Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Комплексная клинико-иммунологическая характеристика больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом

?Гб и..

2 3 ¡;?;:1

На правах рукописи

ЯНБАЕВ Булат Шакирович

КОМПЛЕКСНАЯ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКОЙ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ

14. 00. 05 - внутренние болезни 14. 00. 36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа- 1997

Работа выполнена па кафедре пропедевтики внутренних болезней Башкирского государственного медицинского университета и в лаборатории интерферона Уфимского НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова.

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор Ш.З.Загидуллин доктор медицинских наук, профессор Е.В.Бобкова.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Р.М.Фазлыева доктор медицинских наук, профессор В.А.Стригин.

Ведущая организация: Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова РАМН ( г.Москва ).

Защита диссертации состоится " нюня 1997 г. на заседании диссертационного совета К 084.35.05 при Башкирском государственном медицинском университете (450000, г.Уфа, ул. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Башкирского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан "¿Ф мая 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук профессор -

Т.Б.Ханретдинова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) по распространенности, уровню заболеваемости занимает ведущее место среди природно-очаговых заболеваний в Башкортостане. Этот очаг является самым крупным не только на территории России, но и в мире, и составляет 40-60 % от уровня заболеваемости ГЛПС в нашей стране [Стригин В.А.,1961; Ефимов Г.Е. и др.,1995; Загидуллин И.М.и др.,1995]. Поражение почек с нарушением их функции является основным синдромом, определяющим тяжесть течения и прогноз болезни [Сиротин Б.3.,1994]. Широкая распространенность, достаточно высокий уровень летальности (до 1%), наличие тяжелых осложнений, отсутствие высокоэффективной специфической терапии требует дальнейшего изучения вопросов патогенеза, клннико-лабораторной диагностики, этиотропного и патогенетического лечения ГЛПС.

Недостаточно изучен вопрос о роли факторов иммунного ответа в патогенезе ГЛПС, хотя на современном этапе развития медицинской науки невозможно представить механизм развития вирусного заболевания без учета иммуносупрессирующего воздействия вируса на гуморальное и особенно клеточное звено иммунитета [Кульберг А.Я. и др., 1984; Лихторович С.А., Вовк

A.Д.,1985; Львов Д.К. и др.,1990].

Показано, что, наряду с воздействием вируса, в развитии почечных осложнений при этом заболевании принимают участие иммунопатологические факторы [Йокинен Е. и др., 1979; Рощупкин

B.И., Суздальцев A.A.,l$90; Wangel J.R et а1.,1992]. Так, выявлена патогенетическая роль циркулирующих иммунных комплексов [Гавриловская И.Н. и др., 1985; Йокинен Е. и др.,1979], а также различных классов иммуноглобулинов [Амирова Г.Ф., 1994; Астахова Г.И. и др., 1986; Старостина И.С.и др., 19871 в развитии ГЛПС.

В имеющейся литературе [Амирова Г.Ф.,1994; Владимирова Г.П. и др., 1982; Новомлинцева Л.Н.,1984; Huang С. et al.,1994] npi [водятся немногочисленные сведения о количественных изменениях Т-лнмфоцитов в начальном nqmofle заболевания. Однако сообщений о функциональных изменениях в системе Т-клеточного иммунитета при ГЛПС в доступной литературе мы не встретили. Изучение этого вопроса представляется важным в связи с тем, что характер иммунного ответа на воздействие генетически чужеродной субстанции (вирус ГЛПС) в значительной степени определяется функциональным состоянием нммунокомпетентных клеток [Семепков В.Ф., 1985]. С ними связана скорость и полнота элиминации возбудителя из организма, характер течения заболевания и его исход [Носиков П.Н., 1974]. В доступной литературе имеются единичные сведения о генетической предрасположенности к заболеванию, выявляемой путем изучения распределения НЪА-аитигенов у больных ГЛПС [Суздальцев А.А.,1992]. Особенности иммунных изменений у больных с различной степенью тяжести течения заболевания определяют необходимость разработки дополнительных критериев тяжести и показаний для назначения терапии, направленной па корректно шляилемпых нарушений.

Таким образом, актуальность настоящего исследования обусловлена его значением для уточнения патогенетических механизмов развития ГЛПС, определения прогноза тяжести течения заболевания и показаний для нммунокорригирующей терапии.

Цель исследования.

Оценка характера и глубины иммунологических нарушений при ГЛПС для разработки клииико-иммунологических диагностических п прогностических критериев, определяющих тяжесть течения заболевания, обоснование показаний к нммуномодулирующей терапии.

Задачи исследования.

1. Исследовать распределение НЬА-антигенов 1-го класса у больных ГЛПС и их ассоциативную связь с предрасположенностью к заболеванию.

2. На основе комплексного исследования неспецифической резистентности, клеточного и гуморального звеньев иммунитета с использованием функциональных и количественных методов дать характеристику иммунного статуса больных в ' динамике заболевания.

3. Исследовать корреляционную зависимость между выраженностью иммунологических нарушений и тяжестью течения ГЛПС.

4. Определить клинико-нммунологические критерии для назначения иммуномодуляторов, на модели свечевой формы интерферона показать роль нммунокорригирующей терапии в прогнозе заболевания.

Научная новизна. Впервые при ГЛПС проведена комплексная оценка гуморальных и клеточных факторов защиты в динамике заболевания с изучением функционального состояния Т-лимфоцитов цитогенетнческнм методом. Выявлена

ассоциативная связь НЬА-генотипа с предрасположенностью к заболеванию ГЛПС. Определена прямая корреляционная зависимость между степенью выраженности развившегося иммунодефицита и тяжестью клинического течения заболевания. Обоснованы клинико-иммунологические критерии тяжести течения заболевания и показания для нммунокорригирующей терапии. Изучено влияние терапии интерфероном в свечах на клеточное и гуморальное звенья иммунитета.

Практическая значимость работы. Результаты проведенного комплексного исследования иммунного статуса больных ГЛПС позволили предложить дополнительные клинико-иммунологические критерии тяжести его течения. Определены показания для назначения при ГЛПС иммунокорригирующей терапии. Выбор иммунокорректора должен определяться его способностью стимулировать клеточное звено иммунитета. Патогенетически обоснована схема лечения лейкоцитарным интерфероном в суппозиториях и показана её эффективность при ГЛПС.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1.Выявлена определенная ассоциативная связь между предрасположенностью к ГЛПС и НЬА-антигенным составом лимфоидных клеток. В качестве маркеров предрасположенности могут рассматриваться антигены НЬА А2 и В5.

2.Комплексное исследование иммунного статуса больных в динамике заболевания позволяет охарактеризовать выявленные иммунологические нарушения как состояние временного вторичного иммунодефицита, вызванного супрессивным воздействием вируса-возбудителя, определить его характер и степень выраженности.

3.Существует прямая корреляционная зависимость тяжести клинического течения заболевания от степени иммуносупрессии.

4.Определены клинико-иммунологические критерии для назначения иммунокорригирующей терапии. Показана эффективность лечения больных ГЛПС интерфероном, ее влияние на исход и прогноз заболевания.

Внедрение результатов исследования.

Разработанные клинико-иммунологические критерии тяжести течения ГЛПС, показания и схема лечения человеческим лейкоцитарным интерфероном в свечах апробированы и внедрены в практику нефрологического и терапевтических отделений больницы № 21, отделений терапевтического профиля городских клинических больниц №№ 5 и 6 г. Уфы. По результатам исследований издано информационно-методическое письмо "Клинико-иммунологические критерии тяжести течения и показания для иммунокорригирующей терапии при геморрагической лихорадке с почечным синдромом", утвержденное МЗ Республики Башкортостан (Уфа, 1997).

Апробация работы.

Основные материалы и положения диссертации доложены на 3-м Всероссийском семинаре нефрологов в г. Санкт-Петербурге (1995), Международном конгрессе по геморрагической лихорадке с почечным синдромом в Хельсинки (Финляндия, 1995), 3-м Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1996), 4-м Всероссийском семинаре нефрологов в г. Санкт-Петербурге (1996), Республиканской конференции терапевтов Башкортостана (Уфа, 1996) и совместной конференции терапевтов и хирургов ГКБ 21 (Уфа, 1996).

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных

работ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 152 страницах, иллюстрирована 18 таблицами и 19 рисунками. Диссертация состоит из введения, 6 глав, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 265 источников, из них 165 отечественных и 100 - иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В работе приведены результаты комплексного обследования и лечения 179 больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом, находившихся на стационарном лечении в нефрологическом отделении городской клинической больницы №21 г.Уфы в 1994-96 гг. Группу тяжелой формой ГЛПС составили 35 (19,6%) больных, среднетяжелой - 105 (58,6%) и легкой формой заболевания - 39 (21,8%) больных.

В качестве контроля обследовано 30 практически здоровых лиц в возрасте от 22 до 49 лет - доноров отделения переливания крови ГКБ №21.

Для более полного представления о роли гуморальных и клеточных звеньев иммунного ответа в патогенезе ГЛПС иммунологические исследования проводились в сопоставлении с клиническими наблюдениями, результатами исследования клинических анализов периферической крови и лабораторных анализов мочи, а также биохимическими исследованиями крови в динамике заболевания.

Из иммунологических методов исследования использованы:

- количественное определение лимфоцитов в периферической и венозной крови общепринятыми методами;

количественное определение Т-лимфоцитов н субпопуляций Т-хелперов и Т-супрессоров методом спонтанного розеткообразования (Н-РОК) с эритроцитами барана [Jondal ct al.,I972, модификация Петрова Р.В. с соавт.,1989];

- количественное определение В-лимфоцитов методом М-розетко-образования с эритроцитами мыши [Gupta S. et al., 1976];

исследование фагоцитарной активности

полиморфноядерных нейтрофилов с использованием латекс-теста [Шишкин В Л. и др., i 987];

- количественное определение иммуноглобулинов А,М и G методом радиальной иммунодиффузии в агаровом геле [Manchini G. et al., 1965];

- определение циркулирующих иммунных комплексов методом преципитации с 4% раствором полиэтиленгликоля ПЭГ 6000 [Фремель Г., 1987];

- определение аутоантител к тканям почек по Boyden [1951] с помощью реакции пассивной гемагггаотинащга.

У 61 больного ГЛПС в стандартном лимфотоксическом тесте с использованием наборов моноспецифических сывороток к определенным HLA-антнгенам изучена частота встречаемости различных антигенов сублокусов HLA-A и HLA-B [Зарецкая Ю.М., Абрамов В.Ю.,1986].

Изучена ассоциативная способность акроцентрических хромосом в культуре лимфоцитов у 125 больных ГЛПС в динамике заболевания и у 30 доноров с использованием цитогенетического метода [Захаров А.Ф. и др., 1982]. Культивирование лимфоцитов венозной крови проводили согласно общепринятой методике [Hungerford,1965]. В качестве стимулятора пролиферативной активности лимфоцитов использовали фитогемагглютинин (ФГА). Учитывая, что на фитогемагглютинин в культуре реагируют преимущественно Т-лимфоциты, уровень определяемых ААХ косвенно указывает на функциональную активность Т-лимфоцитов. Анализ проводили при стандартном светомикроскопическом тестировании препаратов в 100 клетках от каждого индивида. Учитывали следующие показатели ассоциаций акроцентрических хромосом: число клеток с разным количеством ассоциирующих хромосом; количество ассоциаций на метафазу, выраженное в процентах (ассоциативный индекс).

Исследования ААХ проведены совместно с лабораторией цитогенетики человека Отдела биохимии и цитохимии Башкирского научного центра РАН (зав. - канд. биол. наук Э.К.Хуснутдинова).

Серологическая верификация диагноза ГЛПС

осуществлялась непрямым методом иммунофлюоресценции (МФА) с использованием культурального диагностикума ГЛПС,

производимого Институтом полиомиелита и вирусных энцефалитов РАМН [Захарова М.А. и др., 1983]. Диагноз ГЛПС подтверждался при нарастании титра антител в парных сыворотках в 4 и более раз.

Группе больных (59 человек) в комплексном лечении, включавшем дезинтоксикационную терапию, вазоактивные препараты, дезагреганты, антипиретики, проведено лечение интерфероном в ректальных свечах. Препарат изготовлен и предоставлен НПО "Иммунопрепарат" (г.Уфа) в рамках Программы государственных испытаний свечевой формы интерферона.

Интерферон человеческий лейкоцитарный в свечах представляет собой смесь природных подтипов человеческого лейкоцитарного интерферона (а- интерферона) с

наполнителем, состоящим из медицинского желатина,

медицинского глицерина и карбонатно-бикарбонатного буфера. Препарат обладает как иммунокорригирующими свойствами, так и прямым и опосредованным противовирусным действием [Бобкова Е.В.Д992]. Доза интерферона в одной свече составляет 30 ООО международных единиц (ME) противовирусной активности. Назначение препарата проводили двойным слепым методом с использованием плацебо в виде идентичной свечи, содержащей все компоненты препарата без интерферона. Свечи-плацебо принимали 60 больных ГЛПС различной степени тяжести.

Схема введения препарата: по 2 свечи 4 раза в сутки в течение 7 дней (суточная доза - 240 ООО ME) определена Программой государственных испытаний. Препарат назначали не позднее 5-6-го дня от начала заболевания.

Статистическая обработка материала проведена методом вариационного анализа на персональной ЭВМ IBM PC с использованием программы "Statgraf1.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение эпидемиологической характеристики ГЛПС и особенностей её течения выявило преобладание среди больных лиц преимущественно мужского пола трудоспособного возраста (85,5% мужчин, 86,6% больных в возрасте от 21 до 60 лет), что отражает общую эпидемиологическую особенность течения ГЛПС, отмечаемую и другими авторами [Сиротин Б.З., 1994; Фазлыева P.M. и др.,1995].

Длительность инкубационного периода составила при легкой форме ГЛПС 18,21±2,64 дней, среднеггяжелой - 14,58±2,91, а при тяжелой - 8,73±2,68 дней. Проведенный корреляционный анализ выявил тесную обратную корреляционную зависимость

между тяжестью течения (за основной критерий тяжести течения заболевания был принят уровень креатинина сыворотки крови в олигоанурическом периоде) и длительностью инкубационного периода (г=-0,82; р<0,01). Таким образом, у больных с тяжелым течением заболевания инкубационный период был короче при сравнении с более легким течением ГЛПС.

Особенностью течения ГЛПС у обследованных нами больных является небольшая частота (8,4%) геморрагического синдрома, проявлявшегося кровоизлияниями в конъюнктиву глаз, » местах инъекций и кровоточивостью десен. Обращает на себя внимание достаточная выраженность абдоминального и диспептического синдромов (соответственно 18,9% и 16,2%). Указанную особенность течения ГЛПС в Башкортостане отмечают и другие исследователи [Ганцев Ш.Х. и др., 1989; Фазлыева P.M. и др., 1992].

Следует подчеркнуть, что у наблюдаемых нами больных течение острой почечной недостаточности было

благоприятным, без летальных исходов и не вызывало необходимости в применении гемодиализа. Среди обследованных больных не развивались такие описываемые в литературе грозные осложнения, как разрывы почек и массивные кровотечения.

Длительность олигоанурического периода у больных среднетяжелой формой заболевания составила в среднем 3,6±1,2 дней, а тяжелой - 5,4±1,1. Продолжительность полиурического периода в зависимости от степени тяжести заболевания составила 512 дней. Сроки пребывания больных в стационаре колебались в зависимости от тяжести течения от 15,6±0,7 дней при легкой до 24,3±2,5 дней при тяжелой формах ГЛПС.

Таким образом, клиническая картина ГЛПС

характеризовалась цикличностью течения заболевания с выраженными в различной степени в зависимости от периода болезни общетоксическим, геморрагическим, почечным и абдоминальным синдромами.

Учитывая региональное распространение ГЛПС в Башкортостане и известные факты генетической детерминированности иммунного ответа на некоторые инфекционные патогены, мы предприняли попытку исследования возможной связи предрасположенности к ГЛПС с носительством определенных HLA-антигенов. Известно, например, что наиболее предрасположенными к заболеваниям, вызванным Klebsiella, являются носители HLA-B27 антигена [Geczy A.F. et al., 1983], стрептококком - носители HLA-A24 [Зарецкая Ю.М., Абрамов В.Ю., 1986], вирусом ветряной оспы - HLA-A2, при герпесных

дерматитах - носители HLA-B8 [Miura J.,1984]. Исследованиями А.А.Суздальцева (1992) показана генетически обусловленная предрасположенность носителей антигенов А28, В14, В18, Bvv21, B\v41, C\v2, C\v4 к заболеванию ГЛПС. В доступной литературе нам не удалось найти результатов аналогичных исследований, проведенных на больных ГЛПС, в Башкортостане.

Полученные результаты свидетельствуют, что заболевшие в большинстве случаев являлись носителями антигенов HLA-A2 и HLA-B5. Частота их встречаемости в группе обследованных больных была наибольшей (0,56 и 0,31 соответственно) по сравнению с другими антигенами. Выявленную частоту встречаемости антигенов HLA-A2 и HLA-B5 среди обследованных нами больных можно считать достаточно высокой, так как по литературным данным [Зарецкая Ю.М., Абрамов В.Ю.,1986] для европейской части России она равна 0,283 и 0,084 соответственно.

Анализ тяжести течения заболевания показал, что более тяжело (среднетяжелая и тяжелая формы) ГЛПС протекала также у больных - носителей HLA-A2 и HLA-B5 антигенов.

Таким образом, полученные нами данные позволяют предположить наличие ассоциативной связи HLA-A2 и HLA-B5 антигенов с предрасположенностью к ГЛПС и тяжестью развивающихся клинических проявлений.

Прогнозирование клинического процесса на основании определенных иммунологических показателей является перспективной ветвью иммунологического мониторинга [Петров Р.В., 1982]. Предпринятое нами исследование состояния клеточного иммунитета у больных ГЛПС (табл. 1) показало значительные сдвиги, происходящие в популяции Т-клеток, осуществляющих важнейшую функцию межклеточных коопераций в иммунном ответе.

У больных легкой формой ГЛПС эти изменения проявлялись в умеренно выраженной депрессии Т-клеточного звена в виде незначительного снижения общего количества Т-лимфоцитов и, особенно,

Динамика показателей клеточного иммунитета у больных ГЛПС (М±т)

Форма болезни Период Иммунологические показатели

Лимфоциты венозные, х ю'/л Лимфоциты периферии, х ю'/л Т-лимфоциты % Т-хелперы % Т-супрессоры % ТхГГс

Контроль (п=30) 1,45±0,04 2.3610.07 57,6212,31 47,8112,10 18,8312,04 2,5410,07

Легкая форма (п=21) Начальный 1,0510,06" 2.0510.13* 49,3112,21* 38,5812,35* 25,7111,04* 1,5010,11*

Олиго-урии 1,1210,07" 1.9510,08* 46,2413,21* 33,4712,78" 29,8313,14* 1,1210,04*

Полиурии 1,39±0,11 2,3310,15 55,8111,17 48,2315,64 19,0511,72 2,5310,18

Средне-тяжелая форма (п=80) Начальный 0,95±0,07* 2,4810,13* 47,6412,14* 33,6411,12* 29,7511,34* 1,1310,03*

Олиго-урии 1,1210,25* 2.5510.11* 43,5811,17* 26,7211,93* 30,4812,17* 0,8710,05*

Полиурии 1,2110,12* 2.4510,21* 51,7812,32* 42,6313,27* 19,7112,49 2,1610,09*

*

Тяжелая форма (п=19) Начальный 0,8810,14* 2,5010,11* 39,5613,14* 25,6112,79* 30,8313,37* 0,8310,08*

Олиго-урии 1,0810,08* 2.5610,13* 35,2913,29* 23,8413,27* 31,7613,21* 0,7510,13*

Полиурии 1,2010,16* 2.4510.09* 50,6410,97* 39,3214,18* 23,2111,69* 1,6910,07*

Примечание: * - различия достоверны по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

субпопуляцни Т-хелперов (р<0,05). Отмеченные изменения

выявлены в начальном периоде заболевания с последующей нормализацией всех показателей к концу полиурнческого периода.

При среднетяжелой форме ГЛПС наблюдались отчетливые изменения показателен клеточного иммунитета в виде дефицита общего количества лимфоцитов за счет популяции Т-лимфоцитов и, в частности, снижения содержания Т-хелперов (47,64±2,14% и 33,64±1,12% соответственно; р<0,05). Эти изменения более выражены, чем при легкой форме заболевания, и не нормализуются к концу полиурнческого периода. Соответственно этому повышение содержания Т-супрессоров приводит к уменьшению иммунорегуляторного индекса, в наибольшей степени в разгар болезни - 0,87+0,05; р<0,05.

Анализ нммунограмм больных с тяжелой формой ГЛПС показал более глубокие изменения в состоянии клеточного иммунитета. Отмечено значительное снижение количества Т-хелперов и иммунорегуляторного индекса, не достигающих нормы к концу полиурнческого периода.

Проведенный корреляционный анализ между показателями клеточного иммунитета и уровнем креатинина в сыворотке крови выявил выраженную обратную корреляционную зависимость (г= -0,73; р<0,05) между абсолютным числом лимфоцитов в венозной крови в начальном периоде заболевания и уровнем креатинина крови в олигоаиурическом периоде. Такая же зависимость наблюдалась между показателями Т-лимфоцитов, а также Т-хелперов в начальном периоде и максимальным уровнем креатинина (соответственно, г= -0,75 и г= -0,77; р<0,01). Дальнейший корреляционный анализ позволил обнаружить прямую корреляционную зависимость между уровнем лимфоцитов в периферической крови в начальном периоде заболевания и концентрацией креатинина в сыворотке в разгар болезни (г= 0,75; р<0,05). Тесная обратная корреляционная зависимость выявлена также между показателем иммунорегуляторного индекса (Тх/Тс) и уровнем креатинина крови (г= -0,79; р<0,01). Достоверных корреляционных связен между содержанием Т-супрессоров и уровнем креатинина не обнаружено.

Таким образом, выявленные изменения показателей клеточного иммунитета при различной тяжести течения ГЛПС указывают на 'более выраженную Т-клеточную депрессию при тяжелом течении заболевания, что подтвердили результаты проведенного корреляционного анализа.

Полученные нами данные, характеризующие состояние клеточного иммунитета в динамике заболевания, свидетельствуют о наличии дефицита механизмов клеточной защиты, напряженности

иммунного ответа на внедрение патогенного агента, что согласуется с результатами наблюдений других исследователей [Иванов К.С. и др.,1992; Рощупкин В.И., Суздальцев A.A.,1990; Chen L.B., Yang W.S.,1990]. При этом, чем тяжелее протекает заболевание, тем отчетливее проявляются эти изменения.

Выявленные глубокие количественные изменения в составе иммуннокомпетентных клеток у больных с тяжелыми формами ГЛПС вызвали необходимость более углубленного изучения функционального состояния Т-лимфоцитов с помощью цитогенетических методов исследования.

В результате сопоставления полученных показателей в динамике по периодам заболевания наблюдается следующая картина (табл.2). Во всех трех группах больных в начат,ном периоде частота клеток без ААХ (КлО) значительно ниже показателей в контрольной группе. В то же время частота клеток с большим числом ААХ (Кл4+5 и Кл6>) значительно превышает нормальные значения, причем этот процесс более выражен в группе больных с легкой формой заболевания. При этом ассоциативный индекс в этом периоде заболевания достоверно превышает нормальные показатели в группах больных с легкой и среднетяжелой формами заболевания и заметно ниже - с более тяжелым течением заболевания. Выявлена умеренная обратная корреляционная зависимость между показателем ассоциативного индекса и уровнем креатинина сыворотки крови в разгар болезни (г=-0,65; р<0,01).

Таким образом, в начальном периоде заболевания происходит перераспределение лимфоцитов в сторону увеличения частоты клеток с большим числом ассоциирующих хромосом. Этот процесс более выражен у больных с легким течением заболевания.

Рассматривая пул лимфоцитов с большим числом ААХ (Кл4+5), как более дифференцированные клетки, готовые к специфическому иммунному ответу [Гиндилис В.М., Павулсоне С.А.,1967; Захаров А.Ф. и др., 1982], увеличение пропорции этих клеток можно связать с ускорением процессов их созревания в ответ на антигенный стимул, тогда как низкое содержание клеток без ААХ (КлО) может быть следствием угнетения пролиферации Т-лимфонптов под влиянием вирусного воздействия. Другой причиной понижения содержания этих клеток, возможно, является депонирование молодых пролиферирующих клеток в места локализации антигена, где развертываются специфические иммунные реакции [Фролов А.К.,1985; Miller O.J. et al.,1976]. В период полиурии происходит нормализация клеточной

пролиферации и уменьшается количество Кл6>, более выраженное при легком течении ГЛПС, поскольку при благоприятном течении заболевания существенно снижается доза вируса - антигена. Последний, в свою о череда, можно рассматривать как основной

стимулятор процессов клеточной пролиферации и созревания Т-лимфоцитов.

Таким образом, выявленные изменения ААХ в динамике у больных ГЛПС в зависимости от тяжести клинических проявлений подтверждают предположения о взаимосвязи между цитогенетическими показателями и функциональным состоянием лимфоцитов и свидетельствуют о значительных функциональных сдвигах в системе Т-клеточного звена иммунитета при более тяжелом течении заболевания.

Частота ассоциаций акроцентрических хромосом у больных ГЛПС (М±т)

Форма болезни Периоды Число клеток с разным количеством АХХ, % Ассоциативный индекс, •/.

КлО Кл2+3 Кл4+5 Кл>6

Контроль (п=30) 17,19+1,14 36,86± 1,23 30,19±1,01 13,94± 1 19 82,89+1,14

Легкая форма (п=23) Начальный 10,06±1,19* 33,28±1,73 36,33±1,69* 16,17±1,46 89,94±1,19*

Полиурии 18,33±3,72 35,67±5,67 37,37±8,66* 8,00±0,56* 81,67±3,48

11111111111||||р111Р|1

Среднетяжелая форма (п=44) Начальный 13,32+0,73* 36,91 ±0,03 32,95±1,00 16,68±0,79* 86,77±1,82*

Полиурии 19,41 ±0,84 38,95±1,04 30,91 ±0,98 10,45±0,65 80,64±1,37

Тяжелая форма (п=20) Начальный 15,43±0,97* 36,11 ±1,52 32,25±1,48 20,70±1,64* 84,32±1,05*

Полиурии 14,90±1,09* 42,33±1,56* 32,22±1,48 12,83± 1,06 84,10±1,43*

Примечание: * - различия достоверны по сравнению с контрольной группой (р<0.05).

Фагоцнтарная активность нейтрофилов является одним из основных неспецифических факторов защиты при острых вирусных заболеваниях, определяющих элиминацию возбудителя из организма [Смородинцев A.A., 1983]. Важная роль фагоцитоза в процессах клеточной защиты при ГЛПС отмечена рядом исследователей [Жарская Ф.С., Конева O.A., 1985; Малинина Г.А. и др., 1994; Морозов В.Г., 1993; Jokinen R. et al., 1980].

Полученные нами результаты показали (табл.3), что фагоцитарный показатель в группе больных с легкой формой ГЛПС умеренно повышался в период разгара болезни с последующей нормализацией к концу полиурического периода, при среднетяжелоП форме - был умеренно снижен в начальном периоде заболевания, повышаясь к концу полиурического периода, но не достигая нормы. В ipynne больных с тяжелой формой ГЛПС наблюдалось более выраженное снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, особенно в начальном периоде заболевания, не достигающее нормы к концу полиурического периода.

Проведенный корреляционный анализ между показателем фагоцитарной активности нейтрофилов в начальном периоде н уровнем креатинина в сыворотке крови выявил тесную обратную корреляционную зависимость между ними (г= -0,74; р<0,01), что согласуется с отмеченной ранее некоторыми авторами зависимостью между степенью угнетения фагоцитоза и тяжестью клинического течения заболевания [Конева O.A., 1991].

Таблица 3.

Динамика фагоцитарной активности нейтрофилов в сопоставлении с биохимическими показателями у больных ГЛПС (Mim).

Форма болезни Периоды Фагоцитоз с латексом, % Креатинин крови,ммоль/л Мочеви ммоль

•

Контроль(п=30) 54,11 ±3,32 0,0810,01 5,6510,

Легкая форма (п=21) Начальный 55,61*1,38 0,0810,01 5,9210,

Олигоурии 57,03±0,88' 0,0810,01 6,5810,!

Полиурии 55,42±1,14 0,0810,02 6.43Ю,:

Среднетяжелая форма (п=80) Начальный 50,7110,75* 0,11 10,03 6,2210,-

Олигоурии 51,5410,84* 0,27410,41* 14,3211,1

Полиурии 52,83+1,14 0,1210,02 6,5510,!

Тяжелая форма (п=19) Начальный 48,14±2,91* 0,13 10,02 8,54l0,i

Олигоурии 50,1814,76* 0,66810,12* 23,1412,'

Полиурии 51,3813,22* 0,12 10,06 8,9710,!

Примечание: '-различия достоверны по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

Таким образом, выявленная нами у больных выраженность иммунологических нарушений со стороны клеточного звена иммунитет коррелировала с тяжестью клинических проявлений заболевания, а иммунный статус при ГЛПС можно характеризован, как временный вторичный иммунодефицит по клеточному типу, обусловленный воздействием вируса - возбудителя инфекции.

Проведенное нами исследование содержания В-лимфоцитов показало, что при всех степенях тяжести заболевания оно достоверно повышалось с начального периода с максимальным повышением в олигоурическом периоде, превышающим нормальный уровень в 2,3 раза, с сохранением этой тенденции и в полиурическом периоде.

Показатели, характеризующие состояние гуморального иммунитет у больных ГЛПС, отчетливо коррелировали с тяжестью клинического течения заболевания (табл. 4).

Выявлены достоверные различия в динамике содержания IgM в зависимости от тяжести течения и периода заболевания. Так, в начальном периоде легкой формы ГЛПС его содержание умеренно повышено. В то же время, при тяжелом течении болезни уровень IgM в начал].ном и олигоурическом периодах достоверно выше по сравнению с более легкими формами заболевания. В последующие периоды болезни наблюдается постепенное снижение уровня содержания IgM в полиурическом периоде. При легкой форме содержание IgM нормализовалось, а при среднетяжелой и тяжелой формах оставалось достоверно выше нормальных показателен.

Уровень IgG возрастал к концу полиурического периода при легкой форме ГЛПС в 1,5 раза. При среднетяжелой и тяжелой формах темпы нарастания IgG и их уровень в полиурическом периоде были значительно ниже аналогичных показателен в группе больных легкой формой заболевания (р<0,05).

Не выявлено достоверных различий в содержании Ig А. Умеренное повышение его в олигоурическом периоде у больных тяжелой формой до 3,05±0,79 г/л статистически недостоверно (р>0,05).

Параллельно с активацией B-системы иммунитета наблюдалось повышение уровня ЦИК во все периоды болезни с максимальным значением этого показателя в олигоанурическом периоде, более выраженное при тяжелой форме. Наиболее значительный пода,ем количества ЦИК отмечен в олигоанурическом периоде тяжелой формы, «достигая в среднем 31,82±3,35 ед (р<0,05), что в 1,7 раза выше нормального уровня. К концу политического периода отмечено некоторое снижение уровня ЦИК до 28,76+3,20, что, тем не менее, достоверно (р<0,05) превышает нормальные показатели в 1,5 раза.

У всех больных вне зависимости от тяжести течения болезни не выявлено достоверного повышения уровня противопочечных аутоантител, у 82% больных он не превышал 2 log2.

Динамика показателей гуморального иммунитета у больных ГЛПС (М±т)

Иммунологические показатели

Форма болезни Период ig А. Ig М, igG, ЦИК, ПП А, П В А,

г/л г/л г/л ед. 1од2 1од2

Контроль(п=30) 2,32±0,18 1,31 ±0,12 12,54±0,43 18,33± 1,72 1,93±0,54 1,39±0,21

Легкая форма Начальный 2,08±0,13 1,93±0,17* 14,82±0,63 22,75±3,62*. 1,04±0,12 5,18±0,49*

(п=21) Олигоурии 2,03±0,08 1,64±0,18* 16,34±0,72* 24,83±1,86* 1,91 ±0,14 -

Полиурии 2,12±0,06 1,52±0,21 19,28±1,12* 25,38±2,74* 1,83±0,11 10,48±1,12*

illlilll

Среднетяжелая форма Начальный 2,24±0,62 2,35±0,12* 13,34±0,85 24 08±2,33* 2,27±0,18 4,9б±0,52*

(п=80) Олигоурии 2,17±0,33 1,94±0,17* 15,11 ±0,09 30,17±4,31* 2,36±0,24 -

Полиурии 2,34±0,73 1,58±0,42* 17,14±0,63* 29,36±3,74* 2,56±0,18 7,39±0,29*

* illiill® •й-:™

Тяжелая форма Начальный 2,41±0,36 2,51±0,76* 13,27±1,72 26,57±2,28* 2,52±0,61 4,12±0,87*

(п=19) Олигоурии 3,05±0,79 2,59±0.83* 14,25±1,56" 31,82±3,35* 2,38±0,22

Полиурии 2,78±0,69 1,99±0,72 15,56±2,23* 28,76±3,20* 2,12±0,71 6,88±0,39*

Примечание: * - различия достоверны по сравнению с контрольной группой(р<0, 05).

Специфические антитела, обнаруживаемые с помощью непрямого МФА, регистрировались в самый ранний период болезни, с первых дней их титр быстро нарастал при легком течении заболевания. При этом, кривая нарастания титра специфических антител соответствовала высокому содержанию IgG. У больных тяжелой формой болезни происходило накопление титра антител против вируса ГЛПС с 4,12±0,87 log2 в начальном до 6,88±0,39 log2 в политическом периодах, причем уровень н темпы нарастания титров специфических антител ниже таковых при менее тяжелых формах заболевания. Отмеченный факт свидетельствует о низкой иммунологической реактивности больных с более тяжелым течением заболевания.

Проведенный корреляционный анализ между отдельными показателями гуморального иммунитета и уровнем креатинина в сыворотке крови выявил тесную прямую корреляционную зависимость между концентрацией IgM в начальном периоде заболевания и максимальным содержанием креатинина (г=0,78; р<0,01). Сильная обратная корреляционная зависимость выявлена между концентрацией IgG в конце полиурнческого периода и уровнем креатинина (г= -0,76; р<0,01). Аналогичная тесная корреляционная зависимость выявлена между титром специфических антител к вирусу ГЛПС в конце полиурнческого периода н уровнем креатинина ( г= -0,76; р<0,01).

Достоверных корреляционных связен между концентрацией IgA, уровнем ЦИК, титром противопочечных аутоантител с уровнем креатинина не выявлено.

Таким образом, выявленные изменения в динамике показателен гуморального иммунитета указывают на активацию В-лнмфоцнтов при всех клинических формах заболевания. Этот факт отмечен другими исследователями и свидетельствует об интенсивном антителообразованни. Умеренное повышение

концентрации IgM в начальном периоде ГЛПС согласуется с литературными данными. Известно, что coflq^anne IgM повышается в первые дни инфекции как закономерный начальный этап гуморальной защиты организма на внедрение вируса [Бунин К.В., 1980; Еланская Л.Н.,1990; Жарская Ф.С.,1987; Иванов Л.И., 1990; Соловьев В.Д.,1979]. Вместе с тем, неадекватно высокое содержание IgM в начальном периоде заболевания при среднетяжелом и, тем более, при тяжелом течении ГЛПС свидетельствует об иммунных отклонениях, связанных с нарушением процессов переключения синтеза иммуноглобулинов М на G, отмеченных Т.В.Владимировой с соавт.[1987] и Л.Н.Еланской [1990], и является прогностически неблагоприятным фактором.

Напротив, выявленное нами высокое содержание в

полиурическом периоде заболевания при легком течении ГЛПС свидетельствует об адекватном иммунном ответе с нормальным синтезом специфических антител. В то же время, при более тяжелом течении болезни синтез ^С снижен, что может являться следствием низкой иммунологической реактивности организма [Бунин К.В.,1980].

Недостоверные различия в динамике содержания ^А в различные периоды заболевания согласуются с результатами исследований Г.А.Курятниковой [1988]. Нами также не установлено зависимости между уровнем ^А и тяжестью течения заболевания. В то же время ряд авторов, придерживающиеся теории аутоиммунного гене за ГЛПС, выявляли повышение содержания ^А в период разгара болезни [Рощупкин В.И.,1982; Суздальцев А.А.,1992 и др.].

Выявленное нами повышение уровня ЦИК у больных при всех формах ГЛПС с максимальными значениями в олигоурическом периоде заболевания отмечено и другими исследователями. Скорее всего, это может свидетельствовать о закономерном процессе гуморального ответа, связанном с нейтрализацией специфическими антителами возбудителя болезни. Это подтверждается результатами исследований, проведенных И.Н.Гавриловской [1985], изучавшей специфичность иммунных комплексов и выявившей в составе ЦИК антиген, близкий по своему молекулярному весу к вирусу ГЛПС. Отмечая иммунокомплексный механизм поражения сосудов и внутренних органов при ГЛПС, автор, тем не менее, не считает это заболевание аутоиммунным. Такого же мнения придерживается Б.З.Сиротин [1994], многие годы посвятивший изучению ГЛПС на Дальнем Востоке. С этим согласуются и результаты нашего исследования, свидетельствующие об отсутствии повышения титра противопочечных аутоантител во все периоды заболевания, независимо от степени тяжести клинических проявлений.

Динамика иммунологических показателей у больных легкой формой ГЛПС на фоне терапии интерфероном представлена в таблице 5.

Клинико-лабораторные и иммунологические показатели в начальном периоде заболевания, то есть до начала иммунокорригирующей терапии, достоверно не отличались друг от друга в группе больных, принимавших интерферон, и в группе плацебо-контроля , что дало возможность провести сравнительную оценку клинической и иммунологической эффективности терапии препаратом.

Для оценки эффективности лечения использованы объективные клинико-лабораторные критерии: длительность лихорадочного, интоксикационного, олигоурического периодов,

продолжительность стационарного лечения, уровень крсптинппа и мочевины и сыворотке крови в разгар болезни, а также показатели иммунограммы в динамике заболевания.

При легкой форме ГЛПС отмечена стертая симптоматика клинических проявлений и незначительные сдвиги и иммунном статусе. Эффективность применения интерферона в этой группе больных проявилась в повышении содержания Т-лимфоцитов и, в частности, Т-хелперов. Клинически наблюдалось уменьшение длительности периода лихорадки на 2 дня, укорочение продолжительности общетоксического синдрома в среднем на 1,5 дня и длительности пребывания больного на стационарном лечении на 2,5 дня.

Динамика показателей иммунитета у больных легкой формой ГЛПС на фоне терапии интерфероном (М±т)

Иммунологический показатель Контроль (здоровые) п=30 Периоды 1-я группа (интерферон) п=18 2-я группа (плацебо) п—16

Лимфоциты, хЮ'/л (венозная кровь) 1,45±0,04 Начальный 1,0610,07' 1,0710,08'

Полиурический 1,4610,13 1,4010,12

Лимфоциты, хЮ'/л (периферические) 2,36±0,07 Начальный 2,0510,11 2,0410,18

Полиурический 2,3310.09 2,3510,12

Т-лимфоциты, % 57,6212,31 Начальный 48,5410,96* 48,9911,16*

Полиурический 58,7112,49" 55,6211,09

Т-хелперы, % 47,8112,10 Начальный 38,9612,61* 39,0512,18*

Полиурический 49,7613,22" 48,1113,09

Т-супрессоры, % 18,8312,04 Начальный 25,1511,56 24.9711,83

Полиурический 19,1811,83 19,0311,74

Тх/Тс 2,54±0,07 Начальный 1,5410,53* 1,5610,66*

Полиурический 2,5910.91 2,5310,35

Фагоцитоз с латексом, % 54,11 ±3,32 Начальный 56,0712,93* 55,8413,18'

Полиурический 56,8513,07* 55,6912,19*

1д А, г/л 2,32±0,18 Начальный 2,1710,29 2,1510,14

Полиурический 2,2210,57 2,1810,34

1д М, г/л 1,31±0,12 Начальный 1,8810,21* 1,8910,18*

Полиурический 1,5310,17 1,5610,09

1дС. г/л 12,5410,43 Начальный 14,5710,93 14,9911,01

Полиурический 19,1111,12* 19,3610,87*

ЦИК, ед 18,3311,72 Начальный 24,0313,01* 23,5912,79'

Полиурический 25,9712,99- 26,0112,12'

Примечание:' - различия достоверны по сравнению с контрольной группой (р<0.05); " - различия достоверны по сравнению с группой плацебо - контроля (р<0,05)

Эффективность применения интерферона и группе больных среднетяжелой формой ГЛПС выражалась и положительной динамике иммунологических показателей в виде нормализации пониженного изначально уровня общего числа лимфоцитов в венозной кропи, популяции Т-лимфоцитов, и в том числе Т-хелперов, активации фагоцитоза. Клинически это проявлялось в уменьшении длительности лихорадочного периода в среднем на 2 дня, уменьшении длительности общетоксического синдрома на 2 дня, укорочении олигоурического периода на 2,53 дня н уменьшении сроков стационарного лечения на 4 дня.

Эффект применения интерферона был наиболее показателен у больных тяжелой формой ГЛПС. Он выражался в положительной динамике иммунологических показателен в виде нормализации значительно пониженного уровня общего числа лимфоцитов, Т-лимфоцитов и, в частности, Т- хелперов, а также активизации фагоцитоза (табл. 6). Клинически это проявлялось в укорочении продолжительности лихорадки и общетоксического синдрома в среднем на 3,5 дня, в уменьшении выраженности проявлений олнгоанурнческЬго периода н укорочении ее длительности в среднем на 3 дня и сокращении сроков стационарного лечения в среднем на 4 дня.

Для оценки влияния иммунокорригпрующеи терапии интерфероном ! на функциональное состояние Т-лимфоцитов проведено сравнительное изучение частоты ассоциации акроце1Ггрнческ11х хромосом Т-лимфоцитов у больных среднетяжелой ¡и тяжелой формами ГЛПС.

Показатели цитограммы в начат,пом периоде заболевания, то есть,;До начала терапии, не отличались друг от друга в обеих сравниваемых группах (р>0,05), соответствуя отмеченным ранее закономерностям распределения в зависимости от тяжести течения.

После интерферонотерапии выявлены достоверные различия в динамике распределения клеток с различным числом ААХ и показателен ассоциативного индекса. Так, при среднетяжелой форме заболевания в полиурическом периоде после приема интерферона отмечено достоверное повышение количества клеток с 4 и 5 ААХ (Кл4+5) до 37,17±1,36%, тогда как у больных в группе плацебо-контроля число этих клеток не изменялось (р<0,01). В то же время количество клеток без ААХ и с числом ААХ более 6 достоверно (р<0,01) ниже в опытной группе. Ассоциативный индекс оказался выше в первой группе больных. Отмеченное нарастание частоты клеток с четырьмя и пятью ААХ параллельно с повышением ассоциативного индекса свидетельствует о благоприятном воздействии интерферона на функциональную активность Т-лимфоцитов.

Аналогичная картина наблюдалась и при тяжелом течении ГЛПС. В группе больных тяжелой формой ГЛПС после проведенного курса лечения интерфероном число незрелых клеток без ААХ (КлО) достоверно ниже, чем в группе сравнения. При этом частота выявления функционально активных

Динамика показателей иммунитета у больных тяжелой формой ГЛПС на фоне терапии интерфероном (М±т)

Иммунологический показатель Контроль (здоровые) п=30 Периоды 1- группа (интерферон) п=16 2 - груг (плаце п=И

Лимфоциты, х10"/л (венозная кровь) 1,45±0,04 Начальный 0,8710,11* 0,8810,07

Полиурический 1,5910,51" 1,2110,76

Лимфоциты, х10"/л (периферические) 2,3610,07 Начальный 2,4910,54* 2,50+0,18

Полиурический 1,9810,07" 2,4610,62

Т-лимфоциты, % 57,6212,31 Начальный 38,9712,47* 39,4812,1

Полиурический 59,1211,12" 49,9210,5

Т-хелперы, % 47,8112,10 Начальный 26,1411,18* 26,7412,2

Полиурический 58,9113,76" 42,7113,1

Т-супрессоры,% 18,8312,04 Начальный 29,9411,14* 30,1911,7

Полиурический 22,1810,97* 22,9611,7

Тх/Тс 2,5410,07 Начальный 0,8710,09* 0,8910,07

Полиурический 2,6510,63" 1,8610,16

Фагоцитоз с латексом, % 54,1113,32 Начальный 47,3612,79* 47,9113,1

Полиурический 56,1813,72" 51,2113,5

1д А, г/л 2,3210,18 Начальный 2,4010,38 2,3910,84

Полиурический 2,6910,73 2,7610,68

1д М, г/л 1,3110,12 Начальный 2,4910,55* 2,5010,82

Полиурический 1,8910,92* 1,8710,72

-

1д С, г?л 12,5410,43 Начальный 12,6111,12 13,3610,9

Полиурический 15,9311.91* 15,3111,7:

*

ЦИК, ед 18,3311,72 Начальный 27,7911,18* 28,12±1,1<

Полиурический 28,7311,92* 28,7912,11

Примечание: * - различия достоверны по сравнению с контрольной группой (р<0.05); " • различия достоверны по сравнению с группой плацебо • контроля (р<0,05)

клеток (Кл4+5) в первой группе значительно выше. Дннамика показателя ассоциативного индекса также свидетельствует о благоприятном воздействии интерферона. В первой группе больных этот показатель составил 85,99±0,91%, тогда как во второй - лишь 83,4510,89% (р<0,05).

Таким образом, выявленные различия в распределении частоты клеток с различным числом ААХ свидетельствуют о благоприятном воздействии примененной иммунокорригирующей терапии интерфероном не только па количественные показатели Т-клеточпого иммунитет, но и па повышение их функциональной зрелости.

Полученные нами результаты подтверждают данные других исследователей [Аспетов Р.Д. и др., 1988; Бердышев Г.Д. и др., 1983; Мавзютова Г.А. и др., 1995] о положительном фармакологическом воздействии человеческого лейкоцитарного интерферона. Иммуномодулирующее влияние препарата проявилось в повышении количества и нормализации функции Т-лимфоцитоп, стимуляции фагоцитоза с сохраняющейся активностью механизмов гуморальной защиты. При раннем применении свечевой формы интерферона у больных с нарушениями иммунного статуса в большинстве случаев смягчается выраженность клинических проявлений, что способствует более быстрому наступлению реконвалесценцин.

ВЫВОДЫ

1. Выявлена определенная ассоциативная связь между предрасположенностью к ГЛПС и НЬА-антигенным составом лимфоидных клеток. В качестве маркеров предрасположенности могут рассматриваться антигены А2 и В5.

2. Нарушения иммунного статуса при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания можно рассматривать как временный иммунодефицит, определяемый количественным и качественным угнетением Т-клеточного звена иммунитета, резким снижением иммунорегуляторного индекса и адсорбционной способности лимфоцитов, угнетением фагоцитарной активности неПтрофилов.

3. Определены клшшко-нммунологические критерии, позволяющие прогнозировать тяжесть развивающегося заболевания: короткий инкубационный период, сниженная адсорбционная способность лейкоцитов, депрессия Т-клеточного звена иммунитета, низкий иммунорегуляторный индекс, угнетение фагоцитоза и высокое содержание выявляемые в начальном периоде.

4. Глубокие нарушения Т-клеточного иммунитета и снижение фагоцитарной активности нентрофнлов у больных со

.среднетяжелой и тяжелой формами ГЛПС являются показаниями для включения в комплекс терапевтических мероприятий иммунокорректоров, стимулирующих клеточное звено иммунитета. Своевременное применение человеческого лейкоцитарного интерферона в свечах приводит к повышению количества и нормализации функции Т-лимфоцитов, активизирует фагоцитоз, что способствует благоприятному исходу заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Исследование показателей иммунограммы у больных ГЛПС необходимо проводить в ранние сроки госпитализации.

2. Изменения иммунограмм в начальном периоде в виде снижения содержания общего количества лимфоцитов в венозной крови до 0,96х109/л при параллельном повышения количества лимфоцитов в капиллярной крови до 2,48x109/л , снижение количества Т-лимфоцитов до 47,15% и субпопуляции Т-хелперов до 33,12%, снижение иммунорегуляторного индекса ниже 1,16 , снижение фагоцитарной активности нейтрофилов до 50,97% и повышение концентрации IgM выше 2,36 г/л являются объективными иммунологическими критериями прогнозирования тяжелого течения заболевания.

3. Выявленная иммуносупрессия требует включения в комплекс терапевтических мероприятий больным со среднетяжелым и тяжелым течением ГЛПС иммунокорригирующей терапии. Благоприятный фармакологический эффект достигается при назначении человеческого лейкоцитарного интерферона в ранние сроки заболевания в суточной дозе 240 ООО ME (по 2 свечи 4 раза в день) в течение 7 дней.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Янбаев Б.Ш., Загидуллин Ш.З., Исанбаева Р.Х., Бобкова Е.В. Применение высоких доз интерферона в свечах для лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом.// 3-й Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тезисы докладов. -Москва, 1996.-С.248.

2. Янбаев Б.Ш., Загидуллин Ш.З., Бобкова Е.В., Ибрагимова Б.Ф. Влияние высоких доз интерферона на состояние клеточного иммунитета у больных ГЛПС.// Сб. науч. тр. 4-го ежегодного нефрологического семинара.- С.-Петербург, 1996.- С.264-265.

3. Берлина Л.М., Хуснутдинова Э.К., Янбаев Б.Ш., Молодцова O.E. Изучение ассоциаций акроцентрических хромосом у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом.//

Актуальные вопросы клиники внутренних болезпей.-Уфа, 1996,- С. 153.

4. Исанбаева Р,Х., Гильмутдинов А.Г., Янбаев Б.Ш. Особенности течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом по данным нефрологнческого отделения ГКБ №21.//Вопросы организации и совершенствования терапевтической службы. Тезисы республиканской конференции.- Уфа, 1988.- С.88.

5. Янбаев Б.Ш., Загидуллин Ш.З., Ибрагимова И.Ф. Характеристика показателей гормонального фона у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом.// Сб. науч. тр. 3-го ежегодного нефрологнческого семинара,- С.-Петербург, 1995.-СЗ13.

6. Янбаев Б.III., Загидуллин Ш.З., Исанбаева Р.Х., Пичужкина З.М. Состояние клеточного иммунитета у больных ГЛПС на фоне лечения интерфероном.//Материалы Республиканской конференции "Молодые ученые - практическому здравоохранению" (Сб. тезисов докладов).-Уфа,1996.- С 45-46.

7. Янбаев Б.Ш., Оранский В.В., Ибрагимова И.Ф., Рыжикова М.А. Исследование гормонального статуса у больных ГЛПС различной степени тяжести.//Актуальные вопросы клиники внутренних болезней.-Уфа, 1996,- С. 154.

8. Ynnbaev В., Zagidullin Sh., Zagidullin I., Speninski V., Ibragimova I. Clinical and immunological peculiarities of Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome.// 3rd International Conference on HFRS and Hantaviruses.- Helsinki, Finland,1995,- P.l 14.

Подписано к печати "24" апреля 1997г. Заказ № 348, тираж

100 экз.

Издательство ДУМ ЕС

Адрес: 450057, г. Уфа, ул. Тукая, 50.