Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Комбинированное лечение распространенных форм рака ободочной кишки

На правах рукописи

0030538Э5

ЖУЧЕНКО Александр Павлович

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ФОРМ РАКА ОБОДОЧНОЙ КИШКИ

14.00.27 - хирургия 14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2007

003053895

Работа выполнена в ФГУ «Государственный научный центр колопроктологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН,

лауреат Государственной премии РФ, Заслуженный деятель науки РФ

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Воробьев Геннадий Иванович

Бердов Борис Александрович Кригер Андрей Германович Шаповальянц Сергей Георгиевич

Ведущая организация: Московский Государственный медико-стоматологический университет МЗ и СР РФ

Защита диссертации состоится:

«__»_2007 года в «_» часов на заседании диссертационного

совета Д 001.019.01 при ГУ Институте хирургии им. A.B. Вишневского РАМН Адрес: 115093, г. Москва, ул. Б. Серпуховская, 27.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Института хирургии им. A.B. Вишневского РАМН

Автореферат разослан «__»_2007 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Коков JI.C.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Аюуальность темы

Число больных с распространенными формами рака ободочной кишки в последние годы не только остается стабильно высоким, но и отмечается тенденция к ухудшению показателей. Более чем у 500000 пациентов колоректальный рак является причиной смерти (Quasar Collaborative Group, 2002). Ежегодный прирост заболеваемости раком толстой кишки в мире за последние пятнадцать лет составляет в среднем около 3% в год. (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2004).

По данным многих отечественных и зарубежных авторов, от 20% до 45% больных раком ободочной кишки поступают в хирургические стационары с отдаленными метастазами, а у 6% -18,5% выявляется месгно-распространенный рак. Еще у 27% - 44% пациентов обнаруживаются метастазы в регионарные лимфатические узлы. Поэтому проблема лечения больных раком ободочной кишки с диссеминированными формами, а также с месггно-распространенным ростом опухоли является актуальной для хирургов, онкологов и колопроктологов.

Хирургический метод до настоящего времени остается основным в лечении больных раком ободочной кишки. Улучшение техники оперативных вмешательств, появление новых технологий, облегчающих выполнение сложных хирургических операций, и анестезиологическое их обеспечение, позволило снизить количество осложнений и послеоперационную летальность. Однако отдаленные результаты хирургического лечения за последние 15 лет существенно не изменились, и 5-летняя выживаемость составляет от 30% до 70%. Главными причинами смерти являются диссеминация процесса и рецидивы опухоли, и практически половина всех, казалось бы, своевременно и клинически радикально оперированных больных, умирает в сроки до 5 лет после операции. Распространенные формы рака ободочной кишки (наличие отдаленных метастазов, канцероматоза брюшины или местао-распространенной

опухоли, врастающей в соседние органы, крупные сосудистые стволы, костные структуры), являются основной причиной отказа от активной хирургической тактики. Часто пациентам данной группы выполняют симптоматические паллиативные операции, при которых отмечается большое количество послеоперационных осложнений и высокие показатели послеоперационной летальности. Значительно ухудшается качество жизни этих больных, что обусловлено нарастающим влиянием на их организм неудаленной первичной опухоли ободочной кишки и прогрессией метастатического роста. Средняя продолжительность жизни этих пациентов не превышает 3-7 месяцев (Пророков В.В., 1995, Яицкий H.A., 2004, Кешепу N, 2001).

Неудовлетворенность результатами лечения больных с распространенными формами рака ободочной кишки обусловила поиск и разработку новых подходов для решения данной проблемы. Так, в клиническую практику стали все более широко внедряться комбинированные мультивисцеральные хирургические вмешательства при местно-распространенном раке ободочной кишки, с каждым годом процент резектабельности возрастает. За последние годы в мире набирается опыт циторедуктивных операций, направленных на максимально возможное уменьшение массы злокачественного новообразования - удаление как первичной опухоли ободочной кишки, так и отдаленных метастазов. Целью этих операций является достижение оптимальной циторедукции и создания благоприятного фона для последующей противоопухолевой лекарственной терапии.

Агрессивный хирургический подход наиболее широко внедряется при метастазах в печень, которые являются одной из основных причин смерти больных раком ободочной кишки (Патютко Ю.И., 1998, Nordlinger В., 1996, Wang Р., 2005). В настоящее время проводятся многочисленные исследования, направленные на определение показаний к циторедуктивным вмешательствам на печени и выявление факторов прогноза (объем резекции печени, количество метастазов и др.), производится оценка эффективности дополнительных

г

методов лечения (регионарная, системная химиотерапия) у больных раком ободочной кишки с метастазами в печень. В последние годы внедряется методика радиотермоабляции, применение которой дает предварительные обнадеживающие результаты. Тем не менее, единого подхода в лечении этой категории больных не сформировано.

Циторедуктивные вмешательства в последние годы выполняют при канцероматозе брюшины. Эта форма заболевания представляет собой наиболее сложную проблему в лечении больных раком ободочной кишки. Большинство онкологов рассматривает канцероматоз как терминальную стадию, при которой не существует эффективных способов лечения и оно ограничивается симптоматическим вмешательством, или, в ряде случаев, паллиативной резекцией ободочной кишки. При циторедуктивных вмешательствах удаление первичной опухоли дополняют перитонэктомией. Хирургический этап сочетают с внутрибрюшной химиотерапией, применение которой приводит к повреждению опухолевых комплексов, снижает их способность к имплантации. Анализ полученных результатов показал, что при выполнении циторедуктивных операций увеличивается продолжительность жизни больных и улучшается ее качество, но главное - сохраняется вероятность (хоть и в малом количестве наблюдений) на радикализм в лечении (Sugarbaker Р.Н., 1996, Portilla A.G., 1999).

Метастазы рака ободочной кишки в яичники, парааортапьные лимфатические узлы, легкие, головой мозг, позвоночник встречаются значительно реже, чем метастатическое поражение печени, канцероматоз брюшины или местное распространение опухоли .

В последние годы во всем мире интенсивно разрабатываются различные методики химиотерапии у больных с распространенными формами рака ободочной кишки. Однако статистические данные свидетельствуют о том, что применение противоопухолевой лекарственной терапии в данной категории пациентов не всегда улучшает результаты хирургического лечения.

Таким образом, рост количества больных с распространенными формами

рака ободочной кишки и, главное, неудовлетворительные результаты лечения этой категории больных заставляют онкологов и колопрокгологов искать новые пути комбинированного лечения. Эта проблема становится все более актуальной, и для ее решения было проведено настоящее исследование.

Цель исследования Улучшение результатов лечения больных распространенными формами рака ободочной кишки.

Для достижения указанной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Определить место и частоту распространенных форм заболевания в общей структуре больных раком ободочной кишки.

2. Оценить влияние пола и возраста больных, локализации опухолей в ободочной кишке, их гистологического строения на возникновение распространенных форм рака ободочной кишки.

3. Обосновать алгоритм необходимых диагностических мероприятий у больных с распространенным раком ободочной кишки.

4. Разработать тактические и технические аспекты выполнения комбинированных вмешательств с применением внутрибрюшной химиотерапии у больных местно-распространенным раком ободочной кишки. Изучить особенности течения послеоперационного периода и определить характер послеоперационных осложнений.

5. Провести оценку эффективности комбинированных операций при местно-распространенном раке ободочной кишки в сочетании с различными методиками адъювантной химиотерапии

6. Оценить возможности выполнения синхронных комбинированных циторедуктивных операций у больных раком ободочной кишки с метастазами в печень.

7. Провести оценку эффективности комбинированных операций, проведения адьювантной и лечебной химиотерапии у пациентов с метастазами в печень

8. Определить показания к применению циторедуктивных операций в

сочетании с внутрибрюшной химиотерапией у больных раком ободочной кишки с канцероматозом брюшины.

9. Оценить результаты комбинированного и хирургического лечения при канцероматозе брюшины.

Научная новизна.

• Разработан диагностический алгоритм для больных с различными формами распространенного рака ободочной кишки. Он дает возможность определить степень распространения опухоли и оптимизировать лечебную тактику.

• Доказано, что возникновение отдаленных метастазов, канцероматоза, местное распространение рака ободочной кишки не имеет статистически доказанной зависимости от локализации опухоли в ободочной кишке, гистологического строения новообразования, пола и возраста больных.

• На большом клиническом материале доказана целесообразность комбинированных и циторедуктивных операций при распространенных формах рака ободочной кишки. Их выполнение приводит к улучшению показателей выживаемости и качества жизни.

• Обоснована необходимость при местно-распространенном раке ободочной кишки проведения внутрибрюшной и системной химиотерапии в рамках комбинированного лечения. Это позволяет статистически достоверно увеличить 5-летнюю выживаемость пациентов.

• Разработана оригинальная методика адъювантной химиотерапии, включающая интраоперационную внутрибрюшную и раннюю (с 5-го дня после операции) системную химиотерапию. Применение этой методики позволило уменьшить число специфических осложнений, характерных для пролонгированной методики внутрибрюшной химиотерапии.

• Разработаны показания к выполнению синхронных и метахронных комбинированных вмешательств при раке ободочной с метастазами в печень. Определена хирургическая тактика при выполнении синхронных вмешательств.

• Доказана возможность увеличения сроков жизни и улучшения качества жизни у больных с канцероматозом брюшины при выполнение резекции

ободочной кишки с опухолью в сочетании с перитонэктомии и внутрибрюшной химиотерапией.

• На основании анализа отдаленных результатов показана высокая онкологическая эффективность циторедуктивных и комбинированных оперативных вмешательств в комплексе с различными методами химиотерапии.

Практическая значимость исследования.

• Внедрение комбинированных и циторедуктивных оперативных вмешательств при распространенном раке ободочной кишки с применением различных методик лекарственного лечения будет реально способствовать улучшению результатов у данной тяжелой категории больных.

• Применение комбинированных методик позволяет улучшить качество жизни больных, продлить безрецидивный период и сроки выживаемости.

• Применение разработанных методов лечения, обоснование возможности выполнения оперативных вмешательств с восстановлением естественной проходимости кишечника, позволит вернуть значительную часть пациентов к активной социальной, а ряде случаев и трудовой жизни.

Основные положения, выносимые на защиту

• Выполнение комбинированных вмешательств у больных с местно-распространенным раком ободочной кишки необходимо дополнять внутрибрюшной и последующей системной химиотерапией.

• Синхронные комбинированные операции при раке ободочной кишки с метастазами в печень показаны при возможности выполнения сегментарных или бисегментарных резекции печени. При необходимости обширных резекций печени в объеме правосторонней гемигепатэктомии или субтотальной её резекции целесообразно вмешательство на печени выполнить вторым этапом.

• У пациентов с канцероматозом брюшины разработанные методики циторедуктивных операций, заключающиеся в резекции ободочной кишки с опухолью, оментэктомии, перитонэктомии, в сочетании с интраоперационной и ранней послеоперационной внутрибрюшной химиотерапией позволяют существенно улучшить отдаленные результаты лечения.

Реализация результатов работы Результаты исследования внедрены в работу ФГУ «ГНЦ колопроктологии Росздрава» и кафедры колопроктологии РМАПО РАМН.

Основные положения работы доложены и представлены:

• на V Всероссийском съезде онкологов, Казань, 2000;

• на V Всероссийской конференции «Актуальные проблемы колопроктологии», Ростов-на-Дону, 2001;

• на I съезде колопроктологов России, Самара, 2003;

• на проблемной комиссии «Колопрокгология» межведомственного совета по хирургии РАМН 3.10.2003, г.Самара;

• на III съезде онкологов и радиологов СНГ, Минск, 2004;

• на научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопроктологии», Москва, 2005;

• на VI Всероссийском съезде онкологов, Ростов на Дону, 2005;

• на IX онкологическом конгрессе, Москва, 2005.

• Апробация диссертации состоялась 2 октября 2006 года на заседании Ученого совета ФГУ «Государственного научного центра колопроктологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Приоритет научных разработок данного диссертационного исследования подтверждён положительным решением о выдачи патента Российской Федерации №2004112803. «Способ лечения рака ободочной кишки».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 77 работ, из них 12 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов докторских диссертаций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 293 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы (97 отечественных и 265 зарубежных источников), содержит 90 таблиц, иллюстрирована 25 рисунками и 22 графиками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинических наблюдений, методов лечения и обследования больных.

Распространенные формы рака ободочной кишки были диагностированы у 645 (46,7%) из 1380 больных раком ободочной кишки, которые находились на лечение в Государственном научном центре колопроктологии в 1992 — 2004 годах. Критериями включения в исследование служил рак ободочной кишки с отдаленными метастазами (Т1-4, N0-3, М1) или местным распространением опухоли (Т4, N0-1, Мо). Исключены из исследования больные, оперированные по поводу рецидивов рака или первично-множественного рака ободочной кишки, а также те пациенты, которым не проводилось хирургическое лечение в Государственном научном центре колопроктологии.

В группе исследуемых больных было 292 (45,3%) мужчины и 353 (54,7%) женщины в возрасте от 31 до 86 лет, средний возраст больных составил 61,6 ± 5,7 лет.

В данном исследовании проведен анализ наблюдений за 204 пациентами с местно-распространенньш раком ободочной кишки и 441 больным с отдаленными метастазами различной локализации. Изолированное метастатическое поражение печени наблюдалось у 213 пациентов; канцероматоз брюшины - у 106 больных; относительно редко встречающиеся отдаленные метастазы (в яичники, легкие, парааортальные лимфатические узлы) - у 82 пациентов; генерализация опухолевого процесса имелась в 40 наблюдениях (таб. 1). Этим больным были выполнены различные хирургические вмешательства: комбинированные или циторедуктивные операции, паллиативные резекции ободочной кишки, а также симптоматические вмешательства.

Таблица 1

Распределение больных в структуре распространенных форм рака ободочной кишки.

Распространенные формы рака ободочной кишки Число больных %

Местно-распространенный рак ободочной кишки 204 31,6

Рак ободочной кишки с метастазами в печень 213 33,0

Канцероматоз брюшины при раке ободочной кишки 106 16,4

Рак ободочной кишки с метастазами в яичники 28 4,5

Метастазы в легкие при раке ободочной кишки 19 2,9

Рак ободочной кишки с метастазами в парааортальные лимфатические узлы 35 5,4

Генерализация опухолевого процесса (больные с отдаленными метастазами в различные органы) 40 6,2

Всего: 645 100,0

В клинической картине распространенного рака ободочной кишки преобладали симптомы различных осложнений заболевания, обнаруженные у 530 (82,2%) пациентов, среди которых главными являлись нарушение кишечной проходимости (78,1%) и перифокальное воспаление (34,7%). В то же время, в 56,1% наблюдений отмечены проявления токсико-анемического синдрома (слабость, похудание, анемия) (таб. 2).

Таблица 2

Осложнения у больных с распространенными формами рака ободочной кишки.

Характер осложнений опухолевого процесса Число %

Нарушение кишечной проходимости 504 78,1

Перифокальное воспаление 224 34,7

Абсцедирование 97 15,0

Кровотечение 15 2,3

Перфорация опухоли 11 1,7

При анализе клинической картины, данных обследования, изучения операционных находок и морфологического материала не было обнаружено зависимости распространения процесса от пола и возраста больных. Не оказывала влияния на распространенность процесса и локализация опухоли в ободочной кишке - она была аналогичной расположению опухолей при раке ободочной кишки в целом. Во всех группах больных по данным гистологического исследования основное место занимали аденокарциномы различной степени дифференциации - 78,8%, гораздо реже встречались перстневидно-клеточные и недифференцированные формы рака. Было отмечено некоторое преобладание низкодифференцированных форм рака у больных с отдаленными метастазами, слизеобразующих форм рака при канцероматозе брюшины и высоко или умеренно-дифференцированных аденокарцином при местно-распространенных опухолях ободочной кишки, однако статистически достоверной разницы выявлено не было. Также во всех группах больных в 37 - 44% наблюдений было обнаружено метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов.

Оценка общего состояния пациентов, определение степени распространенности рака ободочной кишки, выявление осложнений опухолевого процесса, а также сопутствующих заболеваний, основывались на комплексе клинико-инструментальных обследований. Диагностический алгоритм включал в себя следующие диагностические параметры:

1). Клиническая картина заболевания;

2). Лабораторные, в том числе иммунологические, исследования;

3). Эндоскопические методы: ректороманоскопия, колоноскопия; гастроскопия;

4). Рентгенологические методы: ирригоскопия; рентгенография органов грудной клетки; при наличии показаний другие методики.

5). Ультрасонография (в том числе интраоперационная);

6). Компьютерная томография;

7). Цитологические и морфологические исследования

(в том числе интраоперационные);

8). Консультации терапевта и врачей (при наличии показаний) других специальностей.

9). Консультация химиотерапевта.

10). Методы оценки качества жизни больных

11). Методы статистического анализа

Оценка общего состояния пациентов, а также, прежде всего, распространенности опухолевого процесса производилась с помощью следующих диагностических методик.

Лабораторные исследования крови и мочи были выполнены в клинико-биохимической лаборатории ГНЦ колопроктологии. Основная цель этих исследований заключалась в оценке всех видов обмена, что позволяло нам выявить нарушение физиологических обменных процессов и оценить состояние белкового, водно-электролитного баланса как до, так и после операции. Лабораторные исследования крови были направлены на изучение тяжести анемии, наличие признаков воспаления, гипопротеинэмии, нарушениях водно-электролитного баланса. При исследовании мочи применялись общепринятые методики.

Отклонения от нормы были зарегистрированы у 422 (65,4%) пациентов практически во всех исследуемых группах.

Иммунологическое исследование было направлено на определение в крови уровня раково-эмбрионального антигена (РЭА) у больных с распространенными формами рака ободочной кишки. Забор крови (20 мл) производили до операции у пациентов с установленным диагнозом метастатического поражения или наличием местно-распространенной опухоли ободочной кишки. В раннем послеоперационном периоде проводили анализ на уровень РЭА больным, у которых отдаленные метастазы были выявлены во время операции. Определение уровня РЭА в различные сроки после операции является одним из факторов прогнозирования возникновения рецидива заболевания (у больных, которым были выполнены операции с полной

циторедукцией). У пациентов, которым были выполнены паллиативные резекции ободочной кишки, уровень РЭА в крови являлся прогностическим фактором течения заболевания при проведении системной химиотерапии и являлся косвенным признаком прогрессирования злокачественного новообразования.

Эндоскопические исследования выполнялись в отделении эндоскопии ГНЦК. Эндоскопические методы (ректороманоскопия, колоноскопия, гастраскопия) применялись как для диагностики распространенного рака ободочной кишки, так и при наблюдении больных в отдаленные сроки.

Колоноскопия позволяет определить протяженность опухоли, характер ее роста, наличие свищей (как внутренних, так и наружных). С ее помощью можно предположить, что злокачественное новообразование имеет местно-распространенный характер. Данный метод исследования при обширном поражении висцеральной брюшины при канцероматозе (в том числе серозной оболочки ободочной кишки) дает возможность диагностировать прорастание имплантационными метастазами стенки кишки. Колоноскопия имеет важное значение в диагностике как внутрикишечных рецидивов опухоли (в зоне анастомоза), так и при прорастании рецидивной опухолью стенки кишки извне, оттеснении ее объемным образованием.

Рентгенологические исследования выполнялись в отделении радиологии и рентгенологии. Ирригоскопия дает возможность для точной топической диагностики первичной опухоли ободочной кишки. Этот метод позволяет определить подвижность опухоли, ее протяженность, наличие полостей и свищей.

Рентгенография органов грудной клетки проводилась всем пациентам, поступившим в клинику. Данный метод применяется при всех формах распространенного рака ободочной кишки как на до -, так и послеоперационном этапах. Она была направлена на диагностику метастатического поражения легких и лимфатических узлов средостения.

Экскреторная урография применялась, главным образом, при местно-распространенном раке ободочной кишки (а также местных рецидивах опухоли). Она позволяет судить об отношении опухоли к мочеточникам и мочевому пузырю, а также оценить состояние чашечно-лоханочной системы.

Ультразвуковые методы исследования проводились при первичном обследовании больных, интраоперационно и при диспансерном наблюдении за пациентами. Они позволили выявить метастазы в печень, юкстарегионарные лимфатические узлы, яичники, наличие жидкости в брюшной полости более чем у 80% больных. Ультразвуковое исследование является основным и наиболее доступным при динамическом наблюдении и оценке эффективности лечения у больных, оперированных по поводу рака ободочной кишки. С его помощью в большинстве случаев выявляются рецидивы заболевания. При наличии так называемых «считываемых очагов» - метастазов в печени, парааортальных лимфоузлах, полученные в динамике наблюдения данные УЗ исследования являются критериями оценки эффективности проводимого противоопухолевого лекарственного лечения. В течение первого года после операции ультрасонография проводилась наблюдаемым больным не реже одного раза в 3 месяца, а в дальнейшем не реже одного раза в 6 месяцев

При мониторинге больных применение ультрасонографии выходит на первый план, с него начинается динамическое контрольное обследование. В данном аспекте роль УЗ-диагностики трудно переоценить в связи с двумя аспектами: 1. Высокая информативность. 2. Доступность исследования.

Следует отметить, что при контрольной ультрасонографии были диагностированы более 80% всех рецидивов заболевания в исследуемых группах больных.

Компьютерная томография, которая в ряде случаев дублирует ультразвуковое исследование, позволяет более демонстративно и наглядно показать характер роста опухоли, локализацию метастазов, однако, выполняет те же задачи, что и УЗИ. Также оба метода направлены и на исключение

признаков диссеминации опухолевого процесса. Несомненным достоинством метода является его документальность.

Морфологические исследования выполнялись в патоморфологической лаборатории ГНЦК. Они включали в себя изучение биоптатов и препаратов толстой кишки во время эндоскопического исследования и интраоперационного материала.

При выявлении признаков отдаленного метастазирования во время операции для морфологического подтверждения злокачественного роста проводилось срочное цитологическое исследование.

Морфологические и цитологические исследования являются одними из основных в диагностической программе при распространенном раке ободочной кишки. Патоморфологическое заключение позволяет определить характер роста и структуру опухоли, наличие истинного прорастания или перифокального воспаления, глубину инвазии в соседние структуры, метастатическое поражение регионарного лимфатического аппарата.

Оценка эффективности лечения.

При оценке эффективности лечения использовались такие показатели непосредственных результатов, как интраоперационная кровопотеря и продолжительность хирургического вмешательства, а также показатели послеоперационных осложнений и летальности. При оценке отдаленных результатов лечения применялись следующие показатели:

• выживаемость,

• средняя продолжительность жизни,

• число местных рецидивов и отдаленных метастазов,

• длительность безрецидивного периода,

• качество жизни.

Эффективность химиотерапии определялась на основании данных

обследования по Туринской шкале.

Качество жизни у больных распространенными формами рака ободочной кишки является одним из главных критериев эффективности проведенного лечения. Этот показатель при распространенных формах рака ободочной кишки является одной из основных составляющих.

При оценке качества жизни больных применялась шкала общего состояния пациента ВОЗ - ECOG и шкала Карнофского. Если качество жизни больного оценивалось на 80 - 100 баллов по шкале Карнофского или 0 - 1 балл по ВОЗ - ECOG, то оно считалось хорошим. При более низких значениях качество жизни расценивалось как плохое.

Методы статистического анализа.

Полученные в ходе исследования данные были обработаны с применением методов статического анализа, принятых в современной медицинской науке. Различия признавали статистически значимыми при вероятности Р < 0,05. Сравнение двух групп по количественным признакам проводили с вычислением двустороннего t-коэффициента Стьюдента.

Сравнение двух групп по качественному признаку при наличии в таблице сопряженности значения меньше 5, проводили с применением двустороннего варианта точного критерия Фишера. Анализ выживаемости проводили с использованием метода Каплана - Маера.

Статистический анализ выполнен с использованием специальной программы медицинской статистики Graph Prism® 3.0 и STATISTICA v5.5A.

Методики химиотерапии, примененные у больных с распространенными формами рака ободочной кишки.

У большинства пациентов, вошедших в данное исследование, хирургическое лечение распространенных форм заболевания было дополнено тем или иным видом химиотерапии (или их комбинацией). Во всех исследуемых

группах больным проводилось системное воздействие цитостатиков, а при канцероматозе брюшины и местно-распространенном раке был предпринят один из видов регионарного введения химиопрепаратов, такой, как внутрибрюшная химиотерапия. Последнему методу отводится основная роль воздействия на субклинические имплантационные метастазы и возникающие в ходе оперативных вмешательств опухолевые эксфолианты (как фактор высокой вероятности развития рецидивов), наличие которых доказано при данных распространенных формах заболевания.

Системная химиотерапия проводилась в режиме Мейо (5-фторурацил + лейковорин) через 1 месяц после операции.

Внутрибрюшная пролонгированная химиотерапия была проведена больным раком ободочной кишки с канцероматозом брюшины, которым были выполнены циторедуктивные вмешательства. Интраоперационно использовался диализат митомицина С (12 мг/м2), в послеоперационном периоде (2-5 дни) применялся диализат 5-фторурацила (500 мг/м2). Данная методика была использована также у 49 больных с местно-распространенным раком ободочной кишки. Однократная интраоперационная внутрибрюшная химиотерапия и ранняя системная химиотерапия (с 5 дня) были проведены у 32 пациентов с местно-распространенным раком ободочной кишки. Для внутрибрюшного

введения применялся диализат митомицина С (12 мг/м2).

# #

#

Учитывая различия в хирургической тактике при различных видах распространенности злокачественного процесса, нами были рассмотрены отдельно группы больных с местно-распространенным раком и отдаленными метастазами. В связи с тем, что в группе больных с распространенными формами рака ободочной кишки наиболее часто выявляются метастазы в печень (213 - 33,0%), местно-распространенный рак (204 - 31,6%) и канцероматоз брюшины (106 - 16,4%) - всего у 523 (81,5%) больных, методы

комбинированного лечения разрабатывались, прежде всего, именно для этой категории больных. Достаточно большое количество наблюдений в каждой из этих групп позволило при оценке результатов лечения сделать статистически достоверные выводы.

Местно-распространенный рак ободочной кишки.

В этой группе, состоящей из 204 пациентов, было 94 (46,1%) мужчины и 110 (53,9%) женщин в возрасте от 35 до 82 лет, средний возраст больных составил 62,6 ± 7,5 лет.

При местно-распространенном раке ободочной кишки было отмечено вовлечение в опухолевый процесс практически всех органов брюшной полости и забрюшинного пространства, а также глубокое прорастание окружающих тканей. Глубокое прорастание окружающих тканей (брюшной стенки, паранефральной клетчатки) было выявлено у 66 (35,1%) больных, из них истинное прорастание было отмечено у 44 (66,7%) пациентов, а у 22 (33,3%) больных вовлечение окружающих тканей было обусловлено перифокальным воспалением. У 122 (64,9%) больных в опухолевый процесс были вовлечены различные органы брюшной полости. Истинное прорастание опухоли было обнаружено в 76 (62,3%) наблюдениях, а у 46 (37,7%) пациентов вовлечение соседних органов в опухолевый конгломерат происходило за счет перифокапьного воспаления. Наиболее часто отмечалось распространение опухоли ободочной кишки на тонкую кишку (45,9%), мочевой пузырь (25,4%), матку с придатками (22,1%). По гистологическому строению первичная опухоль наиболее часто была представлена высоко или умеренно-дифференцированной аденокарциномой - 67,6%. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов было выявлено у 69 (36,7%) больных. Характер роста первичных опухолей ободочной кишки в большинстве случаев был экзофитным - в 118 (57,8%) наблюдений, реже эндофитным - у 70 (34,3%), а в ряде случаев

смешанным - у 16 (7,9%). Размеры местно-распространенных новообразований ободочной кишки варьировали от 4 до 18 см.

У 193 (94,6%) больных местно-распространенным раком были обнаружены различные осложнения опухолевого процесса, среди которых наиболее частыми были нарушение кишечной проходимости (86,8%) и перифокапьное воспаление (46,6%).

У 188 (92,2%) из 204 больных с местно-распространенным раком ободочной кишки были выполнены комбинированные, клинически радикальные операции. Симптоматические вмешательства были произведены только в 16 (7,8%) наблюдениях.

Объем оперативного вмешательства при местно-распространенном раке ободочной кишки зависел от локализации опухоли и вовлечения различных органов и тканей, а также от выраженности осложнений заболевания и общего состояния больного. У 167 (88,8%) пациентов были сформированы межкишечные анастомозы, и лишь у 21 (11,2%) больного в связи с выраженностью осложнений опухолевого процесса от их формирования было решено воздержаться. Объем резекции ободочной кишки соответствовал локализации злокачественного новообразования.

При распространении опухоли на различные органы брюшной полости у 122 больных были выполнены комбинированные вмешательства, при этом у 17 пациентов вместе с резекцией ободочной кишки удалялись два и более органа, вовлеченных в опухолевый конгломерат.

Сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов проведен у 188 пациентов, которым было произведено удаление первичной опухоли ободочной кишки. Больные составили 4 группы, которые различались по методу проведенного лечения.

о 1 группа - больные с местно-распространенным раком ободочной кишки, лечение которых ограничилось хирургическим вмешательством - 55 (29,2%) больных, которые отказались от предложенной системной

химиотерапии.

о 2 группа - пациенты, у которых хирургическое лечение было дополнено

системной химиотерапией - 52 (27,7%) пациента, о 3 группа - больные, которым были выполнены комбинированные вмешательства в сочетании с интра- и ранней послеоперационной внутрибрюшной химиотерапией и последующей системной химиотерапией - 49 (26,1%%) больных, о 4 группа - пациенты, у которых операция была дополнена интраоперационной внутрибрюшной и ранней системной химиотерапией -32 (17,0%) пациента.

Группы были сопоставимы по возрастно-половым признакам, по локализации первичной опухоли в ободочной кишке, по гистологической структуре, наличию метастазов в регионарных лимфатических узлах, степени распространения опухолевого процесса и вовлечению окружающих органов или тканей.

Истинное прорастание или вовлечение в опухолевый процесс органов или тканей за счет перифокального воспаления встречались в сравниваемых группах одинаково часто, а соотношение данных показателей было 63,8% и 36,2% в общей группе больных.

В исследуемых группах больных (п = 188) у 176 (93,6%) пациентов отмечено неосложненное течение послеоперационного периода. Осложнения отмечены в 12 (6,4%) наблюдениях.

Послеоперационная летальность составила 1,1% (умерло 2 больных). В структуре послеоперационных осложнений преобладали хирургические, они были отмечены в 4,3% (у 8 пациентов), среди которых основное место занимали гнойно-воспалительные осложнения (таб. 3).

Таблица 3

Структура послеоперационных осложнений и летальности у больных с местно-распространенным раком ободочной кишки.

Осложнения 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа Всего:

Несостоятельность анастомоза, перитонит 1 1 2 (16,7%)

Поддиафрагмальный абсцесс 1 1 (8,3%)

Абсцесс в полости малого таза 1 1 2 (16,7%)

Инфильтрат брюшной полости 1 1 2 (16,7%)

Нагноение раны 1 1 2 (16,7%)

Тромбоэмболия легочной артерии 1* 1 (8,3%)

Острая сердечная недостаточность 1* 1 (8,3%)

Пневмония 1 1 (8,3%)

Всего: 4 (33,3%) 3 (25,0%) 4 (33,3%) 1 (8,3%) 12 (100,0%)

*леталъные исходы.

При сравнении частоты возникновения побочных эффектов во время проведения пролонгированной или однократной внутрибрюшной химиотерапии были получены статистически достоверные различия, которые явились одним из подтверждений целесообразности разработанной методики. Во время проведения того или иного метода внутрибрюшной химиотерапии возникал длительный парез желудочно-кишечного тракта, однако, при пролонгированном методе введения это осложнение встречалось гораздо чаще.

В 4 группе больных, которым была проведена однократная внутрибрюшная химиотерапия и раннее системное противоопухолевое лечение, такие осложнения, как болевой синдром, вообще отсутствовали, однако в 3

наблюдениях были отмечены явления гематологической токсичности на фоне проведения ранней системной химиотерапии.

Структура осложнений внутрибрюшной химиотерапии у больных, оперированных по поводу местно-распространенного рака ободочной кишки, была следующей (таб. 4).

Таблица 4

Осложнения у больных местно-распространенным раком ободочной кишки

после проведения внутрибрюшной химиотерапией.

Характер осложнений Пролонгированная внутрибрюшная химиотерапия Однократная внутрибрюшная + ранняя системная химиотерапия

Длительный парез ЖКТ 13 (26,5%) 3 (9,4%)

Стоматит, дерматит 3 (6,2%) 1 (3,1%)

Выраженный болевой синдром 6 (12,2%)

Гематологическая токсичность 3 (3,1%)

Всего: 22 (44,9%) 7 (21,9%)

Количество больных: 49 (100,0%) 32 (100,0%)

Анализ отдаленных результатов у больных исследуемых групп основывался на сравнении показателей выживаемости, количестве рецидивов заболевания и длительности безрецидивного периода, а также определении роли и влияния различных факторов на прогноз заболевания.

Пятилетняя выживаемость у больных после комбинированных операций (1-я группа) составила 51,1 ± 6,9%. Пятилетняя выживаемость у больных 2-й группы, которым выполнены хирургические вмешательства и проводилась системная химиотерапия, составила 60,3 ± 7,3%. Отмечено некоторое улучшение отдаленных результатов по сравнению с группой больных, которым предпринято только хирургическое лечение, однако, статистически достоверные

различия отсутствуют (Р = 0,35).

Проведение внутрибрюшной химиотерапии при местно-распространенном раке ободочной кишки позволило улучшить отдаленные результаты лечения. При этом 5-летняя выживаемость у больных 3-й группы составила 70,2 ± 6,7%. По сравнению со 2-й группой больных статистически достоверные различия не выявлены (Р = 0,3), а по сравнению с группой пациентов, у которых предпринято только хирургическое лечение (1-я группа), были обнаружены статистически достоверные различия (Р = 0,04).

Проведение однократной внутрибрюшной химиотерапии и ранней системной химиотерапии (в 4-й группе больных) также позволило улучшить показатели 5-летней выживаемости (79,7 ± 11,3%). Показатели 5-летней выживаемости у больных 3-й и 4-й групп не имели статистически достоверных отличий (Р = 0,34).

Рецидивы заболевания были диагностированы в каждой из исследуемых групп больных. В 1-й группе больных отдаленные метастазы и местные рецидивы возникли у 19 (35,1%) пациентов, сроки их возникновения варьировали от 3 до 36 месяцев. Во 2-й группе рецидивы заболевания были диагностированы в 15 (28,7%) наблюдениях в сроки от 6 до 48 месяцев. У больных 3-й группы рецидивы заболевания возникли у 9 (18,9%) пациентов в сроки от 12 месяцев до 48 месяцев. В 4-й группе отдаленные метастазы и местные рецидивы были диагностированы у 5 (15,7%) больных в сроки от 18 месяцев до 36 месяцев.

При сравнении количества рецидивов заболевания у больных 1-й и 2-й групп статистически достоверных различий вьивлено не было (Р = 0,4). В тоже время, сравнивая число случаев возврата заболевания после проведенного изолированного хирургического лечения (1-я группа) и комбинированных методов с применением внутрибрюшной химиотерапии (пролонгированной или однократной), были получены статистически достоверные различия (Р = 0,03 и Р = 0,025, соответственно).

При изучении характера рецидивов заболевания было выявлено, что по

частоте возникновения отдаленных метастазов сравниваемые группы пациентов практически не различались. В то же время, канцероматоз и местные рецидивы возникали после проведения внутрибрюшной химиотерапии значительно реже (в 1-й и 2-й группах они были у 17,9% больных, а в 3-й и 4-й группах только у 5% пациентов, Р = 0,03) (таб. 5).

Таблица 5

Частота и характер местного рецндивирования и отдаленного метастазирования при местно-распространенном раке ободочной кишки.

Группы больных: Местные рецидивы Канцероматоз Отдаленные метастазы Всего:

1 группа (п = 54) 4 (7,4%) 6 (11,1%) 9 (16,7%) 19 (35,2%)

2 группа (п = 52) 4 (7,7%) 5 (9,6%) 6 (11,5%) 15 (28,8%)

3 группа (п = 48) 2 (4,2%) 1 (2,1%) 6 (12,5%) 9 (18,8%)

4 группа (п = 32) 1 (3,1%) 4 (12,5%) 5 (15,6%)

При сравнении длительности безрецидивного периода у больных 1-й и 2-й групп статистически достоверные различия отсутствовали (Р = 0,65). У пациентов, лечение которых было дополнено проведением внутрибрюшной химиотерапии (3-я и 4-я группы), длительность безрецидивного периода была достоверно продолжительнее, чем у больных, которым предпринято только хирургическое лечение (Р = 0,001 и Р = 0,015, соответственно). Статистически достоверные различия были выявлены также при сравнении данного показателя между больными 3-й и 4-й групп, и пациентами, у которых хирургическое лечение было дополнено системной химиотерапией - 2-я группа (Р = 0,025 и Р = 0,04, соответственно). При сопоставлении результатов проведения пролонгированной внутрибрюшной химиотерапии или однократной

внутрибрюшной и ранней системной химиотерапии (3-я и 4-я группы) не было получено статистически достоверных различий (Р = 0,9) (таб. 6).

Таблица 6

Длительность безрецидивного периода у больных с местно-распространённым раком ободочной кишки.

Группы больных и число рецидивов Длительность безрецидивного периода (месяцы)

1 группа (п = 19) 10,0 ± 3,5

2 группа(п = 15) 12,5 ±3,0

3 группа (п = 9) 19,0 ±4,0

4 группа (п = 5) 17,5 ± 3,5

Таким образом, анализ отдаленных результатов показал, что комбинированные методы лечения с применением внутрибрюшной химиотерапии позволяют улучшить показатели выживаемости больных с местно-распространенным раком ободочной кишки, снизить количество рецидивов заболевания, главным образом, за счет уменьшения случаев местного рецидивирования и канцероматоза, и увеличить длительность безрецидивного периода.

Метастазы в печень.

Изолированное метастатическое поражение печени было выявлено у 213 пациентов. Пациенты были в возрасте от 33 до 86 лет, средний возраст составил 64,3 ± 6,5 лет, мужчин было 102 (47,9%), женщин -111 (52,1%).

Поражение печени метастазами в большинстве наблюдений (155 (70,9%)) было множественным. Однако в общей группе больных были пациенты и с единичными - 20 больных (не более 3 узлов в одной доле печени) и с солитарными - 38 больных метастатическими очагами. При этом метастазы располагались как унилобарно, так и билобарно (рис.1 и 2).

Рис. 1. Характер метастатического поражения печени у больных раком ободочной кишки.

Рис. 2. Расположение метастазов в печени у больных раком ободочной кишки.

Диагностические мероприятия у пациентов раком ободочной кишки с метастазами в печень направлены как на выявление самой опухоли ободочной кишки, так и на распознавание метастатического поражения печени, что на современном уровне диагностики составило 86,9%. При этом не наблюдается существенных различий в прогностической ценности между ультрасонографией и компьютерной томографией.

Больным с метастатическим поражением печени были выполнены следующие оперативные вмешательства:

1). Циторедуктивные комбинированные операции - у 37 (17,4%) больных.

2). Паллиативные резекции ободочной кишки - в 164 (77,0%) наблюдениях.

3). Симптоматические операции - у 12 (5,6%) пациентов.

Системная химиотерапия по схеме 5-фторурацил + лейковорин (в режиме Мейо) после операции проводилась всем 37 больным, перенесшим комбинированные вмешательства, и 111 пациентам, которым были произведены паллиативные резекции ободочной кишки. У 52 больных с множественными метастазами в печень, которым были выполнены паллиативные резекции ободочной кишки, системная химиотерапия не проводилась. Основной причиной этого являлся отказ пациентов. У 2 больных лечение не проводилось из-за явлений печеночной гипертензии.

Симптоматические операции (колостомия или наложение обходного анастомоза) были произведены в 12 (5,6%) наблюдениях. При них средняя кровопотеря составила 100,0 ± 40,0 мл, а средняя продолжительность операции - 70,0 ± 20,0 минут. Послеоперационных осложнений и летальности в данной группе больных не отмечено. При этом средняя продолжительность жизни после выполнения симптоматических вмешательствах - 6,0 ±1,5 месяцев.

Резекция ободочной кишки с удалением первичной опухоли была выполнена у 201 (95,4%) пациента из 213 больных раком ободочной кишки с метастазами в печень. Из них циторедуктивные комбинированные операции произведены у 37 больных, которым наряду с удалением опухоли ободочной кишки выполнялась резекция печени.

По данным морфологических исследований удаленных препаратов опухоли ободочной кишки были представлены в большинстве наблюдений (83,8%) аденокарциномой различной степени дифференцировки. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов было выявлено в 41,8% наблюдений (у 84 больных).

Солитарные метастазы в исследуемой группе диагностировались у 21 (56,8%) больного. У 8 (21,6%) пациентов имелись 2-3 метастаза в одну долю печени, и у 8 (21,6%) больных наблюдалось метастатическое поражение обеих долей печени (2 - 3). Размеры метастатических узлов варьировали от 0,5 до 8 см.

Хирургическая тактика основывалась на необходимости удаления, прежде всего, первичной опухоли. Первым этапом выполнялась резекция ободочной кишки с соблюдением всех стандартов онкологического радикализма, а вторым этапом производилось хирургическое вмешательство на печени. Показания и противопоказания к формированию после резекции ободочной кишки межкишечного анастомоза или колостомы не влияли на хирургическую тактику в отношении вмешательства на печени. Характер произведенных одномоментных вмешательств на ободочной кишке и печени был следующим (таб. 7).

Таблица 1

Комбинированные циторедуктивные вмешательства у больных с метастазами в печень.

Резекция печени Резекция ободочной кишки ПГГЭ лггэ Резекция двух сегментов Атипичная резекция печени Всего:

Правосторонняя гемиколэктомия 1 1 4 6 12 (32,4%)

Левосторонняя гемиколэктомия 1 1 2 4 8(21,6%)

Левосторонняя гемиколэктомия по типу опер. Гартмана 1 1 (2,7%)

Сигмоидэктомия 1 2 1 4 (10,8%)

Резекция сигмовидной кишки по типу опер. Гартмана 1 1 3 3 8(21,6%)

Дистальная резекция сигмовидной кишки 2 2 4 (10,8%)

Всего: 3 (8,1%) 7 (18,9%) 11 (29,7%) 16 (43,2%) 37 (100,0%)

Правосторонняя гемигепатэктомия (ПГГЭ) была произведена в трех наблюдениях в сочетании с правосторонней и левосторонней гемиколэктомией,

а также с резекцией сигмовидной кишки. Левосторонняя гемигепатэктомия (ЛГТЭ) сочеталась с правосторонней гемиколэктомией в 1 наблюдении, с левосторонней гемиколэктомией - в 2, с сигмоидэктомией - в 1, с резекцией сигмовидной кишки - в 1, с дистальной резекцией сигмовидной кишки - в 1 наблюдении.

Резекция двух сегментов печени выполнялась совместно с правосторонней гемиколэктомией у 4 больных, с левосторонней гемиколэктомией - у 2, с сигмоидэктомией - у 2, и с резекцией сигмовидной кишки - у 3 пациентов. При атипичных резекциях печени в 6 наблюдениях выполнялась правосторонняя гемиколэктомия, в 4 - левосторонняя гемиколэктомия, в 1 -сигмоидэктомия, в 3 - резекции сигмовидной кишки, и в 2 наблюдениях -дистальная резекция сигмовидной кишки.

Межкишечный анастомоз был сформирован у 33 (89,2%) больных, у 4 (10,8%) пациентов резекция ободочной кишки была завершена формированием одноствольной колостомы из-за выраженных явлений нарушения кишечной проходимости и перифокального воспаления.

При сравнении показателей интраоперационной кровопотери было отмечено, что определяющим фактором являются объем и характер вмешательства. При операциях, включающих резекции печени в объеме правосторонней гемигепатэктомии, она была значительной (средняя кровопотеря - 1500,0 ± 300,0 мл.). Продолжительность этих оперативных вмешательств также была значительно дольше (420,0 ± 90,0 минут), чем при других типах операций на печени. При сравнении данных показателей имеются статистически достоверные различия. При аналогичных вмешательствах, когда производилась левосторонняя гемигепатэктомия, средняя интраоперационная кровопотеря была 520,0 ± 140,0 мл, а продолжительность операций - 330,0 + 60,0 минут. При сегментарных резекциях печени и удалении опухоли ободочной кишки средняя интраоперационная кровопотеря составила 440,0 ± 120,0 мл, а средняя продолжительность операции - 280,0 ± 60,0 минут.

Осложнения после одномоментных операций на ободочной кишке и печени развились в послеоперационном периоде у 4 (10,8%) больных Летальные исходы в исследуемой группе отсутствовали.

Паллиативные резекции были выполнены в 164 наблюдениях.

У 164 больных были произведены различные паллиативные резекции, объем которых соответствовал операциям на ободочной кишке у больных, перенесших комбинированные одномоментные вмешательства. Хирургическая тактика, несмотря на паллиативный характер вмешательства, основывалась на соблюдении стандартов онкологического радикализма при резекциях ободочной кишки.

Множественное метастатическое поражение печени не являлось фактором влияния на принятие решение о формировании межкишечных анастомозов. Межкишечные анастомозы были сформированы у пациентов 36 (85,7%) 1 группы и у 107 (87,1%) больных 2 группы.

У больных раком ободочной кишки с метастатическим поражением печени, которым были произведены паллиативные резекции ободочной кишки, средняя интраоперационная кровопотеря составила 280,0 ± 100,0 мл, а средняя продолжительность оперативных вмешательств была 190,0 ± 20,0 минут.

Послеоперационные осложнения отмечены в 14 (8,5%) наблюдениях. Характер послеоперационных осложнений был преимущественно гнойно-воспалительным.

Летальность составила 0,6%, умер один больной, причиной смерти которого являлась острая сердечно-сосудистая недостаточность.

Для объективности последующего сравнения отдаленных результатов все больные, которым выполнялись паллиативные резекции ободочной кишки, были разделены на 2 группы в зависимости от распространенности метастатического поражения печени.

В 1 группу вошли пациенты с числом метастазов в печени не более трех (42 больных). Основными причинами отказа от выполнения одномоментных комбинированных вмешательств на ободочной кишке и печени являлись:

1. Выраженность осложнений со стороны первичной опухоли, значительно ухудшающая общее состояние пациентов - в 15 наблюдениях.

2. Наличие тяжелых сопутствующих заболеваний у больных пожилого и старческого возраста - у 17 пациентов.

3. Центральное расположение метастазов в печени, требующее выполнение травматичных вмешательств в объеме правосторонней гемигепатэктомии - у 10 больных.

Во 2 группу были включены пациенты с множественным метастатическим поражением печени (более 3 метастазов) - 122 больных. При этом в 69 наблюдениях паллиативная резекция ободочной кишки была дополнена системной последующей химиотерапией (1 пациент умер в послеоперационном периоде), а у 52 пациентов лечение было ограничено

хирургическим вмешательством.

# #

и

Для оценки эффективности различных лечебных подходов у больных раком ободочной кишки с метастазами в печень было проведено изучение показателей выживаемости в каждой из групп, а также сравнение отдаленных результатов лечения в исследуемых группах.

Пятилетняя выживаемость у больных раком ободочной кишки с метастазами в печень, которым выполнены комбинированные циторедуктивные операции, составила 22,4 ± 7,3%, а 3-летняя выживаемость - 37,8 ± 8,7%. При этом средняя продолжительность жизни (медиана выживаемости) у них была 30,0 ±5,5 месяцев. У больных в стадии заболевания N0 5-летняя выживаемость составила 38,8 ± 10,6%, 3-летняя выживаемость - 48,5 ± 10,1%; при этом

средняя продолжительность жизни (медиана выживаемости) у них была 38,0 ± 7,5 месяцев. А у больных с метастатическим поражением региональных лимфатических узлов 5-летняя выживаемость составила 6,6 ± 3,0, а 3-летняя выживаемость была 26,7 ± 11,4%. Средняя продолжительность жизни составила 22,0 ± 78,0 месяца. При сравнении показателей были выявлены статистически достоверные различия (Р = 0,036) (график 1).

График 1. Выживаемость после комбинированных циторедуктивных операций в зависимости от поражения регионарных лимфатических узлов у больных с метастазами в печень.

месяцы

Еще одним фактором, который статистически достоверно и значительно повлиял на отдаленные результаты лечения больных, являлось число метастазов в печени. 5-летняя выживаемость у больных, которым были выполнены циторедуктивные операции при солитарных очагах, составила 44,9 ± 11,4%, а 3-летняя выживаемость - 65,3 ± 10,6%. Средняя продолжительность жизни у них была 58,0 ± 8,0 месяцев. После комбинированных циторедуктивных операций по поводу единичных (2 - 3) метастазов 5-летняя выживаемость отсутствовала, а 3-летняя выживаемость была 6,3 ± 4,1%. Средняя продолжительность жизни составила 18,0 ± 5,7 месяцев (график 2).

График 2. Выживаемость после циторедуктивных операций в зависимости от количества метастазов в печени.

месяцы

Более чем у половины пациентов был отмечен возврат заболевания. Рецидивы были диагностированы у 28 (75,7%) больных в сроки от 3 месяцев до 26 месяцев (в среднем, через 13,8 ± 2,5 месяцев). Несколько чаще возврат заболевания был отмечен у больных с низкодифференцированными злокачественными новообразованиями, с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов, но основным признаком, влияющим на частоту рецидивирования, являлось число метастазов в печени.

Средняя длительность безрецидивного периода составила 13,8 ± 2,5 месяцев. Таким образом, статистически достоверное влияние на возникновение рецидивов и длительность безрецидивного периода у больных, перенесших комбинированные циторедуктивные имеют такие факторы, как распространенность метастатического процесса в печени и метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов. Наиболее высокая вероятность возникновения рецидива заболевания у больных молодого возраста с множественными очагами в печени, при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах и низкой степенью дифференцировки злокачественного новообразования.

После выполнения паллиативных резекций ободочной кишки у больных

с солитарными или единичными метастазами средняя продолжительность жизни составила 14,0 ± 3,5 месяцев.

Поражение регионарных лимфатических узлов практически не влияло на среднюю продолжительность жизни у больных этой группы. Средняя продолжительность жизни при поражении регионарных лимфоузлов составила 13,5 ± 3,8 месяцев, а при стадии Ы- была 14,5 ± 4,0 месяцев.

Средняя продолжительность жизни больных после паллиативных резекций при солитарных очагах в печени составила 15,5 ± 5,5 месяцев, а при единичном или метастатическом поражении (2-3 метастаза) - 9,5 ± 4,0 месяцев. При сравнении данных были получены статистически достоверные различия (Р = 0,001).

Отдельно были проанализированы отдаленные результаты у 121 больного с множественными метастазами в печень, которым были произведены паллиативные резекции ободочной кишки. При этом противоопухолевое лекарственное лечение было проведено 70 пациентам, а в остальных наблюдениях лечение ограничилось хирургическим вмешательством (у 52 больных). Группа пациентов, которым проводилась системная химиотерапия (у всех пациентов применена схема Мейо) являлась основной по отношению к группе больных, получивших хирургическое лечение, которая была контрольной. Средняя продолжительность жизни после паллиативных резекций ободочной кишки с последующим проведением системной химиотерапии составила 9,5 ± 2,0 месяцев, а при только хирургическом лечении - 8,0 ± 1,5 месяцев.

Было проведено сравнение отдаленных результатов лечения группы больных, перенесших комбинированные циторедуктивные операции с пациентами, которым были выполнены паллиативные резекции ободочной кишки при наличии не более 3 метастатических очагов Пятилетняя выживаемость у больных, которым были выполнены циторедуктивные операции, составила 22,4 ± 7,3%, а 3-летняя выживаемость - 37,8 ± 8,7%. При

этом средняя продолжительность жизни (медиана выживаемости) у них была 30,0 ± 5,5 месяцев. После паллиативных резекций ободочной кишки (1 группа) средняя продолжительность жизни пациентов составила 14,0 ± 3,5 месяцев. При сравнении данных показателей имеются статистически достоверные различия (Р = 0,0001) (график 3).

График 3. Выживаемость после циторедуктивных операций и паллиативных резекций у больных с метастазами в печень.

%

10" _ паллиативные резекции (1 группа)

ОН-1-1-1—-1-г-1-1-1-1-1

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

месяцы

Сравнение продолжительности жизни больных, которым были произведены паллиативные резекции ободочной кишки, и проводилась системная химиотерапия, и пациентов, которым выполнены симптоматические вмешательства при раке ободочной кишки с множественными метастазами в печень, показало онкологическую целесообразность комбинированного метода. При этом средняя продолжительность жизни после паллиативных резекций с последующим проведением системной химиотерапии составила 9,5 ± 2,0 месяцев, а при симптоматических операциях - 6,0 ± 1,5 месяцев. Были выявлены статистически достоверные отличия (Р = 0,009).

Оценка качества жизни больных показала, что оно было достоверно выше у больных, которым были произведены циторедуктивные вмешательства. При этом статистически достоверные различия в сравнении с паллиативными резекциями ободочной кишки начинают появляться уже через 6 месяцев после

хирургического вмешательства. При сравнительной оценке качества жизни пациентов с множественным метастатическим поражением печени было отмечено некоторое улучшение данного показателя у больных, хирургическое лечение которых было дополнено системной химиотерапией, однако, статистически достоверные различия отсутствовали (Р = 0,4)

Канцероматоз брюшины.

Канцероматоз брюшины, как изолированное метастатическое поражение, был выявлен у 106 больных раком ободочной кишки. Среди них было 46 (43,0%) мужчин и 60 (57,0%) женщин. Возраст больных колебался от 33 до 78 лет, средний возраст составил 61,4 ± 5,5 года.

Диагностика канцероматоза, особенно при начальных стадиях, является сложной задачей. Только у 26 (24,6%) больных диагноз канцероматоза был установлен до операции, у остальных он был установлен уже в ходе вмешательств. Различные осложнения опухолевого процесса отмечены у 83 (78,3%) больных, наиболее частым из которых являлось нарушение кишечной проходимости - у 79 (74,5%).

Распространенность канцероматоза брюшины оценивалась с учетом перитонеального ракового индекса (PCI).

Симптоматические операции были выполнены у 36 (34,0%) больных с массивным поражением висцеральной и париетальной брюшины, значение PCI у которых составило 16 и более баллов.

У пациентов при значении PCI менее 16 баллов проведено проспективное исследование, в которое были включены 70 пациентов с канцероматозом брюшины. Критерии включения были следующими:

1. Гистологически верифицированный рак ободочной кишки;

2. Отсутствие отдаленных метастазов другой локализации;

3. Гистологически верифицированые имплантационные метастазы;

4. Отсутствие синхронных или метахронных злокачественных опухолей;

5. Выполнение резекции ободочной кишки всем пациентам;

6. Техническая возможность удаления имплантационных метастазов;

7. Отсутствие противопоказания к проведению внутрибрюшной и системной химиотерапии.

Больные были разделены в зависимости от характера произведенного лечения на основную и контрольную группы.

В основную группу вошли 39 больных, которым были выполнены циторедуктивные операции с полным объемом циторедукции - удалялись участок ободочной кишки с опухолью, производилась перитонэктомия и оментэктомия. Всем им была проведена интраоперационная внутрибрюшная химиотерапия и с 2 по 5 дни - послеоперационная внутрибрюшная химиотерапия (пролонгированный вариант). Контрольную группу составил 31 больной, из них у 25 пациентов были выполнены паллиативные резекции ободочной кишки и в 6 наблюдениях производились вмешательства с неполным объемом циторедукции.

Больные основной и контрольной группы были сопоставимы по полу, возрасту, локализации первичной опухоли. Гистологическая структура опухолей была идентичной, здесь следует отметить достаточно высокий удельный вес (24,4%) слизеобразующих новообразований. Также обе группы были сопоставимы по величине перитонеального ракового индекса (PCI) (таб. 8).

Таблица 8

Распространенность канцероматоза в основной и контрольной группах.

PCI (peritoneal cancer index) Основная группа Контрольная группа

1-5 15 (38,5%) 7 (22,6%)

6-10 20 (51,3%) 18 (58,1%)

Более 10 4 (10,2%) 6 (19,3%)

Всего: 39 (100,0%) 31 (100,0%)

Хирургическая тактика и объем операции окончательно определялись после лапаротомии и ревизии, проводилась оценка распространенности канцероматоза и срочное цитологическое исследование. Сам факт канцероматоза не являлся противопоказанием для наложения межкишечного анастомоза, который был сформирован в основной группе в 33 (84,6%) наблюдениях, а в контрольной группе — у 23 (74,2%) больных. Объем резекции ободочной кишки был следующим: правосторонняя гемиколэктомия (ПГКЭ) - у 9 больных основной и 10 пациентов контрольной группы; левосторонняя гемиколэктомия (ЛГКЭ) - у 6 больных основной и 4 пациентов контрольной группы; резекции сигмовидной кишки - у 24 больных основной и 17 пациентов контрольной группы. Объем перитонэктомии у больных основной группы определялся в зависимости от локализации и площади распространения имплантационных метастазов на брюшине (таб. 9).

Таблица 9.

Объем перитонэктомии и резекции ободочной кишки у больных раком

ободочной кишки с канцероматозом брюшины основной группы.

Объем перитонэктомии ПГКЭ ЛГКЭ Резекции сигмовидной кишки Всего:

Левая латеральная перитонэктомия - 5 3 8 (20,5%)

Правая латеральная перитонэктомия 6 - - 6 (15,4%)

Тазовая перитонэктомия 1 - 11 12 (30,8%)

Тазовая и левая латеральная перитонэктомия - 1 3 4 (10,3%)

Тазовая и правая латеральная перитонэктомия 1 - 1 2 (5,1%)

Удаление метастазов висцеральной брюшины 1 - 1 2 (5,1%)

Удаление метастазов париетальной и висцеральной брюшины 5 5 (12,8%)

Всего: 9 (23,1%) 6 (15,4%) 24 (61,5%) 39 (100,0%)

После окончания основного этапа хирургического вмешательства для проведения внутрибрюшной интраоперационной химиотерапии все отделы брюшной полости дренировались. Проводилась интраоперационная внутрибрюшная химиотерапия диализатом митомицина С (12 мг/м2) в разведении 1,5% раствором глюкозы (700 мг/м2), температура диализата 42 гр.С, экспозиция 2 часа. Для послеоперационной химиотерапии применяли 5-фторурацил (500 мг/м2) в разведении 1,5% раствором глюкозы (700 мг/м2), экспозиция 23 часа, с 2 по 5 день.

Показатели интраоперационной кровопотери при циторедуктивных операциях и паллиативных резекциях ободочной кишки не имели значительных различий (440,0 ± 140,0 мл. при циторедуктивных и 320,0 ± 80,0 мл. при паллиативных вмешательствах) (Р=0,7). При сравнении продолжительности циторедуктивных вмешательств и паллиативных резекций отмечено статистически достоверное (Р=0,04) увеличение длительности операций - 250,0 ± 60 минут при циторедуктивных операциях и 160,0 ± 40 минут при паллиативных резекциях.

Послеоперационные осложнения возникли у 3 (7,7%) больных основной группы, и у 2 (6,4%)больных контрольной. В основной и контрольной группах летальных исходов не было.

После выполнения циторедуктивных операции у 19 (48,7%) пациентов возник ряд специфических побочных эффектов, связанных с проведением внутрибрюшной интра- и ранней послеоперационной внутрибрюшной терапии, которые были обусловлены введением диализата химиопрепаратов в брюшную полость. У 12 (30,8%) больных в послеоперационном периоде отмечался выраженный парез желудочно-кишечного тракта, плохо купирующийся стандартными методиками лечения. У 2 (5,1%) больных были отмечены токсические реакции. При введении диализата 5-фторурацила в брюшную полость на 2 - 5 сутки у 5 (12,8%) пациентов отмечались интенсивные боли в животе. Однако у всех пациентов проводимое консервативное лечение,

направленное на купирование развившихся побочных эффектов, имело положительный эффект.

У больных основной группы рецидивы заболевания были диагностированы в 35 (89,7%) наблюдениях. При этом у больных с перитонеальным раковым индексом более 5 рецидивы возникли во всех 24 (100,0%) наблюдениях. При PCI < 5 возврат заболевания отмечен у 11 (73,3%) из 15 больных пациентов. Длительность безрецидивного периода у больных, которым были выполнены циторедуктивные операции в сочетание с внутрибрюшной химиотерапией, составила 9,5 ± 1,5 месяца.

Рецидивы заболевания у пациентов с PCI < 5 были диагностированы, в большинстве случаев, в течение второго года жизни после операции, в то время как у больных при PCI > 5 они выявлялись наиболее часто в течение первого года. Длительность безрецидивного периода у 11 пациентов с PCI < 5 составила 14,5 ± 2,5 месяца; у 24 больных с PCI > 5 длительность безрецидивного периода была 7,0 ± 1,5 месяца (Р = 0,03).

В течение первого года качество жизни было расценено, как хорошее, у 33 (84,6%) больных основной группы, и у 7 (22,6%) больных контрольной группы. В течение 2 года наблюдения хорошее качество жизни было у 12 (30,8%) больных основной группы, в контрольной группе все пациенты умерли. Качество жизни было достоверно выше у тех пациентов, которым были произведены циторедуктивные вмешательства при PCI < 5.

Показатели выживаемости и средней продолжительности жизни у пациентов после выполнения циторедуктивных операций или паллиативных резекций имели статистически достоверные различия. 5-летняя выживаемость после циторедуктивных операций составила 10,2 ± 5,8%, а 3-летняя выживаемость - 17,9 ± 6,8%. Средняя продолжительность жизни была 22,0 ± 5,0 месяца. После паллиативных резекций медиана выживаемости была 9,0 ±3,0 месяцев (Р = 0,0001), а 1-годичная выживаемость - 35,5 ± 4,5% (график 4).

График 4. Выживаемость после циторедуктивиых операций и паллиативных резекций ободочной кишки при канцероматозе брюшины.

% 100

50-

0

Паллиативные резекции

О 10 20 30 40 50 60 70

месяцы

Факторами, которые оказали статистически достоверное влияние на среднюю продолжительность жизни у больных основной группы, были величина PCI и поражение париетальной или висцеральной брюшины. При значениях PCI < 5 наблюдалось значительное увеличение медианы выживаемости по сравнению с пациентами, у которых перитонеальный раковый индекс был более пяти. 5-летняя выживаемость после циторедуктивиых операций при PCI < 5 составила 26,7 ± 10,8%, а 3-летняя выживаемость - 46,7 ± 8,8%. При этом средняя продолжительность жизни была 30,0 ± 8,5 месяцев. После циторедуктивиых операций при PCI > 5 медиана выживаемости составляла 17,5 ± 7,0 месяцев (Р = 0,0005). У пациентов с PCI более 5 не удалось достигнуть 5-летней и 3-хлетней выживаемости; однако большинство пациентов данной группы прожили более 1 года. После выполнения циторедуктивных вмешательств в сочетание с внутрибрюшной химиотерапией из 15 больных с PCI < 5 более 3 лет прожили 7 пациентов, а более 5 лет - 4 больных.

Поражение висцеральной брюшины значительно ухудшало отдаленные результаты лечения и приводило к снижению медианы выживаемости. Средняя продолжительность жизни после циторедуктивных операций с изолированным метастатическим поражением париетальной брюшины

составила 27,0 ± 6,5 месяцев, а при вовлечении висцеральной брюшины - 15,5 ± 9,5 месяцев (Р = 0,006).

У больных контрольной группы величина перитонеального ракового индекса влияла на медиану выживаемости в течение первых 6 месяцев после операции, а в дальнейшем этот фактор переставал оказывать влияние на продолжительность жизни, показатели которой в итоге были практически одинаковыми. Медиана выживаемости после паллиативных резекций ободочной кишки при PCI < 5 была 10,5 ± 4,5 месяцев, а после паллиативных резекций ободочной кишки при PCI > 5 медиана выживаемости составляла 8,0 ± 3,5 месяцев (Р = 0,16). У 6 больных контрольной группы, которым были произведены операции с неполным объемом циторедукции, медиана выживаемости составила 10,5 ± 4,5 месяцев, а у больных, которым выполнены

только паллиативные резекции ободочной кишки - 8,5 ± 3,0 месяцев (Р = 0,15)

# #

#

Таким образом, все вышеизложенное доказывает достаточно высокую онкологическую эффективность комбинированного лечения распространенного рака ободочной кишки, заключающегося в проведении комбинированных и/или циторедуктивных операций в сочетании с различными методиками химиотерапии, что позволяет рекомендовать его внедрение в практику работы онкологических и колопроктологических учреждений.

ВЫВОДЫ

1. К распространенным формам рака ободочной кишки относятся все варианты его отдаленного метастазирования и местного распространения. Эти формы заболевания диагностируются практически у половины (46,7%) поступающих в клинику больных. Наиболее частыми среди форм распространения рака ободочной кишки являются метастатическое поражение печени - 33,0%, местное распространенние - 31,6 % и канцероматоз брюшины -16,4%. Гораздо реже наблюдается изолированное метастатическое поражение легких - 2,9%, яичников - 3,4% и парааортальных лимфатических узлов - 5,4%.

41

2. Распространение рака ободочной кишки не зависит от пола и возраста больных, локализации опухоли в ободочной кишке и её гистологического строения.

3. Применение современных методов обследования, включающих УЗ-исследования и компьютерную томографию, позволяет у большинства больных (77,6%) правильно оценить распространенность опухолевого процесса до операции.. Интраоперационное обследование с применением УЗИ и срочных цитологических исследований позволяет наиболее точно определить необходимый объем хирургического вмешательства.

4. Местно-распространенный рак встречается у 31,6% больных с распространенными формами рака, при этом резектабельность составила 92,2%. Послеоперационные осложнения в этой группе больных составили 6,4%, летальность - 0,98%.

5. Применение комбинированных хирургических вмешательств при местно-распространенном раке в сочетании с внутрибрюшной пролонгированной или внутрибрюшной однократной и ранней системной химиотерапии позволило статистически достоверно улучшить показатели 5-тилетней выживаемости до 70,2 ± 6,7% и 79,7 ± 11,3% против 51,1 ± 5,4% при хирургическом лечении.

6. У больных с солитарными или единичными метастазами в печень показано выполнение синхронных циторедуктивных операции в объеме сегментарной или бисегментарной резекции печени в сочетании с обязательным удалением опухоли ободочной кишки.

7. Выполнение циторедуктивных операций при метастатическом поражении печени позволило увеличить среднюю продолжительность жизни у больных с солитарными или единичными метастазами до 30 месяцев, в то время как после выполнения паллиативных резекций при раке ободочной кишки с метастазами в печень медиана выживаемости составляет 14 месяцев.

8. Циторедуктивные операции (резекция ободочной кишки+ перитонэктомия+оментэктомия) в сочетании с интраоперационной и послеоперационной внутрибрюшной химиотерапией показаны больным с

изолированным канцероматозом брюшины при PCI менее 16 баллов. 9. Средняя продолжительность жизни больных раком ободочной кишки с канцероматозом брюшины, перенесших циторедуктивные операции в сочетании с интраоперационной и послеоперационной внутрибрюшной химиотерапией, составила 22 месяца, в то время как при паллиативных резекциях ободочной кишки аналогичный показатель равен 9 месяцам. Однако достижение пятилетней выживаемости отмечено только у больных, показатель перитонеального ракового индекса у которых не превышал 5 баллов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения показаний к выполнению комбинированных хирургических вмешательств при местно-распространенном раке ободочной кишки или наличии отдаленных метастазов необходимо проведение комплексного дооперационного обследования и диагностических интраоперационных методик, которые способны с максимальной долей достоверности оценить степень распространенности опухолевого процесса.

2. Комбинированные вмешательства у больных с местно-распространенным" раком ободочной кишки необходимо дополнять внутрибрюшной и последующей системной химиотерапией с целью девитализации свободных опухолевых комплексов и подавления роста микрометастазов.

3. При раке ободочной кишки с метастазами в печень необходимо стремиться к выполнению одномоментных (с удалением первичной опухоли) комбинированных вмешательств в объеме сегментарных или бисегментарных резекции печени. При необходимости произведения обширных резекций печени в объеме правосторонней гемигепатэктомии или субтотальной её резекции целесообразно вмешательство на печени выполнить вторым этапом.

4. У больных раком ободочной с изолированным канцероматозом брюшины разработанные методики циторедуктивных операций в сочетании с интраоперационной и ранней послеоперационной внутрибрюшной химиотерапией являются операциями выбора и позволяют существенно

улучшить качество жизни и продлить безрецидивный период и сроки выживаемости.

5. Системная химиотерапия является обязательным этапом циторедуктивного лечения и должна проводиться всем больным с распространенными формами рака ободочной кишки.

6. Распространенность метастатического поражения является основным фактором, влияющим на выбор метода лечения, который должен заключаться в проведении циторедуктивных операций или, при невозможности удаления метастазов, паллиативных резекций ободочной кишки.

СПИСОК ОСНОВНЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Воробьев Г.И., Саламов К.Н., Жученко А.П., Хорунжий А.П.. Рак правой половины ободочной кишки: клиника, диагностика и ближайшие результаты хирургического лечения.// Вестник хирургии. - 1990. - № 5. - С. 42 - 46.

2. Воробьев Г.И., Паньшин Г.А., Саламов К.Н., Жученко А.П. Непосредственные результаты комбинированного лечения рака ободочной кишки с использованием интенсивных методик предоперационной лучевой терапии. // Хирургия. - 1991. -№ 4. - С. 48 - 53.

3. Воробьев Г.И., Саламов К.Н., Жученко А.П., Кузьминов A.M., Шамсиев Г.Х, Корняк Б.С.. Диагностика перифокального воспаления при раке ободочной кишки. // Вопросы онкологии. - 1991. - т.37. - № 9-10. - С. 973 - 977.

4. Воробьев Г.И., Саламов К.Н., Жученко А.П., Шамсиев Г.Х., Корняк B.C.. Местно-распространенный рак ободочной кишки. // Вопросы онкологии. - 1991. -т.37. - № 9-10. - С. 864 - 869.

5. Жученко А.П., Калганов И.Д.. Непосредственные результаты паллиативных операций при раке ободочной кишки. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1995. - № 3. - С. 93-95.

6. Воробьев Г.И., Жученко А.П., Саламов К.Н., Паньшин Г.А., Капуллер Л.Л. Предоперационная лучевая терапия в комбинированном лечение рака ободочной кишки. Российский онкологический журнал, 1999, №6, с. 9-13.

7. Саламов К.Н , Калганов И.Д., Рощин Е.М., Жученко А.П. Химиотерапия при лечении распространенных форм рака ободочной кишки. Российский онкологический журнал, 1999, №6, с.23-25.

8. Воробьев Г.И., Кузьминов A.M., Жученко А.П., Костенко Н.В., Сеношенко С.А., Романов Р.И.. Опыт применения ультразвукового скальпеля в колоректальной хирургии.//Анналы хирургии.-2001.-№2. с. 59-61.

9. Жученко А.П., Калганов И.Д., Филон А.Ф., Орлова Л.П. Циторедуктивное лечение больных раком ободочной кишки с отдаленными метастазами // Пособие для врачей. - М. - 2002.

Ю.Жученко А.П., Калганов И.Д., Филон А.Ф., Максимова Л.В.. Адьювантная внутрибрюшная химиотерапия при местно-распространенном раке ободочной кишки. // Колопроктология. - 2002. - № 2, с.17-20.

11 .Жученко А.П., Филон А.Ф. Калганов И.Д.,. Одномоментные циторедукгивные операции у больных раком ободочной кишки с метастазами в печень. // Российский онкологический журнал. - 2003. -№ 3 14-17.

12.Жученко А.П., Филон А.Ф. Калганов И. Д., Результаты выполнения циторедуктивных операций с сочетание с внутрибрюшной химиотерапией у больных раком ободочной кишки с канцероматозом брюшины. // Антибиотики и химиотерапия. - 2003. - № 1 .с.31-36.

13.Жученко А.П., Филон А.Ф. Калганов И.Д Тотиков М.З.. Системная химиотерапия в лечении больных раком ободочной кишки. // Антибиотики и химиотерапия. - 2004. - № 6,24-27.

14.Жученко А.П., Филон А.Ф. Калганов И.Д Тотиков М.З.. Циторедуктивные операции с применением внутрибрюшной химиотерапии у больных раком ободочной кишки с канцероматозом брюшины. // Колопроктология. - 2004. - № 2.С.35-40.

15.Воробьев Г.И., Жученко А.П., Максимова Л.В.. Филон А.Ф. Калганов И.Д Тотиков М.З.. Интраоперационная внутрибрюшная и ранняя системная химиотерапия. // Пособие для врачей. - М. - 2004.

16.Воробьев Г.И., Жученко А.П., Максимова Л.В,. Капуллер Л.Л.. Филон А.Ф. Калганов И.Д Тотиков М.З... Особенности внутрибрюшной диссеминации у больных раком ободочной кишки. // Российский онкологический журнал. -2005.-№ 1,с.4-9.

17.Воробьев Г.И., Жученко А.П., Тотиков М.З., Максимова Л.В., Филон А.Ф. Калганов И.Д. Комбинированное лечение больных раком ободочной кишки с применением интраоперационной внутрибрюшной и ранней послеоперационной химиотерапии. // Российский онкологический журнал. - 2005. - № 6, с.12-17.

18.Богуш Т.А., Жученко А.П., Калганов И.Д., Филон А.Ф., Гришанина А.Н.. 5-фторурацил как ингибитор фенотипа множественной лекарственной

резистентности рака толстой кишки. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, проктологии. - 2006. - № 2, с.47-51.

19.Zhouchenko А.Р., Filon A.F., Kalganov I.D., Atchkassov S.I. Cytoreductive Operations for Local Recurrent Colon Cancer. // Dis. Colon Rectum. 2002; Vol. 45, №3. A 42.

20.Vorobyov G.I., Zhuchenko A.P., Achkasov S.I., Kalganov I.D., Filon A.F. Adjuvant intraperitoneal chemotherapy for local advanced colon cancer. // Proctologia. №1, 2002, p.89.

21.Vorobyov G.I., Zhuchenko A.P., Kalganov I.D., Filon A.F., Moscalev A.I. Transperitoneal spread of colon cancer. // Proktologia, №1,2006, p.28.

22.Zhuchenko A.P., Vorobyov G.I., Kalganov I.D., Filon A.F., Moscalev A.I. Cytoreductive approach for colon cancer with peritoneal dissemination. // Proktologia, №1,2006, p.98.

23.Kalganov I.D., Zhouchenko A.P., Filon A.F., Moscalev A.I.. Peritoneal microdissemination of colon cancer. // P-22. Annals of Oncology. - 2006. p. 121

24.Zhouchenko A.P., Kalganov I.D., Filon A.F., Moscalev A.I.. Cytoreduction for colon cancer with peritoneal dissemination. // P-40. Annals of Oncology. - 2006. p. 125.

25.Zhouchenko A.P., Ravcheeva A.T. Bogush T.A. Kalganov I.D. Status of ABCtransporter activity in normal mucosa don't predict multidrug resistente phenotype in colon human adenocarcinoma// Annals of Oncology. - V - 17, 2006, Supplement 9. p. 889

Принято к исполнению 01/02/2007 Исполнено 02/02/2007

Заказ № 70 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495)975-78-56 www autoreferat ru

Актуальность проблемы. За последнее десятилетие число больных с распространенными формами рака ободочной кишки не только остается стабильно высоким, но н отмечается тенденция к ухудшению показателей. Заболеваемость колоректалыгым раком неуклонно растет как в России, так и во всех экономически развитых странах. Ежегодно в мире регистрируется около 700000 новых случаев рака толстой кншкн. Более чем у 500000 пациентов колорсктальный рак является причиной смерти (Quasar Collaborative Group, 2002), Ежегодный прирост заболеваемости раком толстой кишки в мире за последние пятнадцать лет составляет в среднем около 3% в год. Наиболее высокие показатели отмечаются во Франции, где колоректальный рак вышел на первое место. В США, Канаде, странах Западной Европы злокачественные новообразования данной локалнзаини вышли на второе место среди всех онкологических заболеваний <Чиссов В.И., Старинский В.В., 2004), Заболеваемость населения России за последние 4 года выросла на 13% у мужчин и 14% у женщин. Ежегодно регистрируется до 50 тысяч случаев заболевших раком толстой кишки. В настоящее время колоректальный рак занимает в России 3 место у мужчин и 4 место у женшнн в структуре онкологической заболеваемости (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2004).

Особенности клинического течения рака ободочной кишки, отсутствие эффективных высокочувствительных методик скрининга для выявления предраковых состояний н ранних форм заболевания не позволяют существенно повысить раннюю диагностику колоректального рака н уменьшить частоту распространенных форм злокачественных новообразований ободочной кишки. Поэтому в настоящее время одним из основных направлений улучшения результатов лечения больных данной категории является разработка и внедрение в клиническую практику комбинированных методов, способных максимально эффективно воздействовать на распространенные формы рака данной локализации.

По данным многих отечественных и зарубежных авторов, от 20% до 45% больных ракам ободочной кишки поступают в хирургические стационары с отдаленными метастазами, а у 6% - 18,5% выявляегся мсстно-распространениый рак. Еще у 27% - 44% пациентов обнаруживаются метастазы в регионарные лимфатические узлы. Поэтому проблема лечения больных раком ободочной кишки с дисссмнннрованными формами, а также с местно-распространенным ростом опухоли является актуальной для хирургов, онкологов и кололроктологов.

Хирургический метод до настоящего времени остается основным в лечении больных раком ободочной кишки. Улучшение техники оперативных вмешательств, появление новых технологий,, облегчающих выполнение сложных хирургических операций, и анестезиологическое их обеспечение, позволило снизить количество осложнений и послеоперационную летальность. Однако отдаленные результаты хирургического лечения за последние 15 лет существенно не изменились, и 5-летняя выживаемость составляет от 30% до 70%. Главными причинами смерти являются днесеминация процесса и рецидивы опухоли, и практически половина всех, казалось бы, своевременно и клинически радикально оперированных больных, умирает в сроки до 5 лет после операции. Распространенные формы рака ободочной кишки (наличие отдаленных метастазов, канцероматоэа брюшины или месгно-распространенной опухоли, врастающей в соседние органы, крупные сосудистые стволы, костные структуры), являются основной причиной отказа от активной хирургической тактики. Часто пациентам данной группы выполняют симптоматические паллиативные операции, при которых отмечается большое количество послеоперационных осложнений и высокие показатели послеоперационной летальности. Значительно ухудшается качество жизни этих больных, что обусловлено нарастающим влиянием на их организм неулаленной первичной опухоли ободочной кишки и прогрессией метастатического роста. Средняя продолжительность жизни этих пациентов не превышает 3-7 месяцев.

Неудовлетворенность результатами лечения больных с распространенными формами рака ободочной кишки обусловила поиск и разработку новых подходов для решения данной проблемы. Так, в клиническую практику стали все более широко внедряться комбинированные мультивисиеральныс хирургические вмешательства при местно-распространенном раке ободочной кншкн, с каждым годом процент реэектабельмости возрастает. Этот факт, однако, не привел к снижению числа рецидивов заболевания в отдаленные сроки, Поэтому с целью достижения максимальной абластикн и девнталнзации опухолевых клеток были предложены дополнительные методы лечебного воздействия, такие, как рззличные вилы лучевой терапии (пред-, ннтра- и послеоперационная), а также внутри брюшная химиотерапия. За последние годы в мире набирается опыт цнторедуктивн||1Х операций, направленных на максимально возможное уменьшение массы злокачественного новообразования - удаление как первичной опухоли оболочной кншкн. так н отдаленных метастазов. Целью этих операций является достижение оптимальной цнторедукции н создания благоприятного фона для последующей противоопухолевой лекарственной тсралнн.

Агрессивный хирургический подход наиболее широко внедряется при метастазах в печень, которые являются одной из основных причин смерти больных раком ободочной кишки (Пяттотко Ю.И., 1998, Nordlingcr В., 1996, Wang Р„ 2005),

В настоящее время проводятся многочисленные исследования, направленные на определение показаний к цнторедукгивиым вмешательствам на печени и выявление факторов прогноза (объем резекции печени, количество метастазов и др.), производится оценка эффективности дополнительных методов лечения (регионарная, системная химиотерапия) у бальных раком ободочной кншкн с метастазами в печень В последние годы внедряется методика термоабляини, ттрнмсиснис которой даст предварительные обнадеживающие результаты. Тем не менее, единого полхода в лечении этой категории больных не сформировано,

Циторелуктнвные вмешательства в последние годы выполняют при канцероматозе брюшины. Эта форма заболевания представляет собой наиболее сложную проблему в лечении больных раком ободочной кишки, Большинство онкологов рассматривает канцероматоз как терминал ьную стадию, при которой не существует эффективных способов лечения и оно ограничивается симптоматическим вмешательством, или, в ряде случаев, паллиативной резекцией ободочной кишки. При ннторедуктнвных вмешательствах удаление первичной опухоли дополняют пернтонэктомией, Хирургический этап сочетают с внутрнбрюшной химиотерапией, применение которой приводит к повреждению опухолевых комплексов, снижает их способность к имплантации, Анализ полученных результатов показал, что при выполнении циторедуктивных операций увеличивается продолжительность жизни больных и улучшается ее качество, но главное - сохраняется вероятность (хоть и в малом количестве наблюдений) на радикализм в лечении.

Метастазы рака ободочной кишки в яичники, парааортальные лимфатические узлы, легкие встречаются реже, чем метастатическое поражение печени (в 1,5 - 7% наблюдений),

В последние годы во всем мире интенсивно разрабатываются различные методики химиотерапии у больных с распространенными формами рака ободочной кишки. Однако статистические данные свидетельствуют о том, что применение противоопухолевой лекарственной терапии в данной категории пациентов не всегда улучшает результаты хирургического лечения.

Таким образом, рост количества больных с распространенными формами рака ободочной кишки и, главное, неудовлетворительные результаты лечения заставляют онкологов и колопроктологов искать новые пути комбинированного лечения. Эта проблема становится все более актуальной, и для ее решения было проведено настоящее исследование.

Цель исследования Улучшение результатов лечения больных распространенными формами рака ободочной кишки.

Для достижения указанной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Определить место и частоту распространенных форм заболевания в общей структуре больных раком ободочной кишки.

2. Оценить влияние пола и возраста больных, локализации опухолей в ободочной кишке, их гистологического строения на возникновение распространенных форм рака ободочной кишки.

3. Обосновать алгоритм необходимых диагностических мероприятий у больных с распространенным раком ободочной кишки.

4. Разработать тактические и технические аспекты выполнения комбинированных вмешательств с применением внутрибрюшной химиотерапии у больных местно-распространенным раком ободочной кишки. Изучить особенности течения послеоперационного периода и определить характер послеоперационных осложнений.

5. Провести оценку эффективности комбинированных операций при местно-распространенном раке ободочной кишки в сочетании с различными методиками адъювантной химиотерапии

6. Оценить возможности выполнения синхронных комбинированных циторедуктивных операций у больных раком ободочной кишки с метастазами в печень.

7. Провести оценку эффективности комбинированных операций, проведения адьювантной и лечебной химиотерапии у пациентов с метастазами в печень

8. Определить показания к применению циторедуктивных операций в сочетании с внутрибрюшной химиотерапией у больных раком ободочной кишки с канцероматозом брюшины.

9. Оценить результаты комбинированного и хирургического лечения при канцероматозе брюшины.

Научная новизна.

• Разработан диагностический алгоритм для больных с различными формами распространенного рака ободочной кишки. Он дает возможность определить степень распространения опухоли и оптимизировать лечебную тактику.

• Доказано, что возникновение отдаленных метастазов, канцероматоза, местное распространение рака ободочной кишки не имеет статистически доказанной зависимости от локализации опухоли в ободочной кишке, гистологического строения новообразования, пола и возраста больных.

• На большом клиническом материале доказана целесообразность комбинированных и циторедуктивных операций при распространенных формах рака ободочной кишки. Их выполнение приводит к улучшению показателей выживаемости и качества жизни.

• Обоснована необходимость при местно-распространенном раке ободочной кишки проведения внутрибрюшной и системной химиотерапии в рамках комбинированного лечения. Это позволяет статистически достоверно увеличить 5-летнюю выживаемость пациентов.

• Разработана оригинальная методика адъювантной химиотерапии, включающая интраоперационную внутрибрюшную и раннюю (с 5-го дня после операции) системную химиотерапию. Применение этой методики позволило уменьшить число специфических осложнений, характерных для пролонгированной методики внутрибрюшной химиотерапии.

• Разработаны показания к выполнению синхронных и метахронных комбинированных вмешательств при раке ободочной с метастазами в печень. Определена хирургическая тактика при выполнении синхронных вмешательств.

• Доказана возможность увеличения сроков жизни и улучшения качества жизни у больных с канцероматозом брюшины при выполнение резекции ободочной кишки с опухолью в сочетании с перитонэктомии и внутрибрюшной химиотерапией.

• На основании анализа отдаленных результатов показана высокая онкологическая эффективность циторедуктивных и комбинированных оперативных вмешательств в комплексе с различными методами химиотерапии.

Практическая значимость исследования.

• Внедрение комбинированных и циторедуктивных оперативных вмешательств при распространенном раке ободочной кишки с применением различных методик лекарственного лечения будет реально способствовать улучшению результатов у данной тяжелой категории больных.

• Применение комбинированных методик позволяет улучшить качество жизни больных, продлить безрецидивный период и сроки выживаемости.

• Применение разработанных методов лечения, обоснование возможности выполнения оперативных вмешательств с восстановлением естественной проходимости кишечника, позволит вернуть значительную часть пациентов к активной социальной, а ряде случаев и трудовой жизни.

Основные положения, выносимые на защиту

• Выполнение комбинированных вмешательств у больных с местно-распространенным раком ободочной кишки необходимо дополнять внутрибрюшной и последующей системной химиотерапией.

• Синхронные комбинированные операции при раке ободочной кишки с метастазами в печень показаны при возможности выполнения сегментарных или бисегментарных резекции печени. При необходимости обширных резекций печени в объеме правосторонней гемигепатэктомии или субтотальной её резекции целесообразно вмешательство на печени выполнить вторым этапом.

• У пациентов с канцероматозом брюшины разработанные методики циторедуктивных операций, заключающиеся в резекции ободочной кишки с опухолью, оментэктомии, перитонэктомии, в сочетании с интраоперационной и ранней послеоперационной внутрибрюшной химиотерапией позволяют существенно улучшить отдаленные результаты лечения.

Основные положения работы доложены: на V Всероссийском съезде онкологов, г. Казань, 2000; на V Всероссийской конференции «Актуальные проблемы колопроктологни», г, Ростов-на-Дону, 2001; на I съезде колопроктологоа России, г. Самара, 2003; на проблемной комиссии «Колопроктологня» межведомственного совета по хирургии РАМН 3.10,2003, г, Самара; на III съезде онкологов и радиологов СНГ, г. Минск, 2004; на научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопроктологии», г. Москва, 2005, на VI Всероссийском съезде онкологов, г. Ростов на Дону, 2005.

Структура диссертации написана на 293 странице машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (96 отечественных и 264 зарубежных источника), содержит 90 таблиц, иллюстрирована 46 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. К распространенным формам рака ободочной кншкн относятся все варианты его отдаленного метас газирования н местного распространения. Эти формы заболевания диагностируются практически у половины (46,7%) поступающих в клинику больных, Наиболее частыми среди форм распространения рака ободочной кишкн являются метастатическое поражение печени ■ 33.0%, местное распространеннне - 31,6 % н канцероматоз брюшины ■ 16,4%. Гораздо реже наблюдается изолированное метастатическое поражение легких • 2,9%, яичников - 3,4% и парааортальиых лимфатических узлов - 5,4%.

2. Распространение рака ободочной кншкн не зависит от иола и возраста больных, локализации опухоли в ободочной кишке и её гистологическою строения.

3. Применение современных методов обследования, включающих УЗ-исследования и компьютерную томографию, позволяет у большинства больных (77,6%) правильно оценить распространенность опухолевого процесса до операции. Интраоперапионнос обследование с применением УЗИ н срочных цитологических исследований позволяет наиболее точно определить необходимый объем хирургического вмешательства.

4. Местно-распростраиенный рак встречается у 31,6% больных с распространенными формами рака, при этом резектабельность составила 92,2%. Послеоперационные осложнения в этой группе больных составили 6,4%, летальность - 0,98%.

5. Применение комбинированных хирургических вмешательств прн местно-распространенном раке в сочетании с внутрибрюшной пролонгированной или внутрибрюшной однократной и ранней системной химиотерапии позволило статистически достоверно улучшить показатели 5-тнпетней выживаемости до 70,2 ± 6,7% и 79,7 ± 11,3% против 51,1 ± 5,4% при хирургическом лечении.

6. У больных с солнтарными или единичными метастазами в печень показано выполнение синхронных цнторедуктивных операнин в объеме сегментарной или бнеегментарной резекции печени в сочетании с резекцией ободочной кишки.

7. Выполнение циторедуктнвных операций при метастатическом поражении печени позволило увеличить среднюю продолжительность жизни у больных с солнтарными или единичными метастазами до 30 месяцев, в то время как после выполнения паллиативных резекций прн раке оболочной кишки с метастазами в печень медиана выживаемости составляет 14 месяцев,

8. Циторедуктивные операции (резекция ободочной кншкн, неритоиэктомия, омеигжгомия) в сочетании с ннтраоперацнонной и послеоперационной внутрибрюшной химиотерапией показаны больным с изолированным канцероматозом брюшины при PCI менее 16 баллов,

9. Средняя продолжительность жизни больных раком ободочной кишки с канцероматозом брюшины, перенесших циторедуктивные операции а сочетании с ннтраоперациониой и послеоперационной внутрибрюшной химиотерапией, составила 22 месяца, в то время как при паллиативных резекциях ободочной кншкн аналогичный показатель равен 9 месяцам. Однако достижение пятилетней выживаемости отмечено только у больных, показатель пернтоиеального ракового индекса у которых не превышал 5 баллов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения показаний к выполнению комбинированных хирургических вмешательств прн местно-распространенном раке ободочной кишки нлн наличии отдаленных метастазов необходимо проведение комплексного доолераинонного обследования н диагностических интраоперацнонных методик, которые способны с максимальной долей достоверности оценить степень распространенности опухолевого процесса.

2. Комбинированные вмешательства у больных с местно-распространенным раком ободочной кишки необходимо дополнять внутрибрюшной и последующей системной хнмнтсрапней с целью девиталнзаиин свободных опухолевых комплексов и подавления роста ми кромстастазов

3. При раке ободочной кншкн с метастазами в печень необходимо стремиться к выполнению одномоментных комбинированных вмешательств в объеме сегментарных или бнеегментарных резекции печени. При необходимости произведения обширных резекций печени в объеме правосторонней гемигепатэктомни нлн субтотапьной её резекции целесообразно вмешательство на печени выполнить вторым этапом.

4. У больных раком ободочной кишки с изолированным канцероматозом брюшины разработанные методики циторедуктнвных операций в сочетании с интраоперационной и ранней послеоперационной внутрибрюшной XT являются операциями выбора и позволяют существенно улучшить качество жнзнн и продлить безрецидивный период и сроки выживаемости.

5. Системная химиотерапия является обязательным этапом циторедуктнв н ого лечения и должна проводиться всем больным с распространенными формами рака ободочной кишки. б. Распространенность метастатического поражения является основным фактором, влияющим на метод выбора лечения, который должен осуществляться между цнторедуктивным вмешательством и паллиативной резекцией ободочной кншкн.