Автореферат и диссертация по медицине (14.02.01) на тему:Комплексная гигиеническая оценка и минимизация риска врожденных пороков развития плода, ассоциированных с воздействием факторов среды обитания

005002360

Елисеева Татьяна Николаевна

тшеи

КОМПЛЕКСНАЯ ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА И МИНИМИЗАЦИЯ РИСКА ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ ПЛОДА, АССОЦИИРОВАННЫХ С ВОЗДЕЙСТВИЕМ ФАКТОРОВ СРЕДЫ

ОБИТАНИЯ

14.02.01-Гигиена 14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 НОЯ 2011

Пермь - 2011

005002360

Работа выполнена в Федеральном бюджетном учреждении науки «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» и Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кандидат медицинских наук

Алексеев Вадим Борисович Падруль Михаил Михайлович

Ухабов Виктор Максимович Солуянова Людмила Анатольевна

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Оренбургская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «2» декабря 2011 года в 10-00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.067.04 при Государственном бюджетном ^образовательном учреждении высшего профессионального образования! «Пермская государственная медицинская академия имени академика КЯ. Вагнера» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (г. Пермь, ул. Петропавловская, 26) и на сайте www.psma.ru с авторефератом.

Автореферат разослан «1» ноября 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Сандакова Елена Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Распространенность репродуктивных потерь, особенно по причине врожденных пороков развития признается одним из интегральных показателей санитарно-гигиенического неблагополучия территории и может отражать степень агрессивности среды обитания (Г.Г. Онищенко, Ю.А. Рахманин, 2005; А.И. Потапов и соавт., 2006; Б.А.Ревич, 2007). Врождённые пороки развития (ВПР) являются актуальной проблемой здравоохранения ввиду их высокой распространённости (Г.А.Маковецкая с соавт., 2000; A.A. Баранов, Т.В.Сергеева, 2007; А.А Баранов, В.Ю. Альбицкий, 2008; V.Gregor с соавт., 2007; A. Yoshinaga с соавт., 2007). В России ВПР в настоящее время занимают второе место в структуре младенческой смертности, составляя в среднем 20,3%, при этом более, чем в 42% случаев смертность прямо или косвенно связана с ВПР (Н.П.Кулешов, Г.Р. Мутовин, 2000; А.А.Корсунский, 2001). У 15- 25% новорожденных, умерших в перинатальном периоде, у 50% детей, умерших в течение первого года жизни и у 70-80% спонтанных абортусов находят пороки развития (Н.П. Шабалов, 2004). Анализ причин и факторов репродуктивных потерь приводят в своих исследованиях ведущие специалисты в области гигиены (C.JI. Авалиани, К.А. Буштуева с соавт, 2007; Ю.А. Рахманин с соавт., 2007; В.П. Чащин и соавт., 2007) и акушерства и гинекологии (Э.К. Айламазян с соавт., 1996-2000; В.Н. Серов, 2005; В.И. Кулаков, 2008). Среди факторов риска репродуктивных потерь наряду с неуправляемыми (наследственными, соматическими, половозрастными) существенное значение исследователи придают техногенным химическим факторам, в т.ч. производственным, обладающим репротоксикантной, терратогенной и мутагенной активностью (Н.Ф. Измеров с соавт., 2002-2009).

Несмотря на то, что негативное влияние на репродуктивное здоровье техногенных химических факторов доказано во многих исследованиях и подтверждено экспериментально, критерии гигиенической оценки риска этих нарушений для формирования индивидуальных программ профилактики и планирования семьи остаются одной из наименее разработанных проблем современной медицины.

Особую актуальность эти вопросы приобретают для индустриальных центров, к числу которых относится г.Пермь с развитой нефтеперерабатывающей и нефтехимической промышленностью, предприятиями органической химии, крупными машиностроительными заводами. Атмосферный воздух города характеризуется многокомпонентным загрязнением различными химическими примесями, формирующим опасность для здоровья населения, в т.ч. репродуктивного (Н.В. Зайцева с соавт., 2003-2009; И.В. Май, C.B. Клейн, 2010).

В г. Пермь доля ВПР в структуре причин младенческой смертности является приоритетной и составляет более 40%, что актуализирует необходимость комплексной гигиенической оценки химических факторов риска ВПР плода, ассоциированных с воздействием факторов среды обитания, для обоснования программ по его минимизации.

Цель: Гигиеническая оценка внешнесредовых химических факторов риска ВПР для обоснования их минимизации посредством совершенствования программ лабораторного контроля в системе СГМ и формирования периконцепционной профилактики в системе акушерско-гинекологической помощи. Задачи исследования:

1. Провести эпидемиологическую оценку уровня и динамики распространенности ВПР в г. Пермь.

2. Дать гигиеническую оценку среды обитания и провести идентификацию химических факторов риска развития ВПР на примере г.Пермь

3. Провести комплексное клиническое, цитогенетическое, биохимическое и химико-аналитическое исследование по выявлению маркеров реализации врожденных пороков развития и репродуктивной патологии, обусловленных воздействием химических факторов среды обитания.

4. Оценить причинно-следственные связи маркера экспозиции -контаминации крови репротоксикантами, с маркерами ответа - нарушениями на органном, генетическом и клеточном уровнях.

5. Разработать рекомендации по совершенствованию программ социально-гигиенического мониторинга (СГМ) и периконцепционной профилактики. Научная новизна исследования:

• выявлены химические факторы риска и доказаны причинно-следственные связи маркеров экспозиции и маркеров ответа со стороны репродуктивной системы на органном (ВПР), генетическом (полиморфизм хромосом) и клеточном (повреждения ДНК) уровнях;

• описаны варианты хромосомной вариабильности при выявленном полиморфизме у женщин, имеющих факт рождения детей с ВПР (увеличение спутников, удвоенные спутники в акроцентрических хромосомах, увеличение гетерохроматиновых участков в метацентрических и субметацентрических хромосомах);

• выявлено оксидативное повреждение ДНК у женщин группы риска по врожденным порокам развития плода, ассоциированное с контаминацией крови марганцем, никелем, свинцом, хромом, бензолом и формальдегидом;

• научно обоснованы критерии совершенствования программ СГМ и формирования программ периконцепционной профилактики.

Практическая значимость работы. Полученные данные позволяют расширить критериальную базу социально-гигиенического мониторинга для установления причин и выявления условий возникновения репродуктивных потерь в форме ВПР, ассоциированных с химическими факторами среды обитания и формировать эффективные программы периконцепционной профилактики.

Данные по уровням, факторам и источникам риска для репродуктивного здоровья женского населения, анализ медико-демографической ситуации включены в Атлас «Качество окружающей среды и здоровье населения г. Перми (для лиц, принимающих решения)» (Пермь, 2010, ISBN 978-5-98975-327-7). Результаты зонирования территории использованы при выборе контингентов риска и обосновании программ периконцепционной профилактики в деятельности Городского консультативно-диагностического центра (акт внедрения от «6» сентября 2011 г.). Данные настоящих исследований внедрены в практику и использованы при разработке государственных докладов «О санитарно-эпидемиологической обстановке в Пермском крае» (Пермь, 2009-2010); государственных докладов «Об охране окружающей среды» (Пермь, 2009-2010). Материалы исследований используются в учебном процессе при проведении лекций и практических занятий в системе высшего профессионального образования на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России (акт внедрения от «15»сентября 2011 г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Аэрогенная экспозиция химическими примесями репротоксической направленности действия формирует хроническую опасность для репродуктивного здоровья женского населения, реализующуюся на популяционном уровне в виде дополнительных случаев репродуктивных потерь, на индивидуальном уровне -врожденной патологией плода, хромосомным дисбалансом и оксидативным повреждением ДНК на уровне клетки.

2.Доказанными факторами риска, формирующими аэротехногенную хроническую экспозицию населения, превышающую референтный уровень, являются химические соединения (марганец, никель, свинец, хром, формальдегид, бенз(а)пирен, бензол, этилбензол, фенол, толуол), обладающие эмбрио- и репротоксичностью, тератогенной и мутагенной активностью.

3.Снижение уровня риска репродуктивному здоровью населения может быть достигнуто за счет совершенствования программ лабораторного контроля за качеством атмосферного воздуха и внедрения медико-профилактических технологий, подразумевающих реализацию индивидуальных программ

5

периконцепционной профилактики и пренатального мониторинга ВПР, сформированных с учетом внешнесредовых химических факторов риска.

Апробация материалов диссертации. Диссертация апробирована на объединенном заседании Ученого совета ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» и научно-координационного совета по акушерству и гинекологии ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России 14 октября 2011 г.

Результаты исследования доложены и обсуждены на научной сессии ГОУ ВПО "ПГМА им. академика Е.А. Вагнера Росздрава"(Пермь, 2010), IV Архангельской международной медицинской научной конференции молодых учёных и студентов, посвященной 300-летию со дня рождения М.В. Ломоносова (Архангельск, 2011), V междисциплинарной конференции молодых ученых на кафедре иностранных языков ГБОУ ВПО «ПГМА им. академика Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России (Пермь, 2011), научной сессии ГБОУ ВПО «ПГМА им. академика Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России (Пермь, 2011) и др.

Личный вклад автора. При планировании, организации и проведении исследований по всем разделам работы доля личного участия составила 80%. Анализ фактического материала и обобщение результатов полностью проведены автором работы.

Публикации. По материалам исследования опубликованы 9 печатных работ, в том числе 4 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 57 таблиц, 39 рисунков. Состоит из введения, аналитического обзора литературы, главы «Объекты, материалы, методы и объем исследований», 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованных источников, включающего 143 отечественных и 155 зарубежных источников, 14 приложений.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Исследования проводились на базе ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» и кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А.Вагнера» Минздравсоцразвития России в «Городском диагностическом центре» при ММУ «МСЧ 9 им. М.А. Тверье».

Предметом исследований являлись процессы, взаимосвязи, зависимости, возникающие при воздействии химических соединений, обладающих эмбрио- и

репротоксичностью, терратогенной и мутагенной активностью на состояние репродуктивного здоровья женщин.

Объектами исследования являлись источники загрязнения окружающей среды г. Перми, атмосферный воздух, вода разводящей сети хозяйственно-питьевого водоснабжения, контингент населения наиболее уязвимый при экспозиции репротоксическими химическими примесями (женщины фертильного возраста, в т.ч. беременные).

Материалы, методы и объем исследования. Применялись санитарно-гигиенические, эпидемиологические и статистические методы, в том числе оценка риска (по отношению шансов) для здоровья населения; комплексная клиническая оценка состояния репродуктивного здоровья, включающая клинико-анамнестическое анкетирование, иммунологические, биохимические, цитогенетические и химико-аналитические исследования; математический расчет суммарной среднесуточной дозы и индекса опасности, отношения шансов; моделирование причинно-следственных связей. Оценка качества атмосферного воздуха проведена по данным исследований ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения», материалам мониторинговых и натурных наблюдений Управления Роспотребнадзора по Пермскому краю, ГУ «Пермский ЦГМС», расчетным данным филиала ЦЛАТИ по Пермскому краю ФГУ ЦЛАТИ по ПФО (стационарные источники). Математическое моделирование распространения приоритетных веществ от стационарных источников и автотранспорта (с учетом оценки структуры и интенсивности транспортных потоков) в атмосферном воздухе на анализируемой территории осуществлено по данным расчетов максимальных и среднегодовых приземных концентраций с использованием программы УПРЗА «Эколог» версия 3.0 с блоком расчета "Средние". Оценка риска здоровью населения на модельной территории выполнялась в соответствии с «Руководством по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих среду обитания» Р.2.1.10.1920-04.

С целью установления уровня загрязнения среды обитания и экспозиции населения выполнена качественная и количественная оценка содержания токсикантов в объектах среды обитания с последующим расчетом суммарной среднесуточной дозы, коэффициента опасности (НО) и индекса опасности (Н1) при различных воздействующих средах и путях поступления загрязнений в организм для 13 веществ. Выбор химических веществ репротоксической направленности действия, приоритетных для исследования, был проведен путем предварительного ранжирования по величине индексов потенциальной

канцерогенной и неканцерогенной опасности для ингаляционного пути поступления.

Уточнение данных по качеству атмосферного воздуха проведено путем сопряжения и аппроксимации модельных и натурных данных через расчет в точках расположения постов и последующей аппроксимации коэффициентов в точках проживания женщин группы исследования.

Количественная характеристика программы выполнения всех задач исследования представлена в таблице 1.

Таблица 1

Программа выполнения задач исследования

Исследовательская база при выполнении отдельных задач Объекты, показатели, исходные материалы Методы анализа и объем исследований

1 2 3

Задача 1. Эпидемиологическая оценка уровня и динамики распространенности ВПР в г. Пермь. Исследовательская база - отдел математического моделирования систем и процессов ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН», завотделом, к.т.н. Д.А.Кирьянов . Медико-демографические показатели и распространенность репродуктивной патологии в Перми по данным: государственных форм медицинской статистической отчетности № 32-здрав. и формы №12-здрав; формы государственной статистической таблицы 51С формы №5, таблицы А-12 и таблицы 1ВСН-П за период 1992-2010 гг.; данные объединенной детской прозектуры Меди ко-демографический и эпидемиологический анализ, прогнозирование заболеваемости построением трендовой модели с динамическим экспоненциальным сглаживанием; 35 прогнозных моделей заболеваемости

Задача 2. Гигиеническая оценка среды обитания и идентификация химических факторов риска развития ВПР на примере г.Пермь. Исследовательская база - отдел системных методов санитарно-гигиенического анализа и мониторинга ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН» - завотделом д.б.н., профессор И.В. Май > зав. лабораторией к.м.н. С.В.Клейн . Стационарные и передвижные источники выбросов в атмосферный воздух, массы выбросов, координаты размещения. База данных Госкомстата - 2ТП-воздух. Данные СГМ Управления Роспотребнадзора по ПК, базы данных ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН». Формы «ТЗА» ГУ «Пермский ЦГМС» и материалы расчетов разовых и среднегодовых концентраций примесей филиала ЦЛАТИ по ПК ФГУ ЦЛАТИ по ПФО. Верифицированные концентрации. Векторная карта города. Санитарно-гигиеническая оценка с использованием методов пространственно-временного анализа в среде геоинформационной системы. 10 тыс. стационарных источников, 386 компонентов. Моделирование распространения химических веществ в атмосферном воздухе (ОНД-86) с использованием УПРЗА «Эколог», версия 3.0 и «Эколог-средние». Пространственная аппроксимация линейная и методами триангуляции Делоне. 2170 элементоопределений на 7 постах наблюдения; 25 моделей распространения загрязнений по 10 веществам, более 1300 суммарных среднесуточных доз и индексов опасности в 82 точках. Расчет индексов опасности по 13 веществам.

Задача 3. Комплексное клиническое, цитогенетическое, биохимическое и химико-аналитическое исследование по выявлению маркеров реализации врожденных пороков развития и репродуктивной патологии, обусловленных воздействием химических факторов среды обитания. Исследовательские базы: «Городской диагностический центр» при ММУ «МСЧ 9 им. М.А. Тверье» - зав. центром, д.м.н. A.A. Олина ; отделы ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН»: биохимических и цитогенетических методов диагностики, завотделом, д.м.н. М.А. Землянова ; химико-аналитических методов исследования, завотделом, д.б.н. Т.С. Улановой* группа наблюдения - Женщины (п=50) у которых были случаи репродуктивных потерь (ВПР плода в анамнезе) и референс группа женщины (п=32) с благоприятным исходом беременности. Выкопировка из первичной медицинской документации («форма 110 спец.», «форма 096/у», «форма 025/у - 04») Медико-социологические анкеты и карты специализированного клинического обследования по 270 показателям. Биосреды: кровь, моча. Специализированное клиническое обследование 82 человек. Статистическая обработка 22140 ед.информации из 82 карт специализированного клинического обследования. Химико-аналитические методы: атомно-абсорбционный анализ, ВЭЖХ, ВЭГХ - 9 ингредиентов (марганец, хром, свинец, никель, цинк,бензол, толуол, этилбензол, формальдегид) - 738 химико-аналитических элементоопределений в крови; цитогепетические-кариотипирование клеток крови у 82 пациенток; иммуноферментный анализ мочи на содержание 8-ОН<Ю у 82 пациенток.

1 2 3

4. Оценка причинно-следственных связей маркера экспозиции -контаминации крови репротоксикантами, с маркерами ответа - нарушениями на органном, генетическом и клеточном уровнях. Исследовательская база - отдел математического моделирования систем и процессов ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН». 1300 суммарных среднесуточных доз, данные 738 химико-аналитических элементоопределений в крови 9 химических веществ, данные кариотипирования 82 пациенток, 82 показателя содержания в моче 8-ОНсЮ; 22140 ед. др. информации, характеризующей состояние репродуктивного здоровья обследуемых женщин Оценка параметров моделей выполнялась с использованием пакета прикладных программ 81а^зйса 6.0 и специально разработанных программных продуктов. Сравнение групп по количественным признакам проводилось с использованием двухвыборочного критерия Стьюдента. Вероятность отклонения параметров от физиологической нормы при воздействии неблагоприятных факторов определялась с использованием расчетов отношения шансов (ОЯ) с оценкой достоверности моделей по критериям Фишера, Стьюдента. 80 достоверных моделей причинно-следственных связей;

5. Разработка рекомендаций по совершенствованию программ социально-гигиенического мониторинга (СГМ) и периконцепционной профилактики. Исследовательские базы: отдел системных методов санитарно-гигиенического анализа и мониторинга ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН»; «Городской диагностический центр» при ММУ «МСЧ 9 им. М.А. Тверье». Результаты решения предыдущих задач, программы лабораторного контроля атмосферного воздуха на стационарных постах в г.Пермь, программа скрининговых исследований, предусмотренных приказом МЗ РФ № 457, схемы детоксикации и элиминационной терапии Рекомендации по параметрам совершенствования программ лабораторного контроля за качеством атмосферного воздуха на стационарных постах наблюдения; Формирование программы периконцепционной профилактики, терапевтических программ элиминации и детоксикации для критических сроков беременности, анализ и дополнение программы скрининговых пренатальных исследований.

Автор выражает благодарность Д.А. Кирьянову, И.В. Май, С.В. Клейн, A.A. Олиной, М.А. Земляновой, Г.С. Улановой за консультирование, предоставление методик, информационных баз данных при проведении лабораторных измерений и расчетов.

Анализ и прогноз медико-демографических показателей и распространенности репродуктивной патологии в Перми осуществлялись по данным: государственных форм медицинской статистической отчетности «Сведения о медицинской помощи беременным, роженицам и родильницам» (форма 32-здрав.), «Отчет о числе заболеваний, зарегистрированных у больных, проживающих в районе обслуживания лечебно-профилактического учреждения» (форма 12-здрав.); формы государственной статистической таблицы 51С «Распределение умерших по полу, возрастным группам и причинам смерти», таблицы А-12 и таблицы 1ВСН-П (по данным о половозрастной численности населения) за период 1992-2010 гг.

Для обоснования референтных уровней веществ проводилась параметризация математических моделей, отражающих зависимости «экспозиция-ответ» с использованием многоступенчатого вычисления показателя отношения шансов, определения реперных уровней экспозиции и учетом факторов неопределенности. Значимые связи между качеством среды обитания и уровнем контаминантной нагрузки, ответной реакцией организма описывались с помощью модели нелинейной логистической регрессии (Е.М. Четыркин, 1977).

Оценка параметров моделей выполнялась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 и специально разработанных программных продуктов. Сравнение групп по количественным признакам проводилось с

9

использованием двухвыборочного критерия Стьюдента. Вероятность отклонения параметров от физиологической нормы при воздействии неблагоприятных факторов определялась с использованием расчетов отношения шансов (СЖ) (Р. Флетчер, 1998). Адекватность моделей оценивалась по критерию Фишера с 95% уровнем достоверности и коэффициенту детерминации. Различия считали статистически значимыми при р<0,05 (С. Гланц, 1998).

Для углубленного исследования влияния факторов риска на состояние репродуктивного здоровья была сформирована группа наблюдения женщин (п=50), имеющих в анамнезе ВПР плода и проживающих на территориях 7-ми районов г.Перми с различной степенью воздействия химических веществ. В группу сравнения вошли женщины (п=32), имеющие в анамнезе благоприятно завершившуюся беременность и проживающие на территории относительного санитарно-гигиенического благополучия (микрорайон комплекса политехнического университета на правобережной части Ленинского района г. Перми). Пациентки в были сопоставимы по анализируемым показателям: возрасту, характеру менструальной функции, времени начала половой жизни и т.д. (р>0,05).

Для медико-социальной оценки факторов риска появления случаев врожденных пороков развития использовалась карта анализа случаев ВПР (блоки «вопрос-ответ» по 270 позициям, 690 отдельных вопросов). Для создания информационно-аналитической базы данных проведена выкопировка из первичной медицинской документации (диспансерная книжка беременной «форма 110 спец.», история родов «форма 096/у», амбулаторная карта «форма 025/у - 04»),

При углубленном обследовании всем пациенткам проводилось тщательное клинико-анамнестическое исследование, анкетирование. Подробно изучался анамнез: выяснялись жалобы, наличие профессиональной вредности, режим работы, непосредственный контакт с химическими и физическими производственными факторами; общий, наследственный, аллергологический анамнез, наличие вредных привычек. Особое внимание уделялось становлению менструальной функции, наличию гинекологических заболеваний, сведению о беременностях, их течении, исходах, случаях рождения детей с врожденными аномалиями развития, методах контрацепции. Объективное исследование включало общий и гинекологический осмотр. Обращалось внимание на особенности телосложения, состояние кожных покровов, тип оволосения, состояние молочных желез и щитовидной железы. При необходимости проводились ультразвуковое исследование молочных желез, щитовидной железы,

консультации эндокринолога, маммолога и других специалистов. При гинекологическом обследовании оценивалось состояние влагалища, шейки, тела матки и придатков. Оценивались данные бактериоскопического исследования. Проводилась УЗИ-плацентография на приборе Sigma-iris 880 (Франция), оснащённым датчиком 3,5 МГц. Увеличение или снижение толщины плаценты -интерпретировалось, как фактор риска возникновения ВПР плода, фактор патологии беременности. Измерялись объем и качество околоплодных вод, наличие в них патологических элементов.

Химико-аналитические исследования крови на содержание тяжелых металлов (свинца, марганца, хрома, никеля) и цинка проведены на атомно-абсорбционном спектрофотометре Perkin Elmer 3110 с использованием в качестве окислителя ацетилено-воздушной смеси с детектированием в режиме пламенной атомизации, согласно методическим указаниям МУК 44.763-99-4.1.799-99 МЗ России. Определение токсических органических соединений в крови (бензола, толуола, этилбензола, формальдегида) выполнялось методом газовой хроматографии в соответствии с методическими указаниями "Сборник методик по определению химических соединений в биологических средах", утвержденными Минздравом России 06.09.99 г. №763-99-4.1.779-99. В качестве критериев оценки контаминации биосред использованы уровни содержания металлов и органических компонентов в цельной крови практически здоровых жнщин, проживающих в условиях относительного санитарно-гигиенического благополучия (фоновый региональный уровень), и референтные уровни (Н. Тиц, 2003).

Цитогенетическое исследование включало в себя анализ числа и морфологической структуры хромосом стандартным цитогенетическим методом -кариотипированием. Использовали препараты хромосом, полученные стандартной методикой стимулирования лимфоцитов периферической крови фитогемагглютинином с последующей фиксацией клеток в стадии метафазы и G-окрашиванием. При метафазном анализе учитывают не менее 11 метафазных пластинок. Визуализацию препаратов осуществляли микроскопированием при увеличении 1125, с использованием системы «Видео-Тест-Карио» версия 3.0. Заключение о кариотипе составляли в соответствии с правилами Международной номенклатуры хромосом ISCN - 2005.

Количественное определение уровня 8-гидрокси-2-деоксигуанозина (8-OHdG) в моче в качестве маркера окислительного повреждения ДНК и оксидативного CTpecca[StressXpress DNA] проводилось на микропланшетном автоматическом фотометре Infinité F50 Тесап с использованием наборов Assay

Designs'DNA Damage ELISA производства USA, действие которых основано на быстром и чувствительном иммуноферментном методе. Полученные данные сравнивались с нормальными значениями для заданного региона (для женщин репродуктивного возраста норма 8-OHdG в г.Пермь составляет 120,0-283,2 нг/мл).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Эпидемиологическая оценка ВПР. В городе Перми отмечается снижение уровня младенческой смертности. Вместе с тем, обращает на себя внимание преобладание в структуре младенческой смертности доли врожденных пороков развития и хромосомных аномалий, составившей в 2010 г. более 40% (рис.1). При этом в последние годы среди врожденных пороков развития в г.Перми увеличивается число аномалий, не совместимых с жизнью, представляющих значительные трудности, как для дородовой диагностики, так и для хирургической коррекции. По данным объединенной детской прозектуры за 2010 г. среди ВПР, ставших причиной пренатальной смертности лидируют множественные пороки развития, второе место занимают пороки развития ЦНС (анэнцефалия, гидроцефалия, спина-бифида) - рисунок 2.

Врожденные 100,0»

аномалии 90,0»

42% '■■:■.. 8°'»

70,0% 60,0%

Отдельные состояния, ,

возникающие а Щ 50<0%

—Ш : 1 перинатальном М 40,0%

11»^ Ш : периоде; 1 г^ШЩ зо,о%

паразитарные Симптомы, Л?

болезни признаки и неточно о• -у г ф

5% обозначенные ^г о4"

состояния ъ гР

6%

Рис.1 Структура младенческой смертности Рис.2. Структура ВПР плодов, в г.Перми,2010 г.

Распространенность первичной заболеваемости ВПР детей 0-14 лет в г.Пермь (по показателю: зарегистрировано больных с диагнозом установленным впервые в жизни) в 2009 году составляла 52,3%о, превышая по этому показателю уровень РФ (12,1%о) в 4,3 раза, уровень ПФО (16,2%о) в 3,8 раза, краевой уровень (28,2%о) почти в 2 раза. Анализ динамики и прогноз уровня распространенности ВПР в г.Перми позволяет, с большой долей вероятности, ожидать усугубления негативных тенденций. Прогнозируется увеличение распространенности врожденных пороков развития на 5,9% в год. Эти тенденции реализуются в условиях сложного, многокомпонентного воздействия химических факторов среды обитания.

Гигиеническая оценка и идентификация факторов риска развития репродуктивной патологии

Пермь - крупный индустриальный центр, в котором располагаются предприятия нефтеперерабатывающей и нефтехимической промышленности, электроэнергетики, машиностроения, органической химии и неорганического синтеза и пр. Общая площадь - 799,68 кв. км. Численность женского населения фертильного возраста на 01.01.2010 г - 275,8 тыс. человек. Промышленная застройка находится в непосредственной близости от жилых кварталов, во многом определяя условия проживания населения. Более одиннадцати тысяч стационарных источников промышленных предприятий (34,5 тыс. т/год) и различные виды транспорта (55,5 тыс. т/год) ответственны за выбросы порядка 90 тыс. тонн загрязняющих примесей в атмосферу и наличие химических примесей в питьевых водах.

Уровень загрязнения атмосферного воздуха в 2010 году характеризовался как высокий ИЗА=8,6 (в 2009 г. ИЗА=7,9) и по данным Росгидромета был обусловлен повышенным содержанием в воздухе взвешенных веществ, оксида углерода, диоксида азота, бенз(а)пирена и формальдегида. Общее количество превышений ПДК за 2010 г. - 534 случая (в 2009 г.- 447 случаев). Повысились средние концентрации взвешенных веществ, оксида углерода, диоксида азота, хлорида водорода и веществ, обладающих репротоксическим действием - ароматических углеводородов (бензол, толуол, этилбензол) бенз(а)пирена и некоторых тяжелых металлов. В 2010 г. максимальные разовые концентрации репротоксикантов, превысившие ПДК, отмечены: по толуолу до 12,7 ПДКмр., ксилолу до 17,5 ПДКМ.Р., бензолу - 2,9 ПДКМ.Р., этилбензолу - 17,2 ПДКмр., формальдегиду - 4,6 ПДКМ.Р..

Централизованное хозяйственно-питьевое водоснабжение большей части населения г.Пермь обеспечивается из поверхностных водоисточников. Четыре водозабора берут воду из рек Кама (Большекамский водозабор (БКВ) и Кировские очистные сооружения (КОС)), Сылва (Ново-Лядовские очистные сооружения (Н-ЛОС)), Чусовая (Чусовские очистные сооружения (ЧОС)). Централизованным водопроводом оборудовано 98,2% жилищного фонда г. Перми. По данным Управления Роспотребнадзора по Пермскому краю в 2010 г. удельный вес нестандартных проб по санитарно-химическим показателям в распределительной сети г. Перми, составил 47,4%. В 2009 году отмечались превышения нормативов по трихлорметану 37,9% (до 0,36 мг/л при норме 0,2), остаточному хлору - 1,3% (до 1,8 мг/л при норме 0,8-1,2), железу - 14,3% (до 0,55 мг/л при норме 0,3), марганцу - 5,9% (до 0,22 мг/л при норме 0,1). Кроме того, в питьевой воде

разводящей сети в количествах 0,1-0,65 ПДК регистрировалось присутствие тяжелых металлов (марганец, молибден, никель, барий, мышьяк) и хлорированных углеводородов (дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен).

Оценка риска репродуктивному здоровью населения. На этапе идентификации опасности, по критерию индексов сравнительной канцерогенной и неканцерогенной опасности, выделены и ранжированы 15 приоритетных веществ потенциально опасных для репродуктивного здоровья населения г.Пермь (табл. 2).

Все эти вещества обладают потенциальной способностью оказывать на население хроническое неканцерогенное воздействие, а 8 веществ (хром, бензол, никеля растворимые соли, бенз(а)пирен, тетрахлорэтилен, дивинил, трихлорэтилен, свинец) - канцерогенное воздействие. Соединения меди, марганца, формальдегид способны оказывать негативное воздействие на иммунную, эндокринную и центральную нервную системы.

Таблица 2

Потенциально опасные для репродуктивного здоровья химические вещества, поступающие в атмосферный воздух и в водную среду г.Перми

Путь поступления

Код Вещество Ингаляционный Пероральный

HRI HRIc ранг HRI HRIc ранг

Прямое репротоксическое, тератогенное, мутагенное действие

203 Хром шестивалентный 9,64 9,64 5 - 0,096 14

616 Ксилол 11,25 - 2 1,125 - 5

602 Бензол 10,97 10,97 3 109,79 109,79 1

1071 Фенол 4,73 - 7 0,047 - 7

165 Никеля растворимые соли 0,88 0,088 11 0,00088 17

621 Толуол 1,42 - 10 1,42 - 4

703 Бенз(а)пирен 2,95 0,295 8 - 2,95 13

882 Тетрахлорэтилен 7,68 0,076 6 7,68 7,68 3

503 1,3-Бутадиен (дивинил) 0,48 0,48 12 - 4,88 12

902 Трихлорэтилен 0,207 0,207 14 20,7 20,7 2

184 Свинец и его соединения 0,429 0,004 13 0,042 0,004 8

627 Этилбензол 0,088 - 15 0,088 - 6

Опосредованное репро- и фетотоксическое действие через нефротоксический

и гепатотоксический эффекты, воздействие на иммунную и эндокринную системы женщин

143 Марганец и его соединения 150,34 - 1 0,015 - 10

146 Меди оксид 10,54 - 4 0,010 - 11

1325 Формальдегид 1,78 - 9 0,017 - 9

На этапе оценки экспозиции установлено, что восемь анализируемых приоритетных веществ (медь, марганец, никель, свинец, хром, фенол, формальдегид и тетрахлорэтилен) поступают в организм человека одновременно из разных сред - из атмосферного воздуха и с питьевой водой.

Рассчитанные для женского населения дозы при хроническом пероральном поступлении химических примесей с питьевой водой не превышают референтные

уровни (ЯРО). На этапе характеристики риска установлено, что для населения г. Перми, выше приемлемого уровня коэффициенты опасности хронического ингаляционного воздействия (Н(5 >1) формируют формальдегид (до 6,3), медь (до 4,5), никель (до 1,5), бенз(а)пирен до (1,47) марганец и его соединения (до 1,1). Индекс опасности хронического воздействия на органы репродуктивной сферы для взрослого населения в г. Пермь более чем в 16,5 раз превышает допустимый уровень. При этом приоритетной средой воздействия является атмосферный воздух, приоритетным путем поступления химических веществ в организм -ингаляционный (долевой вклад ингаляционного пути в формирование суммарного индекса опасности составляет для Перми 99,8%). Коэффициенты опасности хронического репротоксического воздействия приведены в таблице 3.

Таблица 3

Среднесуточные дозы (Д,) и концентрации (Са) репротоксикантов, коэффициенты опасности (НО) и индексы опасности (Ш и ТШ) хронического воздействия на органы репродуктивной сферы взрослого населения г.Перми__

Вещество Dw и (или) Ca Н(2 ингаляционного воздействия HQ перорального воздействия

Хром VI Dw: 1,17-Ю"5 Са:4,6-10"5 0,46 0,0056

Ксилол Ca: 0,026 0,26

Бензол Сд:0,014 0,47

Фенол D„: 6,6-10"5 Ca: 0,0017 0,28 0,00022

Толуол Са:0,018 0,045

Никель Dw: 1,76-10"4 Ca: 7,6-10"5 1,52 0,0088

Бенз(а)пирен Ca: 1,47-10"6 1,47

Тетрахлорэтилен D„ 1,17-Ю"5 0,00034

Свинец и его А,: 2,01-10° 0,072 0,0057

соед. Са:3,6-10"5

Этилбензол Са:6,2- Ю-3 0,0062

Марганец и его соединения А,: 1,02-103 Са:5,3-10"5 1,1 0,007

Меди оксид D„: 2,74-10"4 Ca: 9,1-Ю"5 4,55 0,0144

Формальдегид D„: 2,94-10"4 Ca: 0,019 6,33 0,00147

Индекс опасности (Н1) 16,5 0,04

Суммарный индекс опасности (ТШ) 16,54

Зоны и контиигенты хронической экспозиции. Зоны с наибольшим уровнем загрязнения располагаются вблизи крупных промышленных узлов и вдоль крупных автомагистралей.

Расчет суммарного индекса опасности (ТН1) хронического воздействия, выполненный по точкам адресной территориальной привязки мест проживания

женщин по 8 аэрогенным и водным пероральным примесям, обладающим однонаправленным повреждающим действием на различные органы/системы мишени, с учетом многосредового воздействия (атмосферный воздух, вода питьевая) показал, что многосредовое комбинированное воздействие формирует индексы опасности, превышающие приемлемый уровень в среднем по всей группе: в 16,5 раз в отношении органов репродуктивной системы; в 7,8 раза и в 1,2 раза соответственно в отношении органов иммунной и эндокринной систем; в 7 раз в отношении печени и 6,5 раз в отношении почек. Причем, вклады аэрогенного воздействия в формировние опасности в отношении репродуктивной системы преобладающий. ГИС анализ подтверждает пространственное совпадение зон хронической экспозиции и опасности развития ВПР (рис.4).

обозначения

Случаи ВПР I | Районы территории Р

Улицы Бензол (602) ЕЯ? < ! Н(3 Т-ЗН'З 5-10ШЗ >10Н$

о :ооо 4000 пф

Рис. 4. Изолинии рассеивания бензола (код 602) от стационарных источников и автотранспорта и адресная привязка мест постоянного проживания женщин группы наблюдения

Таким образом, проведённая комплексная гигиеническая оценка показала, что практически всё население города (в т.ч. 260 тыс. женщин фертильного возраста, в т.ч. 35 тыс. беременных), находится в условиях комбинированного многосредового воздействия химических факторов среды обитания, обуславливающих риск нарушений репродуктивного здоровья, от воздействия преимущественно аэрогенного фактора и использования воды, не отвечающей нормативам по отдельным параметрам.

У женщин с ВПР плода, проживающих в условиях хронической экспозиции репротоксикантами выявлено достоверное превышение над фоновыми региональными уровнями среднегрупповых показателей контаминации крови по марганцу, свинцу, хрому, формальдегиду, бензолу (р<0,05). Причем, содержание марганца, хрома, никеля, свинца, бензола, формальдегида достоверно превышало содержание этих веществ в крови группы контроля и референтные уровни (р<0,05-0,001) (табл.5).

Таблица 5

Содержание репротоксикантов в крови женщин группы риска и группы контроля (р<0,05-

0,001)

Контаминант Концентрация контаминантов (исследуемая группа) (М±т), мг/дм3 Концентрация контаминантов (контрольная группа) (М±т), мг/дм3 Фоновый уровень (М±т), мг/дм3 Референтный уровень, мг/дм3

Марганец 0,021±0,003 0,014±0,002 0,019±0,002 0,011±0,001

Никель 0,170±0,013 0,123±0,015 0,22±0,02 0,001-0,028

Хром 0,016±0,003 0,012±0,002 0,016±0,002 0,014±0,05

Свинец 0,126±0,009 0,079±0,012 0,124±0,031 0,005

Бензол 0,002±0,002 0,000±0,001 0,0 0,0

Формальдегид 0,007±0,002 0,003±0,001 0,005±0,001 -

В результате математического анализа данных медико-социологического исследования, из 270 анализируемых анкетных показателей выделены и проранжированы 20 факторов риска рождения детей с врожденными деформациями в г.Перми (табл.6).

Таблица 6

Ранжированные весовые вклады факторов риска врожденных пороков развития (по у2 и р)

Факторы риска в г. Пермь х2 Р Ранг

Хронический пиелонефрит (обострение при данной беременности) 10,32 0,00 1

Угроза прерывания беременности 9,07 0,00 2

ОРВИ при беременности 8,01 0,00 3

Анемия 7,55 0,01 4

Хронический цервицит 7,55 0,01 5

Хронический эндометрит 7,13 0,01 6

Выкидыш в малом сроке 6,29 0,01 7

Неспецифический вагинит 5,60 0,02 8

Токсикоз первой половины беременности 5,47 0,02 9

ВПЧ инфекция 5,47 0,02 10

Кандидозный вульвовагинит 5,09 0,02 11

Проживание в неблагополучных санитарно-гигиенических условиях внешней среды 5,07 0,02 12

Многоводие 5,05 0,02 13

Мертворожденные 4,90 0,03 14

Внутриутробная инфекция плода 4,90 0,03 15

Хронический сальпингоофорит 4,89 0,03 16

Хронический гайморит 4,84 0,03 17

Бактериальный вагиноз 4,81 0,03 18

Фетоплацентарная недостаточность 4,55 0,03 19

Замершая беременность 4,34 0,04 20

Неблагоприятные санитарно-гигиенические факторы внешней среды входят в этот ряд приоритетов, занимая 12 ранг из 20

Первые ранговые места занимают обострения воспалительных заболеваний органов МПС, осложнения беременности, ОРВИ во время беременности), возникающие на фоне иммуносупрессии, а также нефро- и гепатотоксических эффектов, провоцируемых в т.ч. воздействием химических факторов внешней среды.

Выделенный перечень приоритетных факторов риска ВПР подтверждается результатами клинического исследования. Инфекционный невоспалительный синдром - бактериальный вагиноз выявлен у 56% пациенток I группы и у 31,3% -II группы (р<0,05). Хронический воспалительный процесса придатков матки выявлен у 46% пациенток I группы и у 22% - II группы (р<0,05). Бактериоскопическое исследование вагинального отделяемого подтвердило результаты клинического исследования: в I группе микроскопическая картина соответствующая неспецифическому вульвовагиниту, наблюдалась у 22 пациенток (44%) и признаки бактериального вагиноза - незначительное количество лейкоцитов, наличие «ключевых клеток» в 9 случаях (18%); во II группе нормоценозу соответствовали 90% образцов и 10% отнесены к промежуточному типу (по классификации Кира Е.Ф.). Повышенная распространенность инфекционно-воспалительных процессов среди пациенток I группы сочеталась с повышенной по сравнению с группой сравнения частотой осложнений беременности в виде нарушений развития плода 60% и 0% соответственно, и внутриутробным инфицированием плода 14% и 0% соответственно (все р<0,05). В I группе у ранее серонегативных пациенток выявлены: высокоавидные антитела к вирусу краснухи - 2 чел., к ВПГ - 1 чел., к ЦМВ - 2 чел., токсоплазмам - 4 чел. Во II группе только в одном случае отмечено изменение инфекционного статуса по токсоплазмозу.

В I группе выявлена повышенная по сравнению с контролем распространенность экстрагенитальной инфекционно-воспалительной патологии: хронический гайморит 30% и 9,4% соответственно; хронический гастрит 44% и 12,5% соответственно; хронический пиелонефрит 38% и 6,3% соответственно (все р<0,05).

Результаты количественного определения уровня 8-гидрокси-2-деоксигуанозина (8-ОНсЮ) в моче в качестве маркера окислительного повреждения ДНК (маркер «ответа» на клеточном уровне) показали, что содержание 8-ОН(Ю в моче, превышающее нормальные региональные значения обнаружено у 50% женщин группы наблюдения и у 22,6% женщин группы

сравнения (р<0,05). При этом, в группе наблюдения у 12% повышенное содержание в моче 8-ОНсЮ определялось наряду с нормальным полиморфизмом. В группе сравнения такого патологического сочетания не обнаруживалось (табл.7).

Таблица 7.

Сочетание полиморфизма хромосом (Ир) и уровня 8-ОН(Ю в моче

Группы обследуемых Сочетание Мр+ОН(Ю (выше нормы) Сочетание Ы+ОНсЮ (норма)

Группа наблюдения 12% 28%

Группа сравнения 0% 68%

Сравнительный анализ результатов цитогенетического обследования

показал, что частота встречаемости полиморфизма хромосом у женщин группы наблюдения в 11,6 раз выше данного показателя в группе сравнения. В группе наблюдения помимо варианта с вариабильностью одной хромосомы (увеличение спутников, удвоенные спутники в акроцентрических хромасомах, увеличение гетерохроматиновых участков в метацентрических и субметацентрических хромосомах), идентифицированы кариотипы с полиморфными изменениями двух хромосом (рис. 5-6 и табл. 8). В группе сравнения кариотипы, включающие в себя полиморфизм двух хромосом, не идентифицировались. Вероятность рождения ребенка с хромосомным дисбалансом - маркером риска реализации т.н. эволюционной токсичности, в группе наблюдения, в 17,4 раз выше относительно группы сравнения (по отношению шансов).

Карйопетчеевое исс-яедояамиа

фио падас«-» Пйздяада ¡\А. гг»

аозмсг 1»

ФИО па*. Яманноа

/М- у . I. »•"

«и

111I1

- # Ш 1

а I В ¡1 |

1 1

II

I* и н

й к

« в

Рис. 5. Кариотип: полиморфизм 13 и 22 Рис. 6. Кариотип: полиморфизм 14 и 22 хромосом хромосом

Таблица 8.

Кариотипы с вариантами нормального полиморфизма хромосом (группа наблюдения)

Полиморфизм акроцентрических хромосом Полиморфизм гетерохроматиновых сегментов хромосом Полиморфизм двух хромосом

46,XX, 22рэ+[ 14] 46,XX, 13рэ+[11] 46,XX, 15рэ+[11 ] 46,XX, 14р8в[12] 4б,ХХ, 1цЫ-[11 ] 46,ХХ,16я11+[11] 46,ХХ,14рз+,22р5+ [11] 46,XX, 1 Зрв+,21 рв+ [12] 46,XX, 1 Зрз+,22рэ+ [12]

Результаты математического моделирования зависимости «доза внешнесредовой экспозиции - вероятность неблагоприятного ответа» у женщин показала достоверную связь (И2 - 0,1-0,72, р<0,05) дозы внешнесредовой экспозиции марганца, никеля с показателями вероятности: ВПР, бесплодия, полиморфизма хромосом; дозы свинца (Я2 - 0,63-0,72, р<0,05) с показателями вероятности: бесплодия, повреждения ДНК; дозы хрома шестивалентного (Я2 -0,11-0,32, р<0,05) с показателями вероятности: ВПР, повреждения ДНК; дозы бензола (Я2 - 0,1-0,20, р<0,05) с показателями вероятности: бесплодия, полиморфизма хромосом, повреждения ДНК; дозы толуола (Я2 - 0,15-0,21, р<0,05) с показателями вероятности: ВПР, полиморфизма хромосом; дозы этилбензола (БС - 0,1-0,28, р<0,05) с показателями вероятности: бесплодия, полиморфизма хромосом, повреждения ДНК . Примеры - рисунки 7-8.

ВПР - N143 бесплодие - N184

Рис. 7. Зависимость «вероятность ВПР - Рис. 8. Зависимость «вероятность доза внешнесредовой экспозиции бесплодия - доза внешнесредовой

марганца» (код 143), г. Пермь экспозиции свинца» (код 184), г. Пермь

На примере марганца параметризирована математическая модель описывающая зависимость «доза внешнесредовой экспозиции - концентрация вещества в крови» (г=0,25; р=0,027) для вещества, поступающего одновременно с атмосферным воздухом и питьевой водой.

Результаты математического моделирования зависимости «концентрация вещества в крови - вероятность неблагоприятного ответа» у женщин показала достоверную связь (р<0,05) содержания в крови марганца с показателями

вероятности: ВПР (Л~=0,63), полиморфизма хромосом повреждения

ДНК (112=0,60) недействующий уровень - 0,003 мг/дм3; никеля с показателями вероятности: ВПР (112=0,73), полиморфизма хромосом

(Я =0,68); повреждения

ДНК (К2=0,46) недействующий уровень - 0,048 мг/дм3; свинца с показателями вероятности: ВПР (Я2=0,84), полиморфизма хромосом

повреждения

ДНК (И""=0,30) недействующий уровень - 0,003 мг/дм3; хрома с показателями вероятности: ВПР (Я2=0,38), полиморфизма хромосом (Я2=0,49) недействующий уровень - 0,003 мг/дм3; бензола с показателями вероятности: ВПР (Я2=0,90), полиморфизма хромосом (112=0,75), повреждения ДНК (112=0,86); формальдегида с показателями вероятности: ВПР (Я2=0,90), полиморфизма хромосом (Я2=0,61), повреждения ДНК (112=0,96) недействующий уровень - 0,001 мг/дм3. Всего установлено более 80 экспоненциальных зависимостей

(Л - 0,1-0,96,

р<0,05) между экспозицией (повышением в крови концентраций марганца, никеля, свинца хрома, бензола и формальдегида) и негативным ответом со стороны женской репродуктивной системы. При повышении концентраций марганца, никеля, свинца хрома, бензола и формальдегида, поступающих аэрогенным путем, кроме ВПР, хромосомного дисбаланса и повреждения ДНК, установлено повышение вероятности бесплодия, гинекологических неинфекционных воспалительных заболеваний, хронического сальпингита и оофорита, хронического эндометрита, эндометриоза, осложнений беременности в виде анемии и отслойки плаценты, внутриутробного инфицирования плода, замершей беременности, угрозы невынашивания и др. Примеры на рисунках 9 и 10.

р ВПР-Никель * а-ОНЬв - Никель

Рис. 9. Зависимость «вероятность ВПР Рис. 10. Зависимость «вероятность

концентрация в крови никеля» повреждения ДНК- концентрация в крови

никеля»

Полученные результаты оценки риска репродуктивному здоровью женского населения г. Перми обосновывают критерии совершенствования системы лабораторного контроля качества атмосферного воздуха, для задач социально-гигиенического мониторинга.

Обосновано, что в программы лабораторного контроля качества атмосферного воздуха на стационарных постах наблюдения, целесообразно включение мониторинга 10 приоритетных репротоксических примесей (марганец, никель, свинец, хром, бенз(а)пирен, формальдегид, бензол, этилбензол, фенол, толуол) что позволит достаточно полно характеризовать экспозицию женского населения города, проживающего в условиях загрязнения атмосферы. Обоснование рекомендаций по снижению рисков ВПР с учетом доказанности негативного воздействия изучаемых факторов среды обитания формированию программ периконцепционной профилактики.

Периконцепционная профилактика с учетом доказанности негативного воздействия изучаемых факторов среды обитания должна быть направлена на общее оздоровление, ускорение связывания и элиминацию ксенобиотиков:

- санации хронических очагов инфекции за 3-4 месяца до зачатия; -проведение за 3 месяца до планирования беременности профилактического лечения витаминами, микроэлементами, прием фолиевой кислоты до 3 мг в сутки и йодистого калия в дозе 200 мг;

-коррекция сопутствующей экстрагенитальной патологии с привлечением специалистов смежных специальностей;

-раннее выявление и взятие на диспансерный учет беременных с наличием факторов риска;

- кроме скрининговых исследований, предусмотренных приказом МЗ РФ № 457 определение у женщин группы риска 8-гидрокси-2-оксигуанозина в моче и при условии повышения его уровня, паре рекомендовано генетическое консультирование, по показаниям кариотипирование, химико-аналитическое исследование крови на репротоксиканты, полное клиническое обследование, выявление очагов хронической инфекции.

-по показаниям, при наличии контаминации биосред и под контролем ее уровня в критические сроки беременности (8-10, 20-24, 34-36 недель) рекомендуется курс превентивной терапии, включающий энтеросорбенты, антиоксиданты, гепатопротекторы, мембраностабилизаторы, поливитамины. Абсолютно показаны:

- 3 курса энтеросорбентов (карбактин, полифепам) и гепатопротекторов (хофитол) продолжительностью не менее 14 дней - в сроках 8-10 нед., 20-24 нед., 34-36 недели беременности;

- 2 курса адаптогенов (Витагмал по 15 капель на 1 стакан воды утром 14 дней) в сроках 8-10 недель и 20-24 недели;

выводы

1. 260 тыс. женщин фертильного возраста, в т.ч. 35 тыс. беременных в г. Перми проживают в условиях многокомпонентной длительной аэрогенной экспозиции, формируемой веществами, обладающими репротоксическим действием -ароматическими углеводородами (бензол, толуол, этилбензол) бенз(а)пиреном и некоторыми тяжелыми металлами (хром, никель, марганец, свинец) с кратностью превышения гигиенических нормативов до 17,5 раз ПДКм.р. и до 13,5 раз ПДКс.с. и использует воду, не отвечающую нормативам по отдельным параметрам, в т.ч. и по репротоксическим веществам - 5,9% нестандартных проб по марганцу (до 0,22 мг/л при норме 0,1).

2. Репротоксические примеси формируют в городе опасность хронического ингаляционного воздействия выше приемлемого уровня (Н(3 >1): формальдегид (до 6,3), медь (до 4,5), никель (до 1,5), бенз(а)пирен до (1,47) марганец и его соединения (до 1,1); суммарный индекс опасности (ТН1) хронического воздействия в точках адресной территориальной привязки случаев ВПР, в 16,5 раз превышает приемлемый уровень в отношении органов репродуктивной системы; в 7,8 раза ив 1,2 раза соответственно в отношении органов иммунной и эндокринной систем; в 7 раз в отношении печени и 6,5 раз в отношении почек.

3.Установленные уровни риска негативного воздействия факторов среды обитания на репродуктивное здоровье подтверждаются данными медицинской статистики: врожденные пороки развития и хромосомные аномалии занимают приоритетную долю в структуре младенческой смертности - более 40%; распространенность первичной заболеваемости ВПР детей 0-14 лет в г.Пермь превышает по этому показателю уровень РФ в 4,3 раза, уровень ПФО в 3,8 раза, краевой уровень почти в 2 раза, прогнозируется увеличение распространенности врожденных пороков развития на 5,9% в год.

4. Уровень контаминации биосред (кровь) у женщин группы риска по ВПР плода как маркер многосредовой экспозиции характеризуется достоверными превышениями фоновых и/или референтных значений в отношении марганца, свинца, хрома, формальдегида, бензола (до 1,5 раза) и достоверно превышает уровень контаминации биосред (кровь) у женщин группы сравнения по марганцу, хрому, никелю, свинцу, бензолу, формальдегиду (р<0,05-0,001). Уровень оксидативного повреждения ДНК (маркер ответа), превышающий нормальные региональные значения, обнаруживается у 50 % женщин группы риска, в контроле у 22,6% (р<0,05). Дисбаланс хромосом (маркер ответа) в группе риска идентифицировался чаще в 11,6 раз. Вероятность последующей реализации

эволюционной токсичности - смерти плода, развития ВПР, функциональных отклонений в группе риска, выше относительно группы контроля в 17,4 раз.

5. Между маркерами экспозиции (концентрациями репротоксикантов в крови -марганца, никеля, свинца, хрома, бензола, формальдегида) и маркерами ответа (ВПР, полиморфизм хромосом, повреждение ДНК) установлены достоверные причинно-следственные связи и определены недействующие уровни в крови: для марганца, свинца и хрома - 0,003 мг/дм3; для никеля - 0,048 мг/дм3; для формальдегида - 0,001 мг/дм3.

6. Для минимизации рисков ВПР в аспекте санитарно-гигиенических мероприятий целесообразно включение приоритетных репротоксических примесей в программы лабораторного контроля на постах наблюдения, что обеспечит более полную оценку экспозиции женского населения в системе социально-гигиенического мониторинга; в аспекте акушерско-гинекологических мероприятий - формирование программ периконцепционной профилактики, учитывающих ассоциированность ВПР с химическими факторами среды обитания, направленных на общее оздоровление, ускорение связывания .элиминацию ксенобиотиков и реализуемых в практическом здравоохранении в системе амбулаторно-поликлинической помощи.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные результаты исследований позволили обосновать следующие рекомендации:

а) органам Роспотребнадзора в рамках социально-гигиенического мониторинга на территории г.Перми:

- включать инструментальные исследования 10 приоритетных репротоксических примесей (марганец, никель, свинец, хром, бенз(а)пирен, формальдегид, бензол, этилбензол, фенол, толуол) в систему наблюдения за качеством атмосферного воздуха на стационарных постах, для адекватной оценки экспозицию всего женского населения города;

- обеспечить информирование органов власти всех уровней, общественные организации и население о недопустимых уровнях риска для репродуктивного здоровья населения в результате многокомпонентного длительного загрязнения среды обитания;

- использовать при проведении исследований, расследований, санитарно-эпидемиологических экспертиз величины недействующих уровней маркеров экспозиции в крови.

- при оценке безопасности среды обитания населения и анализе достаточности и эффективности санитарно-гигиенических мероприятий в качестве критериев использовать уровни фето-инфантильных потерь, распространенности врожденных аномалий развития, женского бесплодия, гинекологической заболеваемости, осложнений гестационного периода и родов.

б) органам управления здравоохранения г. Перми:

- расценивать как группу риска по нарушению репродуктивного здоровья и развитию ВПР плода все женское население фертильного возраста, проживающее в условиях хронической аэротехногенной экспозиции компонентами репротоксической направленности (260 тыс. человек).

- разработать и организовать реализацию специализированных программ медико-профилактической помощи;

в) специалистам амбулаторно-поликлинических учреждений, оказывающих специализированную акушерско-гинекологическую помощь (женские консультации, гинекологические кабинеты, центры планирования семьи и репродукции и пр.):

- при планировании диагностических и лечебно-профилактических мероприятий в отношении контингентов риска учитывать особенности загрязненности среды обитания и уровни риска в отношении возможных неблагоприятных ответов;

- для повышения эффективности периконцепционной профилактики должна внедряться концепция индивидуальной профилактики рисков нарушения репродуктивного здоровья у женщин, предусматривающая динамическое наблюдение всех возрастных групп женщин, начиная с предпубертатного периода и до окончания фертильного периода;

- алгоритмы догестационного и пренатального мониторинга на территориях риска должны включать химико-аналитическое исследование крови на содержание репротоксикантов и соответствующих им клинико-лабораторных маркеров, в т.ч. контроль уровня оксидативных аддуктов ДНК.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ:

1. Елисеева Т.Н. Гигиенический анализ факторов риска репродуктивных потерь для обоснования межсекторальных профилактических мероприятий / Алексеев В.Б., Елисеева Т.Н., Падруль М.М., Олина A.A. // Здоровье населения и среда обитания, 2011.- № 4,- С. 38-41.

2. Елисеева Т.Н. Анализ взаимосвязей токсикантного профиля биосред и изменений кариотипа у женщин с врожденными дефектами развития плода /Землянова М.А., Алексеев В.Б., Падруль М.М., Олина A.A., Щербина С.Г., Елисеева Т.Н.// Пермский медицинский журнал, 2011.-ЖЗ.-С.118-123.

3. Елисеева Т.Н. Влияние токсикантной нагрузки на частоту распространенности кариотипов с полиморфическими изменениями хромосом у женщин с врожденными дефектами развития плода / Елисеева Т.Н., Алексеев В.Б., Падруль ММ // Врач-аспирант, 2011.- №2. - С.309-314.

4. Елисеева Т.Н. Влияние производственных химических факторов, обладающих мутагенной и репротоксикантной активностью, на репродуктивное здоровье работающих женщин / Землянова М.А., Щербина С.Г., Елисеева Т.Н., Пустовалова О.В.// Медицина труда и промышленная экология, 2011. - №11. - С.

Публикации в других изданиях:

5. Елисеева Т.Н. Влияние токсикантной нагрузки на репродуктивное здоровье населения / Зайцева Н.В., Алексеев В.Б., Елисеева Т.Н., Падруль М.М., Олина A.A. // Материалы XI Всероссийского форума "Мать и дитя". - M.-2010.- С. 621

6. Елисеева Т.Н. Основные принципы организации мониторинга врожденных пороков развития на территории Пермского края / Елисеева Т.Н. // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии в постдипломном образовании врачей. Материалы II Российской научно-практической конференции. - Пермь.-2011,- С. 21-24

7. Елисеева Т.Н. Цитогенетическое и химико-аналитическое исследование женщин, проживающих в условиях различной степени воздействия химических веществ, обладающих мутагенной и репротоксикантной активностью / Землянова М.А., Щербина С.Г., Елисеева Т.Н. // Материалы III Международной научно-практической конференции "Состояние окружающей среды и здоровье населения". - Архангельск. - 2011,- С. 59-60.

8. Елисеева Т.Н. Анализ взаимосвязей токсикантного профиля биосред и изменений кариотипа у женщин с врожденными дефектами развития плода / Елисеева Т.Н., Алексеев В.Б., Падруль ММ. // Бюл. СГМУ № 1-2011,- 146-148

9. Елисеева Т.Н. Оксидативные аддукты ДНК у женщин группы риска по развитию врожденных пороков плода / Алексеев В.Б., Елисеева Т.Н., Щербина С.Г.// Гигиенические и медико-профилактические технологии управления рисками здоровью населения: материалы 2-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием / под общей редакцией акад. РАМН Г.Г. Онищенко, чл.-корр. РАМН Н.В. Зайцевой. - Пермь: Книжный формат, 2011. - С. 326 - 328.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВПР - врожденные пороки развития ДНК - дезоксирибонуклеиповая кислота СГМ - социально-гигиенический мониторинг

ПДК с.с. - предельно-допустимая концентрация среднесуточная ПДК м.р. - предельно-допустимая концентрация максимально-разовая ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ВЭГХ - высокоэффективная газовая хроматография

ГИС - геоинформационная система ИЗА - индекс загрязнения атмосферы

УКИЗВ - удельный комбинаторный индекс

загрязненности воды

АОА - антиоксидантная активность

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

МДА - малоновый диальдегид

IgE - иммуноглобулин Е

HRI - индекс сравнительной опасности

HQ - коэффициент опасности

Ш - индекс опасности

ТШ - суммарный индекс опасности

ЕЛИСЕЕВА Татьяна Николаевна

КОМПЛЕКСНАЯ ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА И МИНИМИЗАЦИЯ РИСКА ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ ПЛОДА, АССОЦИИРОВАННЫХ С ВОЗДЕЙСТВИЕМ ФАКТОРОВ СРЕДЫ

ОБИТАНИЯ

14.02.01 - Гигиена 14.01.01 - акушерство и гинекология

Подписано в печать 31.10.2011. Формат 60x90/16. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 2319/2011.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии издательства Пермского национального исследовательского политехнического университета Адрес: 614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29, к. 113. Тел. (342) 219-80-33.