Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Комплексная клинико-экономическая и фармакоэпидемиологическая оценка противоаллергических препаратов - путь оптимизации лечения и профилактики аллергодерматозов

На правах рукописи

Разваляева Анжелика Викторовна

КОМПЛЕКСНАЯ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ И ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ -ПУТЬ ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ АЛЛЕРГОДЕРМАТОЗОВ

14.03.06 -фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

- 2 ДЕК 2010

Волгоград-2010

004616079

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный консультант: Заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Петров Владимир Иванович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, Заслуженный деятель науки РФ,

член-корреспондент РАМН, профессор Спасов Александр Алексеевич

Доктор медицинских наук,

профессор Решетько Ольга Вилоровна

Доктор медицинских наук,

профессор Хохлов Александр Леонидович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Миздравсоцразвития РФ.

Защита состоится чК)у> декабря 2010 г. в_часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, Волгоград, пл. Павших борцов,1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « /об » ИАМЦЩ гт г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук, профессор Бабаева А. Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Аллергические болезни кожи (крапивница и ан-гиоотек) занимают третье место по распространенности среди основных аллергических заболеваний после бронхиальной астмы и поллиноза (Феденко Е.С., 2005). Эти заболевания встречаются в любом возрасте и представляют собой важную клиническую проблему в здравоохранении, актуальность которой обусловлена как серьезным влиянием болезни на качество жизни пациентов, так и трудностями диагностики и лечения. По данным эпидемиологических исследований, один случай крапивницы в течение жизни отмечают 10-20% (иногда до 25%) населения, максимальная частота регистрируется в возрасте до 40 лет. Хроническая крапивница (ХК) чаше встречается у женщин среднего возраста. Если хроническая крапивница персистирует более 6 месяцев, то в последующие 10 лет ее симптомы сохраняются у 40% больных (Емельянов А.В., 2001; Kaplan А.Р., 2002; Zubcrbier T., 2003).

В последние годы был разработан и принят ряд международных и национальных согласительных документов, в которых освещаются вопросы классификации, диагностики и лечения крапивницы и ангиоотека (АО) (BSACI guidelines for the management of chronic urticaria and angio-oedema, 2007; EAACI/GA2LEN/EDF guideline, définition, classification and diagnosis of urticaria, 2006, 2009; EAACI/GA2LEN/EDF guideline: management of urticaria, 2005; Российский национальный согласительный документ «Крапивница и ангиоотек», 2007). Несмотря на принятие этих документов, реальная клиническая практика лечения больных с этой патологией существенно не изменилась (Емельянов А.В., Горяч-кина Л. А.. 2007). Разнообразие и различие систем оказания медицинской помощи в разных странах обосновывает необходимость адаптации общепринятых в мировой практике рекомендаций по диагностике и лечению крапивницы к системе национального здравоохранения в России и к локальным стандартам оказания медицинской помощи. Невысокая эффективность этих инициатив может быть обусловлена также недостаточной информированностью практических врачей об основных положениях разработанных документов (Данилычева И.А., 2004).

До настоящего времени отсутствует систематизированная информация о структуре потребления лекарственных средств при аллергических заболеваниях, мотивах, обоснованности и приоритетах их назначения. Недостаточно информации, касающейся эффективности инициатив, направленных на улучшение качества врачебных предписаний. Имеющиеся данные о структуре и длительности назначения лекарственных средств носят разрозненный и противоречивый характер. В этом плане наиболее актуальным является проведение фармакоэпидемиологиче-ских исследований у пациентов с крапивницей, а также разработка и проспективное изучение программ по улучшению врачебных предписаний.

Кроме того, в нашей стране выявляются противоречия между необходимостью следовать современному уровню терапии, предполагающему использование новых, как правило, дорогостоящих методик и препаратов, и постоянной нехваткой финансирования здравоохранения (Петров В.И., 2005; Верткин В.Л., Турлубе-ков К.К., Дадыкина А.В., 2005).

Поэтому в сложившихся условиях весьма актуальным является проведение анализа экономической целесообразности применения антиаллергических препаратов из различных фармакотерапевтических групп, с учетом широты их распро-

страненности в условиях реальной клинической практики, а также их терапевтической эффективности, безопасности и влияния на самочувствие пациентов. Результаты этого анализа должны быть направлены не только на экономию материальных ресурсов, но и на повышение эффективности фармакотерапии аллергических заболеваний. Внедрение эффективных стратегий лечения аллергических заболеваний должно уменьшить как проявления болезненности, так и чрезмерные расходы на лечение этих заболеваний.

Цель исследования. Оптимизация фармакотерапии крапивницы (острой и хронической форм) у взрослых на основании фармакоэпидемиологической и комплексной клинико-экономической оценки применения противоаллергических препаратов.

Основные задачи исследования.

1. Провести анализ диагностического алгоритма при крапивницах у взрослых пациентов, используемого врачами различных специальностей (аллергологами-иммунологами, терапевтами, дерматологами) и его соответствие международным и российским рекомендациям.

2. Определить структуру назначения лекарственных препаратов у пациентов с острыми и хроническими крапивницами в Волгоградском регионе.

3. • Изучить стереотипы лечения крапивниц врачами различных специальностей (аллергологами-иммунологами, терапевтами, дерматологами). Определить обоснованность назначения и приоритеты предписания определенных лекарственных средств при данном заболевании.

4. Изучить структуру потребления лекарственных препаратов, реально используемых больными острыми и хроническими крапивницами, а также субъективную оценку пациентов относительно получаемой ими терапии. Выявить основные причины несоблюдения пациентами врачебных предписаний.

5. Оценить адекватность применения фармакотерапевтических режимов при крапивницах путем их сравнения с международными и национальными рекомендациями. Провести анализ наиболее часто встречающихся ошибок в монито-рировании тяжести и терапии крапивниц.

6. Провести анализ структуры и объема реализации противоаллергических препаратов, а также определить их среднюю розничную стоимость, необходимую для расчета затрат на фармакотерапию крапивниц.

7. Осуществить сравнительную клиническую оценку терапевтической эффективности и безопасности противоаллергических противовоспалительных схем лечения хронических крапивниц.

8. Провести сравнительный анализ стоимости-эффективности противоаллергической противовоспалительной терапии тяжелых форм хронической кра-'пйвницы;

Научная новизна.

"'-'•'•"•Впервые проведено ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование практики назначения лекарственных средств при лечении крапивниц и ан-'г'йоотека в Волгоградском регионе.

Впервые, на основании результатов фармакоэпидемиологического исследования на региональном уровне, оценена реальная тактика назначений антиаллер-

гических препаратов больным с крапивницей и ангиоотеком и ее соответствие международным и национальным рекомендациям.

Впервые изучена региональная структура антиаллергичсских препаратов, реально используемых больными с крапивницей и ангиоотеком, а также выявлены основные причины несоблюдения данными пациентами врачебных предписаний.

Впервые изучены мотивы назначения и приоритеты предписания врачами определенных лекарственных средств при крапивнице и ангиоотеке у взрослых.

Выявлены изменения качества жизни пациентов с хронической идиопатиче-ской крапивницей в зависимости от тяжести течения заболевания и влияния противоаллергической противовоспалительной терапии.

Впервые проведен комплексный анализ клинико-экономической оценки терапии хронической идиопатической крапивницы, предусматривающий использование данных фармакоэпидемиологического мониторинга и клинического изучения терапевтической эффективности противоаллергических противовоспалительных препаратов.

Научно-практическая ценность исследования и внедрение результатов в практику.

Фармакоэпидемиологический анализ позволил выявить недостаточное назначение антигистаминных препаратов второго поколения в качестве базисной терапии крапивниц, а также нерационально частое использование препаратов с низким уровнем эффективности при данном заболевании.

Полученные результаты позволили выявить факторы, влияющие на выбор современных антиаллергических средств промежуточными и конечными потребителями лекарственной помощи.

Изучение параметров качества жизни позволяет определить реальное воздействие ХК на социальную и физическую активность пациента. Оценка качества жизни может применяться в качестве контроля за эффективностью противоаллергического противовоспалительного лечения у больных с ХК. Показано, что терапия циклоспорином уменьшает частоту госпитализаций и обращений за медицинской помощью в связи с обострением ХК. Результаты фармакоэкономического исследования могут быть использованы при принятии решений вопроса о выборе оптимальных лекарственных средств, создании лекарственных формуляров, образовательных программ по экономике для врачей.

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ и клинической аллергологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей, включены в методические рекомендации и учебные пособия, используются при проведении образовательных программ для врачей Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Нерациональная фармакотерапия крапивниц у взрослых пациентов с преобладанием антигистаминных препаратов 1 поколения снижает эффективность проводимого лечения и увеличивает затраты на него.

2. Основными факторами, влияющими на выбор современного ЛС для лечения крапивницы и ангиоотека, являются: для врачей - уровень информированности о современных рекомендациях по ведению больных с крапивницей и ан-

гиоотеком; для пациентов - источник назначения ЛС и стоимость препарата. В структуре лекарственных средств, используемых для лечения крапивницы и ан-гиоотека, преобладают препараты с низкой стоимостью.

3. Фармакоэпидемиологический мониторинг является эффективной методологией оценки внедрения принципов рационального использования лекарственных средств при лечении аллергических заболеваний.

4. Оценка качества жизни пациентов с ХК с помощью специфического опросника является необходимой составляющей частью оценки эффективности проводимого лечения.

5. Для оптимизации выбора фармакотерапии при ХК необходимо использовать результаты фармакоэкономического анализа.

Апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 41 работа, из них 12 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Фрагменты работы были представлены в виде докладов и обсуждены на ежегодных научных конференциях ВолГМУ (2008-2010 гг.), заседаниях Волгоградского общества фармакологов и клинических фармакологов, Волгоградского общества аллергологов и иммунологов в 2008-2010 гг. Основные результаты работы доложены и обсуждены на 56-й региональной научно-практической конференции профессорско-преподавательского коллектива ВолГМУ «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области» (г. Волгоград 2009), на Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - практическому здравоохранению» (г. Москва, 2010), на 2-м Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (г. Волгоград, 2010).

Структура и объем работы.

Материалы диссертации изложены на 274 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, материалы и методы, шесть глав собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы. Список литературы представлен 104 отечественными и 299 зарубежными источниками. Работа включает 62 таблицы, 2 схемы и иллюстрирована 37 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа выполнена в клинике кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета (Ректор и заведующий кафедрой - академик РАМН, д.м.н., профессор В.И. Петров), в соответствии с перспективным планом научно-исследовательских работ. Работа выполнена в дизайне ретроспективного аналитического и открытого простого рандомизированного исследования в параллельных группах.

Выполнение работы осуществлялось согласно отраслевому стандарту по к л и н ико-э ко н ом и чес к и м исследованиям, изложенному в приказе № 163 Минздрава России от 27.05,02. Проведение настоящих клинических исследований одобрено Региональным независимым этическим комитетом (протокол № 98-2009 засе-

дания РНЭК от 04 мая 2009 г.). Поправок к исходному протоколу РНЭК не было. Все испытуемые подписывали Форму информированного согласия до момента включения в исследование. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами согласно Хельсинкской Декларации, Европейским предписаниям по GCP и Правилам проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации.

Работа выполнялась в три этапа, которые соответствовали проведению фар-макоэпидемиологического, клинического и фармакоэкономического исследований.

На первом этапе работы выполнялось комплексное фармакоэпидемиологи-ческое исследование, состоявшее из трех частей.

В первой части, с целью изучения существующих подходов к диагностике крапивниц в г. Волгограде, структуры врачебных назначений антиаллергических препаратов, выполнено ретроспективное описательное исследование, в котором проводился анализ первичной медицинской документации пациентов с крапивницей и АО. Был выполнен анализ 1027 источников первичной медицинской документации пациентов с крапивницей / АО со средним возрастом 33,82±15,96 года, обратившихся за медицинской помощью в лечебные учреждения города и области в период с января по декабрь 2008 года. Исследование проводилось в 2-х стационарах и 6 поликлиниках г. Волгограда. Выбор историй болезней и амбулаторных карт был случайным, процедура выбора карт была описана в протоколе исследования. Критерием включения в исследование данных источника первичной медицинской документации было наличие в нем указаний о проведении пациенту антиаллергической терапии по поводу крапивницы и/или АО. Оценивались анамнестические данные пациента с крапивницей/АО, а также соответствие объема диагностического алгоритма и назначаемой терапии современным международным и национальным рекомендациям.

Во второй части, для изучения структуры реально используемых пациентами антиаллергических препаратов, для определения субъективной оценки эффективности и безопасности этих вмешательств, а также для определения факторов, влияющих на приверженность к проводимой и назначаемой терапии, было выполнено одномоментное аполитическое фармакоэпидемиологическое исследование. Изучение потребительских предпочтений конечных потребителей лекарственной помощи проводилось с января по декабрь 2008 г посредством анкетирования пациентов с крапивницей / АО при посещении ими врача. Был проведен опрос 150 пациентов (средний возраст 28,5±14,37 лет), которым осуществлялась фармакотерапия крапивницы и/или АО в амбулаторных или стационарных условиях. Анкетирование проводилось в поликлиниках, кожновенерологическом диспансере и стационарах г. Волгограда. Опрос пациентов осуществлялся путем их интервьюирования, т.е. со слов пациента заполнялась специально разработанная для этого анкета. Помимо данных о поле, возрасте, характере деятельности пациента, в анкету были включены вопросы о длительности заболевания, наличии сопутствующей патологии, характере и особенностях их фармакотерапии. Особый акцент делался на фармакотерапию крапивницы и/или АО. Выяснялось, какие именно препараты и в каких дозах были ранее назначены врачом, степень исполнения пациентом врачебных предписаний, в случае их невыполнения уточнялись причины.

Кроме того, пациенту задавался вопрос о самолечении крапивницы и/или АО. Положительный ответ предусматривал уточнение длительности приема, названий и доз лекарственных средств (ЛС), применяемых в этом случае, а также мотивах употребления именно этих препаратов.

Для оценки приверженности врачей к назначению современных антиаллергических средств в соответствии с международными и национальными рекомендациями по фармакотерапии крапивницы/АО был проведен опрос 30 врачей-терапевтов, 30 врачей-дерматологов и 30 врачей-аллергологов-иммунологов, работающих в различных лечебных заведениях - поликлиниках и стационарах и имеющих постоянную практику лечения больных с крапивницей/АО. Была разработана анкета для опроса врачей по фармакотерапии крапивницы/АО. Анкетирование проводилось с января по июнь 2008 г. в поликлиниках и стационарах, а также среди врачей-курсантов ФУВ. Анкета включала 48 вопросов, в том числе перечисление групп антиаллергических препаратов, которые врачи чаше всего назначают больным с крапивницей/АО, мотивы предпочтения при назначении этих лекарственных препаратов, а также их комбинации. Вопросы касались и тактики изменения фармакотерапии при развитии обострения заболевания или утяжеления его формы.

Третья часть была посвящена анализу объема и структуры розничных продаж (реализации) антиаллергических препаратов, результаты которого отражали распространенность конкретных торговых марок препаратов. В этой части исследования была также определена средняя розничная стоимость лекарственных средств, необходимая для расчета затрат на фармакотерапию.

Исследование выполнялось на основании анализа рейтингов годовых продаж лекарственных средств наиболее крупных оптовых региональных дистрибьюторов - "Протек" и "Волгофарм" за период январь-декабрь 2008г. Выбор этих дистрибьюторов был обусловлен тем, что на их долю приходилось 80-85% в общем объеме реализации лекарственных средств в г. Волгограде и Волгоградской области.

Изучение рейтингов реализации антиаллергических препаратов представлял собой ступенчатый структурированный анализ. Вначале определялась доля каждой из клинико-фармакологических групп в общей структуре антиаллергических препаратов. Затем в пределах этих групп исследовалась структура и частота продаж препаратов с различными МНН, а также степень представления этих препаратов их оригинальными и воспроизведенными формами.

Расчет средних розничных цен антиаллергических препаратов был необходим для определения прямых медицинских затрат. Поэтому для последующего фармакоэкономического анализа была рассчитана средняя стоимость препаратов. Она определялась как среднее значение их розничной цены в аптечной сети. Расчет проводился на основании данных прейскурантов 15 произвольно выбранных аптек различной формы собственности, расположенных в пяти районах г. Волгограда. Для расчетов расходов на стационарное лечение использовались закупочные цены дистрибьюторов лекарственных препаратов («Протек»).

По обобщенным результатам фармакоэпидемиологических исследований были определены наиболее распространенные группы антиаллергических препаратов. Из них для дальнейшего исследования были выбраны препараты, отвечаю-

щие современным требованиям.

На втором этапе работы осуществлялся сравнительный анализ терапевтической эффективности и безопасности препаратов, отобранных по результатам фармакоэпидемиологического исследования, а также па основании национальных и международных рекомендаций (РААКИ, 2007; EAACI, 2006; BSACI, 2007). Было выполнено проспективное открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование длительностью 12 недель. В него были включены 90 больных в возрасте от 18 до 50 лет с подтвержденным диагнозом «хроническая идиопати-ческая крапивница (ХИК), тяжелая форма».

Клиническое исследование выполнялось на базе клиник г. Волгограда (НУЗ отделенческой клинической больницы станции Волгоград-I ОАО "РЖД", областной клинической больницы № 1, а также их поликлиник) в течение 2008-2009 гг.

Критерии включения в исследование:

1. Верифицированный диагноз ХИК (на основании жалоб, анамнестических данных, клинической картины, результатах объективного исследования).

2. Идиопатическая форма ХК была подтверждена результатами проведенного обследования (не было выявлено причинно-значимого фактора прогрес-сирования ХК после выполнения всех исследований, рекомендованных в Российском национальном согласительном документе «Крапивница и ангиоотек» 2007).

3. Тяжелое течение ХИК определяли согласно критериям национального согласительного документа «Крапивница и ангиоотек», при этом симптомы ХК (зуд, количество и диаметр высыпаний) оценивались по 4-х балльной шкале («Крапивница и ангиоотек», 2007).

4. Неэффективность предшествующей терапии - применение терапии первой линии (неседативные Н1-гистаминоблокаторы в терапевтической дозе) в течение последних 30 дней не привело к достижению ремиссии заболевания.

5. Отсутствие терапии системными глкжокортикостероидами в течение 1 месяца до включения в исследование.

6. Отсутствие острой крапивницы и/или отека Квинке в течение шести недель, предшествующих включению в исследование. Последнее ОРВИ пациент перенес не менее 4-х недель назад.

Критерии исключения из исследования:

1. Наличие у пациента на момент включения в исследование злокачественных новообразований или любых декомпенсированных заболеваний, которые могли влиять на участие в исследовании.

2. Повышенная чувствительность к любому из изучаемых препаратов.

3. Значительное ухудшение течения заболевания на фоне получаемой терапии или развитие тяжелого, жизнеугрожающего обострения.

4. Невыполнение рекомендаций по регулярному приему препаратов или нежелание пациента продолжать лечение.

Для проведения клинического исследования больные были разделены на 3 группы. Рандомизация пациентов осуществлялась посредством общепризнанной методики последовательно пронумерованных непрозрачных конвертов. Группы по половому и возрастному признаку не имели значимых отличий. Пациентам, отнесенным к 1-й группе (30 больных, из них 17 женщин и 13 мужчин), назначался циклоспорин (Sandimmune Neoral, Novartis Pharma) в суточной дозе 2,5 мг/кг/сутки

перорально ежедневно. Пациенты, вошедшие во 2-ю группу (30 больных, из них 16 женщин и 14 мужчин), получали терапию блокатором Н1-гистаминовых рецепторов цетиризином (Zyrtec®, UCB S.A. Pharma Sector, Бельгия) в дозе 10 мг/сутки перорально и блокатором Н2-гистаминовых рецепторов ранитидином (Zantac®, Glaxo Opérations UK Limited, Великобритания) в дозе 300 мг/сутки перорально. Пациенты 3-й группы (30 больных, из них 17 женщин и 13 мужчин) получали це-тиризин (Zyrtec®, UCB S.A. Pharma Sector, Бельгия) в дозе 20 мг/сутки перорально. Курс лечения препаратом во всех группах составил 4 недели. Помимо этого, всем пациентам было допустимо назначение системных кортикостероидов в низких дозах для уменьшения выраженности симптомов заболевания, объем потребления которых учитывался. Все пациенты находились на стандартной гипоаллер-генной диете с исключением гистаминолибераторов, а также получали энтеросор-бенты (Полисорб МП 1 ст.л. 3 раза в сутки по 10 дней каждого месяца).

Для оценки стабильности достигнутого эффекта наблюдение за пациентами было продолжено в течение 8 недель после завершения терапии. В этот период времени пациенты могли получать симптоматическую терапию (системные глю-кокортикостероиды) в режиме «по необходимости». Объем дополнительной симптоматической терапии учитывался.

Эффективность проводимого лечения оценивалась на основании оценки степени тяжести крапивницы исходно, на 7 и 30 сутки терапии, 4 и 8 недели наблюдения с помощью формализованной оценки выраженности основных клинических симптомов крапивницы: зуда, числа волдырей, степени нарушения дневной активности и сна. Кроме этого, одним из критериев эффективности проводимой терапии являлся показатель «число бессимптомных дней». Наличие симптомов крапивницы оценивалось пациентами с помощью дневника самоконтроля, в котором ежедневно отмечался прием препаратов и выраженность трех основных проявлений хронической крапивницы: шкалы «сыпь», «зуд», «нарушение сна». Каждый симптом оценивался по четырехбальной шкале: 0 - нет, 1 - слабый, 2 - умеренный, 3 - сильный. При анализе дневников самоконтроля рассчитывалось число бессимптомных дней за предшествующие 4 недели, в течение которых оценки по всем 3 шкалам были равны нулю.

На этом этапе, с целью оценки безопасности применения препаратов, проводились рутинные исследования: измерение артериального давления, общего анализа крови и мочи, биохимические исследования (креатинин, мочевина, билирубин, АлАТ, АсАТ), а также определение уровня электролитов (калия) сыворотки крови. Исследования проводились по общепринятым методикам без каких-либо особенностей.

Для оценки эффективности терапии у больных с ХИК проводили оценку качества жизни в динамике исходно, на 30 сутки терапии и через 4 и 8 недель наблюдения после окончания терапии. Анализ КЖ больных с ХИК в процессе лечения проводили с использованием адаптированной русской версии опросника «Chrohie urticaria quality of life questionnaire», разработанного I. Baiardini и G.W. Cànonica (2004-2005).

" - - Третий этап работы был посвящен проведению фармакоэкономического исследования с использованием метода «затраты-эффективность». Используемые для фармакоэкономического исследования значение затрат, а также показатели

эффективности определялись результатами предыдущих этапов работы.

Анализ «затраты-эффсктивность». При проведении данного вида фарма-коэкономического анализа для каждого режима фармакотерапии рассчитывалось соотношение затраты/эффективность по формуле:

СЕА = DC / Ef, где:

СЕА - соотношение затраты-эффективность;

DC - прямые затраты (direct costs);

Ef- эффективность лечения (effectivness).

Наименьшее соотношение затраты/эффективность с фармакоэкономической точки зрения оценивалось как наиболее предпочтительное, поскольку выявляло вмешательства, обладающие меньшими затратами на единицу эффективности.

Последующее сравнение полученных фармакоэкопомических показателей позволяло выявить наиболее предпочтительные из них, и, следовательно, наиболее целесообразный (по соотношению затраты / эффективность) метод лечения.

В том случае, когда более эффективный метод являлся более дорогам, выявить доминантный метод лечения не удавалось, проводился инкрементальный анализ, который позволял определить прибавленную стоимость (incremental cost), т.е. стоимость дополнительных преимуществ более дорогого метода.

Расчет в данном случае проводился по формуле:

СЕАд = (DC, - DC2) / (Ef, - Ef2), где:

СЕАд - соотношение дополнительных затрат и эффективности;

DCi - прямые затраты первого метода лечения;

DC2 - прямые затраты второго метода лечения;

Ef| - эффективность первого метода лечения;

Ef2 - эффективность второго метода лечения.

Последующее сравнение полученных результатов позволяло определить наиболее экономически предпочтительный метод.

Прямые медицинские затраты: стоимость лекарственных препаратов для базисной противовоспалительной терапии; стоимость симптоматических средств (сГКС); затраты на амбулаторный визит к врачу; затраты на оказание скорой медицинской помощи; расходы на госпитализацию в связи с обострением — (тариф ОМС) х количество койко-дней;

Учет прямых медицинских затрат, отражающих расходы на приобретение необходимого количества препаратов в аптечной сети, выражался в произведении средней стоимости 1 таблетки, среднесуточной дозы препарата и длительности назначения.

Стоимость указанных медицинских услуг рассчитывалась в соответствии с величиной тарифа ФОМС, утвержденного на территории Волгоградской области на 31.12.2009г.

Прямые немедицинские затраты: расходы пациента в связи с пребыванием в стационаре, транспортные расходы; транспортные расходы при амбулаторном визите. Размеры затрат оценивались по опросам пациентов с ХИК, обратившихся за стационарной или амбулаторной помощью в 2008-2009гт.

Непрямые затраты: оплата дней нетрудоспособности пациенту и производственные потери, связанные с временным отсутствием на работе пациентов. Размеры затрат определялись по данным сборника областного комитета государст-

венной статистики по Волгоградской области за 2009 г.

Статистический анализ производился с помощью программ «STATISTICA 6.0» (StatSoft, USA) и «Microsoft Office Excel 2007». Обработка результатов исследования проводилась методами параметрической и непараметрической статистики (Реброва О.Ю., 2002). Характер распределения данных оценивался критериями Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилкса. Результаты представлялись в виде (М±т), где M - среднее арифметическое значение, m - стандартная ошибка среднего значения. В случае, если распределение признака принималось приближенно к нормальному, для анализа использовался параметрический критерий (Т-критерий Стьюдента). При характере распределения результатов, отличном от нормального, анализ проводился с помощью методов непараметрической статистики. С целью проверки гипотезы о различии средних для трех и более изучаемых групп использовался непараметрический метод Фридмена ANOVA или критерий Вилкоксона с поправкой Бонферрони. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными (%) частотами. За уровень статистической значимости различий показателей принималась величина р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Результаты ретроспективного описательного фармакоэпидемиологиче-ского исследования.

Анализ первичной документации пациентов с острой крапивницей (ОК)/АО показал, что врачи-дерматологи назначали антигистаминные препараты (АГП) только в 53% случаев в стационаре и в 62% случаев в амбулаторной практике. Врачами-терапевтами АГП назначались в 91% случаев в стационаре и 80% случаев амбулаторно, и в 100% и 90% в практике врача-аллерголога-иммунолога соответственно (рис. 1).

гасмтк 0ЛТ1

□ сГКС

АД К\у>.ч\\\у<|.

ДА Ç£- ~

62.00%

80,00%

iIZ_E

61í¿QQ%

: 72.bQ% '

■mm

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Рис. I. Структура назначений групп препаратов при ОК/АО.

АА - амбулаторный аллерголог, АС - аллерголог стационара, AT - амбулаторный терапевт, СТ - терапевт стационара, АД - амбулаторный дерматолог, СД - дерматолог стационара

Врачами-дерматологами наиболее часто назначались АГП 1-го поколения (87,5% - в стационаре и 78% - в амбулаторной практике). При этом процент назначения АГП 2 поколения был крайне мал (12,5% и 22% соответственно). Частота назначения АГП 2 поколения среди врачей-терапевтов была несколько выше (53% в стационаре и 47% в поликлинике), при этом практически в половине всех случаев назначения этой группы препаратов отмечалось комбинированное назначение

АГП 1 и 2 поколения (48% и 40% соответственно). Врачами-аллергологами в стационаре в 100% случаев отмечалось совместное назначение седативных и неседа-тивных АГП, а в амбулаторной практике монотерапия АГП 1 поколения отмечалась всего в 10% случаев (рис. 2).

i"> >

idjbbV/i

v.';';','*

30,00' 'о

ЩГ £

□ АШИ

АА О АГП1+И

Рис. 2. Варианты назначения АГП 1-го н 2-го поколения при ОК/АО.

АА - амбулаторный аллерголог, АС - аллерголог стационара, AT - амбулаторный терапевт, СТ - терапевт стационара, АД - амбулаторный дерматолог, СД - дерматолог стационара

Длительность курса терапии ОК/АО АГП 1-го поколения в амбулаторной практике составляла: у дерматологов - 12,3 дня, у аллергологов - 7 дней, терапевтов - 10,4 дня, а в стационаре - 12,2 дня, 7.3 дня и 6,1 дня соответственно. В 35% случаев препараты были назначены внутрь врачами-терапевтами и дерматологами. Кроме этого, в 20,6% случаев врачами-дерматологами назначались местные препараты (димедроловая мазь) в виде монотерапии. В 17,5% случаев врачами-терапевтами стационара был рекомендован пероральный прием хлоропирамина на срок до 8 дней после выписки из лечебного учреждения.

Длительность курса терапии ОК/АО АГП 2-го поколения в амбулаторной практике составляла: у дерматологов - 6,3 дня, у аллергологов - 16 дней, терапевтов - 14,6 дня, в стационаре - 8 дней, 10,5 дней и 8,7 дня соответственно. Согласно современным рекомендациям, отраженным в Российском и международных согласительных документах, длительность приема АГП 2 поколения при ОК/АО должна составлять не менее 30 дней (РААКИ, 2007; EAACI, 2006). Так, для долговременного контроля над симптомами ОК/АО АГП 2-го поколения назначались в среднем аллергологами стационара у 90,5% больных на 30 дней и более, аллергологами поликлиник - у 35% больных на 30 дней, терапевтами стационара - на срок до 1 месяца - 53% пациентов и свыше 30 дней (до 50 дней) - 32% пациентов, терапевтами поликлиник у 48% больных на 1 месяц. Врачами-дерматологами амбулаторного и стационарного звена длительный прием АГП 2-го поколения вообще не назначался.

Частота назначения системных глюкокортикостероидов (сГКС) представлена на рисунке I. Анализ полученных результатов выявил, что врачами-дерматологами наиболее часто назначался дексаметазон (75% - в стационаре и 71% - в поликлинике). Назначение преднизалона было в 2,5-3 раза меньше (16,5% и 29% соответственно), при этом в стационаре отмечалось совместное назначение преднизолона и дексаметазона (8,5%). Частота назначения преднизолона среди врачей-терапевтов была несколько выше (54% - в стационаре и 60% - в поликли-

нике), а дексаметазона значительно ниже (24% и 40% соответственно). Также отмечалось комбинированное назначение преднизолона и дексаметазона (6,5%), и в 16% всех случаев врачами-терапевтами в стационаре был назначен гидрокортизон. Врачами-аллергологами в амбулаторной практике в 100% был назначен преднизо-лон, в 4,5% - дексаметазон и в 9,5% - совместно преднизолон и дексаметазон.

Длительность курса терапии ОК/АО сГКС в амбулаторной практике составляла: у дерматологов - 9,6 дня, у аллергологов - 2 дня, терапевтов - 8,6 дня, в стационаре - 7,8 дня, 6 дней и 6,7 дня соответственно. Назначение сГКС на сроки более 10 дней имело место у аллергологов стационара в 11,5% случаев, дерматологов стационара и поликлиники - 67% и 54% случаев соответственно, амбулаторных терапевтов - в 8,8%, терапевтов стационара - 7,5% случаев. Надо отметить, что при лечении ОК/АО вне зависимости специальности врача назначались высокие среднесуточные дозы сГКС, хотя согласно современным рекомендациям, отраженным в Российском и международных согласительных документах (РААКИ, 2007; EAACI, 2006), данная группа препаратов должна назначаться в низких дозах.

Обращает на себя внимание, что врачами-дерматологами в 7% случаев в амбулаторной практике и в 14% случаев в стационаре пациентам с ОК/АО назначался стабилизатор мембран тучных клеток (СМТК) кетотифен в среднем на 12 дней. При этом данная группа препаратов не имеет доказанной клинической эффективности при ОК/АО.

Также врачами терапевтами и аллергологами (14,7% и 45,5% соответственно) отмечено совместное с АГП 1 поколения назначение анксиолитика гидрокси-зина (атаракс) длительностью до 14 дней в средней терапевтической дозе, что является нерациональным при лечении ОК/АО.

Топические ГКС для терапии ОК/АО назначались врачами-терапевтами и аллергологами в 7,7% случаев, без видимой связи с тяжестью заболевания и показаний к их назначению. Аллергологами стационара метилпреднизолона ацепонат (адвантан) назначался в 30,2% случаев, амбулаторными аллергологами - в 9,5% случаев, терапевтами поликлиники - 5,3% назначений. Второе место в структуре назначений ТГКС занимают бетаметазон (целестодерм) и бетаметазона дипропио-нат + клотримазол + гентамицин (тридерм), составив по 4,1% случаев назначений в практике аллерголога стационара, кроме этого тридерм назначался в 2,1% случаев аллергологом поликлиники. Также врачами-терапевтами поликлиники и стационара назначалась преднизолоновая мазь в 2.6% и 2.1% случаев. Длительность курса для тГКС составила в среднем 9,6 дня.

При анализе амбулаторных карт и выписок из историй болезни больных с ОК/АО было отмечено назначение врачами-дерматологами ментоловой мази (20,4%), врачами-терапевтами - дерматолового крема (9,5%), крема радевит (5,4%), т.е. тех лекарственных средств, которые не рекомендованы и не имеют патогенетического значения для терапии данной нозологии.

.,, . Обращает на себя внимание частое назначение глюконата кальция (26,5%) в среднем 8,8 дней, тиосульфата натрия (67,4%) в среднем 11,5 дней, раствора пер-манганата калия для перорального приема (12,2%) - 19,5 дней, изотонического раствора хлорида натрия (14,3%) - 8,3 дня, парентерального применения витамина В6 (6,1%), - 12 дней, а также иглорефлексотерапии (32,7% случаев). Эти рекомен-

дации даны врачами-дерматологами, но не имеют доказанной эффективности при терапии ОК/АО.

Энтеросорбенты в качестве вспомогательной терапии ОК/АО назначались чаще всего врачами-аллергологами стационара (100%) и поликлиники (90,6%), реже - терапевтами амбулаторного и стационарного звена (69,7% и 77,1% соответственно) и дерматологами (амбулаторно - 65,7%, в стационаре - 19,4%). Наиболее часто из них применялись полисорб (31,6%), лактофильгрум (25,3%), энтеросгель (6,5%), фильтрум (7,6%), смекта (1,0%) и уголь активированный (7,6%).

Структура назначений основных групп лекарственных препаратов, назначаемых при ХК, представлена на рисунке 3.

■ . 36,7%

Cft г'' .............. '100,6%

атГ : 84.0% -"У, ..

ДА f—~~......:..........94,0% ■ , ТГТ-

0% 20% 40% ео%

Рис. 3. Структура назначений групп препаратов при ХК.

АА - амбулаторный аллерголог, АС - аллерголог стационара, AT - амбулаторный терапевт, СТ - терапевт стационара, АД - амбулаторный дерматолог, СД - дерматолог стационара

Анализ проводимой фармакотерапии ХК показал, что врачи-дерматологи назначали антигистамшшые препараты только в 36,7% случаев в стационаре и в 45% случаев в амбулаторной практике. Врачами-терапевтами и аллергологами процент назначений АГП оказался значительно выше: по 92,3% и 84% случаев о стационаре и амбулаторно, соответственно, в терапевтической практике, 100% и 94,0% в практике врача-аллерголога соответственно (рис. 3).

При терапии ХК врачи-дерматологи наиболее часто назначали АГП 1-го поколения (58,8% - в стационаре и 69,4% - в амбулаторной практике). При этом процент назначения АГП 2 поколения был крайне мал (41,2% и 30,6% соответственно), и из них в 11,8% случаев в стационаре и в 5,6% случаев амбулаторно наблюдалось совместное назначение АГП 1 и 2 поколения. Частота назначения АГП 2 поколения среди врачей-терапевтов была выше (76% в стационаре и 80% в поликлинике), при этом в большем проценте случаев назначения этой группы препаратов отмечалось комбинированное назначение АГП 1 и 2 поколения (68% и 55,5% соответственно). Врачами-аллергологами в стационаре в 87,5% случаев отмечалось совместное назначение седативных и неседативных АГП и в 12,5% случаев -монотерапия АГП 2 поколения, в амбулаторной практике ионотерапия АГП 1 поколения отмечалась всего в 6%, во всех остальных случаях назначались АГП 2 поколения, и из них 29,3% назначений носили комбинированный характер (седатив-ные и неседативные АГП) (рис. 4).

ii—i

Ж

ИСМТК а АГП

ШШЙШР асгкс

Т69<Г

80%

СА СГ СД АА АТ АД

Я!АГП1 • : АГПII МАГП1-Ч1

Рис. 4. Варианты назначения АГП 1-го п 2-го поколения при ХК.

ЛЛ - амбулаторный аллерголог, АС - аллерголог стационара, АТ - амбулаторный терапевт, СТ - терапевт стационара, АД - амбулаторный дерматолог, СД - дерматолог стационара

Длительность курса терапии ХК АГП 1-го поколения в амбулаторной практике составляла: у дерматологов - 15,6 дня, у аллергологов - 5 дней, терапевтов -9,4 дня, в стационаре - 13,2 дня, 5,6 дня и 7,3 дня соответственно. В 42% случаев препараты были назначены внутрь врачами всех специальностей, при этом дозы, назначаемые рег оэ, были значительно ниже рекомендованных терапевтических. Кроме этого, в 25,2% случаев врачами-дерматологами назначались местные препараты (димедроловая мазь, фенистил гель) в виде монотерапии. В 26,8% случаев врачами-дерматологами стационара был рекомендован пероральный прием хлоро-пирамина на срок до 10 дней со сменой препарата на клемастин еще на 10 дней после выписки из лечебного учреждения, а также использование димедроловой мази до 14 дней.

Длительность курса терапии ХК АГП 2-го поколения в амбулаторной практике составляла: у дерматологов - 16,3 дня, у аллергологов - 22,5 дня, терапевтов -18,5 дня, в стационаре - 15,3 дня, 18,5 дней и 15,6 дня соответственно. Согласно современным рекомендациям, отраженным в Российском и международных согласительных документах, длительность приема АГП 2 поколения при ХК должна составлять не менее 90 дней (РААКИ, 2007; ЕААС1,2006). Так, для долговременного контроля над симптомами ХК АГП 2-го поколения назначались в среднем аллергологами стационара у 85% больных на 60 дней и более, аллергологами поликлиник - у 46% больных на 90 дней и у 51% больных на 30 дней, терапевтами стационара - на срок до 1 месяца - 65% пациентов и свыше 30 дней (до 60 дней) - 35% пациентов, терапевтами поликлиник у 46% больных на 1 месяц и у 12,6% больных на срок до 60 дней. Врачами-дерматологами амбулаторного и стационарного звена длительный прием АГП 2-го поколения вообще не назначался.

Частота назначения сГКС при ХК представлена на рисунке 3. Анализ полученных результатов выявил, что врачами-дерматологами наиболее часто среди всех сГКС назначался дексаметазон (100% - в стационаре и 55,6% - в амбулаторной практике). При этом обращает на себя внимание необоснованно частое назначение бетаметазона (дипроспан) в амбулаторной практике врачей-дерматологов (44,4% всех случаев назначения сГКС), т.е. терапии препаратом, обладающим высокой системной биодоступностью и большим спектром побочных эффектов. Час-

тота назначения преднизолона (58,3% - в стационаре и 64,4% - в поликлинике) среди врачей-терапевтов была существенно выше, в то время как дексаметазона (12,5% и 35,6% соответственно) ниже. Также отмечалось комбинированное назначение преднизолона и дексаметазона (29,2% случаев всех назначений сГКС) врачами терапевтами в стационаре. Врачи-аллергологи в амбулаторной практике в 80,0% случаев назначали преднизолон и в 20% - совместно преднизолон и декса-метазон. Аллергологи стационара назначали преднизолон в 71,4% случаев, а комбинированную терапию преднизолоном и дексаметазоном - в 28,6% случаев всех назначений сГКС.

Длительность курса терапии ХК сГКС в амбулаторной практике составляла: у дерматологов - 7,8 дня, у аллергологов - 5,2 дня, терапевтов -8,1 дня, в стационаре - 8,2 дня, 7,3 дня и 7,8 дня соответственно. Назначение сГКС на сроки более 10 дней имело место у дерматологов стационара и поликлиники - 45% и 37% случаев соответственно, амбулаторных терапевтов - в 15,7% случаев, терапевтов стационара- 12,8% случаев.

Надо отметить, что при лечении ХК вне зависимости специальности врача, назначались высокие среднесуточные дозы сГКС, хотя согласно современным Российским и международным рекомендациям (РААКИ, 2007; ЕААС1, 2006), данная группа препаратов должна назначаться в низких дозах.

Также врачами всех специальностей (аллергологами - 55,7%, дерматологами - 4,1%, терапевтами - 18,8%) отмечено совместное с АГП 1 поколения назначение гидроксизина длительностью до 12 дней в средней терапевтической дозе, что является нерациональным при лечении ХК.

Обращает на себя внимание, что врачами-дерматологами в 25,7% случаев (кетотифен) в амбулаторной практике и в 14,3% случаев (кетотифен - 10,2% и за-дитен - 4,1%) в стационаре пациентам с ХК назначались стабилизаторы мембран тучных клеток в среднем на 16,5 дней (рис. 3). При этом данная группа препаратов не имеет доказанной клинической эффективности при ХК.

Топические ГКС для терапии ХК назначались врачами-аллергологами в 48,7% случаев, без видимой связи с тяжестью заболевания и показаний к их назначению. Аллергологами стационара в 25,7% случаев назначался метилпредиизоло-на ацепонат (адвантан). Второе и третье место в структуре назначений ТГКС занимают бетаметазона дипропионат + клотримазол + гентамицин (тридерм) и бета-метазон (целестодерм). составив по 12.2% и 10,8% случаев назначений соответственно. Длительность курса для ТГКС составила 5,4 дня.

При анализе амбулаторных карт и выписок из историй болезни больных с ХК было отмечено назначение врачами-аллергологами крема радевит (19,5%), ланолинового крема (8,6%), т.е. тех лекарственных средств, которые не рекомендованы и не имеют патогенетического значения для терапии данной нозологии.

Обращает на себя внимание частое назначение глюконата кальция (46,9%) в среднем 9,6 дней, тиосульфата натрия (40,1%) в среднем 12,2 дня, раствора пер-манганата калия для перорального приема (57,1%) - 11,7 дней, изотонического раствора хлорида натрия (16,3%) - 11,2 дня, парентерального применения витамина В1 (10,2%) - 8 дней, В6 (57,1%), - 12 дней, В12 (10,2%) - 9 дней, а также игло-рефлексотерапии (59,2% случаев). Эти рекомендации даны врачами-дерматологами, но не имеют доказанной эффективности при терапии ХК.

Энтеросорбенты в качестве вспомогательной терапии ХК назначались аллергологами (100%) и терапевтами стационара (96,9%). Реже энтеросорбенты назначали терапевты (88,2%) и аллергологи (77,4%) амбулаторного звена. Врачами дерматологами энтеросорбенты назначались только в каждом пятом случае (20% амбулаторно и 20,4% в стационаре). Наиболее часто из них применялись полисорб (37,1%), лактофильтрум (23,5%), реже энтеросгель (6,5%), уголь активированный (5,5%), фильтрум (2,1%) и полифепан (1,6%).

Таким образом, при анализе потребления лекарственных средств у пациентов с крапивницами выявлено, что необоснованно часто назначаются АГП первого поколения и недостаточно широко АГП 2 поколения; достаточно часто назначаются топические ГКС; врачами-дерматологами широко используются препараты (глюконата кальция, тиосульфата натрия, раствора перманганата калия для перо-рального приема, витамины) с недоказанной клинической эффективностью без назначения рекомендованной базисной терапии.

Показано, что во всех группах антигистаминных препаратов по распространенности доминируют генерики. Наиболее широко они представляют препараты цетиризина и лоратадина.

Результаты одномоментного аналитического фармакозпидемиологиче-ского исследования.

В отличие от изучения фармацевтического рынка, опрос промежуточных и конечных потребителей лекарственных средств позволяет установить предпочтения в выборе ЛС и факторы, их определяющие в условиях реальной практики.

Оценка приоритетов предписания лекарственных препаратов при лечении больных с острыми и хроническими крапивницами.

Нами было выполнено анкетирование врачей-аллергологов-иммунологов, терапевтов и дерматологов о мотивах и приоритетах предписания определенных лекарственных средств при крапивницах. Согласно полученным анкетам среди них в городских поликлиниках работало 64,8%, в городских стационарах - 27,6%, в ЦРБ и участковых больницах - 7,6%. Стаж работы менее 5 лет имели 17%, от 5 до 10 лет - 35%, более 15 лет - 48% специалистов.

С современным Российским национальным согласительным документом «Крапивница и ангиоотек: рекомендации для практических врачей» (2007) знакомы только 60% аллергологов, 23,3% терапевтов и 10% дерматологов. При этом используют в повседневной практике рекомендованную классификацию 56.7% врачей-аллергологов, 20% терапевтов и 6,7% дерматологов. Большая часть опрошенных врачей не знакома с новой классификацией крапивниц и современными научно-обоснованными подходами к фармакотерапии.

С клинической точки зрения, крапивница определяется как заболевание с характерным симптомокомплексом: зуд кожи, гиперемия, высыпания, возникающие на любом участке коже, варьирующие по форме и размерам. Для острой крапивницы характерна связь с влиянием провоцирующих факторов, полное разрешение в период до 24 часов при элиминации провоцирующего фактора и длительность эпизода высыпаний не более 6 недель. Для хронической крапивницы характерны высыпания более обильные в вечернее и ночное время, имеющие хроническое рецидивирующее течение более 6 недель. Только 26,7% опрошенных терапевтов, 56,7% дерматологов и 40% аллергологов назвали все шесть симптомов как

основные для постановки диагноза ОК. Что касается основных шести симптомов, характерных для хронической крапивницы, то их назвали 16,7% опрошенных терапевтов, 46,7% аллергологов и 50% дерматологов. Обращает на себя внимание, что 20% всех опрошенных специалистов назвали только один или ни одного критерия, отражающего состояние больного с крапивницей (острой или хронической).

Согласно Российскому национальному согласительному документу «Крапивница и ангиоотск» и международным рекомендациям по крапивнице, эпизод острой крапивницы требует тщательного сбора анамнеза и не требует лабораторной диагностики.

Что касается диагностических приемов, которые врачи используют при постановке диагноза ХК, то лидирующую позицию занимает общий анализ крови. Его назначают врачи всех специальностей. Необходимость в микробиологическом исследовании кала отметили 86,7% терапевтов, 93,3% аллергологов и 66,7% дерматологов. Более 65% врачей всех специальностей считают необходимым назначать биохимический анализ крови (73,3%, 76,7% и 66,7% соответственно), 66,7% терапевтов, 50% аллергологов и 16,7% дерматологов - иммунограмму, а определение общего ^Е в сыворотке крови - 63,3% терапевтов, 90% аллергологов и 33,3% дерматологов. Постановку кожных скарификацонных проб рекомендуют для постановки диагноза 40% терапевтов и 73,3% аллергологов, при том, что проведение данного исследования у пациентов с ХК в период персистенции кожных проявления является противопоказанным и неинформативным. Необходимость же выявления к Н.ру1оп отметили только 50% врачей-терапевтов, 83,3% аллергологов и 33,3% дерматологов, хотя в 76% случаев именно Н.ру1оп является причиной возникновения ХК и его эрадикация позволяет достичь ремиссии заболевания (Эаис1еп Е., 2000).

Недостаточно широкое применение рекомендуемых согласительными документами тестов может быть связано с тем, что доступность этих анализов непосредственно в лечебном учреждении небольшая. Около 46% опрошенных врачей-терапевтов отметили, что специальные методы обследования могут быть назначены только аллергологом-иммунологом, и в лечебном учреждении, где они работают, не проводятся.

Согласно современным Российским и международным рекомендациям (РААКИ, 2007; ЕААС1, 2006), препаратами первой линии для лечения ОК являются неседативные Н1-антигистаминные ЛС. а в случае их неэффективности или тяжелого обострения ХК показано парентеральное введение седативных Н1-антигистаминных ЛС и использование системных ГКС коротким курсом.

Более 70% врачей всех специальностей считают необходимым назначение неседативных АГП 2 поколения. При этом в большинстве случаев (77%) врачи-терапевты назначают препараты этой группы по инициативе врачей-аллергологов, которые проводили консультацию и обследование больного, а врач-терапевт только продолжал назначенную терапию. Врачи-аллергологи назначали терапию АГП 2 поколения в 100% случаев самостоятельно, а врачи-дерматологи пользовались консультацией аллерголога только в 33% случаев. В остальных 67% дерматологи назначали препараты этой группы по собственной инициативе. Надо отметить, что 23% врачей дерматологов никогда не рекомендуют своим пациентам неседативные АГП 2 поколения (рис. 5а).

100%' 120%

поколения поколения поколения поколения

а Аллергологи В Терапевты □Дерматологи в Аллергологи 0 Терапевты и Дерматологи

(а) (б)

Рис. 5. Предпочтения врачей при назначении антналлергнческнх средств при ОК (а) и ХК (б)

При рассмотрении структуры АГП 2 поколения самым популярным оказался препарат цетиризин (60%), второе место занимает лоратадин (40%), третье место занимают эбастин (33%) и дезлоратадин (33%). Обращает на себя внимание, что 10% врачей терапевтов в данной группе препаратов указали хлоропирамин, клема-стин и фенкарол, что указывает на недостаточную подготовку врачей в отношении клинической фармакологии антигистаминных средств.

Что касается АГП 1 поколения, то в реальной практике как средства первого выбора данная группа препаратов назначается в 73% случаев врачами-терапевтами, 67% случаев - дерматологами и в 47% - аллергологами без видимой необходимости и оценки степени тяжести (рис. 5а). При этом врачи-терапевты назначают препараты данной группы в 60% случаев, а врачи-дерматологи и аллергологи в 100% случаев по собственной инициативе. Среди антигистаминных препаратов первого поколения врачи отдают предпочтение хлоропирамину (50%) и клемастину (43%). Их отметили 87% врачей всех специальностей.

Назначение сГКС (чаще всего преднизолон) в своей практике отмечают 33% врачей-терапевтов средним курсом на сроки до 10 дней, врачи-аллергологи - в 40% случаев, дерматологи - в 14% случаев (рис. 5а). Большинство (70%) опрошенных врачей-терапевтов отметили необходимость назначения сГКС всем больным с ОК, 53% врачей-аллергологов считают эту группу лекарственных средств необходимой в большинстве случаев, и 90% врачей-дерматологов считают, что сГКС должны назначаться только при наличии специфической проблемы. Также обращают на себя внимание рекомендации опрошенных врач ей-терапевтов и дерматологов о назначении бетаметазона (дипроспан) и триамцинолона (кеналог) (13% и 23% соответственно).

Стабилизаторы мембран тучных клеток, несмотря на отсутствие данных об их эффективности при ОК, назначаются врачами-аллергологами в 20% случаев, а терапевтами и дерматологами в 33% и 23% случаев соответственно (рис. 5а). Причем в 70% случаев назначение происходит по инициативе самих врачей-терапевтов и в 100% - врачей дерматологов.

Топические глюкокортикоиды, являясь группой препаратов вспомогательного характера, тем не менее назначаются по инициативе врачей-терапевтов в 33% случаев, причем в 27% случаев на длительные сроки (10-14 дней) (рис. 5а). Наиболее популярными препаратами этой группы являются триамцинолон (фторокорт) и гидрокортизон (по 13% случаев рекомендаций). Врачи-аллергологи рекомендуют

данную группу препаратов в 20% случаев на срок до двух недель и чаще всего назначают метилпреднизолона ацепонат (адвантан) (20%), мометазон (элоком) (13%) и преднизолон (13%).

Лечение пациентов с КХ проводят, придерживаясь принцииа ступенчатого подхода. Препаратами первого ряда в этом случае являются Н1-антигистаминные ЛС, которые к тому же являются единственной патогенетически обоснованной группой препаратов, безусловно, рекомендованной для лечения данной группы больных. При этом предпочтение должно быть отдано препаратам 2-го поколения, которые не обладают седативным действием и не утрачивают свою фармакологическую активность при длительном использовании (РААКИ, 2007). Согласно полученным данным опроса, более 70% врачей всех специальностей считают необходимым назначение неседативных АГП 2 поколения. При этом в 83% случаев врачи-терапевты назначают препараты этой группы по инициативе врачей-аллергологов, которые проводили консультацию и обследование больного, а врач-терапевт только продолжал назначенную терапию. Врачи-аллергологи назначали терапию АГП 2 поколения в 100% случаев самостоятельно, а врачи-дерматологи пользовались консультацией аллерголога только в 33% случаев. В 67% случаев врачи-дерматологи назначали препараты этой группы по собственной инициативе, а в 23% случаев - никогда не рекомендуют своим пациентам неседативные АГП 2 поколения (рис. 56).

Назначение АГП I поколения, как средств первой линии среди антиаллергических препаратов, рекомендуется врачами-терапевтами в 30% случаев, дерматологами - в 33% и в 20% - аллергологами, без видимой необходимости и оценки степени тяжести (рис. 56). При этом врачи-терапевты назначают препараты данной группы в 67% случаев, а врачи-дерматологи и аллергологи в 100% случаев по собственной инициативе.

Системные глюкокортикоиды назначают в своей практике 13% врачей-терапевтов средним курсом (на сроки до 10 дней), врачи-аллергологи - в 27%, дерматологи - в 20% (рис. 56). Обращают на себя внимание рекомендации опрошенных врачей-терапевтов и дерматологов о назначении бетаметазона (дипрос-пан) и триамцинолона (кеналог) (27% и 37% соответственно).

Несмотря на отсутствие данных об эффективности стабилизаторов мембран тучных клеток при ХК, данная группа препаратов назначается в 43% случаев врачами-аллергологами, в 57% и 50% случаев терапевтами и дерматологами соответственно (рис. 56).

Топические глюкокортикоиды назначается по инициативе врачей-терапевтов и аллергологов в 33% случаев, причем в 33% случаев - на длительные сроки (10-14 дней), в то время как являются группой препаратов вспомогательного характера (рис. 56).

В дальнейшем нашем исследовании мы оценили адекватность изменения подходов фармакотерапии, которые используют врачи в реальной практике и их соответствие современным рекомендациям.

В случае обострения ХК около половины опрошенных врачей-аллергологов рекомендуют продолжить терапию АГП 2 поколения в прежнем объеме и начать терапию АГП 1 поколения (47% и 53% соответственно). Врачи-дерматологи и терапевты рекомендуют продолжить прежнюю терапию АГП 2 поколения в 23% и

30% соответственно и дополнительно принимать АГП 1 поколения в 37% и 23% соответственно. При этом рекомендации ступенчатой терапии ХК в виде увеличения дозы АГП 2 поколения дают только 23% врачей-аллергологов, 3% дерматологов и 7% терапевтов, хотя именно данная тактика отражена в международных и российских рекомендациях. Более половины врачей-дерматологов рекомендуют начать прием системных и топических ГКС (53% и 50% соответственно). Обратиться к врачу для коррекции лекарственной терапии порекомендуют только 30% врачей-аллергологов, 27% дерматологов и 50% терапевтов.

Таким образом, в результате проведенного анализа можно сделать вывод, что врачи плохо информированы и мало применяют на практике современные доказательные подходы к лечению Ж. Это требует проведения большего количества образовательных программ и информационных материалов по тактике ведения больных с хроническими крапивницами. Кроме этого, врачи-терапевты в реальной практике недостаточно широко участвуют в назначении лекарственной терапии пациентам с ХК, оставляя эту прерогативу врачам-специалистам: аллергологам и дерматологам. В то же время приоритеты выбора антиаллергических препаратов не всегда соответствуют современным научно-доказанным подходам: отсутствие уверенности в группе АГП 2 поколения, активное назначение препаратов из группы мембраностабилизирующих средств и АГП 1 поколения.

Оценка потребительских предпочтений лекарственных препаратов при лечении больных с острыми и хроническими крапивницами

Данный этап работы был выполнен с целью определения структуры реально используемых пациентами препаратов проводимого лечения.

Лечение хронических крапивниц, кроме назначения адекватной степени тяжести лекарственной терапии, требует партнерских отношений между пациентом и лечащим врачом. Среди больных хронической крапивницей важно оценить возможности пациента своевременно оказывать адекватную помощь и следовать врачебным предписаниям.

Нами был проведен опрос 150 пациентов с ХК в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст 28,5±14,37 лет), среди них мужчины составили 44%, женщины -56%. Легкая степень тяжести была у 26% больных, среднетяжелая форма - у 67%, 7% - пациенты с тяжелой формой крапивницы.

В контроле над симптомами заболевания важнейшую роль играет адекватная лекарственная терапия. Большинство пациентов (66%) отметили, что приобретают лекарственные препараты, назначенные врачом. Однако 29% указали, что приобретают различные лекарственные препараты самостоятельно (без рекомендации врача), по рекомендации провизора и 5% - по рекомендации других лиц (знакомые, СМИ).

Изучение структуры альтернатив антиаллергической терапии выявило, что 12% опрошенных пациентов принимали для лечения ХК один препарат, 81% - два препарата, 7% - три и более препаратов.

Следующей задачей нашего исследования было оценить, насколько больные ХК следуют врачебным предписаниям. Мы выявили, что пациенты с ХК строго следуют врачебным предписаниям в 48% случаев. Пациенты отмечают нестрогое выполнение рекомендаций в 52% случаев и в основном связывают с забывчивостью (21%), отсутствием препарата в аптечной сети или отсутствием финансовой

возможности (поэтому приобретали более дешевые аналоги рекомендованных им средств, 19%), отсутствием эффекта от применения препарата в первые дни лечения и, соответственно, отсутствие мотивации дальнейшего его применения (56%). В 4% случаев пациенты не смогли аргументированно объяснить свое отношение к назначенному лечению. Среди причин, объясняющих предпочтения при выборе антигистаминного препарата, пациенты отметили отсутствие возможности приобретения его по льготному или бесплатному рецепту.

Результаты анализа общей структуры потребления лекарственных препаратов для больных ХК представлены на рисунке 6.

кромоны; анксиолитики; систГКС;^ 4,0%^ г3,0%

6,0%

АГП 1 поколения; 24,0%

АГП 2

поколения;, 63.0%

Рис. 6. Структура антиаллергическнх препаратов, используемых пациентами с ХК.

При оценке структуры применения антиаллергических лекарственных средств внутри фармакологических групп было выявлено, что среди АГП наиболее востребованными являются препараты второго поколения. Их приобретает 63% всех опрошенных больных. Среди них лидирующее положение занимают це-тиризин (56,9%), из большого ряда генериков пациенты пользовались препаратами: зиртек (27,6%), зодак (37,9%), парлазин (6,9%), цетрин (20,8%), цетиризин-гексал (3,4%), цетиризин (3,4%).

Второе место по распространенности занимает лоратадин (29,4%), генериче-ский ряд потребления которого представлен кларитином (13,3%), ломиланом (73,3%), лоратадином (6,7%), лорагексалом (6,7%).

Среди антигистаминных препаратов первого поколения, которым отдают предпочтения 24% пациентов, наиболее популярным является препарат хлоропи-рамин (супрастин, 73,3%).

В 6% случаев пациенты принимали сГКС. Лидером является препарат пред-низолон, который приобретают 80% опрошенных пациентов, и у всех зарегистрирован факт самолечения данной группой препаратов без видимых показаний («по совету...»).

Из мембраностабилизирующих средств популярностью пользуется препарат кетотифен (4%). В 3% случаев использоватся анксиолитик атаракс, который может применяться как вспомогательное средство терапии ХК.

Сопоставляя информацию о средних розничных ценах на антигистаминные препараты в аптечной сети с вариантами предпочтения приобретения их пациентами, следует отметить, что наиболее востребованы препараты с невысокой стоимостью, более дешевые аналоги (генерики), чем оригинальные препараты. В настоящее время АГП первого поколения не рекомендуются в качестве терапии первой линии хронической крапивницы, так как для них характерна высокая частота побочных эффектов и невозможность длительного применения.

Таким образом, одним из определяющих аспектов в предпочтении пациентов в выборе антиаллергического препарата для лечения ХК является их экономическая доступность.

Установлено, что при покупке ЛС население обращает внимание на такие фармакоэкономические аспекты, как эффективность (84%), безопасность (32%) и стоимость (66%). Около 53% респондентов не обращают внимание на страну производителя лекарственного средства. Около 21% отдают предпочтение отечественным препаратам.

Изучение реального применения антиаллергических препаратов при ХК показало, что одной из особенностей лечения является нестрогое выполнение пациентами врачебных предписаний, что обусловлено финансовыми соображениями, неудовлетворенностью неэффективной терапией, а также применение лекарственных средств, рекомендованных не специалистами.

Результаты изучения объема и структуры реализации аптиаллергиче-ских препаратов.

Анализ структуры реализации антиаллергических препаратов показал, что по количеству проданных единиц (т.е. упаковок) лидировали антигистаминиые препараты.

На долю препаратов 1 поколения приходится 73,7% объема продаж, 2 поколения - 26,3%. Среди препаратов 1 поколения наибольший объем реализации пришелся на мебгидролин (диазолин) - 44,1%, на втором месте хлоропирамин (супрастин) — 27,7%, далее следует дифенгидрамин (димедрол) - 14,4%, клемастин (тавегил) - 8,2%, На долю других антигистаминных препаратов первого поколения (хифенадин (фенкарол), диметинден (фенистил), прометазин (пипольфен), гидро-ксизин (атаракс) приходится - 5,6% .

Среди АГП 2 поколения на долю цетиризина приходится 41,2% объема продаж. Он был представлен в 40,7% - цетрином, в 21,2% - зиртеком, в 15,9% и 15,0% - цетиризин-гексалом и зодаком (соответственно) и в 4,1% - парлазином. Около одного процента и менее составили продажи других аналогов цетиризина: цетири-зин, летизен, цетиринакс, аллертек, зинцет.

В структуре реализованных АГП 2 поколения на долю лоратадина приходится 39,7%, среди них 40% представлено лорагексалом, 17,1% - кларитином, 16,5% - лоратадином, 15,5% ломиланом. На долю оставшихся аналогов лоратадина приходится 11% (кларотадин - 6,7%. кларготил - 3.4%, кларисенс- 0,9%).

Отмечаются примерно одинаковые объемы продаж других АГП 2 поколения: эбастин (кестин) - 5,5%, левоцетиризин (ксизал) - 5%, фексофенадин - 4,3% (телфаст - 46,2% и фексадин - 53,8) и дезлоратадин - 4,1%. Препарат акривастин (семпрекс) занимает 0,2% от общего объема продаж.

При анализе структуры реализации стабилизаторов мембран тучных клеток выявлено, что данная группа препаратов на 75% представлена кетотифеном (зали-тен1- 1%, кетотифен - 99%) и на 25% препаратами кромоглициевой кислоты. Препараты кромоглициевой кислоты в 86,5% были представлены кромогексалом, в 11,6% - кромоглином и в 1,9% - препаратом Хай-кром.

Анализ объема продаж выявил, что по количеству проданных единиц (т.е. упаковок) среди глюкокортикоидов лидировал преднизолон (40,6%). Он был представлен в 85,7% препаратом преднизолон, в 12,7% - преднизолом, остальной объ-

ем (2,2%) пришелся на деперзолон. На втором месте дексаметазон - 18,8%, далее следует гидрокортизон - 15,3%, бетаметазон - 12,9%, триамцинолон - 7,4%. На другие препараты (метилпреднизолон и мометазона фуроат) приходится 5%.

В этой же части фармакоэпидсмиологического исследования осуществлялся сбор и анализ информации о розничных ценах препаратов в аптечной сети.

Практически во всех группах по объему реализации, безусловно, лидировали генерики. Несмотря на большой объем продажи устаревших препаратов, в структуре реализации отмечались и новые препараты.

Результаты проспективного открытого рандомизированного сравнительного клинического исследования.

Современный принцип терапии хронической крапивницы предполагает ступенчатый подход к лечению в зависимости от тяжести течения заболевания, а также от эффективности предыдущего этапа терапии. В Российских и международных рекомендациях для терапии ХК рекомендуется использовать антигистамин-ные препараты 2 поколения в качестве базисной терапии первого ряда. В тех случаях, когда особенно беспокоящими являются тревожные состояния и обострения заболевания в ночное время, может быть рассмотрен вопрос о назначении Н1-антигистаминных ЛС с седативным действием. При недостаточном контроле симптомов необходимым становится применение сГКС в низких дозах коротким курсом. Если эта терапия не оказывает должного лечебного действия, то возможно проведение терапии альтернативными схемами лечения, к которым относятся: применение циклоспорина в низких дозах, комбинированная терапия Н1/Н2- гис-таминоблокаторов или удвоенная доза неседативных Ш-гистаминоблокаторов (РААКИ, 2007; ЕААС1,2006).

С учетом результатов предыдущих этапов исследования, а также современных рекомендаций по терапии ХИК для дальнейшего изучения были выбраны группы антиаллергических препаратов, соответствующие современным требованиям. Среди 90 больных, включенных в исследование, было 50 женщин и 40 мужчин. Средний возраст больных — 28,94±9,91 лет.

Средняя степень тяжести ХИК исходно была равна 5,26±0,45 балла, выраженность зуда 2,34±0,48 балла, количество высыпаний (степень кожного поражения) 2,92±0,27 балла, степень нарушения дневной активности 1,85±0,93 балла, степень нарушения сна 1,89±0,91 балла (по четырехбальной шкале от 0 до 3).

Анализ показателей, характеризующих тяжесть ХИК. выявил, что назначение циклоспорина приводило к снижению суммарного индекса тяжести заболевания на 22,9% к 7 дню терапии (р<0,001) и более выраженному и статистически достоверному снижению суммарного индекса тяжести заболевания уже к 4-й неделе терапии на 65% (р<0,001) по сравнению с исходным уровнем. Полученный на фоне терапии циклоспорином клинический эффект сохранялся и после отмены препарата: через 4 недели после прекращения приема циклоспорина отмечено снижение суммарного индекса тяжести заболевания на 79% (р<0,001) по сравнению с исходным уровнем, через 8 недель - на 77,6% (р<0,001). Назначение терапии Н1/Н2 гистаминоблокаторами и удвоенной дозы цетиризина способствовало менее выраженному уменьшению показателей тяжести заболевания: к концу 4-й недели на 46,3% (р<0,001) и 41,6% (р<0,001) по сравнению с исходным уровнем соответственно. Отмена регулярной терапии в данных группах приводила к посте-

пенному увеличению индекса степени тяжести ХК к 8-ой неделе наблюдения на 23,7% (р<0,01) и 4,1% (р>0,05) по сравнению с последним днем терапии соответственно (табл. 1).

Терапия циклоспорином приводила к быстрому изменению индекса кожных высыпаний у больных ХИК. К 7 дню терапии величина этого показателя уменьшилась на 20,7% (р<0,001) и продолжала уменьшаться к 4-й неделе (р<0,001) по сравнению с исходным уровнем. Значительное сокращение объема кожного поражения сохранялось и через 4 недели после отмены циклоспорина (р<0,001), а еще через 8 недель индекс кожных высыпаний уменьшился на 73,5% по сравнению с исходным уровнем (р<0,001). Назначение альтернативных схем лечения приводило к статистически достоверному, хотя и менее существенному снижению индекса кожных поражений к 4-й неделе терапии и к его постепенному увеличению к 8-й неделе наблюдения (р<0,05) (табл. 1).

Одним из убедительных доказательств высокой клинической эффективности циклоспорина при тяжелом течении ХИК является почти двукратное снижение выраженности кожного зуда уже через 7 дней после начала терапии (р<0,001), а к окончанию 4-х недельной терапии интенсивность кожного зуда уменьшилась на 66,5% (р<0,001), в отличие от альтернативных схем лечения, где данное снижение было менее выраженным. Кроме того, эти изменения не имели существенного клинического значения, поскольку выраженность зуда, сохраняющаяся на уровне 2 баллов, свидетельствует о слабоконтролируемом течении кожного процесса. Более того, после отмены регулярной терапии Н1/Н2 гистаминоблокаторами и удвоенной дозой цегиризина к 8-ой неделе наблюдения отмечалось усиление кожного зуда (р>0,05), что также говорит о неполном контроле над заболеванием. При этом после окончания курса терапии циклоспорином наблюдалось дальнейшее уменьшение интенсивности зуда и наиболее существенное снижение выраженности данного показателя отмечалось к окончанию 4-х недельного курса наблюдения (р<0,001), сохраняясь на данном уровне и к 8 неделе наблюдения (р<0,001). После прекращения приема циклоспорина данный показатель оставался на уровне от 0 до 1 балла у подавляющего большинства больных. Некоторое увеличение индекса степени тяжести, степени кожных высыпаний и интенсивности кожного зуда после прекращения регулярной терапии циклоспорином было обусловлено развитием обострения заболевания через 4 недели наблюдения у трех больных (табл. 1).

Кожный зуд является одним из факторов, обуславливающих нарушение ночного сна у пациентов с ХИК и снижение их качества жизни. Анализ субъективной оценки сна пациентов позволил сделать вывод об улучшении качества сна во всех трех группах. Однако назначение циклоспорина приводило к более значительному снижению субъективного индекса сна через 7 дней и 4 недели от начала терапии (на 43,5%, р<0,001 и 70%, р<0,001, соответственно), чем терапии Н1/Н2 гистаминоблокаторами (на 32,2%, р<0,001 и 50,8%, р<0,001, соответственно) и удвоенной дозой цетиризина (на 26,7%, р<0,001 и 51,9%, р<0,001, соответственно). Наибольшие различия между группами выявлены в период после завершения активной терапии. При этом в группе пациентов, ранее получавших циклоспорин, в течение 8-ми недель после отмены препарата отмечалось дальнейшее снижение субъективных оценок, свидетельствующих о нарушении сна (р<0,001). В группе, получающей терапию Н1/Н2 гистаминоблокаторами, значение индекса «наруше-

иие сна» через 8 недель после отмены терапии превосходило исходный уровень на 39,5% (р<0,001), а в группе, получающей терапию удвоенной дозой цетиризина, значение данного индекса через 8 недель после отмены терапии превосходило исходный уровень на 34,2% (р<0,001) (табл. 1).

Важным признаком, отражающим качество жизни пациентов с ХИК, является нарушение дневной активности вследствие кожного зуда различной интенсивности. На фоне 4-х недельного курса лечения циклоспорином отмечалось значительное и статистически достоверное уменьшение величины показателя «дневная активность» - на 37, Г/о ( р<0,001) к 7-му дню терапии и на 66,5% (р<0,001) - к 4-й неделе лечения. После отмены циклоспорина формализованная оценка выраженности показателя «дневная активность» оставалась на низком уровне. В группах пациентов, получающих комбинированную терапию цетиризююм и ранитидином и удвоенной дозой цетиризина, снижение данного индекса было менее выраженным на 52,6% (р<0,001) и 52,5% (р<0,001), соответственно, к окончанию 4-х недельной терапии. Отмена же регулярной противоаллергической терапии к 8-й неделе наблюдения приводила к повторному увеличению данного индекса в обеих группах.

Назначение циклоспорина пациентам с тяжелым течением ХИК позволило полностью отказаться от применения системных кортикостероидов в течение всего 4-х недельного курса лечения препаратом и на протяжении 4-х недель после его отмены (р<0,001). Возрастание потребности в системных коргикостсроидах через 8 недель после прекращения приема циклоспорина было незначительным (на 85,4% меньше исходного показателя, р<0,001) и обусловлено развитием обострения заболевания у 3-х пациентов. Назначение терапии Н1/Н2 гистаминоблокато-рами и удвоенной дозы цетиризина приводило к снижению потребности в использовании сГКС, но сохранялась необходимость в использовании сГКС на уровне 30-45 мг/сут, что свидетельствует об умеренном, но регулярном потреблении этих лекарственных средств (табл. 1).

Общее число бессимптомных дней у пациентов с тяжелым течением ХИК до включения в исследование составляло в среднем 3,68±1,93 дня. Через 4 недели после начала регулярной терапии этот показатель возрос во всех группах больных: в группе циклоспорина в 6,7 раза (р<0,001), в группе, получавших терапию Н1/Н2 гистаминоблокаторами, в 4,6 раза (р<0,001), в группе цетиризина в 4,4 раза (р<0,001). Отмена терапии не привела к существенному изменению числа бессимптомных дней во всех группах (табл. 1).

Таким образом, применение циклоспорина обеспечивает больший контроль над симптомами и клиническими проявлениями ХИК, чем альтернативная противоаллергическая терапия, и обеспечивает достижение ремиссии заболевания у всех больных, включенных в исследование. Несомненно, важным представляется то, что эффект циклоспорина сохраняется у 90% больных, как минимум в течение 8 недель после прекращения регулярной терапии. В то же время у 60% пациентов, получавших терапию Н1/Н2 гистаминоблокаторами, и у 67% пациентов, получавших удвоенную дозу цетиризина, в течение 8-ми недель после прекращения лечения отмечалось развитие обострения заболевания различной степени выраженности.

Таблица 1.

Динамика показателей тяжести хронической идиопатической крапивницы в группе пациентов, получающих терапию: циклоспорином (а)

Показатели Исход Активная терапия После отмены лечения

7 дней 30 дней 4 недели 8 недель

М±ш Д% М±ш Д% М±ш Д% М±т Д%

Степень тяжести ХИК 5,23 ±0,07 4,03 ±0,14» 22,9 1,83 ±0,21* 65,0 1,10 ±0,13* 79,0 1,17 ±0,13** 77,6

Зуд 2,30 ±0,09 1,3010,09» 43,5 0,77 ±0,13* 66,5 0,40 ±0,09* 82,7 0,43+0,09*" 81,3

Степень поражения кожи 2,90 ±0,06 2,30 ±0,11* 20,7 1,13 ±0,11* 61,0 0,70 ±0,10* 75,9 0,77 ± 0,09* ' 73,5

Нарушение сна 2,00 ±0,19 1,13 ±0,16» 43,5 0,60 ±0,13* 70,0 0,37 ±0,09* 81,5 0,37 ± 0,09* ' 81,5

Нарушение дневной активности 1,70±0,18 1,07 ±0,17* 37,1 0,59 ±0,13* 66,5 0,33 ± 0,09* 80,6 0,27 ±0,08** 84,1

Среднесуточная доза сГКС1 71,50 ±5,17 31,20 ±3,32* 56,4 00,00 ± 0,00* 100,0 00,00 ± 0,00* 100,0 10,47 ±4,39*' 85,4

Число бессимптомных дней 3,87 ±0,36 - - 25,90 ±0,46* 569,3 27,13 ±0,14* 601,0 26,80 ±0,19* 592,5

цетиризином / ранитидииом (б) (п=30).

Показатели Исход Активная терапия После отмены лечения

7 дней 30 дней 4 недели 8 недель

М±т Д% М±ш Д% М+га Д% М±т Д%

Степень тяжести ХИК 5,27 ± 0,08 4,67 ±0,13* 11,4 2,83 ± 0,22* 46,3 3,00 ± 0,20* 43,1 3,50 ±0,17*' 33,6

Зуд 2,33 ±0,09 1,73 ±0,10* 25,8 1,33 ±0,13* 42,9 1,30 ±0.10* [_ 44,2 1,47 ±0,09* 36,9

Степень поражения кожи 2,97 + 0,03 2,40±0,13* 19,2 1,57 + 0,16* 47,1 1,73 ±0,13* 41,8 1,97 ±0,12** 33,7

Нарушение сна 1,77 ±0,14 1,20 ±0,13* 32,3 0,87 ±0,10* 50,8 0,83 ±0,10* 53,1 1,07 ±0,11* 39,5

Нарушение дневной активности 1,90 ±0,17 1,33 ±0,15* 30,0 0,90 ±0,13* 52,6 0,87 ±0,10* 54,2 1,10 ±0,12* 42,1

Среднесуточная доза сГКС' 70,70 ± 4,70 45,90 ±2,11* 35,1 24,17±3,71* 65,8 11,67 ±2,88' 83,5 18,67 ±3,72* 73,6

Число бессимптомных дней 3,57 ± 0,35 - - 16,37 ±0,88* 456,5 15,20 ±0,54* 325,8 14,67 ±0,47* 310,9

удвоенной дозой цетиризина (в) (п=30).

Показатели Исход Активная терапия После отмены лечения

7 дней 30 дней 4 недели 8 недель

М±ш д% М±ш М+т Д% М±т Д°/.

Степень тяжести ХИК 5,43 ± 0,09 4,37±0,18* 19,5 3,17± 0,15* 41,6 3,40 ±0,16*" 37,4 3,30 ±0,19* 39,2

Зуд 2,37 ± 0,09 1,73 ±0,11* 27,0 1,33 ±0,15* 43,9 1,50 ±0,13* 36,7 1,83 ±0,13*" 22,8

Степень поражения кожи 2,83 ± 0,07 2,27 ±0,14« 19,8 1,63±0,18* 42,4 2,07 ±0,16** 26,9 2,30 ±0,13** 18,7

Нарушение сна 1,87 ±0,16 1,37 ±0,14* 26,7 0,90 ±0,12* 51,9 0,87 ±0,11* 53,5 1,23 ±0,14* 34,2

Нарушение дневной активности 1,83 ±0,16 1,33 ±0,13* 27,3 0,87 + 0,12* 52,5 0,80 ± 0,09* 56,3 1,13 ±0,14*' 38,3

Среднесуточная дота сГКС1 71,47 ±5,20 46,07 ± 3,00* 54,5 22,67 ± 3,51* 68,3 Н,00±2,67** 84,7 20,50±4,16* 71,3

Число бессимптомных дней 3,60 ±0,32 - - 15,97 + 0,60* 343,6 14,90 ± 0,54* 313,9 13,93 ± 0,49* 286,9

1 Среднесуточная доза системных кортикостероидов - среднесуточная доза преднизолона, в среднем за предшествующую неделю (мг/сут); * - р<0,05 - Достоверность различий по отношению к 1 дню терапии * -р<0,05 - достоверность различий по отношению к 30-му дню терапии

Безопасность проводимой терапии циклоспорином контролировалась посредством регулярного мониторинга таких показателей, как уровень АД, креати-нина, мочевины, билирубина, трансаминаз, калия. Ни у одного больного терапия циклоспорином не была прекращена из-за развития нежелательных реакций, упоминаемых в сопроводительном списке к препарату.

Влияние базисной терапии на качество жизни пациентов сХК.

Оценку качества жизни пациентов с ХК и влияние противоаллергической терапии на показатели качества жизни больных с ХК мы проводили по валидизи-рованной нами русскоязычной версии специфического опросника «Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire» (CU-Q2oL). Данный опросник содержит 23 вопроса, которые объединены в 6 шкал: интенсивность зуда и высыпаний, изменения на коже (отечность), качество повседневной жизни, качество сна, ограничения, внешний вид. В настоящий момент в нашей стране для определения качества жизни у пациентов с ХК применяют такие опросники, как Дерматологический индекс качества жизни (Dermatology Life Quality Index - DLQI), Витебский опросник больных дерматозами, а также зарубежные опросники (Скиндекс, Qua-viderm и др.). Специфического же стандартизированного опросника, который бы охватывал все важные аспекты КЖ пациентов с ХК, на территории России в настоящее время не существует. Поэтому мы считаем, что проделанная нами работа по валидации специализированного опросника по определению КЖ у пациентов с ХК является актуальной, востребованной, так как позволила получить объективный инструмент оценки эффективности терапии в данной группе больных.

На первом этапе использования специфического опросника мы оценили изменение КЖ в зависимости от степени тяжести ХК. Исследование проводилось у 150 пациентов с ХК, среди которых было 32 (21%) пациента с легкой степенью тяжести крапивницы, 64 (43%) - со средней и 54 (36%) - с тяжелой степенью тяжести. В группе было 92 (61%) женщины и 58 (39%) мужчин. Средний возраст пациентов составил 32,41±6,02 года.

Результаты исследования по оценке КЖ, полученные по 4-х бальной шкале, были переведены в 100 балльную систему.

Результаты анкетирования пациентов с ХК представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Качество жизин пациентов с хронической крапивницей различной степени тяжести (М±т, баллы)

Группа Интен-ть зуда и БЫСЫП. Припухлость Качество поЕседнев. жизни Качество сна Ограничения Внешний вид Общий средний балл

Здоровые (п=30) 100,0 ±0,0 100,0 ±0,0 100,0 ±0,0 83,0 ± 3,4 94,2 ± 1,3 100,0 ±0,0 96,2 ± 0,8

Легкой ст. тяж. (п=32) 73,4 ± 1,2 * 100,0 ± 0,0 76,0 ± 1,7 * 84,1 ±2,8 75,5 ± 1,8 * 73,1 ±2,1 * 80,4 ± 1,0 *

Средней ст. тяж. (п=64) 53,5 ± 0,9 * Л 95,3 ±0,8 * » 59,1 ± 1,0 * * 69,5 ± 1,5 * * 59,6 ± 1,1 * * 66,8 ± 1,3 * 67,3 ± 0,8 * *

Тяжелой степени (№=54) 28,0 ± 1,0 * - 92,8 ± 1,0 * 33,3 ± 1,8 * . 29,9 ± 2,0 * - 30,3 ± 1,8 * - 45,6 ± 1,9 * - 43,3 ± 1,4 + -

* р < 0,01 достоверность различий между здоровыми и пациентами с ХК различной степени тяжести

* р < 0,01 достоверность различий между пациентами с ХК легкой степени тяжести и средней степени тяжести

О р < 0,01 достоверность различий между пациентами с ХК средней степени тяжести и тяжелой ХК

При оценке КЖ больных в зависимости от степени тяжести выявлены характерные изменения показателей различных шкал КЖ: с утяжелением заболевания снижается качество активной жизни и сна. Степень субъективной оценки тяжести зуда и изменений на коже увеличивается при утяжелении формы ХИК.

Также в исследовании нами была выполнена оценка КЖ пациентов с ХИК на фоне курсовой терапии средствами, подавляющими аллергическое воспаление. Качество жизни у пациентов с тяжелой формой ХИК оценивалось исходно, через 30 дней после начала лечения и через 4 и 8 недель наблюдения после прекращения базисной терапии. Анализу были подвергнуты результаты анкетирования пациентов, участвующих в клиническом исследовании, согласно рандомизации, представленной на предыдущем этапе.

Результаты исследования приведены в таблице 3.

При изучении общего качества жизни у пациентов с использованием русскоязычной версии опросника Си-С^оЬ выявлено, что значительно сниженная субъективная оценка пациентами своего здоровья (общий средний балл) в группах сравнения на фоне активной терапии увеличивалась во всех группах. Так, на фоне терапии циклоспорином к 30 дню терапии данный показатель изменился более чем в два раза (р<0,001), практически приблизившись к значениям группы здоровых лиц. В группах пациентов с ХИК, получавших альтернативные схемы терапии, изменение общего среднего балла было менее выраженным и к окончанию курса лечения не достигало уровня значений группы здоровых лиц (р<0,001). Во время последующего 8-ми недельного периода наблюдения в группе пациентов, получавших циклоспорин, изменение общего среднего балла КЖ пациентов было незначительным и носило недостоверный характер. Наблюдение в группе пациентов, получающих альтернативные схемы антиаллергической терапии, продемонстрировало достоверную отрицательную динамику в КЖ пациентов по сравнению с окончанием курса терапии (табл. 3).

При анализе изменения КЖ по отдельным шкалам было выявлено, что назначение циклоспорина приводило к более значительному улучшению показателей КЖ по сравнению с альтернативными схемами лечения. При этом данная положительная динамика сохранялась и после прекращения активной терапии на протяжении 8 недель наблюдения в отличие от групп пациентов, получающих комбинированную терапию Н1/Н2 гистаминоблокаторами и удвоенной дозой це-тиризина, где уровень КЖ по различным шкалам достоверно снижался или имел тенденцию к снижению (табл. 3).

Экспертная врачебная оценка тяжести ХИК существенно не отличалась от субъективных оценок пациентов (табл. 1). Наиболее выраженное снижение величины экспертной оценки отмечалось в группах пациентов, получающих циклоспорин (на 65,0%, р<0,001), тогда как комбинированная терапия Н1/Н2 гистаминоблокаторами и терапия удвоенной дозой цетиризина оказывали менее выраженный эффект (снижение на 46,3%, р<0,001 и на 41,6%, р<0,001, соответственно).

При изучении динамики специфического КЖ пациентов с тяжелым течением ХИК на фоне лечения установлено, что терапия циклоспорином превосходит альтернативные схемы терапии по таким ключевым параметрам специфического качества жизни, как влияние на симптомы и самочувствие, сон, качество повседневной жизни и связанные с ним ограничения, позволяет минимизировать объем

симптоматической терапии и уменьшить проблемы, обусловленные проводимым лечением.

Таблица 3.

Динамика показателен качества жизни пациентов с хронической крапивницей па фоне

Здоровые Циклоспорин Цетиризин 10 мг Цетиризин 20 мг

(п=30) (п=30) + ранитидин (п=30) (п=30)

Шкала «Интенсивность зуда и высыпаний»

Исход 100,0±0,0 28,3±1,5 29,6±1,4 27,9±1,2

30 д. терапии 95,0±1,4* 78,3±1,8* 75,4±2,6*

4 нед. набл. 94,2±1,6* 72,5±2,4* 71,3±2,3*

8 нед. набл. 91,7±2,2* 68,3±2,4* а 67,5±1,7* #

Шкала «Изменения на коже (отечность)»

Исход 100,0±0,0 92,5±1,5 94,2±1,2 92,5±1,5

30 д. терапии Ю0,0±0,0* 97,9±0,9* 97,5±0,9*

4 нед. набл. 100,0±0,0* 96,3±1,1 9б,7±1,0*

8 нед. набл. 98,8±0,7* 95,4±1Д# 95,0±1,3

Шкала «Качество повседневной жизни»

Исход 100,0±0,0 32,2±2,6 32,5±2,1 34,3±2,6

30 д. терапии 96,8±0,8* 76,5±2,0* 73,9±1,9*

4 нед. набл. 96,3±1,0*# 74,9±1,7* # 72,4±1,7* #

8 нед. набл. 95,8±1,1* # 73,8±1,4* # 70,7±1,3* #

Шкала «Качество сна»

Исход 83,0±3,4 30,3±2,8 29,2±2,7 31,5±2,9

30 д. терапии 83,8±1,1* 80,5±1,7* 79,0±1,7*

4 нед. набл. 86,5±1,0* # 78,7±1,4* # 77,5±1,6* #

8 нед. набл. 88,7±1,1* # 76,3±1,4* # 76,0±1,5* #

Шкала «Ограничения»

Исход 94,2±1,3 31,7±2,5 28,6±2,6 31,4±2,5

30 д. терапии 91,1±1Д* 76Д±1,6* 73Д±1,8*

4 нед. набл. 91,9±1,2* 73,3±1,3* # 71,7±1,7*

8 иед. набл. 93,1±1,3* # 72,2±1,2* # 70,0±1,4* #

Шкала «Влияние на внешний вид»

Исход 100,0±0,0 45,0±2,6 43,8±2Д 44,2±2,8

30 д. терапии 91,0±1,9* 77,3±1,6* 78,7±1,9*

4 нед. набл. 91,7±1,7* 76,0±2,0* 76.5±2.2*

8 нед. набл. 89,7±2,3* 74,3±2,2* # 74,7±2,3* #

Общий средний балл качества жизни

Исход 9б,2±0,8 43,3±1,9 43,0±2,0 43,6±1,9

30 д. терапии 93,0±0,6* 81Д±0,9* 19,ш,а*

4 нед. набл. 93,4±0,6* 78,6±0,9* а 77,7±1,0* #

8 нед. набл. 92,9±0,7* 76,НО,9* и 75,6±0,9* #

* - р<0,05 - достоверность различий по отношению к первому дню терапии ё -р<0,05 - аостоверность различий по отношению к последнему (30-му) дню терапии Результаты комплексного фармакоэкономического исследования. Фармакоэксномическая оценка антиаллергической терапии выполнялась на третьем этапе исследования. В таблице 4 представлен расчет стоимости 1 дня лечения при использовании различных режимов лечения.

Таблица 4.

Рассматриваемые режимы Стоимость 1 таблетки, рубли/$ США Стоимость 1 дня терапии, рубли / $ США

Основных компонентов режима

циклоспорин 2,5 мг/кг/сут 110.32/ 3,68 441,28/ 14,71 441,28/ 14,71

цетиризин 10мг/ ранитидин 300 мг/сут 35.23/ 1Д7 35.23/ 1,17 60,79/ 2,03

12,78/ 0,43 25,56/ 0,85

цетиризин 20 мг/сут 35.23/ 1,17 35.23/ 1,17 70,46/ 2,35

При расчете общих затрат на различные фармакотерапевтические режимы было выявлено, что стоимость терапии ЦсП 100 больных в течение 12 недель составила 1639620,28 руб. / 54654,01 $, Н1/Н2 гистаминоблокаторами - 1535128,48 руб. / 51170,955, удвоенной дозой цетиризика- 1713533,03 руб. / 57117,77$.

В проведенном исследовании прямые немедицинские затраты при использовании всех фармакотерапевтических режимов были сопоставимы, а наиболее принципиальные различия между группами касались структуры прямых медицинских и непрямых затрат (рис.7).

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10%

§

4 нед. леч.

л

8 нед. набл.

ЦсП

12 нед. иссл.

ш

4 нед. леч.

| 8 нед. I набл.

Ц10мг/Р

'1

12 нед. иссл.

4 нед. леч.

н

о,4з-%

8 нед. 12 нед. набл. иссл.

Ц20МГ

¡1 прямые мед.затраты ш прямые немед.затраты □ непрямые затраты

Рис. 7. Структура общих затрат различных фармакотерапевтических режимов зя 12 недель исследования.

ЦсП - циклоспорин, Ц10мг/Р - цетиризин Юмг/ранитидин, Ц20мг- цетиризин 20мг

На фоне терапии циклоспорином отмечались наиболее значимые изменения в потреблении данных ресурсов здравоохранения вследствие сокращения обращения за неотложной помощью и потребностью в экстренной госпитализации (затраты на неотложную и стационарную помощь составили 5% от суммы прямых медицинских затрат). Пациенты в этих группах преимущественно нуждались только в амбулаторных визитах. Основные расходы при использовании режима циклоспорина были связаны с проведением противовоспалительной терапии (94,2% от суммы прямых медицинских затрат) (рис. 8).

Несмотря на сокращение стоимости базисной терапии при назначении режимов цетиризин 10мг/ ранитидин и цетиризин 20мг, в данных группах отмечался значительный рост прямых медицинских затрат за счет увеличения числа вызовов

скорой медицинской помощи и экстренных госпитализаций. Затраты на эти виды медицинской помощи составили 10,12%. 45,75% и 9,24%, 46,37% от суммы прямых затрат в группах соответственно. При этом более высокая потребность в обращениях за медицинской помощью в связи с симптомами крапивницы пациентов, получавших комбинированную терапию Н1/Н2 гистаминоблокаторами или цети-ризином 20мг, приводила к увеличению общих непрямых затрат. Это связано с увеличением числа госпитализаций и амбулаторных визитов и, как следствие, увеличением расходов пациентов и потерь производства (рис. 7, 8).

и базисная терпия о симгттомагичгская терапия

з СМП и стационарная помощь

а амбулаторная помощь

Рис. 8. Структура прямых медицинских затрат при терапии различными фармакотсрапевтиче-скими режимами.

Как мы видим, затраты на проведение противоаллергической противовоспалительной терапии составляют определяющую часть общей суммы расходов на лечение тяжелой ХИК у пациентов на фоне терапии циклоспорином, при альтернативных режимах терапии определяющими становятся непрямые затраты на лечение при существующих тарифах ОМС на медицинские услуги.

Учитывая, что в проведенном нами исследовании результаты эффективности терапии альтернативных программ количественно различались, для проведения фармакоэкономического анализа мы использовали метод затраты / эффективность. Общей целью проводимой терапии являлось достижение хорошего контроля над симптомами тяжелой ХИК. В качестве единицы измерения эффективности терапии было выбрано число бессимптомных дней. Анализ был выполнен с точки зрения независимой организации - плательщика, поэтому по каждому фармакоте-рапевтическому режиму учитывались все затраты, которые возможно оценить. При проведении фармакоэкономического анализа определялся коэффициент затраты/эффективность, который выражает стоимость единицы результата проводимой терапии. В конечной оценке рассматривался коэффициент затраты/эффективность для инкрементальных затрат, т.к. оценка значений средних затрат по каждому режиму может привести к количественным и качественным изменениям результатов.

Для проведения анализа мы использовали расчетные данные по эффективности и затратам на лечение 100 пациентов с ХИК в течение 12 недель исследования по каждому фармакотерапевтическому режиму.

Для возможности последующего расчета инкрементальных затрат и результатов в качестве альтернативы была принята терапия - циклоспорин 2,5 мг/кг/сутки. Общие затраты на проведение данного режима терапии за рассматри-

ваемый период времени составили 54654,01$. Эффективность данной терапии соответствовала 7983 бессимптомным дням.

О 2 4 6 8 10 12 14

Рис 9. Показатели затраты/эффективность различных режимов терапии, полученные по данным клинического исследования. Критерий эффективности - количество бессимптомных дней.

Общие средние затраты на лечение в группе, где пациенты получали комбинированную терапию цетиризином 10мг и ранитидином 300 мг, составили 51170,95$, при этом за 12-ти недельный период исследования было зафиксировано 4624 дней без симптомов крапивницы. Таким образом, средние затраты на 1 бессимптомный день в данном режиме составили 11,07$ (рис. 9).

При расчете инкрементальных затрат и результатов (табл. 5) было выявлено, что терапия цетиризин 10 мг / ранитидин 300мг обеспечит повышение эффективности терапии (увеличение числа бессимптомных дней на 3359) на фоне увеличения общих затрат на 3483,06$. Затраты на каждый дополнительный бессимптомный день составят 1,04$.

Общие средние затраты при применении режима цетиризин 20мг составили 57117,77$. За период исследования у пациентов 3-й группы зарегистрировано 4480 бессимптомных дня. Следовательно, средние затраты на 1 бессимптомный день составили 12,75$ (рис. 9).

При сравнении с альтернативой циклоспорина 2,5 мг/кг/сутки (табл. 5) было установлено, что на фоне терапии цетиризином 20мг число бессимптомных дней было меньше на 3503, при этом общие затраты увеличились на 2463,76$. Следовательно, стоимость одного дополнительного бессимптомного дня соответствует 0,7$.

Таблица 5.

Затраты и эффективность (число бессимп томных дней) различных фармакотерапевтических _____режимов у 100 пациентов с тяжелой ХИК (12 недель исследования).___

Группа Затраты на 100 больных, $ (С) Число бессимптом ных дней на 100 больных (Е) Инкрементальные затраты,$ (ЛС) Увеличение числа бессимптомных дней (АЕ) КсЕинкр = ДС/ДЕ

Ш'/кг/суг ' -.'4 1 '1 ; ' -> ' .

цетиризин 10мг/ ранитидин 300 мг/сут 51170,95 4624 -3483,06 3359 -1,04

цетиризин 20 мг/сут 57117,77 4480 2463,76 3503 0,7

Таким образом, целью любой фармакоэкономической оценки является получение максимальной пользы за счет имеющихся материальных ресурсов. Оценивая экономическую эффективность трех альтернативных режимов терапии тяжелой ХИК, мы в первую очередь предполагали получить лучший контроль над симптомами при наименьших возможных дополнительных затратах. Идеальным являлось достижеиие лучших результатов терапии при экономии расходов. Проведя сравнительный анализ затратной эффективности исследуемых фармакотерапев-тических режимов, мы установили, что терапия циклоспорином в режиме 2,5мг/кг/сутки демонстрирует наилучший результат с точки зрения экономической эффективности. При применении этого режима наблюдалась наименьшая средняя стоимость бессимптомного дня (6,85$). Инкрементальный анализ затрат и результатов показал, что представленная терапия приводит не только к улучшению результатов, но и дает экономию расходов с каждым дополнительным бессимптомным днем на 1,04$ и 0,7$ соответственно при применении режимов комбинированной терапия цетиризин 10мг + ранитидин 300 мг и терапии цетиризином 20мг.

Выбирая лучшую альтернативу между этими режимами, также необходимо отметить, что, несмотря на более низкие общие затраты режима цетиризин 10мг+ ранитидин 300мг, терапия циклоспорином сопровождалась большим количеством бессимптомных дней.

Для фармакотерапевтического режима цетиризин 20мг характерна недостаточно высокая эффективность на фоне высоких расходов. Кроме этого, стоимость дополнительного бессимптомного дня составляет 0,7$, что не является рациональным.

ВЫВОДЫ

1. В структуре заболевания «крапивница» на долю острой крапивницы приходится 58,7%, а хронической крапивницы - 41,3%. ОК в 23,4% случаев сочетается с другой аллергопатологией (АР, БА, АтД, лекарственная аллергия) и в 19,6% с неаллергическими заболеваниями (12,7% патология ЖКТ, 9,3% патология верхних и нижних дыхательных путей, 0,9% СКВ, 3,5% - заболевания щитовидной железы). ХК сочетается с другими аллергическими заболеваниями в 24,9% случаев, а с состояниями неаллергического генеза в 31,7% случаев (заболевания ЖКТ -27,4%, патология верхних и нижних дыхательных путей - 12,8%, заболевания щитовидной железы-6,6%, беременность 1,3%).

2. Недостаточно используются возможности диагностического поиска этиологического фактора ХК врачами всех специальностей (только 5% среди врачей-дерматологов, 15% - терапевтов, 50-60% - аллергологов-иммунологов), что приводит к отсутствию дифференцированного подхода к назначению этиологического лечения и патогенетической базисной терапии и, как следствие, отсутствию контроля над течением заболевания.

3. В структуре потребления средств, применяемых для лечения ОК и ХК, преобладает назначение антигистаминных препаратов первого поколения (70% и 41,3% соответственно). Недостаточно широко применяются АГП второго поколения (59% и 38,9% соответственно) и сокращается длительность лечения данной группой препаратов (у 65,1% и 64% пациентов).

4. К наиболее типичным ошибкам фармакотерапии крапивницы относятся: необоснованное применение ЛС, не соответствующих ее тяжести (сГКС в вы-

соких среднесуточных дозах при легкой (по описанию) крапивнице - 55,4%; назначение препаратов, приводящих к временному субъективному улучшению состояния больного, но не позволяющих объективно достигнуть выздоровления, а также обладающими выраженными побочными эффектами (АГП 1 поколения) -62,3%; необоснованное использование ЛС с недоказанной клинической эффективностью (стабилизаторы мембран тучных клеток - 16,7%, витамины - 32,1%, перо-ральный прием перманганата калия - 38,4%, ментоловая мазь - 20,%, тиосульфат натрия - 58,4%) при отсутствии базисной терапии АГП 2 поколения.

5. Стереотипы назначения малоэффективных препаратов у врачей связаны с недостаточным знанием современных национальных рекомендаций по лечению крапивницы (60% аллергологов-иммунологов, 23,3% терапевтов и 10% дерматологов знакомы с согласительным документом).

6. Более половины (52%) пациентов нестрого следуют врачебным предписаниям вследствие отсутствия достаточного эффекта от назначенного лечения в первые дни терапии и отказа от дальнейшего применения препаратов (56%) и в 19% случаев из-за самостоятельного приобретения более дешевых (генерических) препаратов.

, . 7. Применение циклоспорина обеспечивает достижение ремиссии заболевания у всех больных, включенных в исследование, и данный эффект сохраняется у 90% больных в течение 8 недель после прекращения регулярной терапии. У 60% пациентов, получавших терапию Н1/Н2 гистаминоблокаторами, и у 67% пациентов, получавших удвоенную дозу цетиризина, в течение 8-ми недель после прекращения лечения отмечалось развитие обострения заболевания различной степени выраженности.

8. Безопасность терапии циклоспорином коротким курсом (4 недели) в низких дозах (2,5 мг/кг/сутки) была подтверждена посредством регулярного мониторинга уровня АД, креатинина, мочевины, билирубина, трансаминаз, калия. Ни у одного больного терапия циклоспорином не была прекращена из-за развития нежелательных реакций, упоминаемых в сопроводительном списке к препарату.

9. Проводимая базисная антиаллергическая терапия оказывает влияние на показатели качества жизни больных с ХИК. Назначение циклоспорина А в большей степени увеличивает показатели КЖ (на 49,7 баллов) по сравнению с пациентами, получающими комбинированную терапию цетиризином 10мг + ранити-дином и цетиризином 20 мг (прирост показателя составил 38,1 балл и 36 баллов соответственно). Данное преимущество сохранялось и в течение 8 недель наблюдения.

10. По результатам комплексного клинико-экономического анализа были определены схемы терапии с наиболее предпочтительными фармакоэкономиче-скими показателями (в порядке убывания): циклоспорин А > цетиризин Юмг+ранитидин > цетиризин 20 мг.

11. Назначение циклоспорина А (Сандиммун Неорал 2,5мг/кг/сутки) обеспечивает наиболее быстрое достижение контроля над течением заболевания и максимальное число бессимптомных дней (7983 на 100 больных за 12 недель исследования), чем терапия цетиризином Юмг+ранитидин (Зиртек Юмг/сут + Зантак ЗООмг/сут) и цетиризин 20 мг (Зиртек 20мг) (4624 и 4480 бессимптомных дня соответственно).

12. В структуре расходов на лечение тяжелой ХИК на фоне терапии циклоспорином А преобладают прямые медицинские затраты, а на фоне альтернативных схем - непрямые затраты. Назначение циклоспорина А приводит к снижению частоты развития обострения заболевания, уменьшает потребность в стационарной помощи, тем самым приводит к более рациональному потребления ресурсов здравоохранения Волгоградской области и прямых медицинских затрат.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При разработке стандартов и протоколов диагностики и лечения крапивницы необходимо четко определить задачи врачей различных специальностей (терапевтов, дерматологов и аллергологов-иммунологов) в наблюдении за пациентами с данной патологией.

2. Рекомендовать выполнение теста с аутологичной сывороткой как скринингового метода диагностики аутоиммунной формы ХК для своевременной адекватной противоаллергической терапии.

3. Рекомендовать назначение циклоспорина А в дозе 2,5 мг/кг/сутки в качестве базисной противоаллергической терапии пациентам с тяжелой ХИК тор-пидной к противоаллергической терапии первой линии и требующей высоких доз сГКС для купирования обострения.

4. Рекомендовать при оценке эффективности терапии больных ХК учитывать динамику показателей КЖ, используя валидизированный специфический опросник «Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire» (CU-Q20L).

5. С целью повышения качества помощи больным с крапивницей рекомендовать использование результатов клинико-экономического анализа в образовательных программах для врачей и пациентов. В программы для врачей рекомендуется включить данные о необходимости использования фармакоэкономических показателей антиаллергических препаратов из различных клинико-фармакологических групп при индивидуальном подборе терапии больным ХК, а также данные о вариабельности показателей эффективности и безопасности у различных генерических препаратов. В образовательные программы аллергошкол для пациентов рекомендуется включить данные о том, что несоблюдение врачебных рекомендаций в конечном итоге приводит к значительному повышению стоимости терапии ХК и росту затрат на лечение ее осложнений.

6. С целью обеспечения соответствия фармакотерапии ХК международным и национальным рекомендациям, а также рационального использования бюджетных средств рекомендуется использовать результаты комплексного сравнительного клинико-экономического анализа антиаллергических препаратов как обязательное условие при составлении формуляров различных уровней.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Разваляева А.В., Малюжинская Н.В., Михайлова Д.О. Фармако-эпидемиологическое исследование хронических крапивниц у взрослых в Волгограде. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - J62 (34). - С. 37-40.

2. Малюжинская Н.В., Разваляева A.B., Шишиморов И.Н., Шаталин A.B. Современные аспекты фармакоэпидемиологии аллергического ринита у детей. // Педиатрическая фармакология. -2009. - № 6, т. 6. - С. 60-65.

3. Разваляева A.B., Некрасова Е.Е., Вергейчик E.H., Губанова Л.Б. Сравнительная оценка биофармацевтических характеристик цетиризина в лекарственной форме различных производителей. // Астраханский медицинский журнал. - 2010. - № 4. - С 43-46.

4. Разваляева A.B., Некрасова Е.Е., Малюжинская Н.В. Разработка русской версии опросника CU-Q20L для изучения качества жизни у пациентов с хронической крапивницей // Саратовский научно-медицинский журнал. -2010.- №4. -С 282-285.

5. Петров В.И., Разваляева A.B., Некрасова Е.Е., Малюжинская Н.В. Оценка качества жизни пациентов, страдающих хронической идиоиатиче-ской крапивницей. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - №4. - С. 24-28,

6. Петров В.И., Разваляева A.B., Гребнев С.А., Малюжинская Н.В. Клиническая эффективность циклоспорина при хронической идиопатиче-ской крапивнице у взрослых. // Саратовский научно-медицинский журнал. -2010. - № 2, том 6 - С. 248-252.

7. Петров В.И., Малюжинская Н.В., Шишиморов И.Н., Разваляева A.B. Клиническая эффективность и противовоспалительная активность различных вариантов терапии персистирующего аллергического ринита у детей. И Российский аллергологический журнал. - 2010. - № 5. - С 35-39.

8. Петров В.И., Разваляева A.B., Малюжинская Н.В., Горбунов В.А. Оценка общих затрат на лечение хронической идиопатической крапивницы у взрослых в зависимости от схемы противоаллергической терапии. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. - № 4. - С 293-297.

9. Разваляева A.B., Некрасова Е.Е., Вергейчик E.H., Губанова Л.Б., Малюжинская Н.В. Сравнительная оценка клинической эффективности препаратов цетиризина при лечении хронической крапивницы и биофармацевтических характеристик цетиризина в лекарственной форме различных производителей II Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - №4. - С. 36-39.

10. Малюжинская Н.В., Разваляева A.B., Гарина М.В., Шаталин A.B., Горбунов В.А. Метод прерывистого измерения сопротивления дыхательных путей: применение проб с бронхолитиками у детей. II Педиатрическая фармакология. - 2010. - № 6. - С. 44-46.

11. Петров В.И., Разваляева A.B., Малюжинская Н.В. Фармакоэкоио-мический анализ противоаллергической терапии хронической идиопатической крапивницы II Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - №3. - С. 17-19.

12. Малюжинская Н.В., Гарина М.В., Шаталин A.B., Смирнов Н.А, Горбунов В.А., Разваляева A.B. Нормативные показатели легочной функции у детей раннего возраста с помощью методики определения сопротивления дыхательных путей. // Вопросы современной педиатрии. - 2010. - № 6. - С 3841.

Статьи в научных сборниках и журналах

13. Разваляева A.B., Малюжинская Н.В., Сергеева Н.П., Шемякина И.Л., Качанова-Махова Е.А. Клиническая эффективность и безопасность генериков це-тиризина в лечении атонического дерматита у детей. // Материалы XV Всероссийского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2008. - С. 214.

14. Разваляева A.B., Малюжинская Н.В., Сергеева Н.П., Шемякина И.Л. Оптимизация наружной терапии, направленной на долгосрочный контроль симптомов атопического дерматита у детей. II Материалы XV Всероссийского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2008. - С. 214.

15. Разваляева A.B., Малюжинская Н.В., Сергеева Н.П., Качанова-Махова Е.А Оценка клинической эффективности препарата Кестин 20 в лечении персистирующего аллергического ринита. // Труды Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы». -Москва - Российский аллергологический журнал, 2008. - № 1, прил. 1. - С. 168169.

16. Разваляева A.B., Шемякина И.Л., Зорина Е.Е. Клинико-эпидемиологическая характеристика пациентов с крапивницей. // Аллергология и иммунология в педиатрии. - № 3 (J 8). - 2009. - С. 48-49.

17. Разваляева A.B., Малюжинская Н.В., Сергеева Н.П., Шемякина И.Л. Проблемы ведения педиатрических пациентов с атопическим дерматитом. // Труды Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология -междисциплинарные проблемы». - Москва - Российский аллергологический журнал, 2008.-№ 1, прил. 1.-С. 169-170.

18. Разваляева A.B., Сергеева Н.П., Малюжинская Н.В. Клиническая эффективность и безопасность препарата Кестин 20 в лечении персистирующего аллергического ринита. // Материалы конгресса «Человек и лекарство. Краснодар-2008». - Краснодар. - 2008. - С. 79.

19. Разваляева A.B., Гребнев С.А. Взаимосвязь хронической крапивницы с патологией желудочно-кишечного тракта. // Аллергология и иммунология в педиатрии. - № 3 (18). - 2009. - С. 49.

20. Разваляева A.B., Малюжинская Н.В., Шишиморов И.Н. Фармакоэпи-демиологический мониторинг - инновационный метод оценки эффективности терапии аллергических заболеваний. // Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области: Сб. науч. трудов под ред. В.И. Петрова. - Волгоград, 2009. - С. 253-256.

21. Разваляева A.B., Малюжинская Н.В., Гребнев С.А. Анализ стереотипов использования лекарственных средств пациентами с хронической крапивницей. // Материалы XVII Всероссийского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2010. - С. 542-543.

22. Разваляева A.B., Малюжинская Н.В. Сергеева Н.П. Стереотипы лечения атопического дерматита у детей врачами различных специальностей Волгограда // Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области: Сб. науч. трудов под ред. В.И. Петрова - Волгоград, 2009. - С. 262-264.

23. Разваляева A.B., Малюжинская Н.В., Сергеева Н.П. Потребление ресурсов здравоохранения в Волгограде у детей с атопическим дерматитом в 2008 году. // Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области: Сб. науч. трудов под ред. В.И. Петрова. - Волгоград, 2009. - С. 265-267.

24. Разваляева A.B., Малюжинская Н.В., Сергеева Н.П. Фармакоэпиде-миологический анализ лечения атопического дерматита у детей в лечебных учреждениях Волгограда. // Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области: Сб. науч. трудов под ред. В.И. Петрова. - Волгоград, 2009. - С. 268-270.

25. Разваляева A.B., Малюжинская Н.В., Гарина М.В., Шаталин A.B., Горбунов В.А. Ранняя диагностика бронхиальной астмы у детей с персистирую-щими формами аллергического ринита. // Материалы XVII Всероссийского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2010. - С. 430.

26. Разваляева A.B., Малюжинская Н.В., Гребнев С.А., Гордеев В.В. Фар-макоэпидемиология - инновационный метод оценки эффективности терапии хронических крапивниц. // Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области: Сб. науч. трудов под ред. В.И. Петрова. - Волгоград, 2009. - С. 280-282.

27. Разваляева A.B., Малюжинская Н.В., Гребнев С.А. Фармакоэкономи-ческие аспекты эффективности генериков цетиризина в лечении больных с хронической крапивницей // Труды Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - Практическому здравоохранению». - Москва — Российский аллергологический журнал, 2010. - № 1, вып. 1. - С. 150-151.

28. Разваляева A.B., Малюжинская Н.В., Гребнев С.А., Зорина Е.Е. Оценка потребительских предпочтений антиаллергических лекарственных препаратов. // Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области: Сб. науч. трудов под ред. В.И. Петрова. - Волгоград, 2009. - С. 283-284.

29. Разваляева A.B., Малюжинская Н.В., Гребнев С.А., Шемякина И.Л. Оценка приоритетов предписания лекарственных препаратов при лечении больных с хроническими крапивницами. // Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области: Сб. науч. трудов под ред. В.И. Петрова. - Волгоград. 2009.-С. 285-286.

30. Разваляева A.B., Малюжинская Н.В. Проблемы бронхиальной астмы у детей. // Лекарственный вестник. - № 3 (35), т 5. - 2009. - С.27-40.

31. Разваляева A.B., Малюжинская Н.В., Гребнев С.А. Структура назначения лекарственных средств пациентам с хронической крапивницей. // Материалы XVII Всероссийского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва.-2010.-С. 543.

32. Малюжинская Н.В., Разваляева A.B., Гарина М.В., Шаталин A.B., Горбунов В.А. RINT - новые возможности в диагностике заболеваний легких. // Материалы XVII Всероссийского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2010. - С. 452.

t 33. Разваляева A.B., Малюжинская H.B., Шишиморов И.Н., Шаталин A.B., Горбунов В.А. Влияние терапии аллергического ринита дезлоратадином на симптомы бронхиальной астмы у детей. // Материалы XVII Всероссийского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2010. - С. 481-482.

34. Иванова Е.В., Малюжинская Н.В., Разваляева A.B. Фармакоэпидемио-логические аспекты терапии внеболышчных пневмоний у детей в г. Волгограде. // Вестник ВолГМУ: приложение (Материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии): - Волгоград: Издательство ВолГМУ, 2010.-С. 87-89.

35. Шаталин A.B., Малюжинская Н.В., Разваляева A.B. Динамика уровней цитокинов у детей раннего возраста с аллергическим ринитом на фоне базисной противоаллергической противовоспалительной терапии. // Вестник ВолГМУ: приложение (Материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии): - Волгоград: Издательство ВолГМУ, 2010. - С. 45-47.

36. Горбунов В.А., Малюжинская Н.В., Шишиморов И.Н., Разваляева A.B. Клиническая эффективность различных схсм противоаллергической противовоспалительной терапии аллергического ринита у детей раннего возраста. // Вестник ВолГМУ: приложение (Материалы И Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии): - Волгоград: Издательство ВолГМУ, 2010.-С. 35-36.

37. Гарина М.В., Малюжинская Н.В., Разваляева A.B. Влияние терапии аллергического ринита у детей раннего возраста антигистаминными неметаболи-зируемыми препаратами на симптомы сопутствующей бронхиальной астмы. II Всстник ВолГМУ: приложение (Материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии): - Волгоград: Издательство ВолГМУ, 2010. - С. 32-33.

38. Разваляева A.B., Некрасова Е.Е., Малюжинская Н.В. Фармакоэконо-мический анализ препаратов цетиризина при лечении хронической крапивницы у взрослых. // Вестник ВолГМУ: приложение (Материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии): - Волгоград: Издательство ВолГМУ, 2010.-С. 66-67.

39. Гребнев С.А., Разваляева A.B., Малюжинская Н.В. Сравнительная оценка клинической эффективности антиаллергической терапии хронических крапивниц у взрослых. // Вестник ВолГМУ: приложение (Материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии): - Волгоград: Издательство ВолГМУ, 2010. - С. 38-40.

40. Гордеев В.В., Разваляева A.B., Малюжинская Н.В. Анализ приоритетов предписания лекарственных препаратов при лечении больных с острыми и хроническими крапивницами. // Вестник ВолГМУ: приложение (Материалы И Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых «Методоло-

гические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии): - Волгоград: Издательство ВолГМУ, 2010. - С. 37-38.

41. Некрасова Е.Е., Разваляева A.B., Малюжинская Н.В. Новый опросник для изучения качества жизни больных с хроническими крапивницами. // Вестник ВолГМУ: приложение (Материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии): - Волгоград: Издательство ВолГМУ, 2010. - С. 41-42.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГП - антигистаминовые препараты

АлАТ - аланиновая аминотрансфераза

АсАТ - аспарагиновая аминотрансфераза

АО -ангиоотек

кж - качество жизни

ЛС - лекарственные средства

OK - острая крапивница

СМТК - стабилизаторы мембран тучных клеток

сГКС - системные глюкокортикостероиды

хк - хроническая крапивница

ХИК - хроническая идиопатическая крапивница

ЦсП - циклоспорин

Разваляева Анжелика Викторовна

Комплексная клинико-экономическая и фармакоэпидемиологическая оценка противоаллергических препаратов - путь оптимизации лечения и профилактики аллергодерматозов

Автореферат

Подписано в печати 10.11.10. Формат 60x84/16 Печать офс. Уч.-изд.л. 2,7. Тираж 120 экз. Заказ № 472.

Отпечатано с готового оригинал- макета в типографии издательства «Перемена » 400131, Волгоград, пр.им. Ленина,27