Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-патогенетическое значение исследований иммунного статуса и особенностей распределения HLA-антигенов у больных хроническим гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori

Министерство здравоохранения Российской Федерации Уральская государственная медицинская академия

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ИММУННОГО СТАТУСА И ОСОБЕННОСТЕЙ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ HLA-А'НТИГЕНОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГАСТРИТОМ, АССОЦИИРОВАННЫМ С HELICOBACTER PYLORI

Prs од

i * СЕН 1999

На правах рукописи

ТРОШУШШ Александр Вадимович

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Екатеринбург, 1999

Работа выполнена в Уральской государственной медицинской академии

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Н.И.Кустова

Официшгьные оппоненты: член - корреспондент РАЕН,

доктор медицинских наук, профессор П.А.Сарапульцев

доктор медицинских наук, профессор В.В.Трусов

Ведущее учереждение: Пермская государственная медицинская

академия

Защита диссертации состоится "__"___1999 г. в

часов на заседании совета К.084.1003 в Уральской государственной медицинской академии (620028 г.Екатеринбург, ул.Репина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральской государственной медицинской академии (ул.Юиочевская, 5"а")

Автореферат разослан "_"____1999 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор О.М.Лесняк

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Большинство современных отечественных и зарубежных авторов, изучая возможное участие Helicobacter pylori (Нр) в этиологии и патогенезе хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, рака желудка и некоторых других гастродуоденальных заболеваний, исходят из признания того, что это один из самых распространённых патогенных для человека микроорганизмов. Многочисленные эпидемиологические исследования свидетельствуют о весьма широком распространении хеликобактерной инфекции: ею колонизировано около 60% мировой популяции людей. Поскольку хелшсобактериоз относится к разряду "медленных" инфекций, то есть микроорганизмы могут персистировать в гастродуоденальной оболочке длительное время, прежде чем разовьётся то или иное заболевание (Л.И.Аруин,1990; П.Я.Григорьев и соавт.,1993; В.А.Исаков,1995; E.J.Kuipers et al.,1996, 1997), то решающее значение в возникновении заболевания может иметь состояние общих и местных иммунных реакций организма (А-С.Логинов и соавт.,1988; П.ЯГригорьев и соавт.,1989; ЛИ.Аруин, 1990; К.К.Зайцева,1991; В.Т.Ивашкин и соаат.,1996), изученных, однако, недостаточно. Немногочисленные опубликованные работы (А.А.Ильченко исоавт.,1990; Н.А.Жуков и соавт.,1995; А.В.Новикова и соавт.,1995) не отражают особенностей реакций системного и местного иммунитета в их взаимосвязи при различных клинико-морфологических вариантах хронического гастрита, ассоциированного с Нр.

Известные данные о генетическом контроле иммунного ответа, в том числе при инфекционных заболеваниях (Ю.М.ЗарецкаяД983; В.Н.Шабалин, Л.Д.Серова,1984,1988; М.М.Авербах и соавт.,1985), побуждают к изучению роли генетической предрасположенности к развитию хронического хеликобактерного гастрита, которая до сих пор остаётся на уровне гипотезы (Л.И.Аруин и соавт.,1993). Важную роль в регуляции иммунных реакций, в том числе обеспечивающих резистентность к инфекциям, играет главный комплекс гисто-совместимости (система HLA). К настоящему времени накоплены значительные фактические данные, указывающие на более или менее выраженные ассоциативные связи меэкду системой HLA и болезнями,

в патогенезе которых участвуют иммунные механизмы. Вместе с тем, иммуногенетические аспекты хронического гастрита, ассоциированного с Hp, мало изучены, в литературе последних лет нам встретились лишь единичные сообщения по изучению роли преимущественно локальной экспрессии HLA-антигенов II класса на клетках эпителия желудка (А.В.Кононов и соавт.,1995; L.Engstrand et al.,1993; R.Fiocca et al.,1994; M.Chiba et al.,1995). Между тем, это представляет не только теоретический интерес, но может иметь практическое значение для выделения иммуногенетических маркеров предрасположенности к заболеванию, прогнозирования его течения и исходов.

Цель исследования. Определение особенностей HLA-фенотипа и иммунного статуса больных хроническим гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori, для выявления факторов, обуславливающих восприимчивость к заболеванию и вариабельность его клинического течения.

Задачи исследования:

1) определить частоту встречаемости среди больных хроническим гастритом формы заболевания, ассоциированной с Helicobacter pylori;

2) провести комплексное исследование иммунного статуса больных хроническим хеликобактерным гастритом в сравнении со здоровыми;

3) сравнить иммунологические показатели у больных с различными клинико-морфологическими вариантами изучаемого заболевания;

4) изучить особенности распределения антигенов I и II классов системы HLA при хроническом гастрите, ассоциированном с Hp, в сравнении с группой здоровых людей (доноров);

5) изучить возможную связь иммунологических параметров с иммуногенетическими данными;

6) на основе полученных данных уточнить целесообразность назначения больным хроническим гастритом, ассощшрованным с хеликобактсриозом, антихеликобактерной терапии.

Научная новизна. В работе впервые представлена иммуно-генетическая характеристика больных хроническим гастритом, ассоциированным с Hp. с определением HLA-аитигенов I (локусов А,

В, С) и II (локус DR) классов. Как иммуногенетический маркер предрасположенности к данному заболеванию выделен антиген HLA-DR5. Путем комплексного изучения иммунного статуса больных определена частота вторичных иммунодефицитов и их особенности при этой патологии. Установлено, что хронический гастрит, ассоциированный с хеликобактериозом, можно рассматривать как клиническое проявление иммунной недостаточности. Полученные в работе данные позволили придти к заключению о необходимости раннего проведения антихеликобактерной терапии с целью эрадикащтя возбудителя - Helicobacter pylori и предупреждения прогрессирова-ния иммунной недостаточности.

Практическая значимость: Понимание роли иммунной системы в развитии хронического воспаления слизистой оболочки желудка при инвазии Helicobacter pylori диктует необходимость как можно более раннего этиотропного лечения хеликобактериоза. Это является не только способом этиотропной терапии, но и реальной мерой профилактики прогрессировааия вторичного иммунодефицита. Последнее, в свою очередь, важно для предупреждения внедрения и персистенции иных микроорганизмов в другие ткани и органы, наиболее тесно контактирующие с внешней средой (кишечник, бронхолёгочная и мочевыделительная системы, кожа). Наиболее информативными тестами, свидетельствующими о наличии вторичного иммунодефицитного состояния у больных хроническим хелико-бактерным гастритом, могут служить показатели активности сывороточного комплемента, первого, третьего и пятого его компонентов и уровень секреторного иммуноглобулина А в желудочном соке. Предложены цммуногенетические параметры для формирования группы риска развития хронического гастрита, ассоциированного с Hp.

Основные положения, выносимые на защиту:

1) Хронический хеликобактерный гастрит, будучи типичным проявлением хронической иммунной недостаточности, у большинства больных характеризуется признаками нерезко выраженного вторичного иммунодефицита. Доминирующими дефектами в иммунной системе при этом являются снижение активности системы

комплемента, а также уровня секреторного иммуноглобулина А в желудочном соке.

2) Наличие в НЕА-фенотипе антигена 1Ж5 является фактором, предрасполагающим к хроническому гастриту, ассоциированному с Нр, Удалось локализовать по крайней мере один из антигенов, участвующих в формировании наследственной предрасположенности к этому заболеванию. Использование метода суммарного риска способствует повышению надёжности формирования группы риска по равитию хронического хеликобактерного гастрита.

3) Установление ассоциации хронического гастрита с хелико-бактериозом у конкретного больного диктует необходимость раннего проведения антихеликобактерной терапии. Наряду с эрадикацией возбудителя, это является способом предупреждения прогрессиро-вания иммунной недостаточности и, как следствие этого, профилактики воспалительных процессов слизистых оболочек других органов и систем.

Внедрение результатов исследования. Предложенью методы оценки иммунного статуса, предупреждения прогрессирования иммунной недостаточности и воспалительных процессов слизистых оболочек других органов и систем у больных хроническим хеликобактерным гастритом внедрены в практику работы ЦГБ №7 и МУКБ №14 г.Екатеринбурга. Данные, полученные в результате проведённого исследования, используются в преподавании терапии врачам-интернам и клиническим ординаторам на кафедре внутренних болезней стоматологического факультета с курсом клинической фармакологии Уральской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на итоговых научных сессиях УГМА (Екатеринбург, 1997, 1999), на 48-й, 49-й, 50-й, 51-й, 53-й и 54-й научных конференциях молодых учёных Уральской государственной медицинской академии (Екатеринбург, 1994, 1995, 1996 и 1998), клинической конференции ЦГБ №7 г.Екатеринбурга (1999).

Публикация. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных научных работ, из них 3 - в центральной и одна в зарубежной печати. Подготовлено и опубликовано информационное письмо.

Структура и объём диссертации. Работа состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 117 отечественных и 81 иностранных источников. Диссертация изложена на 106 страницах машинописи, иллюстрированна 31 таблицей.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В терапевтической клинике ЦГБЖ7 в1993-97гг. нами обследовано 136 больных хроническим гастритом с морфологической верификацией диагноза и одновременным исследованием гастробиоптата на предмет выявления Helicobacter pylori (Нр). Использование морфологического метода позволило установить наличие микроорганизма у 130 из 136 пациентов, что составило 95,6%. Дальнейшему исследованию подверглись эти 130 больных, имеющие Нр на слизистой оболочке желудка. Число мужчин (64) и женщин (66) в изучаемой группе мало различалось, а возраст варьировал в широких пределах -от 15 до 69 лет, но преобладали лица молодого и зрелого возраста (80%), поэтому средний возраст составил 40,6±1,6 года. Длительность клинических проявлений заболевания, по данным анамнеза, колебалась от года до 40 лети в среднем равнялась 9,7±0,8 года. 106 человек обследованы в фазу обострения хронического гастрита и 24 - в фазу клинической ремиссии. Изучение частоты обнаружения различных клинических симптомов при хроническом гастрите, ассоциированном с Нр показало, что у 95,4% этих больных преобладали симптомы желудочной диспепсии, реже (в 45,4%) встречались и симптомы кишечной диспепсии.

Секреторная функция желудка исследовалась зондовым методом с аспирацией желудочного сока в базальных и стимулированных условиях по методике, описанной Ю.И.Фишзон-Рыссом (1972). В качестве возбудителя желудочной секреции использовали пента-гастрин в дозе 6 мкг/кг массы тела. Среди обследованных нами больных хроническим гастритом, ассоциированным с Нр, преобладали лица с пониженной секреторной и кислотопродуцирующей функцией желудка (82,3 и 88,5% соответственно). Отмечено прогрессирующее снижение секреции и кислотности желудочного сока по мере увеличения возраста пациентов. Нормальные и повы-

шешше показатели секреции и кислотности имели место только у молодых пациентов, в возрасте до 40 лет, с небольшой продолжительностью заболевания.

С целью диагностики хронического гастрита всем больным проводилась фиброгастродуоденоскопия со ступенчатой биопсией слизистой оболочки из тела, антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки. Для описания изменений слизистой оболочки желудка использовались термины, предложенные на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в г. Сиднее (1990) и вошедшие в эндоскопический раздел классификации хронического гастрита. Эндоскопические признаки хронического гастрита нами выявлены у 110 из 130 человек (84,6%), в том числе диффузного- у 69 (53,1%) и изолированного антрального- у 41 (31,5%). У 20 исследуемых (15,4%) видимых признаков изменения слизистой оболочки желудка обнаружить не удалось. Как при изолированном поражении антрального отдела, так и при диффузном поражении слизистой оболочки желудка преобладал эритематшно-экссудатизный гастрит, был нередким рефлюкс-гастрит, реже диагностировались атрофичес-кий и эрозивный варианты, гастрит с гиперплазией складок. Частота обнаружения различных эндоскопических видов хронического гастрита существенно не зависела от клинической фазы заболевания. При эндоскопическом исследовании начальных отделов двенадцатиперстной кишки у 20 человек (15,4%) зарегистрированы изменения слизистой оболочки, характерные для дуоденита, наиболее часто они проявлялись отёком и эритемой.

Морфологическая диагностика хронического гастрита проводилась в морфологическом отделе ЦНИЛ УГМА (зав.- ст. научный сотрудник, к.м.н. С.Ю.Медведева) и основывалась на данных Сиднейской классификации. При этом оценивались такие признаки, как воспаление, активность, атрофия, метаплазия и обсеменённость слизистой оболочки желудка Нр. В зависимости от степени выраженности они рассматривались как лёгкий, умеренный, выраженный (тяжёлый) или отсутствующий. Как показал анализ полученных данных, в исследуемой группе изолированный антраль-ный гастрит выявлен лишь у 2,5% больных, у подавляющего большинства (97,5%) был обнаружен пангастрит. Признаки хронического гастрита во всех случаях были более значительными в антральном отделе и характеризовались чаще всего (в 55,4%)

б

выраженными воспалительными изменениями в виде интенсивной лимфоплазмоцитарной инфильтрации собственной пластинки слизистой с образованием в ряде случаев лимфоидных фолликулов и резким уменьшением объёма железистой ткани. Отмечен определенный параллелизм между степенью выраженности трёх морфологических признаков при изучаемой форме хронического гастрита - воспаления, активности и обсеменённости слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori. Интенсивность этих изменений была более значительной в антральном отделе, в сравнении с телом желудка. Атрофические изменения слизистой оболочки желудка обнаруживались у большинства больных, причём наиболее часто тоже в антральном отделе (в 86,9%), где они были и более значительными. Явления кишечной метаплазии выявлены в биопта-тах слизистой оболочки желудка 20,0% больных исследованной группы. . . _______________________

При сопоставлении частоты обнаружения главных морфологических признаков хронического гастрита к степени их выраженности в фазу обострения и клинической ремиссии заболевания статистически достоверных различий не выявлено. Полученные данные свидетельствуют, таким образом, о наличии у больных хроническим гастритом, ассоциированном с хеликобакгерной инфекцией, постоянного персистирующего воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка с инфильтрацией её как мононуклеарными клетками, так и полиморфноядсриыми лейкоцитами (нетпрофилами), и обсеменением Helicobacter pylori.

Подытоживая результаты клинических, эндоскопических и морфологических методов исследования у наблюдаемых нами больных, следует отметить отсутствие чёткого параллелизма между ними, что подтверждает известное положение о приоритете гистологического исследования биоптагов слизистой оболочки желудка в диагностике хронического гастрита вообще и ассоциированного с Helicobacter pylori, в частности.

Выбор иммунологических показателей определялся практической направленностью работы и включал тесты первого и второго уровней в соответствии с Методическими рекомендациями института иммунологии МЗ СССР (1992г.).

Изучение иммунного статуса больных включало определение в крови относительного и абсолютного содержания Т-лимфоцитов

методом спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана ОБРОК) по МЛопск! е1 а1. (1972), "активных" Т-лимфоцитов (Еа-РОК) по К.Кегшап е1 а!. (1976), В-лимфоцитов с эритроцитами мыши (М-РОК) по М.Бокп (1989). О количестве Т-хелперов и Т-супрессоров в крови судили косвенно по содержанию теофшшин-резистентных (ТФР) и теофшшин-чувствительных (ТФЧ) лимфоцитов по ЗХнпапШлЛ е! а1. (1978) и хелперно-супрессорному индексу (ГФР/ТФЧ). Для изучения функционального состояния Т-лимфоцитов ставилась реакция торможения миграции лейкоцитов с фитогемагглютинином по 1Е.С1ашеп (1975) с определением индекса торможения миграции лейкоцитов (ИТМЛ). По уровню сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, в О^А, ígM, IgG)) определяемых методом радиальной яммунодиффузии по О.Мапиш е1 а!. (1965), судили о функциональных возможностях В-лимфоцитов. Уровень секреторного иммуноглобулина А (з1§А) в слюне и тощаковой порции желудочного сока определяли по О.Мапсйи е1 а1. (1965), активность лизоцима сыворотки крови, слюны и желудочного сока - нефелометрическим методом по О.В.Бухарину (1974). Метаболическую активность фагоцитирующих нейтрофюгов оценивали по тесту восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест) по В.Н.Рагк Л а1. (1968). Активность комплемента сыворотки крови определяли по 50% гемолизу (СН50) по Л.С.Резниковой (1967), титры компонентов комплемента (С1 - С5) - микрометодом по 100% гемолизу по методике Л.М.Вавиловой и соавг. (1984), используя реактивы, выпушенные Кировским НИИ гематологии и переливания крови МЗ РФ. Забор крови и других биологических жидкостей д,тя исследования осуществлялся до начала алтихеликобактерной терапии. Исследования выполнены в иммунологической лаборатории ЦНИЛ УГМА (зав.- ст. научный сотрудник, к.м.н. С.В.Казанцева). Контрольную группу иммунологического исследования составили 57 здоровых людей в возрасте от 16 до 65 лет (средний возраст 39,4±2Д года), в том числе 38 мужчин и 19 женщин.

Иммуногенетическое исследование лейкоцитов периферической крови (НЬА-типированме) проведено стандартным микролимфоцито-токсическим тестом (Р.Тега$ак(, „!.МсС1е11ап{1, 1964) в модификации Ленинградского НИИ гематологии и перелива/ни крови (В.Н.Шабалин и соавт., 1979). НЬА-тнпированке проводилось в лаборатории иммунологического титтироваяия тканей (зав. дабора-

торией В .М.Минина) Свердловской областной станции переливания крови (гл. врач А.Ф.Соловьёв). В иммуногенетическом исследовании были использованы типирующие сывороточные панели, составленные из коллекции сывороток НИИ гематологии и переливания крови МЗ РФ (г. Санкт-Петербург). Анти-НЬА сыворотки были направлены к 40 антигенам I класса и 7 антигенам II класса системы HLA и позволяли открывать 13 антигенов локуса А, 20 антигенов локуса В, 7 антигенов локуса С и 7 антигенов локуса DR. Иммуногенетическое исследование проведено у 100 больных хроническим гастритом, ассоциированным с хеликобактерпой инфекцией, при этом исследование HLA-антигенов I класса - у всех 100 больных, а II класса - у 90 из них. Контрольную группу лиц, типированных по антигенам I и II класса, составили 155 доноров Свердловской областной станции переливания крови. С целью исключения возможных популяционных различий в исследование в основной и контрольной группах были взяты только русские.

Расчёт статистических характеристик и анализ полученных результатов проводился с использованием персонального компьютера IBM 486 с помощью стандартного статистического пакета прикладных программ Microsoft Excel.

Результаты исследований и их обсуждение.

В таблице 1 представлены данные, полученные при изучении состояния иммунитета у больных хроническим гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori, в сравнения со здоровыми. Поскольку показатели клеточного иммунитета в большинстве случаев соответствовали таковым в контрольной группе или несколько превышали их, то, как видно из таблицы, средние величины содержания лимфоцитов в периферической крови, Т-лимфоцитов, "активных" Т-клеток, ТФР- и ТФЧ-лимфоцитов оказались достоверно повышенными. В то же время среднее число нулевых клеток, представленных Т-лимфоцитами, было достоверно (р<0,001) уменьшено, что можно расценивать как следствие возбуждения рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток в условиях усиленного антигенного воздействия. Функциональное состояние Т-лимфоцитов по результатам реакции торможения миграции лейкоцитов с фитогемагглютшшном при этом не страдало: средние величины ИТМЛ существенно не различались в контрольной

Таблица 1

Иммунологические показатели (М±т) у больных хроническим гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori, и в контрольной группе

Показатель Контрольная группа (п=57) Основная группа (п=130) Р

Лейкоциты, 109/л 5,90+0,16 6,26+0,17 >0,1

Лимфоциты,Ю^/л 1,60+0,06 1,79+0,01 <0,01

Т-лимфоциты, 1 О^/л 0,85+0,04 1,16+0,06 <0,001

"Активные" Т-лимфоцигы, 10у/л 0,62x0,03 0,90+0,05 <0,001

ТФР-лгшфоциты, 10у/л 0,59±0,03 0,73+0,04 <0,01

ТФЧ-лимфоцшы, 10 7л 0,25+0,02 0,4410,04 <0,001

ТФР/ТФЧ, ед. 2,52+0,14 1,6910,41 >0,05

0-лимфоциты, 10у/л 0,5910,03 0,26+0,02 <0,001

ИТМЛ, % 90,47±1,47 , 92,04+1,06 >0,2

В-лимфоциты, 10*/л 0,1610,01 0,47+0,03 <0,001

Иммуноглобулины:

О, г/л 13,бб±0,б1 18,7210,50 <0,001

М, г/л 1,38±0,07 2,25+0,15 <0,001

А, г/л 1,9210,10 3,37+0,19 <0,003

НСТ-тест, % 7,47±0,29 7,1210,30 >0,2

СН 50, гем.ед. 52,28±0,72 43,4210,77 <0,001

Компоненты комплемента:

С1, % 50,9512,06 44,75+0,85 <0,01

С2, % 44,2911,90 42,8810,85 >0,2

СЗ, % 50,48+2,01 43,2510,83 <0,05

С4, % 41,90±1,7S 42,74+0,86 >0,5

С5, % 49,0511,81 43,6210,86 <0,05

Лизоцим сыворотки, г/л 19,2810,99 13,8610,63 <0,001

Секреторный желудочного сока, г/л 6,21+0,66 2,5910,18 <0,001

Секреторный ^А слюны, г/л 5,81+0,90 3,0510,22 <0,01

Лизоцим желудочного сока, г/д 4,6410,61 7,8910,31 <0,001

Лизоцим слюны, г/л 3,65+0,96 6,6910,82 <0,02

Примечание: р- достоверность различий с показателями контрольной группы.

группе здоровых и в группе больных хроническим гастритом, ассоциированным с Нр (р>0,2). Отдельные признаки клеточного

иммунодефицита в основной группе встречались редко - у 12 из 130 больных (9,2 %).

При оценке индивидуальных показателей гуморального звена иммунитета обнаружено, что концентрация сывороточных иммуноглобулинов основных классов у подавляющего числа наблюдаемых больных соответствовала норме или была повышена, поэтому средние показатели содержания иммуноглобулинов G, М, Л превысили таковые в контрольной группе (р<0,001). Лишь у пяти больных имела место гипоиммуноглобулинемия - М, у одного из них сочетавшаяся с гипоиммуноглобулинемией - А. Наряду с этим у больных хроническим хеликобактерным гастритом наблюдалось статистически достоверное увеличение средних показателей относительного и абсолютного количества В-лимфоцитов в крови. Абсолютный В-лимфощггоз обнаружен у 55,4% больных, колеблясь в пределах нормы у остальных.

При изучении факторов яеепецифичеекой резистентности к инфекции выявлены признаки снижения активности гуморальных факторов. Они проявлялись достоверным снижением титра комплемента сыворотки крови (р<0,001), первого, третьего и пятого компонентов комплемента (р<0,05), а также средних показателей активности лизоцима сыворотки крови (р<0>001). При индивидуальном анализе состояния гуморальных факторов неспецифической защиты снижение их уровня имело место у 62 больных (47,7%). Хотя средняя величина НСТ-теста соответствовала его показателю у здоровых (р>0,2), у 21 больного (16,2%) он оказался пониженным, свидетельствуя о снижении функциональной активности нейтрофидь-ных лейкоцитов. Довольно часто выявляемый в нашей работе дефицит комплемента и С1, СЗ, С5 его компонентов может быть одним из механизмов развития хронического гастрита под влиянием такого условно-патогенного микроорганизма, каким является Helicobacter pylori. . Известно, что система комплемента принимает активное участие в иммунных реакциях. Так, компонент СЗ способствует прочной фиксации антитела на антигене, вызывает хемотаксис лейкоцитов, активирует фагоцитоз и клетки иммунной памяти. Взаимодействие СЗ с В-лимфоцитами играет определённую роль в индукции специфического иммунного ответа. Установлено также участие СЗ во взаимодействии .макрофагов, Т- и В-клеток. Связанный с мембраной макрофагов С1-компонент играет роль в фиксации

и

комплекса антиген-антитело. Компонент С5 участвует в антитело-зависимой щгготоксичности лимфоцитов (В.Н.Шабалин, Л.Д.Серова, 1988). Из литературы также известно, что ряд инфекционных заболеваний может возникать только при дефиците компонентов комплемента, как, например, нейссериальная инфекция - при недостаточности С6-С9, для развития стафилококовой инфекции необходим дефицит СЗ-компонента и т.д. (А.А.Михайленко, В.И.Покровский,1998). В свете изложенного представляется весьма правомерной и гипотеза A.C. Логинова и соавт. (1988) о важной роли в патогенезе хронического хеликобактерного гастрита изменений в системе комплемента, приводящих к снижению антителозависимого лизиса бактерий.

Поскольку важнейшую роль в развитии воспаления слизистых оболочек играет состояние местного иммунитета, нами изучено содержание секреторного IgA и активность лизоцима в желудочном соке и слюне. Как показали полученные данные, у больных хроническим гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori, имеет место статистически достоверное снижение средних показателей содержания секреторного IgA в обеих биологических жидкостях (р<0,001 и <0,01 соответственно). При этом уровень slgA в желудочном соке ниже контрольных величин зарегистрирован у 51 больного (в 39,2%). Проведённые нами исследования подтвердили данные П.М.Сапроненкова и соавт. (1991), А.С.Зпновьена и А.В.Кононова (1994), А.В.Новиковой и соавт. (1995), о неполноценности продукции slgA клетками слизистой оболочки желудка в связи с её альтерацией. Это может способствовать проникновению антигенов, в частности микробных, в слизистую оболочку, её собственную пластинку с развитием последующей цепи местных иммунных реакций -активизации "второй линии защиты" (клона lgG-продуцирующих клеток) с выработкой антител класса G и созданием условий для реализации иммунокомплексной реакции. Средний уровень лизоцима в желудочном соке и слюне, хотя и оказался достоверно повышенным, у большинства больных (у 91,5 и 93,1% соответственно) он соответствовал контрольным величинам этих показателей.

Итак, проведённый нами анализ показал, что у большинства больных хроническим гастритом - у 103 из 130 (79,2 %), имелись признаки вторичного иммунодефицита. В настоящее время понятие "иммунодефицит" как чисто лабораторный диагноз соответствует

снижению или отсутствию какого-либо из компонентов иммунной системы (А.А.Михайленко, В.И.Покровский,1998). Наиболее часто признаки иммунодефицита проявлялись в снижении показателей неспецифической резистентности к инфекции (у 75 больных - 57,7 %), в том числе у 54 больных (41,5 %) наблюдалось изолированное снижение уровня гуморальных факторов, у 13 больных (10,0 %) -торможение фагоцитарной активности нешрофильных лейкоцитов и у 8 человек (6,2 %) - их сочетание. Значительно реже встречались признаки дефицита факторов клеточного звена системного иммунитета - у 12 больных (9,2 %) и гуморального - у 5 больных (3,8%). В то же время обращает внимание снижение уровня местного иммунитета, обнаруженное у 51 больного (39,2 %), в виде снижения концентрации stgA в желудочном соке. Таким образом, следует полностью согласиться с мнением А.А.Михайленко и В.И.Покровского (1998) о том, что хронический гастрит - это типичное проявление хронической иммунной недостаточности, её эквивалент, равно как и хронические воспалительные процессы другой локализации.

При сопоставлении иммунологических показателей в подгруппах больных с обострением и клинической ремиссией заболевания получены данные, свидетельствующие об определённой стабильности иммунных сдвигов. Так, средние показатели клеточного, гуморального иммунитета и неспецифической резистентности к инфекции существенно не различались, за исключением абсолютного числа лимфоцитов периферической крови, которое было достоверно выше в фазу обострения (1,85±0,08 против 1,55±0,11; р<0,05). Изучение показателей местного иммунитета в сравниваемых подгруппах больных выявило лишь достоверное увеличение активности лизоцима желудочного сока при обострении хронического хелико-бактерного гастрита (8,02+1,29 против 2,68+0,83; р<0,001). Содержание секреторного иммуноглобулина А в желудочном соке достоверно не различалось в разные клинические фазы заболевания.

Анализ зависимости иммунных сдвигов от выраженности воспаления слизистой оболочки желудка выявил наличие тенденции к их нарастанию с увеличением интенсивности лимфоилазмо-цитарной инфильтрации. Так, при слабой степени воспаления средние величины 13 из 26 изучаемых параметров статистически достоверно отличались от соответствующих средних величин в контрольной группе, при умеренной - 18, при выраженной - 20. При

этом наблюдаемые изменения иммунологических показателей отражали сдвиги, характерные для группы больных хроническим хеликобактерным гастритом в целом: закономерно снижался в сравнении с контролем титр комплемента, С1, СЗ, С5 его компонентов, активность сывороточного лизоцима и желудочного сока, и наряду с этим по мере прогрессирования воспалительного процесса проявлялась явная тенденция к увеличению показателей, характеризующих состояние клеточного и гуморального иммунитета. Средние величины НСТ-теста в анализируемых подгруппах больных мало различались (р<0,05).

Схожие изменения обнаружены при оценке иммунного статуса больных в зависимости от активности воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка. Даже при отсутствии активности и слабой её степени имелись те же характерные для хронического хеликобактерного гастрита сдвиги, которые нарастали с увеличением интенсивности инфильтрации слизистой оболочки нейтрофильными лейкоцитами. В частности, по мере нарастания активности воспаления слизистой оболочки антрального отдела желудка прослеживается тенденция к увеличению средних показателей клеточного и гуморального иммунитета с одновременным снижением комплементарной активности сыворотки крови, С1, СЗ, С5, желудочного сока. Интересно, что неактивный гастрит сопровождался статистически значимым, в сравнении со здоровыми лицами, снижением большинства показателей гуморальных факторов неспецмфичсской резистентности.

У больных с различной степенью обсеменения Нр слизистой оболочки желудка среднее содержание (р<0,05) и ^А (р<0,01) в сыворотке крови оказалось достоверно выше в подгруппе больных с умеренной степенью обсеменения в сравнении с выраженной. По большинству средних показателей неспецифической резистентности, а также по содержанию б^А и лизоцима в желудочном соке и слюне подгруппы больных различной степенью обсеменения слизистой оболочки желудка хеликобактериялш существенно не различались.

Таким образом, у больных хроническим хеликобактерным гастритом нами обнаружено определённое соответствие между характером иммунных сдвигов, их выраженностью, с одной стороны, и интенсивностью воспаления, активности 11 обсеменённости Нр слизистой оболочки желудка, с другой. Что вполне естественно,

поскольку все указанные морфологические изменения слизистой оболочки взаимосвязаны.

Важную роль в регуляции иммунных реакций и, в частности, резистентности макроорганизма к инфекциям играет главный комплекс гистосовместимости человека - система HLA. Благодаря сцепленности генов, контролирующих антигены гистосовместимости, с генами иммунного ответа при определённом HLA-фенотипе может быть закодирован как сильный, так и слабый иммунный ответ. Функции молекул II класса, будучи более специализированными, чем молекулы I класса, строго связаны с иммунным ответом. Они могут быть рецепторами для чужеродных антигенов, посредниками в кооперации между определёнными иммунными клеточными популяциями, в запуске аггтителообразования, а также в контролировании продукции антител.

Определение HLA-фенотапов больных хроническим гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori, проведённое нами (таблицы 2 и 3), показало статистически достоверное повышение частоты всреча-емости антигенов В41 (Г=21,41), Cw5 (Г=29,24), DR2 (х2=7,13) и DR5 (х2—13,39) со значимыми величинами показателя относительного риска при носительстве этих антигенов (соответственно 14,40; 43,39; 2,13 и 2,83). Одновременно с этим было достоверно снижено представительство HLA-антигенов A3 (х2=6,97; RR-0,49). B\v22 (х2=Ч32; RR-0,19), Cw2 (-/3-4,85; RR-0,48), Cw3 (у>9,88; RR=0,32), Cw4 (X2=9,41; RR=0,40) и DR6 (%2=7,01; RR-0,32). Интересно, что антигены Cwl, Cw6 и Cvv7 вообще не встречались в HLA-фенотипе больных хроническим хеликобактерным гастритом, причём разница с контрольной группой по частоте обнаружения антигена C\v6 оказалась высоко достоверной (х2~31,83). Из антигенов, частота которых изменена в группе больных, наиболее выраженную положительную генетическую связь с заболеванием по показателю атрибутивного риска проявили антигены DR2 (5- 0,218) и DR5 (8= 0,288) и отрицательную связь - A3 (5= -0,201), Cw4 (8= -0,208), Cw6 (6= -0,319) и DR6 (8= -0,163). Для антигенов В41, Bw22, Cw5 показатель атрибутивного риска оказался низким (5= 0,074; -0,042 и 0,078 соответственно).

Таблица 2

Частота антигенов и генов системы HLA у больных хроническим гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori (n=100)

Антиген Число носителей Частота Частота аллеля

антигена антигена (А), % (Р)

1 2 3 4

AI 21 21,00 0,1112

А2 51 51,00 0,3000

A3 20 20,00 0,1056

А9 29 , 29,00 ОД 574

А10 21 21,00 0,1112

All 12 12,00 0,0619

Awl 9 6 6,00 0,0305

A28 6 6,00 0,0305

Blank 0,1876

B5 7 7,00 0,0356

B7 21- 21,00 0,1112

B8 12 12,00 0,0619

В12 13 13,00 0,0673

B13 14 14,00 0,0726

B14 8 8,00 0,0408

B15 12 12,00 0,0619

B16 10 10,00 0,0513

B17 8 8,00 0,0408

B18 16 16,00 0,0835

B21 4 4,00 0,0202

Bw22 1 1 1,00 0,0050

B27 10 10,00 0,0513

B35 21 21.00 0,1112

B40 12 12,00 0,0619

B41 8 8,00 0,0408

Blank 0,1056

Cwl 0 0 0

Cw2 10 10,00 0,0513

Cw3 . 8 8,00 0,0408

i6

1 2 3 4

Cw4 14 14,00 0,0726

Cw5 8 8,00 0,0408

Cw6 0 0 0

Cw7 0 0 0

Blank 0,7354

DR1 20 22,22 0,1181

DR2 37 41,11 0,2326

DR3 19 21,11 0,1118

DR4 13 14,44 0,0750

DR5 40 44,44 0,2546

DR6 7 7,78 0,0397

DR7 26 28,89 0,1567

Blank 0,1244

Таблица 3

Сравнительный анализ встречаемости антигенов системы HLA у больных хроническим гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori (п=100), и здоровых (п=155)

Антиген Относительный Атрибутивный т у:

риск (RR) риск (о)

1 2 J 4

XI 0,73 1,66

A2 0.93 1.08

A3 0,49 6,97

A9 1,05 0,014 0,04

AL0 1.04 0,008 0,02

All 0,79 0,46

Awl9 0,73 0,47

A28 1,46 0,019 0,63

B5 0,53 2,39

B7 0,67 2,31

Г вз 0,85 0,23

B12 0,67 1,57

B13 1,09 0,012 0,07

1 2 3 4

В14 2,20 0,044 3,42

В15 1,00 0

В16 0,92 0,06

В17 0,61 1,56

В18 1,75 0,069 3.32

В21 1,05 0,002 0,01

В\У22 0,19 4,25

В27 0,73 0,037 0,77

В35 0,81 0,66

В40 1,08 0,009 0,05

В41 14,40 0,074 21,41

см 0 5,68

С\у2 0,47 4,85

С\хЪ 0,32 9,88

С\У4 0,40 9,41

С№5 43,39 0,078 29,24

Стеб 0 31,83

С\У7 0 4,02

ВРЛ 1,29 0,051 0,64

та 2,13 0,218 7,13

вкз 0,95 0,03

БР.4 0,77 0,51

ЭК5 2,83 0,288 13,39

БК6 0,32 7,01

ОК7 1,24 0,056 0,52

Примечание: уД,05=3,84 ; х"о;оГб,63 ; х\(}аН0,82

Следовательно, данные полученные при обычной статистической обработке материала показали, что при хроническом гастрите, ассоциированном с хеликобактерной инфекцией, роль антигенов-"провокаторов" системы НЬА могут играть антигены В41, С\у5, ОЮ и ОК5, а антигенов-"протекторов" - АЗ, С\\-2 и ОК.6. Однако при подсчёте р - корректированного (рс), позволяющего более точно определить статистическую достоверность найденных различий при изучении частот НЬА-антигенов в двух выборках (больные -здоровые), нами подтверждена достоверность ассоциации только для

18

антигенов В41 (рс<0,02), Cw5 (рс<0,01) и DR5 (рс<0,01) - положительная генетическая связь, а также для антигена Cw6 - отрицательная (рс<0,01). Однако распространённость антигенов В41 и Cw5 в средне-Зральском регионе, как. и других популяциях (Ю.м.3арецкая,1983; В.Н.Шабалин, Л.Д.Серова, 1988; В.В.Яздовский и соавт.,1998), достаточно низкая. Показатель атрибутивного риска для этих антигенов также оказался низким (0,074 и 0,078 соответственно), тогда как для HLA-DR5 его величина составила 0,288.

Достоверно чаще, чем у здоровых, в группе больных хроническим хеликобактерным гастритом представлены гаплотипы А1-В41 (Н= 0,0180; %2~4,91), А2-В41 (Н=0,0411; х2=24,35), А28-В14 (Н=0,0071; Х2~4,03), А28-В18 (Н=0,0121; хЫоЗ), A1-DR6 (Н=0,0232; х2=4,51). Существенно реже в группе больных, чем в контроле, встречались гаплотипы А1-В5 (Н=0,0131; у>4,02), А1-В7 (Н=0,0402; %2=6,21), АЗ-В17 (Н=0,0141; 4,02), АЗ-В27 (НЮ,0184; %2=4,23), A9-DR2 (Н=0,1Ш; /> 4,05), A-W19-DR2 (N=0,0192; х~3,90), B12-DR3 (Н= 0,0243; Х2=4,24), B41-DR2 (Н=0,0261; %2=4,52), B41-DR7 (НЮ,0163; Х2~б,57). Однако обращает на себя внимание низкая частота указанных гаплотипов, за исключением A2-B41, частота которого была высоко достоверно (р<0,001) выше в сравнении с контролем.

Ввиду широкой возможности комбинаций пар антигенов большинство фенотипов у больных хроническим хеликобактерным гастритом, имеющих достоверные различия с группой доноров, также встречается с малой частотой, поэтому имеет значение повышение встречаемое™ только фенотипов А1,1 (%2=11,58), А2.2 (х2=8,54) и AI 0,10 (х2=9,15). При этом наиболее существенным (р<0,001) является повышение частоты фенотипа Al, 1.

В свете известной концепции В.Н.Шабалина и Л.Д.Серовой (1988) о связи чувствительности индивида к тому или шюму заболеванию с его генотипом в целом заслуживает внимания довольно высокая величина показателя суммарной степени риска в группе больных хроническим гастритом, ассоциированном с Нр - 8,45 , если учесть, что в популяции средний показатель степени риска любого заболевания принимается за единицу, а при таких, например, заболеваниях как аутоиммунный тиреоидит и диффузный токсический зоб с несомненным участием иммунопатологических процессов в их патогенезе и генетической предрасположенностью к ним, он составил лишь 6,22 и 6,11 соответственно (Б.Л.РасовскийД991).

19

Таким образом, у обследованной нами группы больных хроническим гастритом, ассоциированным с хеликобактериозом, выявлено высоко достоверное учащение носительства антигенов HLA-DR5, В41 и Cw5 и урежение носительства антигена Cw6. Следовательно, имеются основания полагать, что хронический гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori, - генетически гетерогенное заболевание и нами найден лишь один из генетических его маркёров - антиген HLA-DR5, Дальнейший прогресс в этой области знаний связан с накоплением фактических данных и увеличением возможностей иммуногенетических исследований с расширением спектра изучаемых HLA-антигеиов П класса D-региона (локусы DQ, DP) а, возможно, и III класса. Конкретные пути реализации участия антигенов г исто сов местимо ста в развитии заболеваний до настоящего времени остаются трудными для истолкования. Полагают, что существует сильное неравновесное сцепление между HLA-DR-аллелями и аллелями иммунорегулирующего гена (1г) и для объяснения Ir-эффекта выдвигается концепция об опосредовании иммунного стимула через молекулы HLA II класса (Е.А.Зотиков, 1982; Ю.М.Зарецкая, В.Ю.Абрамов, 1986; ЕАЗотиков, 1995).

При изучении клинических особенностей заболевания у больных хроническим хеликобактерным гастритом в зависимости от наличия или отсутствия в их фенотипе антигена HLA-DR5 нами не обнаружено статистически достоверных различий между изучаемыми подгруппами по полу. Так, число мужчин и женщин в сравниваемых подгруппах статистически достоверно не различалось (соответственно 47,5 и 52,5% среди HLA-DR5-ri03irniBHbix больных; 56,0 и 44,0% -среди HLA-DR5-негативных; х2- 0,64). Начало заболевания в более раннем возрасте, по данным анамнеза, отмечено среди HLA-DR5-позитивных больных. Большинство больных как среди HLA-DR5-позитивных (85,0%), так и среди HLA-DR 5-негативных (78,0%) обследовалось в фазу обострения заболевания. С одинаковой частотой (в 10,0%) в обеих изучаемых подгруппах больных выявлялся эрозивный гастрит. По данным морфологического исследования частота обнаружения атрофического (30,0%) и неатрофического (70,0 %) вариантов заболевания была одинаковой. В обеих исследуемых подгруппах преобладали больные с выраженной и умеренной степенью обсеменения хеликооактериями слизистой оболочки желудка при умеренной активности воспалительного процесса.

Для определения конкретных путей реализации участия антигена НЬА-0115 в механизмах развития хронического хеликобактеряого гастрита нами проведено сравнение иммунологических показателей в подгруппах больных, несущих в своём фенотипе этот антиген и не имеющих такового. Исследуя показатели клеточного и гуморального звеньев иммупитеета, мы не обнаружили статистически достоверных различий. При оценке показателей неспецифической резистентности организма к инфекции у больных исследуемых групп выявлено статистически достоверное различие по показателю НСТ-теста (6,23±0,42 и 7,79+0,49 соответственно; р<0,02). Полученные данные можно расценивать как свидетельство меньшей фагоцитарной активности нейтрофилов у НЬА-ОЛ5-позитивных больных.

У НЬ А-ОК 5 - поз ит! г в ных пациентов оказалось достоверно снижено и среднее содержание в желудочном соке секреторного ^А (3,17±1,03 против 14,71±1,29; р<0,001) и лизоцима (9,95±1,78 против 15,52+1,13; р<0,01), что может способствовать длительной персистен-ции микроорганизмов на слизистой оболочке желудка и в какой-то мере объясняет обнаруженную положительную ассоциацию между хроническим хеликобактерным гастритом и носительством антигена НЬА-БЯ5.

ВЫВОДЫ

1) Среди больных с морфологически верифицированным диагнозом хронического гастрита гистологическим методом установлена высокая частота хеликобакгериоза - 95,6%.

2) Хронический гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori, может рассматриваться как клиническое проявление иммунной недостаточности. У большинства больных исследуемой группы (в 79,2%) обнаруживались лабораторные признаки вторичного иммунодефицита, касающиеся, как правило, отдельных звеньев иммунитета, преимущественно местного и факторов неспепифичсской резистентности к инфекции.

3) По мере увеличения инфильтрации слизистой оболочки желудка лимфоцитами, плазматическими клетками и полиморфно-ядерными лейкоцитами, а также обсеменённости Helicobacter pylori отмечается закономерная тенденция к нарастанию выраженности

иммунных сдвигов. Показатели иммунного статуса мало различали« при обострении и клинической ремиссии заболевания, атрофическо) и неатрофической его формах.

4) Получены фактические данные, свидетельствующие об участи генетических факторов в развитии хронического гастрита ассоциированного с хеликобактериозом: высоко достоверное у чаще ние носительства НЬА-ангагенов Б]15 (44,44% против 25,16% ! популяции здоровых людей русской национальности среднеураль ского региона, ро<0,01), В41 (8,00% против 0,65% соответственно рс<0,02) и С\у5 (8,00% против 0,65%, рс<0,01); урежение носительств антигена С\у6, присутствующего в НЬА-фенотипе у 24,52% доноро, и не выявленного ни у одного из наблюдаемых больных; значитель ное увеличение (более чем в 8 раз), в сравнении со здоровыми показателя суммарного риска развития этого заболевания.

5) Наиболее существенным для определения предрасположен носги к хроническому хеликобактерному гастриту является НЬА

(5=0,288), тогда как низкие показатели этиологической фракхци НЬА-антигенов В41 (5=0,074) и Cw5 (5=9,078), редких в исследуемо! группе больных и в целом в популяции, не позволяют придавать ш важного значения в развитии болезни.

6) Наличие антигена 1)115 в НЬА-фенотште больных хронически! Нр-ассоциированным гастритом коррелировало со статистичесю более низкими величинами содержания б^А и лизоцима : желудочном соке, НСТ-теста, что подтверждает участие этоп антигена в патогенезе заболевания.

7) При сравнительном анализе спектра НЬА-антигенов I и 1 классов у больных с различными клинико-морфологическим] вариантами хронического хеликобактерного гастрита статистически достоверных различий не выявлено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Установление ассоциации хронического гастрита с хелико бактериозом диктует необходимость раннего проведения анти хеликобактерной терапии. Наряду с эрадикацией возбудителя, эт является способом предупреждения нрогрессирования иммунно) недостаточности и, как следствие этого, профилактики воспалител ьных процессов слизистых оболочек других органов и систем.

2) В качестве наиболее информативных лабораторных тестов, отражающих наличие вторичного иммунодефицита у больных хроническим гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori, могут служить показатели системы комплемента и концентрации slgA в желудочном соке.

3) Наличие в HLA-фенотипе антигена DR5, а также высокое значение показателя суммарного риска следует учитывать при формировании группы риска по хроническому гастриту, ассоциированному с Helicobacter pylori.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1) К изучению иммунологических показателей у больных хроническим гастритом типа "В"// Тез. науч. конф, посвященной 30-летию центральной научно-исследовательской лаборатории,- Екатеринбург, 1994,- С.53-54. (Соавторы Н.И.Кустова, Н.М.Семяникова, И.А.Власова, В.Н.Ефимов, Е.С.Трегубов)

2) Характеристика иммунного статуса больных хроническим гастритом типа "В"// Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения: Тез. докл. 49 и 50 науч. конф. молодых учёных. - Екатеринбург, 1995г.- С.232-233. (Соавтор Н.М.Семяникова)

3) Особенности иммунного статуса больных хроническим Helicobacter pylori ассоциированным гастритом // Материалы 1-й Российской гастроэнтерологической недели, 27 ноября - 2 декабря 1995г. С.-Петербург. Российский журнал гастроэнтерологии, гепато-логии и колопроктологии,- 1995.- Т.5, jYe3.- С.237. (Соавторы Н.И.Кустова, НМ.Семяникова)

4) Клинико-морфологическая характеристика и уровень иммуноглобулинов у больных хроническим гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения: Тез. докл. 51 науч. конф. молодых учёных.-Екатеринбург, 1996,- С.220-221. (Соавтор А.Г.Соловьёв)

5) Анализ распределения антигенов HLA при хроническом гастрите, ассоциированном. с Helicobacter pylori // Материалы 2-й Российской гастроэнтерологической недели, 7-13 декабря 1996г. Москва. Российский журнал гастроэнтерологии, гематологии и колопроктологии,- 1996,- Т.6, Лг£4.~ С.79-80. (Соавторы Н.И.Кустова, Н.М.Семяникова, В.М.Минина, Л.Г.Ахмедьянова)

6) Imm unogenetic Characteristic ofPatients with Chronic Hp-associated Gastritis // Abstracts of the 7th World Congress JGSC Joint Meeting of Surgeons and Gastroenterogists, June 26-30,1996, Budapest, Hungary,-32f. (Соавторы Н.И.Кустова, Н.М.Семяникова, С.Ю.Медведева, В.М.Минина, Л.Г.Ахмедьянова, А.А.Каргаполов)

7) Особенности морфологических и иммунологических показателей у больных хроническим Нр гастритом в пожилом возрасте // Материалы 3-й Российской гастроэнтерологической недели, 15-21 ноября 1997г. Москва. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии,- 1997,- Т.7, №5.- С.60. (Соавторы И.М.Бельнокова, С.Ю.Медведева, С.В.Казанцева)

8) Показатели естественной резистентности у больных хроническим гасгритом, ассоциированным с Helicobacter pylori // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения: Тез. докл. 53 науч. конф. молодых учёных,- Екатеринбург, 1998.- С.75-76. (Соавторы О.М.Хромцова, О.Г.Достовалова)

9) Сравнительная характеристика морфологических изменений слизистой оболочки желудка и иммунологических показателей у больных хроническим хеликобактерным гастритом пожилого и среднего возраста // Материалы межобластной научно-практической конференции "Геронтология и гериатрия, послевоенная медицина".-Екатеринбург,1998,- С.26-27. (Соавторы НИ.Куетова, С.Ю.Медведева, СВ.Казанцева)

10) Сравнение иммунного статуса HLA-DRS-позитивных и -негативных больных хроническим гастритом, ассоциированным < Helicobacter pylori // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения: Тез. докл. 54 науч. конф. молодых учёных.' Екатеринбург, 1999. С.68. (Соавтор П.В. Андреев)