Клинико-патогенетическое значение персистенции респираторных вирусов у часто болеющих ОРЗ детей

Замахина, Евгения Викторовна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-патогенетическое значение персистенции респираторных вирусов у часто болеющих ОРЗ детей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Замахина, Евгения Викторовна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетическое значение персистенции респираторных вирусов у часто болеющих ОРЗ детей

На правах рукописи

□034943Э1

ЗАМАХИНА ЕВГЕНИЯ ВИКТОРОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПЕРСИСТЕНЦИИ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСОВ У ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ОРЗ ДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2010

2 5

003494391

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Кладова Ольга Викторовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Шамшева Ольга Васильевна

Чешик Святослав Георгиевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава

Защита состоится «_»_2010 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.02 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан «_»_2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Н.П. Котлукова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. По данным разных авторов часто болеющие дети (ЧБД) в общей популяции составляют от 14 до 18%, в детской популяции -от 15 до 75% в зависимости от возраста (Таточенко В.К., 1998; Гаращенко Т.И., 2000; Учайкин В.Ф., 2003; Макарова З.С., 2004; Маркова Т.П., 2004; Намазова Л.С., 2005; Романцов М.Г., 2006). Так, удельный вес ЧБД среди детей раннего и дошкольного возраста, посещающих организованные коллективы, составляет до 50-65%, среди школьников - 5-7% (Романцов М.Г., 2006; Иванов В.А., 2007).

Правомочно выделение группы ЧБД в связи с тем, что у них значительно чаще выявляются хронические заболевания лор-органов и бронхолегочной системы, чаще встречаются и тяжелее протекают аллергические заболевания, выше частота ревматизма, гломерулонефрита. ЧБД в подростковом возрасте склонны к хроническим заболеваниям желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сосудистым дистониям, у них легче развиваются невротические реакции, они быстрее утомляются и хуже учатся. (Альбицкий В.Ю., 2003; Маркова Т.П., 2004; Самсыгина Г.А., 2004; Романцов М.Г., 2006).

У ЧБД могут встречаться разнообразные иммунные нарушения, однако они, как правило, нестойки, носят преходящий функциональный характер и компенсированы другими звеньями иммунитета (Ярцев М.Н., 2006). Учитывая изменения в иммунной системе у ЧБД, характеризующие текущее воспаление даже при отсутствии клинических проявлений острого респираторного заболевания (ОРЗ), а также то, что основную долю среди ОРЗ у них составляют вирусные инфекции, возникает вопрос о персистенции респираторных вирусов (РВ) у ЧБД.

Сегодня уже не вызывает сомнения возможность персистенции РВ, таких как вирусы гриппа, вирусы парагриппа, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус (PC-вирус) (Исаева Е.И., 1990, 1992, 1993, 1994; Фролов А.Ф., 1995; Зуев В.А., 1988, 1994, 2002; Garnet С.Т. 2002, 2003, 2004).

К настоящему времени раскрыта лишь часть механизмов персистенции, нет единого мнения о длительности, а также возможности активации и репродукции персистирующих PB в организме человека. Остается не до конца изученным клиническое значение вирусной персистенции и обсуждается лишь возможная связь персистирующих респираторных вирусов с развитием ряда заболеваний (Пискунов С.З., 1986; Балкарова Е.О., 1998; Гудима И.А., 2001; Сенцова Т.Е., 2003; Marin J.O., 2000; Штерншис Ю.А., 2006).

Таким образом, изменения в иммунной системе ЧБД описаны, показана ■ возможность персистенции PB, однако нет работ, где бы изучалась связь между персистирующей респираторной вирусной инфекцией и состоянием иммунитета у ЧБД, непонятным остается значение персистенции в развитии функциональных нарушений иммунного реагирования и какую роль, в свою очередь, играют эти нарушения для поддержания персистенции. Представляется актуальным исследовать роль персистенции PB в организме ЧБД как возможную причину соответствующих функциональных иммунологических отклонений и, соответственно, частых ОРЗ.

Поскольку показателем функциональной активности Т-клеточного звена иммунитета является образование цитокинов, в частности противовоспалительного цитокина - интерлейкина-10 (ИЛ-10), а о функциональном состоянии В-клеточного звена принято судить по продукции иммуноглобулинов, особенно их субклассов, и по образованию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), представляется актуальным исследовать продукцию ИЛ-10, IgGl - IgG4, образование ЦИК, а также динамику выявления маркеров PB у ЧБД и эпизодически болеющих детей (ЭБД), и понять клинико-патогенетическое значение этих показателей в развитии частых ОРЗ.

рекомбинантного интерферона Виферон и активный синтетический тетрадекапептид Гепон, на персистирующую респираторную вирусную инфекцию нет.

Цель исследования: изучение роли персистенции респираторных вирусов во взаимосвязи с функциональным состоянием Т- и В- клеточного звеньев иммунитета у часто болеющих детей, обоснование и совершенствование терапии и профилактики.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-анамнестические особенности у часто болеющих детей.

2. Изучить персистенцию респираторных вирусов в эпителиоцитах носоглотки и мононуклеарных клетках крови у часто болеющих и эпизодически болеющих детей.

3. Изучить функциональное состояние Т-клеточного звена иммунитета по продукции ИЛ-10 и В-клеточного звена иммунитета по продукции субклассов 1§С1 - и образованию ЦИК у часто болеющих и эпизодически болеющих детей.

4. Изучить связь между персистирующей респираторной вирусной инфекцией и функциональным состоянием Т- и В- клеточного звеньев иммунитета у часто болеющих детей.

5. На основании изучения персистенции респираторных вирусов и характера нарушений функционального состояния Т- и В- клеточного звеньев иммунитета определить их клинико-патогенетическое значение в развитии частых ОРЗ у детей.

6. Обосновать и оценить терапию, направленную на повышение функциональной активности Т- и В- клеточного звеньев иммунитета и элиминацию персистирующих вирусов у часто болеющих ОРЗ детей.

Научная новизна:

Впервые у часто болеющих детей изучена персистенция респираторных вирусов в эпителиоцитах носоглотки и мононуклеарных клетках крови.

Впервые показана корреляция между вирусной персистенцией и функциональными изменениями в иммунной системе.

Впервые у часто болеющих детей оценено клинико-патогенетическое значение вирусной персистенции в формировании функциональных изменений Т- и В- клеточного звеньев иммунитета и частых ОРЗ.

Впервые предложено лечение часто болеющих детей с целью повышения функциональной активности Т- и В- клеточного звеньев иммунитета и элиминации персистирующих респираторных вирусов.

Практическая значимость. Результаты настоящего исследования показали персистенцию респираторных вирусов на фоне функциональных нарушений Т- и В- клеточного звеньев иммунитета у часто болеющих детей, что сопровождается рекуррентными ОРЗ, протекающими нередко с осложнениями, а также с высоким уровнем сопутствующих заболеваний.

На сегодняшний день, учитывая имеющиеся клинические данные у часто болеющих детей, а именно частоту ОРЗ, совсем не обязательно исследовать иммунный статус, интерфероновую активность, показатели клеток иммунной системы. Эти исследования не только дороги в исполнении, но и являются инвазивными методами, что доставляет неприятность как ребенку, так и его родителям. Данная работа показывает, что при нормальных показателях иммунного статуса у часто болеющих детей имеют место его функциональные нарушения, которые в совокупности с клиникой заболеваний требуют назначения иммунокорригирующей терапии. Применение интерферонотерапии обеспечивает подавление вирусной репликации в инфицированных клетках, однако помимо интерферона нужны препараты, которые активизируют и фагоцитарную активность клеток.

В работе показана эффективность курсов иммунокорригирующей терапии Вифероном и Гепоном в профилактике и лечении частых ОРЗ. Критериями лечения явились повышение функциональной активности Т- и В- клеточного звеньев иммунитета и элиминация респираторных вирусов, что сопровождалось снижением частоты ОРЗ.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы Морозовской детской городской клинической больницы, рекомендуются для широкого использования в практическом здравоохранении. Основные положения работы используются в практике лекционного курса и семинарских занятий на кафедре инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Апробация диссертации. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на совместном заседании совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета и кафедры инфекционных болезней у детей Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и врачей Морозовской детской городской клинической больницы (г. Москва, 2009). Основные результаты работы доложены на заседании инфекционной секции Московского отделения Союза педиатров России (г. Москва, 2008) и на VIII конгрессе детских инфекционистов России (г. Москва, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит 4 выписки из историй болезни, 17 таблиц, 7 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 97 отечественных и 106 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (зав. кафедрой -академик РАМН, профессор Учайкин В.Ф.) в течение 2005-2009 гг. Клиническая часть работы проводилась на базе Морозовской детской городской клинической больницы (главный врач - Фомина В.Л.), Дома ребенка №10 ЦАО Главного управления департамента здравоохранения города Москвы (главный врач - Земскова Л.А.).

Под наблюдением находились 132 ребенка в возрасте от 7 месяцев до 9 лет. В их числе было 106 ЧБД, которые составили основную группу, и 26 ЭБД, которые составили контрольную группу. Критериями включения детей в группы были частота эпизодов ОРЗ в год: у часто болеющих детей - 7 и более, у эпизодически болеющих - до 6. У детей до 1 года критерием включения в группу часто болеющих был индекс резистентности (J), который рассчитывался как количество перенесенных ребенком ОРЗ к числу месяцев наблюдения (J у ЧБД составляет 0,33 и более). Кроме этого, мы учитывали тяжесть эпизодов, длительность, наличие осложнений, а также отсутствие стойких врожденных и наследственных патологических состояний в анамнезе.

Обследование детей было комплексным. Кроме общепринятого анамнестического и клинико-лабораторного обследования, проводили обследование на РВ, исследование иммунологических показателей, по показаниям — инструментальные исследования.

Исследования на РВ проводились в лаборатории иммунологии ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (зав. лабораторией - д.м.н. Грибенча С.В.). Носоглоточные смывы с целью детекции РВ: гриппа A (H1N1, H3N2) и В, парагриппа, аденовирусов 1, 2, 3 типов, PC-вируса исследовали методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием тест-систем ООО «Компания Биоком» (г. Москва). Выделение РНК/ДНК вирусов проводили с помощью тест-системы «Рибосорб» производства «Амплисенс» (г. Москва). Одновременно исследовали фракции мононуклеарных клеток крови с целью обнаружения антигенов РВ методом непрямого иммуноферментного анализа (ИФА). Суммарную фракцию мононуклеарных клеток изолировали из крови путем обработки фиколл-верографиновой смесью по методике S.D. Niku et al. (1987). Выделенные клетки замораживали и оттаивали, центрифугировали, после чего погружали в лизирующий буфер. ИФА проводили с высокоактивными сыворотками кролика, полученными к вирусам гриппа A (H1N1, H3N2) и В, парагриппа, аденовирусам, РС-вирусу. Специфические антитела в сыворотках крови к вирусу парагриппа,

аденовирусам, PC-вирусу определяли методом ИФА в модификации Е.И. Исаевой с соавт. (1988), к вирусам гриппа - в реакции торможения гемагглютинации (РТГА) с человеческими эритроцитами I (0) группы крови и использованием эталонных штаммов вирусов гриппа A (H1N1, H3N2) и В согласно рекомендациям ВОЗ.

Исследование продукции ИЛ-10 в крови методом ИФА с использованием тест-системы ООО «Цитокин» (г. Санкт-Петербург) (минимальная достоверно определяемая концентрация ИЛ-10 не превышает 5 пг/мл), а также исследование уровней субклассов IgGl - IgG4 в крови методом ИФА с использованием тест-системы ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск) осуществляли в лаборатории иммунодиагностики и иммунокоррекции ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И. Шумакова (зав. лабораторией - д.м.н., профессор Сускова B.C.) и в лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (руководитель - д.б.н., профессор Малиновская В.В.).

Уровни ЦИК определяли методом осаждения полиэтиленгликолем (ПЭГ): увеличение мутности при осаждении определяли турбодиметрически, оценивая скорость нарастания оптической плотности (показатель крупных ЦИК в норме не выходит за 20 OD/мин, показатель крупных и мелких - за 40 OD/мин). Исследование проводили в отделе активации иммунитета ГНЦ Института иммунологии МЗ РФ (зав. отделом - д.м.н., профессор Атауллаханов Р.И.).

Иммунокорригирующая терапия проводилась препаратом рекомбинантного интерферона альфа-2Ь в сочетании с антиоксидантами (витаминами Е и С) - Виферон в суппозиториях (ООО «Ферон») и препаратом Гепон, представляющим собой активный синтетический тетрадекапептид (ООО «ИММАФАРМА»),

Статистическая обработка данных проводилась с использованием коммерческого пакета программы «BIOSTAT», версия 4,03 by Stanton A. Glantz, на персональном компьютере. Были определены процентное выражение ряда данных (%), среднее арифметическое (М), стандартное отклонение (а),

стандартная ошибка среднего (б), медиана (Ме). Для определения статистической значимости различий в частоте встречаемости анализируемых признаков в изучаемых группах использовался двухсторонний точный критерий Фишера и критерий Значения количественных признаков представлены в виде среднего арифметического (М) ± стандартное отклонение (с) и медианы (Ме). Для анализа статистической значимости различий между группами по клиническим и лабораторным проявлениям использовались критерий Манна-Уитни (Т) и критерий Стьюдента (I), для сравнения наблюдений до и после лечения - критерий Уилкоксона При

использовании критерия Стьюдента (1) проводилась проверка выполнения нормального закона распределения в сравниваемых группах с помощью критерия Пирсена и равенства генеральных дисперсий в сравниваемых группах по Р-критерию. Различия считались статистически значимыми при уровне доверительной вероятности (р) меньше 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе возрастного состава ЧБД следует отметить, что основной контингент составляли дети в возрасте от 1 до 7 лет: от 1 до 3 лет - 33 (31,1%), от 3 до 7 лет - 61 (57,5%). Группу до 1 года составили 6 (5,7%), старше 7 лет -6 (5,7%) детей, что указывает на возможность частой заболеваемости ОРЗ у грудных детей, а также возможность сохранения частых ОРЗ и в школьном возрасте.

Среди ЧБД преобладали мальчики: соотношение мальчиков и девочек составило 1,9:1 соответственно.

Следует также отметить, что основной контингент среди ЧБД составили организованные дети (посещающие детские учреждения), которых было 82 (77,4%), из них 35 - дети из дома ребенка.

Изучение и сопоставление клинико-анамнестических данных в основной и контрольной группах позволило выявить некоторые особенности у ЧБД.

Так, следует учитывать семейную предрасположенность ЧБД к хроническим или рецидивирующим инфекционно-воспалительным

заболеваниям носоглотки и органов респираторного тракта. В целом, частота встречаемости таких заболеваний, как хронический тонзиллит, хронический фарингит, рецидивирующий бронхит, рецидивирующий гайморит, рекуррентные ОРЗ в детстве, у ближайших родственников ЧБД статистически значимо выше, чем в семейном анамнезе у ЭБД - 86 (81,1%) и 8 (30,8%) случаев соответственно (р<0,05, х2=23,434). В свою очередь, изучение семейного аллергоанамнеза не выявило существенных различий между ЧБД и ЭБД.

В акушерском анамнезе матерей 18 (17,0%) ЧБД имелись указания на профессиональные вредности и вредные привычки, прежде всего курение. Кроме того, статистически значимо чаще оказывали влияние на развитие ЧБД во внутриутробном периоде такие неблагоприятные факторы, как патология беременности (токсикозы, гестозы, отслойка плаценты, в том числе и ОРЗ во время беременности) - в 39,6%, у ЭБД - в 15,3% (р=0,036, у.2=4,388). Ранний перевод (до 3 мес.) на искусственное вскармливание у ЧБД отмечался в 34,0%, у ЭБД - в 11,5% (р=0,045, %2=4,024). Однако следует отметить, что ретроспективное изучение динамики психомоторного развития на первом году жизни не выявило различий между ЧБД и ЭБД.

У ЧБД статистически значимо чаще, чем у ЭБД, отмечалась отягощенность аллергологического анамнеза - в 61,3% и 30,8% соответственно (р=0,01, х2=6,696). Это, возможно, обусловлено включением в основную группу детей с рецидивирующим крупом, а также, возможно, определяет предрасположенность к частым ОРЗ. Однако достоверных различий в характере аллергенов у детей основной и контрольной групп не выявлено.

Состояние здоровья ЧБД характеризуется высоким уровнем сопутствующей патологии, нередко носящей сочетанный характер. В целом, сопутствующие заболевания, такие как кариес, гипертрофия небных миндалин и/или аденоидов, рецидивирующий круп, рецидивирующий бронхит, рецидивирующий отит, хронический тонзиллит и/или аденоидит и др., отмечены у 88 (83,0%) ЧБД, из них у 41 (38,7%) выявлено их сочетание.

Ретроспективное изучение перенесенных ОРЗ показало, что кратность эпизодов их в год у ЧБД составляет 8,22±1,67, у ЭБД - 4,04±1,56 (р<0,05, 1=11,537). Частые ОРЗ у ЧБД в большинстве случаев - в 61,3% - были индуцированы началом посещения дошкольного учреждения, однако в части случаев отмечались и на первом году жизни, нередко принимали затяжное течение и в 40,0% сопровождались осложнениями. Это обуславливало бесконтрольный и нерациональный прием лекарственных средств, прежде всего, антибиотиков и иммуномодуляторов, что зачастую не сопровождалось положительным эффектом.

Частые ОРЗ влияют на качество жизни детей, затрудняют проведение профилактических мероприятий, в том числе вакцинопрофилактики. Нарушение графика вакцинации отмечено у 76 (71,6%) ЧБД и только у 2 (7,7%) ЭБД (р<0,05, Х2=32,785).

В соответствии с целью и задачами исследования мы предприняли попытку определить клиническое и патогенетическое значение персистенции РВ и функционального состояния Т- и В- клеточного звеньев иммунитета, роли их в развитии частых ОРЗ у детей.

У 55 ЧБД с ОРЗ, у 51 ЧБД без клинических проявлений ОРЗ на момент исследования и в течение предыдущего месяца, а также у 20 ЭБД без клинических проявлений ОРЗ изучалась персистенция РВ: гриппа А (НШ1, НЗЫ2) и В, парагриппа, аденовирусов, РС-вируса в эпителиальных клетках носоглотки и мононуклеарных клетках крови.

В результате проведенного исследования носоглоточных смывов у ЧБД с ОРЗ, у ЧБД без клинических проявлений ОРЗ, а также у ЭБД без клинических проявлений ОРЗ обнаружены РНК/ДНК респираторных вирусов в эпителиальных клетках носоглотки в 69,0%, 76,5% и 80,0% соответственно, статистически значимых различий между полученными результатами не выявлено (р>0,05, "¿=1,211) (рисунки 1, 2, 3).

не обнаружен

грипп+РС-вирус \ РС-вирус грипп+парагрипп \ аденовирус

грипп + аденовирус

Рисунок 1. Результаты исследования носоглоточных смывов у ЧБД с клиническими проявлениями ОРЗ, п=55

аденовирус+РС-вирус грипп + аденовирус

Рисунок 2. Результаты исследования носоглоточных смывов у ЧБД без клинических проявлений ОРЗ, п=51

грипп + аденовирус аденовирус

Рисунок 3. Результаты исследования носоглоточных смывов у ЭБД без клинических проявлений ОРЗ, п=20

Во всех группах детей наиболее часто встречаемыми патогенами были вирусы гриппа, преимущественно НЗЫ2, на втором месте по частоте обнаружения - аденовирусы. Обращало на себя внимание отсутствие выявления у ЭБД РС-вируса. Кроме того, у детей без клинических проявлений ОРЗ, как часто болеющих, так и эпизодически болеющих, статистически значимо чаще обнаружены вирусные ассоциации - в 19,6% и 30,0% соответственно, по сравнению с 5,5% у ЧБД с ОРЗ (р=0,016, х2=8,273).

В результате проведенного исследования фракций мононуклеарных клеток крови статистически значимо чаще антигены РВ в мононуклеарных клетках крови выявлялись у детей без ОРЗ, как часто болеющих, так и эпизодически болеющих, - в 60,8% и 75,0% соответственно, по отношению к результатам исследования у ЧБД с ОРЗ - 30,9% (р<0,05, х2=15,391). Различий между обнаружением антигенов РВ у ЧБД без клинических проявлений ОРЗ и у ЭБД без ОРЗ не выявлено (р>0,05, %2=0,726). Полученные положительные результаты коррелировали с результатами исследования носоглоточных

смывов. Обращало на себя внимание отсутствие обнаружения РС-вируса в мононуклеарных клетках крови у всех детей.

Выявление маркеров РВ в эпителиальных клетках носоглотки и мононуклеарных клетках крови у всех детей соответствовало наличию специфических антител в сыворотках крови.

Таким образом, обнаружение РНК/ДНК респираторных вирусов в эпителиальных клетках носоглотки и их антигенов в мононуклеарных клетках крови, а также соответствующих специфических антител в крови у часто болеющих и эпизодически болеющих детей без клинических проявлений ОРЗ свидетельствует о персистенции РВ в организме. Персистенция РВ характерна как для часто болеющих, так и для эпизодически болеющих детей. Возможно, больший процент обнаружения антигенов РВ во фракциях мононуклеарных клеток крови у детей без ОРЗ обусловлен динамикой формирования персистирующей инфекции в отдаленные сроки после ОРЗ и характеризует определенный этап нахождения вирусов в иммунокомпетентных клетках.

Полученные результаты исследования персистенции РВ сопоставлялись с показателями функционального состояния Т- и В- клеточного звеньев иммунитета. Мы исследовали продукцию ИЛ-10, субклассов IgGi - IgG4, ЦИК у 29 ЧБД 2-7 лет с ОРЗ, у 32 ЧБД без клинических проявлений ОРЗ на момент исследования и в течение предыдущего месяца (10 детей 9 мес. - 1,5 лет, 22 ребенка 2 — 7 лет), а также у 17 ЭБД 2-7 лет без клинических проявлений ОРЗ. Среди ЧБД без ОРЗ были дети до 2-х лет (от 9 мес. до 1,5 лет), поэтому, учитывая динамику возрастных изменений уровней IgGl - IgG4 (Lee S.I., 1986; Офицеров В.И., 2005), при изучении функционального состояния Т- и В- клеточного звеньев иммунитета мы выделили этих детей в отдельную группу.

Персистенция РВ у ЧБД коррелировала с изменениями показателей функционального состояния Т- и В- клеточного звеньев иммунитета.

В результате обследования у ЧБД 9 мес. - 1,5 лет выявлены повышенные уровни ИЛ-10. У ЧБД 2-7 лет отмечена статистически значимо повышенная по

сравнению с ЭБД в 2-9, реже в 10 и более раз, продукция ИЛ-10 как на фоне ОРЗ, так и вне клинических проявлений ОРЗ (р<0,05, Т=460,0 и Т=436,0) (рисунок 4).

* р<0,05, критерий Манна-Уитни по отношению к ЭБД

Рисунок 4. Результаты исследования ИЛ-10

В целом, повышенная продукция ИЛ-10 отмечена у 23 (79,3%) из 29 ЧБД с ОРЗ, у 27 (84,4%) из 32 ЧБД без ОРЗ и только у 5 (19,2%) из 20 ЭБД (р<0,05, точный критерий Фишера).

В результате изучения функционального состояния В-клеточного звена иммунитета у ЧБД 9 мес. - 1,5 лет без ОРЗ в 80% выявлены повышенные в 1,5-4 раза уровни одного или нескольких субклассов 1§С, преимущественно ^01, ^02, 1§Сз, что говорит о повышенной их продукции в этом возрасте (рисунок 5).

Рисунок 5. Результаты исследования субклассов у ЧБД 9 мес. - 1,5 лет без клинических проявлений ОРЗ

Возможно, это обусловлено ускоренным созреванием продукции субклассов за счет усиленной антигенной стимуляции на фоне частых респираторных заболеваний и персистирующей вирусной инфекции.

На фоне ОРЗ у ЧБД 2-7 лет имеют место статистически значимо сниженные по сравнению с ЭБД уровни всех субклассов: ^вз,

(р=0,011, Т=510,5; р=0,008, Т=515,0; р=0,009, Т=514,0; р=0,002, Т=538,0 соответственно), в 58,6% выявлен дефицит одного или нескольких субклассов (от снижения в 1,5-2 раза до следовых значений). Вне клинических проявлений ОРЗ у ЧБД 2-7 лет сохраняется сниженная, хотя и менее выраженная продукция ^02, 1§0з, 1§04, уровни ^вг и 1§04 - статистически значимо снижены по сравнению с ЭБД (р=0,005,Т=440,0; р=0,001, Т=453,5), однако дефицит (снижение в 4 и более раз) выявлен только в 13,6% и только в отношении ^в! (рисунок 6).

* р<0,05, критерий Манна-Уитни по отношению к ЭБД

■ ЧБД с ОРЗ Ш ЧБД без ОРЗ О ЭБД

Рисунок 6. Результаты исследования субклассов у ЧБД 2-7 лет

В целом, у ЧБД 2-7 лет как на фоне ОРЗ, так и вне клинических проявлений ОРЗ лишь в 17,2% и 22,7% соответственно выявлена повышенная в 1,5-2 раза продукция отдельных субклассов, преимущественно 1§01.

У ЧБД 9 мес. - 1,5 лет без ОРЗ показатели крупных, а также крупных и мелких ЦИК в 1,3 и 1,1 раза соответственно превышали верхнюю границу нормы. Кроме того, у ЧБД 2-7 лет с ОРЗ и без ОРЗ выявлены статистически значимо повышенные по сравнению с ЭБД в 1,5-2 раза показатели крупных ЦИК (р<0,05, Т=506,0; Т=422,5), а также уровни крупных и мелких ЦИК (р<0,05, Т=495,0; Т=446,5) (рисунок 7).

крупные крупные+мелкие

* р<0,05, критерий Манна-Уитни по отношению к ЭБД ВЦ ЧБД 2-7 лет без ОРЗ ■ чБДсОРЗ □ ЧБД 9 мес.-1,5 лет без ОРЗ О ЭБД Щ норма

Рисунок 7. Результаты исследования ЦИК

В целом, значения показателей ЦИК, превышающие верхние границы нормы, выявлены у 80% ЧБД 9 мес. - 1,5 лет без ОРЗ, у 27,3% ЧБД 2 - 7 лет без ОРЗ и в 17,2% при ОРЗ. Это говорит о повышенном образовании ЦИК у часто болеющих детей как на фоне ОРЗ, так и вне ОРЗ, где показатели ЦИК были выше, особенно у детей 9 мес. - 1,5 лет.

Полученные результаты исследования у ЧБД (высокая продукция ИЛ-10, повышенная или сниженная продукция субклассов повышенное

образование ЦИК) можно трактовать как свидетельство текущего воспалительного процесса с функциональными изменениями в Т- и В-клеточном звеньях иммунитета даже вне клинических проявлений ОРЗ, на фоне персистирующей респираторной вирусной инфекции.

Таким образом, нарушения в иммунном реагировании ЧБД способствуют стойкому инфицированию слизистой дыхательных путей и собственно иммунокомпетентных клеток, превращающихся в резервуар патогенов, в том числе вирусных, что ведет к формированию несовершенной (вялотекущей) воспалительной реакции и усугублению функциональных нарушений

иммунокомпетентных клеток. Все это способствует постоянным новым инфицированиям и как следствию - непрекращающимся частым ОРЗ.

Резюмируя вышеизложенные результаты изучения клинико-анамнестических особенностей и иммунных нарушений у ЧБД и нарушений функционального состояния Т- и В- клеточного звеньев иммунитета на фоне персистенции РВ, представлялось целесообразным изучить влияние иммунокорригирующей терапии на функциональную активность иммунокомпетентных клеток и персистирующую вирусную инфекцию, а в конечном итоге оценить клиническую и профилактическую эффективность указанной терапии, направленной на предупреждение частых ОРЗ.

С этой целью нами применялись препарат рекомбинантного интерферона Виферон и активный синтетический тетрадекапептид Гепон. Исследования, проведенные ранее на нашей кафедре, показали эффективность терапии этими препаратами, оказывавшими положительное влияние на функциональное состояние клеток системы мононуклеарных фагоцитов и эффекторные реакции Т- и В- клеточного звеньев иммунитета при частых ОРЗ, рецидивирующем крупе, рецидивирующем обструктивном бронхите, хронических вирусных гепатитах (Харламова Ф.С, 1998; Меркулова Е.А., 2002; Кладова О.В., 2003; Щербакова А.А, 2003; Чередниченко Т.В., 2003). Кроме того, данные препараты обладают противовирусным действием.

С целью этиотропной противовирусной терапии и коррекции выявленных изменений в иммунном ответе у 47 ЧБД с ОРЗ, обструктивным ларингитом (у 41 ребенка был стеноз гортани I степени, у 6 - II степени) мы использовали Гепон с 1-го - 2-го дня ОРЗ интраназально в течение 5 дней на фоне сопутствующей терапии.

Учитывая выявленную персистирующую вирусную инфекцию и иммунологические изменения, у 43 ЧБД без клинических проявлений ОРЗ с целью иммунореабилитации мы применяли Виферон в суппозиториях в дозировке 500 000 МЕ и 1000 000 МЕ ежедневно в течение 30 дней для детей до 3 лет и старше 3 лет соответственно.

Для оценки эффективности проводимой терапии Гепоном учитывались сроки купирования и тяжесть основных симптомов заболевания (группу сравнения составили 25 детей, которые по клинической характеристике не отличались от основной группы и получали только симптоматическое лечение). Для оценки эффективности проводимой терапии Вифероном мы учитывали частоту и тяжесть заболеваемости ОРЗ в течение месяца терапии и последующих 6 месяцев катамнестического наблюдения. После окончания лечения (через 5 дней терапии гепоном и через 30 дней терапии вифероном соответственно) повторно исследовали носоглоточные смывы, фракции мононуклеарных клеток крови на РВ, определяли прирост специфических антител к респираторным вирусам, а также уровни ИЛ-10,- ЦИК.

У леченных Гепоном ЧБД с ОРЗ отмечено статистически значимое укорочение продолжительности основных клинических симптомов (лихорадка и другие проявления интоксикации, катаральные явления, симптомы ларингита), независимо от формы тяжести заболевания и степени стеноза гортани, по сравнению с группой сравнения (рисунок В).

*р<0,05, критерий Стьюдента

■ ЧБД, леченные Гепоном 1 I группа сравнения

Рисунок 8. Продолжительность клинических симптомов ОРЗ

Через 5 дней лечения Гепоном элиминация вирусов гриппа и аденовирусов с эпителия носоглотки отмечена у 8 (26,7%) из 30 детей с положительными результатами исследования носоглоточных смывов до лечения. Ни в одном из трех случаев персистенции РС-вируса не отмечена его элиминация. У 14 (46,7%) из 30 детей в мононуклеарных клетках крови появились антигены РВ, обнаруженных в носоглоточных смывах до лечения, из них у 8 вирусы с эпителия носоглотки после лечения элиминировались, у 6 -продолжали обнаруживаться. Диагностический прирост специфических антител к выявленным патогенам отмечался у 33 (100%) детей, в том числе у троих детей с обнаружением патогенов только при повторном исследовании, что расценено как новое инфицирование. У одного ребенка, с отрицательными результатами исследования на РВ до и после лечения, отмечен диагностический прирост антител к вирусу гриппа В, что расценено как самостоятельная элиминация вируса до лечения.

Через 5 дней лечения Гепоном средний уровень ИЛ-10 умеренно снизился в 1,3 раза. В целом, снижение продукции ИЛ-10 отмечено в 44,8%. У детей, леченных гепоном, выявлена тенденция к повышению продукции субкласса 1§С1. Показатели значимо не изменились. В целом, у

14 (48,3%) детей, с низкими уровнями одного или нескольких субклассов до лечения, отмечено повышение их продукции после лечения; у всех 5 (17,2%) детей, с повышенной продукцией отдельных субклассов до лечения, выявлена тенденция к их нормализации. Вместе с этим, отмечалась тенденция к повышению показателей крупных ЦИК, средний уровень которых повысился в 1,3 раза, а также статистически значимое повышение показателей крупных и мелких ЦИК - с 23,19±8,64, Ме=21 до 30,18±15,14, Ме=29 (р=0,048, -183,0). В целом, в 69,0% отмечено повышение образования ЦИК.

Резюмируя результаты виферонотерапии, назначенной ЧБД без клинических проявлений ОРЗ, следует отметить ее хорошую профилактическую эффективность в отношении частоты заболеваемости. В течение месяца ни у кого из детей не было отмечено присоединения ОРЗ.

За шесть месяцев катамнестического наблюдения однократные ОРЗ отмечены у б (14%) из 43 детей, при этом заболевания проявлялись в виде назофарингитов, форма тяжести их была легкой, длительность -непродолжительной, лечение ограничивалось назначением симптоматических средств. Повторных ОРЗ зарегистрировано не было.

Через 30 дней лечения Вифероном у 16 (45,7%) из 35 детей, с положительными результатами исследования носоглоточных смывов до лечения, отмечена полная элиминация вирусов гриппа и аденовирусов с эпителия носоглотки, у 7 (20,0%) - элиминация одного из двух персистирующих вирусов и сохранение другого. Ни в одном из 6 случаев персистенции РС-вируса не отмечена его элиминация. У 11 (31,4%) из 35 детей в мононуклеарных клетках крови появились антигены тех РВ, которые элиминировались с эпителия. Диагностический прирост специфических антител к выявленным патогенам отмечен у 33 (94,3%) из 35 детей. Кроме того, ни у кого из детей не выявлено присоединения новых вирусных патогенов. У двоих детей нарастания титров специфических антител к обнаруженным в смывах патогенам не выявлено, при этом у одного ребенка на фоне лечения вирус гриппа НШ1 с эпителия носоглотки элиминировался, у другого продолжал сохраняться вирус гриппа Н3№, причем в обоих случаях антигены этих вирусов появились в мононуклеарных клетках крови.

Через 30 дней лечения Вифероном средний уровень ИЛ-10 у детей 9 мес. - 1,5 лет умеренно снизился приблизительно в 1,2 раза, у детей 2-7 лет отмечено статистически значимое снижение продукции ИЛ-10 с 47,73±50,94, Ме=21,0 до 29,06±28,58, Ме=18,3 (р<0,05, \У=89,0). В целом, снижение продукции ИЛ-10 отмечено в 55,6%. В группе детей 9 мес. - 1,5 лет средний уровень ^в! умеренно снизился в 1,3 раза, у детей 2-7 лет отмечалось статистически значимое повышение продукции 1§С1 с б,28±5,06, Ме=4,5 до 8,44±4,1, Ме=9,0 (р<0,022, -90,0). В целом, повышение продукции отмечено в 59,3%, в том числе у 3 из 4 детей с низкими значениями 1§01 до лечения, снижение же уровней 1§С1 выявлено в 37,0%, в том числе у 7

из 12 детей с повышенной продукцией до лечения. У детей 9 мес. - 1,5 лет средние уровни IgG2, IgG3, IgG4 практически не изменились, однако снижение IgG2 отмечено у 3 из 5 детей с высокими уровнями до лечения, IgG3 - у 4 из 7, IgG4 - у 1 из 3. У детей 2-7 лет отмечалось статистически значимое повышение продукции IgG2 с 2,46±1,0, Ме=2,19 до 3,17±1,23, Ме=3,0 (р<0,022, W= -69,0) и IgG3 с 0,78±0,26, Ме=0,79 до 0,94±0,37, Ме=0,98 (р<0,020, W= -111,0), а также умеренное повышение в 1,3 раза продукции IgG4. В целом, у всех детей 2-7 лет, где до лечения отмечались сниженные уровни субклассов IgG, после лечения Вифероном отмечалось повышение продукции одного или нескольких субклассов, прежде всего IgGl, IgG2, IgG3. Кроме того, выявлена тенденция к нормализации их уровней (снижение повышенных значений и повышение низких), особенно это наблюдалось у ЧБД 9 мес. - 1,5 лет, где до лечения в 80% уровни субклассов IgG были повышены. Вместе с этим, отмечалась тенденция к повышению показателей крупных ЦИК в 1,1-1,2 раза, а также крупных и мелких ЦИК - в 1,2-1,3 раза. В целом, в 77,8% отмечено повышение образования ЦИК.

Таким образом, лечение Гепоном у ЧБД с 1-го - 2-го дня ОРЗ в течение 5 дней, а также применение в качестве профилактики повторных ОРЗ Виферона у ЧБД в течение 1 месяца показали не только положительный клинический эффект, но и динамику нарушенных показателей иммунитета, а также влияние на персистирующую вирусную инфекцию. Так, элиминация РВ с эпителия носоглотки отмечена в 65,7% после лечения Вифероном и в 26,7% после лечения Гепоном (р=0,003, точный критерий Фишера). Однако появление антигенов РВ в мононуклеарных клетках крови, что мы расценивали как активацию иммунного реагирования с целью выведения из организма персистирующих патогенов, после лечения Гепоном отмечалось в 46,7%, а после лечения Вифероном в 31,4% (р>0,05, точный критерий Фишера). Эти изменения сопровождались диагностическим приростом специфических антител к выявленным патогенам в 100% и в 94,3% соответственно (р>0,05, точный критерий Фишера). Однако на фоне лечения Вифероном ни у кого из

детей не выявлено присоединение новых вирусных патогенов, а у троих детей, получавших Гепон, мы отмечали инфицирование РВ. Динамика маркеров РВ коррелировала с изменениями показателей иммунитета после проведенного лечения. Так, у детей отмечалось снижение уровней иммуносупрессорного цитокина - ИЛ-10 в крови в 44,8% на фоне лечения Гепоном и в 55,6% на фоне лечения Вифероном (р>0,05, точный критерий Фишера), где снижение показателей было более значимым. Также после применения Виферона отмечалась более выраженная тенденция к нормализации уровней субклассов ^в!, 1цС2,1§Сз, 1§04 (снижение повышенных значений и повышение низких). Повышение образования ЦИК было более значимым после лечения Гепоном, однако отмечено в 69,0%, тогда как после лечения Вифероном в 77,8% (р>0,05, точный критерий Фишера). Скорее всего, нарастание уровней ЦИК можно также расценивать как активацию иммунного реагирования с целью элиминации персистирующих патогенов, однако из-за сниженной активности фагоцитирующих клеток у ЧБД выведение ЦИК из организма замедлено.

В целом, после лечения Вифероном отмечена более выраженная динамика в отношении персистирующих патогенов и функционального состояния Т- и В- клеточного звеньев иммунитета. Это, возможно, связано с более длительным курсом его применения у ЧБД, а также применением вне ОРЗ, когда резервные возможности организма выше. Положительные результаты изменения маркеров персистирующих РВ и иммунологических показателей, а также, и прежде всего, клиническая эффективность: сокращение продолжительности основных клинических симптомов ОРЗ на фоне лечения Гепоном, снижение частоты заболеваемости при профилактическом применении Виферона могут обосновывать их применение в протоколе лечения и профилактики частых респираторных инфекций в качестве основных базисных средств.

выводы

1. Для группы часто болеющих ОРЗ детей характерны клинико-анамнестические особенности: семейная предрасположенность к хроническим или рецидивирующим инфекционно-воспалительным заболеваниям носоглотки и органов респираторного тракта; влияние неблагоприятных факторов во внутриутробном периоде; ранний перевод на искусственное вскармливание; отягощенность аплергологического анамнеза; высокий уровень сопутствующей патологии.

2. У часто болеющих детей имеет место персистенция респираторных вирусов как в эпителиоцитах носоглотки, так и в мононуклеарных клетках крови.

3. У часто болеющих детей на фоне персистирующей респираторной инфекции имеют место изменения функционального состояния Т- и В- клеточного звеньев иммунитета: высокая продукция ИЛ-10; повышенные или сниженные в зависимости от возраста уровни субклассов -повышенное образование ЦИК, что является свидетельством текущего воспалительного процесса даже вне клинических проявлений ОРЗ, снижает резервные возможности иммунной системы и способствует развитию частых ОРЗ.

4. Характер иммунологических нарушений у часто болеющих ОРЗ детей патогенетически обосновывает проведение курсов иммуномодулирующей терапии, направленной на восстановление функционального состояния Т- и В- клеточного звеньев иммунитета.

5. У часто болеющих детей с ОРЗ на фоне лечения Гепоном отмечается укорочение продолжительности основных клинических симптомов, в 26,7% выявляется элиминация респираторных вирусов с эпителия носоглотки, что сопровождается появлением антигенов этих вирусов в мононуклеарных клетках крови и нарастанием титров специфических антител, снижением повышенных уровней ИЛ-10, тенденцией к нормализации уровней одного или

нескольких субклассов повышением образования ЦИК, что можно

трактовать как активацию иммунологического реагирования.

6. У часто болеющих детей без ОРЗ на фоне профилактического курса Вифероном отмечается снижение частоты заболеваемости, в 65,7% выявляется элиминация респираторных вирусов с эпителия носоглотки, что сопровождается появлением антигенов этих вирусов в мононуклеарных клетках крови и нарастанием титров специфических антител, снижением продукции ИЛ-10, тенденцией к нормализации уровней субклассов у детей

9 мес. - 1,5 лет, повышением продукции субклассов у детей 2-7 лет, повышением образования ЦИК, что можно трактовать как активацию иммунологического реагирования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У часто болеющих детей даже вне клинических проявлений ОРЗ имеет место текущий воспалительный процесс, снижены резервные возможности иммунной системы, что требует проведения курсов иммунокорригирующей терапии не только при очередном ОРЗ, но и в качестве профилактики.

2. Полученные результаты терапии иммуномодулирующими препаратами Гепон и Виферон могут обосновывать их применение в протоколе лечения и профилактики частых респираторных инфекций как основные базисные средства.

3. В качестве критериев эффективности проводимой иммунокорригирующей терапии возможно использовать показатель элиминации респираторных вирусов, оценку функционального состояния Т- клеточного звена иммунитета (ИЛ-10) и В- клеточного звена иммунитета (ДО!, ДОг, ДОз, ДО4; ЦИК).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Замахина Е.В., Кладова О.В. Персистенция респираторных вирусов // Детские инфекции. - 2009. - №2. - С. 36-43.

2. Замахина Е.В., Фомина В.Л., Кладова О.В., Бутакова Е.П., Базанова A.C., Легкова Т.П., Учайкин В.Ф. Клинико-патогенетическое значение персистенции респираторных вирусов у часто болеющих ОРЗ детей // Педиатрия. - 2009. - №3. - С. 42-47.

3. Кладова О.В., Замахина Е.В., Бутакова Е.П., Базанова A.C., Легкова Т.П., Фельдфикс Л.И., Учайкин В.Ф. Функциональное состояние Т- и В- клеточного звеньев иммунитета у часто болеющих ОРЗ детей // Детские инфекции. -2009. - №2. - С. 15-19.

4. Кладова О.В., Замахина Е.В., Исаева Е.И., Бутакова Е.П., Базанова A.C., Соколова C.B., Легкова Т.П. Современные методы коррекции функциональной недостаточности иммунитета у часто болеющих ОРЗ детей // Детские инфекции - 2009. - №2. - С. 44-48.

5. Замахина Е.В., Кладова О.В., Бутакова Е.П., Базанова A.C., Легкова Т.П., Учайкин В.Ф. Клинико-патогенетическое значение персистенции респираторных вирусов у часто болеющих ОРЗ детей // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей. Материалы VIII конгресса детских инфекционистов России. - Москва. - 16-18 декабря 2009. -С. 49-50.

Оглавление диссертации Замахина, Евгения Викторовна :: 2010 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Часто болеющие дети: терминология, клинико-иммунологические особенности

1.2 Персистенция респираторных вирусов

1.3 Показатели функционального состояния иммунитета: ИЛ-10, субклассы IgGl - IgG4, ЦИК в норме и при патологии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика наблюдавшихся детей

2.2. Методы обследования

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ПЕРСИСТЕНЦИИ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСОВ 58 4.1. Изучение маркеров респираторных вирусов в носоглоточных смывах

4.1. Изучение маркеров респираторных вирусов во фракциях мононуклеарных клеток крови

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ Т- И В- КЛЕТОЧНОГО ЗВЕНЬЕВ ИММУНИТЕТА

5.1. Изучение функционального состояния Т-клеточного звена иммунитета по продукции ИЛ

5.2. Изучение функционального состояния В-клеточного звена иммунитета по продукции субклассов IgGl - IgG

5.3. Изучение функционального состояния В-клеточного звена иммунитета по образованию ЦИК

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ ИММУНОКОРРИГИРУЮЩИХ СРЕДСТВ НА

ТЕЧЕНИЕ ЧАСТЫХ ОРЗ У ДЕТЕЙ

6.1 Изучение влияния препарата Гепон на течение ОРЗ у часто болеющих детей

6.2 Изучение влияния препарата Виферон на течение частых ОРЗ 101 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 112 ВЫВОДЫ 128 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 129 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Сокращения

Аг антиген, антигены

AT антитело, антитела

ВИЧ вирус иммунодефицита человека воз Всемирная организация здравоохранения

ДИ-частицы дефектные интерферирующие частицы

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота жкт желудочно-кишечный тракт ик иммунные комплексы ил интерлейкин

ИФ иммунофлюоресценция

ИФА иммуноферментный анализ

ИФН интерферон

ОРВИ острая респираторная вирусная инфекция

ОРЗ острое респираторное заболевание

ПЦР полимеразная цепная реакция

ПЭГ полиэтиленгликоль

РВ респираторные вирусы

РК рецидивирующий круп

РНК рибонуклеиновая кислота

РС-вирус респираторно-синцитиальный вирус

РТГА реакция торможения гемагглютинации

ФНО фактор некроза опухоли

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы цнс центральная нервная система цтл цитотоксический Т-лимфоцит

ЧБД часто болеющие дети

ЭБД эпизодически болеющие дети

В вирус гриппа типа В

CD4 гликопротеин надсемейства Ig, маркер Т-хелперов

CD8 корецептор а,(ЗТ-лимфоцитов, маркер ЦТЛ

CD95 мембранный рецептор, активатор апоптоза

Fc-фрагмент константный фрагмент молекулы Ig

Н гемагглютинин

H1N1 вирус гриппа типа А, подтип H1N

H3N2 вирус гриппа типа А, подтип H3N

HLA Аг лейкоцитов человека

IgG (А, Е, М) иммуноглобулин класса G (А, Е, М)

IgGi - IgG4 субклассы IgG: IgGl, IgG2, IgG3, IgG slgA секреторный IgA

MHC-I(II) гены главного комплекса гистосовместимости класса I (II)

М-белок матриксный белок вируса гриппа

N нейраминидаза

NK-клетка нормальная (естественная) клетка-киллер

NP нуклеопротеид вируса гриппа

NS неструктурные белки вируса гриппа

Thl(2) Т-хелпер 1(2)-го типа

ИИ инфекционный индекс

J индекс резистентности

М среднее арифметическое

Me медиана р уровень доверительной вероятности s стандартная ошибка среднего

Т критерий Манна-Уитни t критерий Стьюдента

W критерий Уилкоксона ст стандартное отклонение

X2 критерий «хи-квадрат»

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Замахина, Евгения Викторовна, автореферат

Актуальность проблемы

По данным разных авторов часто болеющие дети (ЧБД) в общей популяции составляют от 14 до 18%, в детской популяции - от 15 до 75% в зависимости от возраста [7, 34, 47, 49, 52, 68, 70, 94]. Так, удельный вес ЧБД среди детей раннего и дошкольного возраста, посещающих организованные коллективы, составляет до 50-65%, среди школьников - 5-7% [30, 68].

Правомочно выделение группы ЧБД в связи с тем, что у них значительно чаще выявляются хронические заболевания лор-органов и бронхолегочной системы, чаще встречаются и тяжелее протекают аллергические заболевания: бронхиальная астма, аллергический ринит, выше частота ревматизма, гломерулонефрита. ЧБД в подростковом возрасте склонны к хроническим заболеваниям ЖКТ, сосудистым дистониям, у них легче развиваются невротические реакции, они быстрее утомляются и хуже учатся [68, 73, 88].

У ЧБД могут встречаться разнообразные иммунные нарушения, однако они, как правило, нестойки, носят преходящий функциональный характер и компенсированы другими звеньями иммунитета [97]. Эти нарушения связаны с морфофункциональной незрелостью иммунной системы (задержкой созревания по сравнению со сверстниками): для ЧБД характерен незрелый, инфантильный тип иммунного реагирования, не обеспечивающий оптимальной адаптации ребенка к окружающей среде [47, 49, 90]. С другой стороны, сами частые острые респираторные заболевания (ОРЗ) могут способствовать снижению функциональной активности иммунитета и срыву компенсаторно-адаптивных механизмов организма [23, 73, 81, 97]. В то же время, для ЧБД характерна крайняя напряженность процессов иммунного реагирования, недостаточность резервных возможностей, что, по-видимому, является результатом длительного и массивного антигенного воздействия на организм ребенка и сохранения вялотекущего воспаления [68, 73].

Учитывая изменения в иммунной системе у ЧБД, характеризующие текущее воспаление даже при отсутствии клинических проявлений ОРЗ, а также то, что основную долю среди ОРЗ у них составляют вирусные инфекции, возникает вопрос о персистенции респираторных вирусов (РВ) у ЧБД.

Сегодня уже не вызывает сомнения возможность персистенции РВ, таких как вирусы гриппа, вирусы парагриппа, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус (РС-вирус) [12, 17, 18, 27, 43, 61, 65, 82, 83, 103, 122, 128, 169, 176, 180].

К настоящему времени раскрыта лишь часть механизмов персистенции, нет единого мнения о длительности, а также возможности активации и репродукции персистирующих РВ в организме человека, остается не до конца изученным клиническое значение вирусной персистенции и обсуждается лишь возможная связь персистирующих РВ с развитием ряда заболеваний. По данным ряда авторов антигены (Аг) РВ обнаруживаются вне обострения заболеваний у лиц с хроническим ринитом, бронхиальной астмой, поллинозом, хроническим тонзиллитом и аденоидитом, у детей с гипертрофией лимфоидного кольца глотки. Это, по мнению авторов, подтверждает длительное сохранение РВ в организме таких больных и возможное участие их в патогенезе данных заболеваний [4, 9, 55, 56, 63, 174]. Так, с аденовирусами связывают развитие хронического тонзиллита и бронхиальной астмы [9, 40, 46, 65], онкологических заболеваний [5, 61, 123], с PC-вирусом и риновирусами - рецидивирующих бронхитов и формирование бронхиальной астмы [5, 24, 43, 56, 112, 158, 160]. Также обсуждается связь иммунодефицитных состояний с персистирующей вирусной инфекцией, в частности гриппозной и аденовирусной [29, 32, 61, 64, 102, 103, 122, 123, 131].

Вероятно, нельзя четко разграничить значение биологических свойств возбудителя и макроорганизма в развитии персистенции. Но скорее всего, ключевую роль играет состояние иммунной системы, а в генезе дальнейшего дисбаланса иммунологического равновесия велико участие вирусиндуцированных изменений иммунекомпетентных клеток [21].

Таким образом, изменения в иммунной системе ЧБД описаны, показана возможность персистенции РВ, однако нет работ, где бы изучалась связь между персистирующей респираторной вирусной инфекцией и состоянием иммунитета у ЧБД, непонятным остается значение персистенции в развитии функциональных нарушений иммунного реагирования и какую роль, в свою очередь, играют эти нарушения для поддержания персистенции. Представляется актуальным исследовать роль персистенции РВ в организме ЧБД как возможную причину соответствующих функциональных иммунологических отклонений и, соответственно, частых ОРЗ.

Поскольку показателем функциональной активности Т-клеточного звена иммунитета является образование цитокинов, в частности противовоспалительного, цитокина - интерлейкина-10 (ИЛ-10), а о функциональном состоянии В-клеточного звена принято судить по продукции иммуноглобулинов, особенно их субклассов, и по образованию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), представляется актуальным исследовать продукцию ИЛ-10, субклассов IgGl - IgG4, образование ЦИК, а также динамику выявления маркеров РВ у ЧБД и эпизодически болеющих детей (ЭБД), и понять клинико-патогенетическое значение этих показателей в развитии частых ОРЗ.

Особенно важно изучение роли персистирующей вирусной инфекции и функциональных нарушений иммунной системы в связи с широким применением иммунокоррекции у ЧБД. В имеющейся литературе данных о влиянии иммунокорригирующих препаратов, таких, как препарат рекомбинантного интерферона Виферон и активный синтетический тетрадекапептид Гепон, на персистирующую респираторную вирусную инфекцию нет.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы явилось изучение роли персистенции респираторных вирусов во взаимосвязи с функциональным состоянием Т- и В- клеточного звеньев иммунитета у часто болеющих детей, обоснование и совершенствование терапии и профилактики.

В соответствии с поставленной целью задачами работы были:

1. Изучить клинико-анамнестические особенности у часто болеющих детей.

3. Изучить функциональное состояние Т-клеточного звена иммунитета по продукции ИЛ-10 и В-клеточного звена иммунитета по продукции субклассов IgGl - IgG4 и образованию ЦИК у часто болеющих и эпизодически болеющих детей.

Научная новизна

Практическая значимость

Результаты настоящего исследования показали персистенцию респираторных вирусов на фоне функциональных нарушений Т- и В-клеточного звеньев иммунитета у часто болеющих детей, что сопровождается рекуррентными ОРЗ, протекающими нередко с осложнениями, а также с высоким уровнем сопутствующих заболеваний.

На сегодняшний день, учитывая имеющиеся клинические данные, а именно частоту ОРЗ, совсем не обязательно исследовать иммунный статус, интерфероновую активность, показатели клеток иммунной системы. Эти исследования не только дороги в исполнении, но и являются инвазивными методами, что доставляет неприятность как ребенку, так и его родителям. Данная работа показывает, что при нормальных показателях иммунного статуса у часто болеющих детей имеют место его функциональные нарушения, которые в совокупности с клиникой заболеваний требуют назначения иммунокорригирующей терапии. Применение интерферонотерапии обеспечивает подавление вирусной репликации в инфицированных клетках, однако помимо интерферона нужны препараты, которые активизируют и фагоцитарную активность клеток.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы Морозовской детской городской клинической больницы, рекомендуются для широкого использования в практическом здравоохранении. Основные положения работы используются в практике лекционного курса и семинарских занятий на кафедре инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Апробация диссертации

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на совместном заседании совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета и кафедры инфекционных болезней у детей Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и врачей Морозовской детской городской клинической больницы (г. Москва, 2009). Основные результаты работы доложены на заседании инфекционной секции Московского отделения Союза педиатров России (г. Москва, 2008) и на VIII конгрессе детских инфекционистов России (г. Москва, 2009).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит 4 выписки из историй болезни, 17 таблиц, 7 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 97 отечественных и 106 зарубежных источников.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетическое значение персистенции респираторных вирусов у часто болеющих ОРЗ детей"

г выводы

1. . Для группы часто болеющих ОРЗ детей характерны клинико-анамнестические особенности: семейная предрасположенность к хроническим или рецидивирующим инфекционно-воспалительным заболеваниям носоглотки и органов респираторного тракта; влияние неблагоприятных факторов во внутриутробном периоде; ранний перевод на искусственное вскармливание; отягощенность аллергологического анамнеза; высокий уровень сопутствующей патологии.

3. У часто болеющих детей на. фоне персистирующей респираторной инфекции имеют место изменения функционального состояния Т- и В- клеточного звеньев иммунитета: высокая продукция ИЛ-10; повышенные или сниженные в зависимости от возраста уровни субклассов IgGl-4; повышенное образование ЦИК, что является свидетельством текущего воспалительного процесса даже вне клинических проявлений ОРЗ, снижает резервные возможности иммунной системы и способствует развитию частых ОРЗ.

4. Характер иммунологических нарушений у часто болеющих ОРЗ детей патогенетически обосновывает проведение курсов иммуномодулирующей терапии, направленной на ' восстановление функционального состояния Т- и В- клеточного звеньев иммунитета.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Полученные результаты терапии иммуномодулирующими препаратами Гепон и Виферон могут обосновывать их применение в протоколе лечения и профилактики частых респираторных инфекций в качестве основных базисных средств.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Замахина, Евгения Викторовна

1. Андросова, М.В. Свойства и клиническая значимость субклассов IgG Электронный ресурс. / М.В. Андросова, М.А. Годков // TERRA MEDICA nova. 2007. - №1. - Режим доступа: http://www.terramedica.spb.ru/ldl2007/androsova.htm

2. Антонов, П.В. Современное состояние проблемы хронических и медленных нейроинфекций / П.В. Антонов, В.А. Цинзерлинг // Архив патологии. 2001. - № 1. - С. 47-51.

3. Аттауллаханов, Р.И. Иммунитет и инфекция: динамичное противостояние / Р.И. Аттауллаханов, А.Л. Гинцбург // Детские инфекции.-2005.-№ 1.-С. 11-21.

4. Балкарова, Е.О. Вирусно-бактериальный дисбиоз и клинико-морфологические изменения респираторного и желудочно-кишечного тракта при атопическом синдроме / Е.О. Балкарова, А.Г. Чучалин, Н.Н. Грачева // Пульмонология. 1998. - № 2. - С. 47-53.

5. Бербенцова, Э.П. Трудности клинической диагностики и лечения в пульмонологии / Э.П. Бербенцова. — М.: редакция журнала «Успехи физических наук», 2000. 200 с.

6. Букринская, А.Г. Молекулярные основы патогенности вирусов / А.Г. Букринская, В.М. Жданов. М.: Медицина, 1991. - 256 с.

7. Булгакова, В.А. Современное состояние проблемы часто болеющих детей / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, В.В. Ушакова // Педиатрическая фармакология. 2007. - № 2. - С. 48-52.

8. Взаимосвязь между уровнем циркулирующих иммйнных комплексов и функциональным состоянием фагоцитирующей системы / Т.В. Виноградова, М.А. Капелько, Ю.Е. Вельтищев, Д.В. Стефании // Иммунология. 1986. - № 5. - С. 63-65.

9. Вирусо-бактериально-грибковые ассоциации при хроническом тонзиллите у детей / И.А. Гудима, Л.И. Васильева, Л.Е. Брагина,

10. И.Ю. Сучков // Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунобиологии. 2001. - № 5. - С. 16-19.

11. Влияние интерлейкинов 4 и 10 на систему гемостаза in vitro / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, Д.А. Еделев, А.В. Солпов // Иммунология. 2001. - № 1. - С. 43-45.

12. Возрастные особенности иммунитета у детей: лекция для врачей / JI.A. Щеплягина, В.М. Чернов, И.В. Круглова, В.М. Делягин. М.: ООО «Анита Пресс», 2008. - 36 с.

13. Герасимов, И.Г. Оптимизация метода определения концентрации циркулирующих иммунных комплексов различной величины / И.Г. Герасимов, Е.В. Зоркова // Клиническая лабораторная диагностика. — 2001.-№7.-С. 48-49.

14. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц, перевод с англ. Ю.А. Данилова, под ред. Н.Е. Бузикашвили, Д.В. Самойлова. М.: Практика, 1998.-459 с.

15. Голубев, Д.Б. Изучение персистентной гриппозной инфекции в клеточных культурах человеческого происхождения / Д.Б. Голубев // Молекулярная биология: сборник. М.: Медицина, 1976. - С. 159-164.

16. Деркач В.В. Диагностическое значение регуляторных белков и циркулирующих иммунных комплексов при бронхиальной астме у детей: дис. . канд. мед. наук / Деркач Владислава Витальевна. — Владивосток, 1998.-156 с.

17. Длительное носительство геномных структур вируса гриппа в лейкоцитах крови детей с врожденной патологией центральной нервнойсистемы / А.И. Банников, В.Б. Родионова, Е.Б. Гринбаум и др. // Вестник РАМН. 1994. - № 9. - С. 25-27.

18. Длительность выявления в лимфоцитах крови человека маркеров вируса гриппа / Е.И. Исаева, З.И. Ровнова, Т.А. Алипова и др. // Вопросы вирусологии. 1994. - № 6. - С. 262-265.

19. Жданов, В.М. Учение о гриппе / В.М. Жданов, В.Д. Соловьев, Ф.Г. Энштейн. М.: Медицина, 1958. - 582 с.

20. Железникова, Г.Ф. Механизмы взаимодействия возбудителя инфекции и иммунной системы хозяина / Г.Ф. Железникова // Инфекционные болезни. 2006. - № 3. - С. 69-77.

21. Жукова, О.Б. Вирусная персистенция: иммунологические и молекулярно-генетические аспекты патогенеза / О.Б. Жукова, Н.В. Рязанцева,

22. B.В. Новицкий // Бюллетень сибирской медицины. 2003. - № 4.1. C.113-120.

23. Зайцева, О.В. Препараты интерферона в повседневной практике врача / О.В. Зайцева // Медицинская кафедра. 2002. - № 3. - С. 50-55.

24. Заплатников, А. Л. Клинико-патогенетическое обоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики вирусных и бактериальных заболеваний у детей: автореф. дис. . докт. мед. наук / Заплатников Андрей Леонидович. М., 2003. - 48 с.

25. Значение различных респираторных вирусов в развитии хронических неспецифических бронхолегочных процессов / Е.С. Кетиладзе, Л. А. Иванова, И .Я. Елисеева и др. // Вопросы вирусологии. 1986. - № 3. -С. 310-314.

26. Значение уровня циркулирующих иммунных комплексов в крови детей при заболеваниях органов дыхания / Т.Г. Лебедев, Б.К. Пчелин, В.М. Савченко и др. // 7 национальный конгресс по болезням органов дыхания: сб. резюме. — Москва, 1997. - №507.

27. Зубко JI.A. Выявление латентных аденовирусов в тканях миндалин и аденоидов после ультрафиолетового облучения / JI.A. Зубко, Н.И. Зацепин // Вопросы вирусологии. 1967. - № 5. - С. 587-589.

28. Зуев, В.А. Медленные вирусные инфекции человека и животных / В.А. Зуев. -М.: Медицина, 1988.-256 с.

29. Зуев, В.А. Вирусная персистенция и десять аспектов ее исследования / В.А. Зуев // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1994. - Приложение. - С. 18-22.

30. Зуев, В.А. Разные аспекты вирусной персистенции Электронный ресурс. / В.А. Зуев // Медицинская газета. 2002. - № 82. - Режим доступа: http://www.medgazeta.rusmedserv.com/2002/82/article216.html

31. Иванов, В.А. Состояние здоровья часто болеющих детей и дифференцированный выбор методов их оздоровления в условиях специализированного санатория: автореф. дис. . канд. мед. наук / Иванов Валерий Александрович. М., 2007. - 24 с.

32. Иванова, В.В. Иммунопатогенез инфекционной болезни у детей / В.В. Иванова, Г.Ф. Железникова, И.В. Шилова // Педиатрия. 2005. -№4. -С. 61-65.

33. Изменение некоторых свойств вируса гриппа в процессе персистенции в организме мышат с медленной гриппозной инфекцией / Е.П. Мирчинк,

34. B.А. Зуев, С.С. Ямникова, Г.В. Воркунова // Вопросы вирусологии. -1992.-№ 1.-С. 46-49.

35. Изучение состава циркулирующих иммунных комплексов при остром токсоплазмозе / С.В. Гладкова, Н.И. Бормотов, JT;M. Дедкова и др. // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 2000. - № 4.1. C. 15-18.

36. Ильенко, Л.И. Новые возможности повышения здоровья часто болеющих детей / Л.И. Ильенко, И.Н. Холодова, Т.Н. Сырьева и др. // Русский медицинский журнал. 2008. - № 18. - С. 1166-1169.

37. Иммунокоррекция Тактивином в комплексном лечении часто болеющих детей: пособие для врачей / Л.Г. Кузьменко, Ю.М. Лопухин, В.Я. Арион и др. М.: «ГЕОТАР-Медиа», 2005. - 47 с.

38. Иммунопатологический Th-2 тип противовирусного гуморального ответа у детей с респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией /

39. B.З. Кривицкая, А.А. Соминина, В.Ф. Суховецкая и др. // Цитокины и воспаление 2004 - № 3. - С. 34-40.

40. Исаева, Е.И. Антигены и нуклеотидные последовательности вирусов гриппа А и В в периферической крови человека / Е.И. Исаева, А.Г. Добрецова, О.В. Ноландт // Вопросы вирусологии. 1992. - № 1.1. C. 40-43.

41. Исаева, Е.И. Идентификация гемагглютинирующих антигенов вируса гриппа методом иммуноферментного анализа / Е.И. Исаева, З.И. Ровнова, Я.М. Селиванов // Вопросы вирусологии. 1988. - №5. - С. 538-543.

42. Кладова, О.В. Иммунопатогенез, клиника и лечение рецидивирующего крупа у детей: автореф. дис. . докт. мед. наук / Кладова Ольга Викторовна. М., 2003. — 56 с.

43. Ковалева, Л.М. Результаты лабораторного обследования детей с поражением лимфаденоидного кольца глотки / Л.М. Ковалева, Г.И. Тимофеева, Л.Н. Москаленко // Новости оториноларингологии и логопатологии. 1998. - № 2. - С. 75-77.

44. Константинова, Н.А. Иммунные комплексы и повреждение тканей / Н.А. Константинова. М: Медицина, 1996. - 256 с.

45. Коровина, Н.А. Современные возможности иммунопрофилактики острых респираторных инфекций у часто болеющих детей / Н.А. Коровина, А.Л. Заплатников, И.В. Ленисева и др. // Педиатрическая фармакология. — 2008. -№ 1.-С. 21-25.

46. Кудрина, Н.В. Система комплимента, R-белки, циркулирующие иммунные комплексы при иерсиниозах: дис. . канд. мед. наук. — Владивосток, 1993. 129 с.

47. Лечение иммуномодулятором Гепон повышает эффективность иммунного контроля оппортунистических инфекций у больных ВИЧ-инфекцией / Р.И. Атауллаханов, Р.Д. Холмс, А.В. Катлинский и др. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. — 2002. №10. - С. 3-11.

48. Лидина, П.В. О микробно-вирусных ассоциациях при различных клинических формах хронического тонзиллита у детей / П.В. Лидина,

49. B.В. Наливкина, В.М. Коган // Вопросы вирусологии. 1969. - № 2.1. C. 25-27.

50. Макарова, З.С. Оздоровление и реабилитация часто болеющих детей в дошкольных учреждениях: пособие для педагогов дошкольных учреждений / З.С. Макарова, Л.С. Голубева. М.: Владос, 2004. - 270 с.

51. Малиновская В.В. Виферон: руководство для врачей / В.В. Малиновская, Н.В. Деленян, Р.Ю. Ариненко. М: «ИНКО-ТНК», 2007. - 87 с.

52. Маркова, Т.П. Профилактика респираторных инфекций / Т.П. Маркова, Д.Г. Чувиров // Русский медицинский журнал. — 2004, № 1. - С. 5-7.

53. Намазова, Л.С. Новые возможности иммуномодулирующей терапии часто болеющих детей / Л.С. Намазова, К.С. Волков, P.M. Торшхоева, А.А. Алексеева // Педиатрическая фармакология. — 2008. — № 2. — С. 11-19.

54. Намазова, Л.С., Современные возможности иммунотерапии часто болеющих детей с аллергией / Л.С. Намазова, В.В. Ботвиньева, Н.И. Вознесенская // Педиатрическая фармакология. 2007. - № 1. — С. 27-32.

55. Намазова, Л.С. Часто болеющие дети мегаполисов: лечение и профилактика острых респираторных инфекций / Л.С. Намазова,

56. В.В. Ботвиньева, P.M. Торшхоева // Педиатрическая фармакология. -2005.-№ 1.-С. 5-7.

57. Новое эффективное лечение вирусных гепатитов / Т.В. Чередниченко, В.Ф. Учайкин, Г.В. Чаплыгина, Г.М. Курбанова // Лечащий врач. 2003. -№ 3. - С. 82-83.

58. Носительство антигенов вируса гриппа у детей с врожденной патологией центральной нервной системы / Л. С. Карпова, А. А. Соминина, Т.Л. Попова и др. // Вестник РАМН. 1994. - № 9. - С. 28-31.

59. Острые респираторно-вирусные инфекции и бронхиальная астма / Ю.А. Штерншис, Н.В. Лизогуб, В.З. Кривицкая, В.Б. Гервазиева // Инфекционные болезни. 2006. - № 3. - С. 18-21.

60. Острые респираторные вирусные инфекции и их профилактика у детей с атопическими болезнями / Т.Б. Сенцова, И.И. Балаболкин,

61. B.А. Булгакова, Т.Н. Короткова // Вопросы современной педиатрии. — 2003.-№3.-С. 8-15.

62. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика: научно-практическая программа Союза педиатров России. М., 2004.1. C. 8-10.

63. Офицеров, В.И. Подклассы иммуноглобулина G: возможности использования в диагностической практике: информационно-методическое пособие / В.И. Офицеров. Кольцово: ЗАО «Вектор-Бест», 2005.-35 с.

64. Первый опыт интраназального применения Гепона у детей с респираторными инфекциями / О.В. Кладова, Ф.С. Харламова,

65. A.А. Щербакова и др.// Педиатрия. 2002. - № 2. - С. 86-88.

66. Персистенция вируса гриппа у детей с врожденной патологией ЦНС /

67. B.А. Зуев, Ю.Ю. Тенцов, A.M. Шевченко и др. // Вопросы вирусологии. — 1990.-№6.-С. 452-455.

68. Персистенция вируса простого герпеса и аденовирусов в лимфоцитах больных с опухолями урогенитального тракта / Г. Кульчар, П. Дан, И. Нас и др. // Вопросы вирусологии. 1990. - № 1. - С. 50-52.

69. Персистенция вирусов: иммунологические и патогенетические аспекты /

70. A.Н. Маянский, А.Н. Бурков, Д.Г. Астафьев, С.П. Рассанов // Клиническая медицина. 1998. - № 12. - С. 19-25.

71. Пискунов, С.З. Бактериологическое и вирусологическое исследование слизистой оболочки полости носа при хроническом рините / С.З. Пискунов // Вопросы оториноларингологии. 1986. - № 2. - С. 72-74.

72. Плесков, В.М. Ретикулоэндотелиальная система и персистенция вируса гриппа в организме / В.М. Плесков, В.В. Зарубаев, Ю.В. Плескова. // Вопросы вирусологии. 1996. - № 2. - С. 53-58.

73. Поволоцкий, Я. Л. Латентная аденовирусная инфекция миндалин в патогенезе тонзиллитов, и некоторые вопросы антиаденовирусной химиотерапии: автореф. дис. . докт. мед. наук М., 1972. — 32 с.

74. Практическая пульмонология детского возраста: справочник /

75. B.К. Таточенко, С.В. Рачинский, И.К. Волков, A.M. Федоров; под ред. В.К. Таточенко М.: Медицина, 2000. - 261 с.

76. Рагозина, В.Н. Эффективность иммунокорригирующих препаратов в реабилитации часто болеющих детей организованных коллективов: автореф. дис. . канд. мед. наук / Рагозина Валентина Николаевна. -Волгоград, 2007. 24 с.

77. Рациональная фармакотерапия часто болеющих детей: пособие для врачей-педиатров, семейных врачей, студентов педиатрических факультетов медицинских ВУЗов / под ред. М.Г. Романцова. — Санкт-Петербург: ООО «Тактик-Студио», 2006. 96 с.

78. Ревишвили, А. А. Циркулирующие иммунные комплексы и иммуноглобулины у больных дифтерией / А.А. Ревишвили,

79. B.Г. Богоршивили, В.Г. Керашвили // Здравоохранение. 1998. - № 7.1. C. 10-12.

80. Результаты применения препарата «Афлубин» в неспецифической профилактике острых респираторных заболеваний у часто болеющихдетей / В.Ф. Учайкин, О.В. Кладова, А.А. Щербакова, З.А. Блистинова //

81. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. - № 6. - С. 56-58.

82. Самсыгина, Г. А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии / Г.А. Самсыгина // Педиатрия. 2004. - № 1. -С. 66-73.

83. Симованьян, Э.Н. Часто болеющие дети: оптимизация программы лечения / Э.Н. Симованьян, В.Б. Денисенко, А.В. Григорян // Педиатрия. -2007.-№4.-С. 79-85.

84. Современные подходы к лечению и реабилитации часто болеющих детей: медицинская технология / JI.C. Балева, Г.Л. Балясинская, З.А.', Блистинова и др. М.: «Агентство Медицинского Маркетинга», 2006. - 46 с.

85. Соловцова, И.Л. Влияние циркулирующих иммунных комплексов на комплементзависимый гемолиз / И.Л. Соловцова, М.А. Соловьева, Л.В.Галебская // Молекулярная медицина. 2007. - № 4. - С. 52-55.

86. Сорока, Н.Д. Особенности иммунотерапии затяжных и рецидивирующих респираторных болезней у детей / Н.Д. Сорока // Педиатрическая фармакология. 2008. - № 5. - С. 88-92.

87. Телунц, А.В. Лечение кандидоза у детей раннего возраста / А.В. Телунц // Вопросы гинекологии, акушерства и перинаталогии. — 2004. №4. — С. 89-90.

88. Укбаева, Т.Д. Моделирование персистентной парагриппозной инфекции / Т.Д. Укбаева, Б.В. Каральник, А.Т. Исмагулов // Вопросы вирусологии. -1991.-№5.-С. 387-389.

89. Фролов, А.Ф. Персистенция вирусов. Механизмы и клинико-эпидемиологические аспекты / А.Ф. Фролов. — Винница: Изд-во Винницкого мед. ун-та им. Н.И. Пирогова, 1995. 233 с.

90. Хаитов, P.M. Иммунология: учебник для ВУЗов с компакт-диском / P.M. Хаитов. М.: «ГЕОТАР-Медиа», 2006. - 320 с.

91. Хаитов, P.M. Современные представления о защите организма от инфекций / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2000. - №1. -С. 61-64.

92. Характеристика гемагглютинина персистентных вариантов вируса гриппа А/Виктория/3 5/72(H3N2) / М.Н. Медведева, Н.А. Петров, С.К. Василенко и др. // Вопросы вирусологии. 1990. - № 5. — С. 374-376.

93. Циркулирующие иммунные комплексы, общие IgE-антитела у больных токсокарозом / С.Ю. Копаныхина, Т.Н. Константинова, A.M. Филиппов, И.Г. Овсянникова // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 1998. - № 2. - С. 32-34.

94. Часто болеющие дети / В.Ю. Альбицкий, А.А. Баранов, И.А. Камаев, М.Л. Огнева. -Н. Новгород: НГМА, 2003. 180 с.

95. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации (руководство для врачей) / Н.А. Коровина, А.Л. Заплатников, А.В. Чебуркин, И.Н. Захарова М.: Контимед, 2001. -68 с.

96. Часто болеющие дети: чем они больны на самом деле? / Н.В. Зиновьева, Н.В; Давыдова, А.Ю. Щербина и др. // Трудный пациент 2007. - № 2. -С. 25-27.

97. Шаповалов, Е.Г. Клинико-патогенетическая характеристика тяжелых форм иерсиниозов, острых кишечных инфекций и методы их коррекции у детей: автореф. дис. . канд. мед. наук. Владивосток, 1996. - 29 с.

98. Щербакова, А.А. Клинико-патогенетическое значение системы мононуклеарных фагоцитов при рецидивирующем крупе у детей: дис. . канд. мед. наук / Щербакова Алла Анатольевна. — М., 2003. — 130 с.

99. Экология и здоровье детей / под ред. М.Я. Студеникина, А.А. Ефимовой М.: Медицина, 1998. - С. 247-272.

100. Экспериментальная медленная гриппозная инфекция у мышей / В.А. Зуев и др. // Вирусы и вирусные инфекции человека: тезизисы конференции института полиомиелита и вирусных энцефалитов. — М.: Медицина, 1981. -С. 200-201.

101. Эпидемиологический анализ носительства вируса гриппа А у здоровых детей / Л.С. Карпова, Т.Л. Попова, Н.А. Иванова и др. // Вопросы вирусологии. 1983. - № 3. - С. 286-289.

102. Aalberse, R.C. Serologic aspects of IgG4 antibodies. I. Prolonged immunization results in an IgG4-restricted response / R.C. Aalberse, R. van der Gaag, J. van Leeuwen // J. Immunol. 1983. - V. 130. - P. 722-726.

103. Adenovirus E314.7K protein functions in the absence of other adenovirus proteins to protect transfected cells from tumor necrosis factor cytolysis / T.M. Horton, T.S. Ranheim, L. Aquino et al. // J. Virol. 1991. - V. 65. -P. 2629-2639.

104. Age-specific analysis of normal cytokine levels in healthy infants / P.A. Berdat, T.J. Wehrle, A. Kung et al. // Clin. Chem. Lab. Med. 2003. -V.41.-P. 1335-1339.

105. Analysis of IgG subclasses in chronic active Epstein-Barr virus infection / H. Wakiguchi, H. Hisakawa, T. Hosokawa // Pediatr. Int. 2000. - V. 42. -P. 21-25.

106. Andiman, W.A. Leukocyte-associated viremia with adenovirus type 2 in an infant with lower-respiratory-tract disease / W.A. Andiman, R.I. Jacobson, G. Tucker // N. Engl. J. Med. 1977. - V. 297. - P. 100-101.

107. Antigenic and genetic variation in influenza A (H1N1) virus isolates recovered from a persistently infected immunodeflcient child / E. Rocha, NJ. Cox, R.A. Black et al. // J. Virol. 1991. - V. 65. -P. 2340-2350.

108. Antigenic Drift in the Influenza A Virus (H3N2) Nucleoprotein and Escape from Recognition by Cytotoxic T Lymphocytes / J.T. Voeten, T.M. Bestebroer, N.J. Nieuwkoop et al. // J. Virol. 2000. - V. 74. - P. 68006807.

109. A study of immunoglobulin G subclass levels in black and,white patients with various forms of obstructive lung disease / C. Feldman, M. Weltman, A. Wadee et al. // S. Afr. Med. J. 1993. - V. 83. - P. 9-12.

110. Aucouturier, P. Serum IgG subclass level determination: methodological difficulties and practical aspects / P. Aucouturier, C. Lacombe, J.L. Preud'homme // Ann. Biol. Clin. (Paris) 1994. - V. 52. - P. 53-56.

111. Bartlett, J.G. Management of respiratory tract infection 3rd ed / J.G. Bartlett. -Philadelphia, 2001.-P. 178—182.

112. Binding and neutralization activity of human IgGl and IgG3 from serum of HIV-infected individuals / L.A. Cavacini, D. Kuhrt, M. Duval et al. // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2003. - V. 19. - P. 785-792.

113. Blackburn, S.D. IL-10, T cell exhaustion and viral persistence / S.D. Blackburn, E.J. Wherry // Trends Microbiol. 2007. - V. 15. -P. 143-156.

114. Brodsky, M. Stealth, sabotage and exploitation / M. Brodsky // Immunol. I. Rev. 1999.-V. 168.-P 5-11.

115. Buss, W.W. Viruses in asthma / W.W. Buss, J.E. Gern // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. - V. 100. - P. 147-150.

116. Cassidy, L.F. Synthesis of viral proteins in polymorphonuclear leukocytes infected with influenza A virus / L.F. Cassidy, D.S. Lyves, J.S. Abramson // J. Clin. Microbiol. 1988. - V. 26. - P. 1267-1270.

117. Circulating cytokines in patients with cat scratch disease / N.G. Papadopoulos, D. Gourgiotis, A. Bossios et al. // Clin. Infect. Dis. 2001. - V. 33. - P. 54-56.

118. Clinical and immunological evaluation of patients with mild IgGl deficiency / D.A. van Kessel, P.E. Horikx, A.J. van Houte et al. // Clin. Exp. Immunol. -1999.-V. 118.-P. 102-107.

119. Coskun, Y. Immunoglobulin isotypes and IgG subclasses in recurrent infections / Y. Coskun, Z. Bayraktaroglu // Turk. J. Pediatr. 1997. - V. 39. -P. 347-352.

120. Custovic, A. Exposure and sensitization in infants and children / A. Custovic, A. Woodcoch // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2001. - V. 1. -P. 125-126, 133-138.

121. Cytokine gene polymorphisms in Italian preterm infants: association between interleukin-10 -1082 G/A polymorphism and respiratory distress syndrome / M. Capasso, R.A. Avvisati, C. Piscopo et al. // Pediatr. Res. 2007. - V. 61. -P. 313-317.

122. Davies, K.A. Complement deficiency and immune complex disease / K.A. Davies, J.A. Schifferli, M.J. Walport // Springer Semin. Immunopathol. -1994.-V. 15.-P 397-416.

123. De Gracia, J. IgG subclasses in patients with symptomatic IgA deficiency / J. De Gracia, M. Miravitlles, M. Vendrell et al. // Med. Clin. (Bare). — 1995. — V. 104.-P. 728-731.

124. De Moraes, L.C. Immunoglobulin G subclass concentrations and infections in children and adolescents with severe asthma / L.C. de Moraes, L.C. Oliveira, C.L. Doigo et al. // Pediatr. Allergy Immunol. 2002. - V. 13. - P. 195-202.

125. Detection of adenovirus DNA in peripheral blood mononuclear cells by polymerase chain reaction assay / P. Flomenberg, E. Gutierrez, V. Piaskowski, J.T. Casper // J. Med. Virol. 1997. - V. 51. - P. 182-184.

126. Differential effects of respiratory syncytial virus and adenovirus on mononuclear cell cytokine responses / P.V. Diaz, W.J. Calhoun, K.L. Hinton et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1999. - V. 160. - P.l 157-1164.

127. Ejrnaes, M. Cure of chronic viral infection by neutralizing antibody treatment / M. Ejrnaes, M.G. van Herrath // Autoimmun. Rev. 2007. - V. 6. -P. 267-271.

128. Ekdahl, К. Immunoglobulin deficiencies and impaired immune response to polysaccharide antigens in adult patients with recurrent community-acquired pneumonia / K. Ekdahl, J.H .Braconier, C. Svanborg // Scand. J. Infect. Dis. -1997.-V. 29.-P. 401-407.

129. Elevated serum levels of interleukin-10 in children with acute rubella infection / I. Akaboshi, I. Nagayoshi, M. Omura, K. Iwaki // Scand. J. Infect. Dis. -2001.-V. 33.-P. 462-465.

130. Evans, A. Latent adenovirus infections of the human respiratory tract / A. Evans // Am. J. Hyg. 1958. - V. 67. - P. 256-266.

131. Evidens for the persistence of paramixoviruses in human bone marrows / K.K. Goswami, K.R. Cameron, W.C. Russel et al. // J. Gen. Virol. 1984. -V. 65.-P 1881-1888.

132. Ferrante, A. IgG subclass distribution of antibodies to bacterial and viral antigens / A. Ferrante, L.J. Beard, R.G. Feldman // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1990.-V. 9.-P. 16-24.

133. Fox, J.P. The Seattle Virus Watch. VII. Observations of adenovirus infections / J.P. Fox, C.E. Hall, M.K. Cooney // Am. J. Epidemiol. 1977. - V. 105. -P. 362-386.

134. French, M.A. Serum IgG subclasses in patients with an increased susceptibility to respiratory tract infections / M.A. French, G. Harrison // Aust. N. Z. J. Med. 1987. -V. 17.-P. 402-406.

135. Functional activity of different IgG subclass antibodies against type b capsular polysaccharide of Haemophilus influenzae / G.A. Weinberg, D.M. Granoff, M.H. Nahm, P.G. Shackelford // J. Immunol. 1986. - V. 136. -P. 4232-4236.

136. Gern, J.E. Mechanism of virus-induced asthma / J.E. Gem // J. Pediatr. 2003. -V. 142.-P. 9-14.

137. Glowinska, B. Selected cytokines (11-6, 11-8, 11-10, MCP-1, TNF-alpha) in children and adolescents with atherosclerosis risk factors: obesity,hypertension, diabetes I I B. Glowinska, M. Urban // Wiad. Lek. 2003. -V. 56.-P. 109-116.

138. Gotoh, B. Paramixoviruses strategies for evading the interferon response /

139. Gotoh, T. Komatsu, J. Yokoo // Rev. Med. Virol. 2002. - V. 12.i .1. PV 337-357.

140. Heiner, D.C. Significance of immunoglobulin G subclasses / D.C. Heiner //

141. Am. J. Med. 1984. - V. 76. - P. 1-6.i

142. High immunoglobulin G2 (IgG2) and low IgG4 levels are associated with human resistance to Plasmodium falciparum Malaria / C. Aucan, Y. Traore, FVTall et al. // Infect. Immun. 2000. - V. 68. - P. 1252-1258.

143. IgA and/or IgG subclass deficiency in children with recurrent respiratory infections and its relationship with chronic pulmonary damage / H. Ozkan,

144. F; Atlihan, F. Genel et al. / J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2005.■1. V.H5.-P. 69-74.

145. IgG2 deficiency associated with defects in production of interferon-gamma; comparison with common variable immunodeficiency / R. Inoue, N. Kondo, ^.Kobayashi et al. // Scand. J. Immunol. 1995. - V. 41. - P. 130-134.

146. Immunologic and clinical status of blood donors with subnormal levels of IgG2 / M.H. Nahm, К. Маске, O.H. Kwon et al. // J. Allergy Clin.Immunol. -1990.-V. 85.-P. 769-777.

147. Immunomodulation by viruses: the mixoma virus story / P. Nash, J. Barrett,j;-X. Cao et al. // Immunol. Rev. 1999. - V. 168. - P. 103-120.

148. Impaired lung function in patients with IgA deficiency and low levels of IgG2 or IgG3 / J, Bjorkander, B. Bake, V.A. Oxelius, L.A. Hanson // N. Engl. J. Med. 1985. - V. 313. - P. 720-724.

149. Increased serum interleukin-10 level in Kawasaki disease / D.S. Kim, H.K. Lee, G.W. Noh et al. // Yonsei Med. J. 1996. - V. 37. - P. 125-130.

150. Inhibition of viral replication reduces regulatory T cells and enhances the antiviral immune response in chronic hepatitis В / J.N. Stoop,

151. R.G. van der Molen, E.J. Kuipers et al. // Virology 2007. - V. 361. -P. 141-148.

152. International Union of immunological Societies. Primary immunodeficiency diseases; report of an IUIS Scientific Committee / Clin. Exp. Immunol. -1999.-V. 118 (Suppl 1).-P. 1-28.

153. Isolation of lymphocytes from clotted blood / S.D. Niku, D.S. Hoon, AiJ. Cochran, D.L. Morton // J. Immunol. Methods. 1987. - V. 105. -P.'9-14.

154. Israel M. The viral flora of enlarged tonsils and adenoids / M. Israel // J. Pathol. Bacteriol. 1962. - V. 84. - P. 169-176.

155. Jefferis, R. Selective IgG subclass deficiency: quantification and clinical relevance / R. Jefferis, D.S. Kumararatne // Clin. Exp. Immunol. 1990. -V. 81.-P. 357-367.

156. Jenkins, C. A Novel viral transcript with gomology to human IL-10 is expressed during latent human cytomegalovirus infection / C. Jenkins, A. Abendroth, B.A. Slobedman // J. Virol. 2004. - V. 78. - P. 1440-1447.

157. Karlstrom, R. Chronic mild neutropenia in adults: relation to IgG3 deficiency and infection susceptibility / R. Karlstrom, R. Gustafson, J. Palmblad // J, Intern. Med. 2001. - V. 250. - P. 342-347.

158. Knapp, M.J. Clinical uses of intravenous immune globulin / M.J. Knapp, P.A. Colburn // Clin. Pharm. 1990. - V. 9. - P. 509-529.

159. Kuijpers, T.W. IgG subclass deficiencies and recurrent pyogenic infections, unresponsiveness against bacterial polysaccharide antigens / T.W. Kuijpers, R.S. Weening, T.A. Out // Allergol. Immunopathol. (Madr). 1992. - V. 20. -P.,28-34.

160. Lacombe, C. Selective IgGl deficiency / C. Lacombe, P. Aucouturier, J. Preud'homme // Clin. Immunol. Immunopathol. — 1997. V. 84. -P. 194-201.

161. Lee, S.I. Development of serum IgG subclass levels in children / S.I. Lee, D:C. Heiner, D. Wara // Monogr. Allergy. 1986. - V. 19. - P. 108-121.

162. Mahr, J.A. The adenovirus e3 promoter is sensitive to activation signals in• * /huinan T cells / J.A. Mahr, J.M. Boss, L.R. Gooding // J. Virol. 2003. -V:\77,-P. 1112-1119.

163. Maris, C.H. Interleukin-10 plays an early role in generating virus-specific T cell anergy / C.H. Maris, C.P. Chappell, J. Jacob // BMC Immunol. 2007. -\Ш.-Р. 8.с

164. Martin Mateos, M.A. Respiratory syncytial virus infection and asthma / M|A. Martin Mateos I I Allergol. Immunopathol. 2001. - V. 29. - P. 140-146.1. V'

165. May, A. Immunoglobulin subclass defects in patients with therapy refractorIcKkmic rhino sinusitis / A. May, S. Zielen, I. Reimold et al. // HNO. 1999. -V. 47. - P. 19-24.

166. Morell, A. Ontogeny of the humoral response to group A streptococcal carbohydrate: class and IgG subclass composition of antibodies in children / Ay: Morell, J.E. Doran, F. Skvaril // Eur. J. Immunol. 1990. - V. 20. -РП513-1517.

167. Moss, R.B. Deficiency of IgG4 in children: association of isolated IgG4 deficiency with recurrent respiratory tract infection / R.B. Moss, MIA. Carmack, S. Esrig // J. Pediatr. 1992. - V. 120. - P. 16-21.

168. Nephelometric measurements of human IgG subclasses and their reference ranges / A Vlug, E.J. Nieuwenhuys, R.V. van Eijk et al/ // Ann. Biol. Clin.r

169. Paris) 1994,-V. 52.-P. 561-567.

170. Net inflammatory capacity of human septic shock plasma evaluated by a monocyte-based target cell assay: identification of interleukin-10 as a major functional deactivator of human monocytes / P. Brandtzaeg , L. Osnes,

171. R:;Ovstebo et al. // J. Exp. Med. 1996. -V. 184. - P. 51-60.i '<

172. O'parra, A. T(H)1 cells control themselves by producing interleukin-10 / Ai.O'Garra, P. Vieira // Nat. Rev. Immunol. 2007. - V. 7. - P. 425-428.

173. O'keeffe, S. Immunoglobulin G subclasses and spirometry in patients with chronic obstructive pulmonary disease / S. O'keeffe, A. Gzel, R. Drury et al. // Eur. Respir. 1991. -V. 4. -P. 932-936.

174. Oldstone, M. B. Viral persistence / M. B. Oldstone // Cell. 1989. - V. 56. -P. 517-520.

175. Oxelius, V.A. IgG3 deficiency: common in obstructive lung disease. Hereditary in families with immunodeficiency and autoimmune disease / V.A. Oxelius, L.A. Hanson, J. Bjorkander et al. // Monogr. Allergy. 1986. -V: 20. — P. 106-115.

176. Ozkan, H. IgA and/or IgG subclass deficiency in children with recurrent respiratory infections and its relationship with chronic pulmonary damage / H; Ozkan, F. Atlihan, F. Genel et al. // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. -2005.-V. 15.-P. 69-74.

177. Pan, Q. Molecular basis of IgG subclass deficiency / Q. Pan, L. Hammarstrom // Immunol. Rev. 2000. - V. 178. - P. 99-110.

178. Persistent enteral infections with adenovirus types 1 and 2 in infants: no evidence of reinfection / T. Adrian, G. Schafer, M.K. Cooney et al. // Epidemiol. Infect. 1988. - V. 101. - P. 503-509.1. 149I

179. Persistens of viruses in upper respiratory tract of children with astma / JiO. Marin, D. Jeler-Kacar, V. Levstek et al. // J. Infect. 2000. - V. 41. -P;i69-72.z

180. Рора, V. Immediate hypersensitivity in adults with IgG deficiency ands?recurrent respiratory infections / V. Popa, S.M. Nagy // Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999.-V. 82.-P. 567-573.

181. Population dynamics of rapid fixation in cytotoxic T lymphocyte escape mutants of influenza A / J.R. Gog, G.F. Rimmelzwaan, A.D. Osterhaus,

182. B-T. Grenfell // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - V. 100.iP. 11143-11147.

183. Postinternalization inhibition of adenovirus gene expression and infectious virus production in human T-cell lines / A.L. McNess, J.A. Mahr, D. Ornells, L.R. Gooding // J. Virol. 2004. - V. 78. - P. 6955-6966.

184. Posttranscriptional infect ions of IL-6 production by human cytomegalovirus / C. Gealy, M. Denson, C. Humphreys et al. // J. Virol. 2005. - V. 79. -P. 472-475.

185. Preud'homme, J.L. IgG subclass deficiency / J.L. Preud'homme, L.A. Hanson // Immunodefic. Rev. 1990. - V. 2. - P. 129-149.

186. Prevalence and quantitation of species С adenovirus DNA in human mucosal lymphocytes / C.T. Garnett, D. Erdman, W. Xu, L.R. Gooding // J. Virol. -2002.-V. 76.-P. 10608-10616.

187. Reduced expression of the interferon-gamma messenger RNA in IgG2 deficiency / N. Kondo, R. Inoue, K. Kasahara et al. // Scand. J. Immunol. — 1997.-V. 45.-P. 227-230.

188. Respiratory syncytial virus RNA in cells from the peripheral blood during acute infection / D.R. O'Donnell, M.J. McGarvey, J.M. Tully et al. // J. Pediatr. 1998. -V. 133. - P. 272-274.

189. Roberts, N.J. Regulation of lymphocyte proliferation after influenza virus infection of human mononuclear leukocytes / N.J. Roberts, J.E. Nichols // J.-Med. Virol. 1989.-V. 27.-P. 179-187.

190. Rowe, W. Isolation of a cytopathic agent from human adenoids undergoing spontaneous degeneration in tissue culture / W. Rowe, R.J. Huebner, L.K. Gillmore // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1953. - V. 84. - P. 570-573.

191. Santaella, M.L. IgA deficiency: clinical correlates with IgG subclass andmannan- binding lectin deficiencies / M.L. Santaella, R. Peredo, O.M. Disdieri .1., P. R. Health Sci. J. 2005. - V. 24. - P. 107-110.

192. Schifferli, J.A. Physiological and pathological aspects of circulating immune complexes / J.A. Schifferli, R.P. Taylor // Kidney Int. 1989. - V. 35. -Pл993-1003.

193. Serum IgG subclasses levels in paediatric patients with pneumonia / L.R. Mazengera, K.J. Nathoo, S. Rusakaniko, В.J. Zegers / Cent. Afr. J. Med. -2001.-V. 47. P. 142-145.

194. Severity of infections in IgA deficiency: correlation with decreased serum anti bodies to pneumococcal polysaccharides and decreased serum IgG2 and/or IgG4 / M.A. French, K.A. Denis, R. Dawkins et al.// Clin. Exp. Immunol. -1995.-V. 100.-P. 47-53.

195. Snapper, C.M. Interferon-y and В cell stimulatory factor-1 reciprocally regulate Ig isotop production // C.M. Snapper, W.M. Paul // Science. 1987. -V. 236. - P. 944-947.

196. Snowden, J.A. Symptomatic IgG3 deficiency successfully treated with intravenous immuno globulin therapy / J.A. Snowden, A. Milford-Ward, J.T. Reilly // Postgrad. Med. J. 1994. - V. 70. - P. 924-926.

197. Soderstrom, T. Immunoglobulin G subclasses in immunodeficiency / Т., Soderstrom, A. Soderstrom, L.A. Hanson // Ann. Clin. Res. 1987. - V. 19. -P. 280-284.

198. Soderstrom, Т. Immunoglobulin subclasses and prophylactic use of immunoglobulin in immunoglobulin G subclass deficiency / T. Soderstrom, A. Soderstrom, A. Enskog // Cancer. 1991. - V. 68 (Suppl). - P. 1426-1429.

199. The blocking activity of birch pollen-specific immunotherapy-induced IgG4 is not qualitatively superior to that of other IgG subclasses / A.M. Ejrnaes, U.; Bodtger, J.N. Larsen, M. Svenson // Mol. Immunol. 2004. - V. 41.1. P 471-478.- i

200. The frequency of IgG subclass deficiency in children with recurrent respiratory in fections / S. Guneser, B. Antmen, D. Altintas, M. Yilmaz // Turk. J. Pediatr. 1996. - V. 38. - P. 161-168.

201. The interleukin-10 family of cytokines / H. Fickenscher, S. Ног, H. Kupers, A.; Knappe et al. /Trends Immunol.- 2002. V23. - P. 89-96.

202. Treuhaft M.W. A Colorimetric Assay for Quantification of Defective Interfering Particles of Respiratory Syncytial Virus / M.W. Treuhaft // J. Gen. Virol.- 1983.-V. 64.-P. 1301-1309.

203. Tumor necrosis factor-alpha/interleukin-10 balance in normal and cystic fibrosis children / G.V. Shmarina, A.L. Pukhalsky, S.N. Kokarovtseva et al. // Mediators Inflamm. 2001. - V10. P. 191-197.

204. Van der Veen, J. Relationship of adenovirus to lymphocytes in naturally infected human tonsils and adenoids / J. van der Veen, M. Lambriex // Infect. Immun. 1973. - V. 7 - P. 604-609.

205. Viral interleukin-10 in chronic active Epstein-Barr virus infection / H: Kanegane, H. Wakiguchi, C. Kanegane et al. // J. Infect. Dis. 1997. -V.:i76.-P. 254-257.

206. Virella, G. Immune complex diseases / G. Virella // Immunol. Ser. 1993. -V. 58.-P. 379-396.

207. Wallace, P.N. Role of Fc gamma receptors in cancer and infectious disease / P.N. Wallace, A.L. Howell, M.W. Fanger // J. Leukoc. Biol. 1994. - V. 55. -P. 816-826.