Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Комбинированное лечение синхронных метастазов колоректального рака в печень

На правах рукописи

БОРОВИК Владимир Владимирович

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ СИНХРОННЫХ МЕТАСТАЗОВ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНЬ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Специальности:

14.00.19 - лучевая диагностика,

лучевая терапия 14.00.27 - хирургия

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском рентгенорадиологическом институте МЗ РФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор П.Г. Таразов доктор медицинских наук В.Н. Полысалов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Е.В.Ловягин доктор медицинских наук, профессор Б.Н.Котив

Ведущее учреждение:

Санкт-Петербургская Медицинская академия последипломного образования (МАПО)

Защита диссертации состоится "22" декабря 2004 г.

в_часов на заседании диссертационного совета

Д 208 116.01 при Центральном научно-исследовательском рентгенорадиологическом институте МЗ РФ по адресу: 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, 70/4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского рентгена^ логического института МЗ РФ

Автореферат разослан «22» ноября 2004 4?.; 2

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

В.Ф. Мус

-3-Введение

Актуальность проблемы. Колоректальный рак (КРР) входит в группу наиболее частых злокачественных новообразований. Ежегодно в мире регистрируется более 800 тысяч новых случаев КРР, а число умерших превышает половину вновь заболевших (Parkin D.M. с соавт., 1999).

В развитых странах рак толстой кишки «уступает» лидерство лишь раку лёгких, желудка и предстательной железы у мужчин, раку гормонозависимых органов, лёгких и желудка у женщин. В России прослеживается аналогичная ситуация с высоким уровнем заболеваемости в районах с развитой промышленностью (Москва, Санкт-Петербург), некоторых восточных областях (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2000; Мартынюк В.В., 2000; Симонов Н.Н. с соавт., 2000).

На момент первичной диагностики значительная часть пациентов имеет местнораспространённые и метастатические формы заболевания. Так, по данным Р.А. Wingo и Т. Tong (1995), у 35-40% наблюдаются регионарные и у 35% отдалённые метастазы. Из больных, подвергшихся радикальному удалению первичного очага и не имеющих местных рецидивов, у 55% выявляются метастазы в печень (Патютко Ю.И. с соавт., 1999; 2001). У этих пациентов единственным методом, достоверно улучшающим показатели выживаемости, остаётся резекция печени. Однако в ряде случаев резекция печени технически неосуществима либо связана с высоким риском. В этой ситуации используются химиотерапевтические и эндоваскулярные методы.

Неуклонный рост заболеваемости, большой удельный вес поздних и осложнённых стадий болезни, высокая смертность, низкая эффективность существующих методов воздействия диктуют необходимость поиска новых стандартов диагностики и лечения данной патологии.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является улучшение результатов лечения пациентов с колоректальным раком и синхронными метастазами в печень путём проведения комбинированного лечения.

füC. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Обосновать место интервенционных радиологических процедур в лечении нерезектабельных метастазов колоректального рака в печень.

2. Оценить значение рентгеновской компьютерной томографии в диагностике метастазов колоректального рака в печень и динамике заболевания.

3. Разработать и обосновать показания и противопоказания к одномоментным операциям на печени и толстой кишке.

4. Изучить отдалённые результаты комбинированного лечения КРР с синхронными метастазами в печень.

Научная новизна. Показана эффективность комбинированных способов лечения синхронных метастазов колоректального рака в печень. Обоснованы преимущества резекции печени, существенно повышающей среднюю продолжительность жизни больных с резектабельными метастазами КРР. Доказана высокая эффективность интервенционных радиологических процедур при нерезектабельных метастазах как самостоятельного малотравматичного метода лечения, позволяющего достичь длительного локального контроля.

Практическая значимость. Проведённый анализ данных способствует улучшению результатов лечения пациентов с метастатическим раком толстой кишки.

Установлено значение методов лучевой диагностики, в первую очередь рентгеновской компьютерной томографии, в пред- и послеоперационном обследовании больных.

Определена роль хирургических способов лечения колоректального рака, осложнённого синхронным метастатическим поражением печени.

Показана эффективность рентгенэндоваскулярных методов лечения нерезектабельных метастазов колоректального рака в печени.

Выбор алгоритма лечения пациентов на разных этапах заболевания позволяет оптимизировать лечение и избежать неоправданного риска оперативных вмешательств, дополнительных материальных затрат.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Резекция печени является методом лечения, позволяющим добиться объективного ответа. В связи с этим метастазы колоректального рака в печень должны рассматриваться с позиции резектабельности. В послеоперационном периоде пациентам следует проводить адъювантное лечение с использованием интервенционных радиологических вмешательств.

2. Применение рентгеновской компьютерной томографии позволяет адекватно оценить объём внутрипечёночного поражения метастазами колоректального рака, возможность выполнения резекции печени, а также эффективность проводимого лечения.

3. Комбинация ХЭПА и ХЭВВ улучшает отдалённые результаты лечения пациентов с неоперабельными метастазами колоректального рака в печень.

Апробация и внедрение работы. Основные положения диссертационной работы были представлены в материалах научных конференций «Диагностика и лечение опухолей печени», (ЦНИРРИ, С-Пб, 30 июня - 1 июля 1999), материалах III Российско-Германского симпозиума «Актуальные вопросы диагностики и хирургического лечения метастатического рака печени» (Москва, 5-6 июня 2001), на международных конференциях (ЕСЯ, Вена, 7-12 марта 1999 г; 1НРВА, Будапешт, 24-28 мая 1999 г; 1НРВА, Амстердам, 27-30 мая 2001 г).

По теме работы опубликовано 16 печатных работ, в том числе три статьи в центральных медицинских журналах и 5 зарубежных работ.

Апробация работы состоялась 18 июля 2004 г на заседании проблемной комиссии по интервенционной радиологии и оперативной хирургии ЦНИРРИ.

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Изложена на 102 страницах текста, включая 19 таблиц и 17 рисунков. Список литературы состоит из 174 наименований, в том числе 44 отечественных и 130 иностранных работ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Общая характеристика больных

В работе представлены результаты лечения 160 больных колоректальным раком с синхронным метастатическим поражением печени, лечившихся в ЦНИРРИ с 1989 по 2001 г.

Основную (группу I) составили 116 человек, которым после удаления первичной опухоли с целью воздействия на метастазы в печени выполняли резекцию печени в сочетании с регионарной терапией, либо только эндоваскулярное лечение. Из них 49 мужчин в возрасте от 38 до 79 лет (средний возраст 59 лет), 67 женщин в возрасте от 31 до 82 лет (средний возраст 61 год).

Контрольную (группу II) составили 44 пациента, не получавших локорегионарное и оперативное лечение метастазов. Из них 17 мужчин в возрасте от 43 до 77 лет (средний возраст 61 год), 27 женщин в возрасте от 38 до 79 лет (средний возраст 64 года). У 30 больных этой группы после удаления первичного очага проводилась системная химиотерапия, а у 14 в силу разных причин - только симптоматическое лечение.

Наличие гистологической верификации первичной опухоли и метастатического поражения печени было непременным требованием. Среди гистологических типов первичной опухоли преобладали варианты умеренно- и низкодифференцированной аденокарциномы.

По полу, возрасту, локализации первичной опухоли группы были сопоставимы. Наиболее частой локализацией опухоли была прямая (27-33%), реже - сигмовидная (18-27%), слепая кишка (1423%). У подавляющего большинства пациентов обеих групп было отмечено поражение регионарного лимфатического коллектора.

С целью определения внутрипеченочного поражения и динамики заболевания было выполнено 182 компьютерные томографии.

Клинические проявления заболевания

Клиническая картина была обусловлена наличием первичного очага и метастатическим поражением печени. Основными жалобами у пациентов были слабость в 72 наблюдениях (43%), чередование

поносов и запоров в 67 (40%), дискомфорт или боли в области живота в 56 (34%), анемия различной степени тяжести 40 (24%), функциональные расстройства (затруднённое отхождение кала небольшими порциями, ложные позывы) отмечались у 47 (28%), а нарушение пассажа по кишке у 22 больных (13%). Из 53 пациентов с поражением прямой кишки боли в заднем проходе отмечены у 14 (26%). Жалобы, обусловленные поражением печени, не носили специфического характера и проявлялись в виде слабости у 91 (55%), дискомфорта, тяжести в правом подреберье у 86 (52%). В поздних стадиях заболевания присоединялись желтуха с нарастанием печёночной недостаточности у 68 (41%), асцит у 45 (27%).

Лабораторно-инструментальные методы диагностики

Функцию печени оценивали с помощью биохимических методов исследования крови; коагуляционный потенциал - с помощью определения плазменных факторов. Клинические анализы крови позволяли отслеживать изменения в клеточном составе и лейкоцитарной формуле.

Функцию почек оценивали по общему анализу мочи, пробам Реберга, Нечипоренко и Зимницкого, содержанию креатинина и мочевины в сыворотке крови.

Для оценки морфофункциональных изменений органов желудочно-кишечного тракта проводили рентгенконтрастные методы исследования в сочетании с эндоскопией.

Основным методом диагностики опухолевого поражения печени, регионарных лимфатических коллекторов вблизи первичного очага было ультразвуковое исследование (УЗИ). Оно проводилось на аппарате "Aloka 650" (Япония) в режиме реального времени. Использовались электронные датчики - конвексный 3,5 мГц и линейный 5 мГц а также секторный механический 3 мГц.

Для морфологической верификации выполняли биопсию патологических образований печени. Интраоперационная биопсия метастазов печени при первичном вмешательстве была выполнена у 53 (46%) пациентов группы I, у 29 - группы II (66%).

Каждому пациенту выполняли электрокардиографию, флюорографию, а при подозрении на метастатическое поражение

лёгких - компьютерную томографию органов грудной клетки. С целью исключения костных метастазов выполняли сцинтиграфию скелета с использованием пертехнетата - изотопа технеция-99.

Рентгеновскую компьютерную томографию (КТ) органов брюшной полости выполняли на аппарате "Somatom CR" фирмы "Siemens" (Германия) при стандартных условиях (125 KV, 450 мА, 5 сек.), после перорального контрастирования полых органов.

КТ являлась основным неинвазивным методом первичной диагностики, позволяющим определить объём внутрипечёночного поражения метастазами колоректального рака, выявить рецидив заболевания и оценить эффективность проводимых интервенционно-радиологических вмешательств.

Важным лечебно-диагностическим пособием была ангиография, позволявшая выявить характер и степень васкуляризации образований, их число, распространённость и объём поражения, выполнить эндоваскулярное вмешательство.

Методы лечения

В хирургических вмешательствах, направленных на удаление опухоли толстой кишки, преобладали правосторонняя гемиколэктомия и операции на прямой кишке.

Резекция печени. Всего было выполнено 47 резекций печени у 41 из 160 пациентов, что составило 25,6%. Ключевыми моментами операции являлись выделение печени из связочного аппарата с мобилизацией поражённой доли, наложение турникета на гепатодуоденальную связку, выделение нижней полой вены с перевязкой коротких вен при резекции правой доли. Транссекцию печени проводили с предварительным лигированием сосудов в гепатодуоденальной связке (воротный способ) либо с перевязкой трубчатых структур транспаренхиматозно (фиссуральный способ). Метахронные вмешательства выполнялись в сроки от 4 нед до 3,5 мес от момента удаления первичного очага (в среднем 2 мес). Обширные резекции печени осуществили в 22 (47%), а экономные -в 25 (53%) наблюдениях. Частота повторных вмешательств на печени составила 12,7% от всех резекций.

При определении объёма резекции печени была использована классификация B.C. Шапкина (1957). Удельное распределение вариантов резекций печени представлено в табл.1.

Таблица 1

Распределение операций по объёму резекции печени_

Объём резекции Число наблюдений

Абс. %

Обширные ПГГЭ 15(2*) 32

ЛГГЭ 7(1*) 15

Экономные Бисегментэктомия 8 17

Атипичная резекция 17 36

Всего 47 100

*

- расширенные вмешательства

Для унифицирования объёма поражения печени и сравнения данных была использована классификация L.Gennaгi с соавт. (1984), табл.2.

• Таблица 2

Распределение больных по объёму поражения печени в соответствии с классификацией L.Gennaгi (1984)

Стадия Число наблюдений (резекций)

Абс. %

I 15 32

II 27 57

III 5 11

Всего: 47 100

С 1997 г. использовали интраоперационное УЗИ печени, позволяющее выявить опухолевые очаги, неверифицированные до операции, их отношение к сосудистым структурам. Чувствительность данного метода в ряде случаев превышала ранее выполненную рентгеновскую компьютерную томографию. Клинически значимые сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации не позволили выполнить резекцию печени у 12 пациентов (7,2%). Наибольший удельный вес составила сердечнососудистая патология.

Рентгеноэндоваскулярное лечение. Рентгенэндоваскулярные вмешательства выполняли в дополнение к резекции печени и самостоятельно, когда резекция была технически неосуществима, либо пациенты имели значимую соматическую патологию.

Химиоинфузия в печёночную артерию (ХИЛА) была проведена у 35 пациентов. Показаниями к проведению процедуры в большинстве случаев были множественные билобарные метастазы с объёмом внутрипечёночного поражения более 70%.

Выполняли ангиографию печени, по возможности селективно катетеризировали сосуд, кровоснабжающий опухоль, в который вводили 5-ФУ. ХИПА проводили в течение 3-5 сут. Курсовая доза для 5-фторурацила составляла от 4 до 10 г, фторафура 8-20 г. Процедуру повторяли каждые 2 мес. Противопоказаниями к проведению ХИПА были тромбоз ствола воротной вены, выраженный асцит, печёночная недостаточность и холангит.

Химиоэмболизация печёночной артерии (ХЭПА) выполнена у 40 пациентов. Основным показанием к выполнению процедуры были множественные метастазы печени с объёмом поражения до 70%. После стандартной артериографии в артериальное русло печени вводили эмболизат - суспензию масляного контрастного препарата с одним из цитостатиков: 5-фторурацилом, доксорубицином. С учётом функциональных резервов печени и объёма поражения подбирали дозу - доксорубицин от 10 до 100 мг (обычно 40-60 мг), 5-ФУ от 1000 до 2500 мг или диоксадэт от 10 до 30 мг. Препарат растворяли в смеси дистилированной воды и 60% контрастного вещества, потом добавляли 5-20 мл масляного контрастного препарата, встряхивали в течение 5 мин и полученную суспензию под рентгеноскопическим контролем вводили в печёночную артерию. При билобарном пораже-

нии, высоком риске постэмболизационных осложнений, объёме поражения печени от 50% выполняли подолевую ХЭПА, заключающуюся в последовательной эмболизации долевых артерий с интервалом 1-3 нед. Для усиления противоопухолевого действия и предупреждения интраорганного метастазирования через 1-3 нед после ХЭПА выполнили химиоэмболизацию воротной вены путём прямой эхоконтрольной пункции воротной вены и введения эмболизата в воротный кровоток. Противопоказаниями к проведению эмболизации были внепечёночные метастазы, гипербилирубинемия >50 мкмоль/л, тромбоз ствола воротной вены, объём поражения печени более 70%, асцит, выраженная интоксикация, обусловленная обширным некрозом опухоли, печёночная недостаточность, холангит.

Системная химиотерапия. Системная химиотерапия была проведена у 30 пациентов. В качестве химиопрепарата использовали 5-фторурацил (5-ФУ) в курсовой дозе от 4 до 5 г. Препарат вводился в виде 30-минутной внутривенной инфузии, в среднем 1 г/сут (600 мг/м2). Курсы повторяли через 4-6 нед.

Оценка эффективности лечения и методы статистической обработки. Оценка результатов основывалась на динамике жалоб больного, физикальном обследовании, данных клинико-лабораторных и патоморфологического исследований, результатах лучевых методов диагностики. Основными объективными методами оценки были КТ и ангиография печени. Для оценки лечения синхронных метастазов колоректального рака использовалось Руководство ВОЗ по отчёту о результатах терапии рака (WHO, Geneva, 1979) через 1 мес после проведённой терапии.

Основными критериями оценки результатов лечения была средняя продолжительность жизни (фактическая выживаемость). Среднюю продолжительность жизни рассчитывали по умершим, а общую погодовую выживаемость по всем больным. При статистической обработке данных определяли средние арифметические величины (М) и среднее квадратичное отклонение (о); оценку достоверности различий осуществляли с помощью t-критерия Стьюдента. Оценивали также безрецидивный интервал

после резекции печени. Набор пациентов в обе группы закончен в 1999 г; к апрелю 2002 г все пациенты умерли.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ Результаты лечения пациентов группы I.

Рентгеновская компьютерная томография являлась наиболее точным методом в определении объёма поражения печени метастазами колоректального рака, оценке эффективности проводимых интервенционно-радиологических вмешательств, диагностике внутрипечёночного рецидива. На томограммах оценивали размеры, форму и денситометрическую плотность печени. Отмечали размеры, расположение опухоли, соотношение с магистральными сосудами и соседними органами, состояние желчевыводящей системы, что являлось важнейшим пособием в определении тактики лечения - планировании резекции печени или интервенционных радиологических вмешательств. КТ печени выполняли также через 1 мес после лечения, она являлась основным неинвазивным контрольным исследованием. При этом оценивали изменение размеров и денситометрической плотности образований вследствие лечебного патоморфоза. Определяли динамику размеров очагов, при наличии некроза и фиброза - повышение эхогенности в зоне опухоли, чёткий контур с отграничением от остальной ткани печени. КТ позволяла выявить осложнения после эмболизаций -холецистит и деструктивные изменения в печени. В 7,7% наблюдений КТ, выполненная до операции, не позволила выявить метастазы в контралатеральной доле, и последующая резекция печени носила циторедуктивный характер. Частота объективных ответов на проводимое эндоваскулярное лечение по данным КТ составила 28% для ХИПА и 72,5% для комбинации ХЭПА и ХЭВВ; резектабельность при рецидиве заболевания после резекции печени составила 12,7%.

Химиоинфузия в печеночную артерию. Было выполнено 78 процедур у 35 больных. Число процедур, выполненных у пациентов, варьировало от 1 до 4; суммарная доза 5-ФУ от 4 до 15 г, доксорубицина от 100 до 450 мг.

В результате лечения полных ответов не было, частичный ответ в процессе лечения отмечен в 2, стабилизация в 7 наблюдениях (суммарно 28%). СПЖ составила 7,4 мес, а медиана выживаемости 7 мес. Внутрипечёночное прогрессирование отмечено у 31 (88%) пациента в сроки от 2 до 13 мес.

Химиоэмболизация печеночной артерии и воротной вены. Из 40 пациентов в этой группе протоколу исследования соответствовали 37. Трое пациентов в силу субъективных причин имели неоправданно длительные промежутки времени между курсами лечения (7 мес и более). В результате лечения полный ответ наблюдался у 2, частичный у 9, а стабилизация у 18 пациентов. Таким образом, суммарный эффект на проведённое лечение составил 72,5%. Два года прожили 47,5% пациентов, трёхлетняя выживаемость отмечена у 12,5%. Медиана выживаемости составила 14 мес, а СПЖ - 20,9 мес (табл.3).

Таблица 3

Результаты химиоинфузии в печёночную артерию и комбинированной артериопортальной химиоэмболизации

Метод лечения Частота объективного ответа, % СПЖ, мес

ХИПА 28 7,4

ХЭПА+ХЭВВ 72,5 20,9

Результаты лечения в сочетании с резекцией печени. Всего было выполнено 47 резекций печени у 41 пациента. Послеоперационная летальность составила 4,8%. В послеоперационном периоде было выполнено 121 эндоваскулярное вмешательство: 72 ХЭПА и 49 ХЭВВ. Число перенесённых пациентом курсов варьировало от 1 до 7.

Среди одномоментных вмешательств обширных резекций печени не было, и объём поражения у 9 пациентов расценивался как Gennari I, у 3 - Gennari II. СПЖ в этой группе составила 24,1 мес.

При анализе метахронных вмешательств средняя продолжительность жизни составила: при объёме поражения печени Оспши 1-26,1, Осипш! II - 24,3, Осипш! III - 19,5 мес; в среднем 24,3 мес. 5-летняя выживаемость отмечена у 5 (12,2%) пациентов в группе, где выполнялась резекция печени в сочетании с регионарным лечением. У всех пациентов данной подгруппы метастатический очаг был солитарный и располагался в пределах одной доли печени. Безрецидивный интервал у пациентов, перенёсших обширные резекции печени, составил в среднем 8,9+2,7 мес, в то время как в группе с экономными вмешательствами 9,7+3,1 мес (р>0,05). Внутрипеченочный рецидив после резекции печени развился в 73% наблюдений. Медиана выживаемости составила 26,1 мес, а СПЖ -24,3 мес.

В целом, СПЖ в группе I составила 19,4 мес.

Результаты лечения пациентов в группе П.

Симптоматическая терапия после удаления первичного очага. В этой группе у 14 пациентов в силу различных причин (отказ от дальнейшего лечения, прогрессирование соматической патологии и др.) воздействие на метастазы не проводилось. Все пациенты умерли в сроки от 1,5 до 6,5 мес. СПЖ составила 5,4 мес.

Системная химиотерапия. Из 30 пациентов, получивших системную XT с 5-фторурацилом, трое получили 5 курсов, шестеро -4 курса, пять - 3, а тринадцать больных - 2 курса. У трёх из них после проведения 1 курса в силу нарастания интоксикации и стойкой миелодепрессии пришлось отменить лечение. Таким образом, среднее число курсов химиотерапии составило 2,8 на пациента, а суммарная доза 5-ФУ - от 4 до 21 г.

В результате лечения полных и частичных ответов не наблюдали. Стабилизация отмечена в 5 случаях (17%). В остальных 25 наблюдениях имело место прогрессирование заболевания. Все пациенты умерли в сроки от 3 до 13 мес. Средняя продолжительность жизни в этой подгруппе составила 7,1 мес.

Таким образом, проведение комбинированного лечения позволило увеличить СПЖ в группе I до 19,4 мес, что было достоверно выше 6,5 мес в группе II (р<0,05).

Рис. 1. Результаты лечения больных колоректальным раком и

синхронными метастазами в печень в зависимости от вида лечения.

ВЫВОДЫ

1. Сочетание химиоэмболизации печёночной артерии и воротной вены следует рассматривать как самостоятельный способ лечения нерезектабельных метастазов, позволяющий увеличить СПЖ до 20,9 мес в сравнении с сугубо паллиативными методами (р<0,05).

2. Рентгеновская КТ позволяет с высокой точностью оценить объём внутрипечёночного поражения, выявить осложнения и рецидив после резекции печени, определить динамику заболевания на фоне проводимой рентгенэндоваскулярной терапии.

3. При одномоментных (удаление первичной опухоли и резекция

печени) и двухмоментных операциях на толстой кишке и печени средняя продолжительность жизни, а также частота и характер осложнений не различаются. Показаниями к одномоментным вмешательствам являются внутрипечёночное поражение, определяемое как стадии I-II по German, наличие опыта выполнения обширных резекций печени, возможность удаления первичного очага.

4. Пациенты с изолированным метастатическим поражением печени

колоректального генеза должны, прежде всего, рассматриваться с позиции резектабельности новообразований. При этом резекция

печени технически осуществима у 25,6% больных. Безрецидивный интервал после обширных и экономных резекций печени достоверно не различается и составляет 8,9+2,7 и 9,7+3,1 мес соответственно (р>0,05).

5. Высокая частота внутрипеченочных рецидивов (73%) после резекции печени по поводу метастазов КРР определяет необходимость включения эндоваскулярных вмешательств -химиоэмболизаций печёночной артерии и воротной вены - в последующее лечение; средняя продолжительность жизни больных с резекцией печени и комбинированной артериопортальной химиоэмболизацией составила 24,3 мес.

6. Комбинированное лечение, включающее удаление первичной опухоли, резекцию печени и рентгеноэндоваскулярные процедуры, увеличивает выживаемость больных колоректальным раком, осложнённым синхронным метастатическим поражением печени. Средняя продолжительность жизни пациентов, получивших комбинированное лечение, составляет 19,4 мес. В группе паллиативного и симптоматического лечения СПЖ составила 6,5 мес.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью увеличения средней продолжительности жизни пациенты с множественным билобарным поражением печени должны получать эндоваскулярное лечение - сочетание химиоэмболизаций печёночной артерии и воротной вены.

2. Планируя резекцию печени в связи с метастазами колоректального рака, для определения объёма вмешательства целесообразно выполнять рентгеновскую компьютерную томографию.

3. Чтобы адекватно оценить объём удаляемой части органа и выявить недиагностированные метастазы целесообразно выполнять интраоперационное ультразвуковое исследования печени.

4. У больных колоректальным раком и синхронным метастатическим поражением левой кавальной доли, либо краевым расположением ограниченного (не более трёх) числа метастазов диаметром до 3 см, резекция толстой кишки и печени может выполняться одномоментно, не сопровождается большими техническими трудностями и послеоперационными осложнениями.

5. Двухподрёберный доступ с продлением к мечевидному отростку, пересечение связочного аппарата печени, выделение нижней полой вены с перевязкой коротких вен, наложение турникета на гепатодуоденальную связку является необходимым условием для выполнения анатомических резекций печени, снижает риск массивной интраоперационной кровопотери.

6. С целью окончательного гемостаза паренхиматозное кровотечение с раневой поверхности печени при обширных вмешательствах следует останавливать, используя аргон-усиленную коагуляцию и препарат «Тахокомб». Недостатком последнего является его высокая стоимость.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Комбинированное хирургическое лечение печеночных метастазов

колоректального рака // Программа 1108 заседания хирургического общества Пирогова С-Пб, 23 апреля 1997 г. (соавт.: Гранов A.M., Гранов ДА, Таразов П.Г., Полысалов В.Н., Поликарпов АА, Пирцхалава Т.Л.).

2. Рентгеноэндоваскулярное лечение метастазов колоректального рака (КРМтс) в печень // Матер. Конф. «Актуальные вопросы медицинской радиологии». С-Петербург, 17-18 июня 1998, с.230 (доклад, объед. с № 251) (соавт.: Таразов П.Г., Гранов Д.А., Полысалов В.Н.).

3. Рентгеноэндоваскулярное лечение метастазов колоректального рака (КРМтс) в печень. Республиканская НПК «Кардиоваскулярная и интервенционная радиология. Контрастные вещества». Славянск, Донецкая область, Украина, 14-15 сентября 1998 г // Сб. науч. трудов «Лучевая диагностика, лучевая терапия». - Киев. - 1998, № 3. - С. 13-14. (соавт.: Гранов A.M., Таразов П.Г., Гранов ДА, Полысалов В.Н.).

4. Transcalheter treatment of colorectal liver metastases (MTS) // Poster

9-031, ECR'99, Vienna, Austria. - March 7-12, 1999. - Eur Radiol. -1999. - Vol. 9, Suppl 1. - P. 479 (Co-authors: Granov D.A., Tarazov P.G., PolykarpovA .A.).

5. Colorectal liver metastases of Gennari stage II and III (CLM): surgical

and transcatheter treatment // Abstr Eur Congress IHPBA'99. - May 24-28, 1999. -, Budapest, Hungary. - Dig Surgery. - 1999. -Vol. 16, Suppl.l. - P.61 (Co-authors: Granov A.M., Tarazov P.G., Polikarpov A.A., Granov D.A.).

6. Комбинированное лечение колоректального рака, осложненного

метастатическим поражением печени // Матер, конф. «Диагностика и лечение опухолей печени». - ЦНИРРИ, С-Пб. -30 июня - 1 июля 1999. - С.24 (соавт.: Гранов Д.А., Таразов П.Г., Поликарпов А.А.).

7. Чрескатетерная терапия нерезектабельных метастазов колоректального рака в печень // Матер. 7 Междунар. конф. хирургов-гепатологов России и стран СНГ. - Смоленск, 14-16 октября 1999. - Анналы хир. гепатологии. - 1999. - №4. - С. 133 (соавт.: Поликарпов А.А., Таразов П.Г., Гранов Д.А.).

8. Combined, hepatic artery and portal vein, oily chemoembolization for

colorectal cancer metastatic to the liver // Abstr 7th International Workshop on Interventional Radiology. - Prague, Czech Republic. -6-9 June 2001. - Poster (Co-authors: Polikarpov A.A., Tarazov P.G., Granov D.A.).

9. Локорегионарная химиотерапия метастазов колоректального рака

в печень // Матер, пленума правления ассоциации хирургов гепатологов России и стран СНГ. - Пермь, 11-12 октября 2001 г. -

C. 167 (соавт.: Таразов П.Г., Гранов Д.А., Поликарпов А.А., Полысалов В.Н.).

10. Резекция печени в лечении колоректальных метастазов: оценка результатов // Матер. VII междунар. конф. хирургов-гепатологов России и стран СНГ, Смоленск, 14-16 октября 1999 г. - Анналы хир. гепатологии. - 1999. - №4. - С. 187. (соавт.: Гранов Д.А., Полысалов В.Н., Поликарпов А.А.).

11. Treatment of colorectal carcinoma with synchronous liver metastases (LM) // Abstr 4th Eur Chapter IHPBA. - Amsterdam, The Netherlands. - May 27-30, 2001. - Vol. 3. - P. 133 (poster) (Co-authors: Granov

D.A., Tarazov P. G.).

12. Combined, hepatic artery and portal vein, chemoembolization, versus arterial chemoembolization alone in colorectal cancer metastatic to the liver. Abstr 4th Eur Chapter IHPBA, Amsterdam, The Netherlands, May 27-30, 2001. HPB 2001;3,l:141 (poster) (Co-authors: Tarazov P.G., Polikarpov A.A., Granov DA).

13. Лечение колоректального рака с синхронными метастазами в печень // Матер. Ш Российско-Германского симпозиума «Актуальные вопросы диагностики и хирургического лечения метастатического рака печени». - М., 5-6 июня 2001. - С.25-27 (соавт.: Гранов Д.А., Таразов П.Г.).

14. Комбинированная химиоэмболизация печеночной артерии и воротной вены при метастазах колоректального рака в печень // Вопросы онкологии. - 2002. - Т.48, №1. - С. 83-87 (соавт.: Таразов П.Г., Гранов Д.А., Поликарпов А.А., Полысалов В.Н.).

15. Современные тенденции в комбинированном хирургическом лечении первичного и метастатического рака печени // Анналы хир. гепатологии. - 2002. - №7, Т.2. - С. 9-17 (соавт.: Гранов A.M., Таразов П.Г., Гранов Д.А., Полысалов В.Н., Поликарпов А.А. Сергеев В.И., Верясова Н.Н., Руткин И.О.).

16. Колоректальный рак с синхронным метастатическим поражением печени: результаты одномоментных и двухмоментных оперативных вмешательств // Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49, №5. - С.585-588. (соавт.: Гранов Д.А., Полысалов В.Н.).

»2732?

Актуальность проблемы.

Колоректальный рак (КРР) или рак толстой кишки входит в группу наиболее частых злокачественных новообразований. Ежегодно в мире регистрируется более 800 тысяч новых случаев КРР и число умерших от данной патологии превышает половину вновь заболевших (Parkin D. с соавт.,1999).

В развитых странах рак толстой кишки, «уступает» лидерство лишь раку лёгких, желудка и предстательной железы у мужчин, раку гормонозависимых органов, лёгких и желудка у женщин. В России прослеживается аналогичная ситуация с высоким уровнем заболеваемости в районах с развитой промышленностью (Москва, Санкт-Петербург), некоторых восточных областях (Магаданская обл.) (Трапезников Н., Аксель Е.2000).

На момент первичной диагностики значительная часть пациентов имеет местнораспространённые и метастазированные формы заболевания: Так, по данным P.A. Wingo, Т. Tong (Cancer statistics. CA 1995) у 35-40% наблюдаются» регионарные и у 35% отдалённые метастазы. У больных, подвергшихся потенциально радикальному удалению.первичного очага и не имеющих в последствии местных рецидивов, в 55% выявляются метастазы в печень (Па-тютко Ю.И.,1999, 2001). У этих пациентов единственным методом, достоверно приводящим-к объективному ответу, остаётся резекция печени. Однако, в ряде случаев, резекция печени технически неосуществима, либо связана с высоким риском. В этой ситуации, используются химиотерапевтические и эндоваскулярные методы.

Данные разных авторов не-позволяют однозначно трактовать полученные результаты лечения КРР с синхронными метастазами в печень.

Наличие поздних стадий заболевания при первичной диагностике является основной причиной неэффективности большинства современных методов лечениями неутешительного прогноза.

Неуклонный рост заболеваемости, большой удельный вес поздних и осложнённых стадий болезни, высокая смертность, низкая эффективность существующих методов воздействия диктуют необходимость поиска новых стандартов диагностики и лечения данной патологии.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является улучшение результатов лечения пациентов с колоректальным раком и синхронными метастазами в печень путем проведения комбинированного лечения.

В связи с этим были поставлены следующие конкретные задачи:

1. На основании сравнительной оценки полученных результатов выбрать оптимальную тактику лечения в зависимости от распространения первичного очага, объёма поражения печени.

2. Уточнить показания к удалению первичного очага в зависимости от внутрипечёночного распространения.

3. Обосновать показания и противопоказания к одномоментным операциям на печени и толстой кишке.

4. Изучить отдалённые результаты комбинированного хирургического и рентгеноэндоваскулярного лечения КРР и синхронными метастазами в печень.

Научная новизна

На большом клиническом материале показана эффективность комбинированных способов лечения в сравнении с сугубо паллиативной и симптоматической терапией поздних стадий колоректального рака.

Доказана целесообразность резекции печени, существенно повышающая среднюю продолжительность жизни больных с резектабельными метастаза

I ми КРР. I

Обоснована роль интервенционных радиологических процедур при не-резектабельных метастазах как самостоятельного высокоэффективного и малотравматичного метода лечения, позволяющего достичь длительного локального контроля.

Практическая значимость

Анализ данных способствует улучшению результатов лечения пациентов с местнораспространённым и метастатическим раком толстой кишки.

Определена роль хирургических способов лечения колоректального рака, осложнённого синхронным метастатическим поражением печени.

Показана эффективность рентгенэндоваскулярных методов лечения не-резектабельных метастазов колоректального рака в печень.

Выбор алгоритма лечения пациентов на разных стадиях заболевания позволяет избежать неоправданного риска вмешательств, дополнительных финансовых затрат вследствие продления сроков госпитализации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Возможности хирургического лечения метастазов колоректального рака в печень ограничены. Вместе с тем, резекция печени является единственным методом лечения, позволяющим добиться полного или частичного объективного ответа. В связи с этим, метастазы колоректального рака в печень должны рассматриваться с позиции резектабельности.

2. Комбинация ХЭПА и ХЭВВ улучшает отдалённые результаты лечения пациентов с нерезектабельными метастазами колоректального рака в печень и применима у больных, имеющих противопоказания к выполнению резекции печени.

3. Комбинация ХЭПА и ХЭВВ улучшает отдалённые результаты лечения пациентов с неоперабельными метастазами колоректального рака в печень.

Апробация и внедрение работы. Основные положения диссертационной работы были представлены в материалах научных конференций «Диагностика и лечение опухолей печени», (ЦНИРРИ, С-Пб, 30 июня - 1 июля 1999), материалах III Российско-Германского симпозиума «Актуальные вопросы диагностики и хирургического лечения метастатического рака печени» (Москва, 5-6 июня 2001), на заседании проблемной комиссии по интервенционной радиологии и оперативной хирургии ЦНИРРИ.

По теме работы опубликовано 16 печатных работ, в том числе три статьи в центральных медицинских журналах и 5 зарубежных работ.

Апробация работы состоялась 18 июля 2004 г на заседании проблемной комиссии по интервенционной радиологии и оперативной хирургии ЦНИРРИ.

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Изложена на 105 страницах текста, включая 19 таблиц и 18 рисунков. Список литературы состоит из 174 наименований, в том числе 44 отечественных и 130 иностранных работ.

ВЫВОДЫ

1. Сочетание химиоэмболизации печёночной артерии и воротной вены следует рассматривать как самостоятельный способ лечения нерезектабель-ных метастазов, позволяющий увеличить СПЖ до 20,9 мес в сравнении с сугубо паллиативными методами (р<0,05).

2. Рентгеновская КТ позволяет с высокой точностью оценить объём внутри-печёночного поражения, выявить осложнения и рецидив после резекции печени, определить динамику заболевания на фоне проводимой рентге-нэндоваскулярной терапии.

3. При одномоментных (удаление первичной опухоли и резекция печени) и двухмоментных операциях на толстой кишке и печени средняя продолжительность жизни, а также частота и характер осложнений не различаются. Показаниями к одномоментным вмешательствам являются внутри-печёночное поражение, определяемое как стадии 1-Н по Сеппап, наличие опыта выполнения обширных резекций печени, возможность удаления первичного очага.

4. Пациенты с изолированным метастатическим поражением печени коло-ректального генеза должны, прежде всего, рассматриваться с позиции ре-зектабельности новообразований. При этом резекция печени технически осуществима у 25,6% больных. Безрецидивный интервал после обширных и экономных резекций печени достоверно не различается и составляет 8,9+2,7 и 9,7+3,1 мес соответственно (р>0,05).

5. Высокая частота внутрипеченочных рецидивов (73%) после резекции печени по поводу метастазов КРР определяет необходимость включения эндоваскулярных вмешательств — химиоэмболизаций печёночной артерии и воротной вены - в последующее лечение; средняя продолжительность жизни больных с резекцией печени и комбинированной артериопорталь-ной химиоэмболизацией составила 24,3 мес.

6. Комбинированное лечение, включающее удаление первичной опухоли, резекцию печени и рентгеноэндоваскулярные процедуры, увеличивает выживаемость больных колоректальным раком, осложнённым синхронным метастатическим поражением печени. Средняя продолжительность жизни пациентов, получивших комбинированное лечение, составляет 19,4 мес по сравнению с 6,5 мес в группе паллиативного и симптоматического лечения (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных колоректальным раком без признаков местного распространения опухоли и синхронным метастатическим поражением левой каваль-ной доли, либо краевым расположением ограниченного (не более трёх) числа метастазов диаметром до 3 см, резекция толстой кишки и печени может выполняться одномоментно, не сопровождается большими техническими трудностями и послеоперационными осложнениями.

2. Чтобы адекватно оценить объём удаляемой части органа и выявить неди-агностированные метастазы целесообразно выполнять интраоперацион-ное ультразвуковое исследования печени.

3. С целью увеличения средней продолжительности жизни пациенты с множественным билобарным поражением печени должны получать эндова-скулярное лечение - сочетание химиоэмболизации печёночной артерии и воротной вены.

4. Двухподрёберный доступ с продлением к мечевидному отростку, пересечение связочного аппарата печени, выделение нижней полой вены с перевязкой коротких вен, наложение турникета на гепатодуоденальную связку является необходимым условием для выполнения анатомических резекций печени, снижает риск массивной интраоперационной кровопотери.

5. С целью окончательного гемостаза паренхиматозное кровотечение с раневой поверхности печени при обширных вмешательствах следует останавливать, используя аргон-усиленную коагуляцию и препарат «Тахо-комб». Недостатком последнего является его высокая стоимость.

6. Планируя резекцию печени в связи с метастазами колоректального рака, для определения объёма вмешательства целесообразно выполнять рентгеновскую компьютерную томографию.