Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-патогенетическое значение метаболитов соединительной ткани, эластазы и ингибиторов протеолиза у больных хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки

САМАРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ ИМЕНИ Д.И. УЛЬЯНОВА

ФВДЭРЧУК ИГОРЬ ВАДИМОВИЧ

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МЕТАБОЛИТОВ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ, ЭЛАСТАЗЫ И ИНГИБИТОРОВ ПР0ТЕ0ЛИЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГАСТРОДУОДЕНИТОМ И ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ

14.00.05 -Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

(

на правах рукописи

Самара - 1993

Работа выполнена на Военно-медицинском факультете при Самарском медицинском институте.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ - доктор медицинских наук,

профессор Б.Ф.МУРАШОВ

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОПГОНЕНТЫ: доктор медицинских наук,

профессор Ю.А.Панфилов.

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ -Саратовский медицинский институт

в часов на заседании специализированного Совета К 084.27.04 в Самарском медицинском институте (Московское шоссе,2).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Самарского медицинского института (ул.Арцыбушевская,171).

кандидат медицинских наук, Ю.К. Мотин

Защита диссертации состоится

Автореферат разослан

УЧЕНЫЙ СЕКРЕТАРЬ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОГО СОВЕТА кандидат медицинских наук, доцент

Т.И.ЖЕЛНОВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Устойчиво высокий уровень заболеваемости с тенденцией к дальнейшему росту, практически повсеместное распространение, длительность течения со склонностью к ре-цидивированию, большие затраты на лечение делают хронические гастродуоденальные заболевания не только актуальным направлением гастроэнтерологии, но и важнейшей социально-экономической проблемой современного развитого общества (Григорьев П.Я. и соавт., 1989; Логинов A.C., 1991).

В последние годы достигнуты значительные успехи в разработке основных аспектов этиологии, патогенеза, диагностики и лечения хронических гастродуоденальных заболеваний, однако ряд вопросов требуют дальнейшего изучения. До сих пор не разработаны доступные для клинической практики биохимические критерии завершенности патологического процесса в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кшки как при хроническом гастродуодените, так и при язвенной болезни.

Общепризнанным научным фактом является заинтересованность соединительной ткани (CT) в механизмах повреждения и восстановления органов при самой различной патологии. Установлено наличие тесных коррелятивных взаимоотношений между паренхимой органов и соединительной тканью, а также детерминирующая роль последней в развитии как воспаления, так и репаративной регенерации этих органов (Маянский Д.Н., 1980, 1982, 1984, 1985; Слуцкий Л.И., 1980, 1982; Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981; Серов В.В., 1982; Шехтер А.Б., 1982).

В этой связи детальное изучение влияния CT и ее метаболитов, а также протеолитических ферментов и ингибиторов протеолиза

на течение патологического процесса при хроническом гастродуо-дените и язвенной болезни приобретает важное значение. В то же время данные литературы, посвященные этой проблеме, немногочисленны. Евдшичные работы, касающиеся изучения изменений СТ у больных хроническими гастродуоденальными заболеваниями, не дают целостного представления о ее состоянии и патогенетической роли при данной патологии. В этих работах не раскрываются сложные взаимоотношения соединительной ткани с системами ее "обеспечения", в частности - с протеолизом, системой естественных белков-ингибиторов.

ЦЕЛЫ) данного исследования явилось изучение нарушений метаболизма соединительной ткани и функционального состояния сио-темы протеиназы-ингибиторы и разработка на этой основе критериев завершенности патологического процесса и риска его обострения у больных хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1.'Изучить в динамике характер нарушений активности эласта зы, метаболизма коллагена, гликозаминогликанов, ингибиторов протеолиза у больных хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной"кишки.

2. Оценить влияние этих нарушений на характер течения хронических гастродуоденальных заболеваний.

3. Уточнить возможность использования*изученных показателей в качестве критериев завершенности, патологического процесса и риска его обострения.

4. Сопоставить изученные биохимические показатели с морфологическими изменениями слизиотой оболочки гастродуоденальной зоны.

5. Разработать математическую модель функционального состояния соединительной ткани у больных хроническим гастродуоде-нитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с целью конкретизации характера и направленности патологического процесса, установления сроков клинического разрешения и завершенности саногенетических процессов при данной патологии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Впервые у лиц молодого возраста, страдающих поверхностным хроническим гастродуоденитом, хроническим эрозивным гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, проведено комплексное изучение в динамике показателей метаболизма коллагена, гликозаминогликанов, эластолитической активности сыворотки крови и ингибиторов протео-лиза. Это позволило выявить различия в характере нарушений обмена соединительной ткани и функционирования системы протеиназы-ингибиторы при дакной-гсатологаи.

Проведено сопоставление динамики показателей метаболизма соединительной ткани и ингибиторов протеолиза как в процессе стационарного лечения, так и при последующем динамическом диспансерном наблвдении за обследованным контингентом.

Все изученные показатели подвергнуты системному многофакторному анализу с построением математических моделей, что позволило конкретизировать характер и направленность процессов, протекающих в соединительной ткани.

Впервые на основании анализа интегральных показателей функционального состояния соединительной ткани и изучения у части больных морфологических изменений в соединительнотканных структурах желудка и двенадцатиперстной кишки показано, что нормализация системы межклеточного вещества соединительной ткани

происходит намного позже клинического выздоровления: на 121-180 сутки при хроническом поверхностном гастродуодените и на 271365 сутки - при хроническом эрозивном гастродуодените и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

На основании анализа весовых коэффициентов ( р^ ) впервые показано, что метаболиты коллагена и ингибиторы протео-лиза оказывают наибольшее влияние на развитие и течение патологического процесса в гастродуоденальной зоне.

Предложена программа вычисления интегральных показателей, позволяющая индивидуально, у каждого больного, оценить функциональное состояние межклеточного вещества соединительной ткани и прогнозировать характер дальнейшего течения заболевания.

НА ЗАЩИТУ ВЫНОСЯТСЯ СЛЕДУЮЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ:

1. Метаболизм соединительной ткани у лиц, страдающих хроническими гастродуоденальными заболеваниями, нарушен. Это проявляется повышением эластолитической активности сыворотки крови, коррелирующей с площадью пептического дефекта, а также повышением содержания гликозаминогликанов и метаболитов коллагена.

2. Одной из причин формирования пептического дефекта у данной категории больных является дефицит естественных ингибиторов протеолиза а-^ингибитора протеаз и Эд-макроглобулина на фоне резко повышенной эластолитической активности сыворотки крови.

3. Интегральная оценка функционального состояния соединительной ткани является объективным показателем завершенности патологического процесса у больных хроническими гастродуоденальными заболеваниями. Наибольшее влияние на его развитие

и течение оказывают метаболиты коллагена и ингибиторы протеолиза.

4. Определение интегральных показателей функционального состояния соединительной ткани и построение на их основе математической модели патологических изменений в желудке и двенадцатиперстной кишке позволяют уточнить сроки клинического разрешения и завершенности саногенетических процессов при данной патологии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. На основании выполненного исследования установлено, что в оценке течения патологического процесса при хронических гастродуоденальных заболеваниях целесообразно использовать показатели, отражающие состояние метаболизма соединительной ткани: активность эластазы сыворотки крови и ее ингибиторов, уровень гликозаминогликанов и метаболитов коллагена (удостоверения на рационализаторские предложения № 502 и 522, Военно-медицинский факультет при Самарском медицинском институте имени Д.И.Ульянова, 1990, 1991).

Разработана и предлагается для практического использования программа определения на микро-ЭШ интегральных показателей ( Хв1 ) функционального состояния соединительной ткани у больных с хронической гастродуоденальной патологией. Сравнение полученных показателей Хы с нормативными позволяет быстро оценить степень нарушения метаболизма соединительной ткани и на этом основании судить о характере течения патологического процесса.

Показано, что определение величины интегральных показателей функционального состояния соединительной ткани позволяет уточнить сроки клинического разрешения и завершения саногенетических процессов.

Дано обоснование продолжительности стационарного лечения

и последующего динамического диспансерного наблюдения с учетом величины ¿в!

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения, изложенные в диссертации, доложены на 24-й и 25-й научно-практических конференциях профессорско-преподавательского состава Военно-медицинского факультета при Самарском медицинском институте имени Д.И.Ульянова (1991, 1992), на 28-й научно-практической конференции врачей Краснознаменного Приволжско-Уральского военного округа (1991), на межкафедральном совещании кафедр внутренних болезней Военно-медицинского факультета и вечернего отделения Самарского медицинского института имени Д.И.Ульянова и кафедры военно-полевой терапии Военно-медицинского факультета при Самарском медицинском институте имени Д.И.Ульянова.

РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты проведенного исследования используются в практической работе гастроэнтерологического отделения 358-го Окружного военного госпиталя Краснознаменного Приволжского военного округа и гастроэнтерологического отделения 3-ей городской больницы г.Самары, в учебном процессе на кафедре военно-полевой терапии Военно-медицинского факультета при Самарском медицинском институте имени Д.И.Ульянова, 78-й интернатуре медицинского состава Краснознаменного Приволжского военного округа.

СТРУКТУРА И ОЕЫМ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 192 листах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 7 рисунками. Работа состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиографический указатель включает 368 источников, из них 216 отечественных и 152 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Под наблюдением находилось 104 больных. Из этого числа у 32 человек диагностирован хронический поверхностный гастродуо-денит (ХПГД) - I группа, у 32 - хронический эрозивный гастро-дуоденит (ХЭГД) - 2 группа и у 40 человек - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) - 3 группа. Из этих лиц у 15 человек первой группы, 15 человек второй и 15 человек третьей группы обследование было продолжено и после выписки из стационара в условиях динамического диспансерного наблюдения. Все обследованные были мужского пола, в возрасте 18-22 лет, находились в организованном коллективе. Контрольную группу составили 52 практически здоровых-мужчины такого же возраста, не имевшие в анамнезе хронических гастродуоденальных заболеваний.

Объектам исследования явились периферическая кровь больных и лиц контрольной группы, биоптаты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Исследования проводились на 1-10, 11-20 , 21-30 , 31- 60 , 61-90 , 91-120, 121-180, 181-270 и 271-365 сутки с момента госпитализации.

Активность эластазы сыворотки крови определяли методом С.А.Тужилина и соавт. (1971). В контрольной группе эластолити-ческая активность сыворотки крови равнялась нулю, то есть указанным методом не обнаруживалась.

Обмен коллагена изучался с помощью двух показателей его метаболизма: свободного оксипролина сыворотки крови по методу ь.Вегвтап, в.Ьох1еу (1969) в модификации М.А.Осадчука и С.С.Тетянца (1985), белковосвязанного оксипролина плазмы по методу М.А.Осадчука, В.М.Капустина (1987). Уровень свободного оксипролина сыворотки крови (СОП) и белковосвязанного оксипро-

липа плазмы (БСОП) у лиц контрольной группы был равен соответственно 1,37 ± 0,10 и 3,88 •+ 0,10 мкг/мл.

Для оценки состояния основного вещества соединительной ткани исследовались гликозаминогликаны (ГАГ) сыворотки крови по методу, предложенному Б.Ф.Мурашовым и соавт. (1986); содержание ГАГ в сыворотке крови в контрольной группе составило 1,04 ± 0,02 г/л.

Для количественного определения в сыворотке крови ингибиторов протеолиза а ^ингибитора протеаз (а^-ИП) и аз-макроглобулина (а^-МГ) использовали метод радиальной иммунодиффузии в геле по

Ь.мапс1п1 (1965). В контрольной группе содержание а-^-ИП и а?-МГ составляло соответственно 2,83 ± 0,11 и 3,76 ± 0»Ю г/л.

Результаты исследований подвергнуты вариационно-статистической обработке с определением значимости различий величин с помощью 1фитерия Стыодента ( t ), между изучаемыми параметрами оценивались корреляционные связи. Различия мевду выборками считали достоверными при р 0,05.

С целью интегральной оценки изученных показателей был проведен системный многофакторный анализ с использованием пакета специальных программ, разработанных Центральной научно-исследовательской лабораторией Самарского медицинского института имени Д.И.Ульянова (Углов Б.А., 1987). На основании анализа вычисленных интегральных показателей были построены математические .модели, отражающие степень изменения изучаемой системы, а также характер и направленность развивающихся в ней процессов в разные сроки течения хронических гастродуоденальных заболеваний.

Диагностика хронического гастродуоденита и язвенной болезни

двенадцатиперстной кишки оазировалась на традиционной схеме. При проведении фиброгастродуоденоскопии у части больных прицельно забирался материал для гистологического исследования. Биопсия проводилась 14 больным ХПГД, 15 больным ХЭГД и 17 больным ЯБДШ. Серийные срезы из биоптатов, залитые в парафин, окрашивали гематоксилином и эозином.

Результаты и их обсуждение. У всех обследованных лиц с хроническими гастродуоденальными заболеваниями активность эластазы (Эл) сыворотки крови оказалась значительно повышенной уже при поступлении. При хроническом поверхностном и эрозивном гастродуодените эти изменения носили схожий характер; активность фермента составляла соответственно 0,89 ± 0,10 и 0,9 ±0,12 мкг/мл.мин. Затем она еще больше повышалась и достигала максимальных значений к 11-20 суткам (1,18 ± 0,06 и 1,09 ± 0,05 мкг/мл.мин). В последующем активность Эл у этих больных снижалась, но даже к моменту выписки из стационара, на фоне полной клииико-эндоскопической нормализации процесса, не достигала контрольных величин. Нормализация уровня этого фермента наступала в обеих группах только к 271-365 суткам.

У больных ЯВДШ динамика активности Эл была несколько иной. Наиболее высокие показатели этого фермента отмечались уже в первые дни наблюде«ия (1,04 ± 0,12 мкг/мл.мин), а к 11-20 суткам они достоверно снижались до 0,76 ± 0,08 мкг/мл.мин и к моменту выписки из стационара оставались на этом уровне. Нормализация эластолитической активности сыворотки крови в этой группе больных, как и в двух предыдущих, констатирована только на 271-365 сутки.

Указанные выше различия в динамике эластолитической активности сыворотки крови у обследованных больных обусловлены,

по-видимому, площадью поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при этих заболеваниях. Основанием для такого предположения явилась выявленная нами высокая корреляционная зависимость между уровнем эластазы сыворотки крови и площадью пептического дефекта у больных ХЭГ ( г = 0,89) и ЯБДПК ( г = 0,97).

По нашему мнению, столь длительное повышение активности Эл у обследованного контингента играет важную роль в патогенезе хронических гастродуоденальных заболеваний и, по-ввдимому, в их склонности к рецидивированию.

Известно, что основная роль в защитной реакции организма на повреждающее дейстаие про теша з принадлежит а^-ингибитору протеаз и ag-MaKporлобулину, которые составляют 95 % общей ин-гибиторной емкости сыворотки крови, при этом aj-ИП составляет ее основную часть (Веремеенко К.Н., 1985, 1987; Котова Т.О. и соавт., 1986; Орлов В.Н. и соавт., 1990; Werner B.et al ,1986).

У всех обследованных лиц были выявлены значительные нарушения содержания обоих ингибиторов в сыворотке крови. Так, уровень а^-ИП уже при поступлении был снижен во всех трех группах, в наибольшей степени - у больных эрозивным гастродуодени-том (2,42 ± 0,109 г/л). Характерно, что даже к моменту нормализации клинико-эндоскопических данных и выписки из стационара содержание этого специфического белка не приходило к норме. Лишь в процессе динамического наблюдения за обследованными в амбулаторных условиях мы смогли констатировать его нормализацию во всех орех группах к 181-270 суткам.

Содержание а^-МГ также было снижено во всех трех группах больных. Наиболее низкий исходный уровень этого ингибитора

выявлен у больных ЯБД1К (3,0 + 0,12 г/л). Б процессе лечения содержание его так и не достигало контрольных значений и к моменту выписки составило 3,05 ± 0,30 г/л в первой группе, 3,13 ± 0,23 г/л - во второй и 2,87 ± 0,21 г/л - в третьей группе. Нормализация указанного эндогенного ингибитора у больных ХПГД наступала лишь на 121-180 сутки, а у больных ХЭГД и ЯБДГ1К - еще позже, только к 181-270 суткам.

Оценивая результаты исследования ингибиторов протеолиза, необходимо отметить, что в наших наблюдениях нормализация их уровня значительно запаздывала по времени в сравнении со сроками нормализации клинико-эндоскопической картины заболевания. По-видимому, это свидетельствует о значительной роли процессов протеолиза и белков-ингибиторов в патогенезе хронических гастро-дуоденитов и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Нам представляется, что выявленный у этих больных длительный дефицит ингибиторов протеолиза на фоне повышенной зластолитической активности сыворотки крови можно рассматривать как одну из предпосылок к удлинению процессов заживления и к развитию рецидивов заболевания.

В интегральной оценке состояния соединительной ткани в желудке и двенадцатиперстной кишке важное значение придавалось нами результатам исследования показателей метаболизма коллагена - свободного оксипролина сыворотки крови и белковосвязанного оксипролина плазмы, поскольку постоянно меняющийся баланс между распадом и синтезом коллагена лежит в основе любого воспалительного процесса (Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981; Шехтер А.Б. И соавт., 1984; ВеггЬзеп К.Б. е* а1 , 1986; 1986). Поэтому только в совокупности оба метаболита могли дать

целостное представление об особенностях обмена коллагена при хронических гастродуоденальных заболеваниях.

Нами установлено, что свободный оксипролин сыворотки крови у обследованных больных был повышен на протяжении всего периода пребывания в стационаре. При этом, однако, у больных ХПГД наиболее высокий уровень указанного метаболита отмечался на 11-20 сутки (2,40 ± 0,32 мкг/мл), а у больных ХЭГД и ЯБДПК - в более поздние сроки, уже перед выпиской, когда клинико-эндоскопические признаки заболевания отсутствовали (соответственно 2,51 ± 0,28 и 2,74 + 0,28 мкг/мл). Дальнейшее наблхщение за обследованными в амбулаторных условиях показало, что сроки нормализации уровня этого специфического маркера деструкции коллагена были различными.

У больных ХПГД содержание С0П в сыворотке щюви достигало контрольных значений на 121-180 сутки от начала наблюдения, а при ХЭГД и ЯВДЖ - значительно позже, соответственно на 181-270 и 271-365 сутки. Повышение уровня свободного оксипролина во всех обследованных группах нам представляется вполне закономерным, особенно при ЯБДТК, где деструкция коллагена выражена в большей степени. Этим, скорее всего, и объясняются более поздние сроки нормализации указанного метаболита при наличии псптического дефекта слизистой оболочки.

Изменения содержания белковосвязанного оксипролина плазмы у обследованного контингента носили аналогичный характер. Уже при поступлении этот специфический метчик синтеза коллагена оказался повышенным во всех группах: при ХПГД - до 4,25+0,38 мкг/мл, при ХЭГД - до 4,64 ± 0,33 мкг/мл, а при ЯБДПК - до 4,68^0,22 мкг/мл. В последующем его концентрация постепенно нарастала, достигая

своего максимума на 21-30 сутки в первой группе (5,22±0,П мкг/мл) а непосредственно перед выпиской и даже после нее - в двух других группах (соответственно 5,76 ± 0,24 и 5,94 ± 0,16 мкг/мл). При этом четко прослеживалась зависимость степени повышения данного метаболита от наличия пептических дефектов слизистой и их размеров. Нормализация содержания БООП плазмы во всех трех группах больных наступала уже после выписки, в те же сроки, что и для свободного оксипролина.

Изложенная выше динамика уровня обоих метаболитов коллагена у обследованного контингента является отражением того, что при хронической гастродуоденальной патологии наряду с активно идущими пролиферативными процессами сохраняются и явления деградации соединительной ткани. Довольно поздняя нормализация обоих метаболитов, запаздывавшая по сравнению со сроками клинико-эндоскопической нормализации процесса, особенно у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, подтверждает это предположение.

Данное обстоятельство и явилось основанием для изучения соотношения процессов распада и синтеза коллагена у обследованного контингента больных. С этой целью нами были рассчитаны весовые коэффициенты ( р^ ) обоих метаболитов коллагена, отражающие степень влияния каждого из них на исследуемый процесс, а также их соотношение (Р^ БС0П/Р1 СОП). В физиологических условиях обмен коллагена характеризуется равновесием его распада и синтеза, а количественное выражение этого соотношения составляет I. Уменьшение указанного соотношения характерно для преобладания процессов распада коллагена, что и было констатировано нами во всех обследованных группах при поступлении в стационар,

на высоте обострения патологического процесса. Напротив, в случае превалирования синтеза коллагена над его распадом соотношение Р1 БСОП/Рх СОП превышает I. В наших наблюдениях такое соотношение указанных выше процессов начинало прослеживаться к концу стационарного лечения и особенно отчетливо - уже после выписки.

В оценке патогенетической роли нарушений метаболизма соединительной ткани представлялось важным изучить показатели, отражающие функциональное состояние ее основного вещества, в частности - гликозаминогликанов. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что во всех группах содержание ГАГ уже при поступлении оказалось значительно повышенным, особенно при ХЭГД, где оно превышало контрольные величины более чем в два раза (2,18 ± 0,12 г/л). Хотя у обследованных нами лиц повышенная концентрация этих белковоуглеводных комплексов сохранялась на протяжении всего периода стационарного лечения, динамика ее в каждой из групп имела свои особенности. Наиболее отчетливо они прослеживались у больных ЯБДПК. Хотя исходный уровень ГАГ у этой категории обследованных был ниже, чем в двух других группах (1,50 ± 0,12 г/л), но, тем не менее, к моменту выписки из стационара он оказался наиболее высоким (1,76 ± 0,16 г/л). Дальнейшее наблюдение за этими лицами позволило выявить у них вторую волну повышения уровня гликозаминогликанов на 60-90 сутки (1,98 ± 0,18 г/л), а нормализация этого показателя наступала только на 271-365 сутки с момента госпитализации. У больных ХПГД и ХЭГД к моменту клинико-эндоскопического выздоровления также не отмечалось нормализации уровня ГАГ (соответственно 1,64 ± 0,03 и 1,67 ± 0,25 г/л), но в последующем концентрация их постепенно снижалась и приходила к норме в более ранние сроки,

соответственно на I2I-I80 и 181-270 сутки.

Повышение уровня ГАГ у обследованных нами лиц при поступлении в стационар может быть объяснено тем,- что по времени оно соответствовало максимальной выраженности деструктивного компонента воспаления (Чернух A.M., 1979; Струков А.И., 19811983). Что же касается второй волны повышения концентрации этого метаболита у больных ЯБДПК, то она могла быть обусловлена усилением пролиферативных процессов и синтеза белка, в том числе коллагена (Струков А.И., I98I-I983; Rome l.h., Hill d.f. , 1986).

Таким образом, результаты наших исследований свидетельствуют о том, что метаболизм гликозаминогликанов при хронической гастродуоденальной патологии нарушен. Аналогичные данные приводит в своих исследованиях М.А.Осадчук (1984, 1988), также изучавший их обмен у лиц с хроническими гастродуоденальными заболеваниями. В то же время наши результаты не согласуются с данными П.Д.Рабиновича, А.И.Герасимовича (1985), А.И.Герасимовича, А.В.Говорина (1989), указывающих, что при обострении ЯБДПК выделение гликозаминогликанов снижается, а при обострении хронического гастро-дуоденита и язвенной болезни желудка может не отличаться от нормы.

С целью интегральной оценки функционального состояния системы межклеточного вещества (СМВ) соединительной ткани все изученные нами биохимические показатели были подвергнуты системному многофакторному анализу. Вычисление и ранжировка весовых коэффициентов этих показателей ( р± ) дали возможность оценить степень влияния каждого из них на метаболизм СТ. Наиболее высокими оказались показатели весовых коэффициентов метаболитов

коллагена и ингибиторов протеолиза, что указывало на их более важную роль в обеспечении метаболизма СТ.

На основании анализа вычисленных интегральных показателей ( Хв^ ) были построены математические модели, отражающие степень изменения системы СТ, а также характер и направленность развивающихся в ней процессов в разные сроки клинического течения хронических гастродуоденальных заболеваний (рис.1).

Представлялось целесообразным провести сопоставление изученных биохимических и вычисленных на их основе интегральных показателей функционального состояния СМВ СТ с ее морфологическими изменениями.

Как указывалось выше, у больных ХПГД уже в первые дни после госпитализации были выявлены значительные изменения биохимических показателей метаболизма СТ, отражавшие преимущественно процессы ее деструкции. Интегральный показатель, вычисленный на основании всех этих параметров и в норме равный нулю, составлял 0,039 ± 0,003. В эти же сроки в морфологических препаратах у больных указанной группы выявлялись признаки дистрофических процессов в межклеточном веществе СТ собственной пластинки слизистой оболочки, которые проявлялись метахромазией основного вещества, тканевым отеком межклеточного вещества и его волокнистых структур, деструкцией и гибелью фиброцитов.

В более поздние сроки - на 21-30 сутки, то есть к моменту нормализации клинико-эндоскопической картины и выписки из стационара, у этой категории больных сохранялись как биохимичеокие, так и морфологические изменения со стороны СТ. Последние отражали незавершенность репаративных процессов в межклеточном веществе; в гистологических препаратах выявлялись наряду с наличием

Рис.1. Математические модели функционального состояния

межклеточного вещества CT у обследованных больных:

-- хронический поверхностный гастродуоденит;

--- - хронический эрозивный гастродуоденит;

----- - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

молодых коллагеновых волокон очаговый тканевой отек и диффузная лимфовдная инфильтрация СТ. Характерно, что в эти же сроки отмечены и наиболее выраженные изменения в СМВ СТ. Интегральный показатель достигал своих максимальных значений (0,227±0,005) и оставался на таком уровне в последующем, до 31-60 суток наблюдения. в дальнейшем", на 61-90 сутки, у этой категории больных отмечалось интенсивное приближение Xßi к норме, а полная его нормализация наступала на 121-180 сутки (таблица I).

В группе больных ХЭГД в первые 10 дней интегральный показатель СМВ CT составлял -0:I39 ± 0,002, а морфологические изменения соединительной ткани собственной пластинки слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки носили такой же характер, как и в предыдущей группе. В последующем, на 11-20 сутки, несмотря на проводимое лечение, у этих больных сохранялись

Таблица I

Величина интегрального показателя ( х^ ) системы межклеточного вещества соединительной ткани у обследованных лиц с хроническими гастродуоденальными заболеваниями (единицы), X + х

Сроки наблюдения в сутках

Хронический поверхностный гас-тродуоденит, п = 32

Хронический эрозивный гастродуо-денит, п = 32

Язвенная болезнь двенадца типерс т-ной кишки,

п = 40_

1-10 11-20 21-30 31-60 61-90 91-120 I2I-I80 181-270 271-365

0,039 ± 0,003 -0,098 ±0,003 0,227 ± 0,005 0,227 ± 0,005 0,016 ± 0,004 0,007 ± 0,003 0,002 ± 0,003

-0,139 -0,099 -0,019 -0,014 0,042 -0,033 0,065 0,064 0,003

± 0,002 ± 0,005 ± 0,004 ± 0,004 ± 0,004 ± 0,002 ± 0,00? + 0,002 ± 0,002

-0,125 -0,066 -0,045 -0,022 0,111 0,199 0,063 0,030 0,002

+ 0,011 ± 0,002 ± 0,003 ± 0,003 ± 0,004 ± 0,003 + 0,002 ± 0,002 ± 0,003

Здоровые (контрольная группа) - xbi = о ед.

Примечание: п - число обследованных

изменения со стороны СТ. Интегральный показатель в указанный период времени оказался равным -0,099 ± 0,005, а в морфологических препаратах оставались выраженные процессы дистрофии, деструкции и отека CT собственной пластики слизистой оболочки, выявлялась очаговая лимфоидная инфильтрация с наличием большого количества плазматических клеток.

В более поздние сроки, на 31-60 сутки наблвдения, то есть непосредственно перед выпиской больных из стационара или вскоре после нее, на фоне нормальных клинико-эндоскопических данных сохранялись биохимические и морфологические изменения, отражающие состояние СТ. Они проявлялись тем, что в межклеточном веществе

CT наряду с выраженными процессами его регенерации (наличие молодых коллагеновых волокон) определялись явления гемостаза в сосудах микроциркуляторного русла и выраженная лимфоидная инфильтрация межклеточного вещества. В последующем, начиная с 61-90 суток, на математической модели отмечался колебательный характер процесса. Имели место волны отклонений как в положительную, так и в отрицательную сторону на 61-90, 91-120, I2I-I80 сутки. По всей видимости, это отражало незавершенность регенераторных процессов в межклеточном веществе ÖT, несмотря на клинико-эндоскопическую нормализацию.

У больных ЯБДПК в первые 10 дней пребывания в стационаре биохимические изменения метаболизма CT характеризовались преобладанием процессов деструкции. Интегральный показатель в эти сроки был максимально отклонен и составлял -0,125 ± 0,011. Изучение биоптатов, взятых по краям язвы, позволило констатировать деструкцию и слущивание эпителиального покрова крипт двенадцатиперстной кишки; в собственной пластинке слизистой имели место тканевой отек, дистрофия и деструкция межклеточного вещества CT о очаговым распадом базальных мембран крипт. С 11-20 дня после госпитализации наряду с уменьшением интегрального показателя почти вдвое выявлялись и морфологические признаки начинающейся регенерации CT, на что указывало появление молодых коллагеновых волокон.

В то же время результаты наших исследований свидетельствуют, что в группе больных ЯБДПК, несмотря на подтвержденное эндоскопически рубцевание пептического дефекта, длительное время после выписки сохранялись изменения как биохимических, так и интегрального показателей метаболизма СТ. Так, в период с 61

по 90 сутки £Bi составил 0,111 ± 0,004. Выполненные в данном временном интервале морфологические исследования показали, что в межклеточном веществе CT собственной пластинки слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки имело место формирование соединительнотканных рубцов. Шесте с тем в окружающей CT продолжали сохраняться дистрофические процессы, на что указывало наличие тканевого отека, очаговой метахромазии, деструкции фиброцитов. В последующем, на 91-120 сутки, выявлялась волна выраженных отклонений в СМВ CT, интегральный показатель составлял 0,199 ± 0,003. На I2I-I80 и 181-270 сутки отмечена тенденция к нормализации метаболизма CT: интегральный показатель в эти сроки составил соответственно 0,063 ± 0,002 и 0,030 ± 0,002, а полная его нормализация наступила на 271-365 сутки (табл.I).

Таким образом, проведение системного многофакторного анализа и построение на основании вычисленных интегральных показателей математических моделей позволили оценить и конкретизировать характер и направленность процессов, происходящих в системе межклеточного вещества CT в различные сроки наблюдения за больными.

Так, при ХПГД, несмотря на более выраженные отклонения интегрального показателя в начальном периоде наблюдения, нормализация его наступала, в отличие от двух других групп обследованных, в более ранние сроки - к I2I-I80 суткам. Характер изменений интегрального показателя СМВ CT у больных ХЭГД и ЯБДГШ в первые 60 суток с момента госпитализации был однотипным. Значительно отклоненный в отрицательную сторону, к концу указанного срока он имел отчетливую тенденцию к нормализации в обеих группах. Однако в последующем, уже после завершения стационарного лечения, характер изменений интегрального показателя при этих заболеваниях

становился волнообразным, с выраженным отклонением от нормы, особенно у больных ЯБДПК. И в той, и в другой группе даже на 181-270 сутки наблюдения Хв1 не достигал нормальных значений, что указывало на незавершенность саногенетических процессов в гастродуоденальной зоне.

Построенные нами математические модели функционального состояния СМВ СТ позволили не только конкретизировать характер и направленность развивающихся в ней процессов, но и использовать интегральные показатели как тарировочные при решении вопроса о состоянии метаболизма СТ индивидуально у каждого больного в различные сроки стационарного лечения и последующего динамического наблюдения в амбулаторных условиях. В конечном итоге, это позволяло судить не только об индивидуальных особенностях течения заболевания и степени завершенности патологического процесса, но и прогнозировать характер его дальнейшего течения.

В наших наблюдениях первая нормализация интегрального показателя наступала при хроническом поверхностном гастродуодените на 21-23 сутки, а при эрозивном гастродуодените и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки - на 31-60 сутки. Этими сроками, по нашему мнению, и следует руководствоваться при определении продолжительности стационарного лечения. Вторая нормализация

, свидетельствовавшая о завершении саногенетических процессов, констатирована нами соответственно на 121-180 и 271365 сутки. Указанные временные критерии и должны быть положены в основу при индивидуальной оценке сроков динамического диспансерного наблюдения.

ВЫВОДЫ

1. Метаболизм соединительной ткани у лиц, страдающих хроническими гастродуоденалышми заболеваниями, нарушен. Это проявляется повышением эластояитической активности сыворотки крови, коррелирующей с площадью пептического дефекта, а также повышением содержания гликозаминогликанов и метаболитов коллагена.

2. Уровень повышения содержания гликозаминогликанов сыворотки крови при хроническом гастродуодените и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки является чувствительным и информативным тестом выраженности деструктивных и репаративных процессов в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки.

3. Нарушения метаболизма коллагена при хронических гастро-дуоденальных заболеваниях проявляются ранним повышением уровня свободного оксипролина сыворотки крови и белковосвязанного окси-пролина плазмы, сохраняющимся и после клинико-эндоскопической нормализации патологического процесса.

4. Дефицит естественных ингибиторов протеолиза - а^ингиби-тора протеаз и а2~макроглобулина на фоне резко повышенной эластолитической активности сыворотки крови является одной из причин формирования пептического дефекта у данной категории больных.

5. Интегральная оценка изученных показателей позволила установить, что наибольшее влияние на развитие и течение патологического процесса оказывают метаболиты коллагена и ингибиторы протеолиза.

6. Вычисление интегральных показателей функционального состояния системы межклеточного вещества соединительной ткани

и построение на их основе математической модели патологических изменений в желудке и двенадцатиперстной кишке позволяет выявить

различный характер и направленность процессов, протекающих в соединительной ткани, а также уточнить сроки клинического разрешения и завершенности саногенетических процессов при данной патологии.

7. Заявленные биохимические нарушения метаболизма соединительной ткани и вычисленные на их основе интегральные показатели коррелируют с характером морфологических изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В оценке течения патологического процесса при хронических гастродуоденальных заболеваниях целесообразно использовать показатели, отражающие состояние метаболизма соединительной ткани: активность эластазы сыворотки крови и ее ингибиторов, уровень гликозаминогликанов и метаболитов коллагена.

2. Нами разработана и предлагается для практического использования программа определения на микро-ЭШ интегральных показал

телей ( Хв1 ) функционального состояния соединительной ткани у больных с хронической гастродуоденальной патологией. Сравнение полученных показателей Хв1 с нормативными позволяет быстро оценить степень нарушения метаболизма соединительной ткани и на этом основании судитб о характере течения патологического процесса.

3. Определение величины интегральных показателей функционального состояния соединительной ткани позволяет уточнить сроки клинического разрешения и завершения саногенетических процессов. По нашим данным, продолжительность стационарного лечения и динамического диспансерного наблкщения при хроническом поверхностном гастродуодените составляет соответственно 21-23 и 121-180

суток, а при хроническом эрозивном гастродуодените и язвенной болезни двенадцатиперстной кшлки - 31-60 и 271-365 суток. Этими сроками мы рекомендуем руководствоваться в практической работе.

4. При хроническом поверхностном гастродуодените £Bi , превышающий 0,239, является основанием для продолжения стационарного лечения, а x^i » превышающий 0,008 - для продолжения динамического диспансерного наблюдения. Для больных хроническим эрозивным гастродуоденитом эти величины составляют соответственно -0,022 и 0,068, а для больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки - (-0,028) и 0,034.

Превышение указанных величин интегрального показателя является основанием для отнесения этих лиц к группе риска обострения заболевания.

Программа определения на микро-ЭЕМ интегральных показателей функцийнального состояния соединительной ткани.

В режиме "Программирование" ввести программу, последовательно нажимая клавиши: П —> ХЗ, FX2, П—>Х0, рХ2, -—, FXC0,

0,8; I-I, П->XI, FX2, -н, X—>П0, 0, ' , I, П—>Х0,

X—>ПС, П—>Х6, + , X->П6, П—>15, П—>Х1, +, X—>ПЗ,

П—>ХС, П->ХЗ, X , П->Х7, П—3>-Х6, С/П, СХ, X—5-41с,

х—>пв, xnd , С/П.

Перейти в режим "автоматическая работа" и ввести исходные данные в соответствующие ячейки памяти и провести вычисление.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Некоторые показатели метаболизма соединительной ткани у лиц молодого возраста о гастродуоденальной патологией // Матер. ХХ1У итоговой научн.конф. профессорско-преподавательского состава Военно-мед.факультета при Куйбышевском мед.институте. -Куйбышев, 1991. - С.137-138 (соавт. Капустин В.М..Степаньков С.А.).

2. Иммуноглобулины сыворотки крови у больных хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью // Там же. - С.136-137 (соавт. Капустин В.М., Каргашин A.A., Терновой Н.И.).

3. Показатели сывороточных ингибиторов протеолиза у больных с гастродуоденальной патологией // Матер, 28-й научно-практ.

конф. врачей округа. - Самара, 1991. - С.83-84 (соавт.Каргашин A.A. Сачук В.В., Степаньков С.А.).

4. Особенности клиники хронических гастродуоденальных заболеваний у лиц молодого возраста // Матер. 25-й итоговой научной конф. профессорско-преподавательского состава Военно-мед. факультета при Самарском мед.институте. - Самара, 1992. - С.137-138.

5. Изменения метаболизма соединительной ткани у лиц молодого возраста с хроническими гастродуоденальными заболеваниями // Там же. - С.139-140.