Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комбинированное лечение рака легкого с интраоперационным облучением и адьювантной химиолучевой терапией

РГ5 ОД

2 2 ДПР г;/

На правах рукописи

Миллер Сергей Викторович

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЛЕГ КОГО С ИНТРАОПЕРАЦИОННЫМ ОБЛУЧЕНИЕМ И АДЬЮВАНТНОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ

14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2002

Работа выполнена в НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН

Научный руководитель: - академик РАМН, профессор Зырянов Б.Н.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Сиянов B.C.

кандидат медицинских наук Матяш М.Г.

Ведущая организация - Российский онкологический научный центр РАМН им. H.H. Блохииа.

Защита состоится "_"_2002 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 001.032.01 в Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634009 г. Томск, пер. Кооперативный, 5

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН ( 634009 г. Томск, пер. Кооперативный, 5)

Автореферат разослан "_"_2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук

Киселева Н. Д.

Общая характеристика работы.

Рак легкого является одной из основных причин смерти онкологических больных в большинстве экономически развитых странах мира (Горбунова В.А., 1998). Неуклонный рост заболеваемости и смертности, трудности диагностики, недостаточная эффективность лечения выделяют эту проблему как одну из наиболее важных и одновременно сложных в современной онкологии (Переводчикова Н.И, 1997; Трахтенберг А.Х., 1987).

В настоящее время не вызывают сомнения преимущества комбинированных методов лечения. По литературным данным, сочетание радикальной операции с дополнительной лучевой и/или химиотерапией увеличивает показатели трех- и пятилетней выживаемости онкологических больных (Гарин А.М., 1997; Харченко В.П., Кузьмин ИВ, 1994; Fischer К., Niell N. ASCO, 1996; Cangemi V. et al, 1994).

В комбинированном лечении немелкоклеточкого рака легкого (НМРЛ) достаточно давно применяется послеоперационная лучевая терапия. Показаниями для ее назначения является наличие метастазов в лимфоузлах корня легкого и средостения. Лучевая терапия в суммарно-очаговой дозе 40-50 Гр. увеличивает пятилетнюю выживаемость в среднем до 25-30% по сравнению с только хирургическим методом лечения (Трахтенберг А.Х, 1997; Сиянов B.C. с соавт., 1992; Lebardu С. et al, 1993).

Использование в последнее время интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ), в комбинированном лечении рака легкого позволяет подвести однократную дозу облучения непосредственно га опухоль или ложе удаленной опухоли, а также зоны регионарного метастазирования. Имеется возможность уменьшить до минимума лучевое повреждение окружающих нормальных тканей и критических органов путем смещения их из зоны облучения или экранированием, при этом, не оказывая существенного влияния на частоту и характер послеоперационных осложнений и легальности (Зырянов Е.Н. с соавт, 1997; Calvo F.A. et al, 1991). Экспериментально было показано, что максимальная доза ИОЛТ при опухолях легких составляет 15 Гр. Более высокие дозы вызывают необратимые патоморфологические изменения в тканях легкого и органах средостения (De Boer W.I. et al, 1999; ЕЫе M.G, 1993; Iuetner F.M. et al, 1990). Однако, доза 15 Гр при раке легкого не может быть радикальной, но может быть доведена до таковой за счет применения послеоперационной лучевой терапии, при этом не увеличивая, существенно, количество лучевых повреждений нормальных органов и тканей.

При анализе неудач после проведенного локорегионариого (хирургического и/или лучевого) лечения отмечено, что в 50-80% случаев прогрессировать заболевания осуществляется путем отдаленного метастазирования, за счет исходного наличия микрометастазов (Харченко В.П., Кузьмин Н.В., 1994), это определяет необходимость использования системного противоопухолевого лечения. Малая чувствительность НМРЛ к цитостатикам до недавнего времени определяла скромную роль химиотерапии в лечении этой формы рака легкого. Однако, за последние 10-15 лет внедрение в практику производных платины, этопозида, ифосфамида, таксанов и ряда других препаратов изменили взгляд на химиотерапию НМРЛ (Fischer К., Bulzebruck К. et al. ASCO, 1996). Исследования по изучению эффективности химиотерапии показали, что платинсодержащие комбинации в схемах полихимиотерапии достоверно улучшают результаты лечения. Комбинация вепезид+цисплатин была признана наиболее эффективной при лечении распространенных форм немелкоклеточного рака легкого. Эта комбинация при рандомизированных исследованиях, проведенных в Европе и США, показала свою активность в 30-38% случаев (Бычков М.Б., 1996).

Многообразие мнений, подходов, вариантов комбинированной терапии НМРЛ говорит о безусловной актуальности продолжения изучения проблемы лечения этих больных. Представляются актуальными дальнейшие исследования по оптимизации методов комбинированного лечения рака легкого с включением хирургического, лучевого и лекарственного видов противоопухолевого лечения. Однако в условиях проведения такого достаточно агрессивного лечения большой интерес представляет изучение морфофункциональных изменений в зоне локорегионариого воздействия, а также изучение влияния проводимого лечения на качество жизни больных.

Цель исследования.

Изучить эффективность и переносимость интраоперациониого облучения и адьювантной химиолучевой терапии в комбинированном лечении больных немелкоклеточным раком легкого.

Задачи исследования.

1. Разработать метод комбинированного лечения больных раком легкого с использованием радикальной операции с иктраоперационным облучением, послеоперационной дистанционной гамма-терапии и адьювантной полихимиотерапии.

2. Изучить частоту и характер осложнений, возникающих на этапах комбинированного лечения.

3. Изучить морфо-функциональные изменения бронхиального эпителия при комбинированном лечении.

4. Изучить качество жизни больных после комбинированного лечения.

5. Оценить ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечение немелкоклеточного рака легкого по предлагаемому методу.

Научная новизна.

Впервые разработан метод комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого, включающего радикальную операцию с интраоперационным облучением и адьювантную химиолучевую терапию, изучена его эффективность. Дана оценка влияния проводимого лечения на частоту и характер возникающих осложнений. Впервые изучены морфо-функциональные изменения бронхиального эпителия при комбинированном лечении рака легкого. Исследовано влияние данного метода комбинированного лечения на качество жизни больных, ближайшие и отдаленные результаты лечения.

Практическая зна чимость.

На основании проведенных исследований показано, что комбинированное лечение больных немелкокл сточным раком легкого с использованием предлагаемой программы позволяет достоверно улучшить ближайшие и отдаленные результаты. Использование разработанной программы лечения может быть рекомендовано для внедрения в клиническую практику онкологических учреждений. Разработано «Защитное устройство при интраоперационном облучении», получено авторское свидетельство на полезную модель № 15957 от 27.11.2000г.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Разработан новый метод комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии с использованием радикальной операции и адьювантной химиолучевой терапии.

2. Сочетание радикальной операции с интраоперационным облучением и адьювантной химиолучевой терапии, при относительно удовлетворительной переносимости проводимого лечения, позволяет достоверно улучшить показатели

выживаемости больных немелкоклеточным раком легкого.

Апробация работы.

Результаты работы доложены на заседаниях областного общества онкологов (Томск, 1998, 2000 гг.), отчетных сессиях НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 19972000 гг.), на объединенной конференции отделения торакоабдоминальной онкологии, отделения радиологии, иатоморфологии, онкогинекологии, общей онкологии, отделения опухолей головы и шеи, отделения химиотерапии, анестезиологии и реаниматологии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 1999,2000 гг.).

Работа выполнена на высоком методологическом уровне, полученные данные обработаны с применением современных статистических методов математического анализа, детально проанализированы, сопоставлены с литературными данными. Выводы, сформулированные в диссертации, логически вытекают из представленного материала, научно обоснованны и являются результатом работы, выполненной непосредственно соискателем.

Публикации.

Результаты исследования опубликованы в 9 печатных работах, отражающих основные положения диссертации.

Объем н структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 151 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, приложения и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 19 рисунками. Библиографический указатель содержит 155 источников отечественной и 123 зарубежной литературы.

Материал и методы исследования.

Выполнен сравнительный анализ результатов лечения 84 больных немелкоклеточным раком легкого. Больные были разделены на две группы. Первую (основную) группу составили 43 пациента, которым проведено радикальное оперативное вмешательство с ИОЛТ-15 Гр, послеоперационная дистанционная гамма-терапия-40 Гр,

альювашная полихимиотерапия по программе цисплатин и этопозид в следующем режиме:

Цисплатин 100 мг/ м2, в/в в 1-ый день.

Этопозид (вепезид) 1 00мг/м2, в/в ежедневно со 2 по 4 дни.

Всего три курса полихимиотерапии, с интервалом между ними в три недели.

Вторую (контрольную) группу составил 41 пациент, которым выполнено радикальное оперативное вмешательство с ИОЛТ-15 Гр.

В исследование вошли пациенты раком легкого П1 стадии с морфологически верифицированным диагнозом, у которых общее состояние позволило выполнить радикальную операцию с интраоперационным облучением, и пациентам основной группы - провести послеоперационную химиолучевую терапию. Сопоставление результатов комбинированного лечения проводилось с данными контрольной группы. Исследуемые группы равнозначны и сопоставимы по основным прогностическим признакам: полу, возрасту, распространенности, локализации и гистотипу опухолевого процесса.

Интраоперационная лучевая терапия проводилась на малогабаритном импульсном бетатроне МИБ-6Э с выведенным электронным пучком, с постоянной энергией электронов 6 МэВ, при этом 80% изодозная кривая располагается на глубине 1,5 см от поверхности. В зону облучения включались: трахео-бронхиальный угол, зона нижних бифуркационных лимфоузлов, паратрахеальная и паравеяозная клетчатка при выполнении пневмонэкгомии. В случае удаления доли легкого в зону облучения дополнительно включалась прикорневая часть оставшейся доли с находящимися в ней бронхопульмональными лимфоузлами при верхней лобэкгомии и ретроперикардиальная зона при локализации опухоли в нижней доле. Для профилактики местных осложнений использовался ряд технических приспособлений: коллиматоры с полями различной величины (7x11см, 4x7см) и формы; разработано «Защитное устройство при кнтраоперационном облучении», свидетельство на полезную модель №15957 от 27.11.2000г., позволяющее экранировать культю резецированного бронха или зону межбронхиального анастомоза, при этом интенсивность лучевой нагрузки снижалось до 96%. Технические приспособления подбирались индивидуально в зависимости1 от характера операции и анатомических особенностей пациента.

Послеоперационная лучевая терапия проводилась на гамма-терапевтической установке «Рокус-М», предназначенной для статического и ротационно-конвергентного облучения. Послеоперационная гамма-терапия начиналась через 4-5 недель после

операции, проводилась с двух противоположных полей, размерами от 10x15 до 14x18 см, в режиме обычного фракционирования по 2 Гр 5 фракций в неделю, до изоэффекгивной курсовой дозы 60-66 Гр. Для решения вопроса об изозффекгивносги лучевого воздействия на ткани организма различных режимов облучения была использована модель время - доза - фракционирование (ВДФ).

Послеоперационная полихимиотерапия по схеме ЕР (цисплатин+этопозид), начиналась через 3-4 недели после окончания курса лучевой терапии. Всего проведено три курса с интервалами между ними в три недели.

Для оценки непосредственных результатов комбинированного лечения с использованием ИОЛТ применялись объективные и субъективные показатели, проводился анализ течения послеоперационного периода: сроки восстановления дренажной функции бронхов, течение репаративных процессов в операционной ране, количество и характер отделяемого из грудной полости в послеоперационном периоде. После операции удаленное легкое с опухолью, регионарными лимфоузлами подвергали гистологическому исследованию. Проведен анализ послеоперационной летальности. Оценка характера местных и общих лучевых реакций проведена в соответствии с общепринятыми критериями, оценка токсичности полихимиотерапии проводилась по пяти бальной шкале, рекомендованной ВОЗ.

Морфофункциональные изменения бронхиального эпителия, от проводимого лечения, изучались по биопсийному материалу, полученному из долевых бронхов. Фрагменты биопсийного материала фиксировали в 10% нейтральном формалине, после стандартной обработки парафиновые срезы окрашивали гематоксилин-эозином и по Ван-Гизону. Кислые гликозаминогликаны (КГАГ) выявляли методом Хейла. Для выявления нейтральных мукополисачаридов (НМЛ) проводили ШИК-реахцию с докраской ядер толуидиновым синим. Качество жизни оценивалось с использованием анкеты-вопросника, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака EORTC QLQ-C30 (version 3.0.), использовался специальный модуль для описания качества жизни при раке легкого QLQ-LC13.

Оценены ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения в исследуемых группах больных. Для расчета трех- и пятилетней выживаемости использовался интервальный метод с1 построением таблиц дожития, по методикам предложенным Бсрезкиным Д.П. и Двойриным В.В. Статистическая обработка полученных результатов проведена с помощью пакета программ «STATISTICA for

Windows» фирмы Stat Sofort версия 6.0, t-критерия Стьюдента, и обобщенного показателя х2.

Результаты исследования.

Изучая течение послеоперационного периода выявлено, что в основной группе осложнения возникли у 10 пациентов из 43, что составило 23,3±6,0%, в контрольной группе послеоперационные осложнения возникли у И пациентов из 41, что составило 26,8±6,7%. Различия в количестве осложнений в изучаемых группах статистически не достоверны (р >0,05). При анализе структуры н характера осложнений отмечено, что наиболее часто встречающимся осложнением была послеоперационная пневмония оставшейся доли легкого. Среди больных исследуемой группы она встречалась у 5 пациентов, что составило 11,6+4,4%, в контрольной группе это осложнение имело место у 4 пациентов 9,8±4,7%. Увеличение количества пневмоний у больных с комбинированным лечением в отличии от пацие!ггов без проведения ИОЛТ, на наш взгляд, связано с попаданием ткани оставшейся доли легкого в поле облучения. В исследуемых группах у 2 (2,412,3%) пациентов имел место свернувшийся гемоторакс после пневмонэетгомии, что потребовало повторной операции реторакотомии удаления

Таблица 1

Характер и частота послеоперационных осложнений у бальных раком легкого прн ИОЛТ, абс.ч. (%).

Вид Осложнения ИОЛТ с послеоперационной ДГТ+ХТ (п - 43) ИОЛТ (п - 41) Всего (п-84)

Эмпиема плевры 1 (2,3+2,5) 1 (2,4+2,3) 2 (2,4+1,7)

Бронхиальный свищ 1 (2,3±2,5) 2 (4,9±3,4) 3 (3,6±2,0)

Пневмония 5 (П,6±4,4) 4 (9,8±4,7) 9 (10,7±3,2)

Гемоторакс 1 (2,3±2,5) I (2,4±2,3) 2 (2,4±1,7)

Кровотечение 1 (2,4±2,3) 1 (1,2+1,4)

Нагноение 2(4,7i3,2) 2 (4,9±3,4) 4 (4,8±2,3)

Всего 10 (23,3±6,0) 11 (26,816,7) 21 (25,0±4,5)

свернувшегося гематоракса. Нагноение послеоперационной раны отмечено у 2 больных контрольной группы, что составило 4,9+3,4% и у 2 больных основной группы - 4,7±3,2%. Другие осложнения, указанные в таблице по частоте и тяжести развития характерных

отличий в сравниваемых группах не имели. Структура грозных гнойно-септических осложнений представляется так: эмпиемы плевры возникли у двух больных обеих групп, после пневмонэктомий, что составило 2,4±1,7%; бронхиальный свищ у одного больного (2,3±2,5%) основной группы, и у двух больных (4,9+3,4%) контрольной группы. Частота возникновения грозных гнойно-септических осложнений, в сравниваемых группах существенно не отличалась и разница статистической достоверности не имела р>0,05.

Разработан ряд профилактических мероприятий, позволивших существенно снизить частоту послеоперационных осложнений, связанных с проведением ИОЛТ. В предоперационном периоде всем пациентам с хроническими неспецифическими заболеваниями легких прводился комплекс мероприятий, направленных на улучшение показателей функции внешнего дыхания, улучшение дренажной функции бронхиального дерева. Комплекс, включал: дыхательную гимнастику; перкуссионный массаж; аэрозольные ингаляции (использование ультразвуковых ингаляторов) препаратов с муколитическим действием; назначение бронхолитиков. При наличии признаков воспалительного процесса бронхиального дерева дополнительно проводилась антибиотикотерапия. Пациентам проводилась эндоскопическая лазеротерапия. Для лазеротерапии использовалось излучение низкоэнергетического лазера на парах меди с длиной волны 510 и 578 нм. Проведение 3-5 сеансов лечения способствовало уменьшению отека и исчезновению гиперемии слизистой оболочки бронхов, улучшению дренажной функции бронхиального дерева. Следствием этого явилось значительное уменьшение количества мокроты. В послеоперационном периоде использовались ранние санационные бронхоскопии.

С цепью уменьшения риска развития бронхиального свища при радикальных операциях по поводу рака легкого в условиях применения ИОЛТ нами разработано и внедрено в клиническую практику «Защитное устройство при интраоперационном облучении» (свидетельство на полезную модель №15957 от 27.11.2000г), с помощью которого проводилось экранирование культи резецированного бронха, или области межбронхиального анастомоза, попадающих в поле облучения при проведении интраоперационной лучевой терапии. Так, при выполнении левосторонней верхней лобэктомии с циркулярной резекцией левого главного бронха, после удаления доли легкого и наложения межбронхиального анастомоза в грудную полость вводился специально разработанное защитное устройство. Рабочая часть которого (алюминиевая пластинка) имеет множество степеней свободы вращения в различных плоскостях, за счет

удачного взаимодействия между собой имеющихся соединительных многофункциональных механизмов, точно фиксировалось над зоной межбронхиального анасгомоза. Свободным концом, с помощью крепежного механизма, защитное устройство фиксировалось на ранорасширителе. Ткани, окружающие зону межбронхиального анастомоза, полностью включались в поле интраоперационного облучения. Проведенные дозиметрические исследования показали, что экранирование предлагаемым приспособлением позволило снизить интенсивность лучевой нагрузки на 96%.

Частота и характер послеоперационной летальности в сравниваемых группах представлены в таблице 2. Из таблицы видно, что непосредственно после оперативного вмешательства умерло 2 пациента в основной группе, и 3 пациентов в группе контроля. Послеоперационная летальность составила, таким образом, 4,6+3,9% и 7,3+4,1% соответственно. Разница статистически не достоверна (р>0,05). У 2-х больных причиной смерти явилась тромбоэмболия крупных ветвей легочной артерии (2,4+1.7%). Источником образования эмболов явились глубокие вены нижних конечностей, что подтверждено при изучении секционного материала.

Таблица 2

Причина смерти умерших больных, абс.ч. (%).

Причина смерти ИОЛТ и послеоперационной ДГТ+ХТ (п — 43) ИОЛТ (п — 41) Всего (в-84)

Острая сердечнососудистая недостаточность 1 (2,4±2,3) 1 (1,2±1,4)

Тромбоэмболия легочной артерии 1 (2,3±2,5) 1 (2,4±2,3) 2 (2,4+1,7)

Острая дыхательная недостаточность 1 (2,3±2,5) 1 (1,2+1,4)

Кровотечение 1 (2,4±2,3) 1 (1,2±1,4)

Итого 2 (4,7±3,9) 3 (7,3±4,1) 5 (5,9±2,8)

Несмотря на то, что ИОЛТ является дополнительным, агрессивным фактором воздействия на пациента во время радикальной операции, уровень послеоперационной летальности при данной методике комбинированного лечения не превышал таковой при оперативном лечении без ИОЛТ, и зависел практически от объема выполненного оперативного вмешательства, а также сопутствующих заболеваний и степени их

выраженности у больных.

После первого этапа, хирургического лечения с применением ИОЛТ, выбыло 4 пациента основной группы, 2 из них с летальным исходом, и 2 с грозными послеоперационными осложнениями (бронхиальный свищ, эмпиема плевры). Поэтому послеоперационное химиолучевое лечение было проведено у 39 из 43 пациентов основной группы.

Нами изучены осложнения, возникающие при проведении курса адьюващ-ной дистанционной гамма терапии. Из числа общих лучевых реакций и осложнений следует отметить появление слабости и снижение аппетита у 8 (20,5+6,4%) из 39 пациентов, которые были купированы без специальных назначений. У 5 больных возникли симптомы лучевого эзофагита (12,8±5,3%) и у двух нарушение ритма сердца (5,113,5%). В этих случаях ДГГ была прервана на дозе 20-25 Гр. Спустя неделю после назначения антоцидных, обволакивающих и препаратов с кардиопротективной активностью лучевые симптомы были купированы, и в течении всего наблюдения не возникали, а ДГГ была продолжена. Лейкопения 1-П степени отмечена на последних сеансах лучевой терапии и составила 10,3±4,8%.

Таблица 3

Частота лучевых реакций и осложнений при ДГГ (п - 39).

Симптомы я степень их ннтенснваостн Абс.ч.

Слабость 1-П степени 7 17,9

Отсутствие аппетита 8 20,5

Эзофагит 1-П степени 5 12,8

Нарушение ритма сердца I степени 2 5,1

Лейкопения 1-П степени 4 10,3

В целом осложнения возникли у 11 больных, что составило - 28,2±6,7%, у некоторых пациентов отмечалось несколько осложнений одновременно. Осложнения представлены в таблице 3.

При проведении курса адьювантной полихимиотералии больным основной группы по программе цисплатин+вспезид (ЕР), частота непосредственных побочных реакций, имевших место во время введения химиопрепаратов, у 9 (23,1±3,8%) пациентов отмечалась тошнота 1-П степени, у 7 (17,9±3,5%) больных рвота 1-П степени, у 2

(5,1 ±2,0%) больных наблюдалась диарея 1-И степени. Самым частым осложнением при проведении полихимиотерапии по программе ЕР нами отмечена лейкопения, которая наблюдалась у 18 (46,1+4,6%) больных, у 13 (33,3+4,4%) пациентов лейкопения 1-П степени, и у 5 (12,8±3,1%) пациентов лейкопения Ш степени. Пик падения лейкоцитов приходился на 11-13 сутки и возвращение к исходному уровню на 19-21 сутки. Инфекционных осложнений связанных с падением количества лейкоцитов не отмечено. Протеинурия I степени отмечена у 2 (5,1+2,0%) больных, повышение показателей биохимического анализа крови: креатинина 1-Й степени отмечено у 3 (7,6±2,4%) пациентов, и у 2 (5,1±2,0%) больных зафиксировано повышение АЛТ и ACT I степени. Алопеция 1-И степени у 4 (10,5+2,3%) пациентов.

Частота и характер осложнений при послеоперационной полихимиотерапии по программе ЕР рака легкого представлены в таблице 4.

Осложнения, возникшие при проведении химиотерапии по программе ЕР, были преимущественно гастроэнтерологического и гематологического характера, носили кратковременный и обратимый характер и купировались назначением симптоматической терапии. При появлении тошноты, рвоты, ощущения тяжести в эпигастральной области, назначались препараты с антиэметическим действием (метоклопрамид, латран, эмесет и др.), которые купировали данные симптомы. Лечебные мероприятия, включающие

Таблица 4

Частота и характер осложнений послеоперационной полихимиотерапи по программе ЕР (п - 39)

Симптомы и степень их интенсивности Абс. ч. Курсов %

Тошнота 1-П степени 27 23,1

Рвота 1-П степени 21 17,9

Диарея 1-П степени 6 5,1

Лейкопения 1-П степени 39 33,3

Лейкопения III степени 15 12,8

Протеинурия I степени 6 5,1

Алопеция 1-П степени 12 10,5

Повышение креатнпина 1-П степени 9 7,6

Повышение АЛТ I степени 6 5,1

Всего курсов 117 100,0

переливание лейкоцитарной массы, использование препаратов колониестимулирующнх

факторов: нейпоген, граноцит, а также препаратов железа, были достаточно эффективны и позволили в короткий срок корригировать основные показатели периферической крови. При повышении уровня трансаминаз применение гепатопротекгоров было достаточно эффективно.

Нами проведено изучение морфофункциональных изменений на этапах комбинированного лечения в группе больных с ИОЛТ и курсом адьювантного химиолучевого лечения и у больных в группе контроля (радикальная операция с ИОЛТ). Выявлено, что бронхиальный эпителий претерпевает ряд структурно-функциональных изменений. Через месяц после операции с ИОЛТ слизистая оболочка исследуемых бронхов покрыта регенерировавшим гипертрофированным эпителием с признаками начинающейся дифференцировки, в строме развивались склеротические процессы, значительно активнее в бронхе на стороне операции, при этом у 40% больных катаральный бронхит (КБ) сменился катарально-склеротическим бронхитом (КСБ), у 10% больных КСБ перешел в склеротический бронхит (СБ). В симметричном бронхе 25% составил КСБ и у остальных больных наблюдался КБ. По окончании курса ДГТ морфологическое состояние слизистой оболочки на стороне операции характеризовалось различными сочетаниями дистрофических и склеротических процессов в строме и повышением дифференцировки бронхиального эпителия с формированием участков функционально полноценных бокаловидных и мерцательных клеток. После ПХТ отмечалась гиперплазия бокаловидных клеток и бронхиальных желез с усилением их специфической функции, что может являться замедленной реализацией действия облучения. В строме бронха на стороне операции в этот срок исследования преобладали продуктивные процессы. В целом после проведения ДГТ и ПХТ в бронхе на стороне операции преобладал КСБ (70% больных), характеризующийся склерозом стромы и катаральными изменениями гипертрофированного эпителия, у 30% больных СБ. В симметричном бронхе КСБ у 40% больных, у остальных больных наблюдался КБ.

Морфологическое состояние исследуемых бронхов через 1-2 года после операции в группе больных с адьювантной химиолучевой терапией, в бронхиальном эпителии сохранялись катаральные явления в виде гиперплазии бокаловидных клеток, при этом продуцируемый секрет был богат как НМЛ, так и КГАГ. В строме бронхов выраженные склеротические изменения, с развитием компенсаторно-приспособительных процессов в виде умеренного увеличения васкуляризации бронхиальной стенки, при этом КСБ наблюдался у 75% больных и у 35% больных СБ, в симметричном бронхе процентное

отношение КСБ и КБ не менялось. В группе больных только с ИОЛТ через 1-2 года состояние исследуемых бронхов характеризовалось преобладанием катарального воспаления с умеренной клеточной инфильтрацией и умеренно выраженными очаговыми склеротическими изменениями стромы, у 35% больных диагностирован КСБ, у остальных больных наблюдался КБ. Бокаловидные клетки интенсивно продуцировали секрет с высоким содержанием НМЛ и умеренным количеством КГАГ.

При обоих методах лечения через 1-2 года бронхиальный эпителий, сохранял обычное строение, характеризовался стереотипной реакцией на раздражение -повышенной продукцией слизи, более выраженной при комбинированном лечении с адъювантной химиолучевой терапией. Гиперсекреция сочеталась с изменением состава бронхиального секрета, который становился более плотным и вязким вследствие увеличения содержания муцинов, что еще в большей степени подавлял функцию ресничек. Избыточная продукция аномального бронхиального секрета с нарушением мукоцилиарного транспорта приводила к развитию мукоцилиарной недостаточности со скоплением секрета в бронхиальном дереве, и тем самым поддерживались катаральные процессы с клинически выраженными явлениями хронического бронхита.

При изучении изменения качества жизни у больных исследуемых групп анализ данных полученных, до начала лечения, показал, что как в основной, так и в контрольной группах (вне зависимости от объема выполненных им в дальнейшем оперативных вмешательств) преобладали изменения, связанные с клинической картиной (симптоматикой) рака легкого, и симптомами, являющимися следствием воздействия на организм развивающейся опухоли и сопутствующих воспалительных изменений. Высокие значения имели такие показатели как кашель (32,4 балла), кровохаркание (27,1 балла), потеря аппетита (27,3 балла), болевые ощущения в области грудной клетки (18,7 балла), руке или плече на стороне расположения опухоли (14,5 балла). Выявлено повышенное значение показателя симптома одышки (16,0 балла), который не является специфичным для рака легкого, а характеризует проявление сопутствующей хронической сердечно-сосудистой и легочной патологии и улучшается после проведения предоперационной медикаментозной подготовки.

Показатели общего статуса здоровья и физического функционирования 79,2 и 87,3 балла, соответственно, отражали астенические проявления, такие как: общая слабость, недомогание, повышенная утомляемость, снижение трудоспособности.

Индивидуальное восприятие больными наличия тяжелого онкологического

заболевания вызывало изменение эмоционального фона (72,3 балла) в виде депрессивных расстройств, таких как тревожное, тоскливо-подавленное настроение,

раздражительность, плаксивость. Изменение познавательной способности (70,5 балла) в виде потери интереса, и затруднение при усвоении новых сведений. К развитию диссомнических нарушений - затруднений при засыпании, путающих сновидений, чуткого поверхностного сна вплоть до полной бессонницы (29,5 балла). Не специфические для клинической картины рака легкого симптомы (например, запор и диарея) до лечения регистрировались в единичных случаях, как и симптомы патогенетически связанные с послеоперационными и терапевтическими осложнениями, например, тошнота и рвота. При статистическом анализе полученных данных до лечения, достоверных различий в показателях у больных основной и контрольной групп, а также между подгруппами с лобэкгомиями и пневмонэкгомиями, выявлено не было, кроме того в подгруппах с лобэктомиями и пневмонэкгомиями показатели были примерно одинаковы.

Далее проведена оценка качества жизни больных через год с момента операции, у больных же основной группы анализ проведен через 5-6 месяцев после окончания химиолучевого лечения.. Выявлено, что существенно повышается уровень симптоматологии по таким шкалам как утомляемость (37,4 балла), одышка (34,5 балла), снижение физического функционирования (68,3 балла) и общего статуса здоровья (60,1 балла), т.е. показателей отражающих общую работоспособность. Более выражено это наблюдалось у больных после пневмонэктомий и у больных после лобэктомий с изначальной сопутствующей сердечно-сосудистой и легочной патологией. Отмечалось снижение показателей по шкалам ролевого функционирования (72,3 балла) и социальной адаптации (78,4 балла), повышались показатели финансовых затрат связанных с лечением и периодом реабилитации (28,5 балла). Отмечалось повышение показателей характеризующих психоэмоциональное состояние пациентов, таких как эмоциональный фон (77,8 балла) и познавательная способность (75,3 балла), наблюдается улучшение сна (23,0 балла), т.е. это говорит о развитии состояния психологической компенсации у больных обеих групп после проведенного лечения.

Отмечено, что у пациентов основной группы чаще встречались такие симптомы как периферическая нейропатия (16,8 балла) в виде появления нарушений чувствительности; развитии паресгезий, трофических нарушений вследствие общей лучевой нагрузки и системной лекарственной терапии. Повышение показателя болей в других частях тела

(16,8 балла), отражающего обострение хронических заболеваний после проведенного химиолучевого лечения, чаще всего это хронические пиелонефриты, обострение хронического гастрита и реже язвенной болезни желудка, встречались токсические гепатиты. В целом отмечались более низкие показатели общего статуса здоровья, чем у пациентов контрольной группы 60,1 и 67,6 балла, соответственно.

Постлучевые изменения бронхиальной стенки с нарушением дренажной функции бронхиального эпителия, способствующие поддержанию хронического бронхита, в связи с чем, на наш взгляд, связано ухудшение показателей по симптоматической шкале характеризующей выраженность симптома кашля (27,5 балла), у больных основной группы. Часто встречался симгттом дисфагии (24,3 балла), проявляющийся в затруднении при проглатывании пищи, обусловленный посглучевыми, локальными изменениями пищевода у больных после сочетанного (интраоперационного + дистанционного) облучения, аллопеция (75,3 балла) как следствие проведенной химиотерапии. По ряду признаков: периферическая нейропатия, аллопеция, дисфагия, статус общего здоровья получены достоверные различия у пациентов обеих групп, и по выраженности кашля у больных в группе с лобэктомиями (р<0,05).

По мере приближения к 2-х летнему сроку наблюдения у больных обеих групп наблюдалось улучшение показателей по шкалам, характеризующим одышку, утомляемость, повышение показателей статуса общего здоровья, физического и профессионального функционирования, особенно после лобэктомий. Вместе с тем, не смотря на положительную динамику у пациентов основной группы по сравнению с контрольной, оставались более худшими, такие показатели как периферическая нейропатия (6,7 балла), кашель (20,6 балла), статус общего здоровья (66,3 балла), однако достоверных различий по этим показателям в сравнении с контрольной группой получено не было (р>0,05). У пациентов обеих групп повысились показатели, выше исходных, по шкалам познавательной способности и эмоциональному фону, мало изменились показатели социальной адаптации.

Таким образом, качество жизни больных раком легкого после комбинированного лечения в большей степени определялось исходным состоянием систем жизнеобеспечения, объемом выполненного хирургического вмешательства, нежели вариантом адьювантного лечения. Хотя на протяжении первого года показатели хуже, особенно это обусловлено проведенным химиолучевым лечением, однако они улучшались ко 2-му году наблюдений. Следовательно, значимым для больных является

временной период, требуемый для адаптации организма к новым условиям существования. В целом, по основным показателям качества жизни достоверных различий у больных обеих групп не выявлено. Полученные данные подтверждают возможность проведения дополнительного химиолучевого лечения после радикальной операции с ИОЛТ больным раком легкого. Исходя из полученных результатов можно говорить о том, что проведение комбинированной терапии (операция с интраоперационной лучевой терапией в суммарно-очаговой дозе 15 ГР с послеоперационным курсом дистанционной лучевой терапии в дозе 40 Гр и тремя курсами химиотерапии по программе циспластин+этопозид) не приводит к существенному ухудшению качества жизни пациентов и может быть рекомендовано для клинического применения.

Двухлетние результаты прослежены у 76 из 84 пациентов, получивших лечение по сравниваемым схемам и переживших ранний послеоперационный период. В группе больных после комбинированного лечения с ИОЛТ и послеоперационной химиолучевой терапией,39 из 43 больных, в контрольной группе 37 из 41 пациентов, соответственно.

При использовании ИОЛТ и адыовангной химиолучевой терапии прогрессирование . процесса в первый год наблюдения выявлено лишь в трех случаях, во второй год наблюдения - у 4-х. больных. В большинстве случаев прогрессирование процесса определялось отдаленным метастазированием - 5-ти больных, местный рецидив развился у двух больных.

В контрольной группе в 9 случаях из 13 прогрессирование заболевания выявлено за счет отдаленного метастазирования и в 5-ти за счет местного рецидивирования. Причем в первый год наблюдения прогрессирование появилось у 7 больных, во второй год у 6 больных. Следует также отметить одновременное развитие местного рецидива и появление отдаленных метастазов, после операции, у двух больных в сроки 6 и 10 месяцев, соответственно.

В основной группе прогрессирование заболевания выявлено в более поздние сроки, в основном во второй год наблюдения. Тогда, как в контрольной группе за двз года наблюдений прогрессирование заболевания выявлено в основном впервые 5-11 месяцев после операции. Полученные данные свидетельствуют о повышении эффективности интраоперационной лучевой терапии в сочетании с послеоперационным курсом химиолучевого лечения за счет достоверного увеличения безрецидивного периода и уменьшения количества метастазов и рецидивов по сравнению с контрольной группой.

120 100 80 60 40 20 С

_100

82,0

Х§4,3 «459.2

•^>3,6 39.8

21,5

0

- Операц ия с ИОПГ и послеоперагрюнной хииюлучевой терапии -Опершей с ИОЯГ

5

12 3 4 Годы наблюдения

Рис. 1. Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных раком легкого

I ! I

12 3 4 Годы наблюдения

-Операция с ИОЛТ и послеоперационной химиопучевой терапии -Операция с ИОЛТ

Рис. 2. Пятилетняя общая выживаемость больных раком легкого

Для оценки отдаленных результатов комбинированного лечения была изучена безрецидивная и общая выживаемость больных в исследуемых группах. Показатель 2-летней безрецидивной (рис. 1) выживаемости в группах больных, где при

комбинированном лечении с ИОЛТ использовалась послеоперационная химиолучевая терапия, составил 82,0±3,8%, тогда как в контрольной группе два года без признаков рецидива пережили 64,3±3,2% больных. Различия статистически достоверны р<0,05). Показатель 3-летней безрецидивной выживаемости, в исследуемых группах, составил 69,2±4,5% и 48,9+3,5%, соответственно. Различия статистически также достоверны (х2=5,1; р<0,05). Эта тенденция сохраняется и к пятому году наблюдения за больными. Так, в основной группе этот показатель составил 39,8±5,0%, а в контрольной группе 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 21,3±4,7%, различия статистически достоверны р<0,05) Общая 2-летняя выживаемость больных в

труппе, где итраоперациоиное облучение сочеталось с послеоперационной полихимиотерапией составила 84,б±3,1%, в контрольной группе - 69,9±3,4% (рис. 2). Различия в сравниваемых группах статистически достоверны (х^=4,8; р<0,05). Трехлетняя выживаемость составила 71,8+4,2% и 54,7±3,9%, соответственно Х^=4,3; р<0,05. Пятилетняя выживаемость - 47,114,7% и 32,8±5,2%, соответственно. При этом различия статистически достоверны (х^=4,8; р<0,05).

Статистическая достоверность различий между показателями выживаемости в исследуемых группах рассчитывались с использованием исходных данных, полученных при расчете скорректированной выживаемости методом обобщенного показателя х2.

Выводы.

1. Разработай и клинически апробирован метод комбинированного лечения больных местно-распространенным немелгоклеточным раком легкого, включающий радикальную операцию с интраоперационной лучевой терапией пучком быстрых электронов малогабаритного бетатрона МИБ-6Э 15 Гр, послеоперационную дистанционную гамма-терапию (СОД - 40 Гр), три курса адьювантной полихимиотерапии по схеме ЕР (цисплатин и вепезид).

2. Осложнения, возникающие при проведении адьювантной химиолучевой терапии, умеренно выражены, коррегируются назначением специальной медикаментозной терапии и не оказывают существенного влияния на течение позднего послеоперационной: периода

3. Морфофункциональные изменения бронхиальной стенки у больны: местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого при комбинированно!

лечении с интраоперациониой лучевой терапией (ИОЛТ) и адьювантной химиолучевой терапией хара!сгеризуются преобладанием склеротических изменений стромы и более выраженными катаральными явлениями, нежели у больных после операции с ИОЛТ.

4. Изменения качества жизни у больных в большей степени определяются исходным состоянием организма и объемом выполненного хирургического вмешательства, нежели вариантом адъювантного химиолучевого лечения. Проводимое адьювантное химиолучевое лечение и« оказывает существенного влияния на адаптационный период и компенсаторные возможности организма после операции с интраоперациониой лучевой терапией.

5. Применение радикальной операции с интраоперационной лучевой терапией, послеоперационной дистанционной гамма-терапией и адьювантной химиотерапией по схеме ЕР уменьшает количество рецидивов и метастазов и отдаляет сроки их возникновения, что статистически достаяерно увеличивает двух- и пятилетнюю безрецидивную выживаемость 82,0% и 39,8%, соответственно, в группе контроля 64,3% и 21,3% (р<0,05).

6. Общая пятилетняя кумыулятявная выживаемость при проведении комбинированного лечения с интраоперационным облучением и адьювантной химиолучевой терапией по поводу месгнораспросграненного немелкоклеточного рака легкого составляет 47,1±4,7%, что достоверно выше, чем при радикальной операции с шпраоперационной лучевсй терапией без дополнительного химиолучевого лечения -32,8±5,2% (р<0,05).

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Сочетание интргюперационного облучения с послеоперационной химиолучевой терапией в лечении рака легкого // Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей. - Росгов-на-Дону. - 1999. - С. 53-54. (в соавт: с А.А. Завьяловым, Б.Н. Зыряновым, В.А. Авхименко, И.Г. Фроловой).

2. Бронхопластические операции при раке легкого с интраоперационным облучением // Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей. - Росгов-на-Дону. - 1999. - С. - 84-86. (в соавт. с С.А. Коломиец, Б.Н. Зыряновым, Б.С. Ходкевич).

3. Перспеисгивы развития комбинированного метода лечения рака легкого с использованием ИОЛТ II Проблемы современной онкологии. - Томск. - 1999. - С. - 126-

127. (в соавт. с A.A. Завьяловым).

4. Местные рецидивы при комбинированном лечении рака легкого с использованием ИОЛТ//Проблемы современной онкологии. - Томск. - 1999. - С. - 127. (в соавт. с A.A. Завьяловым, И.Г. Фроловой).

5. Интраоперационная лучевая терапия при реконструктивных операциях по поводу рака легкого // Вопросы онкологии. - 2000. №. 2. - С. 211-214. (в соавт. с Б.Н. Зыряновым, Б.С. Ходкевич, С.А. Коломиец).

6. Местные рецидивы у больных раком легкого после проведения комбинированного лечения с ИОЛТ И Высокие технологии. В онкологии. - Казань. -2000. - Т. П. - С. 22-23. (в соавт. с A.A. Завьяловым, КГ. Фроловой).

7. Динамика показателей ЭКГ у больных раком легкого при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ // Радиология - 2000. Тезисы докладов 1-го российского научного форума с международным участием. - Москва. - 2000. - С. - 413415. (в соавт. с Л.И. Мусобаевой, A.A. Завьяловым, A.A. Каплю к, ЛС. Назаровой)

8. Перспективы комплексного лечения немелкоклеггочкого рака легкого с использованием ИОЛТ // Актуальные вопросы онкологии. Материалы межрегиональной конференции «50 лет онкологической службы Республики Тыва». - Кызыл. - 2001. С. - 7880. (в соавт. с Б.Н. Зыряновым, A.A. Завьяловым, Б.С. Ходкевич, С.А. Коломиец).

9. Качество жизни у больных раком легкого после комбинированного лечения // Юбилейная научно-практическая конференция посвященная 80-летию кафедры пропедевтики внутренних болезней и 100-летию со дня рождения профессора Б.М. Шершевского. Сборник докладов. - Томск. - 2001. С. - 54-58. (в соавт. с Б.Н. Зыряновым, Б.С. Ходкевич, С.А. Коломиец, A.A. Завьяловым).

Авторское свидетельство.

Защитное устройство при интраоперационном облучении. - Свидетельство на полезную модель № 15957 от 27.11.2000. (в соавт. с Б.Н. Зыряновым, С.А. Коломиец, Б.С. Ходкевич, A.A. Завьяловым).

Актуальность проблемы.

Раком легкого ежегодно заболевает около 1 млн. человек, что является одной из основных причин смерти онкологических больных в большинстве экономически развитых странах мира [109]. Неуклонный рост заболеваемости и смертности, трудности диагностики, недостаточная эффективность лечения выделяют эту проблему как одну из наиболее важных и одновременно сложных в современной онкологии [115; 139].

В 75-80% случаев встречаются немелкоклеточные формы рака легкого (HMPJ1). Хирургическое лечение HMPJ1 дает надежду на длительное излечение лишь у больных с начальными стадиями заболевания [24; 117; 212; 226; 277]. Большой удельный вес больных с III стадией заболевания делает проблему их лечения злободневной. Отдаленные результаты хирургического лечения остаются неудовлетворительными и в последние два десятилетия не имеют явной тенденции к улучшению, порой ставя под сомнение целесообразность применения только лишь хирургического метода в лечении этих больных [45; 142; 148]. По данным ведущих пульмонологических клиник мира, заметного улучшения результатов лечения рака легкого можно достичь при использовании комбинированной многоступенчатой терапии, с направлением исследований на поиски наилучшего сочетания трех методов лечения: хирургического, лучевого и химиотерапевтического [34; 149; 180; 199].

В комбинированном лечении HMPJI широко применяется лучевая терапия. Результаты большинства исследований указывают на целесообразность применения послеоперационной лучевой терапии при наличии метастазов в лимфоузлах корня легкого и средостения. Лучевая терапия в суммарно-очаговой дозе 40-50 Гр. увеличивает пятилетнюю выживаемость в среднем до 25-30% по сравнению с 12-18% при хирургическом методе лечения [133; 142; 163].

В последнее десятилетие в лечении злокачественных опухолей достаточно широкое распространение получил метод интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ), который имеет ряд преимуществ по сравнению с традиционной лучевой терапией. Комбинированное лечение с ИОЛТ позволяет подвести однократную дозу облучения непосредственно на опухоль или ложе удаленной опухоли, а также зоны регионарного метастазирования. Имеется возможность уменьшить до минимума лучевое повреждение окружающих нормальных тканей и критических органов путем смещения их из зоны облучения или экранированием, при этом не оказывая существенного влияния на частоту и характер ппослеоперационных осложнений и летальность [74; 175]. Вышеназванные преимущества явились основанием для проведения клинической апробации ИОЛТ в радиологических центрах мира. Экспериментально было показано, что максимальная доза ИОЛТ при опухолях легких составляет 15 Гр. Более высокие дозы вызывают необратимые патоморфологические изменения в ткани легкого и органах средостения [186; 206]. Однако, доза 15 Гр при раке легкого не является радикальной и может быть доведена до таковой за счет применения послеоперационной дистанционной лучевой терапии. При этом, количество лучевых повреждений нормальных органов и тканей существенно не увеличивается.

При анализе неудач после проведенного локорегионарного (хирургического и/или лучевого) лечения отмечено, что в 50-80% случаев прогрессирование заболевания осуществляется путем отдаленного метастазирования, за счет исходного наличия микрометастазов [149], это определяет необходимость использования системного противоопухолевого лечения. Малая чувствительность НМРЛ к цитостатикам до недавнего времени определяла скромную роль химиотерапии в лечении этой формы рака легкого. Однако, за последние 10-15 лет внедрение в практику производных платины, этопозида, ифосфомида, таксанов и ряда других препаратов изменили взгляд на химиотерапию HMPJ1 [245]. Исследования по изучению эффективности химиотерапии показали, что цисплатинсодержащие комбинации в схемах полихимиотерапии достоверно улучшают результаты лечения. Комбинация вепезида с цисплатином была признана наиболее эффективной при лечении распространенных форм немелкоклеточного рака легкого и при рандомизированных исследованиях, проведенных в Европе и США, показала свою активность в 30-38% случаев [19].

Скромные результаты и многообразие мнений, подходов, вариантов комбинированного лечения HMPJI говорят о безусловной актуальности проблемы. Представляются актуальными дальнейшие исследования по оптимизации методов комбинированного лечения рака легкого, и исследования морфофункциональных изменений в зоне локорегионарного воздействия, а также изучение влияния проводимого лечения на качество жизни больных.

Цель исследования.

Изучить эффективность и переносимость интраоперационного облучения и адьювантной химиолучевой терапии в комбинированном лечении больных немелкоклеточным раком легкого.

Задачи исследования.

1. Разработать метод комбинированного лечения больных раком легкого с использованием радикальной операции с интраоперационным облучением, послеоперационной дистанционной гамма-терапии и адьювантной полихимиотерапии.

2. Изучить частоту и характер осложнений, возникающих на этапах комбинированного лечения.

3. Изучить морфо-функциональные изменения бронхиального эпителия при комбинированном лечении.

4. Изучить качество жизни больных после комбинированного лечения.

5. Оценить ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого по предлагаемому методу.

Научная новизна.

Впервые разработан метод комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого, включающего радикальную операцию с интраоперационным облучением и адьювантную химиолучевую терапию, изучена его эффективность. Дана оценка влияния проводимого лечения на частоту и характер возникающих осложнений. Впервые изучены морфо-функциональные изменения бронхиального эпителия при комбинированном лечении рака легкого. Исследовано влияние данного метода комбинированного лечения на качество жизни больных, ближайшие и отдаленные результаты лечения.

Практическая значимость.

На основании проведенных исследований показано, что комбинированное лечение больных немелкоклеточным раком легкого с использованием предлагаемой программы позволяет достоверно улучшить ближайшие и отдаленные результаты. Использование разработанной программы лечения может быть рекомендовано для внедрения в клиническую практику онкологических учреждений. Разработано «Защитное устройство при интраоперационном облучении», получено авторское свидетельство на полезную модель № 15957 от 27.11.2000г.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Разработан новый метод комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии с использованием радикальной операции, интраоперационного облучения и адьювантной химиолучевой терапией.

2. Сочетание радикальной операции с интраоперационным облучением и адьювантной химиолучевой терапии, при относительно удовлетворительной переносимости проводимого лечения, позволяет достоверно улучшить показатели выживаемости больных немелкоклеточным раком легкого.

Внедрение.

Методика комбинированного лечения местнораспростраиенного немелкоклеточного рака легкого внедрена в клиническую практику НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Апробация работы.

Результаты работы доложены на заседаниях областного общества онкологов (Томск, 1998, 2000 гг.), отчетных сессиях НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 1997-2000 гг.), на объединенной конференции отделения торакоабдоминальной онкологии, отделения радиологии, патоморфологии, онкогинекологии, общей онкологии, отделения опухолей головы и шеи, отделения химиотерапии, анестезиологии и реаниматологии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 1999, 2000 гг.).

Публикации.

Результаты исследования опубликованы в 9 печатных работах, отражающих основные положения диссертации.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 151 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, приложения и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 19 рисунками. Библиографический указатель содержит 155 источников отечественной и 123 зарубежной литературы.

Выводы.

1. Разработан и клинически апробирован метод комбинированного лечения больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого, включающий радикальную операцию с интраоперационной лучевой терапией пучком быстрых электронов малогабаритного бетатрона МИБ-6Э 15Гр, послеоперационную дистанционную гамма-терапию (СОД - 40 Гр), три курса адьювантной полихимиотерапии по схеме ЕР (цисплатин и вепезид).

2. Осложнения, возникающие при проведении адьювантной химиолучевой терапии, умеренно выражены, коррегируются назначением специальной медикаментозной терапии и не оказывают существенного влияния на течение позднего послеоперационного периода.

3. Морфофункциональные изменения бронхиального эпителия у больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого при комбинированном лечении с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ) и адьювантной химиолучевой терапией характеризуются преобладанием склеротических изменений стромы и более выраженными катаральными явлениями, нежели у больных после операции с ИОЛТ.

4. Изменения качества жизни у больных в большей степени определяются исходным состоянием организма и объемом выполненного хирургического вмешательства, нежели вариантом адьювантного химиолучевого лечения. Пр водимое адьювантное химиолучевое лечение не оказывает существенного влияния на адаптационный период и компенсаторные возможности организма после операции с интраоперационной лучевой терапией.

5. Применение радикальной операции с интраоперационной лучевой терапией, послеоперационной дистанционной гамма-терапией и адьювантной химиотерапией по схеме ЕР уменьшает количество рецидивов и метастазов и отдаляет с^оки их возникновения, что статистически доставерно увеличивает двух- и пятилетнюю безрецидивную выживаемость 82,0% и 39,8%, соответственно, в группе контроля 64,3% и 21,3% (р<0,05).

6. Общая пятилетняя куммулятивная выживаемость при проведении комбинированного лечения с интраоперационным облучением и адьювантной химиолучевой терапией по поводу местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого составляет 47,1 ±4,7%, что достоверно выше, чем при радикальной операции с интраоперационной лучевой терапией без дополнительного химиолучевого лечения - 32,8±5,2% (р<0,05). б

Заключение.

Во многих индустриально развитых странах рак легкого представляет одну из самых актуальных проблем онкологии. Это обусловлено неуклонным ростом заболеваемости и смертности, определенными трудностями своевременной диагностики и недостаточной эффективностью лечения. Стремительное нарастание заболеваемости раком легкого, поражающим наиболее деятельный и трудоспособный контингент населения, носит характер эпидемического бедствия, поэтому оно стало не только медицинской, но и социальной проблемой.

Лечебная тактика при раке легкого в силу биологических особенностей заболевания и многообразия гистологических типов не может быть однозначной. Для правильного выбора метода лечен »я основными факторами прогноза являются степень распространения опухолевого процесса, гистологическая структура опухоли и степень анаплазии, характер и тяжесть сопутствующих заболеваний, функциональное состояние органов и систем больного. Метод лечения сам по себе является одним из решающих прогностических моментов, значение которого тем больше, чем ближе вариант к радикальности.

В арсенал современных, основных методов лечения больных раком легкого относят хирургическое лечение, лучевую и лекарственную терапию. На сегодняшний день, очевидно, что рассчитывать на успех при лечении больных можно, только применяя комбинированную многоступенчатую терапию. Так, анализ неудач хирургического лечения свидетельствует, что 30-40% из них приходится на рецидивы в локорегионарной зоне. Это тот резерв, за счет которого можно улучшить результаты лечения, применяя дополнительную лучевую терапию.

Широко применяется, в настоящее время, метод комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого с использованием лучевой терапии до операции. Несмотря на определенные достоинства этой методики, имеется ряд существенных недостатков. Проведение лучевой терапии до операции, даже в дозах до 20-30 Гр, сопровождается увеличением в 1,5-2 раза количества послеоперационных гнойно-септических осложнений в виде бронхиальных свищей и эмпиемы плевры. Создается ситуация, когда, с точки зрения улучшения онкологических результатов, надо оперировать как можно раньше, а с позиции снижения числа послеоперационных осложнений, обусловленных лучевыми реакциями нормальных тканей, -позже, по мере стихания этих реакций. Таким образом, положительное влияние предоперационного облучения на продолжительность жизни определенной группы больных раком легкого зачастую нивелируется неблагоприятным воздействием лучевой терапии на здоровые органы и ткани.

В этом отношении большие преимущества имеет лучевая терапия в послеоперационном периоде, однако установлено, что доза, при подведении которой можно рассчитывать на полное или частичное уничтожение злокачественных клеток достаточно высока, и составляет в среднем 60-80 Гр. Подведение больших доз в послеоперационном периоде лимитируется также опасностью повреждения окружающих нормальных тканей.

С целью устранения имеющихся недостатков проводится поиск и разработка новых путей применения лучевой терапии. Предметом дальнейших исследований становится разработка способов уменьшения лучевого повреждения нормальных тканей при усилении радиотерапевтического эффекта на опухолевые клетки.

Для осуществления возможности облучения ложа удаленной опухоли или самой опухоли в случае ее нерезектабельности, возможность концентрации дозы на заданной глубине с резким ее падением за границами мишени, - был разработан, а точнее, возрожден за счет совершенствования материального обеспечения - метод интраоперационной лучевой терапии. Современный этап развития метода связан с появлением электронов различных энергий.

Метод ИОЛТ в сочетании с послеоперационной лучевой терапией позволяет свести к минимуму облучение здоровых тканей, наиболее точно локализовать зону облучения и направить более высокую дозу на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования, а также позволяет сократить время пребывания больного в стационаре.

В описанных ситуациях метод интраоперационного облучения в виде самостоятельного воздействия либо в комбинации с наружным облучением не имеет себе равных. Однако, интраоперационная лучевая терапия, несмотря на все ее преимущества, не решает полностью всех задач местных рецидивов и отдаленных метастазов. Из практики каждому онкологу хорошо знаком феномен бурного метастазирования после успешного (радикального) лечения первичной опухоли локальным воздействием. Проблема микрометастазов дает нам весьма убедительный аргумент в пользу использования химиотерапии.

Цель настоящей работы состояла в изучении эффективности и переносимости комбинированного метода лечения местно-распространенного немел коклеточного рака легкого, включающего радикальную операцию с интраоперационным облучением послеоперационную гамма терапию с адьювантной полихимиотерапией.

В работе выполнен сравнительный анализ результатов лечения 84 больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого, находившихся на лечении в торакоабдоминальном отделении НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с 1996 по 1999 год. В основной группе было 43 пациента, из них 39 больным проведено комбинированное лечение в полном объеме, контрольную группу составили 41 пациент, которым выполнено хирургическое лечение с интраоперационным облучением. Исследуемые группы равнозначны и сопоставимы по основным прогностическим критериям: полу, возрасту, распространенности, локализации опухолевого процесса и гистологической структуре опухоли.

Хирургическое лечение являлось основным этапом проводимого лечения в обеих группах и осуществлялось по общепринятым онкологическим канонам. Интраоперационное облучение проводилось в исследуемых группах по одинаковой методике оригинальным малогабаритным бетатроном МИБ-6Э, генерирующего пучок быстрых электронов с энергией 6 МэВ.

В мировой практике метод комбинированного лечения рака легкого с ИОЛТ находится пока на стадии клинической апробации, хотя и применяется давно в лечении злокачественных новообразований других локализаций. Использование малогабаритного бетатрона с фиксированной энергией электронного пучка 6 МэВ, установленного непосредственно в операционной, для проведения интраоперационной лучевой терапии местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого, - довольно редкое явление не только в России, но и мировой практике. Невысокая энергия электронного пучка (6 МэВ), генерируемая малогабаритным бетатроном, с 80% изодозой на глубине до 1,5 см от поверхности тубуса требовала определения клинических показаний при выполнении радикальных операций у больных раком легкого в зависимости от локализации процесса, объема оперативного вмешательства, а также в условиях выполнения бронхопластических операций. Особенностью используемого аппарата является тубусное формирование электронного пучка с фиксированной энергией пучка быстрых электронов, что не создает объективных трудностей при формировании радиационного поля.

При оценке результатов комбинированного метода лечения важным критерием является течение раннего послеоперационного периода и послеоперационная летальность. Учитывая высокую травматичность выполняемых при раке легкого операций, любое дополнительное воздействие накладывает серьезный отпечаток на течение послеоперационного периода. При проведении комбинированного лечения с использованием ИОЛТ операционная травма дополняется мощным однократным лучевым воздействием.

Проведенный анализ результатов течения раннего послеоперационного периода у больных исследуемых групп, не выявил статистически значимых различий в количестве послеоперационных осложнений (р>0,05). В основной группе послеоперационные осложнения отмечены у 10 из 43 больных, что составило 23,3±6,0%. В контрольной группе осложнения возникли у 11 из 41 пациентов, что составило 26,8±6,7%. По данным отечественных и зарубежных авторов, частота послеоперационных осложнений при хирургическом лечении рака легкого колеблется в широких пределах, от 14% до 38% [14; 43].

В структуре послеоперационных осложнений, в условиях применения ИОЛТ, количество таких грозных осложнений как бронхиальный свищ 3,6±2,0%, и эмпиема плевры 2,4±1,7% не превышало их количество при оперативных вмешательствах без ИОЛТ, по данным отечественных и зарубежных пульмонологических клиник 1,8-4,1%; 1,2-2,3%, соответственно [139; 149]. С целью уменьшения риска развития бронхиального свища в условиях проведения ИОЛТ в РОД 15 Гр, что по изоэффекту соответствует 46 Гр стандартного курса ДГТ, разработано и внедрено в практику «Защитное устройство при интраоперационном облучении» (свидетельство на полезную модель №15957 от 27.11.2000г.). Которое работает следующим образом, после выполнения основного этапа оперативного вмешательства к ранорасширителю фиксировалось защитное устройство, имеющее множество степеней свободы вращения, что в свою очередь, дает возможность точно подвести экранирующую пластинку к культе резецированного бронха (долевого; главного) или к зоне межбронхиального анастомоза, не мешая при этом адекватному размещению коллиматора в операционной ране, и одновременно позволяющее значительно снизить лучевую нагрузку (до 96%) на экранируемую часть бронхиального дерева. Толщина экранирующей алюминиевой пластинки - до двух сантиметров, а ее размеры и форма точно соответствовали культе резецированного бронха или зоне межбронхиального анастомоза.

В структуре послеоперационных осложнений отмечено некоторое увеличение количества послеоперационных пневмоний на стороне операции в условиях ИОЛТ (10,7±3,2%) по сравнению с данными литературы их количество без ИОЛТ (в среднем 8,3%) [14; 17; 149].

Относительно небольшое количество развившихся осложнений у больных исследуемых групп мы объясняем использованием тщательно спланированной и отработанной методики проведения интраоперационного облучения, а кроме того, применением в предоперационном периоде комплекса профилактических мероприятий, направленных на улучшение дренажной функции бронхов, улучшение функции внешнего дыхания у больных раком легкого с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Комплекс включал: дыхательную гимнастику, перкуссионный массаж, аэрозольные ингаляции (использование ультразвуковых ингаляторов) препаратов с муколитическим действием, ингаляции фитанцидами, назначение бронхолитических препаратов, а также применение эндоскопической лазеротерапии, использовалось излучение низкоэнергетического лазера на парах меди с длиной волны ' 10 нм и 578 нм в количестве 4-5 сеансов. Больным с признаками воспалительного процесса в бронхиальном дереве дополнительно назначалась антибиотикотерапия с учетом чувствительности патогенной флоры к антибактериальным препаратам. Положительный эффект после операции оказывали ранние санационные бронхоскопии, которые начинали выполнять со вторых суток.

Частота послеоперационной летальности была практически одинакова в исследуемых группах: в основной группе умерло 2 из 43 пациентов, что составило 4,7±3,9%, в группе контроля умерло 3 из 41 пациента, что составило 7,3±4,1%, разница статистически не достоверна (р>0,05). По данным литературы, послеоперационная летальность после хирургических вмешательств по поводу рака легкого в среднем составляет от 3,8 до 9,2% [32; 88; 139]. В структуре послеоперационной летальности причиной гибели двух больных была тромбоэмболия легочной артерии. Источником эмболов явились глубокие вены нижних конечностей, что подтверждено при изучении секционного материала. В одном случае причиной смерти явилась острая дыхательная недостаточность, у второго больного причиной смерти после пневмонэктомии справа была пневмония нижней доли оставшегося левого легкого. У одного больного контрольной группы произошло острое эрозивное кровотечение из ствола легочной артерии после бронхопластической операции (верхняя лобэктомия слева с циркулярной резекцией левого главного бронха) вследствие несостоятельности межбронхиального анастомоза с развитием бронхиального свища, и острая сердечно-сосудистая недостаточность у больного контрольной группы после нижней билобэктомии на фоне бронхиального свища.

Нами установлено, что уровень послеоперационной летальности в сравниваемых группах статистически одинаков, использование ИОЛТ не приводит к увеличению частоты летальных исходов при комбинированном лечении местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого.

Задачи послеоперационной лучевой терапии вытекают из неудач хирургического лечения и недостаточной дозы интраоперационного облучения для местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого и сводятся к воздействию на опухолевые клетки, а также субклинические метастазы, которые служат источником развития рецидива и дальнейшего прогрессирования заболевания. Большинство специалистов считают целесообразным проведение послеоперационной лучевой терапии у больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого [90; 148]. Данный метод комбинированного лечения достоверно улучшает показатели пятилетней выживаемости больных.

Для достижения радикальной дозы больным, получившим ИОЛТ в РОД 15 Гр при местнораспространенном немелкоклеточном раке легкого, проводили послеоперационную гамма-терапию по 2 Гр 5 раз в неделю до суммарно очаговой дозы 40 Гр. В зону облучения включались культя резецированного бронха и область средостения.

Лучевую терапию проводили на гамматерапсвтнческой установке «Рокус», предназначенной для статического и ротационно-конвергентного облучения. Послеоперационную гамма-терапию начинали через 4-5 недель после операции при отсутствии послеоперационных осложнений, удовлетворительном состоянии больного и нормальных лабораторных показателях. Изоэффективная суммарная курсовая доза сочетанного облучения (ИОЛТ+ДГТ) составила 60-65 Гр в зоне «очага мишени». Расчеты проводились с использованием математической модели ВДФ.

Изучая особенности течения лучевого периода при комбинированном лечении с ИОЛТ и послеоперационной гамма-терапией, осложнения мы отметили у 9 из 39 пациентов (23,1 ±6,7%), которые были купированы без специальных назначений. У трех больных, что составило 7,7%, возникли симптомы лучевого эзофагита и у двух больных (5,1%) - нарушения ритма сердца. Лучевая терапия у этих больных была прервана на дозе 25-30 ГР, назначены посимптомно антоцидные, обволакивающие препараты, кардиопротекторы. В течение недели при проведении терапии названные симптомы были купированы, лучевая терапия продолжена. У 4 пациентов (10,3%) отмечалась лейкопения 1-Й степени.

Проведенный анализ данных литературы показал, что количество осложнений послеоперационной лучевой терапии в среднем составляет 29,334% [22; 42; 83; 90]. В нашем исследовании процент лучевых осложнений составил - 35,9±7,7% так.

Целью дополнительной полихимиотерапии операбельных форм местнораспространненного немелкоклеточного рака легкого, является повреждение опухолевых клеток, снижение степени их злокачественности, санации лимфатических путей корня легкого и средостения, предотвращение метастазирования. Химиотерапия злокачественных опухолей часто сопровождается различного рода осложнениями и побочными реакциями [136; 199]. Это объясняется высокой фармакологической активностью цитостатиков и малым интервалом между их лечебным и токсическим эффектом.

Полихимиотерапию начинали при нормальных показателях периферической крови, через 3-4 недели после завершения дистанционной гамма-терапии. Всего проводили три курса полихимиотерапии по программе ЕР с интервалами между курсами в три недели. Из непосредственных побочных реакций, имевших место в момент введения химиопрепарата, у 9 (23,1%) отмечалась тошнота I-II степени, 7 (17,9%) пациентов рвота I-II, у двух (5,1%) больных наблюдалась диарея I-П степени. Лейкопения I-II степени отмечена у 11 (33,3%) пациентов, лейкопения III степени выявлена у 5 (12,8%) больных. Протеинурия отмечена у двух (5,1%) больных, алопеция у 4 (10,2%), повышение креатинина I степени у трех больных (10,2%), и повышение трансаминаз (АЛТ и ACT) у двух больных (5,1%). Таким образом, самым частым осложнением при проведении послеоперационной полихимиотерапи была лейкопения, которая встречалась в 46,1% случаев, что соответствует данным литературы по использованию данной схемы полиохимиотерапии у больных немелкоклеточным раком легкого [19; 35; 82;].

В целом, осложнения, возникающие при проведении полиохимиотерапии по программе ЕР, носили кратковременный и нестойкий характер. При появлении тошноты, рвоты, спастических болей в эпигастральной области, в момент инфузии цитостатиков назначали препараты с антиэмитическим действием. При лейкопении с максимальным падением лейкоцитов на 11-15 сутки до 1,2х 109/л использовались колониестимулирующие факторы и лейкоген. Лейкопения сохранялась до 21-25 суток и не сопровождалась инфекционными осложнениями.

Такие осложнения, как лейкопения и тромбоцитопения тяжелой степени, энтерит, токсический гепатит и др. при проведении трех курсов лечения не отмечены. По данным авторов при полиохимиотерапии по программе цисплатин/этопозид в качестве адьювантного режима, частота возникающих осложнений высока и составляет от 55 до 85% [115; 143], в настоящем исследовании процент осложнений полихимиотерапии составил -69,2±7,4%, токсичность согласуется с данными литературы.

Сочетание интраоперационного облучения с послеоперационной дистанционной лучевой терапией и адьювантной полихимиотерапией является достаточно агрессивным видом воздействия, что определяется теми процессами, которые происходят в легком, других органах и системах организма при использовании лучевой терапии и при системном воздействии химиопрепаратов. Поэтому особый интерес вызывает изучение морфо-функциональных изменений бронхиального эпителия, а также изменения качества жизни у больных на этапах и после проведенного комбинированного лечения.

При морфологическом исследовании биоптатов нами отмечено, что на этапах комбинированного лечения бронхиальный эпителий претерпевал ряд структурно-функциональных изменений. Через месяц после операции с ИОЛТ слизистая оболочка исследуемых бронхов покрыта регенерировавшим гипертрофированным эпителием с признаками начинающейся дифференцировки, в строме развивались продуктивные процессы, значительно активнее в бронхе на стороне операции, при этом у 40% больных катаральный бронхит (КБ) сменился катарально-склеротическим бронхитом (КСБ), у 10% больных КСБ перешел в склеротический бронхит (СБ). В симметричном бронхе 25% составил КСБ и у остальных больных наблюдался КБ. По окончании курса ДГТ морфологическое состояние слизистой оболочки в бронхе на стороне операции характеризовались различными сочетаниями дистрофических и склеротических процессов в строме и повышением дифференцировки бронхиального эпителия с формированием участков функционально полноценных бокаловидных и мерцательных клеток. После ПХТ отмечалась гиперплазия бокаловидных клеток и бронхиальных желез с усилением их специфической функции, что может являться замедленной реализацией действия облучения. В строме бронха на стороне операции в этот срок исследования преобладали продуктивные процессы. В целом, после проведения ДГТ и ПХТ, в бронхе на стороне операции у 70% больных - преобладал КСБ, характеризующийся склерозом стромы и катаральными изменениями гипертрофированного эпителия, у 30% больных - СБ. В симметричном бронхе КСБ выявлен у 40% больных, у остальных больных наблюдался КБ.

Через один и два года после комбинированного лечения в бронхиальном эпителии сохранялись катаральные явления в виде гиперплазии и гиперсекреции бокаловидных клеток, при этом продуцируемый секрет был богат как НМП, так и КГАГ. В строме наряду с выраженным склерозом развивались компенсаторно-приспособительные процессы в виде умеренного увеличения васкуляризации бронхиальной стенки. Наблюдаемые изменения специфичны для эпителиальной ткани, и в конечном итоге завершались восстановлением и дифференцировкой эпителия, со снижением присущих ему функций, при этом КСБ наблюдался у 75% больных и у 35% больных СБ, в симметричном бронхе процентное отношение КСБ и КБ не менялось. В группе больных только с ИОЛТ через 1 -2 года состояние исследуемых бронхов характеризовалось преобладанием катарального воспаления с умеренной клеточной инфильтрацией и умеренно выраженными очаговыми склеротическими изменениями стромы, у 35% больных диагностирован КСБ, у остальных больных наблюдался КБ. При обоих методах лечения через 1-2 года бронхиальный эпителий, сохранял обычное строение, характеризовалось стереотипической реакцией на раздражение - повышенной продукцией слизи, более выраженной при комбинированном методе лечения с адьювантной химиолучевой терапией. Гиперсекреция сочеталась с изменением состава бронхиального секрета, который становился более плотным и вязким вследствие увеличения содержания муцинов, что еще в большей степени подавляло функцию ресничек. Избыточная продукция аномального бронхиального секрета с нарушением мукоцилиарного транспорта приводила к развитию мукоцилиарной недостаточности со скоплением секрета в бронхиальном дереве, и тем самым поддерживались катаральные процессы с клинически выраженными явлениями хронического бронхита.

При изучении качества жизни у больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого отмечено, что до начала лечения преобладают симптомы, связанные с клиническим проявлением основного заболевания. Через год с момента начала лечения качество жизни больных существенно ухудшалось и определялось объемом выполненного хирургического вмешательства, оно хуже у больных после пневмонэктомий и у больных после лобэктомий с изначально выраженной сопутствующей сердечно-сосудистой и легочной патологией. Однако, получены достоверные статистические различия по некоторым показателям у больных сравниваемых групп, это говорит о том, что проводимая адьювантная химиолучевая терапия вызывает определенные изменения в области локорегионарного воздействия, а также органах и системах организма в целом, но это влияние не стойкое и ко второму году наблюдений статистической достоверности в различиях между показателями симптомных и функциональных шкал (кроме симптома - кашель) у двух групп больных не наблюдалось. Исходя из полученных результатов, можно констатировать, что проведение комбинированной терапии в объеме: радикальной операции с ИОЛТ и курсом адьювантного химиолучевого лечения при существенном повышении выживаемости больных не приводит к существенному ухудшению качества жизни пациентов и может быть рекомендована для широкого практического применения.

Главным критерием оценки нового метода лечения у онкологических больных являются отдаленные результаты. По данным литературы, первые два года после оперативного вмешательства при местнораспространненном немелкоклеточном раке легкого считаются критическим периодом, в течение которого выявляется наибольшее количество рецидивов и отдаленных метастазов [130; 135].

Нами прослежены двухлетние результаты у 76 пациентов из 86, получивших лечение по сравниваемым схемам и переживших ранний послеоперационный период. При комбинированном лечении с ИОЛТ и послеоперационной химиолучевой терапией эта группа составила 39 пациентов, при хирургическом лечении с ИОЛТ - 37 пациентов.

В группе больных, получивших комбинированное лечение с ИОЛТ и послеоперационной химиолучевой терапией за двухлетний период наблюдения 32 из 39 больных живы без признаков рецидивирования и метастазирования, что составило 82,0±3,8%. Прогрессирование процесса отмечено у 7 пациентов (18,0±3,1%), из которых 6 умерло за истекший период (15,4±3,5%).

В контрольной группе из 37 пациентов через два года после оперативного вмешательства с ИОЛТ живы без рецидивов и метастазов 24 пациента (64,3±3,2%). Рецидивы и метастазы выявлены у 13 больных (35,1 ±2,9%), из которых 11 (29,7±3,9%) умерли от прогрессирования заболевания к исходу второго года наблюдения.

При применении ИОЛТ и послеоперационной химиолучевой терапии, отмечалось статистически достоверное увеличение числа больных, переживших двухлетний срок наблюдения без признаков прогрессирования заболевания, по сравнению с хирургическим методом лечения и ИОЛТ (р<0,05). Кроме того, наблюдалось достоверное уменьшение числа рецидивов и метастазов развившихся за этот же период времени после операции с ИОЛТ и послеоперационной химиолучевой терапией (р<0,05)

Трех- и пятилетняя выживаемость, рассчитанная нами интервальным методом, свидетельствует о достаточной эффективности предложенного метода лечения у больных местнораспросраненным немелкоклеточным раком легкого. Трех- и пятилетняя кумулятивная безрецидивная выживаемость при комбинированном лечении с ИОЛТ и послеоперационной химиолучевой терапией составила 69,2±4,5% и 39,8±5,0%, соответственно, а в контрольной группе 48,9±3,5% и 21,3±4,7%, соответственно. Эти показатели статистически достоверны (р<0,05). Общая трех- и пятилетняя кумулятивная выживаемость в основной группе составила 71,8±3,5% и 47,1 ±4,7%, соответственно. В группе контроля этот показатель составил 54,7±3,9% и 32,8±5,2%, соответственно.

Статистическая достоверность различий между показателями выживаемости в исследуемых группах определялась с использованием исходных данных методом расчета обобщенного показателя у?. Показано, что при комбинированном лечении с ИОЛТ и послеоперационной химиолучевой терапией местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого показатель пятилетней безрецидивной и общей кумулятивной выживаемости выше по сравнению с отдаленными результатами контрольной группы, х2=4,5 р<0,05; и %2=4,8 р<0,05, соответственно.

На основании проведенных исследований можно сформулировать следующие выводы: