Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Клинико-патогенетическое значение интерлейкина-1α у больных геморрагическим инсультом и инсульт-индуцированными нозокомиальными пневмониями

На правах рукописи

ПОГОРЕЛЬЦЕВА Оксана Александровна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИНТЕРЛЕЙКИНА- 1а У БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ И ИНСУЛЬТ-ИНДУЦИРОВАННЫМИ НОЗОКОМИАЛЬНЫМИ ПНЕВМОНИЯМИ

14.01.11 — нервные болезни 14.01.04 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени каццццата медицинских наук

О з [.;д? 231]

Москва — 2011

4856640

Работа выполнена на кафедре нервных болезней и восстановительной медицины ФПДО и кафедре факультетской терапии в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тверская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Слюсарь Т. А.

доктор медицинских наук,

профессор Джулай Г. С.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Денищук И. С.

доктор медицинских наук,

профессор Бородина В. И.

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского».

Защита состоится «^С —2011 года Л часов на заседа-

нии диссертационного совета Д 208.120.01 при ФГОУ ДПО «Институт повышения квалификации ФМБА России» (125371 г. Москва, Волоколамское шоссе, дом 91).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГОУ ДПО ИПК ФМБА РФ (123182, г. Москва, Волоколамское шоссе, 30).

Автореферат разослан «2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Е. С. Кипарисова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

По инициативе ВОЗ и Всемирной Федерации инсульта инсульт объявлен глобальной эпидемией, угрожающей жизни и здоровью населения всего мира (2004). Рост числа цереброваскулярных заболеваний способствовал их выдвижению на второе место среди причин смертности и на первое — среди причин инвалидизации населения (Куреши А. и соавт., 2002; Лузин М. Н., 2002; Гусев Е. И. и соавт., 2003; Скворцова В. И., 2007; ТЬотаШзеп Р. <Л а1., 1995; 8ис11о\у С. Ь. М., \Varlow С. Я., 1997). Наиболее драматичная ситуация складывается при геморрагическом инсульте (ГИ), при котором, по данным Регистра Национальной ассоциации по борьбе с инсультом, смертность достигает 93,4 % (Варакин Ю. Я., 2005; Скворцова В. И., Евзельман М. А., 2006).

В то же время действенность лечебно-реабилитационных программ ведения пациентов, перенесших инсульт, предполагает учет патогенетических и саногенных механизмов поражения мозга при ГИ во всем их многообразии и эволюционном развитии.

В патогенезе ГИ главенствующую роль играют процессы остро развивающейся некротической смерти нервной ткани, внутричерепной ги-пертензии и обструктивной гидроцефалии, степень выраженности которых определяется объемом внутримозговой гематомы, ее локализацией, поражением желудочковой системы, перифокальной ишемией мозга (Колтовер А. Н. и соавт., 1975; Крылов В. В. и соавт., 2001; Ширшов А. В. и соавт., 2005). Эти процессы, в свою очередь, запускают механизм ок-сидативного стресса, приводящий к нарушению окислительного фосфо-рилирования и выбросу провоспалительных цитокинов с последующим нарушением лизосомальных мембран и, уже вторичным, локальным повреждением мозговой ткани аутолитическими энзимами (Верещагин Н.В. и соавт., 1997; Ганнушкина И.В., 2005; Скворцова В. И. и соавт., 2005; Силина Е. В., Румянцева С. А., 2006; БоЬеу С. О., Рагас1 Е М., 1998). Соответственно, как и при ишемическом инсульте, патогенетическое значение имеет также так называемый глутамат-кальциевый каскад реакций, сопровождающихся нарушением активного ионного транспорта и выбросом аминацидергических нейротрансмиттеров. Феномен глута-матной «эксайтотоксичности» усугубляется развивающимся дефицитом защитных тормозных ГАМКергических механизмов, а их дисбаланс, в конечном счете, влияет на тяжесть и прогноз инсульта (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 1999, 2001).

В развитии локального воспаления мозговой ткани участвуют и механизмы аутоиммунной агрессии (Вознюк И. А. и соавт., 2001; Гусев Е. И.

и соавт., 2001; Антипина Ю. В., 2003; Жданов Г. Н., Герасимова М. М., 2004; Константинова Е. В. и соавт., 2007).

В то же время прогноз ГИ определяется не только степенью поражения мозга, но и формированием у больного полиорганной патологии, ассоциированной с выпадением и деградацией прямых и обратных связей мозга с висцеральными системами организма (Шоломов И. И. и соавт., 2004; Пи-радов М. А. и соавт., 2007). Немаловажное значение при этом имеют так называемые инсульт-индуцированные инфекции, развивающиеся в остром периоде ГИ (Кульчиков Ф. Е., Макаренко А. Н., 2008). К их числу, в первую очередь, относят нозокомиальные пневмонии (Афанасьева О. А., 2006; Якушин С. Б., Козлов Р. С., 2007; БоЮ-Нетапйег 1. Ь. ег а1., 2002; Шкег Я. е1 а1., 2003). При этом нарушения нейроиммунного гомеостаза в связи с ГИ сочетаются с иммунной депрессией вследствие потока бактериальных токсинов и медиаторов воспаления (Мартынов Ю. С. и соавт, 1998; Виленс-кий Б. С., 2000; Бородина В. И., 2007; Еврток-Юет С. е! аЦ 2000).

Одним из еще недостаточно изученных аспектов ГИ и инсульт-инду-цированных нозокомиальных пневмоний (НП) является патогенетическое и прогностическое значение провоспалительных цитокинов. В этой связи представляется весьма актуальным исследование роли интерлейки-на-1а (ИЛ-1а) в патогенезе острого периода ГИ и ассоциированных с ним нозокомиальных инфекций дыхательной системы.

Цель работы

Выяснение патогенетического и прогностического значения нарушений содержания интерлейкина-1а в сыворотке крови и ЦСЖ больных в остром периоде геморрагического инсульта и при инсульт-индуцирован-ных нозокомиальных пневмониях.

Задачи исследования

1. Провести анализ клинического течения острого периода ГИ, в том числе ассоциированного с инсульт-индуцированными нозокомиаль-ными пневмониями, в зависимости от факторов риска их развития, клинических особенностей инсульта и его исходов.

2. Осуществить у больных разными вариантами ГИ мониторинг содержания провоспалительного цитокина — ИЛ- 1сс в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости в остром периоде заболевания.

3. Выяснить взаимосвязь клинических особенностей течения ГИ, развития инсульт-индуцированных нозокомиальных пневмоний и содержания ИЛ-1а в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости больных.

4. На основании полученных данных уточнить патогенетическое и прогностическое значение изменений уровня ИЛ-1а в остром периоде ГИ, в том числе, ассоциированного с нозокомиальными пневмониями.

Научная новизна

1. У больных в остром периоде ГИ впервые проведен мониторинг содержания провоспалительного цитокина ИЛ- 1а в сыворотке крови и ЦСЖ на 1-е, 3-й и 10-е сутки заболевания.

2. Впервые в комплексе и взаимосвязи детально изучены динамические сдвиги в содержании ИЛ-1а в зависимости от пола и возраста больных, варианта течения ГИ, его тяжести, локализации поражения головного мозга, основных неврологических синдромов и исходов инсульта, развития инсульт-индуцированных НП.

3. Проведен анализ течения ГИ, ассоциированного и неассоциирован-ного с НП, в зависимости от факторов риска их развития, клинических особенностей инсульта и его исходов.

4. Исследованы клинические характеристики инсульт-индуцированных НП и закономерности их развития у больных ГИ.

5. Установлено патогенетическое и прогностическое значение динамических сдвигов в содержании ИЛ- 1а в сыворотке крови и ЦСЖ больных ГИ с инсульт-индуцированными НП.

Практическая значимость

1. Уточнена частота возникновения инсульт-индуцированных НП у больных ГИ в остром периоде заболевания (66 % случаев), сроки их развития (конец 2-х -5-е сутки госпитального пребывания) и клинические особенности течения.

2. На основе мониторинга содержания ингерлейкина-1 а в сыворотке крови и ЦСЖ больных ГИ в его остром периоде разработаны прогностические критерии течения ГИ и развития инсульт-индуцированных НП.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Острый период ГИ сопровождается многократным ростом уровня ИЛ-1а в сыворотке крови и ЦСЖ больных и определенной динамикой его содержания при мониторировании в 1-е, 3-й и 10-е сутки заболевания.

2. Выявляется отчетливая взаимосвязь уровня ИЛ- 1а с тяжестью течения ГИ, глубиной нарушений сознания больных, определяемых объемом и локализацией поражения головного мозга, а также осложнением НП.

3. Инсульт-индуцированные НП развиваются в период от конца 2-х по 5-е сутки госпитального пребывания пациентов с ГИ, чаще при оболочечно-паренхиматозном типе кровоизлияния и высокой степени неврологического дефицита и оказывают негативное влияние на выживание пациентов с немортальным поражением мозга.

4. Развитие НП у больных ГИ следует прогнозировать при сочетании действующих факторов риска, самыми существенными из которых являются хроническая очаговая инфекция, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, предшествующее курение, ожирение, а также при высоком уровне ИЛ- 1а в сыворотке крови и ЦСЖ в 1-е сутки инсульта.

5. Многократное нарастание уровня ИЛ-1а и эволюция его содержания в крови и, особенно в ЦСЖ, в течение острого периода ГИ ассоциировано с активацией биохимических каскадов воспалительного процесса в связи с поражением головного мозга, в меньшей степени — с присоединением гнойно-септических осложнений.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты настоящей работы внедрены в практику МУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи» г. Твери, ГУЗ «Областная клиническая больница», кафедры нервных болезней и восстановительной медицины ФПДО, кафедры факультетской терапии Тверской государственной медицинской академии и используются в лекционном курсе и семинарских занятиях со студентами 4—5 курсов лечебного факультета и курсантами ФПДО. Они изложены в методических рекомендациях «Инсульт-индуцированные нозокомиальные пневмонии: методические рекомендации для врачей неврологов и терапевтов (Г. С. Джулай, Т. А. Слюсарь, О. А. Погорельцева под ред. проф. В. В. Чернина, Н. А. Яковлева — Тверь, 2010) и «Геморрагический инсульт: клинико-диагностические аспекты, оптимизация подходов к лечению: пособие для врачей (Н. А. Яковлев, Т. А. Слюсарь, Г. С. Джулай, О. А. Погорельцева. - Тверь, 2010).

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ (статей в журналах — 3, тезисов в материалах съездов и конференций — 14; методических рекомендаций для студентов и врачей — 2), в том числе статей в журналах, рекомендуемых экспертным советом ВАК — 2.

Основные положения диссертации доложены на: 11-й Всероссийской конференции по нейроиммунологии (Санкт-Петербург, 17.05.2002); заседании Тверского отделения научного общества неврологов (Тверь,

25.12.2008); Всероссийской юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы неврологии» (Санкт-Петербург, 29—30.09.2009), межрегиональной научно-практической конференции «Современные аспекты лечения заболеваний нервной системы» (Тверь, 20—21.05.2010), 3-й Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (Санкт-Петербург, 27—29.10.2010), межрегиональной научно-практической конференции «Медико-социальные аспекты профилактики заболеваний и формирования здорового образа жизни» (Тверь, 22.11.2010).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 128 страницах, включает введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, результаты собственных исследований с обсуждением, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы. Работа иллюстрирована 34 таблицами, 12 рисунками и схемами. Библиография содержит 238 источника, в том числе 127 отечественных и 111 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 100 больных в остром периоде ГИ (50 мужчин и 50 женщин в возрасте от 22 до 80 лет), получавших консервативное лечение в неврологическом отделении городской клинической больницы скорой медицинской помощи г. Твери.

Критериями включения в исследование было наличие у пациентов, госпитализированных в первые сутки от начала заболевания, клинических проявлений ГИ, верифицированного методами нейровизуализации (КТ или МРТ головного мозга). При наступлении летального исхода наличие ГИ было подтверждено данными аутопсии.

Критериями исключения из исследования служило наличие в анамнезе пациентов черепно-мозговой травмы, нейроинфекции, опухолевого процесса, нейродегенеративных и хронических воспалительных заболеваний внутренних органов в активной фазе, а также ишемический характер переносимого инсульта.

Кшническое обследование больных включало детализацию жалоб, сведений из истории заболевания и жизни, оценку объективного статуса по системам органов. Все сведения уточнялись по записям в клинических историях болезни и амбулаторных картах пациентов. При изучении истории жизни выясняли обстоятельства, способствующие развитию ГИ (АГ, ЦА, сахарный диабет, ожирение и избыточная масса тела, наследственная отя-гощенность по ЦВЗ, вредные привычки), со слов пациентов или их родственников.

В условиях стационара больные подвергались общеклиническому, неврологическому, инструментальному, клинико-лабораторному, биохимическому и иммунологическому обследованию.

Объективное соматоневрологическое обследование проводилось по традиционной методике и включало детальное изучение неврологического статуса, состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Последние оценивались по уровню АД, ЧСС, данным ЭКГ, а также результатам подсчета ЧДД для диагностики стадий дыхательной недостаточности по В. JI. Кассилю (1998), перкуссии и аускультации легких. Исследования проводились во всех случаях в момент госпитализации пациентов, а также в процессе динамического наблюдения на протяжении пребывания больных в стационаре.

Сознание пациента оценивалось по общепринятой шкале Глазго. Для объективизации степени тяжести состояния больных и выраженности неврологического дефицита при поступлении в стационар и в динамике применяли клиническую шкалу Е. И. Гусева и В. И. Скворцовой (1990) и шкалу инсульта американского Национального института здоровья — NIH (Brott Т., Adams Н. Р., 1989). В оценке выраженности проводниковых двигательных расстройств использовались критерии JI. Г. Столяровой и соавт. (1992).

В соответствии со стандартами обследования больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения МУЗ ГКБ СМП г. Твери инструментальные методы обследования включали: компьютерную рентгеновскую томографию (на аппарате «SOMATON DR-3» фирмы «Siemens») и (или) магнитно-резонансную томографию (на МР-томогра-фе «Siemens Medical Systems»), эхоэнцефалографию (на аппарате «ЭЭС-212» фирмы ЭМА, Россия), рентгенографию черепа, органов грудной клетки, ЭКГ, офтальмоскопию.

Клинико-лабораторное обследование проводилось на базе лаборатории МУЗ ГКБ СМП по общепринятым методикам и предполагало изучение клинического анализа крови с расчетом ЛИИ, уровня гематок-рита, ЦСЖ.

Биохимическое исследование сыворотки крови включало: определение показателей липидного обмена (холестерин энзиматическим колориметрическим методом, бета-липопротеиды, триглицериды); белкового обмена (общий белок и белковые фракции), обмена небелковых азотистых веществ (креатинин, мочевина); активности ферментов (АлАТ, АсАТ, щелочная фосфатаза); пигментного обмена (билирубин), белко-во-осадочных проб (тимоловая, сулемовая); обмена углеводов (уровень гликемии и глюкозурии); обмена макро- и микроэлементов (калий,

кальций, натрий, хлориды в сыворотке крови); параметров системы гемостаза (протромбиновое время, время свертывания крови, MHO).

Определение уровня провоспалителъного цитокина — интерлейки-на-1альфа (ИЛ- 1а) проводилось в 1-е, 3-й и 10-е сутки течения ГИ одновременно в сыворотке крови и ЦСЖ путем иммуноферментного анализа (набор реагентов фирмы «Цитокин», СПб) на базе научно-исследовательского центра Тверской государственной медицинской академии.

Контрольную группу составили 40 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с больными ГИ. ЦСЖ получали перед введением анестетика при проведении перидуральной анестезии в ходе ортопедических операций с одновременным забором венозной крови.

Патологоанатомическое исследование умерших проводилось на базе МУЗ ГКБ СМП г. Твери и подтвердило наличие ГИ у всех пациентов с летальным исходом. Диагноз ГИ устанавливался на основании классификации ЦВЗ, разработанной НИИ неврологии АМН СССР (Шмидт Е. В., 1985), и МКБ X пересмотра.

Все больные с момента поступления получали комплексную, максимально унифицированную терапию, направленную на коррекцию нарушений дыхания и сердечно-сосудистой деятельности, нормализацию кислотно-основного состояния и водно-электролитного обмена, борьбу с отеком мозга, улучшение перфузии ткани мозга, по показаниям проводили гемостатическую терапию (под контролем лабораторных данных).

При раннем (до пятых суток) присоединении гнойно-септических осложнений назначалась антибактериальная монотерапия цефалоспори-нами, ингибиторозащищенными пенициллинами, респираторными фторхинолонами либо карбапенемами, в случае поздних (свыше пяти суток) осложнений комбинировались два лекарственных препарата — це-фалоспорины, карбапенемы, р-лактамы с респираторными фторхинолонами. Дополнительно по показаниям проводилась оксигенотерапия, назначение бронхо- и муколитиков, экспекторантов, нестероидных противовоспалительных препаратов.

Для анализа и интерпретации полученных результатов использованы методы их статистической обработки на основе созданной электронной базы данных в формате SPSS. Статистическая обработка проводилась с помощью пакета программ SPSS (версия 13). Анализировалась выборка объемом 100 наблюдений. Каждое наблюдение содержало 79 переменных, из которых 40 признаков являлись дискретными, качественными, 39 признаков — непрерывными, количественными. Доля пропущенных значений составила менее 1 %. Анализировали характер нормальности распределения количественных признаков с использованием критерия Колмогорова — Смирнова и критерия Шапиро — Уилка. С уче-

том характера и распределения переменной использовали однофактор-ный дисперсионный анализ, парный критерий Стьюдента, критерий %2, критерий Крускала—Уоллиса, критерий Манна—Уитни, критерий Вил-коксона, критерий Фридмана, критерий х, корреляционный анализ.

В данной работе использованы следующие обозначения статистических терминов: п — численность группы, X — выборочное среднее, в — стандартное отклонение, Ме — медиана, %2 — критерий Пирсона, с^ — число степеней свободы, Р — достигнутый уровень значимости. Критический уровень значимости при проверке нулевой гипотезы принимался равным 0,05.

Процедура проведения исследований одобрена этическим комитетом Тверской государственной медицинской академии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Клинические особенности течения острого периода геморрагического инсульта

Изучение вариантов течения ГИъ когорте обследованных больных показало преобладание паренхиматозных поражений головного мозга, включая его полушария и ствол (68,0 %), реже имели место САК (14,0 %) и оболочечно-паренхиматозный вариант инсульта (18,0 %). Среди паренхиматозных кровоизлияний правополушарные геморрагии обнаруживались в 42,0 % случаев, левополушарные — в 28,0 %, стволовые — у 13,0 %, полушарные со вторичной стволовой симптоматикой — у 17,0 %. При этом паренхиматозный вариант ГИ с равной частотой отмечался у мужчин и женщин, оболочечно-паренхиматозный вариант преобладал у мужчин (Р=0,157), САК - у женщин (Р=0,109).

Анализ факторов риска развития ГИ и ассоциированных с ним клинических состояний показал, что независимо от варианта болезни наиболее существенными из них являлись АГ и ЦА (Р<0,001), несколько меньшее значение имели гиперлипидемия и отягощенная по ОНМК наследственность (рис. 1).

Анализ взаимоотношений между факторами риска и вариантом ГИ показал, что такие факторы и АКС как сахарный диабет (х2=2,67; Р=0,262), ожирение (%2=1,63; Р=0,443), гиперлипидемия (%2-4,99; Р=0,117), курение и систематическое употребление алкоголя (х2=2Д8; Р=0,336), хронические формы ИБС (х2=3,02; Р=0,220), отягощенная наследственность по перенесенным ОНМК (х2=6,97; Р=0,137) не имели достоверной корреляции с вариантом инсульта в отличие от АГ (х2=18,99; Р<0,0001) и ЦА (х2~20,58; Р<0,0001). Последние реже выявлялись у боль-

ных с САК сравнительно с паренхиматозным и оболочечно-паренхима-тозным поражением мозга. I На момент госпитализации общее состояние больных ГИ с учетом

( степени утраты сознания и развившегося неврологического дефицита I было равно оценено как тяжелое и среднетяжелое — в 50,0 % случаев. Тяжелое состояние больных на момент госпитализации отмечено, главным образом, при оболочечно-паренхиматозном варианте инсульта (72,2 % случаев), тогда как среднетяжелое — у больных с САК (78,6 %).

Паренхиматозный Субарахноидальный Оболочечно-

паренхиматозный

ШАГ ШЦА Ш Гиперлипидемия

0 Наследственность Я ИБС ЕЕ Курение и алкоголь

22 Ожирение Сахарный диабет

Рис. 1. Факторы риска развития ГИ и ассоциированные с ним клинические состояния у больных с разными вариантами инсульта

Обнаружена статистически значимая корреляционная связь варианта течения ГИ и его тяжести (%2=8,14; Р=0,017), а также тяжести и локализации поражения структур головного мозга при паренхиматозном варианте (х2=6,96; Р=0,031).

Изучение и анализ совокупности клинических проявлений ГИ с выделением основных синдромов заболевания показали (табл. 1), что наиболее часто у больных с инсультом отмечались общемозговые и менин-геальные явления (соответственно в 88,0 % и 85,0 % случаев).

Таблица 1

Частота различных неврологических синдромов у больных с геморрагическим инсультом

Неврологические синдромы Частота (%)

Общемозговой синдром 88,0

Менингеальной синдром 85,0

Синдром поражения внутренней капсулы 76,0

Вегетативный синдром 76,0

Ипсилатеральный мозжечковый синдром 60,0

Синдром нарушения высших мозговых функций 51,0

Синдром чувствительных расстройств 51,0

Глазодвигательные расстройства 30,0

Дислокационный синдром 30,0

Бульбарный синдром 22,0

Судорожный синдром 12,0

2. Клинические особенности инсульт-нндуцированных нозокомиальных пневмоний

Возникновение инсульт-индуцированных НП как наиболее частого вида гнойно-септических осложнений ГИ имело место в 66 случаях (66,0 %), причем НП отмечены у всех пациентов, летальный исход которых развился позднее трех суток от начала заболевания (всего 32 случая из 43-74,4 %). В 35 случаях (53,0 %) течение НП определялось как тяжелое, в 30 (45,5 %) — как среднетяжелое, лишь в одном наблюдении (1,5 %) — как легкое.

Микробиологическое исследование мокроты или бронхиального секрета выявило наличие патогенной и условно-патогенной микрофлоры у 38 больных с НП (57,6 % случаев). При этом штаммы Е. coli идентифицированы в 18 наблюдениях (47,4 %), Klebsiella pneumoniae — в 11 (28,9 %), Staphylococcus aureus — в 9 (23,7%).

Анализ действующих в преморбидном периоде инсульта факторов риска возникновения НП показал (табл. 2), что НП у больных ГИ развилась в 88,9% случаев сопутствующего сахарного диабета и сердечной недостаточности, а также у 73,7 % курящих пациентов, у 68,8 % страдающих ожирением, у 80,6 % имеющих очаги гнойной инфекции. В то же время отсутствие изученных факторов риска НП у больных ГИ, течение которого не осложнилось развитием НП, имело место в 67,6 % случаев.

Таблица 2

Факторы риска развития нозокомиальной пневмонии у больных геморрагическим инсультом

Факторы риска НП Больные ГИ Р

с развившейся НП (п=66) без НП (п=34)

абс. % абс. %

Сахарный диабет 8 12,1 1 2,9 0,248

Ожирение 11 16,7 5 14,7 0,976

Хроническая сердечная недостаточность 8 12,1 1 2,9 0,248

Хроническая обструктивная болезнь легких 7 10,6 3 8,8 0,946

Курение 14 21,2 5 14,7 0,606

Алкоголизация 4 6,1 2 5,9 0,607

Очаговая инфекция 50 75,8 12 35,3 <0,0001

Сочетание факторов риска 27 40,9 9 26,5 0,230

Отсутствие факторов риска 7 10,6 11 32,4 0,016

Примечание: Р — достоверность различий между показателями в группах больных по критерию z; п — число больных.

Во всех случаях развитие НП происходило в период с конца 2-х по 7-е сутки от начала заболевания (рис. 2), причем большинство НП (47 случаев — 71,2 %) — в период с конца 2-х и в течение 3-х суток ГИ, всего же «ранние» НП (возникающие в первые пять суток болезни) отмечены у 62 пациентов (93,9 % наблюдений), а «поздние» НП (возникающие позднее пятых суток) имели место всего в 4 наблюдениях (6,1 %).

Сутки болезни

Рис. 2. Частота развития НП в разные сроки ГИ

Заметных различий по частоте регистрации НП в связи с полом не отмечено: у женщин они имели место в 34 случаях (68,0 %), у мужчин - в 32 (64,0 %, Р>0,5).

В то же время анализ частоты развития IIП в разных возрастных группах больных ГИпоказал, что в возрасте до 50 лет инсульт достоверно чаще осложнялся развитием НП у мужчин, чем у женщин (соответственно 14 случаев и 3). Среди же больных ГИ с НП старше 50 лет достоверно чаще преобладали женщины (29 и 20 случаев, Р<0,01). Коэффициент корреляции Спирмена (г), учитывающий связь возраста пациента с ГИ и факта развития у него НП, выявил наличие слабой отрицательной связи между событиями и составил -0,126. Однако эта тенденция не достигает статистической значимости (Р=0,211).

При этом НП наиболее часто регистрировались у пациентов с оболо-чечно-парехиматозным вариантом ГИ (83,3 % случаев) сравнительно с паренхиматозным (61,8 %) и САК (64,3 %, Р=0,226).

Сопоставление частоты развития инсульт-индуцированных НП с тяжестью поражения головного мозга при ГИ обнаружило, что у пациентов, глубина мозговой комы которых по шкале Глазго составляла 12 баллов в первые сутки заболевания, НП развилась в 38,5 % случаев, 8-11 баллов — соответственно в 83,0 %, <7 — 63,9 % (Р<0,001). При этом НП отмечена у 54,5 % умерших лиц с глубокой комой (<7 баллов по шкале Глазго), тогда как общая летальность в остром периоде составила у них 81,5 %, то есть поражение легких не «успевало» сформироваться при обширном повреждении мозга. При этом у умерших с нарушениями сознания, оцененными в 8-11 баллов, частота НП достигала 100,0 %, а общая летальность в остром периоде болезни составила 14,9 %. Улиц с нарушениями сознания >12 баллов в случаях летального исхода в остром периоде ГИ (11,5 % случаев) аутопсия не подтвердила наличия НП.

Анализ исходов ГИ продемонстрировал, что восстановление жизнедеятельности и трудоспособности существенно чаще наступало у больных ГИ без НП, чем при ее возникновении (соответственно 26,5 % и 12,1 %, Р<0,1). Отсутствие статистически значимых межгрупповых различий в отношении частоты инвалидизации больных ГИ с НП (42,4 %) и без нее (35,3 %, Р<0,3) демонстрирует преобладающее значение для реабилитации больных характера и объема поражения головного мозга при ГИ по отношению к такому его осложнению как НП.

Летальный исход у пациентов с ГИ без его осложнения НП определялся грубым неврологическим дефицитом и происходил только в течение первых суток болезни (15 из 34 случаев или 38,2 %). У больных с ин-сульт-индуцированными НП он развивался (30 из 66 случаев — 45,5 %,

Р>0,8) вследствие явлений полиорганной недостаточности, в том числе и сформированной с участием НП, и регистрировался, начиная с третьих суток заболевания до конца периода наблюдения (рис. 3). Относительный риск наступления летального исхода у больных ГИ, «переживших» первые сутки заболевания, в остром периоде болезни возрастал в 2,92 раза при возникновении НП.

Рис. 3. Сроки развития летальных исходов у больных ГИ в остром периоде заболевания

Клиническая картина инсулып-индуцировапиой НПу больных ГИ отличалась наличием однозначно трактуемых физикальных феноменов (одностороннее нарушение дыхания и хрипы, возникшие, начиная с третьих суток болезни, у пациентов без предшествующей хронической сердечной недостаточности), а также неоднозначно трактуемых проявлений (двусторонние нарушения дыхания и патологические аускультативные феномены, диагностирующиеся с первых суток болезни у пациентов с сердечной недостаточностью). Типичен гнойный характер трахео-брон-хиального секрета (мокроты) и одышка вследствие дыхательной недостаточности (рис. 4).

Изучение динамики клинико-лабораторных параметров системной воспалительной реакции организма при наличии инсульт-индуци-рованных НП продемонстрировало сохранение к 10-м суткам от начала ГИ сравнительно с 3-ми на достоверно более высоком уровне лихорадочной реакции больного ГИ, а также лейкоцитоза в крови с явлениями фагоцитарной активности, увеличения СОЭ (табл. 3).

Больные без НП Группы пациентов

120 5,00

180 160 40

* 20

о

Больные с НГ1

■ Дыхательная недостаточность ® Односторонние физикальные феномены

В Двусторонние физикальные феномены е Гнойная мокрота

Рис. 4. Частота выявления клинических признаков поражения дыхательной системы у больных ГИ

Таблица 3

Показатели системной воспалительной реакции организма в динамике течения острого периода геморрагического инсульта в зависимости от наличия нозокомиальной пневмонии

Показатели Сроки мониторинга (сут.) Больные ГИ Р

с развившейся НП без НП

Температура тела (°С) 1-е 36,83±0,70 37,36+1,30 0,038

3-й 38,20±0,82 37,01+0,48 <0,0001

10-е 38,13+0,82 36,90+0,49 <0,0001

Лейкоцитоз (109/л) 1-е 11,63+4,96 10,00+3,90 0,058

3-й 12,59+3,88 8,25±2,32 <0,0001

10-е 12,60±3,95 8,27+2,29 <0,0001

Лейкоцитарный индекс интоксикации (баллы) 1-е 4,32+3,73 2,52±1,86 0,035

3-й 6,36+5,03 2,39±1,57 <0,0001

10-е 6,63+5,21 2,63±1,89 <0,0001

СОЭ (мм/ч) 1-е 11,27+7,07 11,14+6,88 0,222

3-й 18,90+10,70 11,42+6,18 0,004

10-е 20,2019,60 10,85+4,10 <0,0001

п/п,/п/2 66/61/49 34/21/21

Примечание. Р — достоверность различий между показателями в группах больных по критерию Манна—Уитни, п, п, и п2 — число больных ГИ, выживших к указанному сроку болезни, соответственно с развившейся НП и без нее.

3. Клинико-иммунологический мониторинг содержания интсрлсй1шна-1а в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости больных в остром периоде геморрагического инсульта

Мониторинг содержания провоспалительного цитокина ИЛ-1а

в сыворотке крови и ЦСЖ больных ГИ показал (табл. 4), что его содержание в крови уже в первые сутки ГИ многократно возрастало сравнительно со здоровыми лицами (26,0±8,0 пг/мл, Р<0,001), достигало пика к 3-м суткам болезни, а к 10-м — снижаюсь сравнительно с показателями у больных как в 1-е сутки заболевания, так и в 3-й. Что касается содержания ИЛ- 1а в ЦСЖ, то он был максимален уже в 1-е сутки инсульта, практически сохранялся на этом уровне до 3-их суток (Р>0,5), а к 10-м — обнаруживалось его достоверное снижение как сравнительно с 1-ми, так и 3-ми сутками течения ГИ (соответственно Р=0,003 и Р<0,001). «Скачок» уровня ИЛ-1а в ЦСЖ у больных ГИ в математическом отношении также соответствовал одному порядку значений, составляя 15—20-кратное увеличение сравнительно с уровнем здоровых лиц(18,2±5,0 пг/мл, Р<0,001).

При этом половых и возрастных различий уровня ИЛ- 1а в крови и ЦСЖ у больных ГИ не отмечено.

Сходные тенденции содержания ИЛ-1а в биологических жидкостях в течение острого периода ГИ обнаруживались при разных его вариантах. Наименее высокий уровень ИЛ-1а регистрировался у пациентов с САК. Содержание ИЛ-1 а в крови и ЦСЖ было достоверно наиболее высоким у пациентов с тяжелым течением паренхиматозного варианта ГИ.

Содержание ИЛ-1а в крови и ЦСЖ был существенно выше в 1-е и 3-й сутки инсульта при тяжелом ГИ с обширным поражением мозга сравнительно со среднетяжелым течением заболевания, а характерное снижение его уровня к 10-м суткам болезни отмечалось на более высоких значениях, чем в целом по группе больных инсультом. Коэффициент корреляции Спирмена выявил четкую слабую либо умеренную зависимость между тяжестью ГИи содержанием ИЛ-1акрови и 1/СЖ(г=0,390; Р<0,001).

Эта же тенденция прослеживается и при анализе уровня ИЛ-1 а в крови и ЦСЖ в зависимости от степени нарушения сознания больных и глубины мозговой комы: у пациентов с глубокой комой ( <7 баллов по шкале Глазго) уровень ИЛ-1а как в сыворотке крови, так и ЦСЖ достоверно выше (Р<0,01) сравнительно с пациентами, находящимися в сопоре (8—11 баллов) и состоянии оглушения (>12 баллов). При этом сохраняется закономерное нарастание уровня провоспалительного цитокина в биологических жидкостях к 3-м суткам ГИ и снижение — к 10-м.

Таблица 4

Содержание интерлейкина-1а у больных с разными вариантами и тяжестью геморрагического инсульта в динамике острого периода заболевания

Уровень ИЛ-1а (пг/мл) Сроки мониторинга (суг.) Содержание ИЛ-la у больных ГИ

Паренхиматозный САК Оболочечно-паренхиматозный Pi

средне-тяжелый тяжелый Р средне-тяжелый тяжелый Р средне-тяжелый тяжелый Р

в сыворотке крови 1-е 685,63± 240,36 863,79± 189,25 0,001 701,07± 242,96 793,47± 106,22 0,312 659,49+ 158,01 804,09± 156,65 0,104 0,758

3-й 753,03± 243,46 949,24± 252,93 0,016 716,60+ 245,18 812,38± 83,64 0,484 835,46± 166,19 877,26± 154,71 0,533 0,247

10-е 710,95± 229,49 867,18± 182,34 0,057 707,39± 319,67 623,95+ 373,46 0,697 757,58± 215,53 895,48± 196,51 0,602 0,121

вЦСЖ 1-е 310,89± 172,88 453,26± 240,01 0,005 352,51+ 167,12 271,37± 124,37 0,586 386,77± 86,23 416,73± 213,01 0,767 0,481

3-й 314,27± 181,76 450,31 ± 215,84 0,009 353,70± 167,16 284,74± 144,55 0,586 362,21± 72,13 435,24± 176,51 0,717 0,296

10-е 276,02+ 146,77 357,43± 156,82 0,110 313,39± 163,69 196,39± 92,04 0,392 376,51 + 200,26 329,59± 35,26 0,690 0,250

п/п,/п2 35/35/34 33/18/10 11/11/11 3/3/3 5/5/5 13/11/5

Примечание. Р — статистическая значимость различий по тяжести течения ГИ по критерию Манна — Уитни; Р, — статистическая значимость различий между вариантами ГИ по критерию Крускала — Уоллиса; п, п1 и п2— число больных ГИ, выживших соответственно на 1-е, 3-й и 10-е сутки ГИ.

Изучение взаимосвязи уровня ИЛ-1а с основными неврологическими синдромами и симптомами, характеризующими объем и локализацию поражения головного мозга при ГИ, демонстрирует в первые сутки его течения наиболее высокое содержание цитокина в крови и ЦСЖ при наличии поражения внутренней капсулы с развитием плегии, дислокационного синдрома, появлении гормеотонических судорог, ани-зокории, нарушения высших мозговых функций в виде афазии и дисфа-зии, нарушения схемы тела. В конечном итоге указанные синдромы в основном и определяют тяжесть поражения мозга и прогноз на выживание больных.

Еще более очевидно данная закономерность прослеживается при сопоставлении содержания ИЛ- 1а у тех больных ГИ, которые умерли в его острый период вследствие, как правило, обширного поражения мозга, и тех, кто пережил этот срок (табл. 5). Соответственно, и прогностическое значение «скачка» ИЛ-1а как в крови, так и в ЦСЖ отражает, прежде всего, закономерности, связанные с объемом повреждения вещества мозга.

При этом исход ГИв группе обследованных пациентов был летальным в 43,0 % случаев, у 40,0 % больных, перенесших ГИ, произошла ин-валидизация в связи с развитием выраженного неврологического дефицита, 17,0 % пациентов восстановили свою жизнедеятельность с минимально сформированным неврологическим дефицитом.

Таблица 5

Показатели мониторинга уровня интерлейкина-1а в крови и цереброспинальной жидкости больных геморрагическим инсультом

в зависимости от исхода острого периода заболевания

Уровень ИЛ-1а (пг/мл) Сроки мониторинга (суг.) Категории больных ГИ Р

п умершие в остром периоде ги (10 суг.) п пережившие острый период ги (10 сут.)

в сыворотке крови 1-е 32 879,57±185,07 68 708,811214,64 <0,0001

3-й 15 1010,42±235,20 68 771,07±218,52 <0,0001

10-е 0 — 68 746,51±245,57 —

в ЦСЖ 1-е 32 481,58±243,12 68 330,46±164,83 0,002

3-й 15 518,76±218,17 68 334,57±164,64 0,002

10-е 0 — 68 301,85±149,75 —

Примечание: Р — статистическая значимость различий между группами больных ГИ по критерию Манна — Уитни; п — число больных с учетом летальности в остром периоде ГИ.

Анализ содержания и динамики ИЛ- 1а в течение острого периода ГИ в зависимости от его исхода (табл. 6) отчетливо продемонстрировал, что наиболее высокий уровень этого провоспалительного цитокина определялся в сыворотке крови умерших пациентов, наиболее низкий — у лиц с минимальным неврологическим дефицитом вследствие перенесенного ГИ. Для изучения и детализации прогностического значения уровня ИЛ-1а проведена оценка риска наступления возможных исходов ГИ с учетом уровня цитокина в первые сутки заболевания. Соответственно относительный риск летального исхода у больных ГИ с уровнем ИЛ- 1а, превышающим значение медианы в 1-е сутки болезни (761 пг/мл), развивается в 2,3 раза чаще, чем у пациентов с более низким содержанием цитокина в сыворотке крови. В случаях же превышения уровня ИЛ-1а в сыворотке крови в 950 пг/мл (свыше 75-й процентили), смерть от ГИ и его осложнений наступает у 81 % больных (рис. 5).

Таблица 6

Частота исходов геморрагического инсульта в зависимости от уровня интерлейкина-1а в сыворотке крови в первые сутки заболевания

Исходы ГИ Частота (%)

ИЛ-1а< 761 пг/мл (Ме) ИЛ-1а> 761 пг/мл (Ме)

Выписанные с минимальным неврологическим дефицитом 26,5 7,8

Выписанные с тяжелым неврологическим дефицитом 47,0 33,3

Умершие вследствие ГИ 26,5 58,9

Изучение цитокиновых реакций организма при развитии инсульт-ин-дуцированной нозокомиальной пневмонии свидетельствует о достоверно более высоком подъеме уровня ИЛ-1а в крови сравнительно с больными без НП (Р<0,001), начиная уже с первых суток заболевания, когда речь об осложнении инсульта НП еще идти не может. Подобная тенденция прослеживается и в отношении уровня ИЛ-1а в ЦСЖ (табл. 7), что может расцениваться как прогностически неблагоприятный признак в отношении последующего осложнения инсульта НП.

400300-

26

95-я геюдгнгшп.

Г

95-я прсжягнль

._______т ___________

¡ШШ М.-7Ы * ■

5-я тоогншь - — 5-? "Г^т^НППЬ

■5; -1. .. ,. ...

13

14

1000900-

Умер

исход га

Критерий Манна-Уитни; Р<0,001

95-х происнтидь

• 29 •

32 — 95-проценткль

т

ЩЦ Щ=412,5

НВН Ми=Ч05,1 ИИ—1

5-я ироцектняь

_ 5-я процеатЕш» —.

700600500400300200100-

умер

Всход га

Критерий Манна—Уитни; Р= 0,004

* — значения показателя выпадающие за 5-й и 95-й процентили

Рис. 5. Показатели ИЛ-1а в сыворотке крови и ЦСЖ больных ГИ на 1-е сутки заболевания и летальный исход

Таблица 7

Динамические показатели интерлейкина-1а в остром периоде геморрагического инсульта в зависимости от наличия у больных инсульт-ивдуцироваиных нозокомиальной пневмонией

Уровень ИЛ-1сс (пг/мл) Больные ГИ Сроки мониторинга уровня ИЛ-1а Р

1-е сутки 3-й сутки 10-е сутки

в сыворотке крови С развившейся НП 784,31±221,0 872,46±218,0 802,16±241,0 <0,001

Без НП 722,97±214,0 642,96±215,0 621,96±211,0 0,172

Р. 0,088 0,001 0,001

П/П! 66/34 61/21 49/21.

в ЦСЖ С развившейся НП 402,26±205,26 388,53±179,0 308,21±135,0 <0,001

Без НП 333,31±198,0 300,0±197,0 287,63±180,0 0,018

Рг 0,176 0,074 0,336

пМ 66/34 61/21 49/21

Примечание: Р — достоверность различий между показателями по критерию Фридмана в группах больных на 1-е, 3-й и 10-е сутки болезни; Р1 — между показателями больных с развившейся НП и без нее по критерию Манна — Уитни; пип,- число больных ГИ, выживших к указанному сроку болезни соответственно с развившейся НП и без нее.

Что касается динамики содержания данного цитокина в острый период ГИ, то у пациентов с развившейся НП уровень ИЛ-1а в крови к 3-м суткам болезни, совпадая по времени с пиком формирования воспалительных изменений в легочной ткани, еще нарастает (Р<0,001), в то время как у лиц без НП в эти сроки болезни начинается его постепенное снижение.

К 10-м суткам ГИ содержание ИЛ-1 а в ЦСЖ как у лиц с инсульт-ин-дуцированной НП, так и без нее обнаруживает достоверное его снижение (Р<0,01).

Данная воспалительная реакция, вероятно, в большей степени связана с локальным поражением мозга и его оболочек, чем с системной реакцией организма: различия в содержании ИЛ-1а при ГИ с наличием НП или без нее (порядка 10—30 % от исходных значений у разных больных) не столь значимы сравнительно с подъемом его уровня на фоне развившегося ГИ (порядка 250-300 %).

выводы

В остром периоде ГИ в 66 % случаев осложняется развитием НП в срок от конца 2-х по 5-е сутки консервативного госпитального лечения, чаще при оболочечно-паренхиматозном варианте кровоизлияний, тяжелом течении с высокой степенью неврологического дефицита. Наиболее значимыми факторами риска формирования НП являются хроническая очаговая инфекция, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, предшествующее курение, ожирение. Клинические проявления инсульт-индуцированных НП сопровождаются локальными и системными воспалительными реакциями организма, затрагивающими фагоцитарные и гуморальные механизмы защиты, оказывают негативное влияние на выживание пациентов с немортальным поражением головного мозга. Независимо от варианта течения ГИ в первые сутки болезни в сыворотке крови и ЦСЖ больных содержание ИЛ-1а в 25—30 раз превышает уровень здоровых лиц и достигает пиковых значений на третьи сутки заболевания, к десятым суткам ГИ уровень ИЛ-1а в биологических жидкостях снижается, оставаясь выше нормальных значений на математический порядок.

У больных в остром периоде ГИ выявляется отчетливая прямая зависимость повышенного уровня ИЛ-1а в сыворотке крови и ЦСЖ от тяжести инсульта, глубины нарушений сознания и выраженности неврологического дефицита, определяемых объемом и локализацией поражения головного мозга. Зависимости содержания ИЛ-1а от пола и возраста больных, варианта кровоизлияния не отмечается. Пик повышения уровня ИЛ-1а в сыворотке крови и ЦСЖ больных на 3-й сутки ГИ совпадает по времени с формированием индуцированных инсультом НП. Динамические сдвиги его содержания на 1-е, 3-й и 10-е сутки заболевания ассоциированы главным образом с церебральными воспалительными реакциями, в меньшей степени — с развитием НП.

Скачок уровня ИЛ- 1а в сыворотке крови и ЦСЖ больных ГИ, начиная с первых суток болезни, определяет патогенетическую роль данного цитокина в качестве маркера локального и системного воспалительного процесса с активацией пирогенных и фагоцитарных реакций, развивающихся в связи с поражением головного мозга. Прогностическое значение повышения содержания ИЛ- 1а в сыворотке крови и ЦСЖ больных ГИ ассоциировано с его негативным активирующим влиянием на выраженность воспалительного процесса в организме.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Уровень ИЛ- 1а у больных ГИ в сыворотке крови и ЦСЖ в остром периоде болезни может служить маркером выраженности системных и локальных (церебральных) воспалительных реакций организма на повреждение головного мозга.

2. Изучение уровня ИЛ- 1а в сыворотке крови и ЦСЖ больных в первые сутки ГИ может служить дополнительным прогностическим критерием течения болезни (маркером риска летального исхода): риск летального исхода у пациентов с уровнем цитокина в крови, превышающим 760 пг/мл, в 2,3 раза выше, чем у пациентов с более низкими его значениями, при превышении уровня ИЛ- 1а в 950 пг/мл риск летального исхода в связи с ГИ и его осложнении НП возрастает до 80 %.

3. Развитие инсульт-индуцированных НП у больных ГИ следует прогнозировать в период с конца вторых по пятые сутки от начала заболевания.

4. В остром периоде ГИ уже с первых суток заболевания должен проводиться комплекс мероприятий по профилактике инсульт-ицдуциро-ванных НП больным с наличием таких факторов риска, как очаги инфекции, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, предшествующее курение, ожирение, а также у лиц с высоким уровнем ИЛ-1а в сыворотке крови и ЦСЖ.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Диагностика и дифференциальная диагностика ишемического и геморрагического инсульта в острейшем периоде //Материалы XI Всероссийской конференция «Нейроиммунология»: Сб. науч. тр. — СПб, 2002. — С. 262 (соавт. Слюсарь Т. А., Яковлев Н. А., Каргаполов А. В.).

2. Содержание провоспалительных цитокинов в динамике острого периода геморрагического инсульта //Нейроиммунология. — 2004. — Т. 2, № 2. — С. 35 (соавт. Герасимова М. М.).

3. Мониторинг интерлейкина-1а в остром периоде геморрагического инсульта//Нейроиммунология. — 2005. — Т. 3, № 2. — С. 178 (соавт. Герасимова М. М.).

4. Роль антител к коллагену в патогенезе геморрагического инсульта в остром периоде //Нейроиммунология. — 2005. — Т. 3, № 2. -— С. 178-179 (соавт. Герасимова М. М.).

5. Роль антител к коллагену в прогнозировании течения и исхода геморрагического инсульта //Нейроиммунология. — 2005. — Т. 3, № 2. — С. 179. (соавт. Герасимова М. М.).

6. Сравнительная оценка содержания аутоантител к коллагену в сыворотке крови у больных с ишемическим и геморрагическим инсультом //Патогенез. — 2006. — № 1. — С. 48-49 (соавт. Жданов Г. Н., Герасимова М. М.).

7. Динамика содержания интерлейкина-1а в остром периоде геморрагического инсульта //Неотложные состояния в неврологии: Труды Национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии». — М., 2009. — С. 342 (соавт. Яковлев Н. А., Слюсарь Т. А.).

8. Клинико-иммунологический мониторинг ИЛ- 1а в остром периоде геморрагического инсульта //Практическая неврология и нейро-реабилитация. — М., 2009. — № 1. — С. 4-7 (соавт. Джулай Г. С., Чи-чановская Л. В.).

9. Динамика провоспалительных цитокинов в остром периоде геморрагического инсульта в зависимости от клинических особенностей заболевания //Актуальные вопросы теоретической и прикладной медицины: Сб. науч. тр. — Тверь: изд-во «Фактор», 2009. — С. 81—82.

10. Цитокиновый статус в остром периоде геморрагического инсульта / /Актуальные вопросы клинической неврологии: Материалы Всероссийской юбилейной научно-практической конференции. — СПб, 2009. — С. 169 (соавт. Яковлев Н. А., Слюсарь Т. А., Джулай Г. С.).

11. Инсульт-индуцированные нозокомиальные пневмонии: методические рекомендации для врачей неврологов и терапевтов. — Тверь: ИП Орлова З.П. — 2010. — 31 с. (соавт. Джулай Г. С., Слюсарь Т. А.).

12. Геморрагический инсульт: клинико-диагностические аспекты, оптимизация подходов к лечению: пособие для врачей. — Тверь: «Издательство ГЕРС». — 2010. — 44 с. (соавт. Яковлев Н. А., Слюсарь Т. А., Джулай Г. С.).

13. Клинико-иммунологические особенности нозокомиальных пневмоний, ассоциированных с геморрагическим инсультом //Современные аспекты лечения заболеваний нервной системы: Сб. материалов на-учно-практ. конф. — Тверь, 2010. — С. 20-21 (соавт Джулай Г. С.).

14. Особенности нозокомиальных пневмоний, ассоциированных с инсультом, улиц пожилого возраста //Профилактическая и клиническая медицина: «Терапевтические проблемы пожилого человека»: Материалы Российской научно-практ. конф. (специальный выпуск). — 2010. — С. 350 (соавт. Джулай Г. С.).

15. Клинико-иммунологические особенности острого периода геморрагического инсульта у лиц пожилого возраста //Профилактическая и клиническая медицина: «Терапевтические проблемы пожилого человека»: Материалы Российской научно-практ. конф. (специальный

выпуск). — 2010. — С. 381-382 (соавт. Слюсарь Т. А., Джулай Г. С., Абраменко Ю. В.).

16. Профилактика ишемических нарушений мозгового кровообращения //Медико-социальные аспекты профилактики заболеваний и формирования здорового образа жизни: Сб. материалов межрегиональной научно-практической конф. — Тверь, 2010. — С. 179—181 (соавт. Яковлев Н. А., Слюсарь Т. А., Абраменко Ю. В.).

17. Основные факторы риска развития ишемического инсульта //Медико-социальные аспекты профилактики заболеваний и формирования здорового образа жизни: Сб. материалов межрегиональной научно-практической конф. — Тверь, 2010. — С. 214—217 (соавт. Яковлев Н. А., Слюсарь Т. А., Чекесова И. В., Абраменко Ю. В.).

18. Инсульт-индуцированные нозокомиальные пневмонии: теория и практика //Верхневолжский медицинский журн. — 2010. — № 4. — С. 44-48 (соавт. Джулай Г. С., Слюсарь Т. А.).

19. Патогенетические и прогностические аспекты участия интерлейки-на-1а в воспалительных реакциях при геморрагическом инсульте // Журн. Вестник медицинского стоматологического института. — 2011. — № 2 — (принято в печать).

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ — артериальная гипертензия

АД — артериальное давление

АКС — ассоциированные клинические состояния

ГИ — геморрагический инсульт

ГЭБ — гематоэнцефалический барьер

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИВЛ — искусственная вентиляция легких

ИЛ — интерлейкин

ИФА — иммуноферментный анализ

КТ — компьютерная томография

ЛИИ — лейкоцитарный индекс интоксикации

MHO — международное нормализованное отношение

МРТ — магнитно-резонансная томография

НП — нозокомиальная пневмония

ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

САК — субарахноидальное кровоизлияние

ФНОа — фактор некроза опухоли а

ЦА — церебральный атеросклероз

ЦВЗ — цереброваскулярные заболевания

ДНС — центральная нервная система ЦСЖ — цереброспинальная жидкость ЧДД — частота дыхательных движений ЧМТ —черепно-мозговая травма ЧСС — частота сердечных сокращений ЭКГ — электрокардиограмма Эхо-ЭГ — эхоэнцефалография

Подписано в печать 10.02.2011. Формат 60x847, Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100. Заказ 16.

Отпечатано в ГОУ НПО ПЛ № 12 170023, г. Тверь, Ремесленный пр-д, 5.