Клинико-патогенетическое значение определения уровня резистина в сыворотке крови больных остеоартрозом

Попов, Дмитрий Алексеевич

Диссертации по медицине → Ревматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Клинико-патогенетическое значение определения уровня резистина в сыворотке крови больных остеоартрозом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Попов, Дмитрий Алексеевич Волгоград 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.22

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетическое значение определения уровня резистина в сыворотке крови больных остеоартрозом

На правах рукописи

ПОПОВ Дмитрий Алексеевич

КЛИНИКО - ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ УРОВНЯ РЕЗИСТИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ

14.01.22 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005009624 1 9 ЯНВ 2012

Волгоград - 2012

005009624

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте клинической и экспериментальной ревматологии РАМН и ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

ЗБОРОВСКАЯ Ирина Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

КОЗЛОВА Лилия Константиновна доктор медицинских наук, профессор КУЛИЧЕНКО Людмила Леонидовна

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ.

Защита состоится «_»_2012 г. в_часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «_» _ г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.008.02 доктор медицинских наук, профессор

А.Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Остеоартроз является наиболее частым хроническим дегенеративно-дистрофическим заболеванием суставов и представляет собой гетерогенную группу заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками [Коваленко В.Н., 2003]. В основе ОА лежит нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами в тканях сустава, прежде всего в гиалиновом хряще - основном и первичном месте патологических изменений. Помимо гиалинового хряща при ОА патологически изменяются и другие ткани сустава: синовиальная оболочка, субхондральная кость, суставная капсула, внутрисуставные связки и околосуставные мышцы [Bobinac D., 2003].

В настоящее время трудно оценить истинную распространенность ОА, так как многие рентгенопозитивные по этому заболеванию больные не имеют клинических симптомов и не обращаются за медицинской помощью. Однако, несомненно, что по распространенности он лидирует среди других ревматических болезней. ОА встречается у 10 % населения; каждый второй пациент с этим заболеванием старше 50 лет [Алексеева Л.И., 2003]. С возрастом частота ОА резко возрастает: его рентгенологические признаки определяются у 90% женщин и у 80% мужчин старше 70 лет [Насонов E.JL, 2005]. В первую очередь при О А поражаются так называемые нагрузочные суставы, что значительно ухудшает качество жизни больных и представляет серьезную социально-экономическую проблему. ОА не влияет непосредственно на жизненный прогноз, но является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности и инвалидности [Мазуров В.И., 2001].

Патогенез остеоартроза очень сложен. Часто трудно или даже невозможно разделить долю и значимость отдельных факторов в развитии ОА. Однако в последние годы внимание исследователей фокусируется на идентификации и значимости отдельных звеньев патогенеза этого заболевания. Большой интерес представляют данные о взаимосвязи ожирения, метаболического синдрома и остеоартроза [Зборовский А.Б., 2011].

В последние годы показано, что ожирение является одной из основных причин развития остеоартроза [Terlain В., 2006]. Избыточная масса тела не только повышает механическую нагрузку на суставы, но и способствует развитию метаболического синдрома и связанных с ним биохимических и системных нарушений [Мельниченко Г.А., 2001].

Метаболический синдром характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного и пуринового обменов [Мартынов А.И., 2000]. Выделение метаболического синдрома имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, а с другой стороны, оно предшествует возникновению целого ряда заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа, атеросклероз, остеоартроз [Насонова В.А., 2003].

В качестве пускового фактора метаболического синдрома рассматривается абдоминальное ожирение, в результате которого адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют провоспалительные цитокины и большое число гормонов жировой ткани - адипокинов [Лабезник Л.Б. , 2009]. Одним из них является резистин - продукт жировой ткани, действующий и как гормон, и как цитокин. Резистин активно влияет на метаболизм и, как показал ряд исследований, обладает провоспалительными свойствами [Steppan С.М., 2001, Silswal N., 2005]. Предполагается, что резистин является связующим звеном между иммунными и воспалительными процессами. Есть данные о том, что он, воздействуя на Т-клетки, играет ключевую роль в патогенезе ряда воспалительных заболеваний, таких как аутоиммунный энцефалит, воспалительные заболевания кишечника, поджелудочной железы, печени, а также дегенеративные и воспалительные заболевания суставов [Toussirot Е., 2007]. Показано, что резистин и его рецепторы принимают участие в метаболизме хондроцитов [Hunter D.J., 2008]. Гиперэкспрессия резистина в хряще при OA коррелирует со степенью его разрушения [Henrotin Y.E., 2000]. Все это свидетельствует о том, что этот адипокин может быть связующем звеном между остеоартрозом и ожирением и, возможно, играет важную роль в метаболизме хряща.

Таким образом, изучение клинико-патогенетического значения резистина у больных с остеоартрозом является актуальной научной задачей и может способствовать разработке новых подходов к терапии этого заболевания.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Целью настоящего исследования было повышение качества диагностики, уточнение отдельных звеньев патогенеза OA путем исследования концентрации резистина сыворотки крови.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить концентрацию резистина в сыворотке крови здоровых лиц, определить границы нормы.

2. Изучить концентрацию резистина в сыворотке крови больных с остеоартрозом.

3. Изучить взаимосвязь между уровнем резистина в сыворотке крови и клиническими проявлениями остеоартроза.

4. Изучить взаимосвязь между уровнем резистина и лабораторными маркерами воспаления при остеоартрозе.

5. Исследовать влияние снижения массы тела на концентрацию резистина и клинические проявления остеоартроза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые на большом клиническом материале у больных остеоартрозом методом иммуноферментного анализа был изучен уровень резистина в сыворотке крови. Выявлена связь между концентрацией резистина и клиническими проявлениями остеоартроза. Прослежена взаимосвязь между уровнем резистина и лабораторными маркерами воспалительного процесса. Доказано, что на фоне снижения массы тела у больных остеоартрозом наблюдается клиническое улучшение, уменьшение проявлений инсулинорезистентности, снижение концентрации резистина. Полученные данные позволяют предположить, что резистин может быть фактором, участвующим в патогенезе ОА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Изучена диагностическая ценность определения резистина в сыворотке крови при ОА. Показано, что при его высокой концентрации наблюдается более тяжелое течение ОА. Разработаны критерии тяжести течения ОА в зависимости от уровня резистина крови. Продемонстрировано, что имеется корреляционная связь между уровнем резистина в сыворотке крови с одной стороны и суставными индексами, лабораторными маркерами воспаления - с другой. Все это позволяет рекомендовать метод определения резистина в сыворотке крови для мониторинга тяжести состояния больных ОА в клинической практике.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАШИТУ

Показано, что у больных ОА повышен уровень резистина в сыворотке крови по сравнению с группой здоровых лиц. Для больных с повышенной концентрацией резистина в сыворотке крови был характерен следующий симптомокомплекс: полиостеоартроз с вторичным синовитом,

узелковой формой, длительностью заболевания более 10 лет, II - III стадиями заболевания, II - III степенью функциональной недостаточности суставов. Имеется корреляционная связь между уровнем резистина и лабораторными маркерами, отражающими тяжесть течения ОА, а также индексами WOMAC, альгофункциональным индексом Лекена для гонартроза, альгофункциональным индексом Лекена для коксартроза. При снижении массы тела у больных остеоартрозом наблюдается клиническое улучшение, уменьшение проявлений инсулинорезистентности, снижение концентрации резистина. Полученные данные могут свидетельствовать об участии резистина в патогенезе ОА как фактора, способствующего развитию дегенеративно-дистрофических изменений в суставном хряще.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Критерии определения тяжести течения ОА в зависимости от уровня резистина в сыворотке крови и мониторинг эффективности проводимой терапии путем измерения концентрации резистина в сыворотке крови внедрены в работу Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 25» г. Волгограда. С результатами работы, возможностями оценки тяжести ОА и способом оценки эффективности лечения заболевания путем определения концентрации резистина знакомятся практические врачи на курсах усовершенствования и научно-практических конференциях.

ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертации изложены в 10 печатных работах, из которых 5 в центральной, 1 в зарубежной печати, 3 статьи в научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Результаты работы были представлены и доложены на ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (2010 - 2011 гг.), II Всероссийском конгрессе ревматологов (Ярославль, 2011 г.), на 64-м Европейском конгрессе ревматологов EULAR (Лондон, 2011 г.).

Результаты диссертации были апробированы на совместном заседании Ученого совета Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте клинической и экспериментальной ревматологии РАМН и кафедры госпитальной терапии, военно-полевой терапии с курсом «Клиническая ревматология» факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ 9 декабря 2011 года (Протокол № 7).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста и состоит из введения, части I - обзора литературы, представленной 3 главами, в которых изложены современные представления о патогенезе остеоартроза, о функциональной и эндокринной роли жировой ткани, а также о роли резистина в патогенезе различных заболеваний, включая ОА, части II - собственных исследований, состоящей из 3 глав, содержащих клиническую характеристику больных, методы исследования, полученные результаты и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и приложения.

Диссертация иллюстрирована 17 таблицами, 10 рисунками, приведено 3 выписки из историй болезни. Библиографический указатель содержит 406 источников, в том числе: 34 отечественных и 372 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Под нашим наблюдением находились 175 человек, из которых 130 больных остеоартрозом и 45 практически здоровых лиц, составивших группу сравнения. Больные, принимавшие участие в исследовании, находились на лечении в ревматологическом отделении МУЗ городской клинической больницы скорой медицинской помощи №25 г. Волгограда, которое является клинической базой НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН, объединенного с кафедрой госпитальной терапии ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет». Чтобы соответствовать требованиям для участия в исследовании пациенты на этапе скрининга должны были соответствовать следующим критериям включения и исключения.

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 79 лет.

2. Наличие у пациента ОА в соответствии критериями, предложенными сотрудниками Института ревматологии РАМН и клинической классификацией Беневоленской Л.И., 1993 года. Диагноз синовита устанавливали на основании клинических критериев, разработанных в Институте ревматологии РАМН, а также данных ультразвукового исследования суставов.

3. Индекс массы тела 18-38 кг/м2.

4. Пациенты, которые добровольно дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения:

1. Уровень лейкоцитов < 3,5 х 109/л или уровень нейтрофилов < 2,0 х 109/л.

2. Любая крупная хирургическая операция или инфекция в течение последних 8 недель.

3. Беременные или кормящие женщины.

4. Наличие в прошлом или настоящем тяжелого заболевания сердца (III или IV стадии по классификация NYHA в соответствии).

5. Иммунодефицит, хронические инфекции, обнаружение поверхностного антигена вируса гепатита В [HBsAg], гепатита С [HCV] или вируса иммунодефицита человека [ВИЧ], данные об активной форме туберкулеза, наличие хронических воспалительных заболеваний кишечника, системной красной волчанки, других болезней соединительной ткани.

6. Любые иные заболевания, которые, по мнению исследователя, препятствовали удовлетворительному участию в исследовании, например, неконтролируемое и/или клинически значимое гематологическое, метаболическое, эндокринное заболевание, а также заболевание желудочно-кишечного тракта, печени или почек.

Все пациенты, находившиеся под нашим наблюдением, обследовались, как минимум дважды, при обращении в поликлинику или поступлении в стационар, а также по окончании курса лечения. Всем больным проводилось полное клинико-лабораторное обследование, включающее осмотр, сбор анамнеза, физикальное исследование, лабораторное и инструментальное исследование.

Комплекс лабораторных тестов включал общий анализ крови и мочи, определение общего белка и белковых фракций крови, С-реактивного протеина, серомукоида, сиаловых кислот, "печеночных" проб (общий билирубин, трансаминазы и тимоловая пробы), мочевой кислоты, мочевины в сыворотке крови, липидного спектра крови, резистина, а также общепринятых иммунологических показателей - циркулирующих иммунных комплексов, ревматоидного фактора, иммуноглобулинов классов G, А, М, антинуклеарного фактора.

Уровень резистина в сыворотке крови определялся иммуноферментным методом с использованием систем Human Resistln ELISA (Bio Vendor, cat. No RD 191016100) до и после лечения. Всем больным проводились такие инструментальные исследования, как электрокардиография, рентгенография органов грудной клетки, рентгенография и ультразвуковое обследование пораженных суставов.

Под нашим наблюдением находилось 130 больных остеоартрозом в возрасте от 34 до 77 лет, из которых 78 женщин (60%) и 52 мужчины (40%). Средний возраст женщин с ОА составил 49,26±3,89 лет, мужчин -51,31+4,03 лет и был сопоставим с группой здоровых лиц (1=0,54, р>0,05; 1=0,29, р>0,05 соответственно). Большая часть обследованных представлена лицами трудоспособного возраста (моложе 60 лет). Инвалидность по данному заболеванию имели 24 пациента, что составило 18,5% от общего числа больных ОА, причем среди них также преобладали лица наиболее социально-активного возраста (11 больных с инвалидностью были в возрасте до 50 лет (45,8% от общего числа инвалидов). Инвалидность I группы имел 1 человек (4,2% от числа инвалидов), II группы - 9 человек (37,5% от числа инвалидов), III группы -14 человек (58,3% от числа инвалидов).

30-40 лет 41-50 лег 51-60 лет 61-70 лет старше 71 года

В же н ши ны о м ужи ны

Рисунок 1. Распределение больных ОА по возрасту и полу.

Постановка диагноза ОА в самые ранние сроки от начала заболевания является достаточно сложной задачей. Это связано со стертостью картины в дебюте болезни, неоформившимися рентгенологическими данными, необходимостью дифференциальной диагностики с воспалительными заболеваниями суставов. Кроме того, из-

за стертости симптоматики в раннем периоде заболевания больные не спешат обращаться к врачу.

В связи с этим мы распредили обследованных больных в зависимости от давности заболевания на 4 группы: до 5 лет, от 6 до 10 лет, от 11 до 15 лет и свыше 15 лет. При длительности заболевания до 5 лет несколько чаще встречались явления синовита (23 больных из 61 (37,7%)), а свыше 5 лет - заболевание значительно чаще протекало без синовита (57 больных из 69 (82,6%)).

Моноартроз был отмечен у 24 (18,5%) больных, у 22 пациентов (16,9%) олигоартроз, у 84 (64,6%) - наблюдалось множественное поражение суставов. Была изучена зависимость количества пораженных суставов от длительности заболевания. Выявлено, что чем длительнее протекает заболевание, тем больше суставов вовлекаются в патологический процесс.

Узелковая форма полиостеоартроза (узелки Гебердена, Бушара) была выявлена у 57 (43,8%) больного, безузелковая форма наблюдалась у 89 пациентов (56,2%).

При рентгенологическом исследовании суставов по критериям Kellgren J.H. и Lawrence J.S. у больных ОА установлены следующие стадии поражения суставов: I стадия - у 14 (10,8%) больных, II стадия - у 76 (58,5%) больного, III стадия - у 30 (23%) больных IV стадия - у 10 (7,7%) пациентов. Из приведенных данных следует, что, чем длительнее стаж заболевания, тем больше стадия поражения суставов. У больных ОА без явлений синовита ФНС-1 была выявлено у 24 больных и у 12 больных с синовитом. При ФНС-II явления синовита определялись у 37 пациентов, при ФНС-Ш - у 20 больных.

Ведущими жалобами у больных ОА являлись боли в суставах, появляющиеся или усиливающиеся после физической нагрузки и уменьшающиеся в состоянии покоя, боли в суставах при движении, боли при пальпации суставов, ограничение активных движений в суставах. У больных ОА с явлениями синовита основными были жалобы на боли при движении, припухлость суставов, боли при пальпации суставов, боли в суставах в покое. У больных ОА без синовита на первый план выступали боли в суставах при движении, а также боли при пальпации суставов, ограничение активных движений.

Все больные получали традиционную комплексную терапию: нестероидные противовоспалительные, болезньмодифицирующие препараты, средства, улучшающие микроциркуляцию, физиотерапевтическое лечение, занимались лечебной физкультурой. 11 больным остеоартрозом с явлениями синовита (8,5%) вводили глюкокортикостероиды параартикулярно или внутрисуставно.

Таким образом, под наблюдением находилась большая группа больных остеоартрозом, представленная пациентами с различными клинико-анатомическими вариантами течения заболевания, обследованных в сравнении со здоровыми лицами, что было необходимо для решения задач, поставленных в настоящем исследовании.

Контрольную группу составили 45 практически здоровых лиц, в которую вошли 25 (55,6%) женщин и 20 (44,4%) мужчин в возрасте от 36 до 67 лет, являющихся донорами станции переливания крови. Средний возраст женщин составил 52,62±4,47 лет, мужчин - 55,63±4,58 лет. Обследованные соматически были практически здоровы, не имели заболеваний суставов и не предъявляли жалоб, указывающих на наличие заболеваний суставов. Не включались в исследование пациенты с заболеваниями почек и печени, сахарным диабетом, злокачественными новообразованиями, алкоголизмом.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами была произведена оценка уровня резистина в сыворотке крови у здоровых лиц, что было необходимо для создания представления о нормальных величинах изученных параметров, характерных для здоровых людей.

Иммуноферментным методом исследовались сыворотки крови 45 практически здоровых людей - доноров отделения переливания крови Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 25» г. Волгограда, не имеющих жалоб на боли в суставах в течение всей жизни, и без клинических проявлений остеоартроза. Контрольная группа состояла из 25 женщин и 20 мужчин в возрасте от 37 до 58 лет.

В нашем исследовании уровень резистина у здоровых женщин был выше, чем у здоровых мужчин, но отличия не были достоверными (р>0,05,1=1,60). У женщин средний уровень резистина в сыворотке крови составил 8,7±0,59 нг/мл, у мужчин 7,3±0,64 нг/мл. Средний уровень резистина в сыворотке крови здоровых лиц обоего пола был 7,9±0,52 нг/мл.

Уровень нормальных значений резистина у здоровых лиц, определяемый как М ± 25, составил от 0,92 до 14,88 нг/мл.

При анализе полученных результатов, используя эти нормы, в сыворотке крови здоровых лиц было выявлено повышение уровня резистина у 2 человек, что составляет 4,44% случаев.

Высокий уровень резистина (выше 14,88 нг/мл) был обнаружен в сыворотке крови у 51 пациента из 130 больных остеоартрозом (39,23%), что было достоверно чаще, чем у здоровых лиц (х2=19,16; р<0,001). Из

них 33 женщины (42,31%) и 18 мужчин (34,62%). Таким образом, частота выявления высоких концентраций резистина среди женщин была выше, чем среди мужчин, но различия не были достоверными (х2=0,77; р>0,05).

Концентрация резистина у женщин с остеоартрозом была выше, чем у мужчин с ОА, но отличия также не были достоверными (р>0,05,1=0,88). У больных остеоартрозом женщин концентрация резистина в сыворотке крови составила 19,2±1,91 нг/мл, у больных остеоартрозом мужчин -16,8+1,71 нг/мл, что достоверно выше, чем в контрольной группе и для женщин (р<0,01,1=3,09), и для мужчин (р<0,01,1=3,40). Средний уровень сывороточного резистина у больных остеоартрозом обоего пола составил 18,1±1,29 нг/мл, что достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,001, г=4,60). Данные представлены в таблице 1.

Видно, что для больных остеоартрозом в целом были характерны достоверно более высокие уровни резистина в сыворотке крови, чем в группе здоровых лиц, как для мужчин, так и для женщин. Однако зависимость исходных показателей концентрации резистина у больных остеоартрозом от пола была не достоверной (р>0,05).

Таблица 1.

Средний уровень резистина у больных с остеоартрозом в зависимости от пола

Пол Количество пациентов с остеоартрозом Средний уровень резистина, нг/мл (М+т) Достоверность различий с контрольной группой, (р, t)

Мужчины 52 16,8±1,21 р<0,01, t=3,40

Женщины 78 19,2±1,31 р<0,01, t=3,09

Всего 130 18,1+1,29 р<0,001, t=4,60

В связи с тем, что имеются литературные данные о взаимосвязи между развитием остеоартроза и тяжестью метаболического синдрома [Terlain В., 2006], мы решили изучить влияние метаболического синдрома на концентрацию резистина в сыворотке крови. Пациенты с OA были разделены на группы. Первая группа - пациенты с метаболическим синдромом (46 человек). Вторая группа - пациенты без метаболического синдрома (84 человека). В качестве критериев постановки диагноза метаболического синдрома были взяты «The National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III» (NCEP ATP III, 2001 г). Для постановки диагноза необходимо было наличие не менее 3 из следующих

критериев: центральное ожирение (окружность талии >102 см у мужчин и >88 см у женщин), уровень АД >130/85 мм.рт.ст. и уровень глюкозы натощак >6,1 ммоль/л, снижение липопротеинов высокой плотности <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин, триглицериды сыворотки >1,7 ммоль/л. Все пациенты были проконсультированы узкими специалистами - кардиологом и эндокринологом.

В обеих группах был изучен исходный уровень резистина, концентрация триглицеридов, ЛПНП, ЛПВП, общий уровень холестерина, а также клинико-лабораторные характеристики остеоартроза. Данные о зависимости изученных показателей от наличия или отсуствия метаболического синдрома представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Исходный уровень резистина в сыворотке крови в зависимости от маркеров метаболического синдрома у больных с ОА

Лабораторные показатели 1 группа с метаболическим синдромом N=46 II группа без метаболического синдрома N=84 Достоверность

Средний уровень резистина, нм/мл 20,2± 1,92 13,5±1,29 t=2,98 Р<0,01

Окружность талии 108,9+3,3 75,9+3,7 t=5,93 Р<0,001

Индекс массы тела 34,8±3,3 24,2±2,8 t=2,35 Р<0,05

ЛПНП 9,1+1,2 3,9±1,1 t=3,00 Р<0,01

ЛПВП 0,8±0,1 2,1 ±0,3 t=3,15 Р<0,01

Глюкоза крови 6,0+1,3 3,8±1,1 t=l ,24 Р>0,05

Триглицериды 3,8±0,4 1,4+0,3 t=4,78 Р<0,001

Больные ОА с метаболическим синдромом имели больший возраст, среди них преобладали женщины в менопаузе с более высоким индексом массы тела. Как видно из таблицы, в этой группе пациентов был достоверно выше исходный уровень резистина. По данным литературы, изменение уровня адипокинов и, в частности, увеличение уровня резистина, часто выявляются при метаболическом синдроме [Lazar М.А., 2007]. В нашем исследовании пациенты с МС имели средний индекс

массы тела 36,8±3,3 кг/м2, что соответствует ожирению II степени. Резистин является продуктом жировой ткани, при этом уровень свободного резистина повышается с увеличением степени ожирения. У пациентов с избыточной массой тела, по данным литературы уровень резистина может быть значительно выше нормы. Есть данные о том, что концентрация его в сыворотке положительно коррелирует с массой подкожно-жировой клетчатки и не зависит от количества висцерального жира [КоеЬшск С., 2006]. Возможно, именно этими фактами можно объяснить полученные результаты.

Таблица 3.

Зависимость уровня резистина в сыворотке крови от клинических проявлений остеоартроза

Число Уровень Достоверность

Клинические проявления резистина, различии с

нг/мл (М±т) Донорами

Количество пораженных суставов:

Моно- и олигоартроз 46 18,1±1,93 р<0,001,1=14,3

Полиостеоартроз 84 18,9±1,63 р<0,001,1=12,1

Форма заболевания:

Узелковая 41 18,8±0,35 р<0,001,1=14,5

Безузелковая 89 18,0±0,33 р<0,001,1=12,4

Наличие синовита:

С вторичным синовитом 61 19,3±1,78 р<0,001,1=18,2

Без синовита 69 16,8±1,62 р<0,001,1=4,19

Продолжительность заболевания:

До 5 лет 35 11,6±1,08 р<0,001,1=7,38

6-10 лет 49 12,7±1,29 р<0,001,1=8,11

11-15 лет 30 21,1 ±2,00 р<0,001,1=14,9

Свыше 15 лет 16 18,9±1,92 р<0,001,1=11,6

Рентгенологическая стадия:

81(1) 14 11,7=Ь 1,09 р>0,05,1=1,01

81(11) 76 14,2±1,39 р<0,05,1=9,00

81(111) 30 21,7±2,09 р<0,001,1=16,2

10 19,8=Ы,91 р<0,001,1=9,48

Функциональная недостаточность суставов:

I 36 14,3±1,47 р>0,05,1=1,94

II 68 19,9±1,79 р<0,00м=11,2

III 26 19,6±0,38 р<0,001,1=14,9

Таблица 4.

Клинические проявления остеоартроза в зависимости от уровня резистина

в сыворотке крови

Клинические Всего I группа II группа Досто-

проявления ОА больных с высоким с нормальным верность

ОА уровнем уровнем (х2,р)

резистина резистина

п=130 п=51 п=79

Количество пораженных суставов

Моно- и

олигоартроз 46 11 (21,57%) 35 (44,30%) Х2=7,01

Полиостеоартроз 84 40 (78,43%) 44 (55,70%) р<0,001

Форма заболевания:

Узелковая 41 27 (52,94%) 14(17,72%) Х-17,80

Безузелковая 89 24 (47,06%) 65 (82,28%) р<0,001

Наличие вторичного синовита

С синовитом 61 41 (80,39%) 20 (25,32%) Х2=37,75

Без синовита 69 10(19,61%) 59 (74,68%) р<0,001

Продолжительность заболевания

До 5 лет 35 9(17,65%) 26 (32,91%) Х-29,63

6-10 лет 49 11 (21,57%) 38 (48,10%) р<0,001

11 -15 лет 30 18 (35,29%) 12(15,19%)

Свыше 15 лет 16 13 (25,49%) 3 (3,80%)

Рентгенологическая стадия

811 14 3 (5,88%) 11 (13,92%) Х2=58,47

81II 76 19 (37,25%) 57(72,15%) р<0,001

81111 30 22 (43,14%) 8 (10,13%)

81IV 10 7(13,73%) , 3 (3,80%)

Функциональная недостаточность суставов

I 36 4 (7,84%) 32 (40,51%) Х2=46,48

II 68 27 (52,94%) 41 (51,90%) р<0,001

III 26 20 (39,22%) 6 (7,59%)

Большой интерес представляло изучение взаимосвязи концентрации резистина в сыворотке крови и клинической картины ОА. Для выяснения клинико-диагностического значения определения уровня резистина при ОА, все больные были разделены на 2 группы - 1 группа (51 пациент) с высоким уровнем резистина в сыворотке крови (более 14,88 нг/мл), и 2 группа (79 пациентов) - с нормальными показателями резистина (менее 14,88 нг/мл). В этих 2 группах нами была изучена взаимосвязь

клинических проявлений ОА с концентрацией резистина и его распространенностью (таблица 3 и 4).

Из таблицы 3 видно, что исходный уровень резистина у больных ОА с рентгенологической стадией I, функциональным классом недостаточности суставов I достоверно не отличался от уровня здоровых лиц (р>0,05). Во всех других подгруппах концентрация резистина у больных ОА была достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,001).

Кроме того, в ходе исследования было выявлено (см. таблицу 4), что пациенты с высоким уровнем резистина в сыворотке крови, достоверно чаще имели следующий симптомокомплекс: полиостеоартроз с наличием вторичного синовита, узелковой формы, с продолжительностью заболевания более 10 лет, рентгенологической стадией II и III, функциональной недостаточностью суставов II - III (р<0,001).

Для выяснения взаимосвязи между уровнем резистина в сыворотке крови и лабораторными показателями, отражающими тяжесть ОА, нами были изучены уровень СРВ и СОЭ в группах с высокими и нормальными показателями резистина. Данные представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Взаимосвязь между лабораторными показателями воспаления и уровнем резистина в сыворотке крови

Лабораторные показатели I группа с высоким уровнем резистина п=53 II группа с нормальным уровнем резистина п=77 Достоверность (t,p)

Скорость оседания эритроцитов (М±ш) 26,9±2,1 17,1±1,8 t=3,28 р<0,01

С-реактивный белок (М±т) (норма - < 5,0 мг/л) 12,8±1,6 7,9±1,3 t=2,24 р<0,05

Из таблицы видно, что существует достоверная связь между исходным уровнем резистина в сыворотке крови больных ОА с одной стороны и лабораторными показателями - с другой. У пациентов, имеющих высокую концентрацию резистина, были выявлены более высокие уровни С-реактивного белка и СОЭ, что подтверждает литературные данные [ЗепоК Ь., 2007] о наличии у резистина провоспалительных свойств.

Имеются данные о том, что резистин оказывает существенное влияние на иммунную систему и воспаление [Nagaev I., 2006]. Увеличение синтеза резистина происходит на фоне инфекционных и воспалительных процессов. В некоторых исследованиях было доказано участие резистина в патогенезе таких заболеваний, как сахарный диабет I и II типа, атеросклероз, ожирение, акромегалия, синдром Кушинга, воспалительные и дегенеративно-дистрофические заболевания суставов (ревматоидный артрит, остеоартроз) [Krsek М„ 2004, Schaffler А., 2004, Silha J.V., 2003, Pagano С., 2006]. При увеличении концентрации резистина происходит усиление воспаления, увеличивается синтез провоспалительных цитокинов. В некоторых работах было показано, что провоспалительные цитокины влияют на дифференцировку синовиальных фибробластов в адипоцит-подобные клетки [Vendrell J., 2004].

Учитывая литературные данные о том, что резистин может являться провоспалительным фактором в патогенезе заболеваний суставов [Senolt L., 2007], представляло большой интерес изучение корреляционных связей между исходным уровнем резистина в сыворотке крови с одной стороны и индексами, отражающими выраженность суставного синдрома (альгофункциональный индекс Лекена для гонартроза, альгофункциональ-ный индекс Лекена для коксартроза, функциональный индекс Драйзера для ОА кистей и индекс WOMAC), а также длительностью госпитализации с другой. Полученные результаты представлены в таблице 6.

Таблица 6.

Корреляционные связи между уровнем резистина и функциональными индексами при остеоартрозе

Показатель Коэффициент корреляции с резистином Достоверность (р)

Индекс Лекена для гонартроза 0,339 0,029

Индекс Лекена для коксартроза 0,373 0,031

Индекс Драйзера для ОА кистей 0,182 0,083

Индекс \VOMAC 0,413 0,036

Длительность госпитализации 0,397 0,035

Из таблицы видно, что наибольшие положительные корреляционные связи были выявлены между уровнем резистина и индексом \VOMAC, альгофункциональным индексом Лекена для гонартроза, альгофункцио-нальным индексом Лекена для коксартроза.

Таблица 7.

Динамика клинического состояния больных ОА на фоне снижения массы тела

Показатель 1 группа больные ОА со снижением массы тела более 5 кг п=36 2 группа больные ОА без снижения массы тела п=94 Достоверность

Индекс Лекена для гонартроза

До лечения 7,5+1,1 8,0+1,2 1 =2,94,

После лечения 3,1 ±0,9 6,6±0,9 р<0,01

Динамика 4,4±0,5 1,4±0,6

Индекс Лекена для коксартроза

До лечения После лечения Динамика 8,1+1,5 4,1 ±0,9 4,0±0,5 8,2+1,7 6,6± 0,9 1,6+0,7 1=2,04, р<0,05

Индекс Драйзера для ОА кистей

До лечения 22,4±3,9 22,9±4,3 1 =2,30,

После лечения 11,7±3,8 16,3+3,0 р<0,05

Динамика 10,7±1,1 6,3+1,1

Индекс \VOMAC

До лечения После лечения Динамика 18,6±2,0 6,6±1,9 12,0+1,3 19,0+2,4 13,9±1,7 5,1±1,5 1=2,70, р<0,01

В ряде работ было показано, что ожирение является одной из основных причин развития ОА. Механическая нагрузка, биохимические и системные факторы, измененный метаболизм адипокинов, в частности повышенный уровень резистина, как провоспалительного фактора, вносят вклад в развитие остеоартроза. Предполагается, что снижение массы тела у пациентов с избыточной массой и ожирением может способствовать

улучшению состояния этих больных. Поэтому всем пациентам с избыточной массой тела мы рекомендовали снизить массу тела. Положительных результатов (снижения массы тела более чем на 5 килограммов за исследуемый период 3 месяца) удалось достигнуть лишь 36 из 130 больных ОА (27,69%).

Для изучения влияния снижения веса на эффективность лечения остеоартроза больные были разделены на 2 группы. Первую группу составили пациенты с ОА, которым в течение 3 месяцев удалось снизить вес более чем на 5 килограммов (36 человек), вторую группу - пациенты с остеоартрозом, которым не удалось снизить массу тела (94 больных). Оценивалась динамика клинических проявлений остеоартроза (см. таблицу 7). Было выявлено, что снижение веса более чем на 5 килограммов за 3 месяца способствовало некоторому улучшению клинического состояния пациентов с остеоартрозом, что отражалось в улучшении функциональных суставных индексов.

Также в этих группах была исследована динамика показателей углеводного обмена и концентрации резистина (см. таблицу 8). При снижении массы тела более чем на 5 килограммов происходило достоверное снижение концентрации резистина в сыворотке крови, а также уменьшение проявлений инсулинорезистентности, которое проявлялось в снижении показателей постпрандиальной гликемии, повышении концентрации стимулированного С-пептида. Полученные данные свидетельствуют о том, что снижение массы тела оказывает позитивное влияние на течение остеоартроза: уменьшается выраженность суставного синдрома, снижается концентрация резистина в сыворотке крови, уменьшаются проявления инсулинорезистентности.

Таким образом, повышенный уровень резистина в сыворотке крови был обнаружен у 51 пациента с ОА (39,23%), в том числе у 33 женщин и у 18 мужчин. Для больных ОА, имеющих высокий исходный уровень резистина, был характерен следующий симптомокомплекс: полиостеоартроз с наличием вторичного синовита, узелковой формы, с продолжительностью заболевания более 10 лет, рентгенологической стадией II и III, функциональной недостаточностью суставов II - III. При остеоартрозе наблюдалась прямая корреляционная связь между концентрацией резистина и СРБ, СОЭ, индексом WOMAC, альгофункциональным индексом Лекена для гонартроза, альгофункциональным индексом Лекена для коксартроза. Снижение массы тела у больных с ОА оказывет позитивное влияние на течение ОА, снижает проявления инсулинорезистентности, приводит к уменьшению уровня резистина крови.

Таблица 8.

Динамика концентрации резистина и показателей углеводного обмена у больных ОА на фоне снижения массы тела

1 группа 2 группа

больные ОА больные ОА Достовер-

Показатель со снижением без снижения ность

массы тела более 5 кг массы тела

п=36 п=94

Резистин нг/мл

До лечения 18,9+1,73 18,4±1,82 1 =6,06,

После лечения 9,б±0,91 14,8+1,23 р<0,001

Динамика 9,3±0,82 3,6±0,49

Гликемия натощак (норма 3,3-5,5 ммоль/л)

До лечения 4,9±1,0 5,1±0,8 1=1,73,

После лечения 4,1±0,9 5,0±0,9 р>0,05

Динамика 0,8±0,1 0,1 ±0,1

Постпрандиальная гликемия

До лечения 6,9±0,77 7,1 ±0,61 1=2,54,

После лечения 5,8±0,69 7,0±0,52 р<0,05

Динамика 1,1±0,21 0,1 ±0,23

С-пептид базальный (норма 0,5-3,2 нг/мл)

До лечения 3,2±0,42 3,3+0,29 1=0,49,

После лечения 3,1±0,32 3,1 ±0,45 р>0,05

Динамика 0,1±0,11 0,2±0,12

С-пептид стимулированный (норма 200%-600% от базального)

До лечения 210,6±14,9 225,0+15,5 1 =5,00,

После лечения 286,7±15,8 214,1±19,9 р<0,001

Динамика 76,1±7,7 10,9±7,5

выводы

1.В сыворотке крови больных с остеоартрозом в 39,23% случаев было выявлено повышение концентрации резистина выше границ нормы.

2. Для больных ОА, имеющих высокий исходный уровень резистина, характерен следующий симптомокомплекс: остеоартроз с наличием вторичного синовита, узелковой формой, с продолжительностью заболевания более 10 лет, рентгенологической стадией II - III, функциональной недостаточностью суставов II - III.

3.При остеоартрозе имеется прямая корреляционная связь между концентрацией резистина в сыворотке крови и уровнями С-реактивного белка и СОЭ.

4. Имеется положительная корреляционная связь между концентрацией резистина в сыворотке крови больных ОА и суставными индексами: \VOMAC, альгофункциональным индексом Лекена для гонартроза, альгофункциональным индексом Лекена для коксартроза.

5. На фоне снижения массы тела более чем на 5 килограммов у больных с ОА наблюдается улучшение клинического течения остеоартроза, снижение концентрации резистина в сыворотке крови, уменьшение проявлений инсулинорезистентности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для определения уровня резистина рекомендуется непрямой твердофазный иммуноферментный метод. Нормальной концентрацией резистина следует считать диапазон от 0,92 до 14,88 нг/мл. Показатели концентрации резистина более 14,88 нг/мл у больных остеоартрозом следует считать повышенными.

2. Для контроля тяжести течения остеоартроза рекомендуется мониторирование уровня резистина в сыворотке крови. Повышение его уровня более 14,88 нг/мл следует расценивать как показатель более тяжелого варианта течения ОА, с наличием вторичного синовита, генерализованным поражением суставов, с большим классом функциональной недостаточности суставов.

3. Больным ОА с избыточным весом рекомендуется снижение массы тела. Это способствует снижению уровня резистина в сыворотке крови, уменьшению выраженности суставного синдрома и проявлений инсулинорезистентности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. ДАЛопов, Б.В.Заводовский, Л.Е.Сивордова, НА.Фофанова, И.А.Зборовская. Клинико-патогенетическое значение определения уровня резистина в сыворотке крови больных остеоартрозом // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - №2. - С.109-111.

2. Заводовский Б.В., Никитина Н.В., Яшина Ю.В., Полякова Ю.В., Доронина И.В., Попов Д.А., Зборовская И.А., Сивордова Л.Е. Прогностическое значение определения уровня адипокина-лептина у больных с остеоартрозом // Профилактическая и клиническая медицина.- 2011. Т.2 (39). - №2. - С.31-34.

3. Попов Д.А., Заводовский Б.В., Сивордова Л.Е., Зборовская И.А. Прогностическое значение определения концентрации сывороточного резистина в патогенезе остеоартроза // Врач-аспирант. Научно практический журнал. - 2011. - №5.1 (48). -С.169-173.

Публикации в научных сборниках и журналах

4. В. Zavodovsky, D. Popov, L. Seewordova, I. Zborovskaya, N. Nikitina. SIGNIFICANCE OF SERUM RESISTIN DETERMINATION IN PATIENTS WITH OSTEOARTHRITIS // Ann Rheum Dis. - 2011. - Vol. 70. -Suppl.3. -P.381.

5. Попов Д.А., Заводовский Б.В., Сивордова Л.Е., Зборовская И.А. Взаимосвязь между уровнем резистина в сыворотке крови и клиническими формами остеоартроза // II Всероссийский конгресс ревматологов России, г. Ярославль, 26-29 апреля 2011 год. Тезисы. - С.64.

6. Попов Д.А., Заводовский Б.В., Сивордова Л.Е., Зборовская И.А. Определение уровня резистина в сыворотке крови больных остеоартрозом и здоровых лиц // II Всероссийский конгресс ревматологов России, г. Ярославль, 26-29 апреля 2011 год. Тезисы. -С.64.

7. Полякова Ю.В., Заводовский Б.В., Попов Д.А., Корейская Е.Г., Зборовская И.А. Прогностическое значение концентрации висфатина в сыворотке крови при ревматоидном артрите // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. Вып. 28. -Волгоград, 2011. - С.83-84.

8. Полякова Ю.В., Заводовский Б.В., Попов Д.А. Прогностическое значение концентрации висфатина в сыворотке крови при остеоартрозе // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. Вып. 28. - Волгоград, 2011. - С.85-86.

9. Попов Д.А., Заводовский Б.В., Корейская Е.Г., Кравцов В.И., Сивордова Л.Е., Фофанова H.A., Зборовская И.А. Роль определения уровня резистина в сыворотке крови больных остеоартрозом и здоровых лиц // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. Вып. 28. - Волгоград, 2011. - С.86-87.

Ю.Попов Д. А., Кравцов В.И. Клинико-патогенетическое значение определения резистина при остеоартрозе. // 69-я открытая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». Сборник научных работ. - Волгоград. -2011. -С.135-136.

ПОПОВ Дмитрий Алексеевич

КЛИНИКО - ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ УРОВНЯ РЕЗИСТИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано к печати 26.12.2011г.Формат 60x84/16. Бум офс.

Усл.-печ. п. 1,5. Тираж 110 экз. Заказ 325.

Отпечатано с готового оригинал-макета

в типографии издательства «Перемена», 400131, г.Волгоград, пр.Ленина,27

Оглавление диссертации Попов, Дмитрий Алексеевич :: 2012 :: Волгоград

Оглавление.

Перечень используемых сокращений.

Введение.

Часть I. Обзор литературы.

Глава 1. Современный взгляд на патогенез остеоартроза.

Глава 2. Морфология жировой ткани и адипокины.

Глава 3. Современные взгляды на резистин и его роль в патогенезе суставных заболеваний.

Часть II. Собственные исследования.

Глава 4. Клиническая характеристика больных остеоартрозом.

4.1. Больные остеоартрозом.

4.2. Здоровые лица.

Глава 5. Материалы и методы исследования.

5.1. Определение резистина в сыворотке крови методом ИФА.

5.2. Определение С-пептида в сыворотке крови методом ИФА.

5.3. Определение С-реактивного белка в сыворотке крови методом ИФА

5.4. Дополнительные иммунологические и общеклинические лабораторные методы исследования.

5.5. Определение оценки боли и функции суставов при остеоартрозе.

5.6. Ультразвуковое исследование суставов.

5.7. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 6. Уровень резистина у больных остеоартрозом и у лиц контрольной группы.

6.1. Уровень резистина у здоровых лиц.

6.2. Уровень резистина у больных с остеоартрозом.

6.3. Уровень резистина у больных ОА с метаболическим синдром.

6.4. Уровень резистина в зависимости от клинических проявлений ОА.

6.5. Уровень резистина и лабораторные показатели, отражающие тяжесть течения О А./.

6.6. Взаимосвязь между уровнем резистина и выраженностью суставного синдрома при ОА.

6.7. Уровень резистина и клинические проявления заболевания на снижения массы тела пациентов с ОА.

Введение диссертации по теме "Ревматология", Попов, Дмитрий Алексеевич, автореферат

Остеоартроз является наиболее частым хроническим дегенеративным заболеванием суставов и представляет собой гетерогенную группу заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками [10]. В основе ОА лежит нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами в тканях сустава, прежде всего в гиалиновом хряще - основном и первичном месте патологических изменений [40]. Помимо гиалинового хряща при ОА патологически изменяются и другие ткани сустава: синовиальная оболочка, субхондральная кость, суставная капсула, внутрисуставные связки и околосуставные мышцы [38,58,63].

В настоящее время трудно оценить истинную распространенность ОА, так как многие рентгенопозитивные по этому заболеванию больные не имеют клинических симптомов и не обращаются за медицинской помощью. Однако, несомненно, что по распространенности он лидирует среди других ревматических болезней. ОА встречается у 10 % населения; каждый второй пациент с этим заболеванием старше 50 лет [5,7]. С возрастом частота ОА резко возрастает: его рентгенологические признаки определяются у 90% женщин и у 80% мужчин старше 70 лет [2]. В первую очередь при ОА поражаются так называемые нагрузочные суставы, что значительно ухудшает качество жизни больных и представляет серьезную социально-экономическую проблему [2,8]. ОА не влияет непосредственно на жизненный прогноз, но является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности и инвалидности [10].

В последние годы показано, что ожирение является одной из основных причин развития остеоартроза [352,353]. Избыточная масса тела не только повышает механическую нагрузку на суставы, но и способствует развитию метаболического синдрома и связанных с ним биохимических и системных нарушений [4,20,21]. Метаболический синдром характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного и пуринового обменов [18,19,28,32,34]. Выделение метаболического синдрома имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, а с другой стороны, оно предшествует возникновению целого ряда заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа, атеросклероз, остеоартроз [27,335,342].

В качестве пускового фактора метаболического синдрома рассматривается абдоминальное ожирение, в результате которого адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют провоспалительные цитокины и большое число гормонов жировой ткани - адипокинов [12,14,17]. Одним из них является резистин - продукт жировой ткани, действующий и как гормон, и как цитокин. Резистин активно влияет на метаболизм и, как показал ряд исследований, функционирует подобно провоспалительному адипокину. Предполагается, что резистин является связующим звеном между иммунными и воспалительными процессами. Есть данные о том, что он, воздействуя на Т-клетки, играет ключевую роль в патогенезе ряда воспалительных заболеваний, таких как аутоиммунный энцефалит, воспалительные заболевания кишечника, а также дегенеративные и воспалительные заболевания суставов [357]. Показано, что резистин и его рецепторы принимают участие в метаболизме хондроцитов [156]. Гиперэкспрессия резистина в хряще при ОА коррелирует со степенью его разрушения [92]. Все это свидетельствует о том, что этот адипокин может быть связующем звеном между остеоартрозом и ожирением и, возможно, играет важную роль в метаболизме хряща.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Целью настоящего исследования было повышение качества диагностики и лечения, уточнение отдельных звеньев патогенеза ОА путем исследования концентрации резистина сыворотки крови.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить концентрацию резистина в сыворотке крови здоровых лиц, определить границы нормы.

2. Изучить концентрацию резистина в сыворотке крови больных с остеоартрозом.

3. Изучить взаимосвязь между уровнем резистина в сыворотке крови и клиническими проявлениями остеоартроза.

4. Изучить взаимосвязь между уровнем резистина и лабораторными маркерами воспаления при остеоартрозе.

5. Исследовать влияние снижения массы тела на концентрацию резистина и клинические проявления остеоартроза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые на большом клиническом материале у больных остеоартрозом методом иммуноферментного анализа был изучен уровень резистина в сыворотке крови. Выявлена связь между концентрацией резистина и клиническими проявлениями остеоартроза. Прослежена взаимосвязь между уровнем резистина и лабораторными маркерами концентрации резистина. Полученные данные могут свидетельствовать об участии резистина в патогенезе ОА как фактора, способствующего развитию дегенеративно-дистрофических изменений в суставном хряще.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Критерии определения тяжести течения ОА в зависимости от уровня резистина в сыворотке крови и мониторинг эффективности проводимой терапии при остеоартрозе путем измерения концентрации резистина в сыворотке крови внедрены в работу Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 25» г. Волгограда. С результатами работы, возможностями оценки тяжести ОА и способом оценки эффективности лечения заболевания путем определения концентрации резистина знакомятся практические врачи на курсах усовершенствования и научно-практических конференциях.

ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения диссертации изложены в 10 печатных работах, из которых 5 в центральной, 1 в зарубежной печати, 3 статьи в научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Результаты работы были представлены и доложены на ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (2010 - 2011 гг.), II Всероссийском конгрессе ревматологов (апрель 2011 года, Ярославль), на 64-м Европейском конгрессе ревматологов ЕиЬАЯ (май 2011 года, Лондон).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетическое значение определения уровня резистина в сыворотке крови больных остеоартрозом"

Выводы

2. Для больных О А, имеющих высокий исходный уровень резистина, характерен следующий симптомокомплекс: остеоартроз с наличием вторичного синовита, узелковой формой, с продолжительностью заболевания более 10 лет, рентгенологической стадией II и III, функциональной недостаточностью суставов II - III.

3. При остеоартрозе имеется прямая корреляционная связь между концентрацией резистина в сыворотке крови и уровнями С-реактивного белка и СОЭ.

4. Имеется положительная корреляционная связь между концентрацией резистина в сыворотке крови больных О А и суставными индексами: WOMAC, альгофункциональным индексом Лекена для гонартроза, альгофункциональным индексом Лекена для коксартроза.

Практические рекомендации

1. Для определения уровня резистина рекомендуется непрямой твердофазный иммуноферментный метод. Нормальной концентрацией резистина следует считать диапазон от 0,92 до 14,88 нг/мл. Показатели концентрации резистина более 14,88 нг/мл у больных остеоартрозом следует считать повышенными.

2. Для контроля тяжести течения остеоартроза рекомендуется мониторирование уровеня резистина в сыворотке крови. Повышение его уровня более 14,88 нг/мл следует расценивать как показатель более тяжелого варианта течения ОА, с наличием вторичного синовита, генерализованным поражением суставов, с большим классом функциональной недостаточности суставов.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Попов, Дмитрий Алексеевич

1. Алексеева Л.И. Новые направления терапии остеоартроза / Л.И. Алексеева // Фарматека. 2003. - №5. - С. 20-24.

2. Алексеева Л.И. Факторы риска при остеоартрозе. / Л.И. Алексеева // Научно-практическая ревматология. 2000. №2. - С. 36-45.

3. Алешкевич А.И. Ультразвуковая диагностика поражений коленного сустава. / А.И. Алешкевич // Новости лучевой диагностики. 2002. -№1-2.-С. 48-51.

4. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. / С.А.Бутрова // Русский медицинский журнал. 2001. - № 2. - С. 56 -60.

5. Вест С.Дж. Секреты по ревматологии. / С.Дж.Вест // М., СПб.: Изд-во БИНОМ-Невский диалект, 1999. 598 с.

6. Гланц С. Медикобиологическая статистика. / С.Гланц // Пер. с англ., -М: Практика, 1998. - 459 с.

7. Доэрти М. Клиническая диагностика болезней суставов / М.Доэрти, Д.Доэрти // Минск: Тиволи, 1993. - 145 с.

8. Клиничекая ревматология (руководство для практических врачей). / Под редакцией В.И.Мазурова. СПб.: ООО «Изд-во Фолиант», 2001. -467 с.

9. Клинические рекомендации. Ревматология. / Под редакцией Е.Л.Насонова. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2005. 304 с.

10. Лабезник Л.Б. Метаболический синдром и органы пищеварения. / Л.Б.Лабезник, Л.А.Звенигородская // М., Изд-во «Анахарсис», 2009. -181 с.

11. Лабораторные методы исследования в клинике / Под. ред. Меньшикова В.В. М.: Медицина., 1987. - 458с.

12. Либерман И.С. Метаболический синдром в свете эволюционно-генетический закономерностей. / И.С.Либерман // Рос. Кардиологический журнал. 2002. - № 1. - С. 85 - 89.

13. Лила A.M. Современные аспекты диагностики и лечения остеоартроза / A.M. Лила, В.И.Мазуров, Г.К.Мациевская, Е.П.Иливанова // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2004.-№ 1.-С. 8-12.

14. Мазуров В.И. Остеоартроз. Клиническая ревматология (руководство для практических врачей) Под ред. члена-корр. РАМН проф. В.И.Мазурова. / В.И.Мазуров, И.А.Онущенко // СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2001. С. 338-371.

15. Мамедов М.Н. Абдоминальное ожирение у больных с артериальной гипертензией: атерогенные нарушения в системе транспорта липидов и обмена углеводов. / М.Н.Мамедов // Рос. Кардиологический журнал. 2001. - № 5. - С. 16 -20.

16. Мамедов М.Н. Методы раннего выявления и коррекции метаболичекого синдрома. / М.Н. Мамедов // Профилактика заболеваний и укрепления здоровья. 2001. - № 1. - С. 18 -20.

17. Мамедов М.Н. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертензией и их связь с дислипидемией. / М.Н. Мамедов // Тер. архив. 1998. - № 12. - С. 19 - 23.

18. Мартынов А.И. Метаболический синдром. Новые подходы к лечению. / А.И.Мартынов // Кардиология. 2000. - № 8. - С. 78 - 80.

19. Мельниченко Г.А. Ожирение и инсулинорезистентность факторы риска и составная часть метаболичекого синдрома. / Г.А.Мельниченко // Тер. Архив. - 2001. - № 12. - С. 5 - 8.

20. Морозов Ю.В. Основы высшей математики и статистики / Ю.В.Морозов // М: Медицина, 1998. - 332 с.

21. Насонов E.JI. Современные направления в фармакотерапии остеоартроза / Е.Л.Насонов // Consilium medicus. 2001. Т. 3. - № 9. -С. 408-415.

22. Насонова В.А. Ревматические болезни. / В.А.Насонова, Н.В.Бунчук // М., Медицина, 1997. с.257-295, 439-446.

23. Насонова В.А. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Руководство для практикующих врачей под общ. ред.

24. B.А.Насоновой, Е.Л.Насонова. / В.А.Насонова, Е.Л.Насонов, Р.Т. Алекперов // М.: Литтерра, 2003. 507 с.

25. Недосугова В.Л. Метаболический синдром в практике врача-эндокринолога. / Недосугова В.Л. // Врач. 1999. - № 1. - С. 31 -32.

26. Носков С.М. Болезни суставов. / С.М.Носков // М., СПб.: Изд-во Феникс, 2006. 599 с.

27. Перова Н.В. Метаболический синдром: патогенетические связи и направления коррекции. / Н.В.Перова // Кардиология. 2001. - № 3.- С. 4-9.

28. Пшетаковский И.А. Артрозы: клиника, диагностика, лечение и реабилитация. / И.А. Пшетаковский // М.: Астропринт, 2004. 408 с.

29. Сорока Н.Ф. Клиническое исследование суставов при ревматических заболеваниях. / Н.Ф.Сорока, В.Е. Ягуар // М.: ГОЭТАР-Медиа, 2006.- 376 с.

30. Тануйлова О. Остеоартроз: Современный взгляд на проблему. / О.Тануйлова // Русский медицинский журнал. 1998. - Т.6 - № 14.1. C. 938- 941.

31. Топарская В.М. Физиология и патология углеводного, липидного и белкового обмена. / В.М.Топарская // М., 1971.-е 134.

32. Цветкова E.G. Остеоартроз. / Е.С.Цветкова // М., Медицина, 1997. -396 с.

33. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? / М.В.Шестакова // Русский медицинский журнал. - 2001. - № 2. - С. 88 - 90.

34. Pallett A.L. Leptin inhibits insulin secretion and reduces insulin mRNA levels in rat isolated pancreatic islets / A.L.Pallett, N.M.Morton, M.A.Cawthorne, V.Emilsson // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1997. —Vol. 38.-P. 267-270.

35. Aaron R.K. Perfusion abnormalities in subchondral bone associated with marrow edema, osteoarthritis, and avascular necrosis. / R.K.Aaron, J.P.Dyke, D.M.Ciombor // Ann. NY Acad. Sci. 2007. Vol. 1117. - P. 124-137.

36. Abbate L.M. Anthropometric measures, body composition, body fat distribution, and knee osteoarthritis in women. / L.M.Abbate, J.Stevens, T.A.Schwartz // Obesity (Silver-Spring). 2006. Vol. 14. -№7. - P. 12741281.

37. Abdullah S. Gross synovial fluid analysis in the differential diagnosis of joint effusion. / S.Abdullah, S.A.Young Min, S.J.Hudson.J. // J. Clin. Pathol. 2007. Vol. 60. - № 10. - P. 1144-1147.

38. Afek A. Whole body hyperthermia accelerates atherogenesis in low-density lipoprotein receptor deficient mice. / A.Afek, G.Keren, D.Harats // Exp. Mol. Pathol. 2001. Vol. 71. - № 1. - P. 63-72.

39. Aigner T. Typing, grading and staging of osteoarthritis: histopathological assessment of joint degeneration / T.Aigner, S.Soder // Z.Rheumatol. 2008. Vol. 67. - № 1. - P. 32-36, 38-40.

40. Aizawa-Abe M. Pathophysiological role of leptin in obesity-related hypertension / M.Aizawa-Abe // J. Clin. Invest. — 2000. Vol. 105. - P.1243-1252.

41. Akhtar S. An MRJ derived articular cartilage visualization framework. / S.Akhtar, C.L.Poh, R.I.Kitney // Osteoarthritis-Cartilage. 2007. Vol. 15. - № 9. - P. 1070-1085.

42. Alcocer F. Mutual exclusion of apoptosis and hsp70 in human vein intimal hyperplasia in vitro. / F.Alcocer, D.Whitley, J.Salazar // J. Surg. Res. 2001. Vol. 96. - № 1. - P. 75-80.

43. Alessi M.C. Plasminogen activator inhibitor 1, transforming growth factor-beta 1, and BMI are closely associated in human adipose tissue during morbid obesity / M.C.Alessi, D.Bastelica, P.Morange // Diabetes. —2000. Vol. 49(8). - P. 1374-80.

44. Alsalameh S. Identification of mesenchymal progenitor cells in normal and osteoarthritic human articular cartilage. / S.Alsalameh, R.Amin, T.Gemba // Arthritis-Rheum. 2004. Vol. 50. - № 5. - P. 1522-1532.

45. Ameye L.G. Osteoarthritis and nutrition. From nutraceuticals to functional foods: a systematic review of the scientific evidence. / L.G.Ameye, W.S.Chee // Arthritis.Res.Ther. 2006. Vol. 8. - № 4. - P. 127.

46. Anonymous. Osteoarthritis: causes and diagnosis. // Harv.Mens.Health.Watch. 2006. Vol. 10. - №7. - P. 1-3.

47. Arita Y. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity / Y.Arita, S.Kihara, N.Ouchi // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1999. — Vol. 257. — P. 79-83.

48. Aronne L.J. Overweight and obesity: key components of cardiometabolic risk / L.J.Aronne, K.K.Isoldi // Clin. Cornerstone. 2007. Vol. 8. - № 3. -P. 29-37.

49. Aspden R.M. Osteoarthritis as a systemic disorder including stromal cell differentiation and lipid metabolism / B.A.Aspden, B.A.Scheven, J.D.Hutchison // Lancet. 2001. Vol. 357. - № 2. - P. 1118-1120.

50. Banerjee R.R. Dimerization of resistin and resistin-like molecules is determined by a single cysteine / R.R.Banerjee, M.A.Lazar // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 25970-3.

51. Berstein L.M. Macrosomy, Obesity and Cancer / L.M.Berstein // Nova Sci. Publ. — 1997. — Vol. 7. — P. 195.

52. Bijsma J.W. Neuroendocrine immune mechanisms in rheumatic disease / J.W.Bijsma, R.H.Straub, A.T. Masi // Trends Immunol. 2002. Vol. 23. -P. 59-61.

53. Bingham N.C., Anderson K.K., Reuter A.L. et al. Selective loss of leptin receptors in the ventromedial hypothalamic nucleus results in increased adiposity and a metabolic syndrome // Endocrinology. 2008. Vol. 149. -№5.-P. 2138-2148.

54. Blebe G.C. Role of Transforming Growth Factor beta in Human Disease / G.C.Blebe, W.P.Schiemann, H.F.Lodish // N. Engl. Med. — 2000. Vol. 342. - P. 1350-1358.

55. Bobinac D. Changes in articular cartilage and subchondral bone histomorphometry in osteoarthritic knee joints in humans / D.Bobinac, J.Spanjol, S.Zoricic // Bone 2003. Vol. 32. - № 3. - P. 284-290.

56. Bokarewa M. Resistin, an adipokine with potent proinflammatoryproperties / M. Bokarewa, I. Nagaev, L. Dahlberg, U. Smith, A.Tarkowski // J. Immunol. 2005, May 1; 174(9), P. 5789-5795.

57. Bon G.B. Adipose tissue: a multifunctional organ / G.B.Bon // G. Ital. Cardiol. (Rome). 2008. - Vol. 9. - № 4. - (Suppl 1). - P. 23-28.

58. Bonewald L.F. Role of activated and latent transforming growth factor in bone formation / L.F.Bonewald, S.L.Dalls // J. Cell. Biochem. 1994. -Vol. 55.-P. 350-357.

59. Bourque P. Arthrosis pain, limits and functional incapacity in the aged / P.Bourque, J.Dionne, S.Pakzad // Can J Aging. 2006. Vol. 25. - № 4. -P. 401-412

60. Burnett M.S. Cross-Sectional Associations of Resistin, Coronary Heart Disease, and Insulin Resistance / M.S.Burnett, J.M.Devaney, R.J.Adenika // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 91(1). — P. 64-68.

61. Burnett M.S.Cross-sectional associations of resistin, coronary heart disease, and insulin resistance / M.S.Burnett, J.M.Devaney, R.J.Adenika, R.Lindsay, B.V.Howard // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2006.-91 (1). P.64-68.

62. Metab. Cardiovasc. Dis.; 18(2):112-120 (2008).

63. Carmina E. Evidence for altered adipocyte function in polycystic ovary syndrome / E.Carmina, F.Orio, S.Palomba, T.Cascella, A.M.Longo, A.M.Colao, G.Lombardi, R.A.Lobo // Eur. J. Endocrinol. 2005. - 152 (3). P.389-493.

64. Chen C.C. Serum resistin level among healthy subjects: Relationship to anthropometric and metabolic parameters / C.C.Chen, C.S.Li, C.S.Liu, H.J.Wang, C.C.Lin // Metabolism. 2005. - 54 (4). P.471- 475.

65. Chen D. Serum resistin in gestational diabetes mellitus and early postpartum / D.Chen, Q.Fang, Y.Chai, H.Wang, H.Huang, M.Dong // Clin. Endocrinol. 2007. - 67(2). - P.208-211.

66. ChenT.H. Evidence for a protective role for adiponectin in osteoarthritis / T.H.Chen, L.Chen, M.S.Hsieh // Biochim. Biophys. Acta. 2006. Vol. 1762.-№8.-P. 711-718.

67. Christensen R. Weight loss: the treatment of choice for knee osteoarthritis? A randomized trial / R.Christensen, A.Astrup, H.Bliddal // Osteoarthritis Cartilage. 2005. Vol. 13. - № 1. - P. 20-27.

68. Chrubasik S. Difference in treatment response of osteoarthritic pain in the hip and knee / S.Chrubasik, A.Black // Clin. Rheumatol. 2004. Vol. 23. - № 3. - P. 274.

69. Chua K.H. Insulin-transferrin-selenium prevent human chondrocyte dedifferentiation and promote the formation of high quality tissue engineered human hyaline cartilage / K.H.Chua, B.S.Aminuddin, N.H.Fuzina // Eur. Cell. Mater. 2005. Vol. 9. - P. 58-67.

70. Comins J. Rasch analysis of the Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS): a statistical réévaluation / J.Comins, J.Brodersen, M.Krogsgaard // Scand. J. Med. Sci. Sports. 2008. Vol. 18. - № 3. - P. 336-345.

71. Conaghan P.G. Is progressive osteoarthritis an atheromatous vascular disease / P.G.Conaghan, H.Vanharanta, P.A.Dieppe // Ann. Rheum. Dis. 2005.-Vol. 64. -No 11.-P. 1539-1541.

72. Connor A.M. Inhibition of protein geranylgeranylation induces apoptosis in synovial fibroblasts / A.M.Connor, S.Berger, A.Narendran // Arthritis Res. Ther. 2006. Vol. 8. - № 4. - P. 94.

73. Couturier C. Silencing of OB-RGRP in mouse hypothalamic arcuate nucleus increases leptin receptor signaling and prevents diet-induced obesity / C.Couturier, C.Sarkis, K.Seron // Proc. Natl. Acad. Sci. 2007. -Vol. 104.-№49.-P. 19476-19481.

74. Cowley M.A. The distribution and mechanism of action of ghrelin in the CNS demonstrates a novel hypothalamic circuit regulating energy homeostasis / M.A.Cowley // Neuron. — 2003. — Vol. 37. — P. 649661.

75. Crowley V.E. Obesity therapy: altering the energy intake-and-expenditure balance sheet / V.E.Crowley, G.S.Yeo, S.O'Rahilly // Nat. Rev. Drug. Discov. 2002. Vol. 1. - № 4. - P. 276-286.

76. Csaki C. Chondrogenesis, osteogenesis and adipogenesis of canine mesenchymal stem cells: a biochemical, morphological and ultrastructural study / C.Csaki, U.Matis, A. Mobasheri // Histochem. Cell. Biol. 2007. -Vol. 128. -№6.-P. 507-520.

77. Date Y. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated peptide,is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats and humans / Y.Date, M.Kojima, H.Hosoda // Endocrinology. — 2000. Vol. 141. - P. 4255-4261.

78. Dayer J.M. Adipose tissue has anti-inflammatory properties: focus on IL-1 receptor antagonist (IL-IRa) / J.M.Dayer, R.Chicheportiche, C.Juge-Aubry // Ann. NY Acad. Sci. 2006. Vol. 1069. - P. 444-453.

79. De Lany J. Leptin hormone and other biochemical influences on systemic inflammation / J.DeLany // Journal of Bodywork & Movement Therapies. 2008. - Vol. 12. - № 2. - P. 121-132.

80. Derosa G. Metabolic effects of telmisartan and irbesartan in type 2 diabetic patients with metabolic syndrome treated with rosiglitazone /

81. G.Derosa, E.Fogari, A.D'Angelo, A.F.Cicero, S.A.Salvadeo, P.D.Ragonesi, I.Ferrari, A.Gravina, R.Fassi, R.Fogari // J. Clin. Pharm. Ther. 2007. - 32 (3). P.261-268.

82. Ding X.Y. The relationship between serum leptin level and metabolic syndrome among a middle-aged Chinese population / XY.Ding, J.Mi,

83. H.Cheng // Chinese Journal of Preventive Medicine. 2007. Vol. 41. - № 4.-P. 281-284.

84. Dumond H. Evidence for a key role of leptin in osteoarthritis / H.Dumond, N.Presle, B.Terlain // Arthritis Rheum. 2003. Vol. 48. -№11. - P. 3118-3129.

85. Durigova M. Mechanism of proteoglycan aggregate degradation in cartilage stimulated with oncostatin M / M.Durigova, P.J.Roughley, J.S.Mort // Osteoarthritis Cartilage. 2008. Vol. 16. - № 1. - P. 98-104.

86. Dybdahl B. Inflammatory response after open heart surgery: release of heat-shock protein 70 and signaling through toll-like receptor-4 / B.Dybdahl, A.Wahba, E.Lien // Circulation. 2002. Vol. 105. - № 6. -P. 685-690.

87. Ellington A.A. Association of plasma resistin with glomerular filtration rate and albuminuria in hypertensive adults / A.A.Ellington, A.R.Malik, G.G.Klee, S.T.Turner, A.D.Rule, T.H.Mosley Jr., I.J.Kullo // Hypertension. 2007. - 50(4): P. 708-714.

88. Et-tai T. Bilateral non-union scaphoid or bipartite carpal scaphoid bone arthritis / T.Et-tai, M.Boussouga, N.Bousselmame // Chir. Main. 2008. -Vol. 27. -№ l.-P. 50-53.

89. Fain J.N. Resistin release by human adipose tissue expiants in primary culture / J.N.Fain, P.S.Cheema, S.W.Bahouth, M.Lloyd Hiler // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. - 300 (3). P.674-678.

90. Fernandes J.C. The role of cytokines in osteoarthritis pathophysiology / J.C.Fernandes, J.Martel-Pelletier, J.P.Pelletier // Biorheology. 2002. -Vol. 39. -№ 1-2.-P. 237-246.

91. Ferreira M.B. Heat-shock proteins and atherosclerosis / M.B.Ferreira, A.G.Carlos // Allerg. Immunol. (Paris). 2002. Vol. 34. - № 6. - P. 204207.

92. Filkova M. Increased serum adiponectin levels in female patients with erosive compared with non-erosive osteoarthritis / M.Filkova, M.Liskova, H.Hulejova // Ann. Rheum. Dis. 2009. Vol. 68. - № 2. - P. 295-296.

93. Fiorito S. Inflammatory status and cartilage regenerative potential of synovial fibroblasts from patients with osteoarthritis and chondropathy / S.Fiorito, L.Magrini, J.Adrey // Rheumatology (Oxford). 2005. Vol. 44. - № 2. - P. 164-171.

94. Firuzi O. Protein oxidation markers in the serum and synovial fluid of psoriatic arthritis patients / O.Firuzi, A.Spadaro, C.Spadaro // J. Clin. Lab. Anal. 2008. Vol. 22. - № 3. - P. 210-215.

95. Forsblad d'Elia H. Resistin in serum is associated with higher levels of IL-IRa in post-menopausal women with rheumatoid arthritis / H.Forsblad d'Elia, R.Pullerits, H.Carlsten, M. Bokarewa // Rheumatology (Oxford). -2008, Jul; 47(7) P. 1082-1087.

96. Freeh T.M. The utility of nutraceuticals in the treatment of osteoarthritis / T.M.Frech, D.O.Clegg // Curr. Rheumatol. Rep. 2007. Vol. 9. - № 1. -P. 25-30.

97. Frisch R.E. Menstrual cycles: fatness as a determinant of minimum weight for height necessary for their maintenance or onset / R.E.Frisch, J.W.McArthur// Science. — 1974. — Vol. 185. — P. 94951.

98. Frohnauer A. Does running increase the risk of osteoarthritis / A.Frohnauer, A.Neff, B.Knechtle // Praxis (Bern-1994). 2006. Vol. 95. -№35.-P. 1305-1316.

99. Frostegard J. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory (Thl) and macrophage-stimulating cytokines / J.Frostegard // Atherosclerosis. 1999.-Vol. 145. № 1. - P. 33-34.

100. Fuchs S. Differential induction and regulation of matrix metalloproteinases in osteoarthritic tissue and fluid synovial fibroblasts / S.Fuchs, A.Skwara, M.Bloch // Osteoarthritis Cartilage. 2004. Vol. 12. -№5.-P. 409-418.

101. Gabay O. Stress-induced signaling pathways in hyalin chondrocytes: inhibition by Avocado-Soybean Unsaponifiables (ASU) / O.Gabay, M.Gosset, A.Levy // Osteoarthritis. Cartilage. 2008. Vol. 16. - № 3. - P. 373-384.

102. Galletti F. Circulating leptin levels predict the development of metabolic syndrome in middle-aged men: an 8-year follow-up study / F.Galletti, A.Barbato, M.Versiero // J. Hypertens. 2007. Vol. 25. - № 8. - P. 16711677.

103. Gegout P.P. Adipokines in osteoarthritis: friends or foes of cartilage homeostasis / P.P.Gegout, P.J.Francin, D.Mainard // Joint Bone Spine. 2008.-Vol. 75. -№6.-P. 669-671.

104. Geng Y.J. Molecular mechanisms for cardiovascular stem cell apoptosis and growth in the hearts with atherosclerotic coronary disease and ischemic heart failure / Y.J.Geng // Ann N Y Acad Sci. 2003. Vol. 1010.-P. 687-697.

105. George J. Autoimmunity in atherosclerosis: lessons from experimental models / J.George, A.Afek, B.Gilburd // Lupus. 2000. Vol. 9. - № 3. -P. 223-227.

106. George J. Cellular and humoral immune responses to heat shock protein 65 are both involved in promoting fatty-streak formation in LDL-receptor deficient mice / J.George, A.Afek, B.Gilburd // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. Vol. 38. - № 3. - P. 900-905.

107. George J., Requisite role for interleukin-4 in the acceleration of fatty streaks induced by heat shock protein 65 or Mycobacterium tuberculosis / / J.George, Y.Shoenfeld , B.Gilburd // Circ. Res. 2000. Vol. 86. - № 12. -P. 1203-1210.

108. Ginter E. Adult obesity at the beginning of the 21st century: epidemiology, pathophysiology and health risk / E.Ginter, V.Simko // Bratisl. Lek. Listy. 2008. Vol. 109. - № 5. - P. 224-230.

109. Glass G.G. Osteoarthritis / G.G.Glass // Dis. Mon. 2006. Vol. 52. -№9.-P. 343-362.

110. Gomez R. Adipokines in the skeleton: influence on cartilage function and joint degenerative diseases / R.Gomez, F.Lago, J.Gomez-Reino. // J. Mol. Endocrinol. -2009. -Vol. 43,- № 1.-P. 11-18.

111. Gorska E. Pleiotropic effects of leptin / E.Gorska, K.Popko, M.Winiarska // Endokrynologia, Diabetologia i Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego. 2009. - Vol. 15. - № 1. - P. 45-50.

112. Grainger A.J. MR imaging of erosions in interphalangeal joint osteoarthritis: is all osteoarthritis erosive / A.J.Grainger, J.M.Farrant, P.J.O'Connor // Skeletal. Radiol. 2007. Vol. 36. - № 8. - P. 737-745.

113. Gravallese E.M. Bone destruction in arthritis / E.M.Gravallese // Annals of the Rheumatic Diseases. 2002. Vol. 61. -P. 84-86.

114. Gualillo O. Further evidence for leptin involvement in cartilage homeostases / O.Gualillo // Osteoarthritis Cartilage. 2007. - Vol. 15. -№ 8.-P. 857-860.

115. Gualillo O. The emerging role of adipokines as mediators of cardiovascular function: physiologic and clinical perspectives / O. Gualillo, J.R.Gonzalez-Juanatey, F.Lago // Trends Cardiovasc. Med. 2007. Vol. 17. - № 8. - P. 275-283.

116. Gudimetla P. The influence of lipid-extraction method on the stiffness of articular cartilage / P.Gudimetla, R.Crawford, A.Oloyede. // Clin. Biomech. 2007. Vol. 22. - № 8. - P. 924-931.

117. Guo K. Preadipocyte transplantation: an in vivo study of direct leptin signaling on adipocyte morphogenesis and cell size / K.Guo, J. Mogen, S. Struzzi // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2009. - Vol. 296.-№5.-P. 1336-1338.

118. Gupta R. Body-mass index, waist-size, waist-hip ratio and cardiovascular risk factors in urban subjects / R.Gupta, P.Rastogi, M.Sarna // J. Assoc. Physicians India. 2007. Vol. 55. - P. 617-619.

119. Gustafson B. Inflamed adipose tissue: a culprit underlying the metabolic syndrome and atherosclerosis / A.Gustafson, A.Hammarstedt, C.X.Andersson // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2007. Vol. 27. - № 11.-P. 2275-2283.

120. Guzik T.J. Perivascular adipose tissue as a messenger of the brain-vessel axis: role in vascular inflammation and dysfunction / T.J.Guzik, P.J.Marvar, M.Czesnikiewicz-Guzik // J. Physiol. Pharmacol. 2007. Vol. 58.-№4.-P. 591-610.

121. Hajer G.R. Adipose tissue dysfunction in obesity, diabetes, and vascular diseases / G.R.Hajer, T.W. Van Haeften, F.L.Visseren // Eur. Heart J. -2008.-Vol. 29. -№24.-P. 2959-2971.

122. Hannouche D. Engineering of implantable cartilaginous structures from bone marrow-derived mesenchymal stem cells / D.Hannouche, H.Terai, J.R.Fuchs // Tissue Eng. 2007. Vol. 13. - № 1. - P. 87-99.

123. Hansson G.K. Immune mechanisms in atherosclerosis / G.K.Hansson // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. Vol. 21. - № 12. - P. 18761890.

124. Hartman H.B. Mechanisms Regulating Adipocyte Expression of Resistin / H.B.Hartman, M.A.Lazar // J. Biological Chemistry; Til (22), 19754-19761,(2002).

125. Hassink S.G. Serum leptin in children with obesity: relationship to gender and development / Hassink S.G., Sheslow D.V., de Lancey E. // Pediatrics. — 1996. —Vol. 98. —P. 201-203.

126. Heilbronn L.K. Relationship between serum resistin concentrations and insulin'resistance in nonobese, obese, and obese diabetic subjects /

127. K.Heilbronn, J.Rood, L.Janderova, J.B.Albu, D.E.Kelley, E.Ravussin, S.R.Smith 11 J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - 89 (4). - P. 1844-1848.

128. Henrotin Y.E. Modulation of human chondrocyte metabolism by recombinant human interferon / Y.E.Henrotin, S.X.Zheng, A.H.Labasse // Osteoarthritis Cartilage. 2000. Vol. 8. - № 6. - P. 474-482.

129. Hernandez J.L. Aromatase expression in osteoarthritic and osteoporotic bone / J.L.Hernandez, C.M.Garces, M.Sumillera // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 58. - № 6. - P. 1696-1700.

130. Hoefle G. Relationship between the adipose-tissue hormone resistin and coronary artery disease / G.Hoefle, C.H.Saely, U.Risch, L.Koch,

131. F.Schmid, P.Rein, S.Aczel, S.Berchtold, H.Drexel // Clin. Chim. Acta. -2007.-386 (1-2). P. 1-6.

132. Hong G. PPARy-dependent anti-inflammatory action of rosiglitazone in human monocytes: suppression of TNF a secretion is not mediated by PTEN regulation / B.Hong, B.Davis, N.Khatoon // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. - Vol. 303. - P. 782-787.

133. Horwood N.J. Osteotrophic agents regulate the expression of osteoclast differentiation factor and osteoprotegerin in osteoblast stromal cells / N.J.Horwood, J.Elliot, T.J.Martin, M.T.Gillespie // Endocrinology. 1998. -Vol. 139. P.4743-4746.

134. Hotta K. Plasma concentrations of a novel adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic agents / Y.Hotta, Y.Funahashi, Y.Arita // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2000. — Vol. 20. — P. 15951599.

135. Hsu C.L. Phenolic compounds: evidence for inhibitory effects against obesity and their underlying molecular signaling mechanisms / C.L.Hsu,

136. G.C.Yen // Mol. Nutr. Food Res. 2008. Vol. 52. - № 1. - P. 53-61.

137. Hu E. AdipoQ is a novel adiposespecific gene dysregulated in obesity / E.Hu, P.Liang, B.M.Spiegelman // J.Biol. Chem. 1996. - Vol. 271. - P. 10697-10703.

138. Hu P.F. The emerging role of adipokines in osteoarthritis: a narrative review / P.F.Hu, J.P.Bao, L.D.Wu // Mol. Biol. Rep. 2011 Feb; 38(2): P. 873-878.

139. Hunter D.J. Rheumatic diseases clinics of North America / D.J.Hunter // Preface. Rheum. Dis. Clin. North Am. 2008. Vol. 34. - № 3. - P. 13-17.

140. Hunter D.J. The role of bone metabolism in osteoarthritis / D.J.Hunter, T.D.Spector // Curr. Rheumatol. Rep. 2003. Vol. 5. - № 1. - P. 15-19.

141. Hunter D.J. The symptoms of osteoarthritis and the genesis of pain / D.J.Hunter, J.J.McDougall, F.J.Keefe // Rheum. Dis. Clin. North Am. 2008. Vol. 34. - № 3. - P. 623-643.

142. Im G.I. Do adipose tissue-derived mesenchymal stem cells have the same osteogenic and chondrogenic potential as bone marrow-derived cells / G.I.Im, Y.W.Shin, K.B.Lee // Osteoarthritis Cartilage. 2005. Vol. 13. -№ 10.-P. 845-853.

143. Inadera H. The usefulness of circulating adipokine levels for the assessment of obesity-related health problems / H.Inadera // Int. J. Med. Sci. 2008. - Vol. 29. - № 5. - P. 248-262.

144. Inoue H. High levels of serum IL-18 promote cartilage loss through suppression of aggrecan synthesis / H.Inoue, K.Hiraoka, T.Hoshino // Bone. 2008. Vol. 42. - № 6. - P. 1102-1110.

145. Jaber J. The role of infection and inflammation in the pathogenesis of atherosclerosis / J.Jaber, J.Murin, S.Kinova // Vnitr. Lek. 2002. Vol. 48.- № 7. P. 657-666.

146. Janke J. Resistin gene expression in human adipocytes is not related to insulin resistance / J.Janke, S.Engeli, K.Gorzelniak // Obes. Res. — 2002.1. Vol. 10. —P. 1-5.

147. Jezussek D. Clinical picture and diagnostics of upper ankle joint osteoarthritis / D.Jezussek, W.Honle, A.Schuh // MMW Fortschr. Med. 2008. Vol. 150. - № 10. - P. 29-30.

148. Jiang L.S. Differential bone metabolism between postmenopausal women with osteoarthritis and osteoporosis / Jian L.S.g, Z.M.Zhang, S.D.Jiang // J. Bone Miner. Res. 2008. Vol. 23. - № 4. - P. 475-483.

149. Joosten L.A. IL-32, a proinflammatory cytokine in rheumatoid arthritis / L.A.Joosten, M.G.Netea, S.H.Kim // Proc. Natl. Acad. Sci. 2006. Vol. 103.-№9.-P. 3298-3303.

150. Kafienah W. Pharmacological regulation of adult stem cells: chondrogenesis can be induced using a synthetic inhibitor of the retinoic acid receptor / W.Kafienah, S.Mistry, M.J.Perry // Stem. Cells. 2007. -Vol. 25. № 10. - P. 2460-2468.

151. Kafienah W. Three-dimensional cartilage tissue engineering using adult stem cells from osteoarthritis patients / W.Kafienah, S.Mistry, S.C.Dickinson //Arthritis Rheum. 2007. Vol. 56. - № 1. - P. 177-187.

152. Kalra S.P. Central leptin insufficiency syndrome: an interactive etiology for obesity, metabolic and neural diseases and for designing new therapeutic interventions / S.P.Kalra // Peptides. 2008. Vol. 29. - № 1. -P. 127-138.

153. Kalra S.P. Disruption in the leptin-NPY link underlies the pandemic of diabetes and metabolic syndrome: new therapeutic approaches / S.P.Kalra // Nutrition. 2008. - Vol. 24. - № 9. - P. 820-826.

154. Kaneyama K. Interleukin-6 family of cytokines as biochemical markers of osseous changes in the temporomandibular joint disorders / K.Kaneyama, N.Segami, J.Sato // Br. J. Oral. Maxillofac. Surg. 2004. -Vol. 42.-№3.-P. 246-250.

155. Kelly D.J. Biochemical markers of the mechanical quality of engineered hyaline cartilage / D.J.Kelly, A.Crawford, S.C.Dickinson // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2007. Vol. 18. - № 2. - P. 273-281.

156. Kershaw E.E. Adipose tissue as an endocrine organ / E.E.Kershaw,

157. J.S.Flier // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - 89 (6). P.2548-2556.

158. Kidani T. Active-dimeric form of lipoprotein lipase increases in the adipose tissue of patients with rheumatoid arthritis treated with prednisolone / T.Kidani, K.Sakayama, H.Masuno // Biochim. Biophys. Acta. 2002.-Vol. 1584. -№ 1,-P. 31-36.

159. Kim S.J. Resistin is a key mediator of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) stimulation of lipoprotein lipase (LPL) activity in adipocytes / S.J.Kim, C.Nian, C.H.Mcintosh // J. Biol. Chem. 2007; -282(47): P. 341-347.

160. Kim S.K. Hyperleptinemia as a robust risk factor of coronary artery disease and metabolic syndrome in type 2 diabetic patients / S.K.Kim, H.J.Kim, C.W.Ahn // Endocr. J. 2008. - Vol. 55. - № 6. - P. 10851092.

161. Kitamura H. Establishment of a bipotent cell line CL-1 which differentiates into chondrocytes and adipocytes from adult mouse / H.Kitamura // Osteoarthritis Cartilage. 2004. Vol. 12. - № 1. - P. 25-37.

162. Kleindienst R. Atherosclerosis as an autoimmune condition / R.Kleindienst, G.Schett, A.Amberger // Isr. J. Med. Sci. 1995. Vol. 31. -№ 10.-P. 596-599.

163. Knoflach M. Atherosclerosis as a paradigmatic disease of the elderly: role of the immune system / M.Knoflach, B.Mayrl, C.Mayerl // Immunol. Allergy. Clin. North. Am. 2003. Vol. 23. - № 1. - P. 117-132.

164. Knoflach M. Cardiovascular risk factors and atherosclerosis in young males: ARMY study (Atherosclerosis Risk-Factors in Male Youngsters) / M.Knoflach, S.Kiechl, M.Kind // Circulation. 2003. Vol. 108. - № 9. -P. 1064-1069.

165. Kojima M. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach / M.Kojima, H.Hosoda, Y.Date // Nature. 1999. - Vol. 402. - P.656-60.

166. Koyama A. Nitric oxide accelerates the ascorbic acid-induced osteoblastic differentiation of mouse stromal ST2 cells bv stimulating the production of prostaglandin E(2) / A.Koyama, E.Otsuka, A.Inouse // Eur. J. Pharmacol. 2000. Vol. 391. - P. 225-231

167. Kragstrup T.W. The expression of IL-20 and IL-24 and their shared receptors are increased in rheumatoid arthritis and spondyloarthropathy / T.W.Kragstrup, K.Otkjaer, C.Holm // Cytokine. 2008. Vol. 41. - № 1. -P. 16-23.

168. Krsek M. Adipokine levels in Cushing's syndrome; elevated resistin levels in female patients with Cushing's syndrome / M.Krsek, J.V.Silha, J.Jezkova, V.Hana, J.Marek, V.Weiss, J.Stepan, L.J.Murphy // Clin Endocrinol. 2004. - 60 (3). P.350-357.

169. Kyburz D. Bacterial peptidoglycans but not CpG oligodeoxynucleotides activate synovial fibroblasts by toll-like receptor signaling / D.Kyburz, J.Rethage, R.Seibl // Arthritis Rheum. 2003. Vol. 48. - № 3. - P. 642650.

170. Lago R. A new player in cartilage homeostasis: adiponectin induces nitric oxide synthase type II and pro-inflammatory cytokines in chondrocytes / R.Lago, R.Gomez, M.Otero // Osteoarthritis Cartilage. 2008. Vol. 16. - № 9. - P. 1101-1109.

171. Lago R. Leptin beyond body weight regulation—current concepts concerning its role in immune function and inflammation / R.Lago, R.Gomez, F. Lago // Cell. Immunol. 2008. Vol. 252. - № 1-2. - P. 139145.

172. Lajeunesse D. Osteoarthritis: a metabolic disease induced by local abnormal leptin activity / D.Lajeunesse, J.P.Pelletier, J.Martel-Pelletier // Curr. Rheumatol. Rep. 2005. Vol. 7. - № 2. - P. 79-81.

173. Larsson H. Plasma leptin levels correlate to islet function independently of body fat in postmenopausal women / H.Larsson, S.Elmstahl, B.Ahren // Diabetes. — 1996, —Vol. 45, Issue 11. —P. 1580-1584.

174. Lazar M.A. Resistin- and Obesity-associated metabolic diseases / M.A.Lazar // Horm. Metab. Res. 2007. - 39 (10). P.710-716.

175. Lefebvre A.M. Depot-specific differences in adipose tissue gene expression in lean and obese subjects / A.M.Lefebvre, M.Laville, N.Vega // Diabetes. — 1998. — Vol. 47. — P. 98-103.

176. Lehrke M. An Inflammatory Cascade Leading to Hyperresistinemia in Humans / M.Lehrke, M.P.Reilly, S.C.Millington, I.H.Rader, M.A.Lazar // S. Med. 2004. - 1(2). - P.39-45.

177. Leibowitz S.F. Specificity of hypothalamic peptides in the control of behavioral and physiological processes / S.F.Leibowitz // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1994. — Vol. 739. — P. 12-35.

178. Leinonen M. Evidence for infectious agents in cardiovascular disease and atherosclerosis / M.Leinonen, P.Saikku // Lancet. Infect. Dis. 2002. -Vol. 2. -№ l.-P. 11-17.

179. Lemon M. Patellar tendon length after knee arthroplasty with and without preservation of the infrapatellar fat pad / M.Lemon, I.Packham, K.Narang // J. Arthroplasty. 2007. Vol. 22. - № 4. - P. 574-580.

180. Li B. The electron microscope appearance of the subchondral bone plate in the human femoral head in osteoarthritis and osteoporosis / B.Li, D.Marshall, M.Roe//J. Anat. 1999.-Vol. 195.-Ptl.-P. 101-110.

181. Li W. Accuracy of T1 measurement with 3-D Look-Locker technique for Dgemric / W.Li, R.Scheidegger, Y.Wu // J. Magn. Reson. Imaging. 2008. Vol. 27. - №3. - P. 678-682.

182. Lindsay R.S. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population / R.S.Lindsay, T.Funahashi, R.L.Hanson // Lancet. — 2002. — Vol. 360. — P. 57-58.

183. Lippielo L. Beneficial effect of cartilage structure modyifing agents tested in chondrocyte and rabbit instability model osteoartrosis / L.Lippielo, J.Woodword, D.Karpman // Arthr. Rheum. 1999. - suppl.42. -P. 256.

184. Lippielo L. In vivo chondroprotection of glucosamine and chondroitin sulfate in rabbit model of OA and demonstration of metabolic synergy on chondrocyte in vitro / L.Lippielo, D.Grande // Ann.Rheum. Dis. 2000. -Vol. 59. Suppl.l. - P. 266.

185. Lis K. Bone sialoprotein in laboratory diagnostic work-up of osteoarthritis / K.Lis // Ortop. Traumatol. Rehabil. 2008. Vol. 10. - № 3. -P. 211-217.

186. Little C.V. Herbal therapy for treating osteoarthritis / C.V.Little, T.Parsons // Cochrane Database Syst. Rev. 2001. № 1. - P. 29-47.

187. Loeser R.F. Systemic and local regulation of articular cartilage metabolism: where does leptin fit in the puzzle / R.F.Loeser // Arthritis Rheum. 2003.-Vol. 48. -№ 11.-P. 3009-3012.

188. Long D. Human articular chondrocytes produce IL-7 and respond to IL-7 with increased production of matrix metalloproteinase-13 / D.Long, S.Blake, X.Y.Song // Arthritis Res. Ther. 2008. Vol. 10. - № 1. - P. 23.

189. Lord G.M. Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosuppression / G.M.Lord, G.Matarese,

190. J.K.Howard // Nature. — 1998. — Vol. 394. — P. 897-901.

191. Maccoux L.J. Expression profiling of select cytokines in canine osteoarthritis tissues / L.J.Maccoux, F.Salway, P.J.Day // Vet. Immunol. Immunopathol. 2007. Vol. 118. - № 1-2. - P. 59-67.

192. Macule F. Hoffa's fat pad resection in total knee arthroplasty / F.Macule, S.Sastre, S.Lasurt // Acta Orthop. Belg. 2005. Vol. 71. - № 6. - P. 714717.

193. Madry H. Efficient lipid-mediated gene transfer to articular chondrocytes / H.Madry, S.B.Trippel // Gene Ther. 2000. Vol. 7. - № 4. -P. 286-291.

194. Maeda K. DNAcloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apMl (AdiPose Most abundant Gene transcript 1) / K.Maeda, K.Okubo, I.Shimomura // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1996. Vol. 221. - P. 286-289.

195. Maeda N. PPAR-ligands increase expression and plasma concentration of adiponectin, an adipose-derived protein / N.Maeda, M.Takahashi, T.Funahashi // Diabetes. — 2001. — Vol. 50. — P. 2094-2099.

196. Magliano M. Obesity and arthritis / M.Magliano // Menopause Int. 2008 -Vol. 14. -№4.-P. 149-154.

197. Mansell J.P. Biochemical evidence for altered subchondral bone collagen metabolism in osteoarthritis of the hip / J.P.Mansell, J.F.Tarlton, A.J.Bailey // Br. J. Rheumatol. 1997. Vol. 36. - P. 16-19.

198. Mareddy S. Clonal isolation and characterization of bone marrow stromal cells from patients with osteoarthritis / S.Mareddy, R.Crawford, G.Brooke // Tissue Eng. 2007. Vol. 13. - № 4. - P. 819-829.

199. Marra C.A. Correlation between fatty acyl composition in neutral and polar lipids and enzyme activities from various tissues of calcium-deficient rats / C.A.Marra, O.Rimoldi, M.J.de Alaniz M.J. // Lipids. 2002. -Vol. 37. -№ 7.-P. 701-714.

200. Marsano A. Differential cartilaginous tissue formation by human synovial membrane, fat pad, meniscus cells and articular chondrocytes / A.Marsano, S.J.Millward-Sadler, D.M.Salter // Osteoarthritis Cartilage. 2007.-Vol. 15.-№ l.-P. 48-58.

201. Martinet W. Apoptosis in atheroclerosis: implications for plaque destabilization / W.Martinet, M.M.Kockx // Verh. K. Acad. Geneeskd. Belg. 2004. Vol. 66. - № 1. - P. 61 -79.

202. Maruyama Y. Serum leptin, abdominal obesity and the metabolic syndrome in individuals with chronic spinal cord injury / Y.Maruyama, M.Mizuguchi, T.Yaginuma // Spinal. Cord. 2008. Vol. 46. - № 7. -P.494-499.

203. Massague J. The transforming growth factor-beta family / J.Massague // Ann. Rev. Cell Biol. — 1990. — Vol. 6. — P. 597 601.

204. Matsuda M. Role of adiponectin in preventing vascular stenosis: The missing link of adipo-vascular axis / M.Matsuda, I.Shimomura, M.Sata // J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277. — P. 37487.

205. Matsuzawa Y. Adiponectin and Metabolic Syndrome / Y.Matsuzawa, T.Funahashi, S.Kihara, I.Shimomura // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2004.-Vol.24. —P. 29-33.

206. Maury A.C. Twenty-five-year chondrocyte viability in fresh osteochondral allograft. A case report / A.C.Maury, O.Safir, F.L.Heras // J. Bone Joint Surg. Am. 2007. Vol. 89. - № 1. - P. 159-165.

207. McTernan C.L. Resistin, central obesity, and type 2 diabetes / C.L.McTernan, P.G.McTernan, A.L.Harte // Lancet.-2002. Vol. 36. -P. 46-7.

208. Meier U. Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghreiin, adiponectin, and resistin / U .Meier, A.M.Gressner // Clin. Chem.; 50(9): 1511-25 (2004).

209. Meijer H. The production of anti-inflammatory cytokines in whole blood by physico-chemical induction / H.Meijer, J.Reinecke, C. Becker // Inflamm. Res. 2003. Vol. 52. - № 10. - P. 404-407.

210. Mercuri L.G. Osteoarthritis, osteoarthrosis, and idiopathic condylar resorption / L.G.Mercuri // Oral. Maxillofac. Surg. Clin. North. Am. 2008. -Vol. 20.-№2.-P. 169-183.

211. Merolla G. Efficacy of anatomical prostheses in primary glenohumeral osteoarthritis / G.Merolla, P.Paladini, F.Campi // Chir. Organi. Mov. 2008.-Vol. 91.-№2.-P. 109-115.

212. Mertens I. Obesity, haemostasis and the fibrinolytic system / I.Mertens, L.F.Van Gaal // Obes. Rev. — 2002. — Vol. 3(2). P. 85-101.

213. Messier S.P. Obesity and osteoarthritis: disease genesis and nonpharmacologic weight management / S.P.Messier // Rheum. Dis. Clin. North Am. 2008. Vol. 34. - № 3. - P. 713-729.

214. Metzler B. Activation of heat shock transcription factor 1 in atherosclerosis / B.Metzler., M.Abia, M.Ahmad // Am. J. Pathol. 2003. -Vol. 162. № 5. - P. 1669-1676.

215. Meyer O. Atherosclerosis and connective tissue diseases / O. Meyer // Joint. Bone Spine. 2001. Vol. 68. - № 6. - P. 564-575.

216. Millett P.J. Shoulder osteoarthritis: diagnosis and management / P.J.Millett, R.Gobezie, R.E.Boykin // Am. Fam. Physician. 2008. Vol. 78.-№5.-P. 605-611.

217. Millonig G. The vascular-associated lymphoid tissue: a new site of local immunity / G.Millonig, C.Schwentner, P.Mueller // Curr. Opin. Lipidol. 2001.-Vol. 12. -№5.-P. 547-553.

218. Mochan E. Predicting rheumatoid arthritis risk in adults with undifferentiated arthritis / E.Mochan, M.H.Ebell // Am Fam. Physician. 2008.-Vol. 77. -№ 10.-P. 1451-1453.

219. Moe R.H. Effectiveness of nonpharmacological and nonsurgical interventions for hip osteoarthritis: an umbrella review of high-quality systematic reviews / Moe R.H., E.A.Haavardsholm, A.Christie // Phys. Ther. 2007. Vol. 87. - № 12. - P. 1716-1727.

220. Moncada G. Vacuum phenomenon in the temporomandibular joint: a clinical, computed tomography and magnetic resonance case report / G.Moncada, J.F.Oyarzo, M.Moncada // Dentomaxillofac. Radiol. 2008. -Vol. 37,-№4.-P. 236-239.

221. Montague C.T. Depot- and sex-specific differences in human leptin mRNA expression: implications for the control of regional fat distribution / C.T.Montague, J.Prins, B.Sanders // Diabetes. — 1997. — Vol. 46. — P.342-347.

222. Moore G.B. Dffferentiaf regufation of adipocytokine mRNAs by rosiglitazone in db/db mice / G.B.Moore, H.Chapman, J.C.Kofder // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2001. — Vol. 286. — P. 735-741.

223. Mori K. Kidney produces a novel acylated peptide, ghrelin / K.Mori // FEBS Lett. — 2003. — Vol. 486. — P. 213-6.

224. Moyad M.A. Obesity, interrelated mechanisms, and exposures and kidney cancer / M.A.Moyad // Semin. Urol. Oncol. 2001. Vol. 19. - № 4.-P. 270-279.

225. Muller Ladner U. Molecular biology of cartilage and bone destruction / U.Muller Ladner, R.E.Gay, S.Gay // Curr. Opin. Rheumatol. 1998. -Vol.10.-P.212-219.

226. Munoz M. Obesity and the immune system / M.Munoz, R.A.Mazure, J.M.Culebras // Nutr. Hosp. 2004. Vol. 19. - № 6. - P. 319-324.

227. Murphy J.M. Reduced chondrogenic and adipogenic activity of mesenchymal stem cells from patients with advanced osteoarthritis / J.M.Murphy, K.Dixon, S.Beck // Arthritis Rheum. 2002. Vol. 46. - № 3. -P. 704-713.

228. Mwale F. Distinction between the extracellular matrix of the nucleus pulposus and hyaline cartilage: a requisite for tissue engineering of intervertebral disc / F.Mwale, P.Roughley, J.Antoniou // Eur. Cell. Mater. 2004.-Vol. 8.-P. 58-63.

229. Nagaev I. Human resistin is a systemic immune-derived proinflammatory cytokine targeting both leukocytes and adipocytes / I .Nagaev, M.Bokarewa, A.Tarkowski, U.Smith // PLoS ONE. 2006. -20(1). -e31.

230. Nagao K. Bioactive lipids in metabolic syndrome / K.Nagao, T.Yanagita // Prog. Lipid. Res. 2008. - Vol. 47. - № 2. - P. 127-146.

231. Nakagawa T. LOX-1 expressed in cultured rat chondrocytes mediates oxidized LDL-induced cell death-possible role of dephosphorylation of Akt / T.Nakagawa, T.Yasuda, H.Hoshikawa // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. Vol. 299. - № 1. - P. 91 -97.

232. Nakamura T. HSP90, HSP70, and GAPDH directly interact with the cytoplasmic domain of macrophage scavenger receptors / T.Nakamura, J.Hinagata, T.Tanaka // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. Vol. 290.-№2.-P. 858-864.

233. Napoli C. Oxidation of LDL, atherogenesis, and apoptosis / C.Napoli // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003.-Vol. 1010.-P. 698-709.

234. Nganvongpanit K. Evaluation of serum chondroitin sulfate and hyaluronan: biomarkers for osteoarthritis in canine hip dysplasia / K.Nganvongpanit, A.Itthiarbha, S.Ong-Chai // J. Vet. Sci. 2008. Vol. 9. -№3.-P. 317-325.

235. Norata G.D. Leptin: adiponectin ratio is an independent predictor of intima media thickness of the common carotid artery / G.D.Norata, S.Raselli, L.Grigore // Stroke. 2008. Vol. 39. - № 2. - P. 32-33

236. Ntyintyane L. Leptin, adiponectin, and high-sensitivity C-reactive protein in relation to the metabolic syndrome in urban South African blacks with and without coronary artery disease / L.Ntyintyane, V.Panz,

237. F.J.Raal // Metabolic. Syndrome & Related Disorders. 2009. - Vol. 7. -№ 3. - P. 243-248.

238. Ohmori R. Associations between serum resistin levels and insulin resistance, inflammation, and coronary artery disease / F.Ohmori, F.Momiyama, F.Kato, F.Taniguchi, F.Ogura, F.Ayaori, F.Nakamura,

239. F.Ohsuzu // J. Am Coll. Cardiol. 2005. - 46 (2). - P.379-380.

240. Okamoto Y. An adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, adheres to injures vascular walls / Y.Okamoto, Y.Arita, M.Nishida // Horm. Metab. Res. — 2000. — Vol. 32. — P. 47.

241. Oloyede A. Biomechanical responses of normal and delipidized articular cartilage subjected to varying rates of loading / A.Oloyede, P.Gudimetla, R.Crawford // Connect Tissue Res. 2004. Vol. 45. - № 2. - P. 86-93.

242. Oloyede A. Consolidation responses of delipidized articular cartilage / A.Oloyede, P.Gudimetla, R.Crawford // Clin. Biomech. 2004. - Vol. 19. - № 5. - P. 534-542.

243. Otero M. Leptin: a metabolic hormone that functions like a proinflammatory adipokine / M.Otero, R.Lago, R.Gomez // Drug News Perspect. 2006. Vol. 19. - № 1. - P. 21 -26.

244. Pagano C. Increased serum resistin in adults with prader-willi syndrome is related to obesity and not to insulin resistance / C.Pagano, O.Marin, A.Calcagno, M.Schiappelli, M.Pilon, M.Milan, M.Bertelli, E.Fanin,

245. G.Andrighetto, G.Federspil, R.Vettor // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2005.-90 (7). P.4335-4340.

246. Pagano C. Increased serum resistin in nonalcoholic fatty liver disease is related to liver disease severity and not to insulin resistance / C.Pagano, L.Soardo, O.Pilon, L.Milocco, L.Basan, D.Milan, D.Donnini, D.Faggian,

247. M.Mussap, C.Plebani, C.Avellini, G.Federspil, L.A.Sechi, R.Vettor // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. - 91(3). - P. 1081-1086.

248. Pai A. A comparative study at 3 T of sequence dependence of T2 quantitation in the knee / A.Pai, X.Li, S.Majumdar // Magn. Reson. Imaging. 2008.-Vol. 26. -№9.-P. 1215-1220.

249. Park M.C. Pro-inflammatory effect of leptin on peripheral blood mononuclear cells of patients with ankylosing spondylitis / M.C.Park, S.J.Chung, Y.Park // Joint Bone Spine. 2009. - Vol. 76. №2. - P. 170175.

250. Perl M. The pattern of preformed cytokines in tissues frequently affected by blunt trauma / M.Perl, F.Gebhard, M.W.Knoferl // Shock. 2003. Vol. 19. - № 4. - P. 299-304.

251. Petrovic Rackov L. Cytokines in rheumatoid arthritis and osteoarthrosis / L.Petrovic Rackov // Med. Pregl. 2005. Vol. 58. - № 5-6. - P. 245-251.

252. Pilz S. Implications of resistin plasma levels in subjects undergoing coronary angiography / S.Pilz, G.Weihrauch, U.Seelfiorst, B.Wellnitz,

253. B.R.Winkelmann, B.O.Boehm, W.Marz // Clin. Endocrinol. 2007. -66 (3). P.380-386.

254. Pirila L. Identification of alpha6betal integrin positive cells in synovial lining layer as type B synoviocytes / L.Pirila, H.Aho, A.Roivainen // J. Rheumatol. 2001. Vol. 28. - № 3. - P. 478-484.

255. Pirillo A. Oxidized lipoproteins and endothelium / A.Pirillo, W.Zhu,

256. G.D.Norata // Clin. Chem. Lab. Med. 2000. Vol. 38. - № 2. - P. 155160.

257. Pischon T.Association of plasma resistin levels with coronary heart disease in women / T.Pischon, C.M.Bamberger, J.Kratzsch, B.C.Zyriax,

258. H.Algenstaedt, H.Boeing, E.Windier // Obes. Res. 2005. — 13 (10). — P. 1764-1771.

259. Pouders C. Prevalence and MRI-anatomic correlation of bone cysts in osteoarthritic knees / C.Pouders, M.De-Maeseneer., P.Van-Roy // AJR Am J. Roentgenol. 2008. Vol. 190. - № 1. - P. 17-21.

260. Power J.D. Fatigue in osteoarthritis: a qualitative study / J.D.Power, E.M.Badley, M.R.French // BMC Musculoskelet Disord. 2008. Vol. 9. -P. 63.

261. Poykko S.M. Low plasma ghrelin is associated with insulin resistance, hypertension, and the prevalence of type 2 diabetes / S.M.Poykko, E.Kellokoski, S. Horkko // Diabetes. — 2003. — Vol. 52. —P. 2546-2553.

262. Prohaszka Z. Immunological aspects of heat-shock proteins-the optimum stress of life / Z.Prohaszka, G.Fust // Mol. Immunol. 2004. -Vol. 41.-№ l.-P. 29-44.

263. Qasim A. Adipokines, insulin resistance, and coronary artery calcification / A.Qasim, N.N.Mehta, M.G.Tadesse // J. Am Coll. Cardiol. 2008. - Vol. 52. - № 3. - P. 231-236.

264. Quinn L.S. Oversecretion of interleukin-15 from skeletal muscle reduces adiposity / L.S.Quinn, B.G.Anderson, L.Strait Bodey // Am J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 296. - № 1. - P. 191-202.

265. Rae C. Human resistin promotes macrophage lipid accumulation /

266. C.Rae, A.Graham // Diabetologia. 2006. - 49 (5). P. 1112-1114.

267. Rahmouni K. Selective resistance to central neural administration of leptin in Agouti obese mice / K.Rahmouni, W.G.Haynes, D.A.Morgan, A.L.Mark // Hypertension. — 2002. — Vol. 39. — P. 486-490.

268. Reginster J.Y. Evidence of nutriceutical effectiveness in the treatment of osteoarthritis / J.Y.Reginster, V.Gillot, O. Bruyere // Curr. Rheumatol. Rep. 2000. Vol. 2. - № 6. - P. 472-477.

269. Reginster J.Y. Long-term effects of glucosamin sulfat in osteoarthritis progression: a randomized, placebo-controlled clinical trial / J.Y.Reginster, R.Deroisy, I .Paul // Lancet 2001. Vol. 357. - P. 251256.

270. Reilly M.P. Resistin is an inflammatory marker of atherosclerosis in humans / M.P.Reilly, M.Lehrke, M.L.Wolfe, A.Rohatgi, M.A.Lazar,

271. D.J.Rader // Circulation. 2005. - 111 (7). - P.932-939.

272. Rener Sitar K. Oral health related quality of life in Slovenian patients with craniomandibular disorders / K.Rener Sitar, A.Celebic, J.Stipetic // Coll. Antropol. 2008. Vol. 32. - № 2. - P. 513-517.

273. Richardson C. Laboratory markers of disease activity / C.Richardson, P.Emery // J.Rheumatol. 1996. Vol. 23(suppl. 44). - P.89-92

274. Rifas L. Bone and cytokines: beyond IL-1, IL-6 and TNF-a / L.Rifas // Calcif. Tissue Int. 1999. -Vol. 64. P. 1-7.

275. Rocnik E. Heat shock protein 47 is expressed in fibrous regions of human atheroma and is regulated by growth factors and oxidized low-density lipoprotein / E.Rocnik, L.H.Chow, J.G.Pickering // Circulation. 2000.-Vol. 101. -№ 11.-P. 1229-1233.

276. Roubenoff R. Sarcopenic obesity: does muscle loss cause fat gain? Lessons from rheumatoid arthritis and osteoarthritis / R.Roubenoff // Ann. N Y Acad. Sci. 2000. Vol. 904. - P. 553-557.

277. Ruszymah B.H. Formation of in vivo tissue engineered human hyaline cartilage in the shape of a trachea with internal support / B.H.Ruszymah,

278. K.Chua, M.A. Latif// Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2005. Vol. 69. -№ 11.-P. 1489-1495.

279. Saad M.F. Diurnal and ultradian rhythmicity of plasma leptin: effects of gender and adiposity / M.F.Saad, M.G.Riad-Gabriel, A.Khan // J. Clin. Endocrin. Metab. — 1998. — Vol. 83. — P. 453-459.

280. Samad F. Tissue distribution and regulation of plasminogen activator inhibitor-1 in obese mice / F.Samad, D.J.Loskutoff // Mol. Med. 1996. -Vol. 2.-P. 568-582.

281. Schaffler A. Adipocytokines in synovial fluid / A.Schaffler, A.Ehling, E.Neumann, H.Herfarth, I.Tamer, J.Scholmerich, U.Muller-Ladner, S.Gay // JAMA. 2003. - 290 (13). P.1709-1710.

282. Schaffler A. Identification of variables influencing resistin serum, levels in patients with type 1 and type 2 diabetes meliitus / A.Schaffler,

283. A.Buchler, A.Muller-Ladner, A.Herfarth, A.Ehlijig, G.Paul,

284. B.Scholmerich, B.Zietz // Horm. Metab. Res. 2004. - 36 (10). - P.702-707.

285. Scherer P.E. A novel serum protein similar to Clq, produced exclusively in adipocytes / P.E.Scherer, S.Williams, M.Fogliano // J. Biol. Chem. -1995. Vol. 270. — P. 26746-26749.

286. Schick C. Lipohemarthrosis of the knee: MRI as an alternative to the puncture of the knee joint / C.Schick, M.G.Mack, I.Marzi // Eur. Radiol. 2003.-Vol. 13,-№5.-P. 1185-1187.

287. Schulz L.C. Effect of leptin on mouse trophoblast giant cells / L.C. Schulz, E.P.Widmaier, J.Qiu // Biology of Reproduction. 2009. Vol. 80. -№3.-P. 415-424.

288. Seibel M.J. Urinary hydroxy-pyridinium crosslinks provide indices of cartilage and bone involvement in arthritic diseases / M.J.Seibel, A.Duncan, S.P.Robins // J. Rheumatol. 1989. Vol. 16. - P. 964-970.

289. Senolt L. Increased adiponectin is negatively linked to the local inflammatory process in patients with rheumatoid arthritis / L.Senolt, K.Pavelka, D.Housa // Cytokine. 2006. Vol. 35. - № 5-6. - P. 247-252.

290. Sheng C.H. Resistin is expressed in human hepatocytes and induces insulin resistance / C.H.Sheng, J.Di, Y.Jin, Y.C.Zhang, M.Wu, Y.Sun, G.Z.Zhang // Endocrine. 2008. - 33 (2). P. 135-143.

291. Shigemura N. Leptin modulates behavioral responses to sweet substances by influencing peripheral taste structures / N. Shigemura, R.Ohta, Y.Kusakabe // Endocrin. — 2004. — Vol. 145. — P. 839-847.

292. Shoenfeld Y. Atherosclerosis and the antiphospholipid syndrome: a link unraveled / Y.Shoenfeld, D.Harats, J.George // Lupus. 1998. Vol. 7. -Suppl 2.-P. 140-143.

293. Shoenfeld Y. Autoantibodies associated with atherosclerosis / Y.Shoenfeld, Y.Sherer, J.George // Ann Med. 2000. Vol. 32. - Suppl 1. -P. 37-40.

294. Shojima N. Humoral Regulation of Resistin Expression in 3T3-L1 Mouse Adipose / N. Shojima, H.Sakoda, T.Ogihara, M.Fujishiro // Diabetes. — 2002. — Vol. 51. —P. 1737-1744.

295. Siegei D.M. Cytostatic and apoptotic actions of TGF-beta in homeostasis and cancer / D.M.Siegei, J.Massague // Nat. Rev. Cancer. -2003.-Vol.3.-P. 807-821.

296. Sierra-Honigmann M.R. Biological action of leptin as an angiogenic factor / M.R.Sierra-Honigmann, A.K.Nath, C.Murakami // Science. -1998.-Vol. 281.-P. 1683-1686.

297. Sigal L.H. Basic science for the clinician 34: Interleukins of current clinical relevance (part II) / L.H.Sigal // J. Clin. Rheumatol. 2005. Vol. 11. - № l.-P. 34-39.

298. Silha J.V. Perturbations in adiponectin, leptin and resistin levels in acromegaly: lack of correlation with insulin resistance / J.V.Silha, M.Krsek, V.Hana, J.Marek, J.Jezkova, V.Weiss, L.J.Murphy // Clin. Endocrinol. 2003. - 58 (6). - P.736-742.

299. Silha J.V. Plasma resistin, adiponectin and leptin levels in lean and obese subjects: correlations with insulin resistance / J.V.Silha, M.Krsek, J.V.Skrha, P.Sucharda, L.J.Murphy // Eur. J. Endocrinol. 2003. - 149 (4). P.331-335.

300. Soeken K.L. Selected CAM therapies for arthritis-related pain: the evidence from systematic reviews / K.L.Soeken // Clin. J. Pain. 2004. -Vol. 20. -№ l.-P. 13-18.

301. Stavropoulos K.A. Redefining overweight and obesity in rheumatoid arthritis patients / K.A.Stavropoulos, G.S.Metsios, Y.Koutedakis // Ann Rheum. Dis. 2007. Vol. 66. - № 10. - P. 1316-1321.

302. Stejskal D. Preliminary experience with resistin assessment in common population / D.Stejskal, J.Proskova, S.Adamovska // Biomed. Papers. — 2002. — Vol. 146(2)- — P- 47-49.

303. Stejskal D. Preliminary experience with resistin assessment in common population / D.Stejskal, J.Proskova, S.Adamovska, R.Jurakova, J.Bartek // Biomed. Papers. 2002. - 146 (2). - P.47-49.

304. Stejskal D. Resistin concentrations in persons with type 2 diabetes meliitus and in individuals with acute inflammatory disease / J.Stejskal, J.Adamovska, J.Bartek, R.Jurakova, J.Proskova // Biomed. Papers. -2003.- 147(1). P.63-69.

305. Steppan C.M. The Hormone Links Obesity to Diabetes / C.M.Steppan // Nature; 409, 307-312, (2001)

306. Steppan C.M. The hormone resistin links obesity to diabetes / C.M.Steppan, S.T.Bailey, S.Bhat//Nature.—2001,— Vol. 409. -P.307-312.

307. Steunberg D. Atherogenesis in perspective: hypercholesterolemia and inflammation partners in crime / D.Steunberg // Nat. Med. 2002. Vol. 8. - P.1211-1217.

308. Stiefelhagen P. Osteoarthritis, rheumatoid arthritis, metabolic disease? Overview of arthralgia of unknown origin / P.Stiefelhagen // MMW Fortschr. Med. 2007.-Vol. 149. № 46. - P.14-18.

309. Stocker C.J. The influence of leptin on early life programming of obesity / C.J.Stocker, M.A.Cawthorne // Trends Biotechnol. 2008. -Vol. 26. -№ 10.-P. 545-551.

310. Sugiki T. Hyaline cartilage formation and enchondral ossification modeled with KUM5 and OP9 chondroblasts / T.Sugiki, T.Uyama, M.Toyoda // J. Cell. Biochem. 2007. Vol. 100. - № 5. - P. 1240-1254.

311. Sugiura K. Contribution of adipocytokines to low-grade inflammatory state as expressed by circulating C-reactive protein in Japanese men: comparison of leptin and adiponectin / K.Sugiura, K.Tamakoshi,

312. H.Yatsuya // International Journal of Cardiology. 2008. - Vol. 130. -№2.-P. 159-164.

313. Takaya K. Ghrelin strongly stimulates growth hormone release in humans / K.Takaya // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. Vol. 85. - P. 4908-4911.

314. Tanaka E. Degenerative disorders of the temporomandibular joint: etiology, diagnosis, and treatment / E.Tanaka, M.S.Detamore, L.G.Mercuri // J. Dent. Res. 2008. Vol. 87. - № 4. - P. 296-307.

315. Tang C.H. Adiponectin enhances IL-6 production in human synovial fibroblast via an AdipoRl receptor, AMPK, p38, and NF-kappa B pathway / C.H.Tang, Y.C.Chiu, T.W.Tan // J. Immunol. 2007. Vol. 179. - № 8.-P. 5483-5492.

316. Tanko L.B. An update review of cellular mechanisms conferring the indirect and direct effects of estrogen on articular cartilage / L.B.Tanko, B.C.Sondergaard, S.Oestergaard // Climacteric. 2008. Vol. 11. - № 1. -P. 4-16.

317. Teichtahl A.J. The longitudinal relationship between body composition and patella cartilage in healthy adults / A.J.Teichtahl, Y.Wang,

318. A.E.Wluka // Obesity (Silver-Spring). 2008. Vol. 16. - № 2. - P. 421427.

319. Terlain B. Is leptin the missing link between osteoarthritis and obesity /

320. B.Terlain, H.Dumond, N.Presle // Ann Pharm. Fr. 2005. Vol. 63. - № 3. -P. 186-193.

321. Terlain B. Leptin: a link between obesity and osteoarthritis / B.Terlain, N.Presle, P.Pottie // Bull. Acad. Natl. Med. 2006. Vol. 190. - № 7. - P. 1421-1477.

322. Toda Y. A decline in lower extremity lean body mass per body weight is characteristic of women with early phase osteoarthritis of the knee / Y.Toda, N.Segal, T.Toda // J. Rheumatol. 2000. Vol. 27. - № 10. - P. 2449-2454.

323. Toh W.S. Combined effects of TGFbetal and BMP2 in serum-free chondrogenic differentiation of mesenchymal stem cells induced hyalinelike cartilage formation / W.S.Toh, H.Liu, B.C.Heng // Growth. Factors. 2005.-Vol. 23. -№4.-P. 313-321.

324. Tong K.M. Leptin induces IL-8 expression via leptin receptor, IRS-1, PI3K, Akt cascade and promotion of NF-kappaB/p300 binding in human synovial fibroblasts / K.M.Tong, D.C.Shieh, C.P.Chen // Cell. Signal. 2008. Vol. 20. - № 8. - P. 1478-1488.

325. Toussirot E. The contribution of adipose tissue and adipokines to inflammation in joint diseases / E.Toussirot, G.Streit, D.Wendling // Curr. Med. Chem. 2007. Vol. 14. - № 10. - P. 1095-1100.

326. Tudor A. Synovial chondromatosis of the pisotriquetral joint with secondary osteoarthritis: case report / A.Tudor, B.Sestan, D.Miletic // Coll. Antropol. 2007. Vol. 31. - № 4. - P. 1179-1181.

327. Uebelhart H. Effects of oral chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a pilot study / H.Uebelhart, E.Thonar, P.Delmas // Osteoarthritis Cartilage. 1998. Vol. 6. - Suppl A. - P. 39-46.

328. Ukkola O. Leptin and high-sensitivity C-reactive protein and their interaction in the metabolic syndrome in middle-aged subjects / O.Ukkola, Y.A.Kesaniemi // Metabolism. 2007. Vol. 56. - № 9. - P. 1221-1227

329. Ushiyama T. Cytokine production in the infrapatellar fat pad: another source of cytokines in knee synovial fluids / T.Ushiyama, T.Chano, K.Inoue // Ann Rheum. Dis. 2003. Vol. 62. - № 2. - P. 108-112.

330. Vadacca M. Adipokines and systemic lupus erythematosus: relationship with metabolic syndrome and cardiovascular disease risk factors /

331. M.Vadacca, D.Margiotta, A.Rigon // J. Rheumatol. 2009. - Vol. 36. - № 2. - P. 295-297.

332. Van Bezooijen R.L. Interleukin-17: a new bone-acting cytokine / R.L. Van Bezooijen, R.de Grooth, H.Farih-Sips // J. Bone Miner. Res. 1997. -Vol. 12 (Suppl.). P.438.

333. Van Harmelen V. Increased adipose angiotensinogen gene expression in human obesity / V.Van Harmelen, P.Ariapart, J.Hoffstedt // Obes. Res. 2000. - Vol. 8. — P. 337-341.

334. Van Heest A.E. Thumb carpal metacarpal arthritis / A.E.Van Heest, P.Kallemeier // J. Am. Acad. Orthop.Surg. 2008. Vol. 16. - № 3. - P. 140-151.

335. Vaughan D.E. PAI-1 and atherothrombosis / D.E.Vaughan // J. Thromb. Haemost. — 2005. — Vol. 3(8). — P. 1879-83.

336. Vendrell J. Resistin, adiponectin, ghreiin, leptin, and proinflammatory cytokines: relationships in obesity / N. Vendrell, N.Broch, N.Vilarrasa, A.Molina, J.M.Gomez, C.Gutierrez, I.Simon, J.Soler, C.Richart // Obes. Res. 2004. - 12 (6). P.962-971.

337. Verbruggen G. Chondroprotective drugs in degenerative joint disease / G.Verbruggen // Rheumatology (Oxford). 2006. Vol. 45. - № 2. - P. 129-138.

338. Veres A. The promoter polymorphism of the IL-6 gene is associated with levels of antibodies to 60-kDa heat-shock proteins / A.Veres, Z.Prohaszka, S.Kilpinen // Immunogenetics. 2002. Vol. 53. - № 10-11. -P. 851-856.

339. Vuagnat B.A. Evidence for a leptin-neuropeptide Y axis for the regulation of growth hormone secretion in the rat / B.A.Vuagnat, D.D.Pierroz, M.Lalaoui // Neuroendocrinol. — 1998. — Vol. 67. — P. 291-300.

340. Wachsmuth L. Immunolocalization of matrix proteins in different human cartilage subtypes / L.Wachsmuth, S.Soder, Z.Fan // Histol. Histopathol. 2006. Vol. 21. - № 5. - P. 477-485.

341. Wajchenberg B.L. Depotspecific hormonal characteristics of subcutaneous and visceral adipose tissue and their relation to the metabolic syndrome / B.L.Wajchenberg, D.Giannella-Neto, M.E. da Silva // Horm. Metab. Res. 2002. — Vol. 34. — P. 616-621.

342. Walker Bone K. 'Natural remedies' in the treatment of osteoarthritis / K. Walker Bone // Drugs Aging. 2003. Vol. 20. - № 7. - P. 517-526.

343. Wang Y. Body composition and knee cartilage properties in healthy, community-based adults / Y.Wang, A.E.Wluka, D.R.English // Ann Rheum. Dis. 2007. Vol. 66. - № 9. - P. 1244-1248.

344. Wator L. Impaired leptin activity in New Zealand Obese mice: model of angiogenesis / L.Wator, U.Razny, A.Balwierz // Genes & Nutrition. -2008.-Vol. 3.-№3-4.-P. 177-180.

345. Way J.M. Adipose tissue resistin expression is severely suppressed in obesity and stimulated by peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists / J.M.Way, C.Z.Gorgun, Q.Tong // J. Biol. Chem. — 2001, —Vol. 276. P. 25651-3.

346. Wearing S.C. Musculoskeletal disorders associated with obesity: a biomechanical perspective / S.C.Wearing, E.M.Hennig, N.M.Byrne // Obes. Rev. 2006. Vol. 7. - № 3. - P. 239-250.

347. Weisberg S.P. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue / S.P.Weisberg, D.McCann, M.Desai // J. Clin. Invest. -2003.-Vol. 112.-P. 1796-1808.

348. Westacott C.I. Alteration of cartilage metabolism by cells from osteoarthritic bone / C.I.Westacott, G.R.Webb, M.G.Warnock // Arthritis Rheum. 1997.-Vol. 40.-P. 1282-1291.

349. Westacott C.I. Cells from osteoarthritic bone produse enzymes which degrade cartilage / C.I.Westacott, G.R.Webb, C.J.Elson // Trans. Orthop. Res. Soc. 1998. Vol. 23. - P. 919.

350. Westphal S. Extended-release niacin raises adiponectin and leptin / S.Westphal, K.Borucki, E.Taneva // Atherosclerosis. 2007. Vol. 193. № 2.-P. 361-365.

351. Westphal S. Adipokines and treatment with niacin / S.Westphal, K.Borucki, E.Tarieva, R.Makarova, C.Luley // Metabolism. 2006. - 55 (10). - P.1283-1285.

352. White L.M. Cartilage T2 assessment: differentiation of normal hyaline cartilage and reparative tissue after arthroscopic cartilage repair in equine subjects / L.M.White, M.S.Sussman, M.Hurtig // Radiology. 2006. Vol. 241.-№2.-P. 407-414.

353. Wick G. Atherosclerosis as an autoimmune disease: an update / G.Wick, H.Perschinka, G.Millonig // Trends Immunol. 2001. Vol. 22. - № 12. -P. 665-669.

354. Wick G. Atherosclerosis-an autoimmune disease due to an immune reaction against heat-shock protein 60 / G.Wick // Herz. 2000. Vol. 25. -№2.-P. 87-90.

355. Wick G. Autoimmune and inflammatory mechanisms in atherosclerosis / G.Wick, M.Knoflach, Q.Xu. // Annu. Rev.Immunol. 2004. Vol. 22. -P. 361-403.

356. Wick G. Darwinian-evolutionary concept of age-related diseases / G.Wick, P.Berger, P.Jansen-Durr // Exp.Gerontol. 2003. Vol. 38. - № 1-2.-P. 13-25.

357. Williams F.M. Biomarkers in osteoarthritis / F.M.Williams, T.D.Spector // Arthritis Res. Ther. 2008. Vol. 10. - № l.-P. 101.

358. Wiman B. Plasma levels of tissue plasminogen activator/plasminogen activator inhibitor-1 complex and von Willebrand factor are significant risk markers for recurrent myocardial infarction in the Stockholm Heart

359. Epidemiology Program (SHEEP) study / B.Wiman, T.Andersson // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2000. —Vol. 20(8). P. 2019-23.

360. Winter A. Cartilage-like gene expression in differentiated human stem cell spheroids: a comparison of bone marrow-derived and adipose tissue-derived stromal cells / A.Winter, S.Breit, D.Parsch // Arthritis Rheum. 2003. Vol. 48. - № 2. - P. 418-429.

361. Wislowska M. Serum leptin in rheumatoid arthritis / M.Wislowska, M.Rok, B.Jaszczyk // Rheumatol. Int. 2007. Vol. 27. - № 10. - P. 947954.

362. Wolfe B.E. Effect of dieting on plasma leptin, soluble leptin receptor, adiponectin and resistin levels in healthy volunteers / B.E.Wolfe, D.C.Jimerson, C.Orlova, C.S.Mantzoros // Clin. Endocrinol. 2004. - 61 (3). - P.332-338.

363. Wu Y.S. The matrix metalloproteinases as pharmacological target in osteoarthritis: statins may be of therapeutic benefit / Y.S.Wu, Y.Y.Hu, R.F.Yang // Med. Hypotheses. 2007. Vol. 69. - № 3. - P. 557-559.

364. Wyler A. Hyaline cartilage thickness in radiographically normal cadaveric hips: comparison of spiral CT arthrographic and macroscopic measurements / A.Wyler., C.Bousson., C.Bergot // Radiology. 2007. -Vol. 242.-№2.-P. 441-449.

365. Xu Q. Infections, heat shock proteins, and atherosclerosis / Q.Xu // Curr. Opin. Cardiol. 2003. Vol. 18. - № 4. - P. 245-252.

366. Yamasaki S. Cytokines regulate fibroblast-like synovial cell differentiation to adipocyte-like cells / S.Yamasaki, T.Nakashima, A.Kawakami // Rheumatology (Oxford). 2004. Vol. 43. - № 4. - P. 448452.

367. J. Clin. Endocrinol. -2003. -88 (4). -P.1730-1736.

368. Yao J. Early treatment of degenerative arthritis of the thumb carpometacarpal joint / Yao, M.J.Park // Hand. Clin. 2008. Vol. 24. - № 3.-P. 251-261.

369. Yatsuya H. Pathophysiologic mechanisms of obesity and related metabolic disorders: an epidemiologic study using questionnaire and serologic biomarkers / H.Yatsuya // J. Epidemiol. 2007. Vol. 17. - № 5. -P. 141-146.

370. Yavorskyy A. Detection of calcium phosphate crystals in the joint fluid of patients with osteoarthritis analytical approaches and challenges / A.Yavorskyy, A.Hernandez-Santana, G.McCarthy // Analyst. 2008. -Vol. 133. -№ 3.-P. 302-318.

371. Yombi J.C. Tarsal osteoarthritis: a rare localisation of tuberculosis / J.C.Yombi, B.Vandercam, O.Cornu // Rev. Chir. Orthop. Reparatrice Appar. Mot. 2007. Vol. 93. - № 7. - P. 740-745.

372. Yu R.H. Association of general and abdominal obesities and metabolic syndrome with subclinical atherosclerosis in asymptomatic Chinese postmenopausal women / R.H.Yu, S.C.Ho, S.S.Ho // Menopause. 2008. -Vol. 15.-№ l.-P. 185-192.

373. Zamboni M. Health consequences of obesity in the elderly, a review of four unresolved questions / Zamboni, G.Mazzali, E.Zoico // Int. J. Obes. (Lond). 2005. Vol. 29. - № 9. - P. 1011-1029.

374. Zhang Y. Epidemiology of osteoarthritis / Y.Zhang, J.M.Jordan // Rheum. Dis. Clin. North Am. 2008. Vol. 34. - № 3. - P. 515-529.

375. Zhou X. Immunomodulation and vaccination for atherosclerosis / X.Zhou, G.K.Hansson // Expert. Opin. Biol. Ther. 2004. Vol. 4. - № 4. -P. 599-612.