Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Комплексная коррекция синдрома системной воспалительной реакции при распространенном гнойном перитоните

На правах рукописи

□034Э4-38Э

ВЛАДИМИРОВ ДМИТРИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

КОМПЛЕКСНАЯ КОРРЕКЦИЯ СИНДРОМА СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ ПРИ РАСПРОСТРАНЕННОМ ГНОЙНОМ ПЕРИТОНИТЕ

14.01.17 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

9 Г ЩО ОП"!

Красноярск - 2010

003494389

Работа выполнена на кафедре общей хирургии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Первова Ольга Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Назаров Игорь Павлович доктор медицинских наук, профессор Петрушко Станислав Иванович

Ведущая организация:

ГО У ВПО «Иркутский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Защита диссертации состоится «_» _ 2010 г. в _ часов

на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.037.02 при ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ» (660022, Россия, г. Красноярск, улица Партизана Железняка, 1; тел. 8-3912-28-08-60).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ» (660022, Россия, г. Красноярск, улица Партизана Железняка, 1).

Автореферат разослан «_» ______2010 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций,

кандидат медицинских наук, доцент Л.В. Кочетова

Список используемых в работе сокращений

Л БОК Лнтителобляшкообразующие комплексы

Г6ФДГ 1 "л юко ю-6-фосфатдегидрогеназа

дпк Двенадцатиперстная кишка

ИРИ Иммунорегуляторный индекс

лдг Лактатдегидрогеназа

МДА Малоновый диальдегид

мип Мангеймский перитонеальный индекс

пол Перекисное окисление липидов

РГП Распространенный гнойный перитонит

ССВР Синдром системной воспалительной реакции

IL-2 Интерлейкин-2

1L-6 Интерлейкин-6

SAPS Simplified acute physiology score

TNF-a Фактор некроза опухоли альфа

Актуальность проблемы

Проблема эффективного лечения распространённого гнойного перитонита (РГП) до настоящего времени остается одной из самых актуальных и трудноразрешимых (В.К.Гостищев с соавт., 2002; И.А.Ерюхин с соавт, 2005; В.П.Сажин с соавт, 2007). Несмотря на значительные достижения современной хирургии, интенсивной терапии и реанимации, летальность при распространенном гнойном перитоните, по данным разных авторов, колеблется от 20% до 60%, а при госпитальном перитоните достигает 90% (Б.С.Брискин с соавт, 2002, 2003; С.Ф. Баг-ненко с соавт, 2005; В.К.Гостищев, 2001; И.А.Ерюхин,2006; Л.А.Лаберко с соавт, 2005; К.В. Костюченко, с соавт, 2005).

Сегодня имеются все основания утверждать, что в основе неблагоприятного исхода лечения распространенного гнойного перитонита и прогрессировать системных осложнений лежит формирование реакции генерализованного воспаления. инициированной инфекционным агентом, неконтролируемая продукция и распространение из первичного гнойного очага провоспалительных медиаторов, активация кининов и цитокинов, повышение сосудистой проницаемости, увеличение вязкости крови. В совокупности эти процессы приводят к снижению объема циркулирующей крови, оксигенации тканей и гипоксии (З.С. Баркаган с соавт, 2002; В.М. Буянов с соавт, 1998; И.С. Малков с соавт, 2001; B.C. Савельев, 2005, 2006; Б.К. Шуркалин с соавт, 2007). Гипоксия смешанного генеза способствует усугублению степени эндотоксикоза, прогрессированию системных нарушений, развитию гнойно-септических осложнений и полиорганной недостаточности (Л.Д. Лукьянова, 2001; А.П. Симоненков, 1999; A.A. Останин с соавт, 2002; Ю.Н. Шанин с соавт, 2003; R.C. Bone et al„ 1992).

С этих позиций восстановление метаболического гомеостаза является необходимым и обоснованным компонентом патогенетической терапии распространенного гнойного перитонита (И.Т. Васильев с соавт, 2000; А.Д. Быков, 2007; И.В. Ярема с соавт, 1998). По нашему мнению, для этого целесообразно применение современного отечественного антигипоксанта цитофлавина (В.В. Афанасьев, 2005; А.Д. Толстой с соавт, 2001).

Традиционные принципы лечения распространенного гнойного перитонита включают полноценную хирургическую санацию очага инфекции, адекватную антимикробную и дезинтоксикационную терапию. Один из наиболее дискута-бельных вопросов - это коррекция иммунологических нарушений. В настоящее время с позиций доказательной медицины у этой категории пациентов обосновано

лишь применение иммуноглобулинов. Недостаток заместительной иммунокор-рекции - чрезвычайно высокая стоимость лечения. Поэтому актуальны поиски других эффективных методов коррекции иммунитета.

При распространенном гнойном перитоните происходит срыв механизмов, обеспечивающих про- и противовоспалительный ответ, что сопровождается истощением иммунокомпетентных клеток и вторичным иммунодефицитом, который впоследствии становится ведущей причиной развития септических осложнений и неблагоприятного исхода заболевания (Б.С. Брискин с соавт, 2003; Л.Л. Плоткин,2008; В.А. Ступин с соавт., 2005; P.M. Хаитов с соавт, 2003). Поэтому, с точки зрения современной концепции патогенеза РГП, включение иммуномоду-лирующих препаратов, способных регулировать синтез про- и противовоспалительных цитокинов, является необходимым компонентом лечения.

Распространенный гнойный перитонит характеризуется стадийностью иммунных нарушений, которую необходимо учитывать при выборе метода иммуно-коррекции. При выраженных проявлениях синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) иммунокоррекция должна быть направлена на ингибирование избыточной продукции провоспалительных цитокинов, а в случае ареактивного течения воспалительного процесса - на стимуляцию иммунокомпетентных клеток (Е.Р. Черных с соавт, 2003; A.B. Пальцев с соавт, 2000; F. Bozza et.al., 2005). В этой связи актуальным представляется исследование эффективности применения препарата галавит, который обладает дозозависимой иммуномодулирующей активностью.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных с распространенным гнойным перитонитом путем комплексной коррекции синдрома системной воспалительной реакции.

Задачи исследования

1. Изучить особенности патогенеза системной воспалительной реакции при распространенном гнойном перитоните. Исследовать нарушения энергопродуци-рующих реакций у больных РГП.

2. Оценить характер и стадийность изменений показателей иммунитета и ци-токиновой регуляции у больных распространенным гнойным перитонитом.

3. Изучить влияние цитофлавина на интенсивность метаболических процессов, цитокиновую регуляцию и иммунный статус больных распространенным гной-

ным перитонитом.

4. Исследовать изменения параметров иммунной системы и интенсивности метаболических процессов у больных распространенным гнойным перитонитом, получавших иммуномодулируюшую терапию галавитом.

5. Разработать и внедрить в клиническую практику метод комплексной коррекции синдрома системной воспалительной реакции при распространенном гнойном перитоните, основанный на сочетанием применении антигипоксантной и иммуномодулирующей терапии.

Научная новизна работы

Впервые у больных распространенным гнойным перитонитом изучен механизм формирования вторичной иммунодепрессии, с учетом изменений цитокино-вого профиля. Установлено, что уже на ранних стадиях заболевания в результате интенсификации свободнорадикальных процессов, глубоких гипоксических расстройств, возникает дисбаланс в системе гуморальной регуляции иммунитета, способствующий формированию иммунодефицита.

Проведена комплексная оценка влияния антигипоксантной терапии цитоф-лавином, иммунотерапии галавитом у больных распространенным гнойным перитонитом. Исследовано изолированное и сочетанное воздействие препаратов на синдром системной воспалительной реакции, динамику изменения параметров, характеризующих активность энергопродуцирующих реакций, редокс-гомеостаз, иммунную систему. Проанализированы результаты хирургического лечения больных РГП, получавших комплексную терапию, включающую галавит и ци-тофлавин.

Практическая значимость

Обоснована необходимость изучения параметров, характеризующих состояние окислительно-восстановительной системы, энергетического метаболизма и определения концентрации основных цитокинов для своевременной диагностики ССВР, иммунной недостаточности, а также прогнозирования риска развития системных и гнойно-септических осложнений.

Разработан и внедрен в клиническую практику метод комплексной коррекции ССВР, позволяющий стабилизировать метаболические процессы, уменьшить количество осложнений и летальность у больных распространенным гнойным перитонитом.

Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение

Клиническая апробация метода проведена в отделениях хирургии, реаниматологии и интенсивной терапии МУЗ ГКБ №7, г. Красноярска, результаты исследования внедрены в работу учреждений здравоохранения г. Красноярска и Красноярского края, некоторые теоретические и практические положения работы используются в педагогическом процессе при обучении студентов на кафедре общей хирургии КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого. Изданы методические рекомендации: «Иммунокорригирующая терапия у больных распространенным гнойным перитонитом», «Комплексная коррекция синдрома системного воспаления при распространенном гнойном перитоните».

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных РГП к основным причинам развития ССВР следует отнести нарушения в системах энергетического обмена и цитокиновой регуляции. Смешанная гипоксия способствует интенсификации свободнорадикальных процессов, избыточной продукции провоспалительных цитокинов и дальнейшему углублению метаболических нарушений.

2. При распространенном гнойном перитоните на ранних стадиях заболевания формируется дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов, что способствует развитию вторичной недостаточности иммунной системы. Итоговой реализацией патологической иммунорегуляции является ареактивное течение воспалительного процесса, что, в свою очередь, сопровождается развитием гнойно-септических осложнений и прогрессированием полиорганной недостаточности.

3. Применение антигипоксантной терапии цитофлавином в комплексном лечении больных РГП оказывает положительное влияние на энергопродуцируюшую систему. Благодаря улучшению клеточного метаболизма уменьшается выраженность цитокинового дисбаланса, что способствует снижению частоты системных осложнений в послеоперационном периоде.

4. Иммунотерапия галавитом снижает концентрацию провоспалительных цитокинов, стабилизирует уровень интерлейкина-2 в ранние сроки заболевания, сопровождается нормализацией иммунореактивности.

5. Сочетанное применение галавита и цитофлавина позволяет в ранние сроки купировать проявления ССВР, сократить количество системных и локальных осложнений, снизить летальность при распространенном гнойном перитоните.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на 431 заседании Красноярского краевого хирургического общества; научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения главного хирурга врачебно-санитарной службы Красноярской железной дороги доцента Е.И. Тарамино «Современные технологии в многопрофильной больнице» (Красноярск, 2004 г.); конференции им. академика Б.С. Гракова «Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2004» (Красноярск, 2004 г.); 5 Российском научном форуме «Хирургия-2004» (Москва. 2004 г.); конференции им. академика Б.С. Гракова «Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2005» (Красноярск, 2005 г.); всероссийской научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодежь и наука -третье тысячелетие» (Красноярск, 2006 г.); краевой научно-практической конференции «Актуальные вопросы гнойно-септической хирургии и проблемы клинической медицины» (Красноярск., 2007 г); конференции им. академика Б.С. Гракова «Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2007» (Красноярск, 2007 г.); конференции «Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии» (Железногорск, 2008 г.); конференции им. академика Б.С. Гракова «Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2008» (Красноярск, 2008 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 1 в журнале, рекомендованном ВАК РФ для публикации результатов исследований работ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук; изданы методическое пособие: «Иммунокорригирующая терапия у больных распространенным гнойным перитонитом», методические рекомендации: «Комплексная коррекция синдрома системного воспаления при распространенном гнойном перитоните». Личный вклад автора состоит в разработке дизайна исследования, выполнении операций у больных распространенным гнойным перитонитом, организации и проведении клинических исследований, систематизации материала, статистической обработке, анализе и интерпретации полученных результатов.

Структура и объем работы

Материалы диссертации изложены на 137 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций и указателя литературы. В начале диссертации приводится список сокращений, используемых в работе. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей и

1 рисунком. Библиографический указатель включает 242 источника, из них 167 уточников отечественных и 75 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Работа выполнена в клинике кафедры общей хирургии Красноярского госу-аарственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого на 5азе МУЗ ГКБ №7 г. Красноярска. Набор клинического материала производился в шриод с 2003 по 2008 годы.

В основу работы положены результаты обследования и хирургического ле-1ения 112 пациентов с острыми хирургическими заболеваниями и травмами орга-юв брюшной полости, осложнившимися распространённым гнойным перитонитом. Среди обследуемых были лица обоего пола в возрасте от 17 до 68 лет. среди них мужчин было 64 (57,1%), женщин - 48 (42,9%), средний возраст составил 42,8±8,6 лет. Критерии включения - наличие у больного вторичного распространённого гнойного перитонита. Из исследования исключали больных перитонитом, развившимся вследствие деструктивного панкреатита, мезентериального тромбоза, злокачественных новообразований брюшной полости IV стадии.

Сроки поступления больных в стационар с момента проявления заболевания колебались от 6 часов до 2-х суток. Диагноз РГП ставился на основании анамнестических данных, результатов объективного обследования, клинико-лабораторных, инструментальных исследований. Окончательную верификацию диагноза производили интраоперационно. При формулировке диагноза использовали классификацию, предложенную B.C. Савельевым с соавт. (2000 г.).

Наиболее частыми причинами развития перитонита были прободная язва желудка и ДПК (21,4%), острый аппендицит (16,1%), осложнения после хирургических вмешательств на органах брюшной полости (15,2%) острая кишечная непроходимость (14,3%).

Оценка тяжести перитонита проводилась соответственно Мангсймскому индексу (МИП). Степень тяжести общего состояния и прогноз риска летального исхода определяли с помощью интегральной шкалы оценки выраженности физиологических нарушений SAPS. В момент поступления у 45 (40,2%) пациентов тяжесть состояния соответствовала 13-14 баллам по шкале SAPS, у 34 (30,4%) - 56 баллам, у 12,5% - 11-12 баллам. При поступлении у 86 (76,8%) больных имелись признаки синдрома системной воспалительной реакции по шкале признаков R.

Bone (1991). Признаки полиорганной недостаточности в момент поступления ди-

9

агностированы у 48 (42,9%) больных.

Все пациенты были оперированы в течение первых 6 часов с момента поступления в стационар. После устранения источника перитонита оперативным путём, производили безаппаратную санацию брюшной полости, назоинтестиналь-ную интубацию, дренирование брюшной полости 4-я и более силиконовыми дренажами. По показаниям операцию заканчивали наложением лапаростомы.

В зависимости от задач исследования больные были разделены на 4 группы, сопоставимые по половым, возрастным показателям, тяжести и давности начала заболевания (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных по группам исследования____

Л; I руин 1.1 Кол-во Диагноз Метод лечения

1 28 Распространенный гнойный перитонит Оперативное лечение, традиционная терапия

2 26 Распространенный гнойный перитонит Оперативное лечение, традиционная терапия, цитофлавин

3 30 Распространенный гнойный перитонит Оперативное лечение, традиционная терапия, галавит

4 28 Распространенный гнойный перитонит Оперативное лечение, традиционная терапия, галавит+цитофлавин

Всего 112 больных

В группу сравнения вошли 28 больных распространенным гнойным перитонитом, получавших традиционное лечение, включающее антибиотикотерапию, коррекцию гемодинамических, водно-элекгролитных нарушений, дезинтоксикацию, симптоматическое лечение. В случае необходимости осуществляли ино-тропную стимуляцию и аппаратную поддержку дыхательной деятельности. При отсутствии данных бактериологических исследований применялась эмпирическая антибактериальная терапия. Использовали комбинацию цефалоспоринов 3-4 поколений с метронидазолом, фгорхинолонов с метронидазолом либо карбапенема-мы.

Эффективность антигипоксантной терапии цитофлавином была изучена у больных второй группы. Инфузии препарата производили внутривенно капельно в дозе 10 мл на 200 мл физиологического раствора 2 раза в сутки. Первую лнфузию осуществляли сразу после поступления, в послеоперационном периоде продолжительность антигипоксантной терапии составляла 12-16 суток.

У пациентов 3-й группы проводилась иммунокоррекция галавитом. ГТрепа-

10

рат вводили внутримышечно, подбор дозы осуществляли индивидуально, в зависимости от концентрации цитокинов крови. В первые сутки перед выполнением оперативного вмешательства вводили 200 мг препарата однократно, через 8 часов повторно вводили еще 100 мг галавита внутримышечно. В течение последующих 3-4 суток иммунокоррекцию осуществляли путем однократного внутримышечного введения 200 мг препарата в сутки. В последующие дни галавит вводили по 100 мг в сутки внутримышечно до нормализации уровня провоспалительных цитокинов, после чего продолжали введение препарата по 100 мг один раз в 48 часов.

Пациенты, получавшие комбинированную терапию с помощью цитофлави-на и галавита, составили 4 группу. Методики применения цитофлавина и галавита были аналогичны, представленным во 2-й и 3-й группах.

Клинические н лабораторные методы исследования

У всех пациентов измеряли температуру тела, частоту дыхательных движений, частоту сердечных сокращений, артериальное давление. Анализировали характер осложнений, количество релапаротомий, летальность.

Клинический анализ крови выполняли по традиционной методике. Из рутинных биохимических показателей определяли уровень белка, мочевины, креа-тинина, билирубина, активность амилазы, аспартат- и аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы по общепринятым методикам (Карпищенко А.И., 1999).

Активность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивали по накоплению конечного продукта ПОЛ - малоновому диальдегиду (МДА) по методу Л.И. Андреева с соавт (1988).

Энергетический метаболизм исследовали с помощью определения активности ферментов глкжозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

Иммунный статус изучали с учетом показателей, характеризующих клеточный и гуморальный иммунитет (количество иммунокомпетентных клеток с различными фенотипами поверхностных рецепторов, субпопуляции лимфоцитов, сывороточные иммуноглобулины классов М, в, А, уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и антителобляшкообразующих комплексов (АБОК), иммунорегуляторный индекс (ИРИ)), определяли фагоцитарный индекс, концентрацию криоглобулинов.

Забор крови для исследований производили в 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 18, 21 28 сутки наблюдения.

Инструментальные методы исследования

Инструментальные методы исследования включали обзорную ультрасоно-графию органов брюшной полости (Aloka, Япония), магнитно-резонансную томографию (General Electric, США), пульсоксиметрию (монитор М 3046 A Agilent Technologies, США), рентгенографию брюшной полости.

Статистическая обработка материала

Для статистической обработки полученных результатов применялись параметрические и непараметрические методы. Результаты приведены в среднем значении со средним квадратичным отклонением (М±щ). Проверку соответствия анализируемых параметров нормальному распределению (при количестве единиц наблюдения более 30) проводили с помощью t-критерия Стыодента. В случае отклонения от нормального распределения (количество единиц наблюдения менее 30) для сравнения данных использовали непараметрические критерии Вилкоксона (Т) (для связанных) и Манна-Уитни (U) (для несвязанных) выборок. Достоверными считали различия при р<0,05. Для исследования взаимосвязей изучаемых параметров применяли корреляционный анализ по Пирсону. Математическая обработка результатов производилась с помощью пакета прикладных программ «Microsoft Oftice Excel-2007».

Результаты исследования и их обсуждения

Большинство больных находились в тяжелом или среднетяжелом состоянии. У 25 (89,3%) больных при первичном осмотре имелись признаки синдрома системной воспалительной реакции: тахикардия, тахипноэ, гипотония, гепертер-мия, лейкоцитоз. Была достоверно повышена активность АлТ, концентрация мочевины, креатинина, что свидетельствовало о существенных метаболических сдвигах.

Изучение энергопродуцирующих реакций показало, что при РГП на ранних стадиях заболевания преобладают процессы анаэробного гликолиза. У больных I-й группы активность ЛДГ при поступлении в 3 раза превышала нормальный уровень, и оставалась повышенной до конца наблюдения, в то время как активность основного фермента пентозофосфатного пути - Г6ФДГ была более чем в 1.5 раза ниже нормального уровня и составляла 0,047±0,004 мкЕ/мкг (Р<0,05). При поступлении также отмечено существенное повышение уровня малонового диальдеги-да (11,2±0,4 мкмоль/л) (Р<0,01).

Выявленные метаболические нарушения свидетельствует' о том, что в усло-

виях гипоксии происходит активация процессов иерекисного окисления липидов и анаэробного гликолиза. В связи с этим раннее включение специфической анти-гипоксантной и антиоксидантной терапии, направленной на снижение интенсивности ПОЛ и восполнение энергетического дефицита тканей является патогенетически обоснованным при лечении больных распространенным гнойным перитонитом.

В первые сутки наблюдения у больных с распространенной формой гнойной инфекции брюшной полости зафиксировано снижение содержания основных фракций Т-лнмфоцитов - CD2+ (48,2±4,1 %), CD4+(28,5±2,3%), CD8* (21,9±3,4%). Абсолютное количество лимфоцитов также было значительно ниже нормальных значений, однако ИРИ соответствовал норме. Анализ изменения гуморального звена иммунитета выявил тенденцию к снижению уровня основных фракций иммуноглобулинов (Ig A, Jg G, Ig М) на протяжении всего периода наблюдения. На 7 сутки после операции на фоне манифестации синдрома системной воспалительной реакции показатели иммунограммы свидетельствовали о снижении функциональной активности иммунитета, а на 14 сутки соответствовали картине глубокого иммунодефицита {табл. 2).

Таблица 2

Динамика изменений показателей иммунограммы у больных 1-й группы

14 сутки

13.3:t2.5'~

987±8.21"

49.814.32 16.4±1,3'": 26.7Ю.5' 0.6±0.1'-0.8Ю.21'2 4.411.62 1.Ы).4 101.613.3' 11.2*1.2'"

13.611.8

+

I ¡римсчипчя: ' - достоверность различий по сравнению с исходными данными (р<0.05): " - лосюисрносм I. различий по сравнению с нормальными чначепнямн (р<0.05)

Покачаю, in Норма С 1 сутки утки наблюдения 7 сутки

Лимфоциты,% 28-39 28.U2.4 24.212.112

Лимфоциты, абс. кол-во (кл/мкл) 1600-2400 1264.8±8.62 1115.314.9'J

Т-лимфоци гы, % 67-76 48.214.1: 47,613.113

Т-хелисры, % 38-46 28.5±2,3: 24.611.1':

Т-суирессоры. % 28-40 21.913.42 22.310.4

ИРИ (1\/1 J 1.2-2,0 1.29Ю.З 1.М0.3

Ig А, г/л 1.4-4.2 5,210.5 3.4Ю.8

lgt;,r/;i 8.0-16.6 6.7il.2; 5.3И.12

Ig М, г/л 0.5-1.3 1.5Ю.З 1.310.5

ЦИК, у.с. 0-100 74.313.6 81.614.2'

Фагонп гарный индекс, % 40-80 23.612.72 17.111.4' '

А БОК, % 3-5 8.6Ю.8" 9.511.-4"

Кршнлобулммм - - +

Исходно концентрация провоспалительных цитокинов (TNP-a и 11,-6) превышала нормальные значения более чем в 2,5 и в 4,4 раза, соответственно и оставалась значительно выше нормы на протяжении всего периода наблюдения. Концентрация 1Ь-2, напротив, при поступлении была в 2 раза ниже уровня необходимого для стимуляции иммунокомпетентных клеток. Выявленная разнонаправленная динамика изменения 1Ь-6, Т№-а и 1Ь-2 указывает на цитокиновый дисбаланс и нарушение основных эффекторных звеньев иммунного ответа на ранних стадиях распространенного гнойного перитонита.

В раннем периоде заболевания тяжесть состояния больных главным образом была обусловлена такими грозными осложнениями как септический шок (17,9%), полиорганная недостаточность (14,3%). Гнойные осложнения (абсцессы брюшной полости, нагноение послеоперационной раны), септическая пневмония и стрессовые перфорации полых органов регистрировались на второй-третьей неделях госпитализации, что соответствовало срокам развития иммунной недостаточности. У шести больных диагностирован «третичный» перитонит, который требовал многократных санаций брюшной полости. У 17,9% больных в послеоперационном периоде отмечено нагноение послеоперационной раны. Септическая пневмония и абсцессы брюшной полости диагностированы у 14,3% больных. У 10,7% пациентов произошла перфорация полых органов. Летальность в группе сравнения составила 35,7%.

Во второй группе больных на фоне антигипоксантной терапии цитофлави-ном наблюдалось повышение активности Г6ФДГ. Активность ЛДГ, напротив, характеризовалась стойким снижением на протяжении всего периода наблюдения и достигала нормальных значений на 14-е сутки, тогда как в группе сравнения этот показатель был выше нормы на протяжении всего периода наблюдения (рис.

I).

Исследование динамики активности свободнорадикальных реакций выявило уменьшение концентрации МДА после начала антиоксидантной терапии, а на 14 сутки показатель соответствовал нормальным значениям, что доказывает положительное влияние цитофлавина на окислительно-восстановительный гомео-стаз.

В первые и седьмые сутки наблюдения изменения иммунограммы у больных 2-й группы не имели достоверных различий по сравнению с показателями больных, получавших традиционное лечение. На 14 сутки благодаря стабилизации энергопродуцируюших процессов и снижению уровня токсемии у больных 2-

й группы удавалось предупредить развитие тяжелой иммунной недостаточности. Однако зафиксированное на 14 сутки снижение иммунорегуляторного индекса до 0,96 указывает на функциональную недостаточность клеточного звена иммунитета.

2 группа —а-1 группа ——норма СУТКИ

Рис. 1. Динамика изменения ЛДГ у больных 1 и 2 групп

Антигипоксантная терапия способствовала статистически значимому снижению уровня провоспалительных цитокинов. Концентрация IL-6 к концу наблюдения составляла 378,6±6,7 пкг/мл, что было в 2 раза ниже исходных значений. Уровень TNF-a на 5-е сутки лечения снижался до 10,2±2,5 пкг/мл, и в последующем колебался незначительно.

Системные осложнения в исследуемой группе регистрировались на 19,5% реже, чем у больных, получавших традиционное лечение, что обусловило и более низкие показатели летальности - 26,9%. Частота развития гнойных осложнений в группе была на 9% ниже, чем в 1 -й группе.

Эффективность применения галавита изучена у 30 больных, которые составили 3-ю группу. У всех пациентов исследуемой группы в момент поступления присутствовали признаки системной воспалительной реакции. Со средней степенью тяжести (по шкале SAPS) госпитализировано 9 (30%) больных 3-й группы, тяжелая степень (8-9 баллов) диагностирована у 13 (43,3%) больных и у 3 (10%) пациентов общее состояние соответствовало крайней степени тяжести.

При поступлении у больных 3-й группы была выявлена низкая активность

15

Г6ФДГ и высокий уровень ЛДГ, что свидетельствует о гипоксических наруше-нииях в дебюте заболевания. Восстановление активности ферментов энергетического метаболизма зафиксировано на 18 сутки наблюдения (табл. 3). В тоже время на протяжении первой недели отмечена высокая активность свободнорадикаль-ных процессов. Достоверное снижение уровня МДА до 9,8±0,5 мкмоль/л (Р<0,05) зафиксировано лишь на 7 сутки.

Таблица 3

___Динамика Г6ФДГ и ЛДГ у больных 3-й группы

Сроки регистрации Г6ФДГ (мкВ/мкг) ЛДГ (мкН/мкг

1 сутки 0.045±0.00б' 0.24±0.03

2 сутки 0.044±0.004' 0.25i0.03l:

3 сутки 0.043±0.003' 0.23±0.03'""

5 сутки 0.047±0.005' 0.22±0.02'

7 сутки 0.055±0.003'2 0.19±0.03'-:

10 сутки 0.057±0.002''2 0.18±0.011"

14 сутки 0,066±0.003IJ ().15±0.03|:

18 сутки 0,078±0.006 0.13±0.022

21 сутки 0,082±0.005 0.10±0.02

28 сутки 0.086±0.004 0.09±0.01

Примечания: 1 - достоверность различий в сравнении с нормальными величинами (1'<0.05) " - достоверность различий и сравнении с показателями больных 1-й группы (Р<0.05)

Исследование концентрации цитокинов показало, что применение оригинальной схемы иммунотерапии галавитом позволяет в определенной степени снизить концентрацию провоспалительных медиаторов, а также способствует временной нормализации уровня IL-2 (табл. 4).

На 7 сутки лечения галавитом изменения в иммунограмме характеризовались достоверным повышением относительного содержания фракции CD2' (66,5±3,2%). На 14 сутки абсолютное количество лимфоцитов достигало 1536,8±8,3 кл/мкл, процентное содержание уменьшалось до 23,6±0,5%. Фагоцитарный индекс составил 18,6±2,7%, что достоверно ниже исходных значений и выше аналогичных показателей группы сравнения. На фоне нормализации общего количества лимфоцитов зарегистрированы нормальные показатели основных фракций Т-лимфоцитов: CD2', CD4", CD84. На 14 сутки у больных 3-й группы уровень ЦИК был существенно ниже исходных значений, и составил 55,2±4,2 у.е., что достоверно меньше показателей 1-й и 2-й групп (Р<0,05).

Динамика уровня цитокинов у больных 3-й группы

Интерленкимы (пкг/м.ч)

Сроки наГмнмснни

1Ь-2 (130.5±21,1) 1Ь-6(303.1±10.4) Т^-а (4.27±1.23)

1 сутки 92.2±3.4 2 774.2±8.2 2 18.513.8 2

3 су 1ки 132.7±4,3 ''2 525,4±3.3 12 17.2:12.72

5 су 1ки 142.7±6,2 '"2 465.6±4.8 '"2 7.2±2.8 12

7 сутки 147.8±7,4 12 433.6±5,1 к2 8.1±1.7 12

10 сутки 137.3±6.3 2 486.5±3.8 '-2 13.4*2.9 ''2

14 сутки 74.6±4.3 '-2 496.2±3.8 1,2 12.7±5.1 '-2

18 сутки 66.7±3.4 '-2 443.8±8.4'"2 11.5±2.3 12

21 сутки 57.6±3.8 ''2 425.2±7.6 8.6±2.4 12

28 сутки 27.2±2.7 408,5±6,4 12 6.3±2.5 ''2

Примечания: 1 - достоверность различий в сравнении с исходными значениями (Р<().()5): " - достоверность различий в сравнении с нормальными значениями (Р<0.05)

Анализ осложнений показал, что у больных РГП, получавших иммунокор-рекцию галавитом, в 2 раза реже, по сравнению с первой группой, развивались раневые и локальные внутрибрюшные осложнения. Системные нарушения зафиксированы у 33,3% больных, что на 6,4% выше, чем у больных 2-й группы, но на 13% ниже, чем у больных группы сравнения.

Более благоприятное течение воспалительного процесса у больных, получавших галавит, способствовало сокращению числа повторных операций, по сравнению с первой и второй группами. Среднее количество санаций на одного пациента в третьей группе составило 2,1, в группе сравнения этот показатель был равен 2,5, у больных второй группы - 2,3.

У больных 4-й группы был использован поликомпонентный подход к коррекции синдрома системного воспаления при распространенном гнойном перитоните. На следующий день после хирургического лечения, на фоне сочетанной ан-тигипоксантной и иммунокоррегирующей терапии, состояние больных оценивалось как стабильное, в отличие от предыдущих групп. Прогрессирование клини-ко-лабораторных проявлений синдрома системной воспалительной реакции наблюдалось лишь у 4 больных (13,3%), что на 22,4% меньше, чем среди больных, получавших традиционное лечение, и достоверно ниже, чем во 2-й и 3-й группах.

Внутривенное введение цигофлавина в сочетании с иммунокоррекцией га-лавитом способствовало восстановлению эффективности энергопродуцирующих реакций: достоверное увеличение активности Г6ФДГ происходило уже на 2-е сутки (0,055±0,004 (мкЕ/мкг)). Нормальные значения показателя зафиксированы на 10 сутки (0,077±0,004 (мкЕ/мкг)), в то время как у пациентов 2 и 3 групп активность фермента восстанавливалась лишь на 14 и 18 сутки.

Начиная со вторых суток, снижалась концентрация МДА, нормальные значения были зафиксированы на 7 сутки лечения, и в последующем показатель не имел тенденции к возрастанию в отличие от 1-й и 3-й групп, где на третьи-пятые сутки лечения прослеживалась активизация процессов липопероксидации (рис. 2).

14 -

12 10

8

с "2

4

0 -

1 2 3 5 7 10 14 18 21 28 ...

сутки

2 группа 3 группа —*-1 группа--норма » 4 группа

Рис. 2. Сравнительная динамика концентрации МДА у больных 1-4-й групп

На фоне проводимой терапии уже к третьим суткам отмечалось достоверное повышение концентрации 1Ь-2 (96,3±5,2 пкг/мл). Нормализация показателя зарегистрирована на 7 сутки наблюдения. Уровень 1Ь-6 к третьим суткам уменьшался в 1.8 раза, а на 5-е достигал нормальных значений (289,5±4,2 пкг/мл) (табл. 5).

Нормализация содержания 1Ь-2 и 1Ь-6 на 7-е сутки свидетельствует о положительном влиянии предложенного способа лечения на формирование адекватного иммунного ответа у больных РГП в раннем послеоперационном периоде.

Динамика уровня цитокинов у больных 4 группы

Сроки на- Интерлейкнны (нкг/мл)

блюдении 1Ь-2(130.5±21.1) 1Ь-6 (303.1±10,4) TNF-a (4.27±

I сутки . 72.2±5.32 658,4±8.72 18.3±1.2-

3 сугки 96.3±5.2'1 ЗбЗ.^З.З1" 11.6±1.8::

5 сутки 118.7±4.4и 289,5±4.2и 6.8±1,5' '

7 сутки 128,7±3.1'-3 346.4±6.31'2"1 9.3±1.1

10 сутки 116.3±6.4и 345,2±7,2и 8.9±2,12!

14 сутки 112.2±4.2и З12.4±6.913 8.7±2.81--'

18 сутки 129.2±4.113 323.8±5.41-2 8.5±2.3 12

21 сутки 13б.2±4.3" 305,2±5,2 7.2±2.4 12

28 сутки 139.3±2.2и 301,1 ±8,2 и 6.4±2.4' 5

Примечания: 1 - достоверность различий в сравнении с исходными значениями (Р<0.05);

" - достоверность различий в сравнении с нормальными значениями (Р<0.05)

'' - достоверность различий в сравнении с показателями больных 1-й группы (Р<0.05)

Восстановление иммунорегуляторных механизмов создавало условия для эффективной работы иммунной системы. У пациентов 4-й группы на 14 сутки наблюдения параметры иммунограммы соответствовали нормальным значениям.

Анализ частоты осложнений у пациентов 4-й группы выявил достоверное снижение общего количества осложнений по сравнению с больными, получавшими традиционную терапию. Среднее количество осложнений на пациента в 4-й группе составило 0,46, в группе сравнения этот показатель был равен 0,78 (табл. 6).

Таблица 6

Осложнения и летальность в 1-4 группах____

Осложнения 1 группа, (п=28) 2 группа. (п=26) 3 группа, <п=30) •4 группа. <п=28)

Полиорганная недостаточность 4/14,3% 3/11,5% 4/13.3% 3/10.7%

Септический шок 5/17.9% 2/7,7% 3/10% 2/7.1%

Септическая пневмония 4/14,3% 2/7.7% 3/10% 2/7.1%

Стрессовые перфорации полых органов 3/10.7% 1/3.8% 2/6.7% 1 (3.6%)

Третичный перитонит 6/21.4% 5/19.2% 3/10% 2/7.1%

Абсцессы брюшной полости 4/14,3% 4/15,4% 3/10% 1 (3.6%)

Нагноение и/операционной раны 5/17.9% 4/15.4% 2/6.7% 2/7.1%

Среднее кол-во осложнении па больного 0.78 0.80 0.66 0.46

Легальность (п/%) 10/35.7% 7/26.9% 7/23.3% 5/17.8%

Тяжелые системные осложнения развились у 17,8% больных, что на 28,6% меньше, чем в группе сравнения и ниже показателей 2-й и 3-й групп. Гнойные осложнения диагностированы у 21,4% пациентов. Обращает внимание существенно меньшее количество таких тяжелых осложнений как третичный перитонит, абсцессы брюшной полости, что подтверждает патогенетическую направленность предлагаемого метода лечения (табл. 6).

В 4-й группе при лечении продолжающегося гнойного перитонита и его осложнений двумя санациями ограничились у 16 (57,1%) пациентов, тремя - у 4 (14,3%) больных (рис. 3). Среднее количество повторных операций на пациента в группе составило 1,85, что существенно ниже, чем в группе сравнения и во 2-й и 3-й исследуемых группах.

60

50

46,2 42,9 |

40 %

30 28,6

57'1 щ 1 группа

50 а 2 группа

3 группа

4 группа

23,3

20

10

14,3

1 санация 2 санации 3 санации более 3-х

санаций

Рис. 3. Повторные операции у больных 1-4 групп

Снижение частоты системных, уменьшение числа раневых и внутрибрюш-ных осложнений, раннее купирование и регресс распространенных и генерализованных гнойно-воспалительных процессов отразилось на показателе летальности в 4-й группе, который был на 17,9% ниже, чем в группе сравнения.

Таким образом, комплексное воздействие на основные патогенетические механизмы развития СС'ВР при распространенном гнойном перитоните в комплексе с адекватной хирургической санацией брюшной полости позволяет значительно снизить степень гипоксии, эндогенной токсемии и предотвратить развитие вторичной иммунной недостаточности, что сказывается на частоте и тяжести развития системных и гнойно-септических осложнений, и летальности. Ранняя анти-

20

■ поксантная терапия цитофлавином оказывает положительное влияние на энер-

'опродуцирующие и иммунорегуляторные системы организма, что позволяет вос-

:тановить метаболический и иммунный гомеостаз и улучшить результаты лечения больных распространенным гнойным перитонитом.

Зыводы

1. Распространенный гнойный перитонит сопровождается выраженным нарушением энергетического гомеостаза. Декомпенсация энергопродуцирующих процессов способствует активации процессов липопероксндации.

!. Нарушение цитокиновой регуляции является одной из основных причин развития синдрома системной воспалительной реакции и предопределяет развитие вторичного иммунодефицита тяжелой степени в позднем послеоперационном периоде у больных распространенным гнойным перитонитом.

1. Применение метаболической антигипоксантной терапии цитофлавином способствует повышению активности энергопродуцирующих реакций. Благодаря снижению степени гипоксических нарушений и активности свободноради-кальных реакций происходит купирование синдрома системной воспалительной реакции и стабилизация продукции провоспалительных цитокинов, что позволяет на 19,5% снизить количество системных осложнений.

4. Иммуномодулирующая терапия галавитом снижает продукцию 1Ь-6 и ТЫР-а и временно повышает уровень 1Ь-2, благодаря этому улучшаются показатели Т-клеточного иммунитета, и на 31% реже развиваются гнойно-септические осложнения у больных распространенным гнойным перитонитом.

5. При лечении РГГ1 необходимо воздействовать одновременно на несколько патогенетических механизмов синдрома системной воспалительной реакции. Применение цитофлавина оказывает комплексное антиоксидантное и антиги-поксантное воздействие, а галавит позволяет регулировать уровень медиаторов воспаления и предотвращать развитие тяжелых иммунных нарушений. Применение такого поликомпонентного подхода позволило уменьшить частоту системных осложнений на 28,6%, гнойно-септических - на 42,9%, сократить количество релапаротомий и на 17,9% снизить летальность.

Практические рекомендации

1. Для ранней диагностики тяжести синдрома системной воспалительной реакции у больных РГП необходимо определять активность Г6ФДГ, концентрацию малонового диальдегида, уровень цитокинов 1Ь-2, 1Ь-6, ТКТ-а. Динамика указан-

пых показателей позволит оценить эффективность проводимого лечения и прогнозировать риск развития системных нарушений.

2. При лечении больных распространенным гнойным перитонитом для коррекции системного воспаления необходима комплексная антигипоксантная и им-муномодулирующая терапия. Показаны внутривенные инфузии цитофлавина 2 раза в сутки в дозе 10 мл на 200 мл физиологического раствора. Иммунокор-рекцию необходимо начинать в первые сутки госпитализации, перед выполнением оперативного вмешательства. Галавит вводят внутримышечно в дозе 200 мг однократно, через 8 часов повторно внутримышечно вводят еще 100 мг препарата. В раннем послеоперационном периоде (в течение 3-4 суток) галавит вводят по 200 мг в сутки внутримышечно, далее дозу снижают до 100 мг в сутки до нормализации показателей цитокинового статуса. В последующие дни препарат вводят по 100 мг 1 раз в 48 часов. Показанием к отмене является восстановление показателей энергетического метаболизма и иммунного статуса.

Список работ, опубликованный по теме диссертации

1. Применение озонотерапии при распространенных формах перитонита / Н.М.Маркелона. О.В. Дук. Д.В. Владимиров и др. // 65 итоговая студенческая научно-практическая конференция с международным участием: сб. тр. конф. - Красноярск. 2001. - С. 45-46.

2. Применение оюнотерапии при распространенном перитоните / Н.М.Маркелова. О.В. Дук. Д.В. Владимиров и др. // Илтеллект-2001: Сб. тр. межвуз. науч. студ. конф. - Красноярск. 2001. - С. 67.

j. Влияние озонотерапии на систему микроциркуляции у больных с распространенным гнойным перитонитом / A.A. Рябов, Д.В.Владимиров // Современные технологии в многопрофильной больнице: сб. тр. науч.-практ. конф.. посвящ. 100-летию со дня рожд. главного хирурга врач.-сан. службы Краснояр. железной дороги Е.И. Тарамино. - Красноярск. 2004. - С. 46-99.

4. Владимиров. Д.В. Перспективы коррекции гипоксических нарушений при остром перитоните / Д.В.Владимиров // Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2004: сб. тр. конф. молодых ученых им. акад. Б.С.Гракова. - Красноярск, 2004. - С. 42-48.

5. Владимиров. Д.В. Результаты лечения распространенного гнойного перитонита / Д.В.Владимиров // Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2005: сб. тр. конф. молодых ученых им. акад. Б.С.Гракова. - Красноярск. 2005. - С. 42-48.

6. Новый способ иммунокорригируюшей терапии у больных с распространенным гнойным перитонитом / 10.С'. Винник. Д.В. Черданцев. О.В. Первова. C.B. Миллер. U.M. Маркелопа. Д.В. Владимиров // Современные хирургические технологии: сб. тр. науч.-практ. конф.. посвящ. 65-легню каф. общ. хирургии КрасГМА и 75-летию со дня рожд. проф. М.И. Гульма-на. - Красноярск. 2006. - С. 448-459.

7. Возможности иммунокорригируюшей терапии у больных с распространенным гнойным перитонитом / Д.В. Черданцев. О.В. Первова. U.M. Маркелова. Д.В. Влачпмирон и др. // Мо-

лодежь и наука - третье тысячелетие: сб. тр. Всерос. науч.-практ. конф. студенто». аспирантов и молодых ученых. - Красноярск. 2006. - С. 448-454.

Новые возможности иммуномодулирующей терапии при распространенном гнойном перитоните / О.В. 11ервона. Д.В. Владимиров. Н.С. Черепанова И Актуальные вопросы медицины и новые технологии -2006: сб. тр. конф. молодых ученых им. акад. Ь.С'.Гракона. - Красноярск. 2006.-С. 181-193.

Новые возможности иммунокоррекции при распространенном гнойном перитоните / Д.В. Чердапцев. Ю.С. Винник. О.В. Первова, Н.М. Маркелова. В.Г1. Пустовалов. Д.В. Владимиров // Галавит: от теории к практике в хирургии: сб. науч. ст. - М.. 2007. - С. 18-28. Иммунокоррекции галавитом при распространенном гнойном перитоните / Ю.С. Винник. Д.В. Черданнев. О.В. Первова. Н.М. Маркелова. Д.В. Владимиров и др. // Актуальные вопросы гнойно-септической хирургии и проблемы клинической медицины: сб. тр. крае», науч.-практ. конф.. носвятц. памяти В.Ф. Войно-Ясенецкого и 65-летию Краев. Клинич. боль-пины. - Красноярск. 2007. - С. 137-140.

Возможности иммунокорригирующей терапии у больных с распространенным гнойным перитонитом / Н.М. Маркелова. О.В. Первова, Д.В. Владимиров и др.// Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2007: сб. тр. конф. молодых ученых им. акад. В.С.Кракова. -Красноярск. 2007. -С. 114-119.

Владимиров. Д.В. Результаты иммунокоррекции галавитом при распространенном гнойном перитоните / Д.В.Владимиров // Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2007: сб. тр. конф. молодых ученых им. акад. Б.С.Гракова. - Красноярск. 2007. - С. 42-48. Иммунокоррекция галавитом при распространенном гнойном перитоните / Ю.С. Винник. Д.В. Чердапцев. О.В. Первова. Д.В. Владимиров // Первая краевая. - 2007. №28. - С. 22-23. Перитонит: принципы и результаты лечения / Д.В. Черданцев. В.И. Иванцов. Л.С. С'тепа-непко. К.Ю. Беляев. Д.В. Владимиров и др. // Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии: сб. тр. науч.-практ. конф. - Железногорск, 2008. - С. 39-41.

Новые возможности лечения распространенного гнойного перитонита / Д.В. Чердапцев. Ю.С. Винник. О.В. Первова. Н.М. Маркелова. Д.В. Владимиров // Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии: сб. тр. науч.-практ. конф. - Железногорск. 2008. - С. 68-78. Новые возможности иммунокоррекции при распространенном г нойном перитоните / Д.В. Черданцев. Ю.С. Винник. О.В. Первова. Н.М. Маркелова. Д.В. Владимиров // Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2008: сб. тр. конф. молодых ученых им. акад. Б.С.Гракова. - Красноярск. 2008. - С. 201-211.

Коррекция синдрома системной воспалительной реакции при распространенном тонном перитоните 'Д.В. Черданцев, Ю.С. Винник, 0,В. Пернача, Д.В. Владимиров Сио. мед. -20т.-Хе6. С. 27-31.

годические рекомендации

Пммунокорригирующая терапия у больных распространенным гнойным перитонитом / Ю.С. Винник. Д.В. Черданцев. О.В. Первова. Д.В.Владимиров и др. - Красноярск: Знак. 2006,- 35 е.

Комплексная коррекция синдрома системного воспаления при распространенном гнойном першопше / Д.В.Владимиров. О.В. Первова. Ю.С. Винник. Д.В. Чердапцев - Красноярск: Всрео. 2010.-40 с.

Подписано в печать 04.03.10. Бумага офс. 65 гр/м!. Печать ризограф. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ № 687.

Отпечатано в типографии ООО «Версо». 660079, г. Красноярск, ул. А. Матросова, ЗОк. Тел. 235-04-89,235-05-89

Актуальность проблемы

Проблема эффективного лечения распространённого гнойного перитонита (РГП) до настоящего времени остается одной из самых актуальных и трудноразрешимых [29, 40, 115]. При значительных достижениях современной хирургии, интенсивной терапии и реанимации летальность при распространенном гнойном перитоните, по данным разных авторов колеблется от 20% до 60%, а при госпитальном перитоните достигает 90% [1, 9, 28, 39, 41,53,70, 77].

Сегодня имеются все основания утверждать, что в основе неблагоприятного исхода лечения распространенного гнойного перитонита и прогресси-рования системных осложнений лежит формирование реакции генерализованного воспаления, инициированной инфекционным агентом, неконтролируемая продукция и распространение из первичного очага инфекционного воспаления провоспалительных медиаторов, активация киыинов и цитокинов, повышение сосудистой проницаемости, увеличение вязкости крови. В совокупности эти процессы приводят к снижению объема циркулирующей крови, оксигенации тканей и гипоксии [11, 15, 80, 100, 103, 126, 164]. Формирование гипоксии смешанного генеза способствует усугублению степени эндотокси-коза, прогрессированию системных нарушений, развитию гнойно-септических осложнений, формированию полиорганной недостаточности, что в совокупности предопределяет летальный исход [78, 108, 124, 138, 145, 156, 185].

С этих позиций восстановление метаболического гомеостаза является необходимым и обоснованным компонентом комплекса патогенетической терапии распространенного гнойного перитонита [1, 5, 16, 40, 86, 115, 167]. По нашему мнению, для этих целей оптимальным является препарат цитоф-лавин, обладающий комплексным антигипоксантным и антиоксидантным действием [8, 26, 33, 165].

Традиционная интенсивная терапия гнойного перитонита включает полноценную хирургическую санацию очага инфекции, адекватную антимикробную и дезинтоксикационную терапию. Вместе с тем, поддержание жизни больного, предотвращение и устранение органной дисфункции невозможны без проведения целенаправленной иммунокоррекции.

При распространенном гнойном перитоните происходит срыв механизмов, обеспечивающих про- и противовоспалительный гомеостаз, что сопровождается истощением иммунокомпетентных клеток и развитием вторичного иммунодефицита, который впоследствии становится ведущим патогенетическим звеном в формировании септических осложнений и неблагоприятного исхода заболевания. Поэтому, с точки зрения современной концепции патогенеза РГП, включение препаратов, способных регулировать синтез про- и противовоспалительных цитокинов, является необходимым компонентом лечения этих больных.

Несмотря на то, что необходимость и эффективность применения иммунных препаратов в хирургической практике не вызывает сомнений, к сожалению, до настоящего времени иммунокорригирующие препараты не входят в комплекс обязательных лечебных мероприятий у больных с гнойной инфекцией брюшной полости.

Распространенный гнойный перитонит характеризуется стадийностью возникающих иммунных нарушений, которые необходимо учитывать при выборе метода иммунокоррекции. При выраженных проявлениях синдрома системной воспалительной реакции иммунокоррекция должна быть направлена на ингибирование избыточной продукции провоспалительных цитокинов, а в случае ареактивного течения воспалительного процесса - на стимуляцию тканевого иммунитета. В этой связи актуальным представляется исследовать эффективность применения препарата галавит, способного в зависимости от дозы регулировать синтез цитокинов и стимулировать синтез ин-терферонов и иммуноглобулина в.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных с распространенным гнойным перитонитом путем комплексной коррекции синдрома системной воспалительной реакции.

Задачи исследования

1. Изучить особенности патогенеза системной воспалительной реакции при распространенном гнойном перитоните. Исследовать нарушения энерго-продуцирующих реакций у больных РГП.

2. Исследовать изменения иммунитета и цитокиновой регуляции у больных распространенным гнойным перитонитом.

3. Изучить влияние цитофлавина па интенсивность метаболических процессов, цитокиновую регуляцию и иммунный статус больных распространенным гнойным перитонитом.

4. Провести анализ изменений показателей иммунной системы и интенсивности метаболических процессов у больных распространенным гнойным перитонитом, получавших иммуномодулирующую терапию галавитом.

5. Разработать и внедрить в клиническую практику метод комплексной коррекции синдрома системной воспалительной реакции при распространенном гнойном перитоните, основанный на сочетанном применении аптиги-поксантной и иммуномодулирующей терапии.

Научная новизна

Впервые у больных распространенным гнойным перитонитом изучен механизм формирования вторичной иммунодепрессии и выяснена роль ТЬ-6, 1Ь-2 и ТИБ-а. Установлено, что уже на ранних стадиях заболевания в результате интенсификации свободнорадикальных процессов и глубоких гипокси-ческих расстройств нарушается цитокиновая регуляция с последующей недостаточностью иммунной системы.

Проведена комплексная оценка влияния антигипоксантной терапии ци-тофлавином, иммунотерапии галавитом, и их сочетанного применения у больных распространенным перитонитом. Исследовано их воздействие на ССВР и динамику изменения параметров, характеризующих активность энергопродуцирующих реакций, редокс-гомеостаз, иммунную систему. Проанализированы результаты хирургического лечения больных РГП, получавших антигипоксантную терапию.

Практическая значимость

Обоснована необходимость исследования параметров, характеризующих состояние окислительно-восстановительной системы, энергетического метаболизма и определения концентрации основных цитокинов для своевременной диагностики ССВР, иммунной недостаточности, а также прогнозирования риска развития системных и гнойно-септических осложнений.

Разработан и внедрен в клиническую практику метод комплексной коррекции ССВР, позволяющий в ранние сроки стабилизировать метаболические процессы, уменьшить количество системных, гнойно-септических осложнений и летальность у больных распространенным гнойным перитонитом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных РГП к основным причинам развития ССВР следует отнести нарушения в системах энергетического обмена и цитокиновой регуляции. Развивающаяся в дебюте заболевания гипоксия способствует интенсификации свободнорадикальных процессов, неконтролируемой продукции провоспалительных цитокинов и дальнейшему углублению метаболических нарушений.

2. При распространенном гнойном перитоните на ранних стадиях заболевания формируется выраженный дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов, что способствует развитию вторичной недостаточности иммунной системы. Итоговая реализация патологических эффектов иммунных нарушений проявляется в ареактивном течении воспалительного процесса, что, в свою очередь, сопровождается развитием гнойносептических осложнений и прогрессированием полиорганной недостаточности.

3. Применение антигипоксантной терапии цитофлавином в комплексном лечении больных РГП оказывает положительное влияние на энергопродуци-рующую систему. Благодаря улучшению клеточного метаболизма уменьшается выраженность цитокинового дисбаланса, что способствует снижению частоты системных осложнений в послеоперационном периоде.

4. Иммунотерапия галавитом снижает концентрацию провоспалительных цитокинов, стабилизирует уровень интерлейкина-2 в ранние сроки заболевания, что способствует улучшению показателей Т-клеточного иммунитета.

5. Сочетанное применение галавита и цитофлавина обладает взаимоиндуци-рующим действием, позволяет в ранние сроки купировать проявления ССВР, сократить количество системных, гнойно-септических осложнений и летальность при распространенном гнойном перитоните.

Внедрение в практику

Клиническая апробация метода проведена в отделениях хирургии, реаниматологии и интенсивной терапии МУЗ ГКБ №7, г. Красноярска, результаты исследования внедрены в работу учреждений здравоохранения г. Красноярска и Красноярского края, некоторые теоретические и практические положения работы используются в педагогическом процессе при обучении студентов на кафедре общей хирургии КрасГМУ. Изданы методические рекомендации «Иммунокорригирующая терапия при распространенном гнойном перитоните».

Апробация работы

Основные положения работы доложены на Красноярском краевом хирургическом обществе; научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения главного хирурга врачебно-санитарной службы Красноярской железной дороги доцента Елизаветы Ивановны Тарамино «Современные технологии в многопрофильной больнице» (Красноярск, 2004 г.); конференции им. академика Б.С. Гракова «Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2004» (Красноярск, 2004 г.); 5 Российском научном форуме «Хирургия-2004» (Москва, 2004 г.); конференции им. академика Б.С. Гракова «Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2005» (Красноярск, 2005 г.); всероссийской научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодежь и наука — третье тысячелетие» (Красноярск, 2006 г.); краевой научно-практической конференции «Актуальные вопросы гнойно-септической хирургии и проблемы клинической медицины» (Красноярск., 2007 г); конференции им. академика Б.С. Гракова «Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2007» (Красноярск, 2007 г.); конференции «Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии» (Железно-горек, 2008 г.); конференции им. академика Б.С. Гракова «Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2008» (Красноярск, 2008 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 статей, из них 1 в журнале, рецензируемым ВАК; изданы методические рекомендации: «Иммунокорриги-рующая терапия при распространенном гнойном перитоните», оформлена заявка на изобретение №2006111154 «Способ лечения гнойного перитонита» от 06.04.2006 г.

Личный вклад автора состоит в разработке дизайна исследования, выполнении операций у больных распространенным гнойным перитонитом, организации и проведении клинических исследований, систематизации материала, статистической обработке, анализе и интерпретации полученных результатов.

Структура и объем работы

Материалы диссертации изложены на 137 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций и указателя литературы. В начале диссертации приводит

Выводы:

1. Распространенный гнойный перитонит сопровождается выраженным нарушением энергетического гомеостаза. Декомпенсация энергопродуци-рующих процессов способствует активации процессов липопероксидации.

2. Нарушение цитокиновой регуляции является одной из основных причин развития синдрома системной воспалительной реакции и предопределяет развитие вторичного иммунодефицита тяжелой степени в позднем послеоперационном периоде у больных распространенным гнойным перитонитом.

3. Применение метаболической антигипоксантной терапии цитофлавином способствует повышению активности энергопродуцирующих реакций. Благодаря снижению степени гипоксических нарушений и активности свободнорадикальных реакций происходит купирование синдрома системной воспалительной реакции и стабилизация продукции провоспали-тельных цитокинов, что позволяет на 19,5% снизить количество системных осложнений.

4. Иммуномодулирующая терапия галавитом снижает продукцию 1Ь-6 и ТТМР-а и временно повышает уровень 1Ь-2 в раннем периоде, благодаря этому улучшаются показатели Т-клеточного иммунитета, и на 31 % реже развиваются гнойно-септические осложнения у больных распространенным гнойным перитонитом.

5. При лечении РГП необходимо воздействовать одновременно на несколько патогенетических механизмов синдрома системной воспалительной реакции. Применение цитофлавина оказывает комплексное антиоксидантное и антирадикальное воздействие, а галавит позволяет регулировать уровень медиаторов воспаления и предотвращать развитие тяжелых иммунных нарушений. Применение такого поликомпонентного подхода позволило уменьшить частоту системных осложнений на 28,6%, гнойно-септических — на 42,9%, сократить количество релапаротомий и на 17,9% снизить летальность.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики тяжести синдрома системной воспалительной реакции у больных РГП Еюобходимо определять активность Г6ФДГ, концентрацию малонового диальдегида, уровень цитокинов 1Ь-2, 1Ь-6, ПМР-а. Динамика указанных показателей позволит оценить эффективность проводимого лечения и прогнозировать риск развития системных нарушений.

2. При лечении больных распространенным гнойным перитонитом для коррекции системного воспаления необходима комплексная антигипоксант-ная и иммуномодулирующая терапия. Показаны внутривенные инфузии цитофлавина 2 раза в сутки в дозе 10 мл на 200 мл физиологического раствора. Иммунокоррекцию необходимо начинать в первые сутки госпитализации, перед выполнением оперативного вмешательства. Галавит вводят внутримышечно в дозе 200 мг однократно, через 8 часов повторно внутримышечно вводят еще 100 мг препарата. В раннем послеоперационном периоде (в течение 3-4 суток) галавит вводят по 200 мг в сутки внутримышечно, далее дозу снижают до 100 мг в сутки до нормализации показателей цитокинового статуса. В последующие дни препарат вводят по 100 мг 1 раз в 48 часов. Показанием к отмене является восстановление показателей энергетического метаболизма и иммунного статуса.