Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-патогенетическое значение нарушений антиоксидантной системы, иммунного статуса и их коррекция у больных брюшным тифом и хронических брюшнотифозных бактерионосителей

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ШТАРНО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ГГРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ

АХМЕДОВ Джалалутдин Расулович

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КРУШЕНИЙ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ, ИММУННОГО СТАТУСА И ИХ КОРРЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ БРЮШНЫМ ТИФОМ И ХРОНИЧЕСКИХ БРЮШНОТИФОЗНЫХ БАКТЕРИОНОСИТЕЛЕЙ 14.00.10 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

На правах рукописи

Москва, 1994

Работа выполнена в Московском медицинском стоматологическом институте им.Н.А.Семашко

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, профессор Н.Д.Ющук.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Ю.А.Ильинский

доктор медицинских наук, профессор Л.Е.Бродов

доктор медицинских наук, профессор А.А.Подколзин

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ - Московская медицинская

академия им.И.М.Сеченова.

Защита диссертации состоится 1994г.

в /Р часов на заседании специализированного совета Д 074.19.01 в Центральном научно-исследовательском институте

эпидемиологии (111123, Москва, ул.Новогиреевская, дом 3-а). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИИЭ. Автореферат разослан 1994 г..

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

М.Н.Пименова.

Актуальность проблемы.

Брюшной тиф, несмотря на снижение заболеваемости, остается актуальной проблемой для здравоохранения всех стран в связи с тяжестью и длительностью заболевания, нередко рецидивирующим течением и формированием у части переболевших хронического бактерионосительства. Предполагается, что в мире ежегодно регистрируется около 20 млн.случаев брюшного тифа и около 800 тыс.летальных исходов (Edelman R., Levine М.М., 1986; Ivanoff В.,

1987). В нашей стране заболеваемость снижается. Однако в ряде республик, например в Дагестане, она остается значительной (Бур -гасов П.Н., 1984; Покровский В.И., 1992). Хотя имеется большое количество исследований об особенностях современного брюшного тифа(3верев Е.И., 1967; Подлевский А.Ф., 1968, 1972; Белозеров Е.С., Продолобов Н.В., 1978; Захарова Л. В., 1981; Поставит В.А.,

1988), в доступной литературе отсутствуют сравнительные данные о клинических проявлениях болезни в условиях спорадической заболеваемости и эпидемических вспышек как на одной территории, так и в различных климато-географических регионах страны.

Вопросы патогенеза болезни, в частности рецидивов ее и особенно формирования хронического носительства и его санации, до настоящего времени изучены недостаточно. В то же время хроническое брюшнотифозное бактерионосительство имеет большое социальное значение, так как эти лица являются основным источником ин-фекции(Билибин А.Ф., 1975; Ткачева М.Н. с соавт., 1983; Чернявский A.M., Далматов Д.М., 1988; Gericke B.et al., 1983). Проблема дальнейшего снижения заболеваемости брюшным тифом неразрывно связана с вопросами профилактики и лечения бактерионосительства.

Известно, что динамика и исход инфекционного процесса определяются состоянием защитных сил организма и биологическими особенностями возбудителя (Петров Р.В., 1982; Ющук Н.Д., 1987). Изучению клеточных и гуморальных факторов иммунитета при брюшнотифозной инфекции посвящен ряд работ (Бунин К.В. с соавт., 1981; Марченко В.Г., 1982; Солодовников Ю.П. с соавт.,

1982; Ильинский Ю.А. с соавт., 1983; Погорельская Л.В., 1986). Выявленные нарушения дали основание для включения в терапию препаратов, направленных на стимулирование иммуногенеза (Бунин К.В., Белов Г.Ф., 1982; Погорельская Л.В., 1986; Ходжаев Г.А., 1988; Иванова В.Ф., 1992). Однако и такая комплексная терапия не устраняет возникновения рецидивов болезни, специфических осложнений и формирования бактерионосительства. В связи с этим представляется актуальным дальнейшее изучение патогенеза брюшного тифа и брюшнотифозного бактерионосительства для совершенствования лечения больных и профилактики заболеваний.

Основываясь на современных данных клинической иммунологии, контакт возбудителя с макроорганизмом приводит к запуску механизмов иммунных реакций, к формированию вначале неспецифической резистентности, а затем специфического иммунитета (Ягуд С.Л., 1977). В настоящее время антиоксидантная система (АОС) рассматривается как система, принимающая непосредственное участие в молекулярных механизмах неспецифической резистентности организма к повреждающим факторам внешней среды (Соколовский В.В., 1984). Исследование молекулярных механизмов развития заболеваний позволит усовершенствовать патогенетическую терапию (Юркив В.А. с соавт., 1993).

Неферментное звено АОС, главным образом низкомолекулярные тиолы и тиол -ЭН - содержащие белки, а также антиперекисные ферменты (каталаза, пероксидаза, супероксиддисмутаза) непосредственно участвуют в обезвреживании свободных радикалов и перекисей, образование которых резко усиливается при действии патогенных факторов. Поэтому угнетение АОС или антиоксидантная недостаточность является одной из ведущих причин снижения неспецифической резистентности. С другой стороны, взаимодействие прооксидантов и антиоксидантов играет важную роль в механизме бактериостатических и бактериолитических процессов в фагоцитирующих лейкоцитах, что имеет значение для завершенности фагоцитоза. При инфекционных заболеваниях генерализованного типа

: внутриклеточным паразитированием возбудителя главная роль при-«длежит клеточным факторам иммунитета и прежде всего мо-юцитарно-фагоцитарной системе, основная функция которой фагоцитоз и секреция веществ, вызывающих бактериоцидные реакции (Покровский В.И., с соавт., 1979; Бондаренко В.М. с соавт., 1983; Kampordyk S.W. et al., 1984). Последние связывают с внутриклеточной перекисной, иными словами антиоксидантной системой.

Установлено, что при ряде инфекционных заболеваний (вирусные гепатиты, грипп, рожа, псевдотуберкулез и др.) развивается ан-тиоксидантная недостаточность (Блюгер А.Ф. с. соавт., 1985; Дядик В.П., 1986, 1987; Казарян H.A., 1986; Липковская И.В., 1988; Шувалова Е.П. с соавт., 1991; Калинин A.B., 1992). Она способствует повреждению иммунокомпетентных клеток и иммунным дисфункциям (Свиридов В.Д., 1986). В доступной литературе сведения о состоянии АОС при брюшном тифе отсутствуют.

Учитывая роль АОС в неспецифической резистентности организма и во внутриклеточных бактериостатических и бактериолитических процессах, представляется актуальным изучение ее у больных брюшным тифом и хронических бактерионосителей с одновременным определением иммунного статуса для установления значения ее в патогенезе болезни с целью совершенствования патогенетической терапии больных, профилактики формирования и лечения бактерионосительства. Цель работы.

Установить значение функционального состояния АОС у больных брюшным тифом и хронических брюшнотифозных бактерионосителей в патогенезе болезни с одновременным определением иммунного статуса и разработать способы и методы коррекции выявленных нарушений для повышения эффективности терапии.

Задачи исследования.

1. Изучить основные показатели функционального состояния АОС у больных различными формами брюшного тифа в динамике заболевания и у хронических брюшнотифозных бактерионосителей.

2. Изучить Т, В-клеточные звенья, комплекс гуморальных фа) торог. иммунитета и фагоцитарную активность лейкоцитов у те же больных и хронических брюшнотифозных бактерионосителе!

3. Определить на основании анализа клинико-биохимически: иммунологических и бактериологических данных эффективное! включения антиоксидантов в патогенетическую терапию больны брюшным тифом и хронических бактерионосителей.

4. Разработать рекомендации по комплексной терапии больны и брюшнотифозных бактерионосителей с использованием антиок сидантов.

5. Провести сравнительное изучение клинических проявлени брюшного тифа в условиях спорадической заболеваемости и эпи демических вспышек на одной территории и в различных кл* мато-географических регионах.

Научная новизна.

Впервые изучено состояние АОС с одновременным определение иммунного статуса у больных брюшным тифом и брюшнотифознь бактерионосителей и установлена ее роль в патогенезе заболевай* и хронического бактерионосительства, а также коррелятивная вз. имосвязь с иммунологическими показателями.

Впервые на основании выявленных изменений обосновано и пользование антиоксидантов в комплексной терапии больных брю1 ным тифом и установлено сокращение продолжительности кл нических проявлений болезни, наряду с нормализацией показател< клеточного и гуморального иммунитета и восстановлением фу кционального состояния АОС. Впервые на основании выявленш изменений антиоксидантной системы и имунного статуса испо; зованы антиоксиданты и тимогекейн в комплексной терапии хр нических брюшнотифозных бактерионосителей и установлена эффективность. Изучены и установлены различия клинических щ явлений брюшного тифа в условиях спорадической заболеваемос и эпидемических вспышек на одной территории и в различи __климатр-географических регионах.

Практическая ценность.

Установленные закономерности нарушений функционирования ан-гиоксидантной системы у больных брюшным тифом и хронических эрюшнотифозных бактерионосителей позволили обосновать новые подходы к оценке тяжести и прогноза заболевания и обосновать включение антиоксидантов в комплексную терапию больных.

Использование антиоксидантных препаратов в комплексной терапии больных брюшным тифом способствует нормализации функциональной активности антиоксидантной и иммунной системы, сокращению продолжительности клинических проявлений болезни и частоты рецидивов, а также формирования бактерионосительства, что позволяет рекомендовать их в практику. Рекомендуется использование антиоксидантов в сочетании с синтетическим регу-ляторным пептидом - тимогексином в комплексной терапии хронических брюшнотифозных бактерионосителей, что способствует нормализации нарушенных показателей функциональной активности антиоксидантной и иммунной систем и увеличению длительности патентной фазы бактерионосительства. Апробация работы.

Основные положения работы доложены и обсуждены на XVIII Всесоюзном съезде микробиологов, эпидемиологов и паразитологов (Алма-Ата, 1989); на Всесоюзной конференции "Человек - океан" (Махачкала, 1990); на III съезде инфекционистов Белоруссии(Грод-чо, 1990); на съезде инфекционистов Азербайджана (Баку, 1991); 1а IV съезде инфекционистов Украины (Винница, 1993); на Ре-гпубликанской научно-практической конференции инфекционистов Молдавской ССР (Кишинев, 1991); на Республиканской научно-трактической конференции (Тарту, 1990); на региональной науч-ю-практической конференции "Влияние факторов внешней среды 1а реактивность организма" (Луганск, 1990); на региональной научно-практической конференции (Якутск, 1990); на 6-й межреги-жальной научно-практической конференции иммунологов, аллергологов и генетиков (Луганск, 1992); на заседании проблемной

комиссии МЗ Российской Федерации "Инфекционные болезни 3 взрослых" (Ставрополь, 1981); на V научно-практической конфе ренции молодых ученых и специалистов Дагестана (Махачкала 1991); на XX окружной научно-практической конференции враче* ордена Ленина Ленинградского военного округа (Санкт-Петербург 1993); на заседании общества инфекционистов Дагестана (Махач кала, 1990). В завершенном виде диссертационная работа обсужден» на заседаниях кафедры инфекционных болезней Луганского Ме дицинского института, кафедры военной и экстремальной медицинь и научно-исследовательской лаборатории антиоксидантной защить Санкт-Петербургской медицинской Академии последипломного об разования, кафедры инфекционных болезней Московского Меди цинского стоматологического института им.Н.А.Семашко. Реализация работы.

Результаты исследованния внедрены в практику работы клини инфекционных болезней Московского стоматологического, Дагестан ского, Луганского и Гродненского медицинских институтов; ин фекционных стационаров Кизилтепинской районной больницы и ии фекционной больницы г.Гиждуван Республики Узбекистан, инфек ционного отделения Гергебильской районной больницы Республик Дагестан.

Результаты диссертационной работы, основные положения и вь воды из нее с 1992 года используются в учебном процессе, включен в план лекционных и семинарских занятий на циклах усове] шенствования врачей инфекционистов, терапевтов на кафедрах и/ фекционных болезней Московского медицинского стоматологическ« го института им.Н.А.Семашко, Дагестанского медицинского ин титута МЗ Российской Федерации, Луганского Медицинского и] ститута Республики Украина, Гродненского Медицинского институ-Республики Беларусь.

По материалам работы сделаны 2 рационализаторских пре ложения и получены положительные решения по двум* заявк< на изобретения. Издано 2 учебных пособия и 2 учебно-методическ

рекомендации для студентов медвузов Российской Федерации, практических врачей-инфекционистов и терапевтов.

По теме диссертации опубликовано 36 работ. Основные положения, выносимые на защиту.

1 .Современный брюшной тиф как в условиях спорадической заболеваемости, так и во время эпидемических вспышек не потерял своих специфических черт. В то же время выявлены различия клинических проявлений в условиях спорадической заболеваемости и эпидемических вспышек, а также в различных климато-геогра-фических регионах.

[ 2. У больных брюшным тифом наблюдаются нарушения функционального состояния АОС. Соотношение концентраций тиоловых и дисульфидных функциональных групп (тиолдисульфидный коэффициент) находится в обратной корреляционной зависимости от тяжести заболевания, может быть использован как дополнительный тест при оценке тяжести и прогноза заболевания, а также эф фективности проводимого лечения.

3. У больных брюшным тифом в разгаре заболевания выявлена активация процессов свободнорадикального окисления и угнетение механизмов антиоксидантной защиты. Комплексная терапия больных брюшным тифом левомицетином и антиоксидантами (унитиол, аскорбиновая кислота и «-токоферола ацетат) способствует нормализации состояния антиоксидантной системы, сокращению продолжительности лихорадочного периода и симптомов общей инток-:икации, частоты рецидивов и длительности бактериовыделения.

4. В разгаре заболевания у больных брюшным тифом отмечается выраженный дисбаланс иммунных показателей по типу относительно супрессорного варианта вторичного иммунодефицита. Нару-нения иммунного гомеостаза коррелируют с интенсивностью процессов и степенью нарушения свободнорадикального окисления и функционального состояния антиоксидантной системы. Применение [нтиоксидантов способствует нормализации клеточных и гумораль-

ных показателей иммунитета на фоне снижения свободнорадикал *

ного окисления и восстановления функций антиоксидантной систем 5.У хронических брюшнотифозных бактерионосителей отмечает снижение буферной емкости антиоксидантной системы, коррел рующее с нарушениями клеточного и гуморального иммуните и фагоцитарной активности лейкоцитов. Использование антиокс дантов и тимогексина в комплексной терапии хронических ба терионосителей позволяет нормализовать состояние антиоксидантш и иммунной систем и увеличить длительность латентной фазы н сительства.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 285 страницах машинописного текст состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практическ! рекомендаций, указателя литературы, включающего 379 источнике в том числе 265 отечественных и 114 зарубежных авторов. Тек иллюстрирован 43 таблицами и 9 рисунками. Материалы и методы исследования.

Под нашим наблюдением в 1980- 1993 гг. было 615 больш брюшным тифом в возрасте от 16 до 65 лет. Из общего чис •обследованных у 289 были спорадические заболевания, а остальн! заболели во время эпидемических вспышек водного характера. Кро] того, под наблюдением было 57 хронических брюшнотифозных ба терионосителей. Больные находились в инфекционных стационар на территории трех республик: Дагестана (клиника кафедры и фекционных болезней мединститута и центральная районная бoJ ница пос. Гергебиль), Узбекистана (центральная районная и у* стковая больницы пос. Кизилтепа и инфекционная больница г.Ги дуван Навоинской области) и Украины (клиника кафедры инф( ционных болезней Луганского мединститута).

У всех больных и бактерионосителей тщательно собирались ана нестические и эпидемиологические сведения, проводилось клш ческое обследование в динамике. Для подтверждения диагноза брю ного тифа применялись бактериологический и серологический ме'го

диагностики. Посевы крови, кала, мочи производились многократно, желчи и других материалов - по показаниям. Реакция Видаля и РИГА исследовались в динамике: в разгаре заболевания и в периоде реконвалесценции. Кроме того, часть реконвалесцентов обследована через 1,3, 6 и 12 мес. после выписки из стационара.

Диагноз был подтвержден на основании клинико-эпидемиоло-гических данных и лабораторных исследований. Все больные получали левомицетин по 2,0 в сутки, не снижая дозы до конца курса лечения, а именно в течение всего лихорадочного периода и еще 10 дней нормальной температуры. По мере необходимости назначались и симптоматические препараты, а при возникновении осложнений - соответствующая терапия.

В соответствии с задачами исследования 82 больных брюшным тифом и 45 хронических бактерионосителей получали предложенный В.В.Соколовским и испытанный в клинике Е.В.Костюшовым (1979) комплекс антиоксидантных препаратов(5% раствор унитиола, 10% раствор а-токоферола ацетата и 5% раствор аскорбиновой кислоты) в течение 5-7 дней. Что касается хронических брюшнотифозных бактерионосителей, то их обследование включало помимо клинического бактериологическое исследование кала и мочи, серологический анализ крови (РНГА с брюшнотифозным антигеном) и общий анализ крови и мочи. Наблюдение за ними осуществлялось в течение полутора лет после выписки из стационара.

Исходя из цели и задач исследования, кроме того, проводилось динамическое изучение состояние АОС и определение показателей клеточного и гуморального иммунитета как у больных брюшным тифом, так и у хронических бактерионосителей. Все иммунологические тесты и показатели функционального состояния АОС определялись 2-3 раза: обязательно при поступлении в больницу и при выписке из стационара, а у некоторых больных - при возникновении осложнений и по другим показаниям. Предварительно они были определены у 93 здоровых людей аналогичного возраста, которые составили контрольную группу.

Изучение функционального состояния АОС проводилось в научно-исследовательской лаборатории антиоксидантной защиты Санкт-Петербургской академии последипломного образования. Оно включало амперометрическое определение сульфгидрильных и ди-сульфидных групп (Соколовский В.В. с соавт., 1977) с вычислением тиолдисульфидного коэффициента, спектрофотометрическое определение активности супероксиддисмутазы (Чумаков В.Н. с соавт., 1982), каталазы(Beutler Е., 1975) и глутатионредуктазы (Beutler Е., 1975). Кроме того, определяли интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ) по содержанию малонового диальдегида и уровню хемилюминесценции на хемилюминометре ПХЛ-1 (Серкиз Я.И. с соавт., 1984).

Опредление показателей клеточного и гуморального иммунитета проводилось в межкафедральной иммунологической лаборатории Луганского медицинского института и в институте иммунологии Республики Узбекистан. Одновременно определяли общее количество Т-лимфоцитов в периферической крови методом спонтанного Е-розеткообразования (E-РОК) с эритроцитами барана по Jondal et al., (1972) в модификации А.Н.Чередеева с соавт. (1976), число B-лимфоцитов путем спонтанного розеткообразования с эритроцитами мыши в присутствии папаина (Lola, 1977), количество ак-тивных(ранних) РОК (Florey Putoow, 1978), теофиллинзависимых РОК с определением чувствительных и резистентных к действию теофиллина лимфоцитов (Limatibul et al, 1979), уровень термостабильных РОК (Wansbrough Jones et al., 1979), количество ауто-розеткообразующих Т-клеток (ауто-РОК) (Векслер Х.М., 1981). Кроме того, проводили определение Т-, B-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров (CD2+; CD3+; CD4+; CD8+; CD22+) с применением моноклональных антител: ОКТ-3, ОКТ-11, ОКТ-4, ОКТ-8 цито-токсическим методом (использовались моноклональные антитела фирмы "Ortho Diagnostic systems").

Уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови методом преципитации в растворе ПЭГ (Digeon,1977) и их молекулярный состав (Константинова H.A., 1985) в модификации Фролова В.М.(1988). Содержание иммуноглобулинов А, G, М сыворотки крови методом простой радиальной иммунодиф-фузии по Mancini G.et al(1965). с использованием моноспецифических сывороток против иммуноглобулинов человека производства института эпидемиологии им.Н.Ф.Гамалея и иммуноглобулинов Е твердофазным методом ИФА с помощью коммерческих наборов ИгЕ-ИФА советско-швейцарского совместного предприятия "ДИ-АПЛЮС". Изучалась также фагоцитарная активность нейтрофилов и моноцитов (Алексеева О.Г., Волкова А.П., 1966; Фролов В.М. с соавт., 1987) и ставилась реакция ингибиции сывороточных антител (РИА) микрометодом Н.В.Журавлевой(1969) в модификации В.М.Фролова с соавт.(1991).

Материалы работы обработаны на ПЭВМ IBM РС/АТ-286 с применением методов вариационной статистики и корреляционного анализа (Марков A.M., Поляков Л.Е., 1974; Урбах В.Ю., 1975). Результаты исследования и их обсужение.

В соответствии с задачами исследования анализ клинических проявлений брюшного тифа, в отличие от других авторов, проводился путем сравнения данных, выявленных у 289 больных при спорадической заболеваемости и у 82 - из эпидочага в условиях Дагестана, т.е. на одной и той же территории. Кроме того, для установления возможного влияния климато-географических условий на течение заболевания был проведен сравнительный анализ клинических проявлений брюшного тифа у 326 больных, обследованных в Дагестане, Узбекистане и на Украине.

Установлено, что как в условиях спорадической заболеваемости, так и во время эпидемической вспышки в Дагестане чаще болеют брюшным тифом мужчины. Основная масса больных была в возрасте до 40 лет. У абсолютного большинства обеих групп больных сопутствующие заболевания отсутствовали, а частота имеющихся^ существенно не различалась. Больные во время эпидемической вспыш-

ки поступали в стационар существенно раньше: почти 2/3 таких больных поступили на 1 неделе заболевания.

Обращает на себя внимание большая, в 1,5 раза, частота острого начала болезни в условиях спорадической заболеваемости. Отмечены различия и в частоте ряда проявлений начального периода. Так, выявлено относительно более частое наличие озноба, болей в суставах, катаральных явлений со стороны верхних дыхательных путей в виде фарингита и трахеобронхита и жидкого стула при спорадической заболеваемости. Отчетливые различия выявлены и при сравнении тяжести течения болезни. Во время эпидемической вспышки легкие формы зарегистрированы в 2 раза чаще, чем при спорадической заболеваемости. Возможно, это связано с более ранним поступлением больных и более ранним началом соответствующего лечения, которое быстро снимало токсикоз и обрывало течение болезни. Вместе с тем, у них и тяжелые формы заболевания встречались в 1,3 раза чаще. Отражением этого является почти в4 раза большая частота заболевания, протекавшего с явлениями бреда и с выраженной адинамией. По характеру температурной кривой сравниваемые группы больных существенно не различались. Отмечена редкость постоянной(вундерлиховской) температурной кривой и преобладание волнообразной(боткинской)лихорадки. Средняя длительность лихорадочного периода была существенно больше при спорадической заболеваемости. В обеих группах, более часто у больных в условиях эпидемической вспышки, отмечено быстрое критическое или ускоренным лизисом снижение температуры.

Осложненное течение заболевания было у 1/6 части больных каждой группы. Относительно редко регистрировались и рецидивы болезни, но существенно чаще при спорадической заболеваемости (соответственно у 9,3% и -4,8%, Р < 0,05). В то же время наиболее грозные специфические осложнения со стороны кишечника - кишечное кровоточение и перфорация кишечника, отмечены у больных обеих групп без существенных различий. Частота их совпадает с литературными данными(Подлевский А.Ф. с соавт., 1976; Постовит В.А., 1988).

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы в разгар болевания в большей или меньшей степени выявлялись у боль-инства больных, чаще при спорадической заболеваемости. Так, эадикардия отмечена почти в 3 раза чаще, а гипотония - более ;м в 1,6 раза. Урчание в животе, так же как и жидкий стул эычно энтеритного характера чаще выявлялись при спорадических |болеваниях, а укорочение перкуторного звука в правой подвздош-?й области (симптом Падалки) как и симптом Филипповича, а 1кже увеличение печени и селезенки - у больных во время эпи-:мической вспышки.

Характерная лейкопения и то умеренная, зарегистрирована более :м у половины больных при спорадической заболеваемости и не-:олько реже у больных во время эпидемической вспышки. Как в прежние годы, у подавляющего большинства первых и почти всех в условиях эпидемической вспышки выявлена анэозинофилия. алочкоядерный сдвиг зарегистрирован у 2/3 больных обеих групп, укоренное СОЭ также было у большинства наблюдаемых больных, оложительная гемокультура получена у абсолютного большинства >льных при спорадической заболеваемости(81,0%) и только немного »лее чем у 1/4 во время эпидемической вспышки. У них чаще гистрировалась положительная копрокультура, а выделение воз-дителя из мочи наблюдалось одинаково редко у обеих групп >льных. Реакция Видаля и РИГА при динамическом обследовании ла положительный результат у 3/4 больных при спорадической болеваемости и почти у 2/3 больных в условиях эпидемической пышки.

Результаты сравнительного изучения клинических проявлений тошного тифа позволяют сделать вывод, что в настоящее время к в условиях спорадической заболеваемости, так и эпидемических пышек возрос удельный вес заболеваний с острым началом и личество легких форм болезни. Отмечается сокращение продол-дельности лихорадочного периода и нарастание частоты реми-рующей с ознобами и потами и неправильной лихорадки, со-атилось число больных с высыпанием на коже. Уменьшилась стота осложненных форм, а картина белой крови не всегда со-

ответствует описанной раньше. В то же время установлены различия клинических проявлений и тяжести течения в условиях эпидемических вспышек и спорадической заболеваемости. Больные во время эпидемических вспышек более рано поступают в больницу, хотя у них и более постепенное начало болезни. У них реже встречаются в начальном периоде такие симптомы как озноб, боли в суставах и пояснице, катаральные явления и жидкий стул. В целом заболевание протекает более часто чем при спорадической заболеваемости в легкой форме, но и тяжелые формы с выраженным поражением центральной нервной системы регистрируются несколько чаще. Отражением большей частоты легких форм болезни является более короткий лихорадочный период у них, более часто критическое снижение температуры, менее выраженные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, менее высокий процент положительных гемокультур и более редкое возникновение рецидивов болезни. Вместе с тем, проведенные - наблюдения с убедительностью показывают, что современный брюшной тиф, как в условиях спорадической заболеваемости так и эпидемических вспышек не потеря! своих специфических черт.

Как уже было отмечено, под наблюдением было также 32( больных, заболевших в условиях водных эпидемических вспыше» в различных регионах. Их них 60 - на Украине, 82 - в Дагестан« и 184 - в Узбекистане. Отмечено, что на Украине среди заболевшю преобладали женщины, а в других регионах - мужчины. В Уз бекистане они составляли почти 2/3 от числа заболевших. Сред! больных на Украине преобладали больные более старшего возраста тогда как в Дагестане и особенно в Узбекистане - лица до 3( лет. Выявлено большее количество больных с сопутствующими за болеваниями на Украине по сравнению с болеющими в Дагестан! и особенно в Узбекистане.

Установлена повсеместно относительно ранняя госпитализаци: больных, существенно более ранняя в Узбекистане: 64,9% больны: поступили на 1 неделе заболевания, а на Украине - только 41,3% Отмечена значительная частота острого начала болезни во все: регионах с явлениями озноба, особенно на Украине, где на доли такого начала болезни приходится более 2/3 всех заболеваний

Зыявлены и другие различия течения начального периода брюшного гифа. Так, в условиях Узбекистана у 1/5 части больных, в 2 эаза чаще чем на Украине и в Дагестане, наблюдались явления )нтерита и существенно реже встречались катаральные явления :о стороны верхних дыхательных путей. Существенные различия орюшного тифа выявлены и при сравнении тяжести заболеваний, хотя они наиболее часто во всех регионах протекали в средне-тяжелой форме. Наибольшее количество тяжелых форм брюшного тифа выявлено среди больных в условиях Узбекистана и Дагестана. Оно превышало число таких больных на Украине в 2 раза. В то же время число легкоболеющих на Украине было почти в

2 раза больше по сравнению с таковым в Узбекистане. Отражением более тяжелого течения брюшного тифа в Узбекистане и Дагестане по сравнению с Украиной является и более частое наличие тяжелого поражения центральной нервной системы у больных, проявляющееся бредом (соответственно у 8,6%, 7,1% и 4,8%) и адинамией (у 42,4%, 40,1% и 19,9%).

Что касается характера лихорадки, то вундерлиховская температурная кривая наблюдалась редко во всех регионах. Наиболее часто регистрировалась волнообразная и ремитирующая лихорадка. Лихорадочный период у 64-71% больных не превышал двух недель, но в условиях Узбекистана и Дагестана он был более продолжительным.

Частота осложнений заболевания в различных регионах существенно не различалась. Специфические осложнения, кишечное кровотечение и перфорация кишечных язв наблюдались у единичных Зольных. Рецидивы болезни наиболее часто возникали у больных а Узбекистане(10,8%). Розеолезная сыпь на коже наблюдалась в 2-3 раза реже у больных на Украине по сравнению с больными

3 Дагестане и Узбекистане, что, возможно, связано с более легким геченим заболевания и более поздним поступлением в стационар эолеющих на Украине. Изменения со стороны сердечно-сосудистой :истемы, как относительная брадикардия и гипотония, существе» чо мще наблюдались у больных в Узбекистане, что является отражением более тяжелого течения заболевания на этой территории.

Лейкопения отмечена ■ почти у 3/4 больных в Узбекистане, у 2/3 - в Дагестане и менее чем у половины - на Украине. Относительно часто выявлялся палочкоядерный сдвиг, чаще в Узбекистане. Отсутствие или снижение количества эозинофилов, как и ускоренное СОЭ регистрировалось у абсолютного большинства больных во всех регионах. Положительная гемокультура была получена у 3/4 больных в Узбекистане и в 1,5 раза реже у болеющих на Украине и в Дагестане. Серологическое исследование позволило подтвердить диагноз брюшного тифа почти у 2/3 больных в Дагестане и Узбекистане и только у 1/3 - на Украине.

Таким образом, сравнительный анализ клинических проявлений, изменений крови и лабораторного подтверждения диагноза во время эпидемических вспышек водного характера на Украине, в Дагестане и Узбекистане выявил ряд различий. Несмотря на то, что больные на Украине были существенно более старшего возраста и с большим количеством сопутствующих заболеваний по сравнению с таковыми в Узбекистане, заболевание у них протекало более легко. Больные в Узбекистане чаще отмечали постепенное начало болезни, симптомы энтерита - в начальном периоде болезни. Только у единичных больных в этом периоде были катаральные проявления со стороны верхних дыхательных путей. В периоде разгара у них с большей частотой обнаруживались изменения со стороны сердечно-сосудистой (относительная брадикардия и гипотония) и пищеварительной (изменения языка, метеоризм, симптом Падалки, нарушение аппетита) систем. Кроме того, у них существенно чаще зарегистрировано увеличение печени и селезенки. Существенных различий в возникновении осложнений у больных в разных регионах не выявлено. В то же время рецидивы более чем в 2 раза чаще зарегистрированы у болеющих в Узбекистане, что так же как и проявления периода разгара болезни, отражают более тяжелое течение брюшного тифа в условиях жаркого и сухого климата этого региона, когда снижается защитная сила сыворотки крови к возбудителю брюшного тифа (Невский ,М.В., Садыкова М.Ш., 1978). Отражением большей тяжести заболевания является и большая частота положительных гемокультур и лейкопении у болеющих в Узбекистане.

Таким образом, современный брюшной тиф и в условиях эпидемических вспышек сохранил свои основные черты, но как и при спорадической заболеваемости наблюдается отчетливая тенденция к увеличению частоты острого начала болезни, более легкому течению, сокращению продолжительности лихорадочного периода, изменению характера лихорадочной реакции и частоты поражения различных органов, систем и осложнений.

Для суждения о процессах, происходящих в организме в результате взаимодействия его со специфическим возбудителем при брюшном тифе, были изучены показатели у 60 больных клеточного и у 141 больного -гуморального иммунитета. Отбор комплекса иммунологических методов для его оценки проводился таким образом, чтобы в сумме они обеспечивали характеристику всех основных параметров иммунной системы, исходя из современного принципа корреляционных взаимодействий между отдельными показателями иммунного статуса (Петров Р.В., Лебедев К.А., 1985; Лепехин A.B. с соавт., 1986). По современным представлениям Т-лимфоциты непосредственно участвуют в реализации иммунологической реакции клеточного типа. Поэтому их количество в периферической крови в значительной степени отражает возможности организма в отношении формирования данного вида иммунитета (Вернет Ф.М., 1971; Rott J., 1974).

В результате проведенных исследований установлено, что в периоде разгара брюшного тифа имеет место четко выраженная Т-лимфопения, дисбаланс субпопуляционного состава Т-лимфоцитов, преимущественно с повышением числа циркулирующих Т-супрес-соров. Относительное количество Е-РОК снижено в остром периоде заболевания в 1,7 раза по сравнению с нормой, абсолютное -2 в раза. Соответственно этому число 0-клеток достоверно возрастало - в относительном исчислении в 2 раза, в абсолютном -в 1,7 раза. Количество активных (ранних) РОК существенно снижалось: в процентном отношении в 1,4 раза, в абсолютном - в 1,7 раза (Р < 0,05). Снижение содержания одной из им-мунорегуляторных популяций свидетельствует о наличии дисбаланса

в иммунной системе. Количество ТФЧ-РОК (Т-лимфоцитов) колебалось в пределах физиологической нормы. В то же время число ТФР-РОК существенно снижалось. Соответственно этому коэффициент ТФР/ТФЧ снижался с 2,76+- 0,05 до 0,98+- 0,04, т.е. в 2,8 раза. Обращает внимание достоверное повышение количества лимфоцитов в субпопуляциях с супрессорной активностью. Так, содержание термостабильных Т-лимфоцитов (С-РОК) повышалось в 2,35 раза, гистаминчувствительных Т-супрессоров - в 1,9 раза. Число ауторозеткообразующих лимфоцитов, представлящих собой клетки, регулирующие аутоиммунные реакции с супрессорной активностью, было снижено в 3,6 раза, что свидетельствует о снижении супрессорного действия в отношении аутоиммунных процессов. О снижении функциональной активности Т-клеточной популяции наряду с уменьшением числа активных (ранних) Т-лимфоцитов свидетельствует также повышение количества неполных розеток-комплексов лимфоцитов с 1-м или 2-мя эритроцитами барана. Напротив, количество многорецепторных (гигантских) розеток существенно снижалось. Коэффициент Т/ГЧ был снижен в 3,1 раза, что свидетельствовало о значительном повышении количества лимфоцитов с супрессорной активностью в общей популяции Т-лимфоцитов. В то же время количество В-лимфоцитов (ЕАС-РОК) колебалось в пределах физиологической нормы.

К моменту выписки из стационара отмечалась некоторая тенденция к улучшению показателей клеточного иммунитета. Это проявилось уменьшением выраженности Т-лимфопении, снижением количества О-лимфоцитов, повышением числа активных (ранних) и резистентных к действию теофиллина лимфоцитов. Соотношение ТФР/ТФЧ повышалось. В то же время до момента выписки количество термостабильных Т-лимфоцитов оставалось в 1,9 раза выше нормы, гистаминчувствительных Т-супрессоров - в 1,6 раза, неполных розеток - в 2 раза. Число ауторозеткообразующих Т-супрессоров,' регулирующих аутоимунные процессы, было снижено в 2,4 раза, многорецепторных (гигантских) РОК - в 3,1 раза.

Полученные данные были уточнены при проведении исследований с помощью моноклональных антител. Оказалось, что общая тен-

денция динамики основных популяций и субпопуляций лимфоцитов имела тот же характер, что и по результатам исследования с помощью тестов розеткообразования. Так, количество Т-лимфоцитов (С02) существенно снижалось (Р < 0,05). Число Т-хелперов/ин-дукторов (СБ4-лимфоцитов) снижалось в 2,2 раза, в то время как количество Т-супрессоров/киллеров (С08-лимфоцитов) оставалось в пределах физиологической нормы. Иммунорегуляторный индекс, соотношение С04/СБ8, снижался в среднем в 2,5 раза. Следовательно, у больных брюшным тифом в периоде разгара заболевания имеет место преимущественно дефицит циркулирующих Т-хелперов при сохранении на нормальном уровне количества Т-супрессоров, а число В-лимфоцитов, от количества которых зависит выработка антител, сохранялось у большинства обследованных в пределах верхней границы нормы.

Полученные данные свидетельствуют, что у больных брюшным гифом в разгаре заболевания развивается относительный супрес-сорный вариант вторичной иммунологической недостаточности с дефицитом циркулирующих Т-хелперов при сохраняющемся на прежнем уровне количестве Т-супрессоров. К моменту выписки проявляется тенденция к нормализации иммунных показателей, которые, однако, остаются в большинстве случаев существенно измененными по отношению к норме.

Для целостной оценки иммунопатогенеза наряду с клеточным звеном было изучено и функционирование гуморального. Гуморальные показатели иммунитета в разгаре заболевания прежде всего характеризовались некоторой тенденцией к снижению содержания ^ А и особенно ^ в по сравнению со здоровыми, а содержание

М и особенно ^ Е повышалось. Об активности антимикробного иммунитета и участии иммуноглобулинов в этом процессе можно судить и по количеству ЦИК в периферической крови. Оказалось, что их уровень в разгаре заболевания повышается в среднем в 2,1 раза преимущественно за счёт наиболее патогенных средне и мелкомолекулярных иммунных комплексов. К моменту выписки из стационара уровень циркулирующих иммунных комплексов сни-

жался, но не достигал нормальных величин. Сохранялся и выраженный дисбаланс их молекулярного состава. Кроме того, у больных в разгаре заболевания показатель ингибирования активности сывороточных антител, отражающий состояние неспецифического гуморального фактора иммуносупрессии, имел тенденцию к повышению, а к выписке он несколько снизился, но также не достиг нормальных величин.

Исследование фагоцитарных систем организма (нейтрофилы и моноциты) показало, что в разгаре заболевания несколько снижается фагоцитарная активность циркулирующих моноцитов преимущественно за счет уменьшения индекса переваривания. Снижался также фагоцитарный индекс. В то же время фагоцитарное число несколько повышалось. При выписке все показатели фагоцитарной активности моноцитов повысились и несущественно превышали таковые у здоровых. Отмечено также уменьшение числа фагоцитирующих ней-трофилов, а средние значения фагоцитарного числа, процента переваривания микробов нейтрофилами и индекса переваривания существенно не отличались от физиологической нормы. К моменту выписки из стационара средние показатели фагоцитарной активности нейтрофилов повышались. *

Установлена зависимость иммунных показателей от тяжести течения заболевания. Иммунограмма больных характеризовалась Т-лимфопенией, степень которой как в абсолютном, так и в относительном исчислении четко коррелировала (г= 0,685) с тяжестью болезни. Индивидуальный анализ иммунограмм показал, что на высоте интоксикации, особенно при развитии тифозного статуса, -степень Т-лимфопении была максимальной. Количество многоре-цепторных (высокоаффинных) розеток достоверно снижалось, особенно при тяжелом течении брюшного тифа. С учетом выраженного снижения числа Е-РОК и одновременного нарастания неполных розеток при тяжелом течении заболевания представляется вероятным, что на фоне выраженной интоксикации Т-лимфоциты частично теряют рецепторы к эритроцитам барана, либо они блокируются иммунными комплексами и другими гуморальными факторами. Суммарно с нарастанием тяжести течения брюшного тифа

число ТФР-РОК закономерно снижалось: при легком течении в 1,7 раза, среднетяжелом - в 2,4 раза, тяжелом -4,4 раза. Уровень ТФЧ-РОК при легком и среднетяжелом течении брюшного тифа сохранялся в пределах нормы, а при тяжелом - существенно снижался. Соотношение ТФР/ТФЧ было максимально снижено при среднетяжелом течении брюшного тифа. Это подтверждалось также результатами исследования супрессорных субпопуляций, гистамин-чувствительных (ГЧ-РОК) и термостабильных (С-РОК), которые имели четко выраженную тенденцию к повышению. Уровень В-клеток (ЕАС-РОК) был умеренно повышен при легком течении и снижен при тяжелом.

Исследование иммунных показателей с помощью моноклональных антител позволило отметить зависящее от тяжести заболевания снижение числа CD2 лимфоцитов, а также количества CD4- лимфоцитов (Т-хелперы/индукторы), при сохранении близкого к норме CD8 клеток (Т- супрессоры/киллеры). Однако при тяжелом течении брюшного тифа количество CD8 клеток также снижалось. Им-мунорегуляторный индекс CD4/CD8 закономерно снижался с нарастанием тяжести заболевания (при легком течении в среднем в 1,4 раза, среднетяжелом - в 2,2 раза, тяжелом - 2,5 раза). Количество клеток с фенотипом CD-22 (В-лимфоциты) при легком и среднетяжелом течении заболевания колебалось в пределах физиологической нормы. При тяжелом течении болезни их количество было снижено в 1,8 раза.

Гуморальное звено иммунитета характеризовалось снижением уровня сывороточных иммуноглобулинов A, G при тяжелом течении инфекции, а содержание JgE при всех формах тяжести было повышено в несколько раз. Существенное повышение уровня ЦИК, преимущественно за счет наиболее патогенных -средне - и мелкомолекулярных, также наблюдалось у тяжелоболеющих. Показатель РИА у всех больных имел тенденцию к повышению, максимально и достоверно выраженную при тяжелом течении заболевания, т.е. ингибирующая активность сыворотки крови больных брюшным тифом также зависит от тяжести болезни. При снижении лихорадки и нормализации клинического состояния иммунные показатели у

большинства обследованных имели тенденцию к улучшению. Исключений представляли больные с тяжелым течением брюшного тифа, у которых и к моменту выписки сохранялись выраженные сдвиги иммунных тестов. Наиболее существенные нарушения иммунного гомеостаза имели место у 7 больных, у которых в периоде ранней реконвалесценции развились рецидивы болезни. Анализ с помощью ЭВМ информативности изученных тестов показал, что наибольшее значение для суждения о тяжести заболевания и воз-| можном развитии рецидива имеют: значительная Т-лимфопения | ("0,45.10 9/л Е-РОК и ниже), снижение количества активных (ранних) I РОК (0,25.10 9/л и ниже), высокое содержание ЦИК (4,0 г/л ! и более), превалирование в их составе наиболее патогенных средне! и мелкомолекулярных комплексов (75% и более).

Таким образом, для периода разгара брюшного тифа характерны выраженные нарушения иммуного гомеостаза по типу относительного супрессорного варианта вторичного иммунодефицита, наиболее | значительные при тяжелом течении заболевания. В периоде поздней ! реконвалесценции при легком и среднетяжелом течении брюшного 1 тифа отмечается тенденция к нормализации иммунных показателей, в . то время как при тяжелом течении до момента выписки из стационара сохраняются выраженные сдвиги со стороны иммунных тестов. Сохранение Т-лимфопении, дисбаланса субпопуляционногс состава Т-лимфоцитов, высокого уровня ЦИК в периоде ранней реконвалесценции является неблагоприятным прогностическим признаком в отношении возникнования рецидива брюшного тифа.

I

В связи с участием антиоксидантной системы в молекулярньн механизмах неспецифической резистентности организма к повреждающим факторам окружающей среды (Соколовский В.В., 1984) и отсутствием сведений о ее состоянии при брюшном тифе былс проведено определение ее у 141 больного в динамике заболевания В периоде разгара заболевания у всех больных выявлено снижение | буферной емкости неферментного звена и нарушение активное™ : ферментной части АОС. Так, содержание в крови небелковых суль ! фгидрильных групп было снижено по сравнению с нормой в 1,'

раза, а уровень небелковых дисульфидных групп - в 2 раза. Небелковый тиолднсульфидный коэффициент, отражающий буферную емкость этого звена АОС, был ниже таковДю у доноров в 3,2 раза. Кроме того, уровень белковых сульфгидрильных групп оказался ниже нормального в 1,2 раза, а дисульфидных, наоборот, повышен в 1,4 раза и поэтому белковый ТДК был снижен в 1,8 раза, что также подтверждает наличие снижения буферной емкости АОС. Изменения активности антиоксидантных ферментов имели разнонаправленный характер. Установлена выраженная тенденция к увеличению активности супероксиддисмутазы и небольшая - к снижению активности глютатионредуктазы. Активность каталазы существенно не изменялась. Таким образом, при брюшном тифе имеется недостаток восстановленных и избыток окисленных форм как в белковой, так и в небелковой фракциях тиолдисульфидной системы. Эти сдвиги развеваются на фоне повышения активности процессов свободнорадикального окисления, о чем свидетельствует повышенный уровень малонового диальдегида в сыворотке крови больных. Тенденция к увеличению активности СОД позволяет думать о напряжении системы антиоксидантной защиты. Следует предположить, что смещение равновесия в тиолдисульфидной системе отрицательно сказывается на функционировании ферментных систем организма вообще и в частности иммунокомпетентных клеток и органов. Об этом свидетельствуют выявленные достаточно выраженные коррелятивные связи между показателями тиолдисульфид-ного равновесия и состояния иммунной системы и фагоцитарной активности лейкоцитов. По-видимому, снижение защитной мощности АОС способствует формированию иммунодефицитного состояния.

В периоде реконвалесценции состояние АОС либо нормализовалось, либо имело тенденцию к нормализации, что свидетельствует о постепенном восстановлении окислительно-восстановительного го-меостаза организма больного. Наряду с признаками неполного восстановления функционального состояния АОС отмечались, как было сказано выше, нарушения состояния иммунной системы. При этом сохранялись выявленные в периоде разгара заболевания коррелятивные связи мехАУ показателями АОС и иммунной системы.

Была выявлена зависимость степени нарушения состояния системы антиоксидантной защиты от тяжести заболевания. В небелковой тиолдисульфидной системе при увеличении тяжести болезни отмечается снижение уровня сульфгидрильных групп. Так, при легком течении заболевания отмечено их снижение в 1,4 раза, при сред-нетяжелом - в 1,7,а при тяжелом - в 2,2 раза. Параллельно отмечено нарастание количества дисульфидных групп: при легком течении - в 1,6 раза, среднетяжелом - в 1,9 и тяжелом - в 2,7 раза. Соответственно этому выявлено уменьшение величины небелкового ТДК: при легком течении - в 2,2 раза, при среднетяжелом -в 3,3, в тяжелом - в 6,1 раза. В белковой части выявлена несколько иная картина. Количество сульфгидрильных групп у легкоболеющих и у больных средней тяжести снижено по сравнению с нормой в 1,2 и 1,5 раза соответственно, а при тяжелом течении оно даже повышается несколько выше нормы. При этом уровень белковых дисульфидов нарастает, белковый ТДК падает по мере увеличения тяжести заболевания. Изменения в ферментативном звене АОС носят при различной тяжести заболевания разнонаправленный характер. Если при легком течении выявляется повышение активности СОД, активности каталазы и глютатионредуктазы, при среднетяжелом течении падение активности глютатионредуктазы и тенденция к снижению активности каталазы, а активность СОД остается повышенной по сравнению с нормой, то при тяжелом течении заболевания выявлено снижение всех исследованных ферментов антиоксидантной защиты. Повышение активности ферментов антиоксидантной защиты при легком течении брюшного тифа свидетельствует о включении компенсаторных механизмов в ответ на нарастание интенсивности процессов свободно-радикального окисления и увеличение концентрации окисленных эквивалентов. Тенденция к снижению активности ферментов у больных средней тяжести свидетельствует о перенапряжении адаптационных резервов организма. Выявленные различия показателей АОС при различной тяжести заболевания позволяют рассматривать их как дополнительный тест при определении тяжести болезни. Установлено, что уровни небелковых сульфгидрильных групп, белковый и небелковый

ДК находятся в обратной пропорциональной связи, а уровни белковых и небелковых дисульфидных групп - в прямой с тяжестью заболевания.

Установлена также связь между состоянием АОС и развитием осложнений и рецидивов болезни. Так, у больных, у которых в периоде разгара заболевания отмечались особенно сниженные ти-олдисульфидные коэффициенты и падение активности антиоксидан-тных ферментов, в первую очередь супероксиддисмутазы, в дальнейшем развивались тяжелые специфические осложения (кишечное кровотечение, перфорация кишечника) и рецидивы заболевания. В связи с этим представляется возможным рассматривать показатели функционального состояния АОС как критерии прогноза течения и исхода заболевания, в частности развития осложнений и рецидивов.

Как известно, ни один из методов, терапии больных брюшным тифом не обеспечивает предупреждение рецидивов болезни и формирование хронического бактерионосительства. Одним из путей совершенствования лечения может быть патогенетически обоснованное применение лекарственных препаратов, направленных на повышение неспецифической резистентности организма. В связи с выявленными нарушениями функционального состояния АОС и коррелятивными связями их с показателями иммунной системы становится очевидной необходимость назначения лекарственных средств, повышающих буферную емкость неферментного звена АОС и способствующих восстановлению активности антиоксидантных ферментов. С этой целью на фоне обычной левомицетинотерапии больным назначались ан-гиоксидантные препараты. Из большого количества таких препаратов оыли выбраны унитиол, «-токоферола ацетат и аскорбиновая кислота с целью усиления антиоксидантных эффектов и расширения спектра фармакологической активности. Как уже было отмечено, эни были назначены 82 больным сразу после установления диагноза эдновременно с левомицетином методом случайной выборки. Другая группа больных (59 чел.) - контрольная - получала только ле-юмицетин. Больным обеих групп по показаниям назначались дез-1нтоксикационные и симптоматические препараты. Больные, получавшие антиоксиданты, существенно не отличались от больных

контрольной группы по полу, возрасту и срокам госпитализац] но у них заболевание чаще протекало в среднетяжелой и тяже! форме. Для оценки клинической эффективности антиоксидантов комплексной терапии были использованы такие признаки как п] должительность лихорадки от начала лечения, исчезновение с* птомов общей интоксикации и изменений со стороны-, различи органов и систем, частота и характер осложнений вообще и ] цидивов в частности, формирование и длительность бактерио! деления. Помимо изучения течения заболевания и определения п< ноты выздоровления проводилось изучение изменений пoкaзaтeJ клеточного и гуморального иммунитета и функционального сос яния АОС.

При проведении только левомицетинотерапии и лечения с вю чением антиоксидантов выявлены достоверные различия в сро1 нормализации температуры: она становилась у получавших ан оксиданты нормальной в среднем на 3,5 дня раньше. Сроки чезновения симптомов интоксикации, изменений со стороны с дечно-сосудистой и пищеварительной систем, а также гепатомега. и спленомегалии были более короткими. Осложнения болезни блюдались в обеих группах больных, но чаще - в контроль« Так, кишечные кровотечения наблюдались у 4 (2,8%) больн из них у 3 леченных только левомицетином. Особенно значитель преобладание было в частоте рецидивов. Они зарегистрировг у 10 (7,1%) больных, из них у 8 больных контрольной груп Частота раннего бактерионосительства среди всех больных состав 4,9 %. У получавших только левомицетин такое носительство блюдалось у 5 (8,4%) больных, а у получавших левомицети! сочетании с антиоксидантами - только у 2 (2,4%) больных. 2,1% наблюдаемых больных сформировалось хроническое кишеч бактерионосительство. Обращает на себя внимание, что ни у одь больного, получавшего наряду с левомицетином антиоксиданты, 4 мирования хронического бактерионосительства в течение срока блюдения не зарегистрировано. Однако необходимо заметить, такой срок наблюдения не является достаточным для сужде

I 27

частоте формирования хронического брюшнотифозного бактери-осительства при различных методах лечения больных. Приведенные показатели сравнительной клинической эффектив-сти различных методов лечения брюшного тифа дают основание лагать, что обнаруженные различия зависят от характера лечения, тановленное сокращение сроков исчезновения симптомов общей гоксикации, нормализации температуры, деятельности сердечно-:удистой системы, размеров печени и селезенки, а также умень-ние частоты рецидивов и более полное бактериологическое очи-ние указывают на преимущество терапии левомицетином в со-ании с антиоксидантами по сравнению с лечением одним ле-шцетином. Это дает основание рекомендовать включение ис-1ьзованных антиоксидантных препаратов в комплексную терапию ъных.

Степень развития иммунитета, формирующегося при инфекци-юй болезни, и время его появления в значительной мере оп-еляют собой клиническую картину заболевания и его иеходы. :вязи с этим выводы, сделанные на основании клинических на->дений, в значительной степени укрепляются, если одновременно [нфицированном организме обнаруживаются отчетливые имму-огические сдвиги. Оказалось, что к моменту выписки из ста-нара иммунологические показатели существенно различались при шиваемых методах лечения больных. Прежде всего у леченных ько левомицетином отмечалось сохранение Т-лимфопении, причем ериоде реконвалесценции уровень Е-РОК был почти в два раза :е аналогичного показателя у здоровых. В опытной группе со-«ание Е-РОК достигало нижней границы нормы. Число активных ших) лимфоцитов у них нормализовалось к моменту выписки, } время как в контрольной группе оставалось достоверно сни-ным. Количество лимфоцитов супрессорных субпопуляций - тер-габильных и гистаминчувствительных снижалось до нормы, а онтрольной оставалось достоверно повышенным. Аналогичные ше получены при постановке теофиллинового теста. В кон-¡ьной группе уровень ТФР-РОК оставался достоверно ниже нор-(в среднем в 1,7 раза), тогда^ как в опытной группе отмечалась

нормализация числа резистентных к действию теофиллина лимфоцитов и восстановление оптимального иммунорегуляторного индекса. Соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров нормализовалось только в группах пациентов, получавших антиоксиданты допол нителыю к левомицетинотерапии. У остальных больных (контрольная группа) применение общепринятого лечения не дало доста точного иммунотропного эффекта, что проявлялось сохранение\ выраженных сдвигов со стороны иммунного статуса. Этот факт имеет особое значение потому, что определение хелперных и суп рессорных клонов Т-лимфоцитов является наиболее информативны» показателем, характеризующим активность или недостаточность им мунитета и позволяет судить о выраженности и направленное™ иммуного ответа. Кроме того, определение степени супрессии ил1 стимуляции, осуществлямое регуляторными клетками в отношени) пролиферации лимфоцитов, имеет как диагностическое значение так и может служить критерием эффективности медикаментозной лечения (Головастиков И.Н. с соавт., 1984).

Таким образом, при общепринятом лечении до момента выписк сохраняются четко выраженные нарушения иммунного статуса, ха рактеризующиеся Т-лимфопенией, дисбалансом субпопуляционног состава Т-лимфоцитов, снижением их функциональной активное™ Включение в комплекс лечебных средств антиоксидантов обеспе чивает улучшение иммунных показателей и нормализацию соот ношения основных регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов. щая тенденция динамики основных популяций и субпопуляций лих фоцитов при использовании моноклональных антител имела тс же характер, что и по результатам исследования с помощью тестс розеткообразования.

Установлено также, что под влиянием антиоксидантов происход* нормализация уровня иммуноглобулинов основных классов, в чг стности А, в, а уровень ^ Е имел тенденцию к снижению. Урове* ЦИК снижался. Наблюдалась также тенденция к нормализащ молекулярного состава ЦИК. Одновременно отмечается нормал! зация фагоцитарной активности лейкоцитов, особенно показателе завершенности фагоцитоза, а также снижение индекса реакции ш гибиции активности сывороточных антител.

При применении антиоксидантов более полно и быстро в сравнении с обычной левомицетинотерапией наблюдалось не только восстановление состояния, иммуной системы, но и показателей функционального состояния антиоксидантной системы. Так, содержание небелковых сульфгидрильных групп в контрольнй группе выросло в 1,3 раза, но не достигло такового у доноров, а при комплексной терапии с применением антиоксидантов - в 1,9 раза и стало немного выше, чем у доноров. Уровень небелковых дисульфидных групп у больных контрольной группы несущественно уменьшился, а при комплексной терапии уменьшение было достоверным. Небелковый гиолдисульфидный коэффициент в контрольной группе достоверно увеличился, но остался ниже такового у доноров в 2 раза, а при использовании антиоксидантов возрос более значительно и почти достиг нормальных значений. В белковой фракции крови содержание гиоловых групп возросло при обоих методах лечения, но количество гисульфидных групп у леченных антиоксидантами уменьшилось бо-1ее значительно. В связи с этим и белковый ТДК у них имел 5олее выраженную тенденцию к нормализации. Наблюдалась вы-заженная тенденция и к нормализации активности антиоксидантных ферментов. Полученные данные позволяют придти к заключению, 1ТО при традиционном методе лечения больных брюшным тифом 1е наблюдается восстановления функционального состояния АОС. включение антиоксидантных препаратов способствует отчетливой' >бщей тенденции к нормализации ее показателей. Восстановление юрмального окислительно- восстановительного равновесия в ор-анизме должно благоприятно отразиться на течении обменных провесов, ускорить процессы восстановления специфической и не-пецифической резистентности, что и было отмечено при оценке :линической эффективности и динамики иммунологических пока-ателей при различных методах лечения.

Таким образом, установленное более значительное повышение буферной емкости АОС у больных брюшным тифом наряду с более юлной нормализацией показателей иммунитета, с отчетливым со-ращением продолжительности основных клинических проявлений аболевания, уменьшением частоты рецидивов и длительности бак-ериовыделения свидетельствует о патогенетическом значении на-

рушений состояния антиоксидантной системы и обоснованности коррекции их включением в комплексную терапию антиоксидантов.

Изучение показателей хемилюминесценции, характеризующих бактериоцидную активность нейтрофилов и уровень интенсивности свободнорадикального окисления в организме, также выявило преимущества комплексной терапии. Если при общепринятой терапии показатели хемилюминесценции у больных не отличались от таковых до лечения, то включение антиоксидантов способствовало улучшению метаболической активности фагоцитов и значительному снижению концентрации высокореактивных радикалов. Помимо этого выявлено снижение уровня малонового диальдегида, являющегося одним из общепризнанных показателей перекисного окисления липидов. Избыточный уровень перекисного окисления липидов, в том числе и фосфолипидов, обусловливает повреждение мембран клеток. При отсутствии в комплексной терапии антиоксидантов процесс восстановления мощности ферментативного и буферной емкости неферментативного звеньев АОС затягивается, а повреждение клеток и субклеточных структур свободными радикалами продолжается более длительное время. Эти данные также подтверждают целесообразность включения антиоксидантов в комплексную терапию больных брюшным тифом. На фоне невысокой заболеваемости брюшным тифом хроническое брюшнотифозное бактерионосительство является нередким явлением, что не позволяет гарантировать ликвидацию спорадических случаев заболевания, а при неблагоприятной обстановке - и эпидемических вспышек. Проблема хронического брюшнотифозного бактерионосительства относится к наиболее актуальным в практической медицине и важнейшим в теоретическом отношении, решение которой определяет возможности успешной борьбы с этой инфекцией. Изучению отдельных сторон патогенеза бактерионосительства посвящено большое число исследований, однако сущность его до настоящего времени не раскрыта, что затрудняет поиски высокоэффективных средств лечения. Отсуствие стойкого эффекта от применяемых методов терапии свидетельствует, что не все звенья патогенеза учитываются при выборе средств лечения. В доступной литературе отсутствуют сведения о состоянии АОС у хронических бактерионосителей. В связи с этим нами было проведено изучение состояния иммунного гомеостаза и антиоксидантной системы как

одного из компонентов неспецифической резистентности организма не только у больных брюшным тифом, но и у 57 хронических брюшнотифозных бактерионосителей. Проведенные исследования показали, что у них имеют место достоверные сдвиги иммуных тестов по сравнению с практически здоровыми лицами. Установлено, что количество лимфоцитов (С02-субпопуляция), характеризующих тотальную популяцию Т-лимфоцитов, у бактериовыделителей достоверно снижено. Оно было в 1,3 раза ниже при относительном исчислении и в 1,5 раза - в абсолктном ниже такового у доноров. Число Т-хелперов /индукторов (СВ4-лимфоцитов) снижалось соответственно в 1,3 и в 1,5 раза. В то же время количество Т-супрессоров /киллеров (СВ8-лимфоцитов) оставалось в пределах физиологической нормы. Иммунорегуляторный коэффициент СБ4/С08 был снижен в 1,5 раза по отношению к норме, что свидетельствует об относительном преобладании Т-супрессоров (Т-клеток) над Т-хелперами. Следовательно у брюшнотифозных бактериовыделителей разивается относительный супрессорный вариант вторичной . иммунологической недостаточности. Гуморальные факторы иммунитета у бактериовыделителей характеризовались снижением уровня .1§М, и повышением содержания Отмечалось существенное повышение уровня ЦИК, преимущественно за счет наиболее патогенных средне и мелкомолекулярных комплексов. Установлено достоверное снижение фагоцитарной активности нейт-рофилов преимущественно за счет угнетения фазы переваривания.

Полученные в ходе исследований АОС данные позволяют говорить о флюктуациях функциональной активности отдельных звеньев этой системы у хронических бактерионосителей. Так, содержание в крови сульфгидрильных групп небелковой природы достоверно снижается в сравнении с таковым у доноров, тогда как содержание небелковых дисульфидных групп, наоборот, увеличивается, что и находит свое отражение в уменьшении величины ТДК. Очевидно, что при хроническом брюшнотифозном бактерионосительстве имеет место снижение буферной емкости АОС в ее важнейшем функциональном звене. Одним из мех^измов компенсации длительного дефицита низкомолекулярных тиоловых антиоксидантов является использование редуцирующих свойств тиолсодержащих белков, что происходит и у носителе и яактгрий брюшного тифа, поскольку характер

изменений содержания в их крови .белковых сульфгидрильных и дисульфидных групп и величины ТДК аналогичен происходящим в небелкобой фракции. В целом же данные о состоянии тиол-дисульфидного звена неферментной части АОС крови позволяют заключить, что хроническое брюшнотифозное бактерионосительство сопровождается снижением неспецифической сопротивляемости макроорганизма и что одним из эффективных и перспективных путей нормализации последней следует считать применение средств, активирующих АОС. Предпринятое исследование не выявило достоверных сдвигов в состоянии ферментного звена АОС при хроническом брюшнотифозном бактерионосительстве, представленного супероксиддисмутазой, катализирующей превращение высокоагрессивного супероксидного аниона-радикала с образованием менее токсичной перекиси водорода, а также глутатионредуктазой, участвующей в регенерации важнейшего тиолового биоантиоксиданта восстановленного глутатиона. Вместе с тем, оказалось несколько сниженной активность расщепляющей перекись водорода каталазы.

Учитывая полученные результаты о состоянии клеточного и гуморального иммунитета и антиоксидантной системы и их изменениях у больных брюшным тифом под влиянием комплексной терапии левомицетином в сочетании с антиоксидантами, было проведено изучение эффективности антиоксидантных препаратов при лечении хронических бактерионосителей. Были испытаны три комплекса терапевтических средств. В качестве базисного препарата был использован ампициллин, который получил наибольшее признание при лечении хронических носителей возбудителей брюшного тифа (МипшсЬ' Б.е1 а1., 1979; Коб^с А. е( а!., 1980). Лечение ампициллином проводилось в течении 3 недель по 1,0 четыре раза в день. Одновременно с ампициллином вторая группа носителей получала антиоксиданты, использованные при лечени больных брюшным тифом. Третья группа те же антиоксиданты и пирогенал. И четвертая получала ампициллин в сочетании с антиоксидантами и тимогек-сином, который обладает мощным иммунорегулирующим действием в отношении восстановления нарушенных показателей клеточного и гуморального иммунитета (Покровский В.И. с соавт., 1992).

Эффективность использованных схем лечения определялась на основании бактериологического обследования в течение полутора

г. После *, окончания лечения и через 3 месяца у всех бакте-эносителей, за исключением 3 чел., леченных только ампицил-ном, выделение возбудителя с испражнениями, мочой и желчью регистрировалось. Спустя 6 мес. возбудитель обнаружен при «териологическом исследовании испражнений еще у 2 из 12 чел., 1енных только ампициллином. Он не выделен ни у одного из лучавших комплексную терапию. Однако через 12 мес. брюш-гифозные микробы были обнаружены в испражнениях у I из бактерионосителей, леченных ампициллином, антиоксидантами шрогеналом и у I из 15, получавших ампициллин и антиоксиданты. группе носителей, лечившихся ампициллином, антиоксидантами тимогексйном, у всех обследованных результаты бактериологи-;ких анализов не только испражнений, но и желчи были от-цательными. При обследовании на втором году наблюдения среди сителей первых трех групп было обнаружено выделение воз-аителя с испражнениями еще одного бактерионосителя в каждой г'ппе. Среди леченных ампициллином в сочетании с антиокси-ятами и тимогексином по -прежнему результаты бактериоло-1еского исследования испражнений были отрицательными. Таким разом, испытанные схемы комплексного лечения хронических юшнотифозных бактерионосителей с использованием антиокси-ятов, особенно одновременно с тимогексином, позволили снизить :тоту выделения возбудителей, добиться» более длительной фазы генции и значительно уменьшить эпидемиологическую опасность ктерионосителей как источников инфекции, что имеет большое актическое значение. Кроме того, выявлены благоприятные из-нения показателей функционального состояния АОС, клеточного гуморального иммунитета, , а также фагоцитарной активности ^трофилов после окончания терапии. Так, сравнение показателей и после лечения выявило четкую динамику, кроме первой группы эсители, лечившиеся только ампициллином). У них сохранялась пимфопения, относительная .гиперсупрессия, повышение уровня 1К, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов. Во второй тпе (получавшие ампициллин и антиоксиданты) отмечены не-горые позитивные сдвиги иммунитета, но оставались достоверные ?личия между иммунными показателями у носителей и доноров эвй. В третьей группе у лиц, получавших наряду с ампициллином

антиоксиданты и пирогенал, состояние большинства показателе иммунного статуса почти нормализовалось, а у носителей, noi учавших ампициллин и антиоксиданты в сочетании с тимогексино» происшедшие изменения позволяют говорить о восстановлении им мунного гомеостаза. Под влиянием проведенного лечения прои< ходила ликвидация Тлимфопении, восстановление нормального сс отношения между отдельными субпопуляциями Т-лимфоцитов, но( мализация коэффициента CD4/CD8, восстановление фагоцитарно активности нейтрофилов и содержания иммуноглобулинов, за ж ключением JgE, и снижение уровня ЦИК до уровня доноров Что касается состояния АОС, то у бактерионосителей, леченны толькр ампициллином, существенных изменений как неферментноп так и ферментного звена не выявлено. В крови бактерионосителе] подвергшихся комплексному лечению, обнаруживались противош ложные по своей направленности изменения тиолдисульфидного зв< на АОС. Содержание сульфгидрильных групп в небелковой фракщ крови этих лиц возрастало по сравнению с таковым у нелеченнь бактерионосителей, содержание дисульфидных групп снижалось, величина ТДК возвращалась к нормальному уровню. Сходные г направленности, но менее интенсивные и статистически недост< верные изменения происходили в то же время в белковой фракщ тиолдисульфидного звена АОС. Это последнее обстоятельсто cbi детельствует о сравнительно глубоких и резистентных по отношени к лечебным воздействиям изменениях структуры и свойств тио. содержащих белков крови у носителей брюшнотифозных бактери Отмечено торможение супероксиддисмутазы и глутатионредуктаг у бактерионосителей, для лечения которых были использованы at пициллин в сочетании с антиоксидантами и пирогеналом. У леченнь ампициллином, антиоксидантами и тимогексином подобный эффе] отсутствовал. Следовательно, наиболее благоприятное влияние i состояние АОС оказывает сочетание антиоксидантов с тимогексино Полученные данные о положительных сдвигах состояния ш мунного статуса и антиоксидантной системы свидетельствуют целесообразности использования изученных антиоксидантов для л чения брюшнотифозного бактерионосительства. Наиболее выраже ное улучшение состояния иммунного статуса и АОС практичеа по всем показателям отмечается при использовании антиоксидант*

тимогексина, что подтверждается и результатами длительного актериологического контроля за носителями. При такой комп-ексной терапии отмечается увеличение длительности латентной >азы бактериовыделения до 1,5 лет. Это дает основание реко-[ендовать такое комплексное лечение хронических брюшнотифозных актерионосителей в широкую практику.

Результаты проведенной работы дополняют и углубляют име->щиеся представления о патогенезе брюшного тифа. Установлено, то в разгаре брюшного тифа отмечаются усиление свободнора-икального окисления, что подтверждается возрастанием интенсив-ости спонтанной хемилюминесценции, перекисного окисления ли-идов и увеличением дисульфидных групп. Избыточное образование адикалов и перекисей приводит к нарушению структурных ком-онентов ферментативных систем, рецепторного аппарата клеток рактически всех тканей организма. Эти процессы нельзя рассмат-ивать вне их связи со снижением мощности антиоксидантной ащиты, прямым доказательством и причиной которого служат вы-вленное в работе падение буферной емкости ее тиолдисульфидного вена, проявляющееся в уменьшении величины ТДК,. уменьшении ктивности антиоксидантных ферментов - супероксиддисмутазы и аталазы. Функциональная недостаточность антиоксидантной защи-ы является одной из основных причин избыточной активности ЮЛ (Brunt Р., 1988).

Антиоксидантная система испытывает в условиях гиперперок-идации избыточное напряжение и при определенных условиях мо-сет наступить ее истощение. Она не справляется с повышенным ровнем свободнорадикального окисления и сама подвергается инак-ивации этими процессами. При этом снижается буферная емкость [еферметной части АОС и ферментов противорадикальной, про-ивоперекисной защиты и восстанавливающих окисленные формы [еферментной ее части. Это положение подтверждается выявленным нижением соотношения восстановленных (сульфгидрильных) и кисленных (дисульфидных) форм в небелковой и белковой ти-мдисульфидной системе, а также снижением антиоксидантных ферритов при более тяжелом течении брюшного тифа. В связи с

тим, вероятно, происходят нарушения жизнедеятельности клеток

(

¡рганизма, связанные:

с энергетическим дефицитом вследствие разобщения окислен! и фосфориллирования, ухудшения связывания гемоглобином ки лорода;

с изменением деятельности рецепторного аппарата клеток из-нарушения свойств мембран и окислительной модификации реце торной, связующей и энзиматической частей рецепторных ком лексов;

с нарушениями процессов синтеза белков (ферментов, рецепторе иммуноглобулинов и др.) гормонов, медиаторов и многих друг веществ;

с нарушениями проницаемости мембран клеток.

Можно предположить и другие связанные с ними изменен* которые приводят к нарушению деятельности органов и систе В частности, по-видимому, это является одной из причин выя ленного у наблюдаемых больных дисбаланса показателей иммунн системы. При этом установлены значимые и достаточно сильн коррелятивные связи между степенью выраженности нарушений ф> кционального состояния АОС и показателями клеточного и мм нитета и фагоцитарной активности лейкоцитов.

После анализа значения выявленных изменений процессов се боднорадикального окисления и состояния АОС при брюшном ти стало очевидной необходимость применения средств, повышающ буферную емкость ее неферментативного звена и способствующ восстановлению активности антиоксидантных ферментов. Проведе ные исследования убедительно показали, что назначение на фо традиционной левомицетинотерапии больных брюшным тифом а тиоксидантных препаратов способствовало либо нормализации, ли выраженной тенденции к нормализации показателей состояния А( наряду с нормализацией клеточных и других факторов иммуните и фагоцитарной активности лейкоцитов. Одновременно наблюдалс положительное влияние такой комплексной терапии на клиническ течение заболевания частоту рецидивов и длительность бактер овыделения.

При хроническом брюшнотифозном бактерионосительстве так; было отмечено снижение буферной емкости неферментативного зве АОС как в небелковой, так и в белковой фракции. Параллель с этим были выявлены нарушения иммунной системы. Применен энтиоксидантов, особенно в сочетании с иммуномодулирующим п{

паратом - тимогексином, позволило улучшить показатели функционального состояния АОС и функционирование всех звеньев иммунной защиты, а также увеличить длительность латентной фазы бактериовыделения у них.

Таким образом, опыт применения антиоксидантных препаратов в комплексном лечении как больных брюшным тифом, так и хронических брюшнотифозных бактерионосителей подтверждает важное значение процессов свободнорадикального окисления и антиокси-дантной недостаточности в патогенезе болезни и непосредственном участии АОС в механизмах регуляции иммунного ответа при брюшном тифе и хроническом бактерионосительстве. ВЫВОДЫ

1. Отчетливые отличия клинического течения современного брюшного тифа от такового в прошлом наблюдаются не только в условиях спорадической заболеваемости, но и при эпидемических вспышках как на одной территории, так и в разных районах.

2. У больных брюшным тифом в разгаре заболевания в связи с активацией свободнорадикального окисления наблюдается снижение защитной мощности и активности антиоксидантной системы, проявляющееся повышением содержания дисульфидных групп, уменьшением тиолдисульфидных коэффициентов и снижением активности супероксиддисмутазы, каталазы и глютатионредуктазы, которые ' в периоде реконвалесценции после общепринятой терапии имеют лишь слабую тенденцию к нормализации.

3. Соотношение концентраций тиоловых и дисульфидных групп и уровень активности антиоксидантных ферментов зависит от периода заболевания и тяжести течения брюшного тифа, что может быть использовано для определения прогноза заболевания и оценки эффективности проводимой терапии.

4. Включение атиоксидантов в комплексную терапию больных брюшным тифом способствует восстановлению функционального состояния антиоксидантной системы и замедлению процессов свободнорадикального окисления, сокращению продолжительности лихорадочного периода, купированию симптомов интоксикации, уменьшению частоты рецидивов и длительности бактериовыделения.

5. В разгаре заболевания брюшным тифом отмечается выраженный дисбаланс иммунных показателей, выражающийся в Т-лим-

фопении, сдвигах субпопуляциоиного состава Т-лимфоцитов, снижении содержания ^ А, фагоцитарной активности, лейкоцитов и повышении содержания ^ М и Е, ингибирования активности сывороточных антител и циркулирующих иммунных комплексов. После общепринятой терапии в периоде реконвалесценции большинство выявленных изменений клеточного и гуморального иммунитета сохраняется.

6. Выявленные нарушения клеточного и гуморального иммунитета в периоде разгара брюшного тифа находятся в коррелятивной связи со степенью нарушения функционального состояния антиоксидан-тной системы. Включение антиоксидантов в комплексную терапию способствует нормализации иммунного гомеостаза на фоне восстановления функционального состояния антиоксидантной системы.

7. У хронических брюшнотифозных бактерионосителей отмечается снижение фагоцитарной активности лейкоцитов, повышение содержания .^Е и циркулирующих иммунных комплексов на фоне относительного супрессорного варианта вторичной иммунологической недостаточности. Кроме того, наблюдается снижение буферной емкости неферментной части антиоксидантной системы, что проявляется уменьшением содержания восстановленных и увеличением окисленных форм в тиолдисульфидной системе.

8. Использование антиоксидантов на фоне ампициллинотерапии, особенно в сочетании с тимогексином, способствует нормализации показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также фагоцитарной активности лейкоцитов, восстановлению функционального состояния антиоксидантной системы и увеличению продолжительности латентной фазы бактериовыделения у хронических брюшнотифозных бактерионосителей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Опредение функционального состояния антиоксидантной системы у больных брюшныи тифом рекомендуется использовать е качестве вспомогательного теста при определении тяжести и прогноза течения заболевания, а также для контроля за эффективностью проводимого лечения.

2. Для повышения эффективности лечения больных брюшным тифом рекомендуется, особенно при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания, назначать комплекс апробированных нами ан-тиоксидантных препаратов в течение 5-7 дней на фоне базисной терапии с использованием левомицетина.

3. Комплекс апробированных антиоксидантных препаратов рекомендуется использовать одновременно с ампициллином и регу-ляторным пептидом - тимогексином по разработанной схеме и при -лечении хронических брюшнотифозных бактерионосителей.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО -ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. Ахмедов Д.Р. Клинико-лабораторные особенности брюшного тифа у больных с органическим поражением центральной нервной системы //В сб. Брюшной тиф и паратифы. - Ставрополь, 1981.-С.34-36.

2. Ахмедов Д.Р., Улакаев И.М. Особенности течения брюшного тифа-микст //Сб.тез.конф. - Махачкала, 1981.-С. 138.

3. Шамов Ю.А., Ахмедов Д.Р. Брюшной тиф, осложненный ин-фекционно-токсическим шоком, тяжелым гемолитическим кризом и вторичной анемией //Клин.медицина. - 1984. -Ш.-С.124-125.

4. Ахмедов Д.Р. Эпидемиологические особенности острых кишечных инфекций в Дагестанской АССР// Сб.тез. докл. 18 съезда Всесоюзного общества микробиологов, эпидемиологов и паразитологов им.И.И.Мечникова. - Москва, 1989.-Т.1.-С.9-11.

5. Ахмедов Д.Р., Даниялова М.М., Зульпукарова Н.М., Дамадаева Ф.К. Коррекция нарушений микроциркуляции никотиновой кислотой при брюшном тифе//Сб.тез. докл.конф.- Махачкала, 1990.-С.223-224.

6. Ахмедов Д.Р., Асельдерова А.И., Зульпукарова Н.М.Сравни-тельная оценка эффективности этиотропной терапии больных брюш-

ным тифом//Сб.тез.докл.III съезда инфекционистов Белоруссии. "Диагностика и лечение основных инфекционных заболеваний в современных условиях"- Минск. 1990.-С.79-80.

7. Ахмедов Д.Р. Экологическое состояние и эпидемиологическая характеристика заболеваемости брюшным тифом в Дагестанской АССР , Сб.тез.докл. Всесоюз.науч.конф. "Человек -Океан" - Махачкала. 1990.-Ч.1. - С.16-17.

8. Ахмедов Д.Р.. Асельдерова А.И., Зульпукарова Н.М., и др. Некоторые эпидемиологические особенности тифо-паратифозных заболеваний в Дагестанской АССР//Сб.тез.докл.региональной научно-практической конф. "Влияние факторов внешней среды на реактивность организма". -Киев-Ворошиловград, 1990.-Т.2.-С.9-10.

9. Ахмедов Д.Р., Зульпукарова Н.М., Алибекова Н.М., и др. Особенности брюшного тифа в условиях спорадической заболеваемости /Вопросы региональной гигиены, санитарии и эпидемиологии: Тез. докл. - Якутск, 1990.-вып.З.-С.131-132.

10.Аминов М-Р.Х.. Алиев P.A., Ахмедов Д.Р. Клинико-лабора-торная характеристика перфораций кишечника у больных брюшным тифом //Сб.тез.докл.конф."Актуальные вопросы инфекционных болезней" - Тарту, 1990.С.54-56.

11. Ахмедов Д.Р.Социально-экономические аспекты брюшного тифа ь Дагестане //Сб.тез.докл.6-й межрегиональной научно-практической конференции иммунологов, аллергологов и генетиков "Ак-

• туальные проблемы клинической иммунологии, медицинской генетики и аллергологии". - Киев-Луганск, 1992.-С.7-9.

12.Подлевский А.Ф., Ахмедов Д.Р. Некоторые вопросы брюшнотифозного бактерионосительства //Сб.тез.докл.конф. "Актуальные вопросы этиологии, эпидемиологии, патогенеза, клиники и лечения заразных болезней человека"- Владикавказ, 1991.-С.61-64.

13. Ахмедов Д.Р., Зульпукарова H.M.. Асельдерова А.И. Динамика вязкости крови и индекса капиллярного гематокрита у больных брюшным тифом //Сб.тез.докл.конф.-Баку. lOQl.-C.lT-lP.

14. Зульпукарова Н.М., Ахмедов Д.Р.. Асельдерова А.И. Изменение уровня содержания молочной кислоты у больных брюшным тифом//Сб.тез.докл.конф. - Баку. 1991.-С.19-21.

15. Ахмедов Д.Р.Актуальные вопросы брюшного тифа в Дагестане //Сб.тез. докл.конф.-Кишинев, 1991.-С.77-78.

16.Ахмедов Д.Р.Экологические аспекты заболеваемости брюшным тифом в республике Дагестан//Сб.тез.докл.6-й межрегиональной научно-практической конференции иммунологов, аллергологов и генетиков "Актуальные проблемы клинической иммунологии, медицинской генетики и аллергологии" - Киев-Луганск. IQQ2-C.9-10.

17. Ахмедов Д.Р., Хомутянская H.H.. Бакланова A.B.. Орнатская С.А. и др. Лечение и реабилитация больных брюшным тифом в условиях вспышки//Сб.тез.докл научной сессии "Актуальные проблемы экологической иммунологии и аллергологии" - Киек-Луганск, 1992 -С.15.

18. Кузюбердина Т.Н., Ахмедов Д.Р.. Андр\тонко О.Н. Ци-тогенетическое обследование больных брюшным тифом Сб.тез.на-учной сессии "Актуальные проблемы экологической иммунологии и аллергологии"- Киев-Луганск, 1992.-С.74.

19. Хомутянская Н.И., Ахмедов Д.Р., Бакланова A.B., Лебедев C.B. и др. Клинико-эпидемиологическая характеристика вспышки брюшного тифа в г.Луганске //Сб.тез.научной сессии "Актуальные проблемы экологической иммунологии и аллергологии" - Киев-Луганск, 1992.-С.120.

20. Ахмедов Д.Р., Ющук Н.Д., Петруня A.M., Фролов В.М. Микроциркуляторные нарушения у больных брюшным тифом //На-уч.Тр.Дагестанского медицинского института.-1992.ч.1.-С.96-98.

21. Ахмедов Д.Р., Ющук Н.Д., Фролов В.М., Пересадин H.A. Циркулирующие иммунные комплексы у больных брюшным тифом //Hayч.Тр.Дагестанского медицинского института - 1992.-Ч.1.-С.102-103.

22.Ахмедов Д.Р.Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях // В сб.Неотложные состояния в клинике внутренних болезней (Диагностика и лечение).-Махачкала, 1992.-С.95-111.

23.Ахмедов Д.Р. Методические рекомендации по изучению и оценке миграционной активности фагоцитирующих клеток в тесте "кожного. окна" по Ребак.- С.-Пб., 1992.-С.20.

24. Ахмедов Д.Р. Брюшной тиф.-Учебное пособие для врачей.-СПб., 1992. -С.47. '

25. Ахмедов Д.Р. Методические рекомендации по использованию реакции ингибирования активности антител при брюшном тифе.-М., 1993.-С.8.

26. Васильев B.C., Цыркунов В.М., Ахмедов Д.Р., Богуцький M.I., Х1льмановйч А.П. Клшшш пор1вняння при спорадичному та епщем!Чному черевному тиф'1//Сб.тез. 4 ЗЧзд ¡нфекцюшстш Украши.-Кжв, 1993.-С.17.

27. Ахмедов Д.Р. Кл1шко-лабораторна характеристика, лжуванни та профишктиса рецидив1в черевного тифу//Сб. тез. 4 ЗЧзл ¡нфекцюшств Украши.- Kmíb, 1993.-С.7.

28. Костюшов Е.В., Чебан H.A., Ахмедов Д.Р. и др. Анти-оксидантные свойства унитиола. Механизм фармакологического действия //Сб.тез.докл.20 окружной научно-практической конференции врачей ордена Ленина Ленинградского военного округа "Актуальны<

)просы совершенствования медицинского обеспечения войск ок->та"-СЦб., 1993,- С.82-83.

29. Ахмедов Д.Р., Магомедов С-А.М., Алиев Ш.Г-К., Гамзатова М. Клинические проявления брюшного тифа в Дагестане при юрадической заболеваемости. и во время водной вспышки//В сб. ктуальные вопросы инфекионной паталогии.-Иваново, 1994.-С.10-I.

30. Ахмедов Д.Р.Состояние антиоксидантной системы при брюш-эм тифе и применение антиоксидантов при лечении больных//В >. Актуальные вопросы инфекционной патологии.-Иваново, 1994.-.14-16

31. Ахмедов Д.Р.Клинико-патогенетическое значение антиокси-штной системы при инфекционных заболеваниях//Клин.медицина. 994.-N1-C.24-26.

32. Ахмедов Д.Р.Состояние антиоксидантной системы крови при юническом брюшнотифозном бактерионосительстве//Журн.микро-юлогии, эпидемиологии и иммунобиологии.-1994.-1Ч1-С.91-95.

33. Ахмедов Д.Р.,Цыркунов В.М., Богуцкий М.И. Способ про-юзирования осложнений при брюшном тифе. Удостоверение на щионализаторское предложение N18 от22 .10.1992.

34. Фролов В.М., Ахмедов Д.Р., Хомутянская Н.И. Способ оп-:деления тяжести течения брюшного тифа. Удостоверение на ра-юнализаторское предложение от 14,09.1993 г.

35. Ахмедов Д.Р., Ющук Н.Д., Фролов В.М. и др. Способ лечения >льных брюшным тифом. Положительное решение на изобретение ) заявке от 18.05.1994 г. N 94016196

36. Ахмедов Д.Р., Ющук Н.Д., Рашидова P.A. и др. Способ :чения хронических брюшнотифозных бактерионосителей. Поло-ительное решение на изобретение по заявке от 18.05.1994 г. 94016197