,- vol. 170, p. 411-415.
197. Wilson R.M., Runciman W.B., Gibberd R.W., Harrison B.T., Hamilton J.D. Quality in Australian Health Care Study //Med J Aust.- 1996.- vol. 164, p. 754.
198. Wilson R.M., Runciman W.B., Gibberd R.W., Harrison B.T., Newby L., Hamilton J.D. The Quality in Australian Health Care Study //Med J Aust.-1995,-vol. 163, p. 458-471.
199. Wilton L.V., Mackay F., Pearce G., Mann R.D. The outcomes of pregnancy in women prescribed newly marketed drugs in 34 studies conducted by Prescription-Event Monitoring (РЕМ). Pharmacoepidemiology and Drug Safety 1997; 6: Abstract 072.
200. Woloshynowych M., Neale G., Vincent C. Case record review of adverse events: a new approach//Qual Saf Health Care.- 2003,- vol. 12, p. 411-415.
201. Wong I.C.K., Sweis D. Techniques in pharmacovigilance // The Pharmaceutical Journal Vol 264 No. 7101 p922-923 2000,- vol. p.
202. Yawalkar N., Egli F., Hari Y., Nievergelt H., Braathen L.R., Pichler W.J. Infiltration of cytotoxic T cells in drug-induced cutaneous eruptions //Clin Exp Allergy.- 2000.- vol. 30, p. 847-855.