Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-патогенетическое значение молекул межклеточной адгезии при хронических заболевания печени.

ДИССЕРТАЦИЯ
Клинико-патогенетическое значение молекул межклеточной адгезии при хронических заболевания печени. - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Клинико-патогенетическое значение молекул межклеточной адгезии при хронических заболевания печени. - тема автореферата по медицине
Мухорамова, Ирина Сергеевна Пятигорск 2012 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.04
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетическое значение молекул межклеточной адгезии при хронических заболевания печени.

005055173

На правах рукописи

МУХОРАМОВА Ирина Сергеевна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МОЛЕКУЛ МЕЖКЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ

14.01.04 - внутренние болезни

1 5 НОЯ Ш

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Пятигорск - 2012

005055173

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук

КОРОЙ Павел Владимирович

Официальные оппоненты:

ПАВЛЕНКО Владимир Васильевич доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации;

МЕРКУЛОВА Галина Алексеевна главный научный сотрудник научного отдела восстановительной гастроэнтерологии Филиала Железноводская клиника ФГБУ «Пятигорский государственный научно-исследовательский институт курортологии ФМБА России».

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ (г. Астрахань)

Защита состоится « 27 » ноября 2012 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.015.01 при ФГБУ «Пятигорский государственный научно-исследовательский институт курортологии ФМБА России» (357501, г. Пятигорск, пр. Кирова, 30).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорского государственного научно-исследовательского института курортологии ФМБА России (357501, г. Пятигорск, пр. Кирова, 30).

Автореферат разослан « ¿Д.» рк».тл \Я, 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

Е.Н. Чалая

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема хронических заболеваний печени в настоящее время привлекает пристальное внимание исследователей, что обусловлено широким распространением патологии, недостаточной эффективностью применяемых способов диагностики, лечения, профилактики.

Внедрение гепатотропного вируса в организм сопровождается развитием воспалительной реакции и активацией иммунной системы, целью которой является разрушение чужеродного агента. Иммунные клетки мигрируют к месту воспаления при участии медиаторов межклеточных взаимодействий (Чепель Э., 2008; Хаитов P.M., 2010; Vestweber D., 2007; Weber С. et al., 2007). Молекулы адгезии, экспрессируемые и секретируемые активированными клетками, посылают сигналы из мест воспаления к циркулирующим в крови моноцитам, лимфоцитам и другим клеткам. Аккумуляция иммуноком-петентных клеток в печеночной паренхиме может вызывать элиминацию вируса или усиливать повреждение, вызывая дальнейшее прогрессирование воспалительного процесса в печени (Woitas R.P. et al., 2002; McHutchison J.G. et al., 2003).

Несмотря на многочисленные свидетельства нарушений медиаторов межклеточных взаимодействий при патологии печени (El-Shazly M. et al., 2007; Iacono O. et al., 2008; Kukla M. et al., 2009; Abdallah N. et al., 2010; De Castro I.F. et al., 2010; Rui-dan Z. et al., 2011), мнения в отношении значимости этих отклонений противоречивы. Остаются неуточненными механизмы, позволяющие гепатотропным вирусам персистировать в организме и ускользать от «иммунного надзора». Это является основанием для рассмотрения новой клинической парадигмы расстройств межклеточных взаимодействий при патологии печени.

Разработка комплексной оценки нарушений медиаторов межклеточных взаимодействий при хронической патологии печени находится в стадии поиска решения проблемы. Сохраняются противоречия в отношении характера и выраженности отклонений молекул адгезии, отсутствуют убедительные сведения о сопряженности изменений баланса показателей суперсемейства иммуноглобулинов с этиологией и клиническими составляющими патологии, в том числе с формированием пищеводных флебэктазий. Отсутствуют данные о взаимосвязи иммунного гомеостаза с процессами воспаления, фиброза и тканевого ремоделирования - ключевыми проблемами патогенеза хронической вирусной патологии печени.

Нет данных о влиянии противовирусной терапии на показатели медиаторов межклеточных взаимодействий, что позволило бы не только расширить понимание механизмов реверсии печеночного воспаления и фиброза, но и дало возможность прогнозировать возникновение и стабильность вирусологической ремиссии. Практически отсутствуют работы, посвященные изуче-

3 Л

нию предикторной роли медиаторов межклеточных взаимодействий в прогнозе заболевания.

В связи с этим изучение клинико-патогенетического значения молекул адгезии при хронической вирусной патологии печени представляет несомненный теоретический и практический интерес как с точки зрения их взаимосвязи с клиническими проявлениями заболеваний, так и с позиций совершенствования дифференциально-диагностических и лечебных программ, формирования групп риска неблагоприятного течения патологии печени.

Цель исследования. Определить клинико-патогенетическое значение молекул межклеточной адгезии при хронических заболеваниях печени.

Задачи исследования:

1 .Изучить содержание в крови молекулы межклеточной адгезии 1 типа и молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа у больных хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени.

2.Установить взаимосвязь молекул адгезии с этиологией, особенностями гепатотропных вирусов, основными клинико-лабораторными синдромами патологии печени и оценить возможность их использования в диагностике варикозного расширения вен пищевода.

3.Выявить взаимосвязь отклонений медиаторов межклеточных взаимодействий с выраженностью стеатоза, гистологической активностью и степенью печеночного фиброза, установить возможность их применения в неин-вазивной диагностике активности воспаления и фиброза печени.

4.Определить сопряженность молекул адгезии с результатами противовирусной терапии хронических вирусных заболеваний печени для выработки предикторов эффективности лечения.

5.Сопоставить изучаемые показатели с характером течения цирроза печени, создать прогностические индикаторы и сформировать группы риска больных в отношении неблагоприятного прогноза.

Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале проведено изучение и установлены закономерности нарушений медиаторов межклеточных взаимодействий при хронической вирусной патологии печени. Раскрыты новые особенности сдвигов молекул адгезии в зависимости от этиологии заболевания. Впервые получены данные о том, что наиболее выраженные изменения уровней 1САМ-1 и УСАМ-1 в крови присущи вирусному циррозу печени на фоне хронического воздействия алкоголя. Впервые показано углубление отклонений со стороны 1САМ-1 и УСАМ-1 с усилением цитолиза, мезенхимального воспаления, тяжести портальной гипертензии и гепатоцеллюлярной недостаточности, развитием гиперспленизма. Впервые определены повышенные уровни 1САМ-1 и УСАМ-1 при высоких градациях пищеводных венэктазий. Доказана информативность показателя УСАМ-1 для целенаправленного выявления варикозного расширения вен пищевода.

Впервые установлена вовлеченность молекул адгезии в процессы вос-

паления и фиброза при хронической вирусной патологии печени и выявлена весомая роль в ремоделировании печени увеличенных значений 1САМ-1 и УСАМ-1. Впервые оценена информативность показателей 1САМ-1 и УСАМ-1 как параметров неинвазивной диагностики гистологической активности и печеночного фиброза.

Впервые определены особенности влияния противовирусной терапии на нарушения молекул адгезии при хронических вирусных заболеваниях печени, выявлен более выраженный нормализующий эффект противовирусных средств у больных хроническим вирусным гепатитом С и С-вирусным циррозом печени, достигших устойчивого вирусологического ответа. Впервые оценена роль исходных значений показателей 1САМ-1 и УСАМ-1 как прогностических критериев устойчивого вирусологического ответа при хронической НСУ-ассоциированной патологии печени.

Впервые выявлены особенности нарушений медиаторов межклеточных взаимодействий, имеющие диагностическое значение и оценивающие неблагоприятный прогноз цирроза печени, определены группы риска его развития.

Практическая значимость. На основе установленной взаимосвязи УСАМ-1 с выраженностью пищеводных флебэктазий оптимизированы возможности неинвазивной оценки выраженности варикозного расширения вен пищевода у больных циррозом печени, а с учетом выявленной взаимосвязи молекул адгезии с морфологическими проявлениями воспаления и фиброза повышены возможности неинвазивного определения активности (особенно умеренной и высокой) и тяжелого фиброза/цирроза, что имеет большое значение для планирования лечебных мероприятий.

Установленная зависимость результатов противовирусной терапии с исходными значениями молекул адгезии составила основу прогностических критериев устойчивого вирусологического ответа у больных хроническими вирусным гепатитом С и С-вирусным циррозом печени.

Факт взаимосвязи патологических сдвигов медиаторов межклеточных взаимодействий с перспективой течения заболевания (в частности, с летальным исходом у больных циррозом печени в течение 1 и 2 лет наблюдения) делает возможным использование показателей 1САМ-1 и УСАМ-1 для формирования групп риска данных осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту:

- особенности отклонений медиаторов межклеточных взаимодействий у больных хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени;

- влияние типа вируса и степени виремии на показатели молекул адгезии; более значительные отклонения 1САМ-1 у пациентов со смешанным циррозом печени по сравнению с вирусным;

- сопряженность отклонений медиаторов межклеточных взаимодействий с выраженностью цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов патологии печени, прогностически тяжелыми вариантами цирроза

печени, с общим прогнозом заболевания;

- взаимосвязь высоких градаций пищеводных венэктазий с высокими значениями 1САМ-1 и УСАМ-1; возможность использования показателя УСАМ-1 для диагностики варикозного расширения вен пищевода при циррозе печени;

- возможность использования показателей молекул адгезии для оценки прогноза летального исхода при циррозе печени в течение 1 и 2 лет наблюдения;

- взаимосвязь уровней 1САМ-1 и УСАМ-1 с воспалением и фиброзом при хронической вирусной патологии печени; значимость показателей в не-ивазивной диагностике степени активности и фиброза печени;

- способность противовирусной терапии хронических заболеваний печени вызывать улучшение показателей молекул адгезии более выраженная в случаях формирования устойчивого вирусологического ответа.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы отделений ГБУЗ СК «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи» г. Ставрополя, ООО «Городская поликлиника №9» г. Ставрополя. Итоговые материалы работы используются в лекциях и на практических занятиях со студентами, клиническими ординаторами, врачами и аспирантами кафедр госпитальной терапии и пропедевтики внутренних болезней Ставропольской государственной медицинской академии.

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 2 статьи, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XX итоговой научной конференции молодых ученых с международным участием (Ставрополь, 2012), IV научной медицинской конференции студентов и молодых ученых с международным участием на английском языке (Ставрополь, 2012), 18-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2012), 186-м Фальк-симпозиуме (Майнц, 2012), на совместном заседании кафедр госпитальной и факультетской терапии Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2012).

Личный вклад автора в исследование. Диссертантом определены основные идеи и дизайн исследования. Автор самостоятельно проанализировал современную литературу по проблеме, курировал больных в течение всего времени наблюдения, участвовал в проведении всех лабораторных и инструментальных методов, формировал программы и оценивал результаты лечения больных. Результаты исследований зафиксированы в индивидуальных картах больных и компьютерной базе данных. Статистическая обработка и анализ полученных данных выполнены автором самостоятельно. На этой основе автором сделаны обоснованные выводы и даны практические рекомендации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 48 таблиц, 3 рисунка, 8 клинических наблюдений, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 216 источников литературы, из которых 29 наименований на русском языке и 187 - на иностранных.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Ставропольской государственной медицинской академии. Номер государственной регистрации 01200850594.

Диссертация выполнена в рамках гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых МД-934.2012.7 «Клинико-патогенетическое и прогностическое значение молекул межклеточной адгезии при хронических заболеваниях печени».

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Под наблюдением находилось 114 пациентов с хроническим вирусным гепатитом и вирусным циррозом печени (67 мужчин и 47 женщин), проходивших обследование и лечение в гастроэнтерологическом отделении ГБУЗ СК «СККЦ СВМП» и в краевом консультативном гепатологическом кабинете. У всех пациентов было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: возраст 18 лет и старше, хронический гепатит вирусной этиологии, цирроз печени вирусной или вирусно-алкогольной этиологии, подписанное информированное согласие на исследование. Критерии исключения: хронические заболевания печени другой этиологии, коинфекция ВИЧ, беременность, сопутствующие заболевания внутренних органов в стадии обострения, заболевания с нарушением сосудистого тонуса, микроциркуляции и коагулянтного потенциала, прием противовирусных препаратов, глюкокортикоидов и иммунодепрессантов менее, чем за полгода до начала исследования.

На основании клинико-лабораторного, инструментального и морфологического обследования у 72 пациентов был диагностирован хронический вирусный гепатит, причем у 17 (23,6%) установлен диагноз ХВГ В, в 55 случаях (76,4%) - ХВГ С. Цирроз печени был определен у 42 пациентов, у 4 из которых (9,5%) причиной являлась НВУ-инфекция, а у 38 (90,5%) - вирус гепатита С. В 7 случаях НСУ-ассоциированного цирроза печени дополнительным этиологическим фактором являлся алкоголь.

Возраст больных колебался от 23 до 65 лет (средний возраст - 41,4+1,0 лет); 93,8% пациентов были среднего возраста, что подчеркивает высокую социально-экономическую значимость проблемы. При ХВГ распределение больных среднего возраста первого и второго периода носило равномерный характер, в случаях цирроза печени преобладали пациенты среднего возраста

второго периода (76,2%).

Среди пациентов с ХВГ В и ЦП В большинство (81,0%) было инфицировано ргесоге-мутантным штаммом — НВеА§-негативным, пациенты с НВеА£-позитивным вариантом имели Б-генотип. В группе ХВГ С 63,6% больных имели 1 генотип, 23,6% - 3 генотип, 12,8% - 2 генотип. Аналогичное распределение генотипов отмечалось среди пациентов с С-вирусным циррозом печени.

Больные в основном предъявляли жалобы астенического характера и на болевой синдром в правом подреберье. Системные проявления вирусной инфекции регистрировались у 18,4% обследованных, геморрагический синдром присутствовал у 4,2% пациентов с ХВГ и у 19,0% — с ЦП.

Большая часть обследованных с хронической патологией печени имела легкую степень цитолиза (76,3%), умеренную выраженность мезенхимально-го воспаления (73,7%); биохимические признаки холестаза встречались сравнительно редко (13,2%).

Морфологическое исследование печени проведено у 50 больных, его результаты представлены в таблице 1. Установлена положительная корреляция между гистологической активностью и степенью фиброза у больных хронической вирусной патологией печени (г5 = 0,39; р<0,05).

Таблица 1

Индексы гистологической активности и фиброза у больных ХВГ и ЦП

(Х + 5-)

Группы больных ИГА по Кпос1е11 Индекс фиброза по БеБше!

ХВГ (п=41) 8,34+0,52 1,82+0,13

ЦП (п=9) 10,44±1,04 3,89±0,11

Класс А по СЫ1с1-Р1щЬ выявлен у 57,2% больных циррозом печени, классы В и С — у 33,3% и 9,5% пациентов соответственно. Компенсированная портальная гипертензия была определена в 31 случае, суб- и декомпенсация портального кровотока обнаружена у 11 пациентов с циррозом печени. По данным ЭГДС, варикозное расширение вен отсутствовало у 8 больных циррозом печени, у 10 наблюдалось увеличение вен пищевода 1 степени, у 18 — 2 степени, у 6 больных регистрировалось увеличение вен пищевода 3 степени.

В динамике однолетнего и двухлетнего наблюдения после стационарного обследования больных циррозом печени летальный исход возник в 26,2% и 33,3% случаев соответственно. Среднее время появления данного осложнения составило соответственно 6,9±0,2 и 8,5±1,3 месяцев. Основными причинами смерти в течение 2 лет наблюдения были кровотечение из вен пищевода (35,7%), печеночная недостаточность с развитием комы (57,2%), гепатоцеллюлярная карцинома (7,1%).

У больных циррозом печени класса А по СЫ1с1-Ри§Ь летальный исход в течение 1/2 лет после обследования наблюдался в 12,5%/20,8% случаев, клас-

8

сов В и С - в 44,4%/50,0% случаев. Показатели индекса Child-Pugh >6 баллов (ОШ: 5,6 (1,2-25,8)) были связаны с повышенным риском смерти в динамике одного года наблюдения.

Лечение 8 пациентов с HBeAg-негативным и 2 больных с HBeAg-позитивным вариантом хронического вирусного гепатита В осуществлялось в виде монотерапии телбивудином. Первичный вирусологический ответ на 12 неделе лечения был достигнут у 90,0% больных, к 24 неделе терапии вирусологический ответ наблюдался в 80,0% случаев; через 24 недели после окончания терапии НВУ-ДНК отсутствовала в крови у 10,0% этих больных. В одном случае HBeAg-негативного варианта ХВГ В использовалась монотерапия ПегИнтерфероном-а-2а.

Таблица 2

Достижение РВО, ООТ и УВО у больных ХВГ С в зависимости

от генотипа вируса

Группы больных Ранний вирусологический ответ

Все пациенты 48/51 (94,1%)

1 генотип 29/31 (93,5%)

не-1 генотип 19/20 (95,0%)

Вирусологический ответ по окончании терапии

Все пациенты 46/51 (90,2%)

1 генотип 27/31 (87,1%)

не-1 генотип 19/20 (95,0%)

Устойчивый вирусологический ответ

Все пациенты 35/51 (68,6%)

1 генотип 19/31 (61,3%)

не-1 генотип 16/20 (80,0%)

В числителе больные с позитивным результатом лечения, в знаменателе - количество леченных больных.

У 51 больного ХВГ С проводилась комбинированная противовирусная терапия препаратами пегилированного ИФН-а и рибавирина. Результаты лечения ХВГ С представлены в таблице 2.

В 19 случаях НСУ-цирроза печени класса А по Ch¡ld-Pugh (5 баллов) была рекомендована терапия пегилированными интерферонами в сочетании с рибавирином. В общей группе больных РВО, ООТ и УВО наблюдались в 78,9%, 68,4% и 36,8% случаев соответственно.

Контрольную группу составили 16 практически здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту.

Полное клиническое и специальное обследование больных ХВГ и ЦП осуществляли в первые дни пребывания в стационаре или в амбулаторных условиях до назначения лечения с повторным обследованием пациентов, по-

9

лучавших противовирусную терапию. Объем исследований соответствовал поставленным цели и задачам.

Обследование включало анализ жалоб, анамнеза, объективных данных; проводили стандартные лабораторные и инструментальные исследования. Методом ИФА определяли сывороточные концентрации молекулы межклеточной адгезии 1 типа и молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа («Bender MedSystems GmbH», Австрия).

Для статистического анализа данных применяли пакет программ «Primer of Biostatistics 4.0», «Microsoft Office Excel 2007», «Attestât 10.5.1». Использовали показатели медианы, моды, асимметрии и эксцесса; однофактор-ный дисперсионный анализ с вычислением двухвыборочного t-критерия Сть-юдента, критерия Ньюмена-Кейлса; критерий Крускала-Уоллиса с вычислением критерия множественных сравнений Дана; критерий Вилкоксона; корреляционный анализ с вычислением коэффициентов линейной корреляции Пирсона и ранговой корреляции Спирмана, анализ качественных признаков с использованием критерия %2 с поправкой Иейтса, отношения шансов. Диагностическую ценность признаков определяли их чувствительностью, специфичностью, положительной и отрицательной предсказательной ценностью, точностью. Для оценки прогноза и выживаемости вычисляли отношение шансов с определением 95% доверительного интервала, строили кривые Кап-лана-Майера, оценивали достоверность различий с помощью лог-рангового критерия с поправкой Йейтса. Количественные значения с нормальным распределением были представлены в виде средней±стандартная ошибка средней ( X ± S- ), признаки, характеризующиеся ненормальным распределением,

— в виде медианы и интерквантильного (25 и 75 процентили) размаха (Me (Q1-Q3)). Достоверными считали различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

При хроническом вирусном гепатите определялось увеличение концентрации ICAM-1 в крови и снижение коэффициента VCAM/ICAM, которые достоверно отличались от соответствующих величин у больных циррозом печени. В случаях ЦП отмечались повышенные сывороточные значения обеих молекул адгезии и не измененные показатели соотношения VCAM/ICAM (табл. 3).

У больных хроническим вирусным гепатитом С наблюдалось увеличение сывороточных уровней ICAM-1 и VCAM-1 с достоверно более высокими показателями, чем в случаях HBV-инфекции. В группе пациентов с ХВГ В регистрировались повышенные значения только ICAM-1. Генетические и фе-нотипические особенности гепатотропных вирусов не оказывали влияния на показатели суперсемейства иммуноглобулинов. В случаях высокой виремии HCV и HBV отмечалось более высокое содержание 1САМ-1 в крови по сравнению с пациентами, имеющими небольшую вирусную нагрузку. Выявлена

положительная корреляция количеств 1САМ-1 и УСАМ-1, с одной стороны, и степени виремии при ХВГ В, с другой (г= 0,56; г= 0,54; р<0,05).

Таблица 3

Содержание молекул адгезии в крови у здоровых и больных

(Me (Q1-Q3))

Группы обследованных Изучаемые показатели

ICAM-1 (нг/мл) VCAM-1 (нг/мл) VCAM/ICAM (у.е.)

Здоровые 257,5 (150-338) 2500(1625-3425) 10,25 (7,8-16,95)

ХВГ 630(421-734,5)* 3190(1950-4775) 5,6 (3,4-7,85) *

ЦП 900,5 (638-1200) 12475 (7900-15000) 13,05 (8,7-18,4) **

* - р<0,05 по сравнению со здоровыми; ** - р<0,05 между группами больных (критерий Крускала-Уоллиса, критерий Данна).

Нарушения иммунного гомеостаза наблюдались при обоих этиологических вариантах цирроза печени с несколько более высокими значениями 1САМ-1 в крови у пациентов со смешанной этиологией процесса (табл. 4).

Таблица 4

Содержание молекул адгезии в крови у больных ЦП с учетом этиологии

(Me (Q1-Q3))

Группы обследованных Изучаемые показатели

ICAM-1 (нг/мл) VCAM-1 (нг/мл) VCAM/ICAM (У-е.)

Здоровые 257,5 (150-338) 2500 (1625-3425) 10,25 (7,8-16,95)

ЦП вирусный 871 (620-1070)* 12750 (8450-14750) * 14,1 (9,2-18,1)

ЦП смешанной этиологии 1060 (750-1060) 9700 (6450-9700) * 11,6 (4,4-11,6)

* - р<0,05 по сравнению со здоровыми; ** - р<0,05 между группами больных (критерий Крускала-Уоллиса, критерий Данна).

Сопряженность дисбаланса лейкоцитарно-эндотелиальных взаимодействий с течением хронических заболеваний печени (El-Shazly M. et al., 2007; De Castro I.F. et al., 2010) подтверждается установленной в нашем исследовании взаимосвязью молекул адгезии с различными клинико-биохимическими синдромами патологии печени. Значения ICAM-1 и VCAM-1 в крови были сопряжены с выраженностью цитолитического синдрома при хроническом гепатите при наличии позитивной корреляции между содержанием VCAM-1, с одной стороны, и активностью АлАТ и АсАТ, с другой (г= 0,45; г= 0,34; р<0,05). В случаях тяжелого мезенхимально-воспалительного синдрома по сравнению с умеренным мезенхимальным воспалением у больных циррозом

печени уровни 1САМ-1 изменялись более значительно, положительно коррелируя с величинами СОЭ (г= 0,44; р<0,05).

Прогностически тяжелые варианты цирроза печени (классы В и С по СЫИ-Р^И, декомпенсированная портальная гипертензия) характеризовались максимальными сывороточными показателями обеих молекул адгезии и наличием их прямой корреляции с индексом СЫк)-Ри§Ь (г= 0,63; г= 0,41; р<0,05) (рис. 1).

сн-•

УСАМЛСАМ (у.е.)

□ контроль 0 класс А ■ классы В и С

Рис. 1. Концентрация молекул адгезии у больных циррозом печени различной тяжести (по индексу Child-Pugh).

* - р<0,05 по сравнению со здоровыми; ** - р<0,05 между группами больных (критерий Крускала-Уоллиса, критерий Данна).

Варикозное расширение вен пищевода является одним из тяжелых проявлений портальной гипертензии. Вполне очевиден приоритет раннего выявления и оценки состояния пищеводных флебэктазий при циррозе печени, позволяющих своевременно начинать проведение превентивных в отношении развития кровотечения мероприятий. Учитывая возможность повреждения вен пищевода во время эндоскопического исследования, обсуждается диагностическое значение неинвазивных предикторов их наличия (МасШойа Я. е1 а1., 2002). Установлено, что при высоких градациях пищеводных венэктазий регистрировались сравнительно более высокие значения 1САМ-1 и УСАМ-1 в крови. Обнаружена положительная корреляция УСАМ-1 и выраженности ВРВП у больных циррозом печени (г8= 0,31; р<0,05).

Показатели 1САМ-1 более 871,0 нг/мл (ОШ: 3,8 (1,1-13,9)) и УСАМ-1, превышающие 7525 нг/мл (ОШ: 39,7 (2,1-752,1)), были сопряжены с повышенным риском наличия венэктазий пищевода высоких степеней у больных циррозом печени. Значения УСАМ-1 более 7525 нг/мл характеризовались умеренной диагностической точностью в обнаружении варикозного расширения вен пищевода 2 и более степени при циррозе печени (табл. 5).

Таблица 5

Диагностическая значимость молекул адгезии в идентификации ВРВП

>2 степени у больных ЦП

Показатель Бе (%) Бр (%) РРУ (%) ИРУ (%) Ас (%)

1САМ-1 >871,0 нг/мл 70,8 61,1 70,8 61,1 66,7

УСАМ-1 >7525 нг/мл 100,0 44,4 70,6 100,0 76,2

УСАМ/1САМ >14,6 у.е. 45,8 72,2 68,8 50,0 57,1

Взаимосвязь нарушения межклеточных взаимодействий с проявлениями гиперспленизма при циррозе печени подтверждалась возрастанием сывороточных уровней обеих молекул адгезии при появлении цитопенического синдрома. Значения 1САМ-1 и УСАМ-1 негативно коррелировали с содержанием эритроцитов (г= -0,41; г= -0,38; р<0,05), тромбоцитов (г= -0,43; г= -0,35; р<0,05) в крови и уровнем гемоглобина (г= -0,32; г= -0,34; р<0,05).

Таким образом, при хронических заболеваниях печени выявлено сопряженное с клиническими проявлениями нарушение иммунного гомеостаза, включающее повышение в крови показателей суперсемейства иммуноглобулинов. В основе установленных отклонений лежат воспалительный процесс в печени и активация/дисфункция эндотелия. Углубление дисбаланса медиаторов межклеточных взаимодействий при эволюции хронического гепатита в цирроз печени (вплоть до терминальных стадий) и наличие взаимосвязи с различными клиническими проявлениями печеночной патологии является доказательством важного клинико-патогенетического значения нарушений молекул адгезии в прогрессировании процесса и формировании осложнений.

Как доказательство роли показателей суперсемейства иммуноглобулинов в воспалительных и иммунных реакциях (Кашавир А. е1 а1., 2006; Ьу Р. е1 а1., 2007) установлена сопряженность молекул адгезии с морфологическими изменениями в печени при хронической вирусной патологии в виде возрастания сывороточных уровней 1САМ-1 и УСАМ-1 с появлением и нарастанием печеночного стеатоза и усилением интенсивности воспалительного компонента. Выявлена достоверная положительная корреляция 1САМ-1 и УСАМ-1, с одной стороны, и степени стеатоза, с другой (г5= 0,68; г5= 0,36; р<0,05). Взаимосвязь 1САМ-1 и выраженности воспалительных изменений в печени также носила прямой характер (г5= 0,48; р<0,05).

Таблица 6

Диагностическая значимость молекул адгезии в идентификации ИГА

Показатель Se (%) Sp (%) PPV (%) NPV (%) Ac (%)

ICAM-1 >462,0 нг/мл 74,2 68,4 79,3 61,9 72,0

VCAM-1 >1900 нг/мл 87,1 52,6 75,0 71,4 74,0

VCAM/ICAM >7,7 у.е. 48,4 78,9 78,9 48,4 60,0

Показатели 1САМ-1 более 462,0 иг/мл (ОШ: 6,2 (1,8-21,9)) и УСАМ-1, превышающие 1900 иг/мл (ОШ: 7,5 (1,9-29,9)), были сопряжены с повышенным риском наличия ИГА более 8 баллов. Эти же значения 1САМ-1 и УСЛМ-1 характеризовались достаточной диагностической точностью в прогнозировании умеренной и тяжелой гистологической активности при хронической вирусной патологии печени (табл. 6).

1000 -1

500

ICAM-1 (нг/мл)

VCAM-1 (нг/мл)

6000 -1

0

контроль F 0-1 ст. FII ст. F III-IV ст.

УСАМЛСАМ (у.е.)

10 -5 -

контроль F 0-1 ст. FIIct. F III-IV ст.

контроль F 0-1 ст. F II ст. F III-IV ст.

Рис. 2. Взаимосвязь молекул адгезии с печеночным фиброзом при хронической вирусной патологии печени.

* - р<0,05 по сравнению со здоровыми; ** -р<0,05 по сравненню с F0-/; *** - р<0,05 по сравнению с FII (критерий Крускала-Уоллиса, критерий Дана).

Тяжелый фиброз/цирроз печени, по нашим данным, характеризовался сравнительно более высокими сывороточными уровнями 1САМ-1 и УСАМ-1. Коэффициент УСАМ/1САМ был уменьшен при печеночном фиброзе 0-1 балл, тогда как у больных с тяжелым фиброзом/циррозом его показатели были значительно более высокими, чем у больных с Р 0-1 ст. и Р II ст. (рис. 2). Зарегистрирована положительная корреляция 1САМ-1, УСАМ-1 и соотношения УСАМ/1САМ, с одной стороны, и индекса фиброза, с другой (г5= 0,33; г5= 0,60; г5= 0,43; р<0,05).

Больные с показателями 1САМ-1 более 626,0 нг/мл (ОШ: 4,7 (1,416,3)), УСАМ-1 более 3980 нг/мл (ОШ: 21,7 (4,7-99,5)) и УСАМ/1САМ более 9,7 у.е. (ОШ: 8,7 (2,3-32,5)) имели повышенный шанс гистологической верификации тяжелого фиброза/цирроза. Значения УСАМ-1, превышающие 3980 нг/мл, характеризовались высокой диагностической точностью в идентификации фиброза 1П-1У ст. у больных хронической вирусной патологией печени, тогда как предсказательная точность показателей 1САМ-1 более 626,0 нг/мл и коэффициента УСАМ/1САМ более 9,7 у.е. была несколько ниже (табл. 7).

Таблица 7

Диагностическая значимость молекул адгезии в идентификации

Показатель Бе (%) Бр (%) РРУ (%) ОТУ (%) Ас (%)

1САМ-1 >626,0 нг/мл 61,1 75,0 57,9 77,4 70,0

УСАМ-1 >3980 нг/мл 83,3 81,3 71,4 89,7 82,0

УСАМ/1САМ >9,7 у.е. 66,7 81,3 66,7 81,3 76,0

Таким образом, активация медиаторов межклеточных взаимодействий в сочетании с изменением функции эндотелия под влиянием триггеров воспаления может составлять основу усиления морфологических изменений, замыкая порочный круг прогрессирования хронической вирусной патологии печени. •

Из этого следует, что оценка профиля молекул адгезии у больных хроническими вирусными заболеваниями печени не только позволяет констатировать выраженность морфологических изменений, но и дает возможность стратифицировать пациентов по уровню гистологической активности и фиброза, а оценка соответствующих показателей в ходе лечения способствует уточнению механизмов действия противовирусных препаратов, что открывает новые возможности лечения.

После 12-ти недель противовирусного лечения больных ХВГ В и С наблюдалось снижение (не нормализация) содержания 1САМ-1 в крови. У больных циррозом печени позитивный эффект противовирусной терапии характеризовался уменьшением сывороточной концентрации обеих молекул адгезии, не достигающим контрольных величин.

Генотип вируса и уровень виремии НСУ практически не оказывали влияния на показатели суперсемейства иммуноглобулинов в процессе противовирусного лечения за исключением более выраженного позитивного влияния на количество 1САМ-1 в крови у больных циррозом печени с 1-м генотипом.

В случаях достижения больными ХВГ С устойчивого вирусологического ответа промежуточный анализ показателей, полученных на 12-й неделе лечения, выявил снижение к этому сроку сывороточной концентрации 1САМ-1, тогда как у нон-респондеров достоверные изменения отсутствовали. У больных циррозом печени С-вирусной этиологии, достигших устойчивого вирусологического ответа, содержание 1САМ-1 и УСАМ-1 в крови через 12 недель лечения уменьшалось, отрицательные результаты терапии были ассоциированы с отсутствием динамики молекул адгезии.

Таким образом, сравнительно более выраженные сдвиги медиаторов межклеточных взаимодействий у больных с патологией печени при достижении ремиссии отражают стабилизацию процессов воспаления и фиброгенеза печени. Это связано с уменьшением и исчезновением репликации вирусов в ходе лечения и ингибированием уровня провоспалительных цитокинов -триггеров нарушений иммунного гомеостаза. В случаях продолжения репликации вируса сохраняющийся дисбаланс способствует усилению воспаления и прогрессированию печеночного фиброза.

Оптимизация противовирусной терапии хронических заболеваний печени и поиск предикторов стабильного вирусологического клиренса остаются важной проблемой в связи с высоким удельным весом неудовлетворительных результатов лечения ^айегтауег А.Р. е1 а1., 2011).

Достижение устойчивого вирусологического ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С было взаимосвязано со сравнительно более высокими исходными значениями 1САМ-1 в крови. Больные ХВГ С с показателями 1САМ-1, превышающими 500 нг/мл (ОШ: 10,0 (2,4-41,9)), имели повышенный шанс достижения положительных результатов терапии. Исходные значения 1САМ-1 до лечения более 500 нг/мл характеризовались умеренной диагностической точностью в прогнозировании достижения УВО при хроническом вирусном гепатите С (табл. 8).

Таблица 8

Диагностическая значимость молекул адгезии в прогнозировании

достижения УВО у больных ХВГ С

Показатель Бе (%) Эр (%) РРУ (%) ЫРУ (%) Ас (%)

1САМ-1 >500 нг/мл 88,6 81,6 69,2 78,4 78,4

УСАМ-1 >4750 нг/мл 42,9 81,3 83,3 39,4 54,9

УСАМ/1САМ >2,5 у.е. 94,3 18,8 71,3 60,0 70,6

Удовлетворительные результаты противовирусной терапии ЦП С, наоборот, ассоциировались со сравнительно более низким сывороточным содержанием 1САМ-1 и более высокими значениями коэффициента УСАМ/1САМ до лечения. Больные ЦП С с показателями 1САМ-1 менее 638 нг/мл (ОШ: 12,5 (1,3-116,8)) и коэффициента УСАМ/1САМ более 16,3 у.е. (ОШ: 18,0 (1,5-216,6)) имели повышенный шанс достижения положительных результатов терапии. Исходные значения этих параметров характеризовались умеренной диагностической точностью в прогнозировании достижения УВО при С-вирусном циррозе печени (табл. 9).

Таблица 9

Диагностическая значимость молекул адгезии в прогнозировании

достижения УВО у больных ЦП С

Показатель Se (%) Sp (%) PPV (%) NPV (%) Ас (%)

ICAM-1 <638 нг/мл 71,4 83,3 71,4 83,3 78,9

VCAM-1 >10200 нг/мл 71,4 58,3 50,0 77,8 63,2

VCAM/ICAM >16,3 у.е. 85,7 75,0 66,7 90,0 78,9

Оптимизация долгосрочного прогноза у больных циррозом печени остается важной клинической и социально-экономической проблемой в связи с высоким удельным весом лиц трудоспособного возраста среди умерших пациентов с циррозом печени (Белякин С.А. и соавт., 2009).

Таблица 10

Риск летального исхода и выживаемость в течение 1 и 2 лет наблюдения

у больных ЦП с различными показателями молекул адгезии

Показатель ОШ (95% ДИ) Выживаемость

ICAM-1 (нг/мл): >1200 га <1200 >1200 vs <1200 9.1 С 1.9-43.2) (d<0,05) 8,0(1,8-35,7) (р<0,05) 0.42 то 0.87 (d<0,001) 0,33 vs 0,80 (р<0,001)

VCAM-1 (нг/мл): >14250 vs <14250 >14250 vs <14250 140.6 (7.0-2828,0) (п<0,05) 22,0 (4,2-115,5) (р<0,05) 0.27 vs 1.00 (d<0,001) 0,27 vs 0,89 (p<0,001)

VCAM/ICAM (у.е.): >11.6 vs <11,6 >8,3 vs <8,3 4.2 ÎO.8-22.81 <Ъ>0.051 5,2 (0,6-46,6) (р>0,05) 0.64 vs 0.88 Cd >0.051 0,61 vs 0,89 (p>0,05)

Примечание: в числителе данные через 1 год, в знаменателе - через 2 года наблюдения (критерий отношения шансов, лог-ранговый критерий с поправкой Иейтса).

Анализ взаимосвязи показателей суперсемейства иммуноглобулинов со смертностью в течение последующих 1 и 2 лет наблюдения позволил установить в случаях летального исхода в течение первого года сравнительно более высокие исходные значения УСАМ-1 и тенденцию к более высоким исход-

ным величинам 1САМ-1 в крови. Аналогичная картина сохранялась для двухлетнего срока наблюдения.

Повышенный риск смерти и низкая выживаемость больных циррозом печени в течение одного и двух лет наблюдения ассоциировались с показателями 1САМ-1 более 1200,0 нг/мл и УСАМ-1 более 14250 нг/мл (табл. 10). Пример выживаемости больных ЦП в анализируемые сроки в зависимости от содержания 1САМ-1 приведен на рис. 3.

-♦—1САМ-1 >1200 нг/мл -Ш— 1САМ-1 <1200 нг/мл

1

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

^—* - -—5.

1 ♦ ♦

1-» 0,87 0,80

р<0,001 р<0,001

1—*—* *

0.33

10 15

Время (мес.)

25

Рис. 3. Выживаемость больных циррозом печени в течение 1-2 лет наблюдения в зависимости от содержания 1САМ-1 в крови (лог-ранговый критерий с поправкой Иейтса).

Таблица 11

Диагностическая значимость показателей молекул адгезии в

Показатель 8е (%) Бр (%) РРУ (%) МРУ (%) Ас (%)

1САМ-1 >1200 нг/мл 63.6 57,1 83,9 85,7 58,3 66,7 86,7 80,0 78,6 76,2

УСАМ-1 >1450 нг/мл 100,0 78,6 87,1 85,7 73.3 73,3 100,0 88,9 90.5 83,3

УСАМ/1САМ >11,6/8,3 81,8 48.4 36.0 88,2 57,1

У-е. 92,9 28,6 39,4 88,9 50,0

Примечание: в числителе данные через 1 год, в знаменателе - через 2 года наблюдения.

Анализ прогностической ценности показателей суперсемейства иммуноглобулинов в отношении летального исхода в течение 1 и 2 лет наблюдения показал, что значения УСАМ-1 >14250 нг/мл характеризовались высокой диагностической точностью в прогнозировании неблагоприятного исхода в течение 1 и 2 лет после обследования, тогда как предсказательная точность показа-

телей 1САМ-1 >1200 нг/мл в этом аспекте была несколько ниже (табл. 11).

Таким образом, сопряженность медиаторов межклеточных взаимодействий с клиническими и морфологическими проявлениями хронического гепатита и цирроза печени позволяет рассматривать их как важную составляющую формирования и прогрессирования хронических заболеваний печени, включая контроль процессов воспаления и фиброза.

Включение в модель диагностического поиска больных с хронической патологией печени анализа нарушений эндотелиально-лейкоцитарных взаимодействий создает дополнительные возможности стратификации пациентов с учетом тяжести заболевания, развития осложнений и прогноза, что имеет большое значение для выбора лечебной тактики в каждом конкретном случае.

Выявление особенностей иммунного гомеостаза, имеющих предиктор-ное значение в отношении неблагоприятных событий при циррозе печени, открывает новые возможности прогнозирования летального исхода, позволяет выделять группы риска с целью эффективной профилактики серьезных осложнений.

ВЫВОДЫ

1 .У больных хроническим гепатитом С и циррозом печени установлено увеличение содержания 1САМ-1 и УСАМ-1 в крови, а у пациентов с хроническим гепатитом В — повышение уровня только 1САМ-1. Гено- и фенотипиче-ские особенности вирусов не влияют на показатели молекул адгезии. При высокой виремии (НВУ и НСУ) регистрируются сравнительно более высокие количества 1САМ-1. У больных со смешанным циррозом печени (НСУ+алкоголь) уровень 1САМ-1 в крови выше, чем при вирусном.

2.Медиаторы межклеточных взаимодействий тесно сопряжены с выраженностью цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов и максимально отклонены от нормы при прогностически тяжелых вариантах цирроза печени, высоких градациях пищеводных венэктазий. Установлены критериальные значения УСАМ-1 для случаев варикозного расширения вен пищевода второй и более степени, что позволяет осуществлять их неинвазив-ную стратификацию и скрининг.

3.Установлен рост показателей 1САМ-1 и УСАМ-1 по мере усиления выраженности стеатоза, гистологической активности и тяжести фиброза. Определены количественные значения уровней 1САМ-1 и УСАМ-1 в крови, свойственные умеренной и тяжелой гистологической активности и тяжелому фиброзу/циррозу.

4.К 12-й неделе противовирусного лечения у больных хроническим гепатитом отмечается положительная динамика 1САМ-1 в крови, при циррозе печени - снижение сывороточных значений обеих молекул адгезии. В случаях формирования устойчивого вирусологического ответа на 12 неделе лечения установлено снижение 1САМ-1 у больных хроническим гепатитом С, обоих медиаторов при С-вирусном циррозе и отсутствие изменений молекул

адгезии у нон-респондеров.

5.Устойчивый вирусологический ответ чаще формировался у больных хроническим гепатитом С с более высокими исходными уровнями 1САМ-1, а у пациентов с циррозом печени С-вирусной этиологии, наоборот, при более низком сывороточном содержании 1САМ-1 и более высоких показателях коэффициента УСАМ/1САМ, что может быть использовано для целей прогнозирования.

6.Низкая выживаемость больных циррозом печени в течение 1 и 2 лет наблюдения отчасти может быть связана с высоким содержанием 1САМ-1 и УСАМ-1 в крови. Выявлены количественные значения молекул адгезии, имеющие прогностическое значение в отношении неблагоприятных событий цирроза печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Использовать результаты определения 1САМ-1 и УСАМ-1 в крови больных хроническим гепатитом для оценки гистологической активности, тяжести фиброза и прогнозирования вероятности достижения вирусологического ответа:

• применять показатели 1САМ-1, превышающие 462,0 нг/мл, и УСАМ-1 более 1900 нг/мл для оценки умеренной и высокой гистологической активности, а значения 1САМ-1 более 626,0 нг/мл и УСАМ-1 более 3980 нг/мл - для определения тяжелого фиброза/цирроза у больных хроническим вирусным гепатитом;

• осуществлять прогнозирование положительных результатов противовирусного лечения (устойчивого вирусологического ответа) у пациентов с хроническим гепатитом С при показателе 1САМ-1, превышающем до начала терапии 500,0 нг/мл.

2. Определять содержание молекул адгезии в крови больных циррозом печени для прогнозирования устойчивого вирусологического ответа на противовирусное лечение, а также для диагностики высокой степени флебэк-тазий пищевода и оценки выживаемости больных:

• значения УСАМ-1, превышающие 7525 нг/мл, использовать у больных циррозом печени для диагностики значительного (более 2-й степени) расширения вен пищевода;

• исходные уровни 1САМ-1 (менее 638,0 нг/мл) и коэффициента УСАМ/1САМ (более 16,3 у.е.) использовать у больных С-вирусным циррозом для установления высокой вероятности достижения устойчивого ответа при противовирусном лечении;

• значения 1САМ-1, превышающие 1200 нг/мл, и УСАМ-1 более 14250 нг/мл использовать в качестве предикторов низкой выживаемости больных циррозом печени в течение 1 и 2 лет наблюдения.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Корой, П. В. Молекулы межклеточной адгезии и гистологическая картина при хронических вирусных заболеваниях печени / П. В. Корой, И. С. Мухорамова, А. В. Ягода // Медицинский вестник Северного Кавказа. -2012,-№2. -С. 48-51.

2.Корой, П. В. Предикторная роль молекул адгезии в ответе на противовирусную терапию хронического гепатита С / П. В. Корой, А. В. Ягода, И. С. Мухорамова // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2012. - № 3. -С. 38-41.

3.Мухорамова, И. С. Роль медиаторов межклеточной адгезии в прогнозировании результатов противовирусной терапии HCV-ассоциированной патологии печени / И. С. Мухорамова // XX итоговая научная конференция молодых ученых с международным участием. Тезисы докладов. - Ставрополь: Изд-во СтГМА, 2012. - С. 9-10.

4.Мухорамова, И. С. Проявления и осложнения цирроза печени: роль медиаторов межклеточных взаимодействий / И. С. Мухорамова // XX итоговая научная конференция молодых ученых с международным участием. Тезисы докладов. - Ставрополь: Изд-во СтГМА, 2012. — С. 4-5.

5.Гилязова, Г. И. Содержание эритроцитов и гемоглобина в крови при HCV-ассоциированных заболеваниях печени. Взаимосвязь с противовирусной терапией / Г. И. Гилязова, И. С. Мухорамова // XX итоговая научная конференция молодых ученых с международным участием. Тезисы докладов. -Ставрополь: Изд-во СтГМА, 2012. - С. 7-8.

ô.Thyagaraj, К. Mediators of intercellular interreactions in chronic viral liver diseases / K. Thyagaraj, I. S. Mukhoramova // The fourth scientific medical conference for students and young researchers with international participation in English (Abstracts). - Stavropol: StGMA, 2012. - P. 8-9.

7.Tyagi, H. Hematological changes during antiviral treatment of chronic viral hepatitis С / H. Tyagi, R. S. Daniel, G. I. Gilyazova, I. S. Mukhoramova // The fourth scientific medical conference for students and young researchers with international participation in English (Abstracts). - Stavropol: StGMA, 2012. - P. 2829.

8.Мухорамова, И. С. Молекула межклеточной адгезии 1 типа при хронических вирусных заболеваниях печени / И. С. Мухорамова, П. В. Корой // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2012. - № 5, Прил. № 40. - С. 92.

9.Мухорамова, И. С. Молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа и хроническая вирусная патология печени / И. С. Мухорамова, П. В. Корой, А. В. Ягода // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2012. — № 5, Прил. №40.-С. 93.

10. Ягода, А. В. Гистологические изменения и медиаторы межклеточной адгезии при хронической вирусной патологии печени / А. В. Ягода, И.

С. Мухорамова, П. В. Корой // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопр-октол. - 2012. - № 5, Прил. № 40. - С. 105.

11. Корой, П. В. Влияние противовирусной терапии на медиаторы межклеточных взаимодействий при хронической вирусной патологии печени / П. В. Корой, И. С. Мухорамова, А. В. Ягода // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2012. - № 5, Прил. № 40. - С. 84.

12. Yagoda, А. V. Relationship between immunoglobulins superfamily parameters and histologic changes in chronic viral liver diseases / A. V. Yagoda, P. V. Koroy, I. S. Mukhoramova, G. I. Gilyazova // Falk Simposium № 186. Challenges of Liver Cirrhosis and Tumors: Prevent it, Treat it, Manage Consequences, October 5-6, 2012, Mainz (Germany). Abstract 83.

13. Koroy, P. V. Manifestations and complications of liver cirrhosis: role of mediators of intercellular interactions / P. V. Koroy, A. V. Yagoda, I. S. Muhoramova, G. I. Gilyazova // Falk Simposium № 186. Challenges of Liver Cirrhosis and Tumors: Prevent it, Treat it, Manage Consequences, October 5-6, 2012, Mainz (Germany). Abstract 40.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ — аланиновая аминотранфераза

AcAT — аспарагиновая аминотрансфераза

ВРВП - варикозное расширение вен пищевода

ИГА — индекс гистологической активности

ИФА — иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

ООТ — вирусологической ответ по окончании терапии

ОШ — отношение шансов

РВО - ранний вирусологический ответ

УВО - устойчивый вирусологический ответ

ХВГ — хронический вирусный гепатит

хвзп — хронические вирусные заболевания печени

ЦП - цирроз печени

Ас — точность

HBV — вирус гепатита В

HCV — вирус гепатита С

ICAM-1 — молекула межклеточной адгезии 1 типа

NPV — отрицательная предсказательная ценность

PPV — положительная предсказательная ценность

Se — чувствительность

Sp — специфичность

VCAM-1 — молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа

VCAM/ICAM - коэффициент УСАМ/1САМ

МУХОРАМОВА Ирина Сергеевна

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Сдано в набор 18.10.12. Подписано в печать 18.10.12. Формат 60x84 ]/16 Бумага типогр. № 2. Печать офсетная. Гарнитура офсетная. Усл. печ. 1,0. Уч.-изд. л. 1,2. Заказ 2041. Тираж 100 экз.

ГБУЗ СКСКЦЛФКиСМ

«Ставропольский краевой центр лечебной и спортивной медицины» г. Ставрополь, ул. Комсомольская 89.

 
 

Оглавление диссертации Мухорамова, Ирина Сергеевна :: 2012 :: Пятигорск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. МЕДИАТОРЫ МЕЖКЛЕТОЧНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Роль молекул адгезии в иммунном ответе

1.2. 1.2. Показатели суперсемейства иммуноглобулинов при заболеваниях печени

1.2.1. Значение 1САМ-1 и УСАМ-1 в реализации иммунного ответа

1.2.2. Молекула межклеточной адгезии 1 типа при хронических заболеваниях печени

1.2.3. Молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа и хроническая патология печени

1.3. Роль медиаторов межклеточных взаимодействий в развитии морфологических изменений в печени

1.4. Взаимосвязь противовирусной терапии с молекулами адгезии при вирусных заболеваниях печени

1.5. Показатели межклеточных взаимодействий в прогнозировании течения цирроза печени

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

ГЛАВА 3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Морфологическое исследование печени

3.2. Получение биологических образцов для специального исследования

3.3. Методы исследования молекул адгезии в сыворотке крови

3.3.1. Определение содержания 1САМ-1 в крови

3.3.2. Определение содержания УСАМ-1 в крови

3.4. Статистический анализ данных

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МОЛЕКУЛ МЕЖКЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ (СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ)

4.1. Молекулы адгезии при хронической вирусной патологии печени

4.2. Взаимосвязь молекул адгезии и гистологических изменений при хронических вирусных заболеваниях печени

4.3. Взаимосвязь молекул адгезии с противовирусной терапией хронических вирусных заболеваний печени

4.3.1. Влияние противовирусной терапии на показатели медиаторов межклеточной адгезии

4.3.2. Взаимосвязь исходных показателей молекул адгезии с результатами противовирусной терапии

4.4. Взаимосвязь молекул адгезии с исходами цирроза печени (результаты двухлетнего наблюдения)

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

 
 

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Мухорамова, Ирина Сергеевна, автореферат

Актуальность проблемы

Проблема хронических заболеваний печени в настоящее время привлекает пристальное внимание исследователей. Это обусловлено широким распространением данной патологии, недостаточной эффективностью применяемых способов диагностики, лечения, профилактики и нередко неблагоприятным прогнозом для больного.

Внедрение гепатотропного вируса в организм сопровождается развитием воспалительной реакции и активацией иммунной системы, целью которой является разрушение чужеродного агента. Иммунные клетки мигрируют к месту воспаления при участии медиаторов межклеточных взаимодействий [28, 29, 204, 207]. Молекулы адгезии, экспрессируемые и секретируемые активированными клетками, посылают сигналы из мест воспаления к циркулирующим в крови моноцитам, лимфоцитам и другим клеткам. Однако аккумуляция иммунокомпетентных клеток в печеночной паренхиме может вызывать как элиминацию вируса, так и, наоборот, усиливать повреждение, дальнейшее прогрессирование воспалительного процесса в печени [80, 118].

Несмотря на многочисленные свидетельства нарушений медиаторов межклеточных взаимодействий при патологии печени [30, 35, 83, 162, 175, 177], мнения в отношении значимости этих отклонений противоречивы. Остаются неуточненными механизмы, позволяющие гепатотропным вирусам персистировать в организме и ускользать от «иммунного надзора». Это является основанием для рассмотрения новой клинической парадигмы расстройств межклеточных взаимодействий при патологии печени.

Разработка комплексной оценки нарушений медиаторов межклеточных взаимодействий при хронической патологии печени находится в стадии поиска решения проблемы. Сохраняются противоречия в отношении характера и выраженности отклонений молекул адгезии при хроническом гепатите и циррозе печени. Отсутствуют убедительные сведения о сопряженности изменений баланса адгезивных молекул с этиологией и клиническими составляющими патологии печени, в том числе с формированием пищеводных флебэктазий. Отсутствуют данные о взаимосвязи иммунного гомеостаза с процессами воспаления, фиброза и тканевого ремоделирования - ключевых проблем патогенеза хронической вирусной патологии печени и основы совершенствования неинвазивной диагностики.

Нет данных о влиянии противовирусной терапии на показатели медиаторов межклеточных взаимодействий, что позволило бы не только расширить понимание механизмов реверсии печеночного воспаления и фиброза, но и дало возможность прогнозировать возникновение и стабильность вирусологической ремиссии. Практически отсутствуют работы, посвященные изучению предикторной роли медиаторов межклеточных взаимодействий в прогнозе заболевания.

В связи с этим изучение клинико-патогенетического значения молекул адгезии при хронической вирусной патологии печени представляет несомненный теоретический и практический интерес как с точки зрения их взаимосвязи с клиническими проявлениями заболеваний, так и совершенствования дифференциально-диагностических и лечебных программ и для формирования групп риска неблагоприятного течения патологии печени.

Цель исследования. Определить клинико-патогенетическое значение молекул межклеточной адгезии при хронических заболеваниях печени.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание в крови молекулы межклеточной адгезии 1 типа и молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа у больных хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени.

2. Установить взаимосвязь молекул адгезии с этиологией заболевания, особенностями гепатотропных вирусов, основными клиниколабораторными синдромами патологии печени и оценить возможность их использования в диагностике варикозного расширения вен пищевода.

3. Выявить взаимосвязь отклонений медиаторов межклеточных взаимодействий с выраженностью стеатоза, гистологической активностью и степенью печеночного фиброза и установить на их основе потенциал применения в неинвазивной диагностики активности воспаления и фиброза печени.

4. Определить сопряженность молекул адгезии с результатами противовирусной терапии хронических вирусных заболеваний печени для выработки предикторов эффективности лечения.

5. У больных циррозом печени сопоставить изучаемые показатели с характером течения заболевания, создать прогностические индикаторы и сформировать группы риска больных в отношении неблагоприятного прогноза.

I ( "

Научная новизна работы

Впервые на большом клиническом материале проведено изучение и установлены закономерности нарушений медиаторов межклеточных взаимодействий при хронической вирусной патологии печени. Раскрыты новые особенности сдвигов молекул адгезии в зависимости от этиологии заболевания. Впервые получены данные о том, что наиболее выраженные изменения уровней 1САМ-1 и УСАМ-1 в крови присущи вирусному циррозу печени, сочетающемуся с хронической алкогольной интоксикацией. Впервые показано углубление отклонений со стороны 1САМ-1 и УСАМ-1 с усилением цитолиза, мезенхимального воспаления, тяжести портальной гипертензии и гепатоцеллюлярной недостаточности, с развитием гиперспленизма. Впервые определены повышенные уровни 1САМ-1 и УСАМ-1 при высоких градациях пищеводных венэктазий. Доказана информативность показателя УСАМ-1 для целенаправленного выявления варикозного расширения вен пищевода.

Впервые установлена вовлеченность молекул адгезии в процессы воспаления и фиброза при хронической вирусной патологии печени и выявлена весомая роль в ремоделировании печени увеличенных значений 1САМ-1 и УСАМ-1. Впервые оценена информативность показателей 1САМ-1 и УСАМ-1 как параметров неинвазивной диагностики гистологической активности и печеночного фиброза.

Впервые определены особенности влияния противовирусной терапии на нарушения молекул адгезии при хронических вирусных заболеваниях печени, выявлен более выраженный нормализующий эффект противовирусных средств у больных хроническим вирусным гепатитом С и С-вирусным циррозом печени, достигших устойчивого вирусологического ответа. Впервые оценена роль исходных значений показателей 1САМ-1 и УСАМ-1 как прогностических критериев устойчивого вирусологического ответа при хронической НСУ-ассоциированной патологии печени.

Впервые выявлены особенности нарушений медиаторов межклеточных взаимодействий, имеющие диагностическое значение и оценивающие неблагоприятный прогноз цирроза печени, определены группы риска его развития.

Практическая значимость работы

На основе установленной взаимосвязи УСАМ-1 с выраженностью пищеводных флебэктазий оптимизированы возможности неинвазивной диагностики степени варикозного расширения вен пищевода у больных циррозом печени.

С учетом выявленной взаимосвязи молекул адгезии с морфологическими проявлениями воспаления и фиброза повышены возможности неинвазивной оценки гистологической активности (особенно умеренной и высокой) и тяжелого фиброза/цирроза у больных хронической вирусной патологией печени, что имеет большое значение для планирования лечебных мероприятий.

Установленная зависимость результатов противовирусной терапии с исходными значениями молекул адгезии составила основу прогностических критериев устойчивого вирусологического ответа у больных хроническими вирусным гепатитом С и С-вирусным циррозом печени.

Факт влияния отклонений медиаторов межклеточных взаимодействий на перспективу течения заболевания (в частности, на летальный исход у больных циррозом печени в течение 1 и 2 лет наблюдения) обосновывает использование показателей 1САМ-1 и УСАМ-1 для формирования групп риска появления данных осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту:

- особенности отклонений медиаторов межклеточных взаимодействий у больных хроническими вирусным гепатитом и циррозом печени;

- влияние типа вируса и степени виремии и отсутствие влияния гено-и фенотипических особенностей вирусов на показатели молекул адгезии; более значительные отклонения 1САМ-1 у пациентов со смешанным циррозом печени по сравнению с вирусным;

- сопряженность отклонений медиаторов межклеточных взаимодействий с выраженностью цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов патологии печени, прогностически тяжелыми вариантами цирроза печени, с общим прогнозом заболевания;

- взаимосвязь высоких градаций пищеводных венэктазий с высокими значениями 1САМ-1 и УСАМ-1; потенциал применения УСАМ-1 в диагностике варикозного расширения вен пищевода при циррозе печени;

- возможность использования показателей молекул адгезии для оценки прогноза развития летального исхода в течение 1 и 2 лет наблюдения;

- взаимосвязь уровней 1САМ-1 и УСАМ-1 с воспалением и фиброзом при хронической вирусной патологии печени; значимость показателей 1САМ-1 и УСАМ-1 в неивазивной диагностике гистологической активности и степени фиброза печени;

- способность противовирусной терапии хронических заболеваний печени вызывать улучшение показателей молекул адгезии более выраженная в случаях формирования устойчивого вирусологического ответа.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы отделений ГБУЗ СК «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи» г. Ставрополя, ООО «Городская поликлиника №9» г. Ставрополя. Итоговые материалы работы используются в лекциях и на практических занятиях со студентами, клиническими ординаторами, врачами и аспирантами кафедр госпитальной терапии и пропедевтики внутренних болезней Ставропольской государственной медицинской академии.

Публикации и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов кандидатских диссертаций: «Медицинский вестник Северного Кавказа» (2012).

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XX итоговой научной конференции молодых ученых с международным участием (Ставрополь, 2012), IV научной медицинской конференции студентов и молодых ученых с международным участием на английском языке (Ставрополь, 2012), 18 Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2012), на совместном заседании кафедр госпитальной и факультетской терапии Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2012).

12

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетическое значение молекул межклеточной адгезии при хронических заболевания печени."

ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим вирусным гепатитом С и циррозом печени установлено увеличение содержания 1САМ-1 и УСАМ-1 в крови, тогда как у пациентов с хроническим гепатитом В определяется повышение уровня только 1САМ-1. Гено- и фенотипические особенности вирусов не влияют на показатели молекул адгезии, при высокой виремии (НВУ и НСУ) регистрируются сравнительно более высокие количества 1САМ-1, у больных со смешанным циррозом печени (НСУ+алкоголь) уровень 1САМ-1 в крови выше, чем при вирусном.

2. Медиаторы межклеточных взаимодействий тесно сопряжены с выраженностью цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов и максимально отклонены от нормы при прогностически тяжелых вариантах цирроза печени, высоких градациях пищеводных венэктазий. Установлены критериальные значения УСАМ-1 для случаев варикозного расширения вен пищевода второй и более степени, что позволяет осуществлять их неинвазивную стратификацию и скрининг.

3. Установлен рост показателей 1САМ-1 и УСАМ-1 по мере усиления выраженности стеатоза, гистологической активности и тяжести фиброза. Определены количественные значения уровней 1САМ-1 и УСАМ-1 в крови, свойственные умеренной и тяжелой гистологической активности и тяжелому фиброзу/циррозу.

4. К 12-й неделе противовирусного лечения у больных хроническим гепатитом отмечается положительная динамика 1САМ-1 в крови, при циррозе печени - снижение сывороточных значений обеих молекул адгезии. В случаях формирования устойчивого вирусологического ответа на 12-й неделе лечения установлено снижение 1САМ-1 у больных хроническим гепатитом С, обоих медиаторов при С-вирусном циррозе и отсутствие изменений молекул адгезии у нон-респондеров.

5. Устойчивый вирусологический ответ чаще формировался у больных хроническим гепатитом С с более высокими исходными уровнями ICAM-1, а у пациентов с циррозом печени С-вирусной этиологии, наоборот, при более низком до начала лечения сывороточном содержании ICAM-1 и более высоких показателях коэффициента УСАМ/1САМ, что может быть использовано для целей прогнозирования.

6. Низкая выживаемость больных циррозом печени в течение 1 и 2 лет наблюдения отчасти может быть связана с высоким содержанием ICAM-1 и VCAM-1 в крови. Выявлены количественные значения молекул адгезии, имеющие прогностическое значение в отношении неблагоприятных событий цирроза печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать результаты определения 1САМ-1 и УСАМ-1 в крови больных хроническим гепатитом для оценки гистологической активности, тяжести фиброза и прогнозирования вероятности достижения вирусологического ответа:

• применять показатели 1САМ-1, превышающие 462,0 нг/мл, и УСАМ-1 более 1900 нг/мл для оценки умеренной и высокой гистологической активности, а значения 1САМ-1 более 626,0 нг/мл и УСАМ-1 более 3980 нг/мл - для определения тяжелого фиброза/цирроза у больных хроническим вирусным гепатитом;

• осуществлять прогнозирование положительных результатов противовирусного лечения (устойчивого вирусологического ответа) у пациентов с .хроническим гепатитом С при показателе 1САМ-1 до начала терапии, превышающем 500,0 нг/мл.

2. Определять содержание молекул адгезии в крови больных циррозом печени для прогнозирования устойчивого вирусологического ответа на противовирусное лечение, а также для диагностики высокой степени флебэктазий пищевода и оценки выживаемости больных:

• значения УСАМ-1, превышающие 7525 нг/мл, использовать у больных циррозом печени для диагностики значительного (более 2-й степени) расширения вен пищевода;

• исходные уровни 1САМ-1 (менее 638,0 нг/мл) и коэффициента УСАМ/1САМ (более 16,3 у.е.) использовать у больных С-вирусным циррозом для установления высокой вероятности достижения устойчивого ответа при противовирусном лечении;

• значения 1САМ-1, превышающие 1200 нг/мл, и УСАМ-1 более 14250 нг/мл использовать в качестве предикторов низкой выживаемости больных циррозом печени в течение 1 и 2 лет наблюдения.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Мухорамова, Ирина Сергеевна

1. Абдурахманов, Д. Т. Пегилированный интерферон-а в лечении хронического гепатита В / Д. Т. Абдурахманов, С. В. Моисеев // Клин, гепатол. - 2007. - № 1. - С. 25-29.

2. Абдурахманов, Д. Т. Противовирусная терапия хронического гепатита С: пришло ли время менять стандарты? / Д. Т. Абдурахманов // Росс, журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2009. - № 1. - С. 16-21.

3. Гейвандова, Н. И. Медиаторы воспаления в патогенезе, диагностике и лечении хронических вирусных заболеваний печени: Автореф. дис. д-ра мед. наук / Н. И. Гейвандова. Ставрополь: Изд-во СтГМА, 2001. -34 с.

4. Гиясов, М. М. Значение оксида азота в прогрессировании портальной гипертензии / М. М. Гиясов, С. А. Авезов // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Материалы 14-й Росс, гастроэнтерол. нед. -2008.-№5.-С. 83.

5. Диагностика, ведение и лечение НСУ-инфекции. Часть 1 // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2010. - № 1. - С. 61-68.

6. Диагностика, ведение и лечение НСУ-инфекции. Часть 2 // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2010. - № 2. - С. 66-72.

7. Ивашкин, В. Т. Современные принципы ведения пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В: клиническое значение уровня вирусной нагрузки / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская // Клин, перепек, гастроэнтерол., гепатол. 2006. - № 5. - С. 1-8.

8. Ивашкин, В. Т. Современные схемы лечения больных хроническим вирусным гепатитом С / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, М. А. Морозова, Е. О. Люсина // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2012. - № 1. - С. 36-44.

9. Кароли, Н. А. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение у больных хронической обструктивной болезнью легких / Н. А. Кароли, А. П. Ребров // Клин, медицина. 2005. - № 9. - С. 10-16.

10. Корой, П. В. Влияние противовирусной терапии на функциональные показатели эндотелия при НСУ-ассоциированной патологии печени / П. В. Корой, А. В. Ягода // Мед. вест. Северного Кавказа. 2009. - № 2. -С. 43-48.

11. Корой, П. В. Влияние противовирусной терапии на показатели фибринолиза при хронической вирусной патологии печени / П. В. Корой, А. В. Ягода // Мед. вест. Северного Кавказа. 2010. - № 1. - С. 45-50.

12. Корой, П. В. Клинико-патогенетическое и прогностическое значений нарушений гемостатического гомеостаза при хронических заболеваниях печени: Автореф. дис. д-ра мед. наук / П. В. Корой. -Ставрополь: Изд-во СтГМА, 2010. 41 с.

13. Корой, П. В. Состояние микроциркуляторного русла у больных хроническим гепатитом С и циррозом печени в динамике,, противовирусного лечения / П. В. Корой, В. Б. Зафирова, А. В. Ягода //

14. Известия высших учебных заведений. Проблемы гастроэнтерологии Юга России. 2007. - С. 125-127.

15. Маевская, М. В. Энтекавир новое в лечении больных хроническимгепатитом В / М. В. Маевская, А. О. Буеверов // Клин, перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2007. - № 2. - С. 1-6.

16. Никитин, И. Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хронического НСУ-гепатита: Автореф. дис. д-ра мед. наук / И. Г. Никитин. М., 2000. - 48 с.

17. Никитин, И. Г. Рекомендации по диагностике и подходам к лечению хронического гепатита В / И. Г. Никитин // Клин, перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2008. - № 2. - С. 2-15.

18. Применение пакета прикладных программ БТАПЕПСА / О. Ю. Реброва. М.: «Медиасфера», 2002. - 312 с.

19. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл // Пер. с англ. -М.: Мир, 2000.-592 с.

20. Структура осложнений и летальность у больных циррозом печении / Г. И. Сторожаков Н. Н. Мерзликина, И. Г. Федоров и др. // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Материалы 14-й Росс. конф. «Гепатология сегодня». 2009. - № 1. - С. 19.

21. Хаитов, Р. М. Иммунология. Норма и патология. / Р. М. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г. Сидорович / Учебник. 3-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2010.-752с.

22. Чепель, Э. Основы клинической иммунологии / Э. Чепель, М. Хейни, С. Мисбах, Н. Сновден / Перевод с англ. 5-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.-416 с.

23. Abdallah, N. Evaluation of prognostic value of cell adhesion molecules in chronic hepatitis С therapy / N. Abdallah, M. Morsi, N. Hamed, H. Abdel Aziz // J. Venom. Anim. Toxins. Incl. Trop. Dis. 2010. - Vol. 16, №3. - P. 442-448.

24. Activation of nuclear factor-кВ and its proinflammatory mediator cascade in the infarcted rat heart / L. Lu, S. S. Chen, J. Q. Zhang et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. - Vol. 321, № 4. - P. 879-885.

25. Adhesion molecules and CXC chemokines in endotoxin-induced liver injury / H. Ohira, K. Abe, J. Yokokawa et al. // Fukushima J. Med. Sci. 2003. -Vol. 49, № l.-P. 1-13.

26. Adhesion molecules as a prognostic marker of liver cirrhosis / J. A. Giron-Gonzalez, C. Martinez-Sierra, C. Rodriguez-Ramos et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 40, № 2. - P. 217-224.

27. Afdhal, N. H. Diagnosing fibrosis in hepatitis C: is the pendulum swinging from biopsy to blood test? / N. H. Afdhal // Hepalogy. 2003. - Vol. 37. -P. 972-974.

28. Altered expression of endothelin, vascular endothelial growth factor, and its receptor in hepatic tissue in endotoxemic rat / S. Zaedi, S. Jesmin, N. Yamaguchi et al. // Exp. Biol. Med. 2006. - Vol. 231. - P. 1182-1186.

29. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases / G. Ghany, D. Nelson, D. Strader et al. // Hepatology. — 2011. — Vol. 54, №4.-P. 1433-1444.

30. Bedossa, P. Sampling variability of the liver fibrosis in chronic hepatitis C I P. Bedossa, D. Dargere, V. Paradis // Hepatology. 2003. - Vol. 38. - P.1449-1457.

31. C/T polymorphism of the intercellular adhesion molecule-1 gene (exon 6, codon 469). A risk factor for coronary heart disease and myocardial infarction / H. Jiang, R. M. Klein, D. Niederacher et al. // Int. J. Cardiol. -2002.-Vol. 84.-P. 171-177.

32. Calvaruso, V. 2011 European association of the study of the liver hepatitis C virus clinical pratice guidelines / V. Calvaruso, A. Craxi // Liver. Inter. -2012.-Vol. 32, Suppl. l.-P. 2-8.

33. Carman, C. V. A transmigratory cup in leukocyte diapedesis both through individual vascular endothelial cells and between them / C. V. Carman, T. A. Springer // J. Cell. Biol. 2004. - Vol. 167. - P. 377-388.

34. Castera, L. Noninvasive diagnosis of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C / L. Castera, J.-M. Pawlotsky // Med. Gen. Med. 2005. - Vol. 7, №4.-P. 39-45.

35. Chronic anaemia and adhesion molecules in patients with liver cirrhosis. A preliminary report / C. M. Bruno, C. Sciacca, D. Cilio et al. // Minerva. Gastroenterol. Dietol. 2005.-Vol. 51, 2.-P. 187-191.

36. Chronic inflammation and protection from acute hepatitis in transgenic mice expressing TNF in endothelial cells / A. Willuweit, G. Sass, A. Schoneberg et al. // J. Immunol. 2001. - Vol. 167. - P. 3944-3952.

37. Circulating adhesion molecules in patients with virus-related chronic diseases of the liver / C. M. Bruno, C. Sciacca, D. Cilio et al. // World. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11, № 29. - P. 4566-4569.

38. Circulating intercellular adhesion molecule-1 in patients with hepatocellular carcinoma / M. Soresi, M. Cervello, G. Lipani et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol. 9, № 8. - P. 805-809.

39. Cirrhotic rat livers with extensive fibrosis can be safely transduced with clinical-grade adenoviral vectors. Evidence of cirrhosis reversion / J. Garcia-Banuelos, F. Siller-Lopez, A. Miranda et al. // Gene Therapy. 2002. -Vol. 9, №2.-P. 127-134.

40. Clinical significance of serum intercellular adhesion molecule-1 detection in patients with hepatocellular carcinoma / M. H. Mei, J. Xu, Q. F. Shi et al. // World. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 6, № 3. - P. 408-410.

41. Cytokine stimulated vascular cell adhesion molecule-1 ectodomain release is regulated by TIMP-3 / R. J. R. Singh, J. C. Mason, E. A. Lidington et al. // Cardiovascular. Research. 2005. - Vol. 67, № 1. - P. 39-49.

42. De Franchis, R. Natural history of portal hypertension in patients with cirrhosis / R. De Franchis, M. Prigminani // Clin. Liver. Dis. 2001. - Vol. 5.-P. 645-663.

43. Delayed wound healing in the absence of intercellular adhesion molecule-1 or L-selectin expression / T. Nagaoka, Y. Kaburagi, Y. Hamaguchi et al. // Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 157. - P. 237-247.

44. Dienstag, J. L. Drug therapy hepatitis B virus infection / J.L. Dienstag // N. Engl. J. Med. 2008. - Vol. 359. - P. 1486-1500.

45. Distribution of nitric oxide synthase in normal and cirrhotic human liver / L. McNaughton, L. Puttagunta, M. A. Martinez-Guesta et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2002. Vol. 99, № 26. - P. 17161-17166.

46. Dynamic interaction of VCAM-1 and ICAM-1 with moesin and ezrin in a novel endothelial docking structure for adherent leukocytes / O. Barreiro, M. Yanez-Mo, J. M. Serrador et al. // J. Cell. Biol. 2002. - Vol. 157. - P. 1233-1245.

47. E-Selectin gene polymorphisms in Iranian chronic hepatitis B patients / M. Hajilooi, A.-H. M. Alizadeh, M. Ranjbar et al. // Hep. Mon. 2007. - Vol. 7, №4.-P. 211-216.

48. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. European Association for the Study of the Liver // J. Hepatol. 2009. - Vol. 50.-P. 227-242.

49. EASL clinical practice guidelines: management of hepatitis C virus infection. European Association for the Study of the Liver // J. Hepatol. -2011.-Vol. 55.-P. 245-264.

50. Effects of interferon on hepatic intercellular adhesion molecule-1 expression in patients with chronic hepatitis B / R. D. Zheng, C. R. Xu, M. F. Zhang et al. // Nan. Fang. Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. 2008. - Vol. 28, № 5. - P. 878-879.

51. Effects of thalidomide on the expression of adhesion molecules in rat liver cirrhosis / P. Lv, S. C. Paul, Y. Xiao et al. // Mediators. Inflamm. 2006. -Vol. 26, №4.-P. 93253.

52. Elevated levels of von Willebrand factor in cirrhosis support platelet adhesion despite reduced functional capacity / T. Lisman, T. Bongers, J. Adelmeijer et al. // Hepatology. 2006. - Vol. 44. - P. 53-61. ' ''

53. Endothelial activation and circulating adhesion molecules in alcoholic liveridisease / D. H. Adams, P. Burra, S. G. Hubscher et al. // Hepatology. -1994.-Vol. 19, №3.-P. 588-594.

54. Essential role of the adhesion receptor LFA-1 for T cell-dependent fulminant hepatitis / G. Matsumoto, S. Tsunematsu, K. Tsukinoki et al. // J. Immunol. 2002. - Vol. 169. - P. 7087-7096.

55. Expression of adhesion molecules on mature cholangiocytes in canal of Hering and bile ductules in wedge biopsy samples of primary biliary cirrhosis / H. Yokomori, M. Oda, M. Ogi et al. // World. J. Gastroenterol. -2005.-Vol. 11, №28.-P. 4382-4389.

56. Expression of ICAM-1 and Topo II in liver carcinoma and hepatic cirrhosis / M. F. Zhang, J. R. Meng, R. D. Zheng et al. // Chin. J. Clin. Experim. Pathol. 2004. - Vol. 20, № 4. - P. 420-422.

57. Expression of intercellular adhesion molecule-1 and lymphocyte function-associated antigen-1 protein and messenger RNA in primary biliary cirrhosis / H. Yokomori, M. Oda, K. Yoshimura et al. // Int. Med. 2003. - Vol. 42, № 10.-P. 947-954.

58. Fattovich, G. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors / G. Fattovich, T. Stroffolini, I. Zagni, F. Donato // Gastroenterology. 2004. - Vol. 127, № 5. - S. 35-50.

59. Friedmann, S. L. Liver fibrosis- from banch to bedside / S. L. Friedmann // J. Hepatol. 2003. - Vol. 30. - P. 38-53.

60. Granot, E. Cell adhesion molecules and hyaluronic acid as markers of inflammation, fibrosis and response to antiviral therapy in chronic hepatitis C patients / E. Granot, D. Shouval, Y. Ahur // Mediators. Inflamm. 2001. -Vol. 10.-P. 253-258.

61. Gressner, A. M. Modern pathogenesis concepts of liver fibrosis suggest stellate cells and TGF-b as major players and therapeutic targets / A. M. Gressner, R. Weiskirchen // J. Cell. Mol. Med. 2006. - Vol. 10. - P. 76-99.

62. Gu, X. Circulating soluble intercellular adhesion molecule-1 in lung cancer: a systematic review / X. Gu, C. Ma, D. Yuan, Y. Song // ,Transl. Lung. Cancer. Res. 2012. - Vol. 1. - P. 36-44.

63. HCV-specific cytokine induction in monocytes of patients with different outcomes of hepatitis C / R. P. Woitas, U. Petersen, D. Moshage et al. // World. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 8. - P. 562-566.

64. Hepatic platelet and leukocyte adherence during endotoxemia / R. S. Croner, E. Hoerer, Y. Kulu et al. // Crit. Care. 2006. - Vol. 10. - P. 10.

65. Hepatitis C virus infection is associated with endothelial dysfunction in HIV/hepatitis C virus coinfected patients /1. F. De Castro, D. Micheloud, J. Berenguer et al. // AIDS. 2010. - Vol. 24, № 13. - P. 2059-2067.

66. Hepatitis C virus related cirrhosis: time to occurrence of hepatocellular carcinoma and death / F. Degos, C. Christidis, N. Ganne-Carrie et al. // Gut.-2000.-Vol. 47, № l.-P. 131-136.

67. Hezode, C. Boceprevir and telaprevir for the treatment of chronic hepatitis C: safety and management in clinical practice / C. Hezode // Liver. Inter. -2012.-Vol. 32, Suppl. l.-P. 32-38.

68. High serum levels of endothelial adhesion molecules E-selectin, ICAM-1 and VCAM in fatty liver patients / T. E. Mosa, A. S. Shehatta, A. A. Khayyal et al. // Asian. J. Biochem. 2011. - Vol. 6. - P. 160-170.

69. Ho, J. W. Clinical significance of serum vascular cell adhesion molecule-1 levels in patients with hepatocellular carcinoma / J. W. Ho, R. T. Poon, C. S. Tong, S. T. Fan // World J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 10, № 14. - P. 20142018.

70. Hordjik, P. L. Endothelial signalling events during leukocyte transmigration

71. P. L. Hordjik // FEBS J. 2006. - Vol. 273. - P. 4408-4415.i

72. Horiike, N. Soluble intercellular adhesion molecule-1 in serum in chronic hepatitis B and C / N. Horiike, M. Onji, I. Kumamoto, T. Masumoto // J. Gastroenterol. 1994. - Vol. 29, № 4. - P. 455-459. •

73. Hu, K. Q. Up-regulation of intercellular adhesion molecule 1 transcription by hepatitis B virus X protein / K. Q. Hu, C. H. Yu, J. M. Vierling // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol. 89. - P. 11441-11445.

74. Huo, T. Selecting an optimal prognostic system for liver cirrhosis: the model for end-stage liver disease and beyond / T. Huo, S.-D. Lee, H.-C. Lin // Liver. Inter. 2008. - Vol. 28, № 5. - P. 606-613.

75. Hyperendothelinemia and ICG clearance in alcoholic and nonalcoholic cirrhosis / S. Maruyama, C. Hirayama, S. Yamamoto et al. // Dig. Dis. Sci. 2002. - Vol. 47, № 4. - P. 773-777.

76. Stauber, H. Hofer et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011. - Vol. 9, №4.-P. 344-350.

77. G. Hubscher, J. Shaw et al. // Hepatology. 1991. - Vol. 14, № 3. - P. 426-431.

78. Jensen, D. M. Endoscopic screening for varices in cirrhosis: findings, implications, and outcomes / D. M. Jensen // Gastroenterology. 2002. -Vol. 122.-P. 1620-1630.

79. Klintman, D. Leukocyte recruitment in hepatic injury: selectin-mediated leukocyte rolling is a prerequisite for CD18-dependent firm adhesion / D. Klintman, R. Schramm, M. D. Menger, H. Thorlacius / J. Hepatol. 2002. - Vol. 36. - P. 53-59.

80. Kumagai, N. Expression of functional ICAM-1 on cultured human keratocytes induced by tumor necrosis factor-a / N. Kumagai, K. Fukuda, Y. Fujitsu, T. Nishida // Japanese J. Ophthalmol. 2003. - Vol. 47, № 2. - P. 134-141.

81. L-selectin and intercellular adhesion molecule-1 regulate the development of Concanavalin A-induced liver injury / A. Kawasuji, M. Hasegawa, M. Horikawa et al. // J. Leukoc. Biol. 2006. - Vol. 79, № 4. -P. 696-705.

82. Lack of tumor necrosis factor receptor type 1 inhibits liver fibrosis induced by carbon tetrachloride in mice / K. Sudo, Y. Yamada, H. Moriwaki et al. // Cytokine. 2005. - Vol. 29, № 5. - P. 236-244.i ' i',

83. Lawson, C. ICAM-1 signaling in endothelial cells / C. Lawson, S. Wolf// Pharmacol. Rep. 2009. - Vol. 61. - P. 22-32.

84. Lengyel, G. Hepatitis C Virus Infection and Depression / G. Lengyel, Z. Aszalys, Z. Tulassay // Hungarian Med. J. 2007. - Vol. 1, № 1. - P. 5562.

85. Ley, K. Selectins in T-cell recruitment to non-lymphoid tissues and sites of inflammation / K. Ley, G.S. Kansas // Nat. Rev. Immunol. 2004. -Vol. 4.-P. 325-335.

86. Li, T. Research progress of vasculopathy in portal hypertension / T. Li, Z. Yang // World. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11, № 39. - P. 60796084.

87. Liu, Y. Expression of SICAM-1 in serum of hepatitis B patients / Y. Liu, X. Li, H. Shi, J. Lu // J. Dalian. Med. Univer. 2007. - Vol. 4. - P. 2531.

88. Long-term prognosis of patients with alcoholic liver cirrhosis: a 15- , year follow-up study of 100 norwegian patients admitted to one unit / H. Bell, J. Jahnsen, E. Kittang et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 39, №9.p. 858-863.

89. Lymphocyte function antigen-1 mediates leukocyte adhesion and subsequent liver damage in endotoxemic mice / X. Li, D. Klintman, G. Weitz-Schmidt et al. // Br. J. Pharmacol. 2004. - Vol. 141, № 4. p. 709-716.

90. Macrophages of patients with X-linked thrombocytopenia display an attenuated Wiskott-Aldrich syndrome phenotype / S. Linder, U. Wintergerst,

91. C. Bender-Gotze et al. // Immunol. Cell. Biol. 2003. - Vol. 81. - P. 130136.

92. Madhotra, R. Prediction of esophageal varices in patients with cirrhosis / R. Madhotra, H. E. Mulcahy, I. Willner, A. Reuben // J. Clin. Gastroenterol. 2002. - Vol. 34, № 1. - P. 81-85.

93. Maeda, K. Dexamethasone inhibits tumor necrosis factor-a-induced cytokine secretion from spiral ligament fibrocytes / K. Maeda, K. Yoshida, I. Ichimiya, M. Suzuki // Hearing Research. 2005. - Vol. 202, № 1-2. - P. 154-160.

94. McHutchison, J. G. Current therapy for hepatitis C: pegylated interferon and ribavirin / J. G. McHutchison, M. W. Fried // Clin. Liver. Dis. -2003.-Vol. 7.-P. 149-161.

95. Modulation of endothelial cell inflammatory integrins and stress markers with Rh-factor Vila in patients with advanced chronic hepatitis C /

96. D. H. Van Thiel, A. Anantharaiu, A. L. Mindikoqlu et al. // J. Vir. Hep. -2003.-Vol. 10, №4.-P. 310-317.

97. Nitric oxide in patients with chronic liver diseases / A. E. Parvu et al. // Roman. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 14, № 3. - P. 225-230.

98. Park, S. Biology and significance of T-cell apoptosis in the liver / S. Park, D. Murray, B. John, I. N. Crispe // Immunol. Cell Biol. 2002. - Vol. 80.-P. 74-83.

99. Petri, B. Molecular events during leukocyte diapedesis / B. Petri, M. G. Bixel // FEBS J. 2006. - Vol. 273. - P. 4399-4407.

100. Pinzani, M. Cytokine receptors and signaling in hepatic stellate cells / M. Pinzani, F. Marra // Semin. Liver. Dis. 2001. - Vol. 21, № 3. - P. 397416.

101. Pinzani, M. Fibrosis in chronic liver diseases: diagnosis and management / M. Pinzani, K. Rombouts, S. Colagrande // J. Hepatol. -2005.-Vol. 42.-P. 22-36.

102. Pinzani, M. Liver fibrosis: from the bench to clinical targets / M. Pinzani, K. Rombouts // Dig. Liver. Dis. 2004. - Vol. 36, № 4. - P. 231242.

103. Pirfenidone effectively reverses experimental liver fibrosis / L. Garcia, I. Hernández, A. Sandoval et al. // J. Hepatol. 2002. - Vol. 37, № 6. - P. 797-805.

104. Plasma nitrate/nitrite and endothelin-1 in patients with liver cirrhosis / A. Curgunlu, P. Vural, M. Canbaz et al. // J. Clin. Lab. Anal. 2005. -Vol. 19, №5. -P. 177-181.

105. Plasma P-selectin levels are elevated in patients with chronic liver disease / F. Tacke, P. Schoffski, C. Trautwein et al. // Blood. Coagul. Fibrinol. 2003. - Vol. 14, № 4. - P. 319-325.

106. Pockros, P. J. Noninvasive markers of fibrosis in chronic hepatitis patients / P. J. Pockros // J. Clin. Gastroenterol. 2006. - Vol. 40, № 6. - P. 461-463.

107. Polzien, F. Increased intercellular adhesion molecule-1 serum concentration in cholestasis / F. Polzien, G. Ramadori // J. Hepatol. 1996. -Vol. 25, №6.-P. 877-886.

108. Prognostic value of quantitative liver function tests in viral cirrhosis: a prospective study / L. Addario, G. Scaglione, G. Tritto et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2006. - Vol. 18, № 7. - P. 713-720.

109. Rachwal, A. W. Connective tissue growth factor (CTGF/CCN2) in hepatic fibrosis / A. W. Rachwal, D. R. Brigstock // Hepatol. Res. 2003. -Vol. 26, № l.-P. 1-9.

110. Ramaiah, S. K. Role of neutrophils in the pathogenesis of acute inflammatory liver injury / S. K. Ramaiah, H. Jaeschke // Toxicol. Pathol. -2007.-Vol. 35.-P. 757-766.

111. Rapid changes in alcoholic hepatitis histology under steroids: correlation with soluble intercellular adhesion molecule-1 in hepatic venous blood / L. Spahr, L. Rubbia-Brandt, J. Pugin et al. // J. Hepatol. 2001. -Vol. 35, №5. p. 582-589.

112. Relevance of ICAM-1 to alcoholic liver cirrhosis / Y. Mandi, I. Nagy, L. Krenacs et al. // Pathobiology. 1996. - Vol. 64. - P. 46-52.

113. Reversal effect of thalidomide on established hepatic cirrhosis in rats via inhibition of nuclear facroe-kappaB/inhibitor of nuclear factor-kappaB pathway / P. Lv, H. S. Luo, X. P. Zhou et al. // Arch. Med. Res. 2007. -Vol. 38, № l.-P. 15-27.

114. Rockey, D. C. Antifibrotic therapy in chronic liver disease / D. C. Rockey // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - Vol. 3, № 2. - P. 95-107.

115. Role of LPS in the hepatic microvacsular dysfunction elicited by cecal ligation and puncture in mice / G. Singer, J. Houghton, C. A. Rivera et al. // J. Hepatol. 2007. - Vol. 47. - P. 799-806.

116. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection / A. Regev, M. Berho, L. Jeffers et al. // Am. J. Gastroenterol. -2002. Vol. 97. - P. 2614-2618.

117. Sampling variability on percutaneous liver biopsy in patients with chronic hepatitis C viral infection /1. Siddique, H. A. El-Naga, J. P. Madda et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 38. - P. 427-432.

118. Schuppan, D. Hepatic fibrosis: from bench to bedside / D. Schuppan, Y. Porov // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol. 17, Suppl. 3. - P. 300305.

119. Schuppan, D. Hepatitis C and liver fibrosis / D. Schuppan, A. Krebs, M. Bauer, E. G. Hahn // Cell. Death. Differ. 2003. - Vol. 10. - P. 59-67.

120. Senzolo, M. New insights into the coagulopathy of liver disease and liver transplantation / M. Senzolo, P. Burra, E. Cholongitas, A. K. Burroughs // World. J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12, №> 48. - P. 77257736.

121. Serum concentration of adhesion molecules in postoperative biliary atresia patients: relationship to disease activity and cirrhosis / H. Kobayashi, K. Horikoshi, L. Long et al. // J. Pediatr. Surg. 2001. - Vol. 36, № 8. - P. 1297-1301.

122. Serum intercellular adhesion molecule-1 and long-term response to IFN-a-2b therapy in chronic hepatitis C / M. Bagnasco, A. M. Riccio, M. Sinelli et al. // J. Interferon. Cytokine. Res. 1998. - Vol. 18. - P. 963966.

123. Serum intercellular adhesion molecule-1 concentration in interferon alpha treated patients with chronic viral C hepatitis / I. Warakomska, A. Wiczkowski, L. Kepa et al. // Wiad. Lek. 2004. - Vol. 57, № 11-12. - P. 641-646.

124. Serum intercellular adhesion molecule-1 in alcoholic liver disease and its relationship with histological disease severity / A. S. Douds, A. Guan Lim, R. P. Jazrawi et al. // J. Hepatol. 1997. - Vol. 26, № 2. - P. 280286.

125. Serum intercellular adhesion molecule-1 in children with chronic liver disease: relationship to disease activity / A. Abdalla, A. A. Sheesha, M. Shokeir et al. // Dig. Dis. Sci. 2002. - Vol. 47, № 6. - P. 1206-1208.

126. Serum intercellular adhesion molecule-1 in chronic hepatitis C: association with disease activity and response to interferon alpha / K. T. Nouri-Aria, J. Koskinas, C. J. Tibbs et al. // Gut. 1995. - Vol. 36, № 4. -P. 599-603.i 1 »' '

127. Serum level of soluble vascular cell adhesion molecule 1 is a valuable prognostic marker in colorectal carcinoma / Y. Okugawa, C. Miki, Y. Toiyama et al. // Dis. Colon. Rectum. 2009. - Vol. 52, № 7. - P. 13301336.

128. Serum levels of intercellular adhesion molecule-1 and nitric oxide in patients with chronic hepatitis related to hepatitis C virus: connection fibrosis / C. Pata, A. Yazar, E. Altintas et al. // Hepatogastroenterol. -2003. Vol. 50, № 51. - P. 794-797.

129. Serum levels of soluble intercellular adhesion molecule-1 in chronic hepatitis B patients treated with interferon / R. D. Zheng, M. F. Zhang, R. C.

130. Rao et al. // J. Southeast. China. National. Defence. Med. Sci. 2004. -Vol. 6, №6.-P. 417-418.

131. Serum levels of soluble vascular cell adhesion molecule are related to hyperdynamic circulation in patients with liver cirrhosis / O. Iacono, D. Rincon, A. Hernando et al. // Liver. Inter. 2008. - Vol. 28, № 8. - P. 1129-1135.

132. Serum soluble adhesion molecules in chronic liver diseases / M. Sacaguchi, M. Zeniya, H. Takahashi et al. // Tokyo. Jikeikai. Med. J. -2004.-Vol. 119, № l.-P. 117-127.

133. Serum soluble vascular-cell adhesion molecule-1 in patients with acute and chronic liver diseases / M. Pirisi, C. Fabris, E. Falleti et al. // Dis. Markers.-1996.-Vol. 13, № l.-P. 11-17. \

134. Shiffman, M. L. Triple therapy for genotype 1 infection: telaprevir or boceprevir / M. L. Shiffman, R. Esteban // Liver. Inter. 2012. - Vol. 32, Suppl. l.-P. 54-60.

135. Shuji, I. Serum intercellular adhesion molecule-1 in patients with nonalcoholic steatohepatitis: comparison with alcoholic hepatitis / I. Shuji, Y. Toyokazu, U. Shinichiro, Y. Massayoshi // Alcohol. Clin. Exp. Res. -2007. Vol. 31, № 1. - P. S83-87.

136. Signals mediating cleavage of intercellular adhesion molecule-1 / N. L. Tsakadze, U. Sen, Z. Zhao et al. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2004. -Vol. 287. - C.55-63.

137. Soluble E-selectin and vascular cell adhesion molecule-1 in primary biliary cirrhosis / A. G. Lim, R. P. Jazrawi, J. H. Levy et al. // J. Hepatol. -1995. Vol. 22, № 4. - P. 416-422.

138. Soluble ICAM-1 in patients with chronic hepatitis C infection: a prognostic marker of disease activity / A. M. El-Gohary, N. A. Fawas, H. M. Hassoba et al. // Egypt. J. Immunol. 2004. - Vol. 11. - P. 109-119.

139. Soluble intercellular adhesion molecule-1 in primary biliary cirrhosis: effect of ursodeoxycholic cid and immunesupressive therapy / A. G. Lim, F. H. Wolfhagen, A. Verma et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. -Vol. 9, №2.-P. 155-161.

140. Soluble intercellular adhesion molecule-1 in primary biliary cirrhosis: relationship with disease stage, immune activity and cholestasis / A. G. Lim, R. P. Jazrawi, H. A. Ahmed et al. // Hepatology. 1994. - Vol. 20, № 1. -P. 882-888.1

141. Soluble intercellular adhesion molecule-1 in sera from patients with chronic hepatitis C undergoing interferon treatment / A. M. Sonnante, R. Cozzolongo, R. Cuppone et al. // Arch. Virol. 1997. - Vol. 142, № 3. -P. 567-569.

142. Soluble intercellular adhesion molecule-1 in sera of patients with chronic hepatitis C / M. El-Shazly, N. Yehia Aly, I. El-Shimi et al. // Bull. Alexandria Faculty Med. 2007. - Vol. 43, № 4. - P. 943-948.

143. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (s-ICAM-l/s-CD54) in diffuse large B-cell lymphoma: association with clinical characteristics and outcome / M. J. Terol, M. Tormo, J. A. Martinez-Climent et al. // Annals. Oncol. 2003. - Vol. 14. - P. 467-474.

144. Son, E.-W. Vitamin C blocks TNF-a-induced NF-kB activation and ICAM-1 expression in human neuroblastoma cells / E.-W. Son, S.-J. Mo,

145. D.-K. Rhee, S. Pyo // Arch. Pharmacol. Research. 2004. - Vol. 27, № 10. -P. 1073-1079.

146. Stepwise combination algorithms of non-invasive markers to diagnose significant fibrosis in chronic hepatitis C / G. Sebastiani, A. Vario, M. Guido et al. // J. Hepatol. 2006. - Vol. 44. - P. 686-693.

147. Stolpe, A. Intercellular adhesion molecule-1 / A. Stolpe, P. T. Saag // J. Mol. Med.- 1996.-Vol. 74, № i.p. 13.33.

148. Structural basis for dimerization of ICAM-1 on the cell surface / Y. Yang, C. D. Jun, J. H. Liu et al. // Mol. Cell. 2004. - Vol. 14. - P. 269276.

149. Suzuki, E. Nitric oxide involvement in depression during interferonalpha therapy / E. Suzuki, Y. Yoshida, A. Shibuya, H. Miyaoka // Int. J. Neuropsychopharacol. 2003. - Vol. 6. - P. 415-419.

150. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection / I. Jacobson, J. McHutchison, G. Dusheiko et al. // N. Engl. J. Med. -2011.-Vol. 364.-P. 2405-2416.

151. Thalidomide in rat liver cirrhosis: blockade of tumor necrosis factor-alpha via inhibition of degradation of an inhibitor of nuclear factor-kappaB / S. C. Paul, P. Lv, Y. Xiao et al. // Pathobiology. 2006. - Vol. 73, № 2. -P. 82-92.

152. Thalidomide prevents rat liver cirrhosis via inhibition of oxidative stress / P. Lv, H. S. Luo, X. P. Zhou et al. // Pathol. Res. Pract. 2006. -Vol. 202, № 11.-P. 777-788.

153. The prognostic value of circulating soluble cell adhesion molecules in patients with chronic congestive heart failure / W.-H. Yin, J.-W. Chen, H.-L. Jen et al. // Eur. J. Heart. Fail. 2003. - Vol. 5, № 4. - P. 507-516.

154. The role of tumor necrosis factor-a in liver toxicity, inflammation, and fibrosis induced by carbon tetrachloride / P. P. Simeonova, R. M. Gallucci, T. Hulderman et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2001. - Vol. 177, № 2. -P. 112-120.

155. TNF-alpha-induced endothelial cell adhesion molecule expression is cytochrome P-450 monooxygenase dependent / M. Sasaki, D. Ostanin, J. W. Elrod et al. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. - 2003. - Vol. 284, № 2. - P. C422-C428.

156. TNF-alpha-induced expression of adhesion molecules in the liver is under the control of TNFR1 relevance for concanavalin A-induced hepatitis / D. Wolf, R. Hallmann, G. Sass et al. // J. Immunol. - 2001. -Vol. 166, №2.-P. 1300-1307.

157. Toll-like receptor 4 mediates inflammatory signaling by bacterial lipopolysaccharide in human hepatic stellate cells / Y.-H. Paik, R. F. Schwabe, R. Bataller et al. // Hepatology. 2003. - Vol. 37, № 5. - P. 1043-1055.

158. Transcellular diapedesis is initiated by invasive podosomes / C. V. Carman, P. T. Sage, T. E. Sciuto et al. // Immunity. 2007. - Vol. 26. - P. 784-797.

159. Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis / L. Sandrin, B. Fourquet, J. Hasquenoph et al. // Ultrasound. Med. Biol.-2003.-Vol. 29.-P. 1705-1713.

160. Turkay, C. Nitric oxide and renal functions in liver cirrhosis / C. Turkay, O. Yonem, O. Arikan, E. Baskin // Turk. J. Gastroenterol. 2004. -Vol. 15, №2.-P. 73-76.

161. Ultrastructural localization of integrin subunits alpha 3 and alpha 6 in capillarized sinusoids of the human cirrhotic liver / F. Quondamatteo, C. Kempkensteffen, N. Miosge et al. // Histol. Hepatol. 2004. - Vol. 19, № 3.-P. 799-806.

162. Van Buul, J. D. Signaling in leukocyte transendothelial migration / J. D. van Buul, P. L. Hordijk //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. -Vol. 24.-P. 824-833.

163. Vascular adhesion molecule expression in viral chronic hepatitis:evidence of neoangiogenesis in portal tracts / C. Garcia-Monzon, F. Sanchez-Madrid, L. Garcia-Buey et al. // Gastroenterology. 1995. - Vol. 108, № l.-P. 231-241.

164. Vascular cell adhesion molecule-1 as a prognostic marker in patients with end-stage heart failure / M.-C. Chiang, W.-H. Yin, H.-L. Jen et al. // Acta. Cardiol. Sin. 2004. - Vol. 20. - P. 94-104.

165. Vestweber, D. Adhesion and signaling molecules controlling the transmigration of leukocytes through endothelium / D. Vestweber // Immunol. Rev. 2007. - Vol. 218. - P. 178-196.

166. Volpes, R. Hepatic expression of intercellular adhesion molecule-1 in viral hepatitis B / R. Volpes, J. J. Van Den Oord, V. J. Desmet // Hepatology.- 1990.-Vol. 12.-P. 148-154.

167. Walzog, B. Adhesion molecules: the path to a new understanding of acute inflammation / B. Walzog, P. Gaehtgens // News. Physiol. Sci. 2000. -Vol. 15,№3.p. 107-113.

168. Weber, C. The role of junctional adhesion molecules in vascular inflammation / C. Weber, L. Fraemohs, E. Dejana / Nat. Rev. Immunol. -2007.-Vol. 7.-P. 467-477.

169. Witkowska, A. M. Soluble ICAM-1: a marker of vascular inflammation and lifestyle / A. M. Witkowska // Cytokine. 2005. - Vol. 31, №2.-P. 127-134.

170. Witkowska, A. M. Soluble intercellular adhesion molecule-1: an overview / A. M. Witkowska, M. H. Borawska // Eur. Cytokine. Netw. -2004. Vol. 15, № 2. - P. 91-98.

171. Yang, S.-S. Circulating soluble intercellular adhesion molecule-1 in type C viral hepatitis / S.-S. Yang, G. Tsai, C.-H. Wu, D.-S. Chen // Hepato-gastroenterol. 1996. - Vol. 43, № 9. - P. 575-581.

172. Yao, H. P. Serum levels of sFas, sICAM-1, IL-18 in patients with chronic hepatitis C and their clinical significance. / H. P. Yao, D. J. Xia, L. H. Zhang, K. Z. Liu // Zhejiang. Da. Xue. Xue. Bao. Yi. Xue. Ban. 2002. -Vol. 31, №1.-P. 2-5.

173. Yu, I. Predicting prognosis among cirrhotic patients: Child-Pugh versus APACHE III versus MELD scoring systems / I. Yu, L. Abola // Phil. J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 2. - P. 19-24.

174. Yutaro, K. Effect of interferon treatment with chronic hepatitis C on serum level of thrombomodulin / K. Yutaro, H. Takeshi, K. Asahi, M. Shiro // Acta. Hepatologica. Japonica. 2002. - Vol. 43, № 1. - P. 18-27.

175. Zaman, A. Risk factors ibr the presence of varices in cirrhotic patients without a history of variceal hemorrhage / A. Zaman, T. Becker, J. Lapidus, K. Benner//Arch. Intern. Med. 2001. - Vol. 161, № 21. - P. 2564-2570.

176. Zheng, R. D. Advance in the relationship between the mutation of intercellular adhesion molecule and the chronicity and severity of hepatitis В / R. D. Zheng, C. R. Xu, X. Q. Zhang, Y. M. Wang // J. Clin. Hepatol. -2003. Vol. 6, № 4. - P. 254-255.