Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Комплексная коррекция синдрома системной воспалительной реакции у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями органов малого таза

На правах рукописи

НУРМАГОМЕДОВА Патимат Мухумаевна

КОМПЛЕКСНАЯ КОРРЕКЦИЯ СИНДРОМА СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ У БОЛЬНЫХ С ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА

14.01.17 - хирургия, 14.01.01 - акушерством гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» (ректор - проф. Янушевич О.О.) Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор кафедры медицины катастроф и мобилизационной подготовки здравоохранения ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России Марченко Анна Ивановна;

доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной хирургии лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России Ярема Владимир Иванович.

Официальные оппоненты:

УМАХАНОВА Мадина Мусаевна доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России;

ВИРГАНСКИИ Анатолий Олегович доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры факультетской хирургии № 1 л/ф ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России.

Ведущая организация: ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России.

диссертационного совета Д 208.041.02 при ГБОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России по адресу: 127437, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: 125206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а.

Автореферат разослан « /4! У/ 2012 г.

Защита состоится «

2012 года, в 14:00 часов на заседании

Ученый секретарь диссертационного совета

Данилевская Олеся Васильевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В России больные с гнойно-воспалительными заболеваниями составляют 60-65% среди амбулаторных и до 30% среди стационарных гинекологических больных. Несмотря на все достижения клинической фармакологии и оперативной гинекологии, лечение воспалительных заболеваний органов малого таза остается одной из актуальных проблем современной медицины (Савельева Г.М. с соавт., 2002; Краснопольский В.И. с соавт., 2004; Абрамченко В.В. и соавт., 2005).

Течение воспалительного процесса во многом определяется состоянием иммунной системы. Иммунные реакции - важнейшее звено патогенеза воспалительного процесса, во многом определяющее индивидуальные особенности течения и исход заболевания (Серов В.Н. и соавт., 2010; Манухин, 2001; Подзолкова U.M., 2011; Ярема И.В., 2008).

Защитная роль довоспалительных цитокинов проявляется только тогда, когда эти медиаторы работают локально, в очаге воспаления. В то же время их избыточная, генерализованная продукция, наоборот, приводит к развитию бактериально-токсического шока и полиорганной недостаточности. Последние являются причиной летального исхода на ранних этапах развития сепсиса (Кулаков В.И., 2004).

В основе патогенеза сепсиса как генерализованного процесса лежит системная реакция макроорганизма, связанная с выбросом с одной стороны, про-воспалительных цитокинов, а с другой - противовоспалительных медиаторов. Баланс между этими двумя оппозитными группами медиаторов воспаления во многом определяет характер течения и исход заболевания (Уртаев Б.М., 2006).

Остается неизученной специфичность клинико-лабораторных критериев синдрома системной воспалительной реакции и оценки взаимосвязи между уровнем циркулирующих медиаторов с тяжестью функциональных расстройств (Finnerty С.С., Herndon D.N., 2006).

Не проводилось полной оценки информационной ценности ключевых медиаторов системного воспаления. В связи с этим в оперативной гинекологии

назрела насущная необходимость на осі юне комплексного изучения клинико-лабораторпых проявлении системного ответа организма обосновать тактику лечения эндолпмфатпческим введением лекарственных препаратов (Марченко А.И., 2010).

До настоящего времени не существует оптимальных комплексных схем лечения гнойно-воспалительных заболеваний органов малого таза с эндолим-фатичсским введением лекарств и с подключением нутритивной терапии, что и побудило нас провести настоящее исследование.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных воспалительными заболеваниями органов малого таза, осложненными синдромом системной воспалительной реакции, посредством ранней диагностики и комплексной эндолимфатической лекарственной терапии с иутритивной поддержкой.

Задачи исследования

1. Изучить частоту и особенности патогенеза системной воспалительной реакции при гнойно-воспалительных заболеваниях органов малого таза.

2. Оценить характер изменений показателей цитокиновой реакции у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями органов малого таза.

3. Определить ценность маркеров системной воспалительной реакции для прогнозирования у больных гинекологического сепсиса.

4. Разработать и внедрить в клиническую практику метод комплексной коррекции синдрома системной воспалительной реакции при гнойно-воспалительных заболеваниях органов малого таза с применением эндолимфатической и нутритивной терапии.

Научная новизна

Получены новые сведения об особенностях формирования вторичной им-мунодепрессии с учетом изменений цитокинового и острофазного профиля.

Установлено влияние отдельных провоспалительных цитокинов на формирование синдрома системной воспалительной реакции и развитие органной дисфункции.

Включение в комплекс лечения гнойно-воспалительных заболеваний органов малого таза эндолимфатического введения лекарственных препаратов и нутритивной терапии «Оксепа» вызывает значительное снижение содержания провоспалительных цитокинов, циркулирующих иммунных комплексов и острофазных белков.

Практическая значимость работы

Обоснована необходимость изучения параметров провоспалительных цитокинов для своевременной диагностики системной воспалительной реакции, а также прогнозирования риска развития сепсиса с полиорганной недостаточностью.

Разработанный подход позволяет распределить больных с гнойно-воспалительными заболеваниями органов малого таза по степени тяжести, установить прогностическую ценность для госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии.

Выработаны показания к проведению интенсивной терапии с применением эндолимфатической лекарственной терапии и нутритивной поддержкой «Оксепа».

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в разработке дизайна исследования, выполнении операций у больных гнойно-воспалительными заболеваниями органов малого таза, организации и проведении клинических исследований, систематизации материала, статистической обработке, анализе и интерпретации полученных результатов, внедрении в клиническую практику разработанных рекомендаций, оформлении научных статей и выступлений на научно-практических конференциях, написании и оформлении диссертационной работы.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных с гнойно-воспалительными заболеваниями органов малого таза и синдромом системной воспалительной реакции в системном кровотоке регистрируется большое количество провоспалительных цитокинов.

2. При гнойно-воспалительных заболеваниях органов малого таза на ранних стадиях формируется дисбаланс про- и противовоспалительных цито-

кинов, что способствует развитию вторичной недостаточности иммунной системы и способствует развитию септических осложнений.

3. Значение индекса шкалы SOFA является зеркальным отражением выраженности синдрома системной воспалительной реакции и обладает высокой способностью в определении прогноза неблагоприятного исхода в течение всего периода интенсивной терапии.

4. Наибольшей ценностью для прогноза исхода заболевания у больных с гинекологическим сепсисом обладают уровни ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ПКТ и альбумина в крови.

5. Эндолимфатическая лекарственная терапия с нутритивной терапией «Оксспа» позволяет в ранние сроки купировать проявления системной воспалительной реакции, сократить количество системных и локальных осложнений, снизить летальность при гнойно-воспалительных заболеваниях органов малого таза.

Внедрение результатов работы

Клиническая апробация метода проведена в отделении реанимации и интенсивной терапии и гинекологическом отделении Республиканской межрайонной многопрофильной больницы Республики Дагестан и ГКБ № 40 ДЗ г. Москвы. Некоторые результаты, теоретические и практические положения работы используются в педагогическом процессе при обучении студентов на кафедре акушерства и гинекологии Дагестанской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Всероссийской конференции хирургов, посвященной 85-летию Р.П. Аскерханова (Махачкала, 27-28 октября 2005 г.); II съезде лимфологов России (Санкт-Петербург, 23-25 мая 2005 г.); IV республиканской научно-практической конференции «Новое в хирургии Дагестана» (Махачкала, 13-14 октября 2006 г.); XVI съезде хирургов Дагестана (Махачкала, 20 октября 2006 г.); IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2-5 октября 2007); Всероссийской конференции хирургов и XVII съез-

де хирургов Дагестана, посвященным 90-летию Р.П. Аскерханова (Махачкала, 11-13 ноября, 2010г.); VI республиканской научно-практической конференции «Новое в хирургии Дагестана» (Махачкала, 18 мая 2012 г.).

Апробация диссертации проходила на совместной паучпо-практической конференции кафедр госпитальной хирургии л/ф, производственной и клинической трансфузиологии ФПДО и кафедры медицины катастроф и мобилизационной подготовки здравоохранения РФ МГМСУ им. А.И. Евдокимова 16 июня 2012 года.

Публикации по материалам диссертации

По материалам диссертации опубликовано 26 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 262 источника, из них 167 отечественных и 95 зарубежных. Работа иллюстрирована 20 таблицами, 9 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа основана на обследовании и лечении 359 больных с острыми гнойно-воспалительными заболеваниями органов малого таза.

Обследование женщин, выделенных в группы наблюдения, показало, что их возраст колебался от 17 до 45 лет и в среднем составил 28±0,5 года.

По таким показателям, как образовательный ценз, социальный статус, семейное положение, место работы и условия жизни, достоверных различий в обследуемых группах выявлено не было.

Причины госпитализации в стационар показаны на диаграмме.

□ Тубооварпальный абсцесс

□ Тазовая флегмона

И 11ослеродовый эндомиометрит

□ Послеабортный перитонит

121 Абсцесс яичника

□ Острый тазовый перитонит

□ Послеродовый перитонит

Диаграмма. Причины госпитализации в стационар (п = 359)

Показанием для госпитализации в ОРИТ служило осложнение гнойно-воспалительных заболеваний органов малого таза с синдромом системной воспалительной реакции (СВР).

Диагностика синдрома системной воспалительной реакции базировалась на основании регистрации, по крайней мере, двух из четырёх клинико-лабораторных параметров:

1) температура > 38°С или < 36°С;

2) ЧСС > 90 ударов/мин;

3) ЧД > 20 дыхательных движений/мин или РаССЬ < 32 мм рт. ст.;

4) лейкоциты периферической крови > 12x10 /л или < 4x10 /л или число палочкоядерных форм более 10% (критерии АССР/БССМ).

О формировании синдрома системного воспаления судили на основании регистрации определяющих критериев синдрома системной воспалительной реакции:

• синдром СВР (провоспалителъный цитокиновый профиль, ЛПСБ);

• прокальцитонин в крови;

• маркеры системной альтерации (миоглобин, тропонин Т);

• органная дисфункция;

• альбумин в крови.

Степень органной дисфункции и её тяжести устанавливали на основании критериев шкалы SOFA в баллах, оценку тяжести общего состояния больных проводили по шкале APACHE-II при поступлении, на 3-й, 5-7-е и 10-е сутки пребывания в реанимационном отделении.

Критерии включения больных в исследование: 1) добровольное информированное согласие на участие в исследовании; 2) наличие у больных ОГВЗОМТ осложнений СВР; 3) изначально высокая готовность следовать предписанию врача; 4) возраст от 17 до 45 лет.

Критерии исключения из исследования: 1) отказ от участия в исследовании; 2) терминальное состояние.

Критерии выхода из исследования: 1) несоблюдение пациентом лечебного режима; 2) продолжение исследования наносит вред больному; 3) решение пациента прекратить свое участие в исследовании; 4) индивидуальная непереносимость препаратов.

Методы лабораторного исследования и статистической обработки материала

У 169 больных при поступлении до начала лечения и на фоне интенсивной терапии (1-7-е сутки) иммунохемолюминесцентным методом на закрытой автоматической системе «Immulite» фирмы DPC определяли в плазме крови содержание циркулирующих цитокинов - ИЛ-lß; ИЛ-6; ИЛ-8; ФНО-а; ИЛ-10; острофазных белков - липополисахарид-связывающего белка (ЛПСБ), С-реактивного белка (СРБ); прокальцитонина и альбумина.

В качестве контроля служили предельно допустимые границы нормальных значений медиаторов у 20 здоровых доноров крови в возрасте 18-45 лет: для ИЛ-1; ИЛ-6; ИЛ-10; 4,5 < пг/мл; ФИО-а < 9,1 пг/мл; ИЛ-8 < 10,3 пг/мл; прокальцитонина < 0,1 пг/мл.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью компьютерной программы «Excel» для Windows ХР, программы «BIOSTAT» и

ППП «5ТАТ15Т1СА». Достоверность различим показателей сравниваемых групп судили по параметрическому критерию Стыодемта (Ьтест) для количественных показателей с нормальным распределением, по непараметрическому критерию Мапна-Уитни (и-тест) для количественных показателей с распределением, отличным от нормального, и по критерию Ъ для качественных показа гелей.

Значения прогноза отдельных цитокинов определяли с помощью ЯОС-анализа и построения характеристических кривых, используя программу «Мес1-са1с». Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

Используемые лекарственные средства и методико-нутритивная терапия «Оксепа» с эндолимфагическим введением лекарственных препаратов

При системной воспалительной реакции противовоспалительные цитокины в большом количестве проникают в системную циркуляцию. Это приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, развитию острого легочного повреждения и ПОН, а «Оксепа» содержит ключевые субстраты для снижения системного воспаления. Препарат вводится из расчета 20-25 ккал/кг в сутки.

Катетеризация лимфатических сосудов проводилась на тыле стопы с двух сторон.

Результаты собственных исследований

На момент поступления в клинику наличие жалоб различного характера было у 99,4% больных. Боли внизу живота и в поясничной области предъявляли 99,2% больных. Нарушение функции соседних органов в виде запоров и дизу-рических явлений отмечено в 27,3% случаев.

Среди других характерных жалоб встречались первичное и вторичное бесплодие - 47 (13,1 %) больных. Все жалобы встречались в обеих группах с одинаковой частотой.

По нашим данным (табл. /), в условиях приемного отделения, неотложной операционной, в течение 1 суток пребывания в стационаре наиболее часто идентифицируемыми возбудителями гнойно-воспалительного процесса оказы-

вались представители Гр(+) флоры, в том числе стафилококк (в большинстве случаев чувствительный к цефалоспоринам III, IV поколения). Представители Гр(-) флоры (кишечная палочка, протей, редко - клебсиелла) в эти временные интервалы были обнаружены не более чем у 1/3 обследованных и демонстрировали высокую чувствительность только к фторхинолиновым и аминоглипозид-ным препаратам.

Таблица 1

Результаты бактериологического исследования у больных гнойно_воспалительным заболеванием органов малого таза_

Микрофлора

Количество больных, %

Гр."+" кокки

Enterococcus

Staphylococcus epidermidis star-hylococyccus fecalis Staphylococcus aureus S.viridans

12 29 10 8 6

5,9 14,2 4,9 8,8 2,9

Гр."-" палочки

Escherichia colli Enterobacter spp. Klebsiella Proteus vulgaris Proteus mirabelis Citrobacter

Pseudomonas aeruginosa Candida albicans В виде монокультуры В виде ассоциаций Посев не получен

16 2 12 8 1 6 8 13 24 35 3

7.8 0,9

5.9 3,9 0,4 2,9 3,9 6,4 11,8 17,2 1,4

Грибы в половых путях обследованных женщин обнаруживались более чем у 28,5%, были представлены исключительно Candida albicans, что соответствует данным, полученным в амбулаторной гинекологической практике.

Таким образом, идентифицируемая на данном этапе флора - есть флора внебольничная с низким уровнем резистентности к дезинфектантам, антисептикам и рутинным химиотсраиевтическим средствам. Однако уже с 3-5-х суток пребывания в стационаре состав (а также и свойства) патогенной флоры претерпевают существенные изменения. Значительно снижается частота идентификации Гр (+) возбудителей, причем среди них преобладающими становятся метиленрезистентный стафилокк и полирезистентные штаммы фекального стрептококка. Доминирующей становится Гр (-) флора в составе мазка, представленного клебсиеллой, кишечной палочкой, возбудителями родов Рзеис1о-, протеем и протееподобными микроорганизмами.

Представители Гр (-) флоры демонстрируют высокую резистентность так и к стандартным химиотерапевтическим средствам, в том числе амино- и уреидо-пенициллинам, цефалоспоринам I, II и III поколений, аминогликозидам I и II поколений за исключением амикацина, препаратам котримазола и в последнее время все чаше - к фторхинолонам, за исключением таваника.

Гр (+) флора сохраняет чувствительность к таревиду, макролидам, ванко-мицину. Цефалоспорины III генерации, карбапенемы (или, и меропенем), ами-ногликозиды фторхинолоны демонстрировали переменную активность в отношении кокковой флоры, зависящую, по-видимому, от используемых разовых, суточных и курсовых доз. Наиболее активным в отношении Гр (-) представителей внутрибольничной флоры был и таваник цефалоспорины III генерации, карбапенемы (или- и меропенем), аминогликозиды, фторхинолоны, амикацин. В отношении флоры высокоактивными, как и следовало ожидать, был флюко-назол, однако частота возникновения и выраженность побочных эффектов зачастую конкурировали с тяжестью основного заболевания, что резко ограничивало его применение.

У 152 (42,3%) больных с острыми гнойно-воспалительными заболеваниями органов малого таза было неосложненное течение, а у 207 (57,7%) - осложненное течение процесса. У 166 (46,2%) оперативное вмешательство выполнено гинекологом, а у 30 (15,3%) - совместно с хирургом.

Консервативно и методом пункции заднего свода влагалища пролечено 86 (24%) больных, лапароскопическое оперативное вмешательство проведено 78 (21,7%) больным, и лапаротомия выполнена 195 (53,3%) больным.

В экстренном порядке прооперировано 168 (85,7%) пациенток, и в срочном порядке - 28 (14,3%) больных. Техника выполнения оперативного вмешательства включала удаление измененных придатков матки с одной или с двух сторон, а при показаниях - удаление матки с придатками.

У 29 (14,8%) больных с осложненным течением гнойно-деструктивных процессов в придатках матки дополнительно выполняли аппендэктомию, резекцию измененного участка большого сальника, рассечение спаек, устранение спаечной кишечной непроходимости, ушивание просвета кишки.

На заключительном этапе хирургического вмешательства было использовано пассивное дренирование с помощью разовых силиконовых трубок, а активное - с помощью сквозных полихлорвиниловых трубок, установленных в малом тазу, с выведением концов из правой и левой паховых областей.

У 8 (4%) больных с осложненным течением с развитием разлитого гнойного перитонита и острой кишечной непроходимостью проводили санационную ре-лапаротомию.

Анализ всех госпитализированных больных с подтверждённым диагнозом гнойно-воспалительных заболеваний органов малого таза показал, что развитие синдрома системной воспалительной реакции наблюдалось у 59 (16,4%) из 359 больных. В свою очередь сочетание гнойно-воспалительных заболеваний перитонитом с клинико-лабораторными проявлениями синдрома СВР служило показанием для госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии, где проводился мониторинг течения синдрома и лечение согласно протоколу.

В результате дополнительного обследования, выполненного при поступлении, все больные с синдромом СВР в зависимости от наличия органно-системной дисфункции (ОД) и признаков шока разделены на три группы:

1 группа (20 больных) ОГВЗОМТ + синдром СВР без органной дисфункции - 5,5%;

2 группа (24 больных) + синдром СВР в сочетании с ОД - 6,6%;

3 группа (1 5 больных) + синдром СВР + ОД + шок - 4,1%.

Таким образом, при осложнении патологии синдромом системной воспалительной реакции относительная частота развития функциональных органио-системных нарушений составляла 16,4%, включая шок-4,1%.

В результате анализа установлено, что первым органом, стоящим в цепи развития функциональных органных повреждений при осложнении острых гнойно-воспалительных заболеваний синдромом системного воспаления, являются лёгкие, что проявлялось снижением их оксигенирующей способности. Коэффициент оксигенации (Ра02/РЮ2) у больных 2-й группы составлял 286±87, а при развитии септического шока - 190+75 в отличие от первой группы больных - 385+40,0 (р=0,01). Повреждение других органов и систем всегда реализовы-валось на фоне уже существующего снижения оксигенирующей функции лёгких. Наиболее уязвимыми в этом отношении оказались почки и головной мозг.

При гинекологическом перитоните + СВР + ОД отмечается развитие почечной (39,1%) и печеночной дисфункции (26,4%). По нашим данным, при гинекологическом перитоните полиорганная недостаточность проявлялась в сочетании с острой дыхательной и острой почечной недостаточностью. Частота развития септического шока оказалась у 4,1% больных. Рефрактерный септический шок и прогрессирующая полиорганная недостаточность при сепсисе были главными причинами гибели больных, осложненных перитонитом. Увеличение числа органов, вовлеченных в процесс формирования полиорганной недостаточности, повышало риск летального исхода больных.

На первом этапе анализа мы попытались с помощью построения корреляционных взаимосвязей определить цитокиновую роль синдрома СВР у больных с гнойно-воспалительным заболеванием органов малого таза.

В результате оказалось, что в определённой степени такое влияние существует: развитие тахикардии связано, в том числе, с увеличением концентрации ИЛ-10 (г = 0,35; р = 0,05) и ЛПСБ (г = 0,56; р < 0,01), а тахипноэ - с ИЛ-8 (г = 0,38; р < 0,05). На появление юных форм палочкоядерных лейкоцитов и выра-

женность левого сдвига в формуле крови оказывали влияние все изучаемые нами цитокины: ИЛ-ф = 0,48; р < 0,01); ИЛ-6 (г = 0,52; р < 0,001); ИЛ-8 (г = 0,55; р< 0,001); ИЛ-10 (г = 0,40; р < 0,03).

По результатам исследования более значимой является оценка заимосвязи между цитокиновым рядом и тяжестью гнойно-воспалительного процесса согласно критериям АССР/БССМ.

Результаты нашего исследования отображены в таблице 2.

Таблица 2

Концентрация цитокинов в крови и тяжесть гнойно-воспалительного процесса при синдроме системной

воспалительной реакции (критерии АССН/8ССМ)

ИЛ-1Р ИЛ-6 ИЛ-8 ИЛ-10 ФНО-а

пг/мл пг/мл пг/мл пг/мл пг/мл

Интерлейкины 11 = 59 п = 59 п = 59 п = 59 п = 59

М + БЭ 5,8 + 2,6 586 ±1316 61 ± 139 (8-411) 20,8 ± 18,9 10,1 ±8,6

(5,1-12,8) (10-4142) (5-48,1) (4-31,8)

Медиана 5,0 67,9 14,6 10,6 6,7

25% 5,0 24,6 12,8 6,4 4,1

75% 5,2 118,0 17,0 46,2 14,6

р, (и-тест) 0,30 0,02 0,03 0,10 0,07

У обследованных больных проявившиеся клинические признаки синдрома СВР в системном кровотоке регистрируются появлением провоспалительных цитокинов. С наибольшей интенсивностью появляются ИЛ-6 и ИЛ-8. Анализ показал существование неоднородности цитокинового ответа на гнойно-воспалительный процесс в органах малого таза. Из 59 больных с синдромом СВР повышение концентрации ИЛ-6 и ИЛ-8 наблюдалось у 59: ФНОа - у 18; ИЛ-1 (3 - у 6. Судя по анализу медианы, в среднем в 1,5 раза по сравнению с донорами уменьшилось содержание и противовоспалительного цитокина ИЛ-10, но этот ответ также носил непостоянный характер: у 12% больных ИЛ-10 вообще не обнаруживался в системном кровотоке. Индивидуальность ответа организма на гнойно-воспалительный очаг на начальных этапах СВР является своеобразным подтверждением отличия биологических систем. Это может быть связано с особенностями фармакокинетики цитокина - очень коротким време-

нем их иолувыведсиия, а также с каскадностью смены их преобладания, что не позволяет уловить закономерности динамики их изменений; усугубление органной дисфункции происходило в условиях дальнейшего статистически значимого увеличения содержания ИЛ-6 и ИЛ-8, а тенденция уменьшения ИЛ-10 -при общей устойчивой тенденции к повышению содержания других провоспа-лительных цитокнпов.

Для септического шока характерно статистически значимое и устойчивое повышение содержания провоспалительных цитокинов, за исключением ИЛ-1р. У всех больных с шоком регистрировался рост их концентрации: ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа.

Повышение уровня содержания противовоспалительного цитокина ИЛ-10 не в состоянии адекватно поддержать баланс в системе «воспаление - противо-воспалеиие».

Если при развитии органной дисфункции и шока содержание ИЛ-6 увеличивается в 21,2 раза, а ИЛ-8 - в 30 раз от нормальных значений, то ИЛ-10 только в 1,5 раза. Наши исследования показывают значительное повышение ИЛ-10 в сыворотке у больных сепсисом - более 3,5 раз и возрастание летального исхода при сепсисе.

Эффективность эндолимфатической лекарственной терапии с подключением «Оксепа» при различных степенях выраженности

системного ответа на воспаление При острых воспалительных заболеваниях органов малого таза в патологический процесс активно вовлекаются регионарные лимфатические структуры, нарушается дренажно-детоксикационная функция регионарных лимфоузлов. Это ведет к формированию местного, а затем и общего эндотоксикоза, к подавлению специфических иммунных реакций и неспецифических факторов защиты на местном и организменном уровне. Поэтому разработка способов лечения, не оказывающих подавляющего действия на иммунную систему и улучшающих функции лимфатической системы, призвана повысить эффективность консервативной терапии воспалительного процесса.

С учетом роли лимфатической системы в преодолении воспалительного процесса большой интерес представляет разработка методов эндолимфатиче-ской лекарственной терапии.

Выбор схемы антибактериальной терапии, проводимой в ОРИТ, соответствовал национальным рекомендациям (2005).

О развитии системной воспалительной реакции судили по наличию критериев ACCP/SCCM (R Bone et al., 1992). Наличие органной дисфункции и степень ее тяжести устанавливали на основании критериев шкалы SOFA в баллах, а оценку тяжести общего состояния больных проводили по шкале APACHE-1I при поступлении на 1-3, 5, 7-10-е сутки пребывания в ОРИТ.

Все больные были разделены на 3 группы, рандомизированные по возрасту, сопутствующим заболеваниям, прогнозируемой тяжести заболевания и проводимому лечению.

Оценивая эффективность изучаемого лечебного фактора, мы отдавали себе отчет в том, что на конечный результат определенно влияет весь лечебный комплекс в совокупности. Главным условием наших наблюдений было обеспечение максимальной эффективности лечения больных 3-х групп, вне зависимости от цели научных исследований, поэтому лечебные комплексы были предельно индивидуализированы в зависимости от степени угрозы жизни и здоровью этого сложного контингента больных. В общем плане лечение больных было направлено на:

• ликвидацию источника инфекции и гнойного очага (хирургическая и антибактериальная санация);

• дезинтоксикацию;

• ликвидацию волемических и электролитных нарушений;

• ликвидацию обменных и метаболических расстройств;

• нормализацию функций жизненно важных органов и систем;

• коррекцию кишечного и вагинального биоценоза.

Результаты лечения больных 1 группы риска в сравнении с контрольной группой представлены в таблице 3.

В основной группе летальности не было, в контрольной группе погиб один. Средний срок госпитализации больных, частота развития ПОН и сумма баллов по шкале SOFA ие имеют достоверных различий (для сравнения количественных признаков использовался критерий Стьюдента, для сравнения относительных величин - Z-критерий).

Таблица 3

Результаты лечения больных 1 группы риска _

Группа Количество паци-ен-тов Летальные ИСХОДЫ Средний срок госпитализации Развитие ПОН Развитие орган.недост. по 1 категории риска в системе организма Средний балл по SOFA Мак.балл по SOFA у больных орг.недост.

Основная 10 0% 10,8 ± U 1-7,6% - 2 ± 1 2

Контроль-пая 10 1-10% 18,6 ± 4,8 1-8,3% 1-8,3% 0,9 3

Применение ЭЛТ с подключением «Оксепа» для наименее тяжелых больных с сепсисом - больных с минимальным риском развития тяжелого сепсиса, приводит к достоверным изменениям результатов лечения с тенденцией к уменьшению сроков госпитализации.

Результаты лечения больных 2 и 3 группы риска в сравнении с контрольной группой представлены в таблицах 4-5.

Таблица 4

Результаты лечения больных 2 группы риска

Группа Количество паци-ен-тов Летальные исходы Средний срок госпитализации Развитие ПОН Развитие орган, недост. по 1 системе организма Средний балл по SOFA Мак.балл по SOFA у больных орг.недос т.

Основная 12 216,6% 17,1 ±2,2 1-10% 3 (30 %) 1,6 ±0,3* 4

Контрольная 12 433,3% 27,8 ±4,5 541,6% 2 (20%) 5,8 ± 0,6 11

' отмечены случаи достоверного отличия основной группы от контрольной

Таблица 5

Результаты лечения больных 3 группы риска _

Группа Количество гіаци-ен-тов Летальные исходы Средний срок госпитализации Развитие ПОН Развитие орган.недост. по 1 системе организма Средний балл по SOFA Мак.балл по SOFA у больных орг.недос т.

Основная 8 22,5%* 28,1 * ± 4,8 4-50% 0 4 ± 1,8 9

Контрольная 7 571,4% 57,2 ±5,7 7-100% 0 5,8 ± 1,1 10

* отмечены случаи достоверного отличня основной группы от контрольной

Сразу обращает на себя внимание тот факт, что у больных 2 группы риска, в лечении которых применялась ЭЛТ с нутритивной поддержкой, полиорганная недостаточность развивалась в 3 раза реже, применение 2-критерия показывает, что разница достоверна (Р<0,05). При этом сумма баллов по SOFA не превышала 4, тогда как в контрольной группе сумма баллов по SOFA достигала 11, в среднем около 5, что почти в 3 раза выше, чем в основной группе. При применении критерия Стьюдента разница средних величин, равная 3,3 баллов, достоверна (Р<0,003), ее 95%-й доверительный интервал (1,2-5,4 балла) превышает величины стандартных отклонений, то есть эффект является клинически значимым.

В основной группе явления органной недостаточности (ПОН или недостаточность 1 системы) имели место у большинства больных в течение одних-двух суток, и только у одного больного в течение 9 суток, тогда как в контрольной развивающаяся ПОН носила более продолжительный характер. У некоторых больных ее признаки регистрировались в течение 20 суток и больше.

Сравнение с использованием критерия Стьюдента показывает, что у выздоровевших больных основной группы средняя продолжительность органной недостаточности - 3±1,2 суток - достоверно отличалась от таковой в контроль-

пой группе - 17,1 ±2,2 суток (Р<0,0!), 95%-й доверительный интервал разницы средних величин в группах - 10,7 суток.

Такое значительное снижение частоты развития, выраженности и продолжительности ПОН, естественно, сказалось на окончательных результатах лечения больных основной группы. Летальность при применении ЭЛТ с подключением «Оксепа» была достоверно ниже на 21,1% (Р<0,05, Z-критерий), а средний срок госпитализации у выздоровевших больных сократился на 10 суток (Р<0,05, критерий Стыоденга).

95%-й доверительный интервал для различия летальности в группах составил 3-45%.

У больных 3 группы риска, в лечении которых применялся ЭЛТ с подключением «Оксепа», полиорганная недостаточность развивалась почти в 2 раза реже. Из-за малой численности групп разница в 43% не является достоверной (Р=0,19, Z-критерий), сумма баллов по шкале SOFA при развитии органной недостаточности в основной группе достигала 9, в среднем составляла 4. В контрольной группе сумма баллов достигала 10, в среднем была около 6. Разница также не является достоверной (при применении Т-критерия Манна-Уитни Р>0,06). В основной группе явления ПОН имели место у больных в среднем в течение 6,7±3,7 суток, тогда как в контрольной группе у 2-х выздоровевших пациенток ПОН продолжалась в течение 14 суток. Летальность при применении достоверно снизилась с 71,4 до 25% (Р<0,03, Z-критерий). 95%-й доверительный интервал для разницы летальности в группах: 20-100% - превышает значения стандартных отклонений. Эффект обладает клинической значимостью. Судить об изменении среднего срока госпитализации у выздоровевших больных не представляется возможным, так как в контрольной группе заболевание не закончилось летальным исходом только у 2 больных.

Анализ показал, что наименее эффективным применение ЭЛТ с нутритив-ной поддержкой является в тех случаях, когда больной поступает в стационар с уже развившейся выраженной полиорганной недостаточностью. Например, среди больных основной группы 3 категории риска четверо больных поступили

с явлениями тяжелой ИОН (число пораженных систем организма не менее 3 или сумма баллов по SOFA больше 4).

Из них один больной умер на 10-е сутки. В среднем продолжительность госпитализации составила 42,6 су гок, тогда как у остальных больных основной группы 3 категории риска - 22,8 сугок. Максимальная выраженность ИОН достигала 9 баллов но шкале SOFA, тогда как у остальных основной группы 3 категории риска 2 балла.

Сывороточная концентрация альбумина снижалась в среднем до 12,5 г/л, тогда как у остальных больных основной группы 3 категории риска - до 16,3 г/л. Таким образом, эффективность ЭЛТ значительно ниже при уже развившейся тяжелой полиорганной недостаточности. Однако необходимо отметить, что даже у таких больных при применении ЭЛТ летальность 25%, ч то гораздо ниже, чем в контрольной группе больных 3 категории риска - 71,4%. Поэтому использование ЭЛТ с нутритивной поддержкой следует считать оправданным и в lex случаях, когда при поступлении больного в стационар уже имеет место выраженная ИОН.

При поступлении в клинику у больных ГВЗОМТ установлены выраженные изменения цитокинового статуса, которые проявлялись дисбалансом про- и противовоспалительных цитокинов: в плазме крови были повышены концентрации почти всех изученных цитокинов, обладающих активностью: ФНОа, ИЛ-lß, ИЛ-6 и ИЛ-8 при снижении противоспалительного цитокина ИЛ-10.

Кроме этого, у данной категории больных установлена активация системы комплемента, о чем свидетельствовало повышение в плазме крови концентрации компонентов СЗ и С4 системы комплемента. Выявлено также снижение содержания CD4 и CD 16 - клеток относительно здоровых с 40,6±3,4% до 30,8±3.4%. и с 12,1 ±1,6% до 5,4±1,6%, соответственно; С025"-клеток с 7,4± 1,0% до 4,8±0,4% (р<0,05), тогда как представительство С095-клеток оказалось повышено с 9,8±1,2% (в контроле) до 13,6±1,1% у обследованных пациенток.

После оперативного лечения общее количество СДЗ+-клеток снизилось до 40,2±2,9% (против 60,1±4,3% у здоровых доноров); число С022'-клеток

уменьшилось с 16,7±10,4% до 13,8±11,4%, а количество СЭ44-клеток до 22,6±2,1 %. Представительство С08н-клеток - с 28,8±2,0% до 40,1 ±3,3% и CD16'-KJieroK 17,8±1,4%. Традиционная фармакотерапия в послеоперационном периоде у таких больных нормализовала только представительство CD3-, CD8и С'022+-клеток. После оперативного вмешательства статистически значимо возрастала концентрация ФНОа, ИЛ-ip и ИЛ-6.

Сама по себе традиционная фармакотерапия (ТФ) не нормализовала концентрацию СЗ, С4 компонентов системы комплемента крови. Ее действие способствовало уменьшению содержания ФНОа, ИЛ-|3 и ИЛ-6, но не до уровня такового у здоровых женщин.

Эпдолимфатическая лекарственная терапия (ЭЛТ) с нутритивной поддержкой «Оксепа» нормализовала большинство изучаемых показателей функциональной активности нейтрофилов периферической крови. В вагинально-цервикальном секрете отмечена нормализация ФЧ и показателя НСТ-теста. Эн-долимфатическая терапия с подключением «Оксепа» в послеоперационном периоде оказывает более выраженное, преимущественно нормализующее влияние на нарушенные показатели иммунного статуса у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями органов малого таза, осложненных ССВР. Это позволяет рекомендовать его использование в послеоперационной иммунореа-билитации тяжелых больных.

ВЫВОДЫ

1. У 16,4% больных с гнойно-воспалительным заболеванием органов малого таза его течение осложняется развитием синдрома системной воспалительной реакции, а у 12,2% из них имеется органная дисфункция.

2. Развитие и прогрессирование органной дисфункции происходят на фоне увеличения в крови концентраций ИЛ-6, ИЛ-8 и вторичных медиаторов (СРБ, прокальцитонина и альбумина).

3. Характер изменения количественных (концентрация медиаторов) и качественных (соотношение медиаторов) показателей позволяет оценить интенсивность системного воспалительного ответа и прогнозировать его дальнейшее

развитие. Наиболее высокой информативностью в прогнозировании неблагоприятного исхода при гнойно-воспалительных заболеваниях органов малого таза обладают ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и прокальцитонин.

4. Корреляционные взаимосвязи между ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, индексом SOFA указывают на возможность шкалы отражать выраженность СВР и на ее высокую дискриминирующую способность в течение всего срока интенсивной терапии.

5. Эндолимфатическое введение лекарств с нутритивной терапией у больных со средним и высоким риском развития тяжелого сепсиса позволяет снизить частоту развития, выраженность и продолжительность органной дисфункции, что проводит к уменьшению летальности на 21,1% и сроков госпитализации больных на 8-10 суток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные с острым гнойно-воспалительным заболеванием органов малого таза с осложненным перитонитом, госпитализированные в стационар, должны рассматриваться с позиций системной воспалительной реакции и критериев ACCP/SCCM.

2. Прогнозирование точности неблагоприятного исхода может быть достигнуто с помощью определения ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ПКТ и альбумина.

3. Больным при развитии тяжелого сепсиса показано эндолимфатическое введение меронема 0,5 мл - 2 раза в сутки, селеназы 5 мл и пентоглобина 2,5 мл - 1 раз в сутки).

4. Эндолимфатическое введение лекарств с применением нутритивной терапии с подключением «Оксепа» 15-20 ккал/кг/сут. снижает летальность у больных сепсисом.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Магомедов М.М. Внутрисосудистое лазерное облучение крови с эндолим-фатическим введением антиоксидантов в комплексном лечении острой кишечной непроходимости / М.М. Магомедов, Д.М. Алигаджиев, П.М. Нурмагомедова // Современные проблемы морфологии: Мат. межвузовской научной конференции с международным участием. - Махачкала, 2005. - С. 134-136.

2. Алигаджиев Д.М. Лазерное облучение грудного лимфатического протока и электрохимическая детокспкация организма в комплексном лечении острой кишечной непроходимости / Д.М. Алигаджиев, М.М. Магомедов, П.М. Нурмагоме-дова // Современные проблемы морфологии: Мат. межвузовской научной конференции с международным участием. - Махачкала, 2005. - С. 137-139.

3. Алигаджиев Д.М. Лазерное облучение грудного лимфатического протока в комплексном лечении острой, кишечной непроходимости / Д.М. Алигаджиев, М.М. Магомедов, П.М. 11урмагомедова / Тезисы докладов. - СПб., 2005. -С. 8-10.

4. Алигаджиев Д.М. Функциональные сдвиги в лимфатической системе при ишемии-реперфузии тонкого кишечника /Д.М. Алигаджиев, М.М. Магомедов, П.М. Нурмагомедова // Современные проблемы морфологии: Мат. межвузовской научной конференции с международным участием. - Махачкала, 2006. - С. 250251.

5. Алигаджиев Д.М. Результаты ультразвуковой диагностики при острой кишечной непроходимости / Д.М. Алигаджиев, М.М. Магомедов, П.М. Нурмагомедова // Современные проблемы морфологии: Мат. межвузовской научной конференции с международным участием. - Махачкала, 2006. - С. 85-86.

6. Магомедов М.М., Алигаджиев Д.М., Нурмагомедова П.М. Анализ осложнений лимфатической терапии // Мат. IV Республиканской научно-практической конференции / «Новое в хирургии Дагестана». - Махачкала, 2006. -С. 86.

7. Магомедов М.М., Алигаджиев Д.М., Нурмагомедова П.М. Способ лечения сиидрома энтеральной недостаточности при кишечной непроходимости // Мат. IV Республиканской научно-практической конференции / «Новое в хирургии Дагестана». - Махачкала, 2006. - С. 83.

8. Магомедов М.М., Алигаджиев Д.М., Нурмагомедова П.М. Функциональные сдвиги в лимфатической системе при ишемии-перфузии тонкого кишечника // Мат. XVI съезда хирургов Дагестана. - Махачкала, 2006. - С. 250.

9. Магомедов М.М., Магомедова П.М., Магомедова З.А. Эндолимфатиче-ская иммунофармакотерапия лазерным облучением грудного лимфатического протока в комплексном лечении острого послеродового эндометрита, осложненного сепсисом // Уральский медицинский журнал. - 2007. - № 6. - С. 39—41.

Ю.Магомедов М.М., Марченко А.И., Магомедова П.М., Магомедова З.А. Обоснование эндолимфатической лекарственной терапии при острых воспалительных заболеваниях органов малого таза // Вестник лимфологии. - М., 2007. -№4.-С. 14.

П.Магомедов М.М., Магомедова П.М. Использование лазерной допплеров-ской флоуметрии в оценке эффективности лечения больных с острым эндометритом // Мат. IX Всероссийского форума "Мать и дитя". - М., 2007. - С. 654.

12.Магомедов М.М., Ярема А.И., Магомедова П.М., Магомедова З.А. Лазерное облучение полости матки с электрохимическим окислением крови в комплексном лечении острого эндометрита // Мат. IX Всероссийского форума "Мать и дитя". - С. 659.

13.Магомедов M.M., Ярема А.И., Магомедова П.М., Магомедова З.А. Влияние корригирующей антиоксидантной терапии на макроциркуляцию при остром 'эндометрите // Мат. IX Всероссийского форума "Мать и дитя". - С. 655.

14.Магомедов М.М., Арбуханова Л.М., Магомедова П.М. Региональная лимфатическая терапия с применением лечебного малообъемного плазмолей-коцитафереза для детоксикации и иммунокоррекции у больных с воспалительным заболеванием малого таза // Сибирский медицинский журнал. - 2008. № 3,-С. 78-82.

15.Магомедов М.М., Арбуханова Л.М., Магомедова П.М. Лапароскопические операции с эндолимфатическим введением лекарств в хирургическом лечении гнойных воспалительных образований придатков матки // Вестник лим-фологии. - М., 2008. № 2. - С. 9-12.

16.Магомедов М.М., Арбуханова Л.М., Магомедова П.М. Применение лазеротерапии с эндолимфатическим введением лекарств в интенсивной предоперационной реабилитации больных с тубоовариальными воспалительными образованиями // Вестник лимфологии. - М., 2008. - № 2. - С. 10.

17.Магомедов М.М., Арбуханова Л.М., Магомедова П.М. Влияние корригирующей эндолимфатической лекарственной терапии на микроциркуляцию у больных гнойно-воспалительными процессами придатков матки // Вестник лимфологии. - М., 2008. - С. 20.

18.Магомедов М.М., Арбуханова Л.М., Магомедова П.М. Эндолимфатиче-ское введение антиоксидантов в комплексное лечение больных гнойно-воспалительными процессами придатков матки // Вестник лимфологии. - М., 2008.-С. 21.

19.Магомедов М.М., Магомедова П.М., Магомедова З.М. Провоспалитель-ные цитокины крови при гнойно-воспалительных заболеваниях органов малого таза // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - № 1. - С. 37-40.

20.Магомедов М.М., Марченко А.И., Арбуханова Л.М., Магомедова П.М. Сравнительная лабораторная оценка при гнойно-некротической диструкции органов малого таза // Мат. Всероссийской научно-практической конференции и XVII съезда хирургов Дагестана. - Махачкала. - 2010. - С. 11-13.

21. Нурмагомедова П.М., Магомедов З.А., Магомедова М.М. Закономерности формирования системной воспалительной реакции при воспалительных заболеваниях органов малого таза // Вестник новых медицинских технологий. -Тула, 2011,- № 3. - С. 177-179.

22.Нурмагомедова П.М., Магомедов З.А., Магомедова М.М. Особенности выбора критериев тяжести гнойно-воспалительных заболеваний органов малого таза с позиции синдрома системного воспалительного ответа // Медицинский альманах.-2001.-С. 115-119.

23.Нурмагомедова П.М., Магомедов З.А., Магомедова М.М. Эффективность эндолимфатической лекарственной терапии при различной степени выраженности системного ответа на воспаление // Сибирский медицинский журнал. -2011,- № 4. - С. 113-117.

24.Нурмагомедова П.М., Марченко А.И., Магомедова З.А. Лабораторная оценка при гнойно-некротической деструкции органов малого таза, осложнен-

пой системной воспалительной реакцией // Мат. VI республиканской научно-практической конференции «Новое в хирургии Дагестана». - Махачкала. -2012. - С. 17-20.

25.Магомедов М.М., Магомедова З.М., Нурмагомедова П.М. Комплексное лечение больных гнойно-воспалительными заболеваниями органов малого таза, осложненное синдромом системной воспалительной реакции // Мат. VI республиканской научно-практической конференции «Новое в хирургии Дагестана». -С. 167-168.

26.Магомедов М.М., Нурмагомедова П.М., Магомедова З.А. Этиопатогенез, диагностика и интенсивная терапия синдрома диссеминированного внутрисо-судистого свёртывания крови. Пособие для врачей. Махачкала, 2012. - С.36.

Список сокращений

ИЛ - интерлейкин ЛПС - липополисахарид

ЛПСБ - липополисахарид-связывающий белок ОД - органная дисфункция

ОРИТ отделение реанимации и интенсивной терапии ПКТ - прокальцитонин

nOH/MODS - синдром полиорганной недостаточности (multiple organ dysfunction syndrome)

СВР - системная воспалительная реакция СРВ - С-реактивный белок CCBP/SIRS - синдром системной воспалительной реакции / systemic inflammatory response syndrom

ФНО-a/TNF-a - фактор некроза опухоли альфа

АССР - American College of Chest Physicians (Американский колледж пульмонологов)

Ig - иммуноглобулин

ROC (Receiver-Operator Characteristic curve) - анализ характеристических кривых

SOFA - Sepsis-related organ failure assessment ЭЛТ - эндолимфатическая лекарственная терапия

2012352371

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 1117. Тираж 100 экз.

2012352371