Клинико-патогенетическое значение специфической жировой дистрофии печени у больных хроническим гепатитом С

Цыганков, Михаил Васильевич

Диссертации по медицине → Инфекционные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-патогенетическое значение специфической жировой дистрофии печени у больных хроническим гепатитом С

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Цыганков, Михаил Васильевич Ростов-на-Дону 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетическое значение специфической жировой дистрофии печени у больных хроническим гепатитом С

На правах рукописи

ЦЫГАНКОВ МИХАИЛ ВАСИЛЬЕВИЧ

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ЖИРОВОЙ ДИСТРОФИИ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

14.00.10- ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ

Автореферат

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Ростов-на-Дону 2009 г.

003465328

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Амбалов Юрий Михайлович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Авдеева Марина Геннадьевна

доктор медицинских наук, профессор Лучшев Владислав Иванович

Ведущая организация: Российская медицинская академия

последипломного образования

Защита состоится « » 04,<-7 А-ё-г-Эт.009 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 20Й.082.02 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « » февраля 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Кузина Т.Н.

Список сокращений

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

ГК - глицирризиновая кислота

ГТП - гаммаглютамилтрансфераза

ЖДП - жировая дистрофия печени

ИГА - индекс гистологической активности

ИМТ - индекс массы тела

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

КАТ - каталаза

КПТ - комплексная противовирусная терапия

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ОЛ - общие липиды

ПВТ - противовирусная терапия

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СОЭ- скорость оседания эритроцитов

ТГ - триглицериды

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХГС - хронический гепатит С

ХС - общий холестерин

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭФЛ - эссенциальные фосфолипиды

HCV-вирус гепатита С

RNA- рибонуклеиновая кислота

Актуальность исследования. Основной причиной развития хронических заболеваний печени является в настоящее время инфекция, вызванная вирусом гепатита С (И.В. Шахгильдян с соавт. 2003). Актуальность и социальная значимость этого заболевания обусловлена преимущественно молодым возрастом больных, как правило, бессимптомным течением, высоким риском хронизации инфекционного процесса и развития в исходе заболевания цирроза или первичного рака печени (А.Р. Рейзис 2004; Э.З. Бурневич с соавт. 2005). В мире общее число страдающих этим заболеванием достигает 750 млн. человек, что составляет около 10% всей популяции. В России ХГС страдает около 2 млн. человек. Сложность борьбы с HCV-инфекцией связана с плохой осведомленностью населения об этом заболевании, его прогредиентным течением и недостаточной эффективностью современных методов

этиопатогенетического лечения.

В последние годы исследователи все чаще стали обращать внимание на важное патогенетическое значение при ХГС специфического стеатоза печени. Представляют интерес и сведения о связи жировой дистрофии гепатоцитов у больных ХГС с некоторыми генотипами HCV, в частности За (К. Abid et al. 2005). Имеются единичные публикации о неинвазивных маркерах печеночного стеатоза. Очевидна и актуальность научных работ, посвященных изучению влияния жировой дистрофии гепатоцитов на эффективность противовирусной терапии ХГС. Однако данные научной литературы по этим вопросам носят фрагментарный и противоречивый характер.

Основным методом этиотропного лечения ХГС признана интерферонотерапия в сочетании с рибавирином. Целью такого лечения является получение устойчивого вирусологического ответа, предотвращение развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, и в конечном итоге, увеличение продолжительности и повышения качества жизни пациентов. Однако, недостаточная эффективность используемых в настоящее

время противовирусных средств, наличие целого ряда противопоказаний, возможность развития серьезных побочных явлений и ряд других обстоятельств вынуждают искать пути оптимизации этиотропного лечения ХГС (Н.И. Громова с соавт. 2003; Т.П. Демиденко с соавт. 2003). В частности, нуждается в корректировке тактика проведения комплексной противовирусной терапии этого заболевания с учетом не только возраста пациентов, генотипа НСУ, выраженности фиброза, но и наличия специфического стеатоза печени. Последний, как известно, негативно сказывается на эффективности противовирусного лечения ХГС. В связи с этим, разработка способов нивелирования у этих лиц специфической жировой дистрофии печени представляется актуальной. В этом отношении особый интерес вызывает препарат «Фосфоглив», обладающий как противовирусным, так и липолитическим действием (В.Ф. Учайкин с соавт. 2004).

Все вышеизложенное являлось побудительным мотивом для выполнения настоящего исследования.

Цель исследования - изучить клинико-патогенетическую роль специфической жировой дистрофии печени у больных хроническим гепатитом С и оптимизировать на этой основе проводимую им комплексную противовирусную терапию.

Задачи работы

1. Провести у больных хроническим гепатитом С с наличием и отсутствием специфического стеатоза печени сравнительное изучение содержания в крови ряда показателей липидного обмена и прооксидантно-антиоксидантной системы.

2. Установить возможную связь между количественным содержанием в крови больных хроническим гепатитом С компонентов липидного обмена и

прооксидантно-антиоксидантной системы с одной стороны и наличием специфической жировой дистрофии печени с другой.

3. Оценить роль специфического стеатоза печени в достижении у больных хроническим гепатитом С устойчивого вирусологического ответа на проведение этим лицам комплексной противовирусной терапии.

4. Изучить влияние фосфоглива на эффективность комплексной противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С с наличием и отсутствием специфической жировой дистрофии печени.

5. Усовершенствовать противовирусную терапию больных хроническим гепатитом С с наличием специфического стеатоза печени.

Научная новизна

1. Впервые показано, что показатели липидного обмена и прооксидантно-антиоксидантной системы крови не отражают развитие у больных хроническим гепатитом С специфической жировой дистрофии печени.

2. Установлено, что наличие специфического стеатоза печени у больных хроническим гепатитом С негативно влияет на эффективность проводимой этим лицам комплексной противовирусной терапии.

3. Впервые показано, что дополнительное использование фосфоглива при проведении комплексной противовирусной терапии больным хроническим гепатитом С с наличием специфического стеатоза печени обеспечивает инволюцию жировой дистрофии гепатоцитов и более частое достижение устойчивого вирусологического ответа на лечение.

Практическая значимость

1. Количественное содержание в крови общих липидов, общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой и низкой плотности; малонового диальдегида, каталазы и супероксиддисмутазы не отражает наличия у больных хроническим гепатитом С специфической жировой дистрофии печени. Верификация последней возможна в настоящее время

лишь с помощью иункциониой биопсии печени с последующим морфогистологическим исследованием пунктата.

2. Наличие у больных хроническим гепатитом С специфического стеатоза печени значительно уменьшает вероятность устойчивого вирусологического ответа на проводимую им комплексную противовирусную терапию.

3. Эффективность комплексной противовирусной терапии, проводимой больным хроническим гепатитом С с наличием специфической жировой дистрофии печени, достоверно повышается при дополнительном назначении фосфоглива.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1 .Количественное содержание ряда показателей липидного обмена и прооксидантно-антиоксидантной системы крови у больных хроническим гепатитом С не коррелирует с наличием или отсутствием специфической жировой дистрофии печени.

2. Наличие у больных хроническим гепатитом С специфического стеатоза печени ухудшает результаты проводимой этим лицам комплексной противовирусной терапии.

3. Дополнительное назначение фосфоглива достоверно повышает эффективность комплексной противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С с наличием специфической жировой дистрофии гепатоцитов.

Внедрение в практику. Результаты диссертационной работы доложены на ряде научно-практических конференций, конгрессах; опубликованы в печати. Материалы исследования внедрены в практику работы гепатологического центра МЛПУЗ «ГБ №1 им. Н. А. Семашко» г. Ростова-на-Дону. Полученные в результате диссертационного исследования данные используются в лекциях и на практических занятиях со студентами и

клиническими ординаторами на кафедре инфекционных болезней Ростовского государственного медицинского университета.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 в журналах, включенных в перечень ВАК.

Апробация. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции кафедры инфекционных болезней РостГМУ Росздрава (декабрь 2008 г.), заседаниях Ассоциации инфекционистов Ростовской области (апрель 2007 г., март 2008 г.), 60-ой, 62-ой Итоговых научных конференциях молодых ученых и кафедры инфекционных болезней РостГМУ (2006 г., 2008 г., Ростов-на-Дону), 13-ом Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (2008 г., Дубай, ОАЭ), научно-практической конференции Южного федерального округа «Актуальные проблемы клинической иммунологии и аллергологии (2008 г., Пятигорск), конгрессе «Человек и лекарство. Краснодар - 2008», 3-ей научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России» (2008г, Краснодар), 4-ой конференции врачей общей практики (семейных врачей) ЮФО «Улучшение качества первичной медико-санитарной помощи - гарантия здоровья населения» (2008 г., Ростов-на-Дону), научно-практической конференции «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (2008г., Ростов-на-Дону).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста и содержит: введение, обзор литературы, три главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы, включающий 113 на русском языке и 120 - на иностранных. Иллюстрации представлены 7 рисунками и 15 таблицами.

Содержание работы

Материалы и методы исследования. Первоначально под наблюдение было взято 242 пациента с ПЦР-положительным ХГС, не имевших явных клинических признаков цирроза печени. Соотношение лиц мужского и женского пола оказалось равным соответственно 67,3% и 32,7%. Возраст пациентов колебался от 18 до 54 лет.

В группу сравнения вошли 36 практически здоровых человек.

До момента обследования больные не получали какого-либо противовирусного лечения.

После первично проведенных клинико-инструментальных исследований пациенты с избыточной массой тела (ожирением), метаболическим синдромом, сахарным диабетом, гипертонической и коронарной болезнями; регулярно потреблявшие алкоголь и наркотики, принимавшие препараты глюкокортикостероидных или половых. гормонов, страдавшие циррозом печени и другими заболеваниями гепатобилиарной зоны, а также лица старше 45 лет в количестве 48 человек были в дальнейшем из исследования исключены. Число оставшихся больных составило 194 человека.

Все указанные пациенты в той или иной мере представляли группы риска по инфицированию вирусом гепатита С. Во всяком случае, в анамнезе у них были выявлены оперативные вмешательства, переливание крови и ее компонентов, многочисленные инъекции, лечение и удаление зубов, эпизоды наркомании, сексуальные и тесные бытовые контакты с больными ХГС, контакты с биологическими жидкостями человека у медицинских работников и т.п.

В клинической картине у наблюдавшихся больных ХГС чаще всего встречались астенический и диспептический синдромы (64,9% и 55,0% соответственно). Реже - болевой (35,1%) и - коагулопатический (12,9%). Гепатомегалия была выявлена у 93 пациентов (47,9%). Пальпаторно печень

была умеренно увеличена, слегка болезненна, зачастую изменена ее консистенция. Спленомегалия обнаружена в 2,6% случаев. Физикально у таких больных пальпировался умеренно болезненный край селезенки. В большинстве случаев гепато- и спленомегалия, установленные физикально, подтверждались ультразвуковым исследованием. По данным УЗИ у всех больных ХГС были обнаружены диффузные изменения печени, проявлявшиеся усилением эхосигнапов.

При исследовании биохимических показателей крови наиболее часто выявлялся синдром цитолиза. Повышение активности сывороточных АлАТ и АсАТ обнаружено у 52,1% пациентов. Умеренное повышение общего билирубина выявлено у 3 пациентов (1,5%), тимоловой пробы - у 68 (35,0%) и снижение ПТИ - у 19 (9,8%).

У всех больных осуществлялось определение маркеров ХГС: различные антитела к HCV - методом ИФА и специфическую RNA с помощью ПЦР в качественном и количественном вариантах.

У большинства больных было проведено и генотипирование HCV. Характер распределения генотипов возбудителя у наблюдавшихся нами больных ХГС представлен в табл. 1.

Таблица 1

Частота выявления различных генотипов HCV у больных ХГС

Число больных ХГС с различными генотипами HCV (п=173)

Генотипы HCV

1а 1Ь 2а За и За+1Ь 2а+1Ь

И 110 11 39 2

6,4±1,9% 63,6±3,7% 6,4±1,9% 22,5±3,2% 1,1±0,8%

Морфогистологическое исследование биоптатов печени у 173 больных ХГС позволило определить степень активности и стадию хронизации процесса. После проведенного лечения повторное морфогистологическое

исследование биоптатов удалось провести 49 пациентам ХГС. Наиболее часто регистрировалась умеренная степень активности (52%) и реже - слабая (28,9%) и минимальная (19,1%).

Фиброз отсутствовал у 39,9% больных. В большинстве случаев степень фиброзирования была слабой (45,1%). Умеренный фиброз встречался у 12,7%, тяжелый - лишь в 1,7% случаев.

Кроме того, у 39,3% пропунктированных пациентов, помимо характерных воспалительно-некротических и фибротических признаков гепатита, были зарегистрированы и явления ЖДП. Поскольку из числа обследованных лиц еще на предварительном этапе были исключены те, у кого имелись фоновые и сопутствующие заболевания, способные приводить к отложению жира в печени, то выявленная у обследованных нами больных ХГС жировая дистрофия гепатоцитов имела, как и ожидалось, исключительно мелкокапельный характер различной степени выраженности. Это позволяло предполагать, что она имеет, вероятнее всего, специфический характер, то есть так или иначе обусловлена влиянием НСУ.

У наблюдавшихся нами больных ХГС дистрофические и инфильтративные изменения печени явно преобладали над некротическими (табл. 2).

Для изучения количественного содержания липидов плазмы у больных ХГС с наличием (п=45) и отсутствием (п= 84) ЖДП кровь брали из кубитальной вены в утренние часы, натощак (соблюдение безжировой диеты 3 суток, полный голод за 12 часов до забора).Для определения компонентов липидного спектра (ХС, ОЛ ЛПВП, ТГ, ЛПНП) использовался прибор для акустического безреагентного определения белкового липидного спектра сыворотки крови БИОМ 01 (производства ЗАО фирма «БИОМ», Нижний Новгород).

Таблица 2

Морфогистологические изменения печени у больных ХГС (п=173)

Морфогистологические признаки Количество

больных ХГС

абс. %

1.Гидропическая дистрофия гепатоцитов 156 90,2

2.Вакуольая дистрофия гепатоцитов 104 60,1

З.Лимфо-гистиоцитарная инфильтрация

портальных трактов: 173 100,0

-слабовыраженная 39 22,5

- умеренная 78 45,1

- выраженная 56 32,4

4.Внутридольковые фокальные некрозы 54 31,2

гепатоцитов

5.Порто-перипортальные некрозы: 134 77,5

- слабовыраженные (единичные) 72 41,6

- умеренно выраженные 62 35,8

6.Пролиферация эпителия желчных протоков 67 38,7

7.Пролиферация клеток Купфера 117 67,6

8.Жировая дистрофия гепатоцитов 68 39,3

У больных ХГС с наличием и отсутствием ЖДП исследовалась терапевтическая эффективность фосфоглива, являющегося препаратом глицирризиновой кислоты, в сочетании с КПТ. В состав комплексной противовирусной терапии входили препараты альфа-ИФН (пегилированные и короткодействующие) и рибавирина, назначаемые в стандартных дозировках. Из 68 больных с морфологическими признаками стеатоза печени лишь у 56 оказалось возможным по ряду объективных и субъективных обстоятельств проводить противовирусное лечение. Именно

эти лица и были раидомизироваиы по случайному признаку на две подгруппы. Пациенты первой из них (п=29) в течение 6-12 месяцев получали КПТ. Больным второй группы (п=27) в эти же сроки, помимо КПТ, вводили фосфоглив внутривенно струйно в виде растворенного в 10,0 мл апирогенной воды 2,5 г сухого лиофилизированного порошка 1 раз в три дня. В промежуточные два дня этот же препарат пациенты принимали перорально по 200 мг 4 раза в день.

Из 105 больных ХГС, у которых отсутствовали морфогистологические признаки ЖДП, КПТ смогли получить 80 человек, в том числе 40 - в сочетании с фосфогливом.

Эффективность проводимого лечения оценивали по:

• инволюции клинических проявлений заболевания;

• снижению в сыворотке крови активности АлАТ и других цитолитических ферментов печени (АсАТ, ГТП);

• исчезновению в сыворотке крови РНК HCV;

• регрессу воспалительно-некротических, фибротических и жиродистрофических процессов в печени.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с помощью пакета StartView, Microsoft Exel. Оценивались основные статистические показатели (средняя арифметическая, средняя ошибка средней арифметической, среднее квадратичное отклонение, показатель существенной разницы, показатель достоверности по Стьюденту). В ряде случаев проводился корреляционный анализ по методу квадратов Пирсона. Различия считались достоверными при р<0,05.

Результаты исследований

Анализ исследованных липидограмм показал, что сколько-нибудь существенные отличия показателей липидного обмена крови у больных ХГС и практически здоровых людей отсутствуют (табл. 3).

Таблица 3

Средние величины (Х±т) показателей липидного обмена крови у больных ХГС и у практически здоровых лиц

Группы обследованных Показатели липидного обмена

Общие липиды (Г/л) Общий холестерин (ммоль/л) ТГ (г/л) ЛПНП (ммоль/л) ЛПВП (ммоль/л)

Больные ХГС (п=129) 6,5±0,2 4,6±0,2 1,1±0,1 3,6±0,2 1,6±0,1

Практически здоровые лица (п=36) 6,4±0,1 4,3±0,2 1,2±0,1 3,5±0,1 1,4±0,1

Р >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

При изучении показателей прооксидантно-антиоксидантной системы (табл. 4) удалось установить, что уровень МДА плазмы крови у больных ХГС достоверно повышается, составляя в среднем 5,6±0,1 ммоль/л против 3,6±0,3 ммоль/л в норме (р<0,001).

Что касается ферментов, участвующих в антиоксидантной защите, то, как видно на табл. 4, их «поведение» при ХГС имело разнонаправленный характер. Если активность СОД достоверно снижалась, то - каталазы, наоборот, повышалась.

При проведении сравнительного исследования показателей липидного обмена и прооксидантно-антиоксидантной системы крови у больных ХГС с наличием и отсутствием ЖДП (табл. 5 и 6) было обнаружено, что по всем изучавшимся показателям отличий в сравниваемых группах установлено не было (во всех случаях р>0,05).

Таблица 4

Средние величины (Х±ш) показателей прооксидантно-антиоксидантной системы крови у больных ХГС и у практически здоровых лиц

Группы обследованных МДА плазмы (ммоль/л) Каталаза эритроцитов (ед/млхмин) СОД эритроцитов (Еа/мл)

Больные ХГС (п=129) 5,6±0,1 51,3х104±2,4х104 120,0±2,7

Практически здоровые лица (п=36) 3,6±0,3 23,3х104±3,9х104 163,8±5,7

Р <0,001 <0,001 <0,001

Таблица 5

Сравнительные исследования показателей липидного обмена крови у больных ХГС с наличием и отсутствием ЖДП (Х±ш)

Группы больных ХГС Показатели липидного обмена крови

Общие липиды (г/л) Общий холестерин (ммоль/л) ТГ (г/л) ЛПНП (ммоль/л) ЛПВП (ммоль/л)

С наличием ЖДП (п=45) 6,7±0,3 4,5±0,3 1,1±0,2 3,4±0,2 1,7±0,2

С отсутствием ЖДП (п=84) 6,3±0,2 4,8±0,2 1,0±0,1 3,7±0,3 1,5±0,1

Р >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Таблица 6

Сравнительные исследования показателей прооксидантно-антиоксидантной системы крови у больных ХГС с наличием и отсутствием ЖДП (Х±ш)

Группы больных ХГС Показатели прооксидантно-антиоксидантной системы крови

МДА плазмы (ммоль/л) Катал аза эритроцитов (ед/млхмин) СОД эритроцитов (Еа/мл)

С наличием ЖДП (п=45) 5,8±0,2 48,9хЮ4±4,7х104 123,5±3,1

С отсутствием ЖДП (п=84) 5,4±0,2 54,8ХЮ4±5,0ХЮ4 116,9±5,4

Р >0,05 >0,05 >0,05

Анализ полученных данных позволил придти к выводу, что исследованные биохимические показатели липидного обмена и прооксидантно-антиоксидантной системы крови в силу отсутствия диагностической информативности не могут быть использованы в практической работе в качестве неинвазивных маркеров специфического для ХГС стеатоза печени. В связи с этим, при выполнении следующего фрагмента нашей работы для верификации ЖДП у больных ХГС мы вынуждены были использовать лишь результаты морфогистологического исследования печени.

Уделяя особое внимание пациентам, у которых регистрировалась ЖДП той или иной степени выраженности, мы решили установить возможную связь между генотипом НСУ и частотой развития жировой дистрофии гепатоцитов у больных ХГС.

Результаты наших исследований приведены в табл. 7. На ней хорошо видно распределение выявленных генотипов НСУ у наблюдавшихся нами больных ХГС с наличием и отсутствием ЖДП.

При статистической обработке результатов никакой разницы в частоте выявления разных генотипов НСУ у больных ХГС с наличием и отсутствием ЖДП выявлено не было (во всех сравниваемых случаях р>0,05).

Таблица 7

Частота выявления генотипов НСУ у больных ХГС с наличием и отсутствием ЖДП

Группы больных ХГС Относительное число больных ХГС с различными генотипами HCV

1а 1Ь 2а За и За+1Ь 2а+1Ь

.Без ризнаков :дп 1=105) 6,7±2,4% 60,0±4,8% 6,7±2,4% 24,8±4,2% 1,9±1,3%

.с аличием :дп 1=68) 5,9±2,9% 69,1±5,6% 5,9±2,9% 19,1±4,8% 0+1,5%

р 1-2 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

После этого мы сочли необходимым провести сравнительное изучение эффективности КПТ в двух группах больных ХГС: с наличием ЖДП и с ее отсутствием.

Полученные данные показали (табл. 8), что если до начала проведения КПТ RNA HCV определялась у всех больных обеих групп, то сразу по ее завершению положительный вирусологический ответ, т.е. исчезновение из

крови генома возбудителя, был получен у 78,8±4,6% лиц без морфогистологических признаков ЖДП и лишь у 55,4±6,6% - с наличием ЖДП (р<0,01). Через 6 месяцев после окончания ПВТ выявленная закономерность продолжала сохраняться (табл. 8). При этом, устойчивый вирусологический ответ регистрировался у 70,0±5,1% больных без ЖДП и у 44,6±6,6% - с ЖДП (р<0,01).

Таблица 8

Частота положительного вирусологического ответа на проводимую КПТ у больных ХГС с наличием и отсутствием ЖДП

Группы больных ХГС Число больных с отсутствием в крови РНК НСУ

До начала лечения Сразу после завершения лечения Через 6 месяцев после окончания лечения

С наличием ЖДП (п=56) 0+1,8% 55,4±6,6% 44,6+6,6%

Без ЖДП (п=80) 0+1,2% 78,8+4,6% 70,0+5,1%

Р >0,05 <0,01 <0,01

Получив достаточно убедительные данные, свидетельствующие о том, что наличие ЖДП значительно ухудшает результаты проводимой больным ХГС КПТ, мы решили включить в традиционный комплекс противовирусных лечебных средств препарат «Фосфоглив», способный, как уже отмечалось уменьшать проявления жировой дистрофии гепатоцитов.

Для проведения соответствующего оценочного исследования больные ХГС с наличием ЖДП были рандомизированы по случайному признаку на две подгруппы. В первой из них пациенты получали стандартную КПТ, во второй - такую же КПТ, но в сочетании с фосфогливом.

Как показали проведенные исследования (табл. 9), если до начала проведения лечебных мероприятий RNA HCV выявлялась у всех наблюдавшихся пациентов, то после их завершения положительный вирусологический ответ, т.е. отрицательный тест на наличие в крови генома возбудителя, был получен в первой из них - в 41,4±9,3% случаев, а во второй - в 70,4±8,9% (р<0,05). Спустя полгода после завершения лечения устойчивый вирусологический ответ регистрировался соответственно у 31,0±8,7% и 59,3±9,6% больных ХГС (р<0,05).

Таблица 9

Частота положительного вирусологического ответа на КПТ в сочетании и без сочетания с фосфогливом в динамике лечения больных ХГС с

ЖДП

Подгруппы больных ХГС с ЖДП Число больных ХГС с отсутствием в крови РНК HCV

До лечения После завершения лечения Спустя 6 месяцев после завершения лечения

Получавшие только КПТ (п=29) 0 12 (41,4±9,3%) 9 (31,0±8,7%)

Получавшие КПТ в сочетании с фосфогливом (п=27) 0 19 (70,4±8,9%) 16 (59,3±9,6%)

Р >0,05 <0,05 <0,05

Для выяснения патогенетических механизмов оптимизирующего влияния фосфоглива на результаты КПТ у больных ХГС с ЖДП, мы предприняли еще одно исследование. На этот раз оно было направлено на изучение влияния фосфоглива на эффективность КПТ у больных ХГС, у которых отсутствовала ЖДП.

Из числа такого рода лиц также были выделены по случайному признаку две подгруппы. Пациенты первой из них получали только КПТ, второй - дополнительно фосфоглив по описанной ранее схеме.

Проведенные исследования показали, что, в отличие от больных ХГС с ЖДП, частота положительного вирусологического ответа оказалась в обеих подгруппах этих пациентов статистически идентичной (табл. 10).

Таблица 10

Частота положительного вирусологического ответа на КПТ в сочетании и без сочетания с фосфогливом в динамике лечения больных ХГС без

ЖДП

Подгруппы больных ХГС без ЖДП Число больных ХГС с отсутствием в крови РНК НСУ

До лечения После завершения лечения Спустя 6 месяцев после окончания лечения

Получавшие только КПТ (п=40) 0 30 (75,0±6,8%) 27 (67,5±7,4%)

Получавшие КПТ в сочетании с фосфогливом (п=40) 0 33 (82,5±6,0%) 29 (72,5±7,1%)

Р >0,05 >0,05 >0,05

Это дает основание полагать, что положительное лечебное влияние фосфоглива связано не столько с его противовирусным, сколько с липолитическим действием на печень больных ХГС.

Еще более убедительные доказательства этому мы получили при морфогистологическом мониторинге пунктатов печени, полученных у больных ХГС с ЖДП при повторной (после завершения лечения) биопсии.

Таблица 11

Влияние КПТ в сочетании и без сочетания с фосфогливом на инволюцию ЖДП у больных ХГС

Подгруппы больных ХГС с ЖДП Частота выявления ЖДП у больных ХГС в динамике лечения

До лечения После завершения лечения

1. Получавшие только КПТ 29/29 (100,0-3,4%) 12/25 (48,0±10,2%)

2. Получавшие КПТ в сочетании с фосфогливом 27/27 (100,0-3,7%) 5/24 (20,8±8,5%)

Р >0,05 <0,05

Как видно на табл. 11, если у пациентов, лечившихся только КПТ, ЖДП продолжала сохраняться после ее завершения у 48,0±10,2%, то в подгруппе больных ХГС, получавших дополнительно фосфоглив, всего - у 20,8±8,5%, т.е. более чем в два раза реже (р<0,05).

Таким образом, полученные данные позволяют утверждать, что дополнительное назначение фосфоглива больным ХГС с ЖДП обеспечивает более высокую эффективность проводимой им КПТ.

Выводы

1. Количественное содержание в крови таких компонентов липидного обмена как общие липиды, общий холестерин, триглицериды, липопротеиды высокой и низкой плотности не выходит у больных хроническим гепатитом С за пределы нормальных значений и не зависит от наличия или отсутствия специфической жировой дистрофии печени.

2. У больных хроническим гепатитом С, независимо от наличия или отсутствия специфического стеатоза печени, отмечается повышение в плазме крови уровня малонового диальдегида, а в эритроцитах супероксиддисмутазы при параллельном снижении активности эритроцитарной каталазы.

3. У больных хроническим гепатитом С с наличием специфической жировой дистрофии печени устойчивый вирусологический ответ на комплексную противовирусную терапию достигается достоверно реже, чем у пациентов с отсутствием таковой.

4. Применение у больных хроническим гепатитом С с наличием морфогистологических признаков специфического стеатоза печени комплексной противовирусной терапии в сочетании с фосфогливом обеспечивает более частую, чем у получающих только КПТ, инволюцию жировой дистрофии гепатоцитов.

5. Устойчивый вирусологический ответ на проведение у больных хроническим гепатитом С со специфическим стеатозом печени комплексной противовирусной терапии в сочетании с фосфогливом достигается достоверно чаще, чем при проведении только КПТ.

6. Дополнительное применение фосфоглива у больных хроническим гепатитом С без морфогистологических признаков специфического стеатоза печени не способствует повышению эффективности проводимой этим больным комплексной противовирусной терапии.

Практические рекомендации

1. Такие показатели липидного обмена и прооксидантно-антиоксидантной системы крови как содержание общих липидов, общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой и низкой плотности; малонового диальдегида, каталазы и супероксиддисмутазы из-за своей низкой диагностической информативности не могут быть использованы у больных хроническим гепатитом С в качестве неинвазивных маркеров специфической жировой дистрофии печени.

2. Для выявления у больных хроническим гепатитом С наличия жировой дистрофии гепатоцитов необходимо проведение пункционной биопсии печени с последующим морфогистологическим анализом пунктата.

3. Проведение комплексной противовирусной терапии больным хроническим гепатитом С с наличием специфического стеатоза печени целесообразно сочетать с введением фосфоглива.

Список научных работ опубликованных по теме диссертации

1. Цыганков М.В., Дубина Н.В. Роль жировой дистрофии гепатоцитов в механизмах прогрессирования НСУ-гегтатита // Материалы 60-научной конференции молодых ученых. - Ростов-на-Дону, 2006. - С. 45.

2. Цыганков М.В. Влияние жировой дистрофии печени на результаты противовирусной терапии у больных ХГС // Материалы 62-научной конференции молодых ученых. - Ростов-на-Дону, 2008. - С. 38.

3. Цыганков М.В. Поиск неинвазивных маркеров жировой дистрофии печени у больных хроническим гепатито С // Материалы 62-научной конференции молодых ученых,- Ростов-на-Дону, 2008. - С. 38-39.

4. Цыганков М. В., Амбалов Ю. М., Романова, Е. Б., Дубина Н.В., Хоменко И.Ю., Лисаева Л. Э. Состояние показателей прооксидантно-антиоксидантной системы и липидного обмена крови у больных хроническим гепатитом С с наличием и отсутствием специфической жировой дистрофии печени // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, №1. - С. 68-69.

5. Цыганков М. В., Амбалов Ю. М., Романова, Е. Б., Дубина Н.В., Хоменко И.Ю. Оптимизация этиопатогенетического лечения хронического гепатита С, протекающего со специфической жировой дистрофией печени // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, №1. - С. 71.

6. Цыганков М. В., Амбалов Ю. М., Романова, Е. Б., Хоменко И.Ю., Дубина Н.В. Усовершенствование комплексной противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С, протекающим с жировой дистрофией гепатоцитов // Материалы третьей Южнороссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России» .- Ростов-на-Дону; Краснодар;Сочи, 2008. - С. 193.

7. Цыганков М. В., Амбалов Ю. М. Использование фосфоглива в комплексной противовирусной терапии хронического гепатита С, протекающего с жировой дистрофией печени // Тезисы докладов конгресса «Человек и лекарство, Краснодар - 2008». - Краснодар, 2008. - С. 99.

8. Цыганков М. В., Амбалов Ю. М. Опыт применения фосфоглива в комплексной противовирусной терапии хронического гепатита С, протекающего с жировой дистрофией гепатоцитов // Материалы четвертой конференции врачей общей практики Южного федерального округа «Улучшение качества первичной медико-санитарной помощи — гарантия здоровья населения ». - Ростов-на-Дону, 2008. - С. 241-242.

9. Цыганков М. В., Амбалов Ю. М. Эффективность этиопатогенетической терапии у больных хроническим гепатитом С с жировой дистрофией гепатоцитов // Цитокины и воспаление. - 2008. - Т. 7, № 3. - С.70-71.

10. Цыганков М. В., Амбалов Ю. М.; Дубина Н. В., Усаткина Т. В. Применение фосфоглива в этиопатогенетической терапии хронического гепатита С, протекающего с жировой дистрофией печени // Сборник статей конференции «Актуальные вопросы военной и практической медицины». -2008. - Ростов-на-Дону, 2008. - С. 206-207.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л.

Заказ № 1170. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Оглавление диссертации Цыганков, Михаил Васильевич :: 2009 :: Ростов-на-Дону

Введение

Обзор литературы

Глава 1. Современные представления о патогенезе и лечении хронического гепатита С

Собственные наблюдения

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Состояние показателей липидного обмена и прооксидантно-антиоксидантной системы крови у больных хроническим гепатитом С с наличием и отсутствием жировой дистрофии печени

Глава 4. Влияние фосфоглива на эффективность комплексной противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С с наличием и отсутствием жировой дистрофии печени

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Цыганков, Михаил Васильевич, автореферат

Несмотря на значительную распространенность хронического гепатита С и высокий риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, многие стороны патогенеза, прогноза и лечения этого заболевания изучены совершенно недостаточно (12, 91, 110). В частности, до настоящего времени остается недостаточно ясной патогенетическая роль развивающейся у ряда больных хроническим гепатитом С специфической, «вирусной» жировой дистрофии печени. Это представляется весьма важным и с позиций влияния последней на эффективность проводимой этим пациентам комплексной противовирусной терапии. К сожалению, научные исследования подобной направленности ранее не проводились, что и явилось основным побудительным мотивом для выполнения настоящей диссертации.

Цель исследования - изучить клинико-патогенетическую роль специфической жировой дистрофии печени у больных хроническим гепатитом С и оптимизировать на этой основе проводимой им комплексную противовирусную терапию.

Задачи работы

2. Установить возможную связь между количественным содержанием в крови больных хроническим гепатитом С компонентов липидного обмена и прооксидантно-антиоксидантной системы с одной стороны и наличием специфической жировой дистрофии печени с другой.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Научная новизна

Практическая значимость

1. Количественное содержание в крови общих липидов, общего холестерина, триацилглицеридов, липопротеидов высокой и низкой плотности; малонового диальдегида, каталазы и супероксиддисмутазы не отражает наличия у больных хроническим гепатитом С специфической жировой дистрофии печени. Верификация последней возможна в настоящее время лишь с помощью пункционной биопсии печени с последующим морфогистологическим исследованием пунктата.

3. Эффективность комплексной противовирусной терапии, проводимой больным хроническим гепатитом С с наличием специфической жировой дистрофии печени, достоверно» повышается при дополнительном назначении фосфоглива.

Внедрение в практику. Результаты диссертационной работы^ доложены на ряде научно-практических конференций, конгрессах; опубликованы в печати. Материалы исследования внедрены в практику работы гепатологического центра МЛПУЗ «ГБ №1 им. Н. А. Семашко» г. Ростова-на-Дону. Полученные в результате диссертационного исследования данные используются в лекциях и на практических занятиях со студентами и клиническими ординаторами на кафедре инфекционных болезней Ростовского государственного медицинского университета.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано-11 научных работ, в том числе 4 в журналах, включенных вперечень ВАК.

Апробация: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции кафедры инфекционных болезней РостГМУ Росздрава (декабрь 2008 г.), заседаниях Ассоциации инфекционистов Ростовской области (апрель 2007 г., март 2008 г.), 60-ой, 62-ой Итоговых научных конференциях молодых ученых и кафедры» инфекционных болезней РостГМУ (2006 г., 2008 г., Ростов-на-Дону), 13-ом Международном конгрессе по реабилитации, в медицине и иммунореабилитации (2008 г., Дубай, ОАЭ), научно-практической» конференции Южного федерального округа «Актуальные проблемы клинической иммунологии и аллергологии (2008 г., Пятигорск), конгрессе «Человек и лекарство. Краснодар - 2008», 3-ей научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России» (2008г, Краснодар), 4-ой конференции врачей общей практики (семейных врачей) ЮФО «Улучшение качества первичной медико-санитарной помощи - гарантия здоровья населения» (2008 г., Ростов-на-Дону), научно-практической конференции «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (2008г., Ростов-на-Дону).

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетическое значение специфической жировой дистрофии печени у больных хроническим гепатитом С"

Выводы

2. У больных хроническим гепатитом С, независимо от наличия или отсутствия специфического стеатоза печени, отмечается повышение в плазме крови уровня малонового диальдегида, а в эритроцитах каталазы при параллельном снижении активности эритроцитарной супероксиддисмутазы.

Практические рекомендации

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Цыганков, Михаил Васильевич

1. Абдурахманов Д.Т. Стеатоз при хроническом гепатите С: механизмы развития и роль в прогрессировании поражения печени / Д.Т. Абдурахманов // Клиническая гепатология. — 2005. №1. - С.25 - 27.

2. Абдурахманов Д.Т. 41-й конгресс Европейской Ассоциации по изучению заболеваний печени, Вена, Австрия / Д.Т. Абдурахманов // Клиническая гепатология. 2006. - №2. - С. 28-32.

3. Апросина З.Г. Внепеченочные проявления хронических вирусных заболеваний печени / З.Г. Апросина, В.Г. Серов, П.Е. Крель, Т.М. Игнатова // Архив патологии. 1999. - Т. 61, №5. - С. 51-55.

4. Афонина Г.Б. Роль свободнорадикального окисления мембранных липидов лимфоцитов в развитии иммунологической недостаточности и ее коррекция 1-токоферолом / Г.Б. Афонина, В.Г. Бордонос // Иммунология. — 1990. №5. — С.33-3 5.

5. Байкова И.В. Глицирризиновая кислота в терапии хронических вирусных гепатитов / И.В. Байкова, И.Г. Никитин // Операционная медсестра. -2003. — №5. -С.31-34.

6. Баранов А.Б. Клинико-лабораторная и эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита С на островной территории: автореф. дис. канд. мед. наук / А.Б. Баранов. М., 2004. - 24 с.

7. Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит / П.О. Богомолов, Ю.А. Шульпекова // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2004. — №3. — С.20-27.

8. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени / А.О. Буеверов // Рос. журнал гепатологии, гастроэнтерологии и колопроктологии. — 2002. №4. — С. 21—25.

9. Буеверов, А.О. Стеатоз печени при хроническом вирусном гепатите С: нужно ли вносить изменения в стандартные схемы лечения? / А.О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. - №2. - С.31-33.

10. Бузина А.Б. Диагностическое и прогностическое значение спектра антител к антигенам HCV при остром и хроническом гепатите С: автореф. дис. канд. мед. наук / А.Б. Бузина. Казань, 2005. - 23 с.

11. Бурневич Э.З. Противовирусная терапия цирроза печени в исходе хронического гепатита С / Э.З Бурневич, Т.Н. Лопаткина, E.H. Никулкина // Гепатологический форум. 2005. - №1. — С. 23-30.

12. Вашукова М.А. Клиническое значение маркеров вирусного гепатита С в сыворотке и лимфоцитах при различных формах заболевания: автореф. дис. канд.мед.наук / М.А. Вашукова. СПб., 2001. - 19 с.

13. Ветров Т. А. Клиническое значение определение антител к поверхностным белкам вируса гепатита С: автореф. дис. канд. мед. наук / Т.А. Ветров. СПб., 2003. - 14 с.

14. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в живых системах / Ю.А.Владимиров, O.A. Азизова, А.И. Деев и др. М.: Медицина, 1991.1. С. 189.

15. Волчкова E.B. Поражение печени в наркологической практике (патогенез, клиника, диагностика, лечение) / Е.В. Волчкова, Т.Н. Лопаткина, В.А. Сиволап, В.А. Савченков. М.: Анахарсис, 2002. - 92 с.

16. Воронкова Н.В. Хронический гепатит С с нормальным уровнем трансаминаз: клиника, диагностика, тактика ведения больных: автореф. дис. канд. мед. наук / Н.В. Воронкова. М., 2002. - 28 с.

17. Гепатит С: Консенсус 2002 (Национальный институт здоровья США) // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы: информ. бюллетень. 2002. - №2 (15). - С.3-11.

18. Громова, Н.И. Клиническая эффективность этиотропной терапии хронического вирусного гепатита С / Н.И. Громова, Б.П. Богомолов //Клиническая медицина. 2003. —№1. - С. 48 - 51.

19. Гурницкая М.В. Состояние липидного обмена при хронических вирусных заболеваниях печени: автореф. дис. канд. мед. наук // М.В. Гурницкая. Астрахань, 2006. - 24 с.

20. Демиденко Т.П. Хронические вирусные гепатиты (этиология, патогенез,подходы к терапии): учебно-метод. пособие для врачей / Т.П. Демиденко, А.Н. Каменцева, Н.И.Кузнецов и др. СПб., 2003. - 35 с.

21. Дмитриева Е.В. Роль апоптоза в патогенезе хронических вирусных гепатитов В и С / Е.В. Дмитриева, Е.Ю. Москалева, С.М. Северин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктологии. — 2003. — №5. — С.7—13.

22. Дудина K.P. Клинико-лабораторные аспекты прогнозирования исходов острого гепатита С: автореф. дис. канд. мед. наук / K.P. Дудина. -М., 2003.-23 с.

23. Дудина K.P. Острый гепатит С — аспекты диагностики и прогноза / K.P. Дудина, О.О. Знойко // Инфекционные болезни и антимикробные средства: мат. науч.-практ. конф. Москва 6-7 окт. 2003. - С. 10-12.

24. Дьяков С.И. Современные антибактериальные и противовирусные препараты / С.И. Дьяков, Н.П. Ежов, C.B. Сидоренко. Минск: Беларусь,1988.-С. 140.

25. Ершов Ф.Е. Противовирусные средства: руководство для врачей и фармацевтов / Ф.Е. Ершов, С.Ю. Голубев, A.JI. Коваленко, Р.Ю. Ариненко. -СПб., 1996.-57 с.

26. Ершова О.Н. Характеристика активности перинатальной передачи вируса гепатита С / О.Н. Ершова, И.В. Шахгильдян, С.Н. Кузин и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. М., 2005. - №1. - С.39^1.

27. Жаров С.Н. Препараты глицирризиновой кислоты в лечении хронического вирусного гепатита С / С.Н. Жаров, В.И. Лучшев,

28. B.В. Помазанов и др. // Проблема инфекции в клинической медицине: сб. науч. конф. и 8-ой сьезд Итало-Российского общества по инф. болезням, 56 дек. 2002 г. СПб., 2002. - С. 111.

29. Жаров С.Н. Особенности клинико-патогенетического течения и лечения парентеральных вирусных гепатитов: автореф. дис. д-ра мед. наук /

30. C.Н. Жаров. М., 2003. - 45 с.

31. Жаров С.Н. Особенности клинического течения и некоторые вопросы патогенеза парентеральных вирусных гепатитов у наркоманов / С.Н. Жаров, Б.И. Санин, А.Э. Пронина, Л.В. Соколова // Современная медицина теория и практика. 2004. - №3. - С. 3-6.

32. Жданов К.В. Клинико-морфологические особенности манифестных форм вирусных гепатитов В, С и В+С у лиц молодого возраста / К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусев и др. // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол. колопроктол. 2001. -Т.2, №1, прил. 12. - С. 10.

33. Жмуромская Л.С. Клинико-лабораторные и иммунологические особенности острых гепатитов В, С и манифестной формы микст-гепатита В+С у инъекционных наркопотребителей: автореф. дис. канд. мед. наук / Л.С. Жмуромская. Минск., 2002. - 25 с.

34. Журавлев А.И. Свободнорадикальная биология / А.И. Журавлев, В.Т. Пантюшенко. М: Московская ветеринарная академия, 1989. — 60 с.

35. Зб.Змызгова A.B. Интерферонотерапия вирусных гепатитов: (пособиедля врачей) / A.B. Змызгова. М.: Вектор-Фарм, 1999. - 109 с.

36. Ивашкин В.Т. Механизмы иммунного ускользания при вирусных гепатитах. Лекции и обзоры / В.Т. Ивашкин, С.Н. Маммаев, А.О. Буеверов и др. // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2000.-Т. 5. — С.7-12.

37. Ивашкин В.Т. Система цитокинов у больных хроническими вирусными гепатитами при лечении интерфероном а. / В.Т. Ивашкин, С.Н. Маммаев, E.H. Лукина и др. // Терапевтический архив. - 2002. — №2. — С. 37-41.

38. Ивашкин В.Т. Перекрестные синдромы как типичные проявления аутоиммунного гепатита / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2003. — №1. — С.20-25.

39. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV инфекции. / Т.М. Игнатова // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2002. - № 2. - С.20-30.

40. Игнатова Т.М. Факторы прогрессирования хронического гепатита С / Т.М. Игнатова, Т.М. Абдуллаев, М.В. Северов // Гепатологический форум. — 2005. -№1.- С. 11-16.

41. Ильина Е.Л. Новый подход в генотипировании вируса гепатита С/ E.H. Ильина, А.Г. Гущин, В.М. Говорун и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. - № 5. - С. 23-26.

42. Ильина E.H. Хронические вирусные заболевания печени: пособие для врачей / E.H. Ильина, В.М. Говорун, И.О. Иваников и др. М., 2001. — 22 с.

43. Ильченко Л.Ю. Лечение больных, инфицированных вирусом гепатита С / Л.Ю. Ильченко, Т.Н. Шарафанова, Т.Ф. Федотова и др. // Тезисы докладов IX Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство»; 8-12 апр. 2002 , Москва. М., 2002. - С. 181.

44. Калинина О.В. Молекулярная эпидемиология гепатита С / О.В. Калинина, С.Л. Мукомолов // Вирусные гепатиты. 2000. - №3. — С.9-15.

45. Камышников B.C. ^Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностики: В 2-т.ТЛ / B.C. Камышников. Минск: Беларусь, 2000.-495 с.

46. Кетлинский С.А. Особенности антителогенеза при вирусных заболеваниях печени / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. -1995. -№3.- С. 37-44.

47. Комарова Д.В., Цинзерлинг В.А. Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени. СПб.: -СОТИС, 1999. — 245 с.

48. Крель П.Е. Современная терапия хронических вирусных поражений печени / П.Е. Крель, Т.Н. Лопаткина, О.С. Буркевич и др. // Практическаягепатология. М., 2004. - С.209 - 221.

49. Круглов И.В. Исследование спектра антител класса G у больных различными клиническими формами гепатита С / И.В. Кругл ob, O.JI. Огиен-ко, О.О. Знойко и др. // Рос. гастроэнтерол. журнал. 1999. - №4. -С. 124.

50. Кузнецов Н.И. Состояние стромальных клеток костного мозга у больных вирусным гепатитом В, С и ВИЧ инфекцией и значение их в развитии заболевания: автореф. дис. д-ра мед. наук / Н.И. Кузнецов. - М., 2002. - 48 с.

51. Лакина Е.И. РНК вируса гепатита С в организме больных хроническим гепатитом С / Е.И. Лакина, A.A. Кущ // Вопросы вирусологии. -2002.-№2.-С. 4-11.

52. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин. СПб: ИКФ " Фолиант", 1999. - С. 104.

53. Лучшев В.И. Динамика маркеров парентеральных вирусных гепатитов на эритроцитах крови больных / В.И. Лучшев, С.Н. Жаров,

54. М.З. Шахмарданов // Тез. докл. 6-ой Российско-Итальянской науч. конф. «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика». — СПб., 2000.-С. 149.

55. Маев И.В. Биопсия печени: учебно-метод. пособие / И.В. Маев, A.M. Чарный, A.C. Вьючнова и др. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. - 30 с.

56. Маевская М.В. Лечение больных хроническим гепатитом С с исходно нормальным уровнем активности аминотрансфераз / М.В. Маевская // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2005. - Т. 15, №2. — С. 21-25.

57. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита / К.-П. Майер. М.: Гоэтар Медицина, 1999. - 395 с.

58. Масалова О.В. Выявление маркеров вируса гепатита С белка нуклеокапсида, РНК и вирусоспецифических антител в плазмах крови доноров / О.В. Масалова, Е.И. Самохвалов, Н.В. Петракова и др. // Вопросы вирусологии. - 2000. - № 2. - С. 14-18.

59. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. — М: Медицина, 1993. Т. 1. - С. 624.

60. Маянский А.Н. Вирусный гепатит С: метод, рекомендации / А.Н. Маянский, А.П. Обрядила, Т.Н. Уланова и др. Н. Новгород, 2003. -48 с.

61. Медведев В.В. Краткий справочник по клиническим исследованиям / В.В. Медведев, Ю.З. Волчек, С.Б. Шустов, М.Ю. Ляндов. -СПб.: Издательство «Гиппократ», 2000. — 96 с.

62. Мелик-Андреасян Г.Г. Проблема парентеральных вирусных гепатитов в отделении гемодиализа крупной ногопрофильной больницы / Г.Г. Мелик—Андреасян, Ю.Т. Алексанян, А.Л. Мхитарян и др. //

63. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. - № 1. — С. 21—23.

64. Меньшикова Е.Б. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, С.М. Шергин. — Новосибирск: Изд. СО РАМН, 1994. 203 с.

65. Михайлов М.И. Лабораторная диагностика гепатита С (Серологические маркеры и методы их выявления) / М.И. Михайлов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2001. - № 2. - С. 8-17.

66. Михайлова Е.А. Гепатит С: сравнительная характеристика факторов, определяющих исходы острой и течение хронической фазы болезни: автореф. дис. канд. мед. наук / Е.А. Михайлова. Казань, 2004. -26 с.

67. Мицура В.М. Значение показателей иммунного статуса в оценке эффективности комбинированной терапии хронического гепатита С: автореф. дис. канд. мед. наук / В.М. Мицура. Минск, 2004. - 21 с.

68. Нагоев Б.С. Активность компонентов антиоксидантной системы в динамике инфекционного процесса бактериальной и вирусной этиологии / Б.С. Нагоев, З.Ф. Хараева, М.Р. Иванова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003. - №2. - С. 50-53.

69. Нагоев Б.С. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита у больных с хроническим гепатитом С / Б.С. Нагоев, М.Ю. Маржохова, Ф.Х. Мансурова и др. // Клиническая медицина. 2005. -№5.-С. 39-42.

70. Никитин И.Г. Инсулинорезистентность и гепатит С: могут ли наши новые представления изменить подходы к лечению? / И.Г. Никитин, П.О. Богомолов // Фарматека. 2007. - № 2. - С. 15-19.

71. Николаева JI.H. Динамика специфических антител при интерферонотерапии больных вирусным гепатитом С / JI.H. Николаева, Е.В. Петрова, В.В. Макашова и др. // Инфекционные болезни. М., 2004. — Т. 2, №4. - С. 22-26.

72. Никулкина E.H. Эффективность комбинированной терапии пегинтерфероном альфа- 2Ь и рибавирином первичных больных ХГС / E.H. Никулкина, П.Е. Крель, Т.Н. Лопаткина и др. // Клин, фармакол. и терапия. 2004. - Т. 13, № 2. - С. 48-52.

73. Новицкий В.В. Иммунофенотип лимфоцитов при хронической вирусной инфекции / В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, О.Б. Жукова и др. // Танатогенез. М., 2004. - С. 123-124.

74. Петухов В.И. Механизмы свободнорадикальных реакций /

75. B.И. Петухов // Тер. арх. 2000. - № 8. - С. 64-68.

76. Подымова С.Д. Болезни печени (руководство для врачей) /

77. C.Д. Подымова. М.: Медицина, 1998. - 700 с.

78. Пурлик И.Л. Клинико-морфологические особенности течения хронического вирусного гепатита в зависимости от типа вируса и наличия фоновой патологии: автореф. дис. канд. мед. наук / И.Л. Пурлик. — Томск,2001.-24 с.

79. Рейзис А.Р. Эпидемиологическая и клиническая характеристика HCV-инфекции у детей и подростков / А.Р. Рейзис // Инфекционные болезни. М., 2004. - Т.2, № 1.-С. 63-67.

80. Рекомендации по лечению гепатита С: Согласительная конференция по лечению гепатита С (Париж, Франция, 27-28 февраля 2002 г.) // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол. колопроктол. 2003. - Т. 13, № 2. - С. 4-12.

81. Серов В.В. Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при хронических вирусных гепатитах В и С / В.В. Серов, Л.О. Севергина // Архив патологии. 1996. - Т 61, № 1. - С. 36 -39.

82. Серов В.В. Сравнительная морфологическая характеристика вирусных гепатитов В и С / В.В. Серов, Л.О. Севергина, С.М. Секамова и др. // Архив патологии. 1996. - Т 58, №5. - С. 47 - 42.

83. Сильвестрова С.Ю. Особенности липидного обмена при вирусном гепатите С / С.Ю. Сильвестрова // Гепатология. 2003. — №1. - Р. 16-18.

84. Скрипачева М.В. Клиническое применение препарата «Фосфоглив» у больных ХГС / М.В. Скрипачева // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. — 2008. № 12. - С. 195-196.

85. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон. Л.: ТЕЗА, 1997.-310 с.

86. Соринсон С.Н. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы течения инфекционного процесса: обзор / С.Н. Соринсон, H.A. Селиванов, О.В. Корочкина и др. // Клиническая медицина. 1997. -№10. - С.27—30.

87. Сторожаков Г.И. Теоретические и практические аспекты применения глицирризина / Г.И. Сторожаков, Н.Е. Бажова, И.Г. Никитин и др. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -М., 2003. — №1. С. 11-13.

88. Тленкопачев Р.С Вирусные гепатиты В и С и особенности их серологической диагностики: автореф. дис. канд. мед. наук / P.C. Тленкопачев. М., 2004. - 24 с.

89. Толстиков Г.А. Глицирризиновая кислота / Г.А. Толстиков, JI.A. Балтика, Э.Э. Шульц, А.Г. Покровский // Биоорганическая химия. -1997. Т.23, №9. - С. 691-709.

90. Турьянов М.Х. Урсодезоксихолевая кислота (Урсосан) в лечении вирусных гепатитов / М.Х. Турьянов, М.Л. Федосеев // Здоровье Украины. -Киев, 2001.-№6. -С. 7.

91. Учайкин В.Ф. Фосфоглив. Лечение и защита печени: пособие для врачей / В.Ф. Учайкин, А.И. Арчаков, P.M. Хаитов, В.Т. Ивашкин и др. М., 2004.-С. 29.

92. Учайкин В.Ф. Фосфоглив: отечественный гепатопротектор с противовирусной активностью: пособие для врачей / В.Ф. Учайкин,

93. A.И. Арчаков, P.M. Хаитов, Г.И. Сторожаков и др. -М., 2002. С. 31.

94. Цыркунов В.М. Патогенез первично-хронического гепатита С /

95. B.М. Цыркунов, С.П. Лукашик, Р.И. Кравчук // Инфекционные болезни. -2006.-Т. 2, №4.-С. 10-16.

96. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации / И.В. Шахгильдян // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 1999. - № 3. - С. 9-16.

97. Шахгильдян И.В. Характеристика групп высокого риска инфицирования вирусом гепатита С / И.В. Шахгильдян // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы: информац. бюл. 2000. - № 2. — С. 3-4.

98. Шахгильдян И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И.В. Шахгильдян, М.И. Михаилов, Г.Г. Онищенко. М.: МИА, 2003. - С. 171-236.

99. Ющенко Г.В. О механизмах, путях и факторах передачи при гепатитах В, С и D / Г.В. Ющенко, М.И. Пертрухина, А.Н. Каира // Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней. М., 2002. -Вып. 5. - С.83-86.

100. Ющук Н.Д. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение: Метод.рекомендации / Н.Д. Ющук, Н.П. Блохина, О.О. Знойко и др. М., 2000. - 44 с.

101. Ястребова О.Н. Гепатит С. Информационно методическое пособие / О.Н. Ястребова. - Кольцово, 2000. - С. 44.

102. Abid К. An in vitro model of hepatitis virus genotype 3a-associated triglycerides accumulation / K. Abid, K. De Gottardi // J. Hepatology. 2005. — Vol.42.-P. 744-751.

103. Abrignani S. Perspectires for vaccine against hepatits С virus / S. Abrignani, M. Houghton, H.H. Hsu // J. Hepatology. 1999. -Vol. 31, Suppl. l.-P. 259-263.

104. Ahmad A. Role of NK and NKT cells in the immunopathogenesis of HCV induced hepatitis / A. Ahmad, F. Alvarez // J. Leukoc. Bioi. - 2004. -Vol.76, N4.-P. 743-759.

105. Alberti A. Natural history of hepatitis С and prognostic factors of disease progression / A. Alberti // Conference on the Management of patients with viral hepatitis. Paris, 2004. - P. 35-46.

106. Alter M.J. Epidemiology of hepatitis C in the West / M.J. Alter 11 Seminar Liver Dis. 1995' - Vol.15, N 1. - P. 5-14.

107. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease / P. Angulo // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 46. - P. 1221-1231.

108. Barba G. Hepatitis- G. virus; core: protein shows a cytoplasmic localization^ and associates to cellular lipid storage droplets / G. Barba, F. Harper, T. Harada et al. // Proc. Natl: Acad. Sci. USA. 1997.-Vol. 94.-P. 1200-1205.

109. Bartenschlager R: Substrate determinants-for cleavage in cis and trans by the hepatitis G virus NS3 proteinase / R. Bartenschlager, L. Ahlbom-Laake, K. Iasaegil;et all // Jl Virol! 1995: - Vol:69^ N1.— Pi 198-205.

110. Battegay Mi Immunity to; hepatitis G virus : A Futhure Piece of the Puzzle / M; Battegay // Hepatology. 1996. - Vol. 24, N4.- P 961-962:

111. Brechot C. Hepatitis C virus lb, cirrhosis and hepatocellular carcinoma/ G. Brechot // Hepatology. 1997.-Vol.25, N 3. -P.772-775.

112. Chen M: Limited humoral; immunity in; hepatitis C viros infection;/ M. Chen, M. Sallberg, A. Sonnerborg et al. // Gastroenterology. 1999: • Vol. 116, N l.-P. 135-143.

113. Chieux V. The MxA protein level; in whole blood lysates of patients with various; viral infection; / V. Chieux, Di. Hober,. Harvey et: al.11 Ji Virol:

114. Meth.- 1998.-Vol.70.-P 183-191.

115. Chouteau, P. Identification of the viral determinants of hcv-induced hepatocellular steatosis / P. Chouteau, A. Piodi, R. Brillet et al. // J. Hepatol. -2005. Vol. 42, Suppl. 2. - P. 22.

116. Cicek K. Ursodeoxycholic asid and gemfibrozil in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial / K. Cicek, A. Koksal, D. Oguz et al. // Hepatologi. 2004. - Vol.39. - P. 770-778.

117. Cohn, J.S. Lipoprotein cholesterol concentrations in the plasma of human subjects as measured in the fed and fasted states / J.S. Cohn, J.R. McNamara, E.J. Schaefer // Clin. Chem. 1998. - Vol. 34. - P. 2456-2459.

118. Comar K.M. Review article: drug therapy for non-alcoholic fatty liver disease / K.M. Comar, R.K. Sterling // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. -Vol.23.-P. 207-215.

119. Desmet, V.J. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging / V.J. Desmet, M. Gerber, J.H. Hoofhagle et al. // Hepatology. 1994. -Vol. 19.-P. 1513-1520.

120. Dienstag J. American gastroenterological association medical position statement on the management of hepatitis C / J. Dienstag, J. McHutchison // Gastroenterology. 2006. - Vol. 130. - P. 225-230.

121. Dries V. Detection of hepatitis C virus in paraffin embedded liver biopsies of patients negative for viral RNA in serum / V. Dries, J. Von Both, M. Muller et al. //Hepatology. 1999. - Vol.28, N 1. - P 223-229.

122. Dubuisson J. Formation and intracellular localization of hepatitis C virus envelope glycoprotein complexes expressed by recombinant vaccinia and sindbis viruses / J. Dubuisson, H. Hsu, R. Cheung et al. // J. Virol. — 1996. — Vol.70, N 2. P. 778-786.

123. Esterbauer H. Continious monitoring of in vitro oxidation of human low density lipoprotein / H. Esterbauer, G. Striegl, H. Puhl, M. Rotheneder // Free Radical Res. Commun. 1989. - Vol. 6. - P. 67-75.

124. Evans J.L. Oxidative stress and stress-activated signaling pathways: aunifying hypothesis of type 2 diabetes / J.L. Evans, I.D. Goldfme, B.A. Maddux, G.M. Grodsky // Endocr. Rev. 2002. - Vol. 23. - P. 599-622.

125. Feray C. Reinfection of liver graft by hepatitis C virus after liver trans plantation / C. Feray, D. Samuel, V. Thiers et al. // J. Clin. Invest. 1992. -Vol.89.-P. 1361-1366.

126. Fried M. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection / M. Fried, M. Shiffman, K. Reddy et al. // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol.347. - P. 975-982.

127. Fujisawa T. Spontaneous remission of chronic hepatitis C in childrenV / T. Fujisawa, M. Inui, K. Yamamoto et al. // Eur. J. Pediatr. 1997. -Vol.156, N10.-P. 773-776.

128. Fun X.G. Circulating Th 1 and Th 2 cytokines in patients with hepatitis C virus infection / X.G. Fun, W.E. Lin, C.Z. Li // Mediators Inflamm.1998.-N 7.-P. 295-297.

129. Giannini, E. Leptin has no role in determining severity of steatosis and fibrosis in patients with chronic hepatitis C / E. Giannini, P. Ceppa, F. Botta et al. // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 95. - P. 3211-3217.

130. Glue P. A dose-ranging study ofpegylated interferon alfa 2b and ribavirin in chronic hepatitis C / P. Glue, R. Rouzier-Panis, C. Raffanel et al // Hepatology. 2000. - Vol. 119. - P. 317-323.

131. Gontarek R.P. HnRNPC and polypyrimidin trakt binding protein specifically interact with the pyrimidine rich region within the 3' NTP of the HCV RNA genom / R.P. Gontarek, L.L. Gutshall, K.M. Herold // Nucl. Acids. Rs.1999.-Vol. 27.-P. 1457-1463.

132. Go wans E.J. Distribution of markers of hepatitis C virus infection throughout the body / EJ. Growans // Semin. Liver DIS. 2000. - Vol. 20, N 1.1. P. 85-102.

133. Gregorio G.V. Autoautibody prevalence in children with liver disease due to chronic hepatitis C virus (HCV)infection / G.V. Gregorio, P. Pensati, R. Lorio // Clin. Exp. Immunol. 1998. - Vol. 112. - P. 471-476.

134. Gremion C. Cytotoxic T lymphocytes derived from patients with chronic hepatitis C virus infection kill bystander cells via Fas - FasL interaction / C. Gremion, B. Grabschcid, B. Work et. al. // J. Virol. - 2004. - Vol.78, N 4. - P. -2152-2157.

135. Hadziyannis, S.J. Treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B with nucleoside/nucleotide analogs / S.J. Hadziyannis // Conference on the Management of patients with viral hepatitis. Paris, 2004. - P. 269-287.

136. Hahn C. The HCV core protein acts as a positive regulation of Fasmediated apoptosis in human lymphoblastoid T- ctlls line / C. Hahn, Y. Cho, B. Kang et al. // Virology. 2000. - Vol. 276. - P. 127-137.

137. Hayashi J. Hepatitis C virus and hepatocarcinogenesis / J. Hayashi, H. Aoki, Y. Arakava, O. Wino // Intervirology. 1999. - Vol. 281. - P. 15091151.

138. Hazari S. Concordance between anti-HCV and HCV RNA among patients with and without biochemical evidence of liver disease / S. Hazari // J. Hepatol. 2003. - Vol. 30.- P. 110.

139. Heathcote E.J. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis / E.J. Heathcote, M.L. Shiftman, G.E. Cooksley et al. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol.343. - P. 1673-1680.

140. Hickman, I.J. Effect of weight reduction on liver histology and biochemistry in patients with chronic hepatitis C / I.J. Hickman, A.D. Clouston, G.A. Macdonald et al. // Gut. 2002. - Vol. 51. - P. 89-94.

141. Jamal M.M. Clinical features of hepatitis C infected patients with persistently normal alanin transaminase levels in the Southwesten United States / M.M. Jamal, A. Soni, P.G. Quinn et al. // Hepatology. 1999. - Vol.30, N 5. - P. 1307-1311.

142. Kakimi K. Immune based novel therapies for chronic hepatitis C virus infection / K. Kakimi // Hum. Cell. - 2003. - Vol.16, N 4. - P. 191-197.

143. Klein S. AGA technical review on obesity / S. Klein, T. Wadden, H.J. Sugerman // Gastroenterology. 2002. - Vol.123. - P. 882-932.

144. Knodell R.G. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic activity hepatitis / R.G. Knodell, K.G. Ishak, W.C. Black et al. // Hepatology. 1981. - Vol.1. - P. 431-435.

145. Koshy A. Improved response to ribavirin interferon combination compared with interferon alone in patients with type 4 chronic hepatitis C without cirrhosis / A. Koshy, P. Marcellin, M. Martinot et al. // Liver. 2000. - №4. - P. 335-339.

146. Kumar, D. Hepatitis C virus genotype 3 is cytopathic to hepatocytes reversal of hepatic steatosis after sustained therapeutic response / D. Kumar, G.C. Farrell, C Fung, J. George // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 1266 -1272.

147. Lawal Z. Hepatitis C virus genomic variability in un treated and immunosupressed patients / Z. Lawal, J. Petric, V. Wong // Virology. 1997. -Vol. 228.-P. 107.

148. Lay D.T. 10-Year Follow up After Interferon-alfa Therapy for

149. Chronic Hepatitis C / D.T. Lay, D.E. Kleiner, M.G. Chany // Hepatology. 1998. -Vol.28.-P. 1121-1127.

150. Lötz G. Localization on hepatitis C virus RNA on human erythrocytes by in situ PCR technique / G. Lötz, F. Szalay, G. Firneisz et al. // Scand. J: Gastroenterol. 2002. - Vol.37, N 5. - P. 578-584.

151. Luke, F. Fibrosis in Chronic Hepatitis C Correlates Significantly With Body Mass Index and Steatosis / F. Luke, A. Graeme, D. Purdie et al. // Hepatology. 1999.-Vol.29, Suppl.4.-P. 1215-1219.

152. Maino V.C. Cytokine flow cytometry: a multiparametric approach for assessing cellular immune responses to viral antigens / V.C. Maino; H.T. Maecker // Clin. Immunol. 2004 - Vol.110, N 3. - P. 222-231.

153. Marcellin P. Management of the asymptomatic HCV carrier with normal ALT levels / P. Marcellin, S. Levy, J.P. Benhamou, A.S. Erlinger // J. Viral. Hepat. 1996. - Vol. 2. - P. 277-283.

154. Marcellin P. Hepatitis B and hepatitis C in 2004. / P. Marcellin // Conference on the Management of patients with viral hepatitis. Paris, 2004. -P.I-17.

155. Martineiii A.L. Quantitative assessment of hepatitis C virus RNA and IgM antibodies to hepatitis G core in chronic hepatitis / A.L. Martineiii, D. Brown, H.B. Braun et al. // Hepatology. 1996. - Vol.24, N 1. - P.21-26.

156. Mavrelis P. Hepatic free fatty acids in alcoholic liver disease and morbid obesity / P. Mavrelis, H. Ammon, J.J. Gleysteen et al. // Hepatology. -1983.-Vol.3.-P. 226-231.

157. McHutchison J.G. The impact of interferons plus ribavirin on response to therapy in black patients with chronic hepatitis C / J.G. McHutchison, T. Poynard, S. Pianko et al. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 119. - P. 1317

158. Mellor J. Low levels or absent in vivo replication of hepatitis C virus and hepatitis C virus / GB virus C in peripherial blood mononuclear cells / J. Mellor, G. Haydon, C. Blair et al. // Gen. Virol. 1998. - Vol.79, N 4. - P. 705714.

159. Mensenkamp, A. Hepatic staetosis and very low density lipoprotein secretion: the involvement of apolipoprotein E / A. Mensenkamp, L. Havekes, F. Romijn et al. // J. Hepatology. 2001. - Vol. 35, Suppl. 6. - P. 816-823.

160. Mirandola S. Liver microsomal triglyceride transfer protein is involved in hepatitis C liver steatosis / S. Mirandola, S. Real don, J. Igbal // Gastroenterology. 2006. - Vol. 130. -P.1661-1669.

161. Monto A. Hepatic steatosis in HIV/hepatitis C coinfection: Prevalence and significance compared with hepatitis C monoinfection / A. Monto, L.M. Dove, A. Bostrom et al. // Hepatology. 2005. - Vol.42, Suppl.2. - P.310-316.

162. Moriya K. The core protein of hepatitis C virus induced hepato cellular carcinoma in transgenic mice / K. Moriya, H. Fujie, Y. Shintani et al. // Nat. Med. 1998. - N 4. - P. 1065-1067.

163. Nishiguchi S. Randomized trial of effect of interferon a on incidence of hepatj cellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrosis / S. Nishiguchi, T. Ruroki, S. Nakatani et al. // Lancet. - 1995. - Vol.346. - P. 1051-1055.

164. Okabe M. Chronic variant of myocarditis associated with hepatitis Cvirus infection / M. Okabe, K.M. Fukuda, K. Arakawa, M. Kikuchi // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 22-24.

165. Okuda M. Mitochondrial injury, oxidative stress, and antioxidant gene expression are induced by hepatitis C virus core protein / M. Okuda, M.R. Beard, L.A. Showalter et.al. // Gastroenterology. 2002. - Vol.122. - P.366 - 375.

166. Okuda M. Differences in hypervariable region 1 quasispecies of hepatitis C virus in human serum, peripheral blood mononuclear cells, and liver / M. Okuda, K. Hiko, M. Korenada et al. // Hepatology. 1999. - Vol. 29, N 1. - P. 217-222.

167. Osna N. Chronic hepatitis C : T helper 1 T helper 2 inbalance could cause virus persistence in peripheral blood / N. Osna, G. Silonova, N. Vilgert // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1997. - Vol.57. - P. 703-710.

168. Parolla, M. Oxidative stress related molecules and liver fibrosis / M. Parolla, G. Robino // J. Hepatology. - 2001. - Vol. 35, Suppl.2. - P. 297-307.

169. Patton H.M. The impact of steatosis on disease progression and sustained treatment response in chronik hepatitis C patients / H.M. Patton, K. Patel, C. Behling et al. // J. Hepatol. 2004. - Vol. 40. - P. 484-490.

170. Pérsico, M. No correlation between fat liver accumulation and liver fibrosis in genotype lb hcv related chronic liver disease / M. Pérsico, B. Palmentieri, I. de Sio et al. // J. Hepatology. 2005. - Vol. 42, Suppl.2. - P.216.

171. Pessayre D. Non alcoholic steatohepatitis: potential causes and pathogenic mechanisms / D. Pessayre, A. Mansuori, B. Fromenty // Hepatology.2000. Falk symposium 117. - Kluwer Academic Publishers, 2000. - P. 57-76.

172. Petit, J. Hepatitis C virus-associated hypobetalipoproteinemia is correlated with plasma viral load, steatosis, and liver fibrosis / J. Petit, M. Benichou, L. Duvillard et al. // Gastroenterol. 2003. - Vol.98. - P. 11501154.

173. Poynard T. Impact of interferon atfa-2b and ribavirin on progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis / T. Poynard, J. McHutchison, G.L. Davis et al. // Hepatology. 2000. - Vol.32. - P. 1131-1137.

174. Poynard, T. Impact of pegylated interferon alpha-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C / T. Poynard, J. McHutchison, M. Manns et al. //Gastroenterology. -2002. Vol.122, Suppl.5. - P. 1303-1313.

175. Preffer L.M. Biological properties of recombinant a INF: 40 - th anniversary of the discovery of interferons / L.M. Preffer, C.A. Dinorollo, R.B. Herbermann et. al. // Cancer Res. - 1998. - Vol.58. - P. 2489-2499.

176. Purcell R. The hepatitis C virus Overview / R. Purcell // Hepatology. -1997.-Vol. 26, Suppl. l.-P. 118-148.

177. Rao M.S. et al. Peroxisomal beta-oxidation and steatohepatitis / M.S.Rao et al. //Sem. Liver Des.-2001.-Vol. 21.-P. 43-55.

178. Richard O. High sustaind response rate and clearance of viremia in chronic hepatitis C after treatment with interferon alpha-2b for 60 weeks V / O. Richard, U. Foberg, A. Fryden et al. // Hepatology. 1994. - Vol.29. - P. 280285.

179. Rubbia-Brandt L. Steatosis affects chronic hepatitis C progression in a genotype-specific way / L. Rubbia-Brandt, P. Fabris, S. Paganin et al. // Gut. — 2004.-P. 134-135.

180. Sacamuro D. Hepatitis C virus nonstructural protein NS3 trasforms NIH3T3 cells / D. Sacamuro, T. Furukawa, T. Takegami // S. Virol. 1995. -Vol.69,N6.-P. 3893-3896.

181. Sanyal A.J. A pilot study of vitamin E versus vitamin E and pioglitazone for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis / A.J. Sanyal, P.S. Mofrad, M.J. Contos et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004. -Vol. 2. -P.1107-1115.

182. Schmidt W.N. Effect of interferon therapy on hepatitis C vims RNA in whole blood, plasma and peripheral blood mononuclear cells / W.N. Schmidt, P. Wu, D. Brashears, D. Klinzman // J. Hepatology. 1998. - Vol.28, N 4. -P.1110-1116.

183. Seef L.B. Natural history of hepatitis C / L.B. Seef // Hepatology. -1997. Vol.26, N 3, Suppl.l. - P. 21S-28S.

184. Serfaty, L. Hepatitis C virus induced hypobetalipoproteinemia: a possible mechanism for steatosis in chronic hepatitis C / L.Serfaty, T. Andreani, P. Giral // J. Hepatol. 2001. - Vol.34. - P. 428-434.

185. Shi S.T. Hepatitis C virus NS5A colocalizes with the core protein on lipid droplets and interacts with apolipoproteins / S.T. Shi, S.J. Poliak, H. Tu et al. // Virology. 2002. - Vol. 6, N 2. - P. 325-329.

186. Shimizu Y.K. Identification of the sequence on NS4A/5B site by hepatitis C virus NS3 protease / Y.K. Shimizu, K. Yamaji, Y. Mashuho et al. // J. Virol. 1996. - Vol.70. - P. 127-132.

187. Sies H. Oxidative stress from basic research to clinical application / H. Sies // Amer. J. Med. - 1991. - Vol. 91, Suppl. 3. - P. S31-S3 8.

188. Smith D. Glycyrrhizin: Research still promising still limited / D. Smith // Treatment News. San Francisco. - 5/18/1990. - 103 . - P. 2-3.

189. Smith G.L. Virus proteins that bind cytokines of interferons / G.L. Smith // Curr. Opin. Immunol. 1996. - Vol.8. - P. 467-472.

190. Sonsuz A. et al. FA oxidation and signaling in apoptosis / A. Sonsuz // Biol. Chem. 2002. - Vol. 383. - P. 425-442.

191. Tagiuri N.I. Steatosis in chronic hepatitis C and development of fibrosis: a prospective paired liver biopsy in 292 patients / N.I. Tagiuri, A.M. Zaitoun, S. Ratib et al. // J. Hepatol. 2006. - Vol. 44, Suppl. 1. - P. 206.

192. Taliani, G. Pegylated interferon a-2b plus ribavirin in the re-treatment of patients non responsive to ifh/ribavirin / G. Taliani, A. Aceti, M. Capanni, et al. // J. Hepatology. 2005. - Vol. 42, Suppl 2. - P. 222.

193. Thomopoulos K.C. Liver steatosis is an independent risk factor for treatment failure in patients with chronic hepatitis C / K.C. Thomopoulos, GJ. Theocharis, A.C. Tsamantas et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. -Vol. 17.-P. 179-153.

194. Tomas H.C. Possible mechanisms of action and reason for failure ofantiviral therapy in chronic hepatitis C / H.C. Tomas, M.E. Torod, D.M. Forton, S.D. Taylor-Robinson // Hepatology. 1999. - Vol.31, Suppl. 1. - P. 152-159.

195. Vince A. HCV genotype in patients with chronic hepatitis C in Croatia / A. Vince, D. Palmovic, N. Kutera et al. // Infection. 1998. - Vol.26, N 3. - P. 173-177.

196. Walsh M. Obesity is associated with non-response to antiviral therapy and increased hepatic expression of SOCS-3 in chronic hepatitis / M. Walsh, C. Jonsson, M. Richardson, G. Lipka // J. Hepatology. 2005. - Vol. 42, Suppl.2. -P. 225.

197. Ward S. Cellular immune responses against hepatitis C: the evidence base 2002 / S. Ward, G. Lauer, R. Isba et al. // J. Exp. Immunol. - 2002. -Vol.128, N2.-P. 195-203.

198. Wedemeyer H. Immunopathogenesis and therapy of hepatitis C / H. Wedemeyer, M.P. Cornberg, M.P. Manns // Liver Immunology / edt. M. Gershwin et. al. New York, 2003. - Ch. 16. - P. 223-248.

199. Weiland, O. Treatment of chronic hepatitis C in naive patients / O. Weiland // Medscape Gastroenterology. 2003. - Vol.5, Suppl.2. - P. 75-87.

200. Weltman M. Hepatic CYP P450 2E1 is increased in patient with nonalcoholic steatohepatitis / M. Weltman et al. // Hepatology. 1998. - Vol. 27. -P.128-133.

201. Wong J. Cost-effectiveness of 24 or 48 weeks of interferon alfa-2b alone or with ribavirin as initial treatment of chronic hepatitis C / J. Wong, T. Poynard, M. Ling et al. // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol.95. - P. 15231530.

202. Wong J.B. Estimating the cost-effectiveness of ribavirin and pegylated interferon alfa-2b for chronic hepatitis / J.B. Wong // Hepatology. -2000.-Vol.32.-P. 425A.

203. Young K.C. Detection of hepatitis C virus RNA in peripherial blood mononuclear cells and in saliva / K.C. Young, T.T. Chang, T.C. Lion, H.L. Wu // J. Med. Viral. 1993. - Vol.41, N 1. - P. 55-60.e*M ^

204. Zeuzem S. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patient with hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia / S. Zeuzem, M. Buti, P. Ferenci et al. // J. Hepatol. 2006 -Vol. 44.-P. 97-103.