Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-патогенетическое значение гормонального и иммунного статуса при вирусных гепатитах В и дельта у детей

*36 1 9 ?

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ

РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи УДК 616.36—002.2—053.2—07: (616.432 + 616.45)—008.6-085

БАЛИКИН Владимир Федорович

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГОРМОНАЛЬНОГО

И ИММУННОГО СТАТУСА ПРИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ В И ДЕЛЬТА У ДЕТЕЙ

14.00.09 — Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1992

Работа выполнена на кафедре детских инфекционных болезней Российского государственного медицинского университета (зав. каф. — проф. В. Ф. Учайкин) и на кафедре детских инфекционных болезней Ивановского государственного медицинского института им. А. С. Бубнова (зав. каф.—лроф. В. М. Сухарев).

Научный консультант —

доктор медицинских наук, профессор В. Ф. Учайкин.

Официальные оппонент ы:

доктор медицинских наук, профессор Л. В. Феклисова, доктор медицинских наук, профессор А. В. Змызгова, доктор медицинских наук, профессор М. И. Мартынова.

Ведущее учреждение —

Научно-исследовательский институт педиатрии Академии медицинских наук России.

Защита диссертации состоится « . . . » . . . . 1992 г.

в . . . часов на заседании специализированного ученого совета Д. 084.14.02 при Российском государственном медицинском университете (117869, Москва, ул. Островитянова, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан « . . . ».......1992 г.

Ученый секретарь совета

профессор,

доктор мед. наук

М. Л. ФАДЕЕВА

РОССИЯ ЛЯ 511&ЛИ01 t'vA.

Ртдад

ОНЦАЯ ХАРАКТЕР® ТИКА РАБОШ

Актуальность проблемы;

За последние 2 0-30 лет отмечается рост заболеваемости влрусни-ми гепатитами, ипещимл повсеместное распространение и занимающими . третье место в структуре детской инфекционной патологии после ОРШ и кшечных инфекций. Особую актуальность в современной педиатрии приобретает проблема вирусных гепатитов В и Дельта, отличающихся трудностью ранней диагностики, неразработанностью вопросов терапии, и нередко заканчивающихся ле талыми исходами. Весьма настораживает . значительное возрастание числа случаев хронического гепатита Б и, особенно прогностически неблагоприятного, хронического гепатита Дельта, характеризующегося тяжестью и многосистемностью поражения детского организма, прогредиентностью течения вплоть -, до развития цирроза печени и имеющего большой социально-экономический ущерб в результате ранней инвалидизации детей.

Несмотря на значительный прогресс и (¡ундашиталышс исследования в изучении этиологии, патогенеза, различных аспектов клиники, лечения и профилактики гепатитов, освещенные в трудах отечественных (Е.М.Тареев с ооавт. ,1970; Н.И.Нисевич с. соавт.,1965-1993 ; В.Ф.Учай-кин с 'соавт. ¿1973-1993; Т. В. Чередниченко 1987-1993; И.В.Гользанд, 1972-1990; D.E.Малаховский, 1981,1988; Л.В.Чистова с соавт.,1986-1993; 1/1.В.Шахгильдян, 1980; А.С.Логинов с ссавт. ,1987-1992; А.В. амизгова, I985-I99B; Е.С.Кетиладзе с соавт.,1987,1990; С.Н.Соринсон, 1987,1991; Б.С.Кагааов, 1991) и зарубежных исследователей (в.s . Blumberg et al., 1969-1981; A.Prlnoe , I97I;S .M . Feistone ■ , 1973,1975; M. Rlsietto et al, I977-I992;S .■ Sberloofc et al ,1964- . -I990;s . Rrugman ,1970-1987;- C.Sterena et al , 1980-1968; F . Dein -hardt et al , I979-I989;W . Szmunes et al. , 1980-1988;J . Hoofnagle , I98Q-1992 ), остаются неизученными многие узлопыев вопросы патогенеза.

Достижения в изучений патогенеза вирусных гепатитов (А.Ф.Блюгер, Х.М.Взкслер, 1980-1992 ; Ai. .Eddleeton ,R.Williams et al. , 1983 ; Ъ. Blanchi ,1987;F .V . Chisarl et al. , 1988; 0.Alexander 1290; R.H. Puroell , 1991) показала определянцее значение в'-течении и исходах ГВ и 1Д состояния шмунного ответа. Шеста с тем, сами механизмы иммунологического реагирования находятся под нейроондокриннш • контролем, а гормональный roue ос таз является ключевым факторам регуляции ni/лунного ответа и механизмов адаптации (Р.В.Петров, Р.М.Хаитов, 1986-1991; Е.А.Корнева с.соавт., I983-I9S3; А.Н.Чаредеев с соавт.,1986,1990; В.М.Дильман,1986; H. Selye , 1960-1982; Н.О.Ве -aedoTskl et al , I986;W . Plerpaoll et al. , 1988; E. Sorkin et al ,

-г -

1987; N.H. Speotor et al. , 1990; U . Pol ,1988; I . Roit ,1991).

Исследованиями последних лет установлено, что печень является слсанш эндокринным органом, в котором сосредоточено большое количество гормональных рецепторов, осуществляется периферический метаболизм и системные взаимодействия всех гормонов; существует тесная взаимосвязь тимуса и печени в реализации иммунного ответа у детей при функционировании "Г-супрессоров и Т-киллеров (А.Г.Бабаева, 1987; В.П.Анпскмова, I99P;G .д. Hedje et al. , 1987; В.Шрейбер, 1987)1

Появились отдельные исследования при вирусных гепатитах и циррозах печени по изучению гормонов, главным образом у взрослых (Н.М. Долгополова,1988; А.С.Ванесян, 1989; Е.П.Шувалова, I989;w .Gerock , ; ' 1984,1989; D. Johnoton , K.Alberti ,1985). Работами Н.И.НпсбБИЧ и соавт. (1987) при острых вирусных гепатитах А и В у детей выявлены глубокие нарушения гормонального статуса на разных уровнях-и показана перспективность дальнейших исследований в этом направлении с точки зрения регуляции имиунного ответа. Таких исследований," особенно при хронических гепатитах В. и Дельта, у детей не проводилось.

Изучение роли гормональных сдвигов в формировании иммунного ответа и адаптации организма на НВ-и ВД - вирусную инфекцию у детей для опенки состояния бального, полноты виздоровления, про'гнозирова-шщ характера течения и возможных исходов заболевания представлшт не только несомненный теоретический, но и большой практический интерес. Вопрос о том, какие изл;енения в иммунной системе при вирусном гепатите В и Дельта у детей относятся к адаптационным, а какие отражают начинающуюся несостоятельность и декомпенсацию иммунного ответа в литературе не изучался.

Еще более неразработанными являются вопросы лечения больных ви- • русными гепатитами. Представляет практическую значимость патогенетическое обоснование целесообразности назначения и оценка эффективности иммунокоррегирущей и гормональной терапии Сольных вирусными гепатитами В и Дельта с учетам особенностей не только иммунного, но и гормонального статуса.

Ноль исследования: изучить профили гормонального и иммунного ответа и их взаимосвязь при разных клинических формах острого и хронического гепатита В и Дельта у детей; определить патогенетическое и прогностическое значение гормонального а иммунного ответа в' опенке полнот выздоровления и исхода заболевания, а также оценить »^активность терапии, направленной на гормональную регулягшю иммунного ответа.

Задачи исследования: "

1. Изучить клиническое значение п динамику содержания основных адаптивных гормонов (адено-гияо^пзарных, надпочзчниковых', тареоид-ныэс, гонадных), показателей иммунного статуса, специфических серологических НВ - вирусных маркеров л исследовать коррелятивше связи между нами у больных острил гепатитом 3. Определить характерные типы профадей гормонального п шиунного ответа, установить их взаимосвязь с клиническими вариантами острого гепатита 3 и выявить возможности прогнозирования характера течения и исхода заболевания.

2. Исследовать динамику содержаниям коррелятивные взаимосвязи показателей гормонального статуса, иммунного ответа и специфических серологических маркеров при различных клинико-норфологических формах хронического гепатита В и Дельта у детей.

3. Изучить типы профилей гормонального и иммунного ответа,имеющих адаптационное значение, способствуодих циклическому завершению процесса, л типы профилей, характеризующих несостоятельность гормональной регуляции иммунного ответа, способствутацих затя;шому и хроническому течении вирусного гепатита В и Дельта.

4. С учетом профилей гормонального и иммунного ответа обосновать целесообразность назначения и оценить эффективность иммунокоррегирую-щей и глшокортикостероидяол терапии больных вирусным» гепатитами

В и Дельта.

Научная новизна исследования.

Проведена оценка гормонального статуса (гипофизарно-надпочечнм-ковой, гипофизарно-тиреоидной, гапофязарно-генадной систем, сомато-» тропина и инсулина) во взаимосвязи с показатвлши иммунного статуса и фазой НВ - и ЭД - вирусной репликации при различных формах'острого и хронического гепатита В и Дельта у детей.

Впервые показано, что при различных формах тяжести и течзния^и-руеннх гепатитов В и Дельта существуют разные типы ответа стрессорно-адаптапионных- гормонов и иммунного реагировать, которые принципиально отличаются при острих и хронических гепатитах. Выявлены клинико--лабораторные особенности течения вирусного гепатита В при разных типах гормонального профиля и иммунного реагирования.

Впервые установлены типы гордонального и иммунного реагирования при вирусном гепатите В, отражающие адаптивные изменения, способствующие циклическому завершению процесса и не требупцие коррекции, и типы, которые отражают диэадаптапию, а у некоторых бальных несостоятельность и декомпенсацию гормональной регулшии иммунного ответа. При остром вирусном гепатите В отмечаются сдвиги стрессорно-одзпта-

ч

шонных гормонов, обеспечивающих адекватный тип ишукного ответа, способствующих влишшашш НВ-вируса и самопроизвольному циклическому завершению воспалительного прошсса в печени. При злокачественных . формах вирусного гепатита В развивается гппорергачзская решения стрсссорных гормонов с истощением в ранние ерши адаптивных механизмов гшшГизарно-надпочечшшовол системы, гиперактивапия киллврного и В-звена иммунного ответа с избыточным синтезом антител на (¿.one глубокого угнетения хелперно-суирессорных субаопуллшй, что является прогностически неблагоприятны:.! в отношении возможности развития печеночной каш.

При хронических вирусных гепатитах В и Дельта развивается хронический стресс в системе адаптивных гормонов, ичевдш монотонный прог-редиеитныи характер. Шрахенность этих изменений определяется глубиной поразешя печени и длительностью течения болезни, и не зависит от этиологии хронического гепатита (В или Дельта). Результаты исследования показали, что клинико-цорфологические (¿орчы хронического гепатита (ХПГ, ХАГ и пирроз печени) представляют единый клинико-патогенетичес-кий процесс, который по i.;epe прогрессирования глубины поракения печени от ХПГ к ХАГ и к ХАГ с циррозом печени сопровождается углублением нарушений гормонального и иммунного статуса.

Назначение глюкокортикостероидных гормонов у детей, бальных ви-руенш гепатита» В показано т.олько при тяжелых и злокачествешшх формах при падении базального уровня кортизола в сыворотке крови ниже нормальных значений или исходно низких значениях гормона (нижа 60 нмоль/л). Среднетяэзлые формы вирусного гепатита В не требуют коррекции иммунного и гормонального ответа. При хронических вирусных гепа- ■ титах В и Дельта назначение глюкокортикостероидных гормонов патогенетически не обосновано, поскольку у'больных отыечатеся стойкое повы-' шенле уровня эндогенных глюкокортикоидов. Длительное применение глюкокортикоидов при-хронических гепатитах у детей способствует прогрес-сорованию цлрротических изменений в печени, углублеш".ю иммунодефицита и угнетению синтеза эндогенных глюкокортикоидов.

Наиболее зщ-ективным препаратом при ХАГ ИВУ - и ВДУ - этиологии, оказывающий положительное влияние ца клиническую картину заболевания и показатели гормонального и иммунного статуса, являзтея использова-ш:е'тимспептида Т-активина с человеческим лейкоцитарным интерфероном СШ1) для внутршшае чного введения.

Г1р 2ктл чо с кап з начимод ть.

Расширена клиническая оценка характера течения НВ- и ЦД-вирусной каденции у детей во взаимосвязи с показателями гормонального и иммун- . ного статуса. Определены диагностические и прогностические показатели

гормонального и иммунного-ответа, учет которых оптимизирует диагностику вторичной иммунологической недостаточности и нарушений гормонального гокеостаза, что позеолявт оценить прогноз течения и возможных исходов различных фор:,) ГВ и 1Д у детей.

Проведено разграничение изменений в профилях гормонального и иммунного ответа наадаптационные я патологические, что позволило разработать показания к целесообразности назначения иимунокоррзгирущих и гормональных препаратов у конкретного бального.

Обоснована целесообразность исследования непосредственно в крови радиоиммунологическими методами базальных уровней стрессорно-адапта-шоншх гормонов во взаимосвязи с показателями иммунного статуса.определяемых моноклональшми антителами,и специфическими серологическими Mapicepaf.ui у больных вирусными гепатитами В и Дельта для оценки адаптационных возможностей организма и прогнозировашш характера течения и возможного исхода заболевания.

Установлено, что при острых циклических формах ГВ развиваются адекватшз стрессорные сдвиги в гормональном и иммунном статусе, не приводящие к развитию хронического гепатита, не требующие коррекпии. При злокачественных формах ГВ возникают гиперергические стрессорные нарушения с истощением в ранние сроки адаптивных гормонов и гипер-,активацией Т-киллеров и В-звена иммунного ответа. При хроническом гепатите независимо от этиологии (ХГВ или Х1Д) развивается прогреди-ентнай хронический стресс и блок гормонального метаболизма на фоне вторичного Т-кле точного иммунодефицита гипосупрессорного иша с фун-кфюнально-морфологической недостаточность!) макрофагов.

Проведена оценка эффективности применения некоторых икмуномоду-лягоров (нуклеинат натрия, Т-активин, лейкинферон, человеческий лейкоцитарный интерферон, реаферон) и глшокортикоидов с учетом профилей гормонального и иммунного статуса. Разработаны подходы к дифференцированной терапии иммунокоррегирующими и гормональными препаратами при ГВ и 1Д в зависимости от типа профиля гормонального и иммунного ответа. Установлено, что применение преднизолона патогенетически обосновано только у больных тяхешми и злокачественными формами ОГВ при резком снижении или исходно низких значениях базального уровня кортпзо-ла сыворотки крови.

• Внедрение-результатов в практику.

Результаты исследования используется в работе спешализировшшых инфекционных отделений Детской городской больницы К 9 и Детской Клинической больницы -с Г г.Москвы; первой городской клинической больницы г.Иванова. Полученные данные по основным положениям работы ос веща-

- с -

втся в лекционном курсе и на практических занятиях на кафедрах детских инфекционных болезней РШУ и ИДИ им.А.С.Бубнова.

В ходе выполнения диссерташш написаны:

1. Методические рзкамендашш ¡<13 РСчСР "Диагностика и лечение различных форм вирусных гепатитов у детей", Ленинград, 1987 (в соавт. И.В.Гользанд, В.U.Сухарев и др.);

2. Учебно-методическое пособие МЗ РСйСР для слушателей факультетов усовершенствования, ьрачей - интернов и студентов "НВ-вирусная инфекция у детей", Ленинград, 1990 (в соавт. И.В.Гользанд, B.U.Cyxa-рев и др.);

3. Учебно-методическое пособие МЗ PCiCP для врачей-интернов,су - . • бординаторов "Дифференциальная диагностика яелтух у детей", г.Иваново, 1991 (в соавт. 'В.М.Сухарев и др.);

4. Информационно-методические письма для врачей г.Иванова и области: а) "Нормальное содержание популяций лимфоцитов у человека в зависимости от возраста", Иваново, 1983,' б) "Дифференциальная диагностика вирусных гепатитов А и В у детей",Иваново, • 1935; в) "Раннее применение нуклеината натрия в комплексна.! лечении вирусных гепатитов А и В у детей", Иваново,1985 (в соавт. В.М.Сухарев). '

5. Удостоверения на рац.иредлонашш:й 1478 от 29.09.82 г."Способ определения популяций лимфоцитов при вирусном гепатите В" и № 1629 от 21.12.84 г. "Способ диагностики иммунологической шдостаточности

■ при острых вирусных гепатитах В и А у детей".

6. Разделы по вирус ним гепатитам в методических указаниях для студентов 5-го и 6-го курсов на кафедре детских инфекций ИШИ им. А.С.Бубнова.

Основные положения диссерташш апробированы на:

I. Республиканской научно-практической конференции "Вирусные гепатиты и кише чные' инфекшш у детей" (Ленинград,1984); 2.Всесоюзной конференции по клинической биохимии, морфологии и иммунологии инфекционных болезней (Рига, 1984); 3. Вторам Всесоюзном съезде инфекционистов (Ташкент, 1985); 4. Всесоюзной научно-практической конйереы-ши "Акутальные воцросы этиологии, эпидемиологии,патогенеза,клиники и лечения инфекционных болезней" (Тарту,-1987); 5. Всесоюзном семинаре и пленарном заседании научного Совета по проблеме "Антибиотики", И-д.-'.уномодулпторн и их значение в инфекционной и неинфекшонной пато-логдп" (¡,!осква,1£88); 6, Всесоюзной школе-семинаре по клинической н'-.иунологпл (Пермь, 1988); 7. Третьем Всероссийском съезде инфешшони-стсб 3-4 октября I9CS г. (;.;ссюза-Смоленск, 1989); 8. Первом ■ Воесоюь-

ном иммунологи ческам съезда, Сочи,Дагомыс, 15-17 ноября 1989г. (Сочи,1939); 9. На заседаниях Ивановского научного общества инфекционистов и общества иммунологов 1984-1922 г.г.; 10. Ежегодные даучпие чтения по ведущим научным проблемам института. ИЛ,И им. А.С.Бубнова, 22-25 мая 1993 г. (Иваново, 1992); II. В материалах кацедры детских инфекционных болезней Р1МУ, представленных на ьИ1 сессию общего собраний АМН СССР (18-22 /Ш-91 г., Москва); 12. Третий Всесоюзный съезд ин?екпиош;стов (сентябрь 1922 г.) Носг.ва-Суздалъ, 1992.

Результата работы представлены в материала): международных конгрессов: I. 7-го Международного конгресса по иммунология, Запад;шй Берлин, ишь 30-азгуст 5, 1989 (Базель,Швейцария, 1989); 2. 5-'го • Европейского конгресса по клинической микробиологии и шщекгаонтсл болезням. 9-11 сентября 1591 (Осло, Норвегия, 1991); 3, Ыевдународ-ного Фаяк Симпозиума "Баззльская неделя печени 1932". Октябрь 32-21, 1992 (Базель, Пвейпария, 1992).

По теме диссертации опубликованы 53 работы, из них в центральной печати-36 и 3 зарубеяом.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов в указателя Л1тературы, включалцего 250 отечественных и 381 иностранных: источников. Диссертация изложена на 261 с тр..машинописного текста, содержит 9 вшисок из историй болезни, 73 таблицы и 26 рисунков.

Работа консультирована академиком РА',И процессором 1П'1.Нпсевич.

Разделы по исследованию гормонального статуса консультированы . руководителем лаборатории возрастной биохи.ми при кафедре детских болезней РШУ профессорам Л.Ф.Марченко. • .

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕН!!!

ВГ-вирусный гепатит ГПС - гипоталамо-гапо^зарно-

ВГА - вирусный гепатит А ___ тиреоидная система

ВГВ - вирусный гепатит В ГШ! - гипоталамо-гипооизарно-

ОВГ - острый вирусный гепатит -гонадная система

ЗВГ - затяжной вируешш гепатит 1НС - гипофпзарно-надпочечнй-

ОГА - острый гепатит А копая система

ОГВ - острый гепатит В ГГО - гипофизарпо-тиреоидная

ВЩ - вирусный гепатит Дельта система

ХВГ - хронический вирусный гепатит ПС - гипофизарно-гонадная

ХГВ - хронический гепатит В система

ХШ - хронический гепатит Дельта пда - глюкокортикостероидные

ХПГ - хронический персистлрущий гормоны

гепатит А1ЛТ - адрепокортикотрошшй ХАГ - хронический активный гепатит гормон, икортикотропиц

НВУ - вирус гепатита в ТГГ —тиреотропный гормон, !ЩУ - вирус гепатита Дельта тиротропин

НВУ (ЦЦУ)- инфекция, вызызанная вируса.! гепатита в (Дельта) ИЛУ - вирус гепатита А

- поверхностный антиген НВУ

- е - .антиген НВ/

- ядерный антиген ИВУ

- НАУ - антитела к iiav

- KB в- антитела к Y-Haie.

- КВс - антитела к KBcAg

- 1-ЩУ - антитела'К КДУ

- адашшаминотрансфз раза

- аспартата.шкотрапсссраза

- человеческий лейкоцитарный икгерйерсн

гшэтЕламо-гипсф изаркэ-надпоче чниковая система

HlnAj

Iid-jV

Anti Anti Anti Anti

ЛЛЛТ ЛсЛТ ЧЕ1 '

ГПК - -

СТГ - соматотропный гормон,

сагатотрошш ЛГ - лютеотрадный гормон,

лютрошш <1СГ - фолликулосткмулирущий гормон, фоллитропин

ТСГ - тпроксинсвязыващий глобулин

AT - ТГ - антитела к тиреог-лобулину

ТЗ - трийодтирошш

Т4 - те трайодтирошш, тироксин

Результата и обсуждение собственны:: исследований.

Работа выполнялась па кафедре детских инфекционных болезней Ивановского государственного медицинского института ш. A.C.Обнова в период 1904 - I9G9 г.г. и на кафедре детских инфекционных бедез-. пей Российского Государственного Медицинского Университета в период . I98S-IS3! г.г.

Характеристика наблюдавшихся больных.

Клинико-лабораторназ наблюдение за бодышмц острым и хроническим гепатита.', проводили на базе отделзцлй вирусных гепатитов Детской .городской большиш й 9 г.Цосквы и Первой городской! клинической больницы Je I г. Иваново.

Под'наблюдение:.! . находились 541 больной в возрасте от 2 мес. до . 15 лет с различными формами острого и хронического вирусного гепати- • та. С острил гепатитом наблюдались 371 больной, с хронически;.!- Г70; мальчиков било 309, девочек - 232. В возрасте до I года было 15 бо-' льных, от I до 3 лот - 66, с 3 до 7 лет - 213, с 7 до Е лет - 193 и . с TZ до 14 лет - 95 детей.

При разработке и анализе материала использовали клиническую классификации вирусных гепатитов у детей (Н",И.Нисевич,В.Ф.Учайкин,1981).. Диагноз вирусного гепатита ставили на основании клинико-эпидемиологи-ческих данных, результатов лабораторного исследования, а при хрониче-скюс гепатитах, кроме этого, - морфологического исследования дечени по' результатам пункшонной биопсии, ультразвукового.сканирования печени и реогепатогрсции. У всех больных диагноз болезни верифицирован. Itp:iCiUKaiuiü диагноза проводили на основании современных критериев серологической диагностики вирусных гепатитов (f.!.Rogeendorf ,1985). Диагноз ОГВ ставили при выявлении у бального с клиникой острого паренхиматозного гепатита в сыворотке крови ILtj,A_ (с его последующим

исчезновением из циркуляции до 6'мес. в динамике заболевания) и/или anti - КВс igM. Хронический вирусным гепатит 3 диагностировали при клкнико-лабораторной симптоматике хронического гепатита,длительно.! (более 6 мес) персистендии IffigAg , отсутствии в сыворотке крови anti - НЗс Igi.! или выявлешш этих антител в низка,i титре (.меньшем или равном 1:10.000).

Методы исследования.

Все дети подвергались подробному юитш!чеci'.a.iy исследованию с использованием общепринятых методик; особое внимание уделялось динамическому наблюдении за состоящем паренхиматозных органов бршной полости и внепеченочных проявлений гормонального гене за.

Наблюдение и обследование больных острим гепатитам проводили при поступлении в стационар, а в последующем каздне 10 дней и перед выпиской. Группа детей в количестве 263 была обследована в ката.шезе в сроки: через 10 дней, 1,3,6,12 мес.- после выппсга из стационара. Б0-лышшство больных хроническим вируснщ гепатитам обследовались многократно при стационарной и катаинестическом обследовании, и наблюдались в клинике длительно - от 2 до 10 лет - IS3 больных: в сроки до I года - 8 болышх, с I года до 3 лет - 76 больных, с 3 до 5 лет -- 41, и более 5 лзт - 45 детей.

Специфическая серологическая диагностика вирусных гепатитов проводилась с определением маркеров вирусных гепатитов в сыворотке крови. У больных остриг.» гепатитам В определение поверхностного антигена гепатита В (HBsAg ), антител к нему (анти-НВа ), НВз Ag, anti -НВе, anti - НАУ, anti - НАУ I&M проводили радиоиммунологическим методбм (лаборатория радиоизотопннх 'исследований ЦНМ Iffl.Bi ш,A.C.Бубнова, зав. - канд.биолог.наук Л.А.Панова). При определении серологических маркеров у больных хроническими гепатита:,ш В и Дельта использовали иммунофераентный метод: HBaAg , anti -НВ0, HBeAg, anti -НЗе, anti -НВс IgM, anti - HBc, anti -ИДУ, anti - НДУ I&M. У отдельных больных выполняли количественное определение HBaAg при титровании или определяли концентрацию HBaAg в сыворотко крови. Исследование проводили в лаборатории шмуноферментного анализа (В.А.Кодав, А.Н. Степанов).

Для оценки гормонального статуса у бальных в сыворотке крови определяли радисжммуншм методом базальный уровень секреции гипофизарных горлонов - АКТГ, СТГ, ТГГ, ЛГ, ЗСГ, а также периферических гормонов - кортизол, кортикостерон, трийодтиронин, тироксин, тироксии-связивапдий глобулин, антитела к тиреоглобулину, тестостерон,- эстрадной, инсулин, а у части больных острыми гепатитами - эстриол и про-

гссторси. Исследования проводили в радиоизотопшх лабораториях РШУ (зав.лаб.-канд.кед.паук З.АЛСазарлн) и ЦШШ ИЕН им. А.С.^бнова.

У боль них СИ п ОГА клеточное звено иммунной системы оценивали путем комбинированного определения количества Т-,. 3-, Д- розеткооб-разуглуя ли..;Гоиитэв н "нулевцх" (О-) !леток; теофнлшшчувствительшх и теодаллинрозпетептных розеткообразуацпх лшдфоиитоз; популяций и субпоиуляи'и розеткообразущпх нейтрофилоз; уровень сывороточных иммуноглобулинов Л,1.1, £ и шр1;улпруюцкх щдауншх комплексов (иммунологическая лаборатория ЩШ ИГ..К; зав .-канд. мед. паук Р.В.ГУдина).

У больных ХГЗ и ХВД илаушшя статус оценивали на основании исследования мембранных маркеров субпопуляшш лиг.'.фзштов с памацью монок- ■ локальных анталимфопитарпых антител к дилереншроЕочны:.: СД - антигена;'.! в реакции непрямой мембранной иммунофлзоресхршрм: ЛИ(пан-Т-кле-точная популяция функционально зрелых Т-лкмфошггов, экспрессйрущих антигены СД-3), ЛТ4 '(субпопуляшш хелиерно/индукторных Т-клеток, зке-пресспруЕЦИх антигены СД-8). Опенку В-звена иммунного ответа осуществляли путем определения Б-лиифопитов, уровня сывороточных иммуногло-булиноз Л,М,5 и концентрации циркулирующих иммунных комплексов. Макрос агальиое звено оценивали модифицированным метода.! "кожного окка"по реакции П—й фазы асептической воспалительной реакции.. Исследования проводили в лаборатории иммунологии (канд.мед.наук а.л.Всуф-Заде).

' Креме этого, использовался комплекс стандартных биотических методов: определение обцзго билирубина и его фракций; активности ЛлЛТ, АСАТ, С-1-ФЛ; содержания обцего белка и его сракшй; тимоловой пробы; протромбинового индекса; • ^ - липопротеидов; обцего холестерина; коагулограммы и др.

Морфологическое исследование ткани печени у больных хроническим гепатитом проводили в Институте морфологии человека РАМН (проф.А.П. Ыилованов).

Для установления взаимоотношении мецду показателями иммунного и гормонального ответа проведен матемашческий компьютерный анализ (общестатистическая обработка; корреляционный анализ; регрессионный анализ; двух- и трехмерный критерий Хи-квадрат). При обработке данных использоваш методические подходы и консультации группы отдела вычислительной математики РАН (зав. - доит.ыатемат.наук А.А.Романюха). Базовый раздел математической обработки выполнен в отделе вычислительной математики ЩЮК РП.1У (зав.-канд.'физ.-техн.наук В.П.Ким; программист н.Е.Сакоьаиопа). Графические построения гиотограад распределения гормснсметрачесих и иммунологических параметров, И статистических поло:': их гзаи.'.'.ссвяза провЬдша канд.«¡•из.-техЕ.наук Т.А.Рябчикова, »

Клиническая характеристика, покгдате/л гормонального п иммунного

статуса и их взаимосвязь при остром гепатите Б у детей.

Под наблюдением находились 371 больной острым вкруоннм гепатитам, из них 154 с гепатитам в и, для сравнительного изучения показателей икмунного и гормонального статуса, 217 с гепатитам Л. Среди больных гепатитом В в возрасте до I года было 14 детей (8,1$); от I до 3 лет - 21 (13,6$); с 3 до 7 лот - 43 (27,8/5) и с 7 до 14 лет --7G (50,5$). Мальчиков было 91 (59,1%), девочек - 63 (40,9$). У 71 больных (46,1/5) отмеч&чась легкая t¿:op;.:a болезни, у 56 (36,45?) - сред-нетляелая, у 21 (13,6/3) - тяжелая и у 6 детой (3,9$) - злокачественная с летальным исхода.!. 7 42 бальных (26,65а) било затяяное течение ГЗ (ЗГВ). , '

Из 154 больных ОГВ в катамнезс обследовало: до I года - 124 ребенка, до 3 лет - 85, до 5 лет - 32 и бачее 5 лет- 5 батышх.

При анализе эпидемиологических данных у 61 ребенка (39,6/2) вы- . явлена кагруяенность внутривеннши вмешательствами, включая трацсСу-зии плаз!.м и крови (37 детей), и оперативные вмешательства (12 бальных). У 56 больных (35,7/5) в анамнезе была указания на частые инъекции и санации зубов, у 8 (5,2$) - на контакт в быту (или детском коллективе) с носителем HB^Aj или бальным IlBgAj - позитивны:.! гепатитом. ' У 2 9 больных (19,5/») парентеральных вмешательств в анамнезе ■ установить не удалось.

Среди 217 больных ГА в возрасте от I года до 3 лат было 24 ребенка (11,1$), от 3. до 7 лет - 91 (41,92) и от 7 до 14 лет - 1(2 (472). Мальчиков было 109, девочек - 108. Легкая <Jop;.ia болезни отмечалось у 141 ребенка (64,95?), среднетягелая - у 73 (33,7/5), тяжелая - у 3 (1,4$). У 32 больных (7,7/5) ГА протекал в форме затяжного (ЗГА).

У всех больных ГВ и ГА начало болезни было манифестным с характерной клиннко-лабораторной симптоматикой преднелтушиого периода с последующей типичной клиникой келтушного периода.

Как показало изучение базалышх уровней гормонов гшофизарно-над-почечниковой системы, в разгар забаяевания ОГВ при всех формах тякес-ти повидается содержание АКТГ, кортизола и кортикостерона. Выявлено наличие сопряженности степени повышения АКТГ (повышался в 3,5-4 раза в сравнения с таковым у здоровых детей - до 104,П+18,96пг/ыл у девочек и до 110,14^4,11пг/мл у мальчиков),кортизола (повышался в 3-4 раза - до 911,39+84,12 нмодь/л и 896,26^96,26 шоль/л,соответственно) и в меньшей степени кортикостерона (повышался в 1,5-2 раза-до 3,96+" i 0,98 нг/мл), о чем свидетельствовали нормальные значения кооЭДинт!-ента АКТГ /крртизол и пошпвнныв- АКТГ/кортикостерон.

- в -

i.'u разделяем точку зр^шш П.П.'Ллсевич с соаьт. (IS37) и В.М.Дпль-мана с соаст. (1967), что изменения АКТГ и глэкокортшеоицов у больных острим шрусним гепатлтад отрсасат острые стрзссорпо-адгпташюшшо реакции г;шоталамо-гипо^пзарно-надпочоч!1::ко:зоД системы, снижение ка-

• таболизма к деградации ЛЮТ в печени, a iai:za y;,:oiiau;cie синтеза спе-ци^ичйоких транспортных глшокортпкеед - связиваяднх белков в печеши В.:есте с тем нельзя не согласиться с мнением рзда исследователей (С.Г. liait с соазт.,1381; Г.Взнев, IS87; H.A. Виноградов, И. О.Пваяникова, 1937), что у больных острым вирус ним гепатитом, наряду с ослаблением инактивации гормонов в печопп, уменьшены синтез и секрсш;я корткко-стероидов хромавшими клетками пучковой зоны коры надпочечников

* вследствие ео дисфункции и паруиешш экскреции гормональных г.'.етаболк-тов почками.

Сравнительный анализ содержания гор.монов П-В у детей разного возраста при ОГВ показал, что до 12 лот существенных различии базалышх уровней АКТГ, кортизола и кортикостерона нет. У детей старше 12 лет уровень кортизола и, особенно, кортикостерона был виле, чем у детей младшего возраста. В пубертатном периода у дезочок, в сравнении с мальчиками, отмечались более высокие уровни кортизола (р 0,05) и, особенно, кортикостерона (р < 0,05), и более ш:з.аю АКТГ (р <0,05). Чем тя!клзе протекал ОГВ, тем вше бнл уршень кортизола и кортикостерона. IIa углубление нарушения секреции, метаболизма ц дисбаланса глюкокорти-коидов по мере нарастания тягести острого гепатита указывают и другие авторы (Н.И.Шсеоач, В.Е-.Учашшн, 1983; К.И.Долгополова, Е.П.Шувалова, 1988). Н.А.Фарбер с соавт. (1990) пошзали ведущее значение синдрома гиперкортицизма и степени его вираззнностп в генезе тя;:ести острого вирусного гепатита у взрослых.

Углубленное изучение динамики уровня кортизола у 115 детей выявило 3 профиля гиперкортизолемпи при различных клинических формах ОГВ, ■ иьываш корреляцию с глубиной шхй'нодепрзссии, и характером ответа тире сидных гормонов. Первый тип профиля гиперкортизолемш, характеризовавшийся прох-редиентным ростси уровня кортизола по пере выздоровления, с j.uu;c!iMyuoa в периоде ранней реконвалесненпии, установлен у 61 ребенка о гепатитом В (53,1?), у которых заболевание протекало остро, в cpoicji до 6-8 недзль с полна клшшко-лабораторнш 'выздоровлением. Этот тип пр:4иля является адекватной реакцией с'/рзоссрншс систем, так как но ;.:ерс развития патологического процесса и саногеиеза идет активация "главного гормона адаптапии" - кортизола, и мобилизация'знщитних сил на алпминаиию вируса. Тиреопднып профиль у этих большие характеризовался ди/хволкоаым вс1шск№ 'ГТГ, ^(соответственно в 3 и в 3,5 раза вшз ссдгрхаипа у здоропых детей; соде [каппе у здоровых датой - 1,41+0,18

мед/л л 66,21 + 2,71 имоль/л, соответственно) и в меньшей степени Т3 (в 2 раза вниз содержания у здоровых детей; норма 1,18+0,04 нмоль/л). Первый содружественный подъем гипофпзарных и периферических тиреоидных гормонов отмечался в разгар ОГВ, второй - менее вправе шшй - в периоде ранней реконвалвсненшш.

Как показало изучение показателей иммунного статуса, при острых циклических формах ГВ иг/мушнй ответ характеризовался умеренной депрессией ойцей популяции Т- лимфоцитов с высоким содержанием киллер-ных субпопуляций - вясокоавадних Тп-РСЯ (преимущественно Т-киллеры) и 0-глеток (вкдачашт ПК - и К - клетки), чем обусловле-

на, по-видимому, высокая активность иммунного цитолиза, способствующего завершению циклического процесса. На это указывал, .также, высокий уровень антител первичного иммунного ответа (]^!,!) у больных этой группы. Кроме того, отмечалось пропорциональное снигениз уровня Етфр--РСЯ-холперов, и нормальное содержание Етуч-супрессоров. Подобные изменениями расценивали как иммунологический дисбаланс, отражающий адекватность иммунного ответа на ПЗУ - ин^скши, имепгдй адаптационное значение и способствунций завершению циклического процесса.

Корреляционный анализ отдельных показателей иммунного статуса и гормонального ответа при циклических формах ОГВ выявил в разгар заболевания наличие достоверной обратной связи средней силы мзгду уровнем кортизола и процентным содержанием ( г = -• 0,41) и абсолютным количеством ( г = -0,49) Т-клеток. В этот период тагшз отмечалась полозительная коррелятивная связь средней силы менду тироксина.!, соматотрогшном и процентным содержанием Т-швток ( г =+0,38; . г =+0,41, соответственно). •

В периоде ранней реконвалеспешш при ОГВ выявлялась положительная коррелятивная связь между тестостероном и процентным содержанием Т-клеток ( г = +0,48) и их абсолютным количеством (г =+0,47)? а также отрицательная связь мевду тироксином и процентным содержанием Т-клеток (г = -0,34), что свидетельствовало об инвертном типе коррелятивной связи гор-юнальных и иммунных показателей и имело паралелизм с отсутствием гормонального и иммунного "выздоровления".

В телом, сдвиги в гормональном и иммунном статусе на высоте клинических проявлений ОГВ отр&'хавт этап нормальных стрессорно-адапташ-онных реакций-в ходе инфекционного процесса, обеспечивающих адекватный тип имиунпого ответа и высокую активность иммунного цитолиза, спо-собствущих элиминация 11В-впруса и циклическому заворпеншо процесса, ■и не требуют коррекции.

- М -

У 42 (36,5р) больных гепатитам В ■чыявлеио монотонное повышение уровня ксртлзсла во все периода болезш! (второй тип профиля гипер-кортизолемии). Гепатит у детей этой группы протекал с нарушением циклического,течения, а в периоде рзконвалеспаншш отмечались оста- ' точ!1м явления в вэде гепатомегалии (70,баяышх), спленомегалии (21:4л!), гиперферментемии (78,6;2) и позториого вид ленияН^.^ (32,ЯО в сроки до 3-6мес. рекашзлесшншп. Полное клшшко-лабора-торное ьыздсроменне у большинства заболевших наблвдялось не ранее 6-гг),. а у некоторых - 9-го .месяца реконаалзсиенши. К этаму сроку у всех больных отмечалось полное завераоиие активности процесса в печени; 'НВ^А^ стойко исчезал из нркуляшш к 3-6 мес. реконвалесиен- ' • паи. Ето позволило всех болышх указанной группы рассматривать как перенесших ЗГЗ. Отсутствие активации глюкокоргакоидов в процессе саногеиеза - монотонность кортизолешш отракает нарушение регуляции фушпшп коры надпочечников, Наши наблюдения позволяют согласиться с мнением ряда исследователей (Г.Взнев, 1187; Н Л.Далгопсшова, 1988) констатирующих, что повышение активности трансаминаз у больных за-тячишм вирускш гепатитом во многом обусловлено нарушением метаболизма кортиксстерсидов в печени п длителышй циркуляцией в крови тетрагидролроизводних кортдзола. Тиреоидина статус у больных ЗГВ отличался отсутствием-второго подъема ТТГ, Тз и Т^ в периоде ранней реконвалесценции.

У бальных ГВ с ациклическим, ториидным течением в разгар болезни выявлены нарушешя имдунного ответа в виде выракенного снижения общей популяции То-лимфоцитов со значительным уменьшением содержания Етфр-хелшров. Кроме того, выявлено достоверное повышение содеркания В-, Д- РСЯ и Еауто-РОН, чго, по-видимому, связано с активацией анти-телогенеза по аутоишуннаму пути. На это указывало значительное по- • вышние Те. а - антител вторичного и мунного ответа, и ьысокий уровень циркулирующих шмушых камплгксов. Риявлешше нарушения кжточного и гуморального звеньев иммунитета в динамике заболевашш имели волнообразное течение по фазш.1 болезни (наибольшие отклонения отмечались на П-ой декаде острого периода) и восстанавливались полностью к. 6-9 мес. Эта позволило отнести данные нарушения иммунного ответа к фазовым и преходящим изменениям.

■ У 11 больных (10,4а') с тякелой формой ГВ резкая гиперкортизолемия (до 1200-1600 шоль/л и болзе у некоторых детей) в начале заболевания в последнем сменилась значительным снижением концентрашп гормона в кроьи и к выписке у выздоравливающих больных, несмотря на наметившуюся тенденцию к пошиешш, оставалась на низках цифрах (третий тип

профиля гиперкортизо-гмнл). У 6 больных этой группы развился ЗГВ; 6 детей умерли от печеночной комы (у 2 из них уровень кортизсда в сыворотке крови с момонта поступления был крайне низким - менее 60 нмолъ/л). Резкое значительное снижение в ранние сроки и ызше значения кортизола (пике 60 шоль/л)в разгар ОГВ на фоне прогрессировать тядесги заболевания от/,акает недостаточность адаптивных механизмов п является одним из дополнительных прогностических признаков возмогшего раззития печеночной каш. Тотальное угнетение секреции всех кортикоотеролдов при печеночной коме у детей отмечал! и другие исследователи (Н.Н.Нисевич< В.'лУчашиш, 1933). У больных злокачественной формой Гв отмечались шзгае значения гипофазарно-ти-реоидных гормонов и соматотропина.

Изменения иммунологических показателей у детей со злокачественной формой ГЗ отражали глубокий вторичны.: иммунодефицит - были очень выраженные, отмечались во всех - Т-, В-, и Л-звеньях иммунного ответа, стойко сохранялись, не изменялись под влиянием амму1 г логически активной терашш к имели необратимый характер. Эти изменения проявлялись глубокой депрессией тотальной популяции То-лимфоцитов по ги-посупрессорноиу типу (резкое сишиние), гиперактлваиией киллерпых субпопуляций ( Тп-РОЛ и О-клетки) и В-лшфоцитов, высоким уровнем сн-вороточных иммуноглобулинов, особенно, ^М. В сыворотке крови отсутствовал, а у двух больных выявлялись Ilnti - . Указанные нарушния показателей гормонального п иммунного статуса у больных злскачестззнными формами ОГЗ отраяают качественно инуи - гиперерги-ческуг реакшш стрессорных систем с необратимым истощением п ранние сроки адаптивных механизмов гипофизарно-надпочечникавой системы,гд-перактивашей кпллерного звена иммунного ответа и избыточным синтезом антител {а*£1-

Клинических проявлений нарушений обмена глюкокортпкоидов у больных ОГЗ не отмечалось. Однако, у больных тяжелой и злокачественной формой в рашше сроки болезни появлялись ярко-розовый румянец щек с намечащим^ся капиляритал, пальмарная эритема.пастозность тканей, наклонность к тахикардии и одутловатость липа. Эти проявления усюпь вались после применения глюкокортикоидов, К концу курса лечения -- через 1,5-2. недели применения горюнов у больных тякелэй фермой ОГЗ отмечался легкий гипертрихоз, капилярит щек, палы,гарная эритема, оопа тги1Е&г1з ( наклонность к отложен иго кира по Кушингопд-:ому типу,, а у 5 больных возникли гнойнне инфекции (фурункулез, стрептодермпя, панариций). Эти симптомы отличалась нестойкостьп и спустя 2-3 педели после - окончания курса лечения исчезали бесследно. Ухсазагаше симптомы свидетельствуют о глубоких нарушениях глюкокортикондных гормонов

при ГЗ, которые при экзогенном введении ПС быстро прогрессируют и дм» развернутую клшическуп) -скмшгшатаку гипе ркортшшзма.

Изучение дкиамигд уровня АКТГ, кортизона и кортикостерона в периоде разгара.в группе сравнения - при ОГЛ показало более выражении:;, в сравнении с больными ОМ, подъем уровня гормонов IHG. Особенно значительны:.; било повшенпе содержания кортизола, а уровень АКТГ 6¿¿i несколько ш:пз, чем у больше: ОГЗ. Следует подчеркнуть, что также, как в группе болышх ОГЗ, повышение гипа-изарных и периферических rop.íoiioa пи было содрукественпым. Анализ динамики уровня кортизола показал, что практдчоси! для всех болышх ОГА такке, как у больных ОГЗ, характерца даухзешюьая гиперкортизалемия (в разгар болезни, и в периоде ранней рекопг.алеспеицпи).

■Исследование содержания базалыюго уровня СТГ выявило резкую ги-персоматотрошшемпю в разгар ОГВ' (до 9,23+1,12 кг/ил у девочек и 6,12+0/21 Нг/мл у мальчиков) и, особенно, ОГА (до 14,12 ¿3,63 нг/мл и 0,36+1,12 нг/мл, соответственно; норма 2 ,02 +0,30 нг/мл), которая уменьшалась по маре стихания воспалительного прошсса в печени.Однако, в периоде реконвавзспеншш отмечайся некоторый подъем базального уровня гормона. У девочек содержание СТГ бшю вше, чем у мальчиков, не зависимо от т;ша гепатита. У детей препубертатного и, особенно, пубертатного периода гиперсоматогропинемия достоверно выше, чем у детей допубертатпого периода (р < 0,05). Наблюдение в каталкезе показало, что при ОГВ содержание СТГ нормализовалось к 3 мес.,' а у болышх ОГА - к 6 мес. реконвагаснсшши. Повшешз СТГ при остром вирусном гепатите связано со стрессорной реакцией, при которой липоли-тические гормоны АКТГ и СТГ стимулируют анаболические процессы для обеспечения повышенных энергетических потребностей организма.

Анализ показателей гонаднотропиых и гонадных гордонов выявил из- • мепешя их конце итрашш как при ОГВ, так и при ОГА. В период? разгара, независимо от.типа гепатита, отмечалось выраженное повышение уровня ЛГ (до 4,80_t0,82 МЕ/л; норма 2,32+0,30 ; р < 0,05), умеренное - эстрадиола' (до 1,44 + 0,Е имоль/л; 'норда 0,03-1,0 нмоль/л) и про- . гестерона, и незначительное - тестостерона (до 0,66+0,19 юдоль/л; норма - 0,33+0,0S кмоль/л). Базалышй уровень ССГ, напротив, был cniiiEii (0,64+0,11 ;.Е/л; норма 1,59+0,33 МЙ/л). Разнонаправленные измене ш я обоих гонадотропинов (ЛГ и ЮГ) с преобладанием лютеотропино-вых пзакций (коэй&шиьнт ЛГ/0СГ в 4 раза превышал показатели у здоровых детей) связано, по-видимому, с тем, что большинство-больных били в дспубертатно:: а пропубертатном периодах. У девочек с установившимся ::.мй":руатьиа.1 цикла.! наблюдавшихся в пубзртатнад периоде обследо-

вагаю проводилось в лютеиновую фазу.

Изучение динамики тестостерона при ОГВ и ОГЛ у детей разного возраста и пока выявило, что в возрасте до 12 лет существенных различий базалъного уровня гормона у мальчиков и у девочек пет; в возрасте от 12 до 14 лет - у лиц муаского пола содержание гордона било значительно выше (р < 0,05). При послелущем наблюдении оказалось, что при ОГВ и ОГА у детей до 12 лет уге на спаде заболевания происходила стойкая нормализация позилзнного в острый период содержания тестостерона кал: у мальчиков, Taie и у девочек; у мальчиков в возрасте от ]2 до 14 лот нормализация содержания гордона происходила не ранее 3-6 мес.реконвалесиеншш. , '

У девочек в возрасте T2-IA лет с ЗГА и, в меньшей степени,ЗГЗ выявлено значительно выраженное и стойкое повышение уровня эстради-ола (в 4-5 раз вше нормы - до 6,88 ямоль/д), прогестерона (в 3-4 раза - до 3,12 нмоль/л) и тестостерона (з 3-4 раза - до 3,24 нмоль/jí 1Слиш1ческая картина у этих больных отличалась длительно сохраняющейся язлтухой коки и слизистых (до 3-4 педаль), выраженным кожным зудом, .незначительно увеличенными размерами печени, отчетливо выраженными проявлениями геморрагического синдрома (носовые кровотечения, экхимозц), стойко сохраняпцимся темним цветом мочи за счет "яелчных пиментов", высоким содержанием билирубина с удельным весом прямой фракция до 85-9<$, высоким уровнем холестерина и / - липопротел-дов в сыворотке крови. Это позволило нам высказать предполояз низ, что наблюдающиеся преимущественно у девочек и pesa у мальчиков прр-пубертатного и, особенно, пуйертатного периода затяглшо формы ВГА и ВГВ во многом связаны с гормональной перестройкой в эти периоды. Эндокринная перестройка сопровождается избыточной циркуляцией в крови половых стероидов, печеночным блокам их метаболизма, нарушением экскреции из гепатошгеа и снижением печеночно-кшгечного клиренса npi вирусном гепатите.

ГСлпнлческая характеристика, показатели гормонального и иммунного статуса и м:с взаимосвязь у больных хроничестли гепатитами В п Дельта.

С хроническими вирусными гепатитами наблюдалось 170 бальных, из них 114 детей'с ХГВ (у 40 - ХПГВ, у 66 - ХАГВ, у 8 - ХАГВ с циррозом печени) и 56 детей с ХЩ (у 31 - ХА1Д, у 25 - ХЩ с циррозом печени), В возрасте до I года был I ребенок, с I до 3 лет - 21, с 3 до ? лет- 79,- с 7 до Ü2 лет - 50 п с 32 до 14 лет 19 больных; иальчпкоа было 109, девочек -61. Диагноз подтвержден морфологически у 33 болышх

ХППЗ, у 44 болышх ХАГЗ и у всех больных ХА1Д к ХАГ о циррозам печени (В и Дельта), У большинства болыщх (92/5 при ХЕЗ и (Р_% при ХЩ) хронический гепатит выявлен при обнаружении гепато (или гепатоспле-но) мегалил, поваленной активности генатоцелюлярных ферментов сыворотки .крови или нахоадзния НВ^.

У 32 ¡2 болыых Х1Д и у С/» больных ХГБ причиной первой госпитализации послукил острш -вирусный гепатит с 'келтухол. 3 целом, келтуха . в анамнезе болезни и при наблюдении в динамике выявлена у 18$ боль-• ннх ХГЗ и у 71,831. болыых Щ (у 16?5 - повторно). Нарушение функции печени у большинства больных вперше диагностировали в возрасте до 7 лет как при ХГВ, так и при Х1Д - соответственно: до I года - 3,83 ; и 5,152; от I до 3 лет - 56,3/1 и <32,3?!; с 3 до 7 лет - 32,1/5 и 44?5; старао 7 лот - 7,8/2 и 8,6,1.

Данные эпидемиологического анамнеза показали, что все больше хроническим гепатитам до устшовпешш диагноза июли насццршшй парентеральный анамнез, в том числе 7.2,3/5 - гемо- и плазмотрансфузии, .внутривенные и внутримышечные инъекции. У 17,4/5 детей, больных хрони- ■ чос::лм гепатитам, матери при обследовании оказались ИЗ,/и- подонтель-нимл.

3 стадии обострения у большинства больных ХАГ (78,6$ при ХАГВ и '85,С^ при ХА1Д) и у всех бальных ХАГ с циррозом печени были выражены признаки интоксикация. Геморрагический енндраг в виде носовых кровотечении, петехий, эгасимозов отмечался в '¿О/о случаев у больных ХАГВ, в 41,4$ - у болышх ХАГД и у 60-65?! больных с циррозом печени. У болышх ХАГВ и у 21/5 больных ХА1Д выявлена субъиктеричность кожи и склер. У 61/5 больных ХАГЗ н*у 92,3$ больных ХА1Д и у всех больных ' ХАГ с циррозом печени были'выражены внепечзночные знаки, наиболее частыми среди которых были телеангиэктазии, капиляриты, пал!марная эри- . тема и др. 7 всех бальных отмечалась гепата.шгалия, наиболее выраженная (до 5 см и более) у больных с циррозом; печет была плотной и чувствительной ила болезненной при пальпации. У.89,6/5 бблышх с ХАГ и у всех детей с циррозом печени выявлялась спленоцегалия, нередко селезенка выступала из-под края реберной дуги на 3-5 см и более. У 8. больных ХАПТ. о циррозен печени отмечались явления ишерспленизма; селезен-' га выступала ка 7-Е см из-под края реберной дуги, очень плотная; печень на 5-7 см, болезненная при пальпации; у 3 больных были явления асцита.

Анализ материала .пезэолнл установить, что при всех клинических цормах хронического гепатита В и Дельта развиваются выраженные нарушения в гормональнал статусе на гипоЗ'нзарном п периферичпеком уровнях,'

имеющие тесную коррелятивную взаимосвязь с характером иммунного ответа и фазой НВ - вирусной репликации. В патогенетическом отношении эти изменения отражают гормонально- метаболические нарушения и, НВУ п ИДУ - антигениндуиированныз стрессорные сдвиги, определяющие механизмы адаптации организма на НВ - и НД - вирусную инфекцию; участвуют в .формировании иммунного ответа па специфические вирусные антигены, развитии вторичного Т-клзточного иммунодефицита и в возникновении метаболической иммунодепрессии. Гормональные и иымуннш нарушения характеризовались однонаправленностью, глубиной и стошсостью, дискордантным характером ответа гипосизарных и периферических гормонов, зависели от активности процесса, глубины поражения печеш1 и ' длительности заболевания.

Постоянной составляющей гормональных сдвигов при хроническом активном гепатите было повышение бааалышх уровней кортизола, Тз и Т^, а такяе гииерсоматотропинемия и гиперинсулинемия; при ХАГ с шр-розом печени, кроме того, характерно повышение содержания кортшсос-терона, тестостерона ц, особенно, эстрадиола, а также отсутствие активации гормонов гипофлзарно-тиреоидной системы.

В иммунном статусе при всех клинико-морфалогических формах хро-Ш1чес;сого гепатита как в периоде обострения, так и в периоде ремиссии, но в меньшей степени, отмечалось сто^нсое внралзнное снижение уровня и:г.^некомпетентных клеток Т-звена - ОКТ-3, ОКТ-4 и 0КТ-8,что отражало вторичный иммунодефицит Т-клеточного типа гипосупрессорно-го характера у большинства болышх (ОКТ-8 были снигены более чем в 2 раза в сравнении с нормой), Наыи данные' подтверждают исследования по эндогенной супрессии у больных Х1В, полученные Г.М.ПЬсляр (1983), тллаМЬам (1983) и др. й/есте с тем, скитание содержания и аб-солвтшзго количества ОКТ-4, которые представлены главным образом хелперныш иммунорегуляторными субпопуляциями, отражали хелпернув недостаточность у бальных ХГВ и НД. Наруивниз содержания имму норе гуля-торных субпопуляций приводило. к стойкому снижению хелперно-супрес-сорного индекса, найменьиио значения которого отмечались в периоде обострения.

1Уморальное звено иммунного ответа у больных хроническим гепатитом изменялось незначительно: уровень В-лимфоцитов был в пределах нормы; в периоде обострения отмечалось нерезкое повышение концентрации сывороточных иммуноглобулинов класса

У больных хроническим гепатитом отмечается депрессия макрофагаль-ного звена по опенке второй фазы асептической воспалительной.реакции. В зона воспаления во втором макрофагалыюм периоде реаяпии

постоянно выявлялся дефицит выхода макрофагов, наиболее выразешшй в периоде обострения; среди клеточных элементов эксудата в "концом окне" в значительном количестве пр1:сутствовалп деградированные формы и проаоходала замена макрофагов шйтрофнлами. Паши данные подтверждаются результатами исследования Других авторов (Харламова Q.C. с соавт., ISC5; Т. В. Чередниченко, 1987). Неполноценность функционального состояния макрофгугального звена делает несостоятельным пре-. зентирующее звено иммунологического каскада и пропзссы кооперации . Т- и К- систсм, .а такке хелперниз мехошзми иммунного ответа при хроническом ПЗУ - и 1Ы7 - инфекции.

Определен уровня 1ДIX выявило повьшениз их концентрации,особен-;. но в периоде обострения ХГ. Внсо.дй уровень I£ui плел отчетливый па-ралзлнад со степзньи депрзссии Т-клзточного и макрофагалыюго звеньев иммунного отвзта,

I. •ПопрзптслГ гонмонпльного и и?л/упиэго статуса, и их взаимосвязь при различных flopvax хгоппчас.чого гепатита Ti у детей.

Как показгзли результаты исследования гормонального профиля глпо-физарно-нэдпзчечниковой системы при ШПЗ содержание АКТГ в периоде • обострения и в ремиссии не отличалось по средним величинам от такового у здоровых детей. Ото страдает сохранность глакокортикоидных. резервов на гппо^изарно-гипоталашческом уровне. Изучение распределения признаков по уровню Л!СТГ и построение на основе этих значений гистограммы погазало, что для ХПГВ характерен, независимо от (¡азы активности процесса, гипокортидотроппг.овии тип ответа, составивший более 50ÎÎ случаев как в период обострения, так п в ремиссию.

Более чем 4-5 кратное повышение уровня кортизола в периоде обострения ХЛПЗ свидетельствует о сохранности "главной адаптационной слетели" организма.адекватно реагировать на хронический стресс при НВУ- шк;пп1роьашп, так, как на фоне выраленной пшеркортцзолоиин по механламу обратной связи происходит иыгпбирование АКТГ, что и отг,;е-чеио у палпх 0сльр1зс.

ûucoiîza уровнем корта зола у баяышх ЭДЕВ, по-видамшу, обеспечн-. Бается пнгяблроваииа стирола пптолпза, поскольку этот гормон обладает наиболее шралшши прэтлвсвоспалительпш ii досонспбшшэирую-

дз;:стл::е:л. Ста к окно объяснить и незначительную частоту острых г..г;еркурзкт1шх заболеваний у наблюдавшихся бслышх (адаптивный а.лс»:т).

*!зуче:с;£ клинической симптоматики, харектеризуюдей глюкокортпко-

лдше гормональные сдвиги» показало, что только у небольшой части больных ХПГЗ (у 3 из 40 наблюдавшихся) отмечаются незначительно вираж шшз проявления гнперкортицизма.

Определение базального уровня СТГ выявило некоторое его повышение в периоде обострения (в 1,5 раза вше содеркапия у здоровых детей; р < 0,05) и нормальные значения в ремиссию.

Результаты исследований гормонов гипофизарно-тиреоидной системы показали, что в периоде обострения у бальных ХПГЗ наблюдается .значительное, достоверное (р <0,001) повита ше базального уровня ти-рбкепна о- тенденцией к повышенно ТТГ, умерешгый рост содержания ТСГ (р < 0,05) и снижение баз ального уровня Тз (р < 0,05). Эти измерения отракаэт выраженные гппертиреоядкие решения при ХПГВ, что можно связать с хроническим стрессорным воздействием антигенов НВ-- вируса, нарушением метаболизма и нейтрат'зяшп (в результате дефицита в поврежденных гепатопитах фермента дейодазы) тиреоидных гор-попов в печени, замедлением клиренса этих гормоноз в печеночно-ки-шечносл цикле, а также, по-видимому, с кар/шпием функгасклльной активности (повышение биосинтеза и секрешл гормонов) самой щитов ней иелезы. Последнее дог.азнвгта высокий базаяышй уровень абсолютной конпентрахыи Т^ (у 93,9/> болышх) и Тз (у 25% больных), что соответствует уровни их биологического синтеза и се крепни щитовидной хзжзойСв норме 4:1 соответственно).

Отклонения в уровнях гормонов гшофлзарно-гонадпой системы у больных ХПГЗ в пело«; весьма незначительно отличались от такозых У здоровых детей и характеризовались достаточно:"; стабильностью.

Изучение базатьного уровня иммунореактивного инсулина в"явило статистически достоверную, умеренно впргдоиную гипершеулинемии в периоде обострения ХПГЗ, сохраняющуюся на более низких уровнях ,с тенденппей к нормализашив в периоде ремиссии.

Особый интерес предстазляло изучение корреляционных взаинооту нспений кекду показателями иммунного отнзта и содержанием гормонов в сыворотке крови. Наиболее часто коррелятгашне связи у больных ХПГЗ в периоде обострения отмечались мевду показателями общей популяции Т-клйток (СКТ-3) и адаптивными гормонами как иммунодепрессив-ного (кортизол, ковтикостерон), так и ш.1муностимулируидего действия (СТГ,- инсулин). Направление корреляционных взаимосвязей мевду Т-клетками и гормонами иммуностимулирующего действия имело полсяитель-шй характер, а иекду гормонами иимуиодепрессивного дейзтвп - отри- -нательный, Мевду уровнем Т-клеток и базаташм уровнем кортизбла у

боль'шх ХЛГЗ существует отрицательная корреляция, сильной степени мскду относительным содержанием, и умеренной степени - между абсолютном количество:.! Т-лимфоцитов. Сильная полоштельная корреляция отмечалась меаду концаптрацпей ЦШС и эстрадиолом, указывающая , что' с ростом базальиого уровни этого гормона, высокие кокшнтрашш. которого обладают выраженным иммунодепрессивпим эффектом.возрастает кошкитрашя иммунных комплексов. Мезду процентным содержанием выхода макрофагов в зоне асептического воспаления и базалышм уровнем АКТГ установлена достоверная сильная полоалтельная корреляция, а с базалышм уровнем тироксина - сильная отрицательная связь. По-видимому, это связано с те;.:, что на макрофагах имеются рецепторы к А1СГГ,' а поэтому рост уровня гормона активирует макрофаги за счет повышения экспрессии мембрашшс рецепторов. Тироксин, оказивсаццй иммуно-ctiii.iy.ti¡p¿i^ui эффект па Т-хелперные популяции, вероятно, в bhcoíüix концентрациях ингибпрует начаяънш - маярофагальные фазы иммунного ответа у больных ХПГЗ. ' .

Анализ результатов исследования горл опального профлля показате- ' лей пи у больных ХАГВ позволил установить, что в периоде обострения отмечается умеренное повыившз уровня АКТГ (в 2,5 - 4 . paga; р < 0,01), кортлзола - (в 3-4 раза; р < 0,01) н незначительное -кортикостерона (р <0,05). ..!емду АКТГ и кортизолом установлена сов-■местная прядая корреляция средней силы ( г = +0,37; р 55#).'Пре-тояааив'де боязе чем в 2 раза значения коэффициента кортизол/кортико-стсрон свидетельствовали об умеренном мекгормоналыюм напряжении периферического типа. 3 ремиссии гиперкортизолзмия и высокие значения коэффлш'.ента кортцзол/кортикостероц подчеркивали сохраняющееся "меа-горм опальное напряжение" и нарушение метаболиала кортикостероидов в печени. Как показали наблюдения, в. среднем у E-I5/Í болышх ХАГВ • шявлялнсь клинические признала!, характеризующие проявления гипер-кортщшзма. ведущими из них били "сосудистые знаки" (отмечались -у 37 больных из 66 набдвдашихся - 56$) - телвангиэктазии, кадилд-рит, пальмарная эритема, ренз - акне, стрии, гипертрихоз, оаирение, a у одного больного выявлен синдром Игенко-Кушинга.

Изучение базального уровня соматотроиного гормона гипофиза показало, что в периоде обострения ХАГВ отягчается его умеренное повы-шоние (в.среднем в 2 раза в сравнении с таковш у здоровых детей; р < 0,05). При хроническом гепатите гиперешатотропинемня возникает по принципу обратной связи в ответ на Т-клеточный иммунодефицит,поскольку глазким органал - мишенью для СТГ в' детском возрасте является тимус. Кроме того, по-впдимшу, имеет место сюшние периферичэ-сг.эго .'.'.гтаболизма ссаатотроппна б печени, где происходит деградация

я инактивация под действием специфических пептпдаз основной кассы (до 9075 ) этого гормона. 3 ремиссии гиперсшатотропннемпя сохраняется, однако на более низких цифрах, чем в периоде обострешя.Кеоб-ходпмо отметить значительный индивидуальный размах колебаний базаль-кого уровня СТГ, особенно вцралзниьй в периоде обострения. Зто мое-но объяснить гетерогенностью двухпикового подъема СТГ (ночной и утренний), а в ряде случаев, вероятно, в условиях хронической 1Ш-вирус ной нн^екпил на фоне эндокринной дисфункции развивается инверт-ный тип секреции этого гормона.

При изучении особенностей тиреолдного профиля у детей с ХАГВ выявлено, что в периоде обострения характерна умеренная гипертирео-ндная направленность реакций на невысоких цифрах. В наибольшей степени был подъем базального уровня Тз (р < 0,05)'; такке отмечались низкие значаШ1я коэффициента ТТГ/Тз. Анализ корреляционных взаимо-связзй гормональных параметров в периоде обострения позволил установить обратную связь средней силы мезду Тз и Т, ( г = -0,337; р ^ ), и Т4 с ТСГ ( г = - 0,393; р^ 94,1).

В ремиссии на фоне нормального содержания ТТГ, Тз и ТСГ сохраняется повышенным базалыой уровень Т^ (р < 0,05). Это, позидимому, отражает сохранение в периоде ремиссии ХАГЗ нарушзши; периферического метаболизма тиреоидных гормонов. Следует подчеркнуть,что у половины пз обследованных выявлялись антитела 1; тиреоглобулицу, характеризующих аутоиммунную направленность тиреоидшхх реакций при ХАГВ. Среди клинической симптоматики у 1/5 больных выявлены признаки,патогенетически связанные с явлениями гиперткрзопдных реакций: раздражительность и повышенная возбудимость, тахикардия, увеличение цитозпд-ной железы,обрий или ладонный гипергидроз, обменные нарупшшя на ЭКГ. ■

Изучение уровня гонадотропинав и половых гормонов у больных ХАГЗ показало, что в периоде обострения выявляется низкий базалышн уровень ЛГ, а уровень ¿С Г - практически был на границе чувствительности метода. Низкие и непропорциональные значения уровней ведущих гона -дотрошшов отраглвг низкую функциональную активность гипофиза в направлении гонадной оси. Это связано с тем, что в данной группе больных из С6 наблюдавшихся лишь двое больных (мальчики) были в возрасте от Е до 14 лет, когда идет становлзние гонадной функции гипофиза. Уровня эстрадиола и тестостерона были в пределах нормы,что также объясняется возрастным составом наблюдаемых больных (низкая функциональная активность половых кежз в допубертатном периоде.

СХЕМА ПАТОГКНЬЗА ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В С

ПЕЧЕНЬ -оргрн метяболизмя гормонов.

1.Метаболизм, системные взр.имояриствия и инактивация стероидных и белковых гормонов.

2.Синтез специфических транспортных белков

и регуляция биологической ективнооги гормонов

3.Синтез оомйтомединов.

4.Синтез тиреоглобулине и предшественников тиреоидныч гормонов. •

й.формирование гормональных рецепторов в эффекторных оргрнех (инсулиновые рецепторы через'уровень желчных кислот )

Не (катех ИЛ -

НВоАд/НВеА^

^Непосредственное поражение эндокринных желез НВ-вирусом (эндокринотропнмй эффект)

* - Гормональные рецепторы на иммунокомпетентных клетк&х

.(к ГКС, СТГ, Е2, инсулину,

тестостерону, ондор^шем

энкефалиньм )

ал

ИОСВЯЗИ ИММУННОГО И ГОИОНАЛЬНОГО СТАТУСА Рис. I

_ Ц Н С

ГИПОТАЛАМУС (синтез релизинг-г^рмонов:

либерины и стртины тройных гормонов ) |

) | с—■ Регуляторные

У^ ^ Ч нейропептиаы

/^ГИПОФИЗ \ (леи-,мет-янкефялины.

(синтез и секреция трапных гормонов) X -,^-знцор$ины)

I.Острый циклический' гепатит - ядьквптная реакция стреесорннх гормонов и иммунного ответа.

2.Злокачественная форма - острая нецостеточность стрессорных гормонов и гиперективвция В-звена иммунного ответа с избыточным синтезом гнтител. < -НЗу ).

3.Хронический гепатит, цирроз печени-на^ушение метаболизма гормонов в печени, хронические стрес-сорные гормональные реакции, стоикий глубокий иммунодефицит.'

Внепеченочные поражения гормонального генеза:

I.Капиляриты ^.Пальмарная эритема

3.Телеангиэктазии

4.Акне'

5:Синцром Иценко-Куяинга 6.Патология со стороны эндокринных желел.

ТТ

1ироксин, Кортизол, Лндрогенн .

трииоцтиронин' кортикостерон Эстрогены ^ ^ | минералокортикоицы ^

Иммуностимулирующее Иммуноцепрессивное действие действие

АУТОЙЖУННЫЕ РЕАКЦИИ

5.Поражение эндокринных желез иммунными комплексами

6.Появление антител к горывнем

Изучение базальпогс уровня иммунореактшзного инсулина в различные периода ХАГЗ выявило статистически' достоверную гиперинсулииемию (р < 0,01) во все периоду болезни примерно на одинаковом уровне,что отражало ее метаболический геиез.

Изучение вза5и.!оотноиейнй мевду показателями иммунного ответа и содержанием гормонов у больных ХАГЗ в периоде обострения выявило наличие достоверных коррелятивных связей умеренной силы иивертного типа содержания Г-супрессоров с басалышм уровнем СТГ (положительная . связь) и с макрофага:;! (отрицательная связь). Кроме того отмечалась отрицательная корреляция средней силы Т-супрессороз с лэтрошшсм.п Т-хелперов с базалъным урознем тестостерона. Установлена отрицательная коррелятивная взаимосвязь соматотропина, обладающего выраженным стимулирущпм действием на Т-систему кмдунитета, с макрофагами (пн-вертная корреляция), а также отрицательная корреляция т.^дунодепрёс-спвннх гормонов гипофизарно-гонадной системы с хелперными и супрес-соршхми пшупорегуляторншп субпопуляциями (адекватная взаимосвязь). Указанш;е изменения отражают недостаточную согласованность функционирования гормонально;! и иммунной системы у больных ХАГВ (гормональная дасрегуляуяя тшункого отзста).

Исследование базалылпс уровней гормонов гипо^нзарно-надпочечни-ковой системы у больные ХАГВ с кгррозоа печени вишгг.ло в периоде обострения значительное гговилепие содержания АКТГ (в 5 раз выле нормы) п умерешюе - кортизола (в 3 раза) и кортикостерона (в 1 раза). Сохраняемся с тенденцией к нарастанию гипер-:ортикотрош:немлк и гн-перкоргпзоломпя у большх ХАГЗ с -циррозом печени в периоде ремиссии, когда стихает поспалителышЛ процесс н нивелируется синдром цитолиза, свидетельствует о сгомсих глубоких нарушниях обмена (метаболический блок) глвкокортккопдкых гормонов в пораженной печенп.

Мы разделяем мнение ТС.Оегоок (1984), К. .Тоапа-боп., К.А. А1Ъаг-11 (1985), Т.Крьстева, Т.Шипкова (1588) считающих, что в генезз повышенного содержания глюкокортикоидных гормонов при циррозе печени легат глубокие нарушения нормальной микрошркуляшш и двойного кровоснабжения печеночной дольки в результате внутрипеченочного шунтирования при иирротическом пзме из ним оргш!а с развитием гипоксии гепато-пптов, снижением их трофики, ендотоксешш и угнетением синтеза белка. Анализ клинических симптомов показал, что у всех больных отмечался ярко выраженный синдром гпперкортипизыа: признаки гиперстероидемпи ("сосудистые знаки"), у 7 пз 8 наблюдавшихся были "малые" гнойные П!к;ешши,у 4 - еш, стрпп, гипертрихоз, у 2 - ожирение, "лунообразное" лицо, у 5 - измекопия ногтей; у одного ребенка был синдром

Ице шсо-Кушнга с шзленигш портальной гипертензии и асцита.

Исследование содзрдашш гормонов гппоГмзарно-тиреолдной системы показало, что в периоде обострения, несмотря на значительный воспалительный процесс в шзчеш и вираж нныл синдром цитолиза, стрессор-ного подъема ТТГ, Тз и Т^ из отмечалось - их уровни били в пределах нормы. По-видимому, это связано с истощением гипо^нзарпо-тиреондиой системы у больных ХЛГЗ с циррозом почеши Антитела к т.'греоглобулту выявлены у 4 ¡больных из С наблюдавшихся. У 3 болышх отмечалось увеличение цптовиддоП пзлезы I и П степени, лздешшй гипергидроз рушения на ЭКГ.

У большие ХАГЗ с цлррозом печзнн з периоде обострения отмечалось высокое содержание тестостерона и эстрэдюла, а базалышй уровень ЛГ оставался низким. В ремиссии, несмотря па нормализация содержания тестостерона, сохранялся высоки:! уровень эстрадисла, который шел тенденции к повшеши, что подтверждаю наличие нарушения метаболизма стзрзгвдшх гормонов з печек:!.

3 периоде обострения у больных ХЛЗ с цлррозом печени оке шкод умеренная гшерсоматотрош:кс..::;я (уровень гор:»¡та был иосквн з "I раза) л гипзряпсулпнемия (уровень гормона был повышен в 3-4 раза), а в ремисскл содержание СТГ нормализовалось.

Пцмушглй статус больных ХЛГЗ с циррозом печени характеризовался глубоким, с«э2аяа вторлчаш Т-шеточнш иммунодефицитом гнпосупрес-соркого типа, вирамзннои депрессией макрсхТагалыюго звена и значительным повышенном ЦИК во все периоды болезни.

Анализируя коррелятивную взаимосвязь показателей иммунного статуса с гипофпзарным.ч и периферическими гордонами было установлено наличие достоверной положительной корреляп:ш инвертного типа сильной степени мевду содержанием Т-клеток (СКТ-Э) к кортазолом (г =+0,77), и менду Тт<5р - хелперами (СКТ-4) и кортлзолом ( г =+0,78). Сильная отрицательная связь'отмечалась меяду содержанием Ттфч- супресссров (ОКТ-8) с -АКТГ ( г = -0,37), кортнкостерзном (г = - 0,78) и СТГ ( г = -0,79 , пнвертная корреляция); а также инвертная корреляция между содерканкем СТГ с'Т-клетками (г = - 0,86) и Тт^р - хелпера-ми ( г = - 0,80). Значительное число инвертных связей гормональных и иммунных' показателей отражает глубоки дисфункцию гормональной регуляции иммунного ответа у'больных ХАГВ. с циррозом печени.

В шлам, анализируя динамику показателей иммунного л гормонального статуса, а такие характер их взаимосвязи1 при различных формах хронического гепатита В у детей установлено, что по мере зарастания мор-

ДОункплоналышх нарусзнил и глублнн поротешш печена о? ХЛГВ к ХАГВ и далее к ХАГЗ с циррозом печени, нарастает глубина и стойкость вторичного Т-;слз точного алуиодссГдиита по гипосупрзссорному типу с ^ункпконалыю-мор^олагпческой недостаточностью макрофагов и гормональных нарушении, которые преобретг-эт в большей степени не преходящий сгрессорно-адаптанионнш характер, а отражают прогредп-ентное нарастание блока _ормопального метаболизма в пораженной НВ-влруссм печени. 3 частности,нарастают явления гиперстороидсмкп за счет повышения базальт«; уровней кортикостерона и эстрадпола, а реакции ведуарх Ьдпптив;шх горюнов - кортизола и СТГ становятся менее внракешшми и мснсо адекватными глубине воспалительных изменений в печени; такка заметно нарушается периферический ыетабо-. лпзи тиреоидных гормонов.

Кроме того, по мере углубления поражения печек; вирусом уменыяается количество и степонь выраженности коррелятивных взаимосвязей содержания гор.юиов с показателями иммунного статуса, нарас-"тает число иквертных связей, когда отмечается положительная корреляция иилунодепресспзных и отрицательная корреляция иммуностимулирующих горлонов с различными популяшлли Т-злена иммунного ответа и макрофагов, что свидетельствует о нарастании глубины дисфункции гормональной регуляции иммунного ответа.

В клиническом плана по мере нарастания глубины поражения печени при хроническом гепатите В нарастает частота н выраженность клинических симптомов гормональных сдвигов не эндокринного происхождения, отракащимя наиболее часто сдвиги по типу пшерэстрогенемин, глюко-кортшеолдных г. тиреоидных нарушений, наиболее выратенных при развитии цирроза печени.

2, Показатели гормонального л тмупкого статуса при различных сГосмах хронического гепатпта Дельта у детей.

Анализ данных гормонального прочтя гппофизарно-надпочечкшювоп системы у больных ХЩ показал, что в периоде обострения уровень ■ АКТГ в 7 раз и более превышал таковой у здоровых детей (р < 0,001), уровень кортлзсяа— в 2,5 раза (р < 0,01), а уровень кортик осте рона - ь 3 раза (р < 0,05), что характеризует выраженную гипзркорти-коидную направленность. Высокий уровень кортикостерона в периоде обострения ХОД 'отражал прашяералокортикшдшй характер метаболизма стероидов (гиперкортикостеронемия и периоде обострешт выявлялась у 75? больных). Обращало' внимание ...однотипное?ь гормональных сдви-

гоз в система iiD у больных ХА1Д с таковыми у болышх ХАГВ с циррозом печени, хотя по даннт морфологического исследования глубина поросения печени не достигала стзп.мш цирроза. Зпачлтельноз по-вииешс в крови уровня Л1СТГ с одновременным повышением колц-штра-иш гликокортлколдных гормонов яздястея показателем центрального типа пару из шы в адаптационной система прл хроническом стрессе -"гипзрадаптоз" (3.;:.Дпльмап, Н.П.Илеевлч, IS87). Нелинейный характер отноиенлй между величиной стимула - АлТГ л величиной ответа -коргазолсм, о чем свидетельствовали шсскас значения коэфф.лцле кта АКТГ/кортизол, показывает,что понижение концацтрашш рабочего гормона- кортизола, не обеспечивало адекватного еппмелия секреции ЛЮТ. Iv'iH разделяем мнение Н.Н.Нисевпч с соавг. (IS87), ечнтавдх, что гипзрадаптоз связан с явлениями дееенситлзашн - снижение чувствительности гипоталамо-кшофизарлой системы к ингнблрулдему действию глюкокортлкоидоз, возникающее вслс-дстале уменьшения числа рецепторов /МОТ на плазматически."; мембране клеток кори надпочечников, наступающее под влиянием повышенной концентрации кортккотроппнл.

Кроме того, избыток ЛЮТ момот бить связан с ннгибицией .метаболизма этого гормона в печени - нарушение деградации и образование большого количества пзогормонов, избыточная циркуляция которых обусловливает превышение иммунологической активности (антигенной) кортикотропина над ешкапиой биологической (гормональной).

В ремиссию у бальшх ХА1Д отмечалась тенденция к нормализации уровня ЛЮТ, ешкенпе кортнксстерона шке нормы и достоверно более высокий, чем в периоде обострения, уровень .кортизола. Это отражает сохраняющиеся наделения обмена глюкокортккоидных гормонов в пораненных 1127- и ЩУ - инфекцией гзпатоцитов.

Изучение основных клпшчееккх снмлта.юз, отрагащих сдвиги глккокортикопдных гор:.;онов, показало, что в среднем у 65^ больных ШД отмечались "сосудистое знаки", у IG% - акпе, гипертрихоз и другие проявления синдрома гиперкортицлзаа.

Как показал анализ ткреоидного профиля, у больных ХА1Д- в перл-оде обострения отмечается низкий базашшй уровзнь ИТ, норлалышй-- т^ и повышенные уровни Тз и ТЗГ. Низкий базальнцй уровень ТТГ, вероятно ; связан с истощением гипофиз арных резервов этой системы и с явлениями десекситпзайи: в условиях"нарушения периферического метаболизма тиросидких гормонов. В:есте с тем стойкое повышение Тз,_ возмо;;;по, отрагх? ::збнточнуп функпла самой цктовадцей мелезы. Анализируя клплшческуо симпта,:атк1:у У больных у части из них

(в среднем у ЕГО вмяплены признаки нарушения т.чрео/.днох'о статуса,

- 23 -

характерны?, для птертлреоидных реакций.

Изучение уровней гонадотропинов и пачових гормонов при ХЛЩ выявило, что в периоде обострения наблюдается достоверно нпзое базатышз значения гшогпзарнкх гормонов - ЛГ, п , особенно, <ХГ,а уровни эстрадиала и прогестерона били значительно повышены. Sto, с одно;'; стороны, отражало сохранность функционирования отрицательной обратной связи гипофиз-периферические пелезы, а с другой - резко выраженная ггпереетрогенемия свидетельствовала о глубоком блоке периферического метабализла пояовкх гормонов. Клинические проявления паруленлй гонадного статуса били у одной девочки пубератного периода, у которой отмечались нерегулярные меиструашш, а у двух мальчиков с охренном выявлено увеличение маточных келез по типу псеьдо-гинекомастии.

Анализ содержания СТГ в крош у больных ХАЩ показ ал, что база-льный уровень отого гормона в периоде обостре пня значительно превышал нормальное содержание.

У больных XAJJI отмечалась выраженная стойкая гллзринсулпнзмия во все периода заболевания (уровень гормона превышал в 2-3 раза по- • казатели у здоровых детей).

Kai; показал анализ коэьЧТкилснтов корреляции мейду основными показателями иммунного и гормонального ответа, у бальнцх ХА1Д в периоде обострения огсутствудт достоверные взаимосвязи псказаизлзй Т-зве-на иммунитета (Т-лллфоылтоз, Т-хелиероз, Т-супрессоров) с ведуцими адаптационными шмунорелулятораыми гормонами г кертизаюм и СТГ.'

Наличие достоверных паюпинелышх коррелятивных связей Т-клеток и Т-хелперов с ЛГ н зстрадиолом,' обладающим пкиунодепрвссившм действие/,;, а тага© отрицательный характер корреляция Т-лимфоцитов и Т-хелперов, с тироксином, обладаюцуп шмуноствмуллрувцпм действием, отражали инвертннй характер взаимоотношений. Выявлена отрицательная корреляция средней силы содер?.;анля макрафагоз с АКТГ (р 0,05) и полояительная - с тироксином (р < 0,05) и СТГ .

Исследование содзрташя горлонов гипсфезарно-нгдпочечнкковой системы у больных У л ттт с циррозом печени показало, что уровень АКТГ в периоде а-стивного процесса (обострение, вялотекущий прошсс) до-сЮвсрио превышал таковой у здоровых детей в 2 раза. Содержание кортпзсяа в периоде обострения превышало нормальные значэшш в 2,5 раза, а в периоде вялотекущего процесса - более чем в Зраза. Обращало вшшаппе значительное понынение в перподе обострения базалыюго уровня кортккостерона - в 3-4 раза выш нормы, В клиническом плане отмечался паралелизм гнперкортикостерономпи с наличием отечного синдрома.

В ремиссии TaiŒ3 отмечаллсь высокие концентрации гормонов ПС, причем их уровни были достоверно sine, чем в периоде обострения. Так, базалыпгл уровень Л1СТГ в средне!.: превышал таковой у здоровых детей в 4,8 раза, уровень кортизона - в 4,2 раза ; содсртнле кор-тлкостерона нормализовалось.

Изучение -гл:!Ш1ческих симптомов, отрк::дацих сдвиги гликокорти-кондешх гормонов,в среднем у 50-75S больных МИД с циррозом печени выявило гипзркертнцнзм: "сосудпстцс знаки" (75?), гипертрихоз (36?), "итише" гноГлше ¡ш£екшш (30,>), aiciie (ЗОЛ), c:.;«p.;;::ie по ку-пингоидному типу (1£#); у двоих 0одышх из 31 наблц'.г.влкхся била портальная гяпортвнзия (У одного ребенка па Г:сне свддрог'Л Пиепко-ItyJL'Hira).-У 14 больных (45^) отмечалась гиперпигментаиля естествен них складок ком::.

Результаты исследования тпреопдного про^илл у больны;: ХА1Д с циррозом печени показал::, что в периоде обострения отмечалось незначительное поюиише 0аза;ьпих урозлзй Тз, Т., ТТГ и ЮГ в 1,5 раза в сравнении со здоровыми деть:л:. Лплэл иаруцешя ткраокд-Hiix гормонов бшш незначительные в сравнении с глуб;::юй ьоетшпгсда-них изменений, в печеш, что пахно связать с истощением гипофизарно-. тпреолднои системы. Выявление антител к тпьеоглобулину в 7 из 8 исследований отражало выраженные аутотлреолдшю реакции у больше: ХА1Д с циррозом печени. У IS* бальных ХАЭД с циррозам печени шяз-лепп отчетливые симптомы гипертиреопдных реакшш: надгшшш со стороны нервно-психического статуса в виде общей слао'ости, быстрой утомляемости, раздражительности, дпспептическнй синдром (мзтеорпзм, неустойчивый стул), сн::>:внпе массы тела, общий mi ладонный ги-пергпдроз, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системн (тахикардия или наклонность к ней, вегетативные реакции с'дыхательной аритмией, систолический ыум, изменения на ЗГСГ в виде обманных нарушений или ларуиений'лрсводимостн). У 5 больных из 21 наблкдавипхея в пер!:оде обострения выявлено увеличение щитовидной келззн 1-ой (у 3 бальных) к 1-2 -ci; (у двух больных) степени. '

' Изучение содержания' гонадотрошшх и гонадных гормонов у больных ХА1Д с циррозом печени показало, что в периоде обострения .".особенно, в периоде вялотекущего процесса характерно достоверное повыпе-ние базатьного уровня латрошша, ннзклй. уровень С0Г, и значительно выражение», стойкое дошпенне с одержи я тестостерона и эстрэдпала. Клинические проявления, стракащке нарушения гонадного статуса, отмечались у- больных ХА1Д с шррозом печени в препубертатиом и nyöeji— татноы периодах (у едшшчшгх больных). Так, уЗ девочек отмечалось

позднее раззптыс вторычьих подовых признаков,у 2- позднее появление менархе, у одной - дпомеиорея; у 2 мальчиков били явления псевдоги-изкамастдл.

Как показали результат определения базального уровня СТГ, для болышх ХАГД с циррозом печени во все периода активности процесса характерна стойкая гиперсоматотропииемпя на высоких цифрах, что является, по-видимому, компенсаторным механизмом, возничим по принципу обратной связи в ответ на постоянный глубокий Т-клеточкый пм-мунодсГг.пнт глпосупрессорного типа, п направленным на стшулшяю клеточного роста и дп.Тх/ерешироз?"л - Т-лимфоцитов в тимусе.

Анализ коррелятивных взаимосвязей мепду показателями иммунного ответа и уровнями глпсф'нзарно-нерпферичесглх гормонов у больнш: ХАВ1 с циррозом печени показал, что в периоде разгара тлеется достоверная положительная корреляция средней силы Т-хелперов с ТТГ (г = +0,59) и сильная - макрофагов с кортлкостероиом (г = +0,98). • Отрицательная достоверная коррелятивная связь отмечалось мекду содеркашюм Т-лимфоцитов и <1СГ (г = - 0,83), тестостероном ( г= -0,37), эстрадиолом (г = -0,71), о таете мезду Т-хелперамн и АКТГ ( г = -0,43). Отсутствие коррелятивных взаимосвязей манда показателями Т-клеточного звена и главными адаптивными ц.ыунорегулятор-ными гормонами - СТГ и кортизолом, а такке пнвертный тип корреллшип показателей иммунного п гормонального статуса отражают глубокие нарушения гормональной регуляции иммунного ответа у больных ХА13Х с . циррозом 'печени. Злеете с тем, наличие достоверной отрпцательной корреляции Т-клзток и Т-хелперов с АКТГ и полозами стероидами (шму-нодепрессивные гормоны), с одной стороны, и патоаятелышй связи с ПТ (кдмуностшулпрупдий гормон), с другой, свидетельствует о сохранности частп адекватных гормонально-иммунных взшаюотноаешш п говорит о компенсированном характере этих нарушений.

В целом, как и в случае хронического гепатита В, по мере прогрессировала хронического гепатита Дельта от ХАЭД к ХАЩ с шррозои печени нарастает глубина, стойкость и выраженность клинических проявлений гормонально -метаболических сдвигов, и прогрессирует нарушение их взаимосвязи с показателями иммунного статуса, что оказывает существенное отрицательное влияние па возникновение п течение ПДУ - НВ7 - индуцированного Т-клеточного вторичного иммунодефицита гипосупрессорного тппа.

Особый пнтерсс представляло изучение профилей гормонального ответа у 53 больных хроническим гепатитов, у которых определение икмуно-регуд.тгорпих субпопуляшй лимфоцитов проводилось с пшоцью моноклона-

льных антител О,ЖАТ) панелью JIT-8 (супрсссорно/иитотокспческпе Т-клетки), ЛТ-4 (хелперно/индукторные юз тки) и JIT-I (пан-Т-клеточ-ная популяция). Было установлено, что в отличие от результатов определения шшунорз гуляторних сусзпрпуллиий ïûc ;.!1л,1!!иоспи uuto-доц.выявляицпи стойкую гшюсупрессиц у больных всеми (¡орлами хронических гепатитов В и Дельта, определенна субпопуляции лнм^опитса с помощью Ы1САТ выявило гипо- и типерсупрессерше варианты иммунного ответа. На гетерогенность иммунного ответа (гипо- н гиперсунрессор-ный) у болышх хроническим гепатита i указывают и другие авторы (А.О.Елюгер с соавт., IS84, IS89; U.C. Thomas ,A. S.F.Lok , 1984; M.A. Gerber, S.N.Thuag , IS86; G. J,IJ. Alexander , 1900).

Втосупрессораый тип иммунного реагирования установлен у 30 больных хроническим гепатитом, из них - у 21 - в периоде активного процесса и у 9 - в ремиссию. У 23 болышх был ХАГ (у 17 - XAIB, -У 6 - ХАЩ) и у 7 - ХАТ с цирроза) печени (у 5 - НВУ - этиологии, у 2 - ВДУ - этиологии). Мальчиков было 20, дзвочек - 10. В возрасте от 3 до 7 лет было 16 больных, от 7 до 12 лет - 9 и с L2-I4 лет - 5 болышх.

У всех болышх при определении шлмуноре г/ляторных субпспуляшй Етёч - P0IÍ установлено выраженная гипосупрсссия. У 2 детей гипосуп-рессорный тип иммунного отвзта установлен на фоне применения глюко-кортикондов, ослоанившеися развитием синдрама Ипенко-Кушинга (у одной больной на фоне пубертатного гЕПсталаиическсгодаспитуитаризма).

Пшерсупрессорный тип ответа, установлен у 23 больных хроническим гепатитом, из них -у 19 - в активную фазу и у 4 - в ремиссию. У 12 детей бил - ХАГ (из них - у 9 - ХАГВ, У 3 - ХА1Д) и у II детей ХАГ с циррозом печени (из них у 8 - 1ЩУ этнологии, у 3 - НВУ). Из 23 наблюдавшихся болышх 15 были мальчики и 8 - девочки. В возрасте от I до 3 лет было 3 больных, с 3 до 7 лет - 9, с 7 до 12 лет - 7 и с 12 до 14 лет- 4 больных.

У 4 больных с ХА1Д с циррозом печени в периоде обострения выявлена гиперсупрессия по содержанию Етфч-РОК. У остальных 19 детей с гиперсупрессорным вариантом иммунного ответа, установленным по ЛТ-8, по данным Етфч-РСК отмечалась гипосупрессия. Обращало внимание, что гиперсупрессия по Т-клеточцалу фактору отлцчается стабильностью (в пределах одного обострения) и линь у одного ребенка ш отметили колебания ЛТ-8 в сторону гипосупрессии.

■Установлен связь гиперсупрессорного типа иммунного ответа с исходно -применяемыми глысокортакостероидами. Так, среди 19 больных, наблюдавшихся в периоде активного процесса, у 10 детей были ранее использованы в терапии ПС, а у 4 из них резко выранзнная гиперсупрессия по ЛТ-8 отмечалась на фоне применения глгкокортикопдов. С.ц-

- ж -

дует отметить, что у 7 из 10 детей, получивших и/или получающих ПС, па Сопе гормонотерапии быстро развился резко .виражегати и стойко сохрадясцийся синдром Икенко-Кушинга. У всех наблюдавшихся в ремяс-сию установлено приме иеже (в анамнезе) по поводу хронического гепатита глвкокор'тнкостерондов даителышм;. курсами (в среднем 4-6 мес.).

Сравнительное изучение показателей гор.]опального ответа при ги-посупрессорном и гпперсупре с сорном типах иммунного реагирования у больных хроническим гепатитом выявило существенные различия мекду ними. При гиперсупрессоуюм типе шинного реагирования, в сравнении с гипосупрессорнкм, отмечались достоверно более вис окне уровни кмму-нодеирессившх гормонов-АКТГ и кертизала на (¿оно высокого содержания ксртикостерона, а уровень 1ымупости:.;улирук1цего соматотрспного гормона не отличался от нормы. Отсутствие реакция СТГ на фазу активного воспаления в печени, а такме более высоте уровни пммунодепрес-сивных половых стероидшх гормонов (особенно эстрадиода и тестостерона) и достоверно более высокое содержание ЦК отражало белее глубокое иммунодейлцптное состояние I! неадекватную решению гормональ- 1 ного ответа на Т-клзточную иммунодепрессию у больных с гиперсупрессорным типом иммунного реагирования, в сравнегаи с гппосупрессорным. Высокий уровень кортизола у этих больных дает основание предподоаить, что рост уровня Т-супрессоров происходит за счет кортизолчувствите-льных Т-клеток. Еыявле!:ное повышение уровня.тироксина у большее с гиперсупрессоршм каркантом иммунного ответа мы рассматриваем как компенсаторный стрессорный выброс ьтого ш/лу.^сстдмулирупдего гордона в ответ на Т-клеточную иммунодепрессию.

Результаты . компжкеного изучения динамики и взаимоотношений похеазателей гормонального ответа, клеточного и гуморального иммунп-тета, макро£агалъной системы и специфических серологичесшх маркеров, а танке данные литературы позволили дополнить патогенез вирусного гепатита В с позиций взаимосвязи гормонального и иммунного статуса к рис, I). После проникновения в организм НВ-вируса происходит его встреча с макрофагами и инициация иммунного ответа. Гормональные механизмы включаются в рэгуляшш иммунного ответа на всех его этапах, начиная с распозтвания и презент алии вирусных антигенов макрофагами, на мембранах которых, такке как и на всех иммуноком-пзтентннх клетках, имеются рецепторы к целому ряду' гормонов (включая кортикостероиды, инсулин, соматотрошш, эстрадиат, тестостерон, ^р.дронергическяе агенты, ацетилхолин, эндорсина и энке^алини), и заканчивая активацией, пролиферацией, ди$ференцпровкой лимфоцитов и синтеза-; специфических антител. Активированные НВ-вируеннми антлге-

нами макрофаги синтезируют !Ш-1, которыл.как и 1Ц-2, продуцируемый Т-хе ливрами, увеличивает синтез глюкокортикоидов и ЛКТГ. Глвкокорти-коидц, в свою очередь, ре^шрокно по принципу обратно!; сваи подавляет иммунный ответ, угнетая продушило 1Ш-1 и НЯ-2, что приводит к нарушению процессов клеточной кооперации макрофагоз с Т-хелперами и Т-супрессорами. Наибольшее количество рецептороз к глюкокортикои-дам имеется на Т-супре ссорах; поэтому избыточное 1;оллчзство глако-кортикоидов, появляющееся при их экзогенном введении, ст.шулирует пул Т-супрессоров и способствует иммунодепрессин. Кроме топ, актн-вировашше антигеном макрофаги и Т-хелперы синтезируют АКТГ, непосредственно участвующего, наряду с другими штокшшми, в модуляции активности регуляторных и эффекторких иммунокомпвтентшх ¡слеток.Поэтому изменение горл спального фона при поступлении НВ-вируса нарушает пр.иессы презентации антигенов макрофага ки.

Гормональные влияш1я на иммушше реакции протекают в 2-х направлениях: глю1сокортикоиды, аыдр01шш, эстрогены и прогестерон их подавляют, а сшатотрошш, тиреокдные гормоны и инсулин обладают иммуностимулирующим эффектом. Стойкая избыточная циркуляция ихмунодепрес-сивных гормонов (преадс всего глюкокортикоидов и половых стероидов) и недостаточное повыдение уровня иммуностимулирующих горлонов, что отмечается при хроническом гепатите, способствует вторичному иммунодефициту, иигибирует цитотсиксические метки ( /V К - , АЗКЦ и Т-киллеры), поддерживает недостаточность специфического антителогенеза против антигенов НВ - вируса и в конечном счете определяет недостаточность стрессорных систем в элиминации НВ-вируса.

Поступление в организм НВ-вируса и проникновение его в печень приводит не только к инициации иммунного ответа при его встрече с клетками макрофагачьнол системы н развертыванию каскада строгоспеци-фпческих иммунных реакций, но сопровождается массивным синтеза) в гепатоыитах и выбросом в циркуляцию больного количества специфических антигенов вызывающих калплекс ангигенспешфических гормональных стрессорных реакций (подъем уровня глюкокортикоидов, салатотрогшна и тлреоид1ШХ гормонов), определявших интенсивность синтеза спеплфи-, ческих антител и адаптацию организма ребенка на НВ-вирусную инфекцию.

Образущиеся при цитолизе кпатоцитов и в результате модификации их мембран НЗ-вирусом большое количество печеночных антих'еноз (прекде всего Р , МЛд) вызывают антигенпеспеплфические гормональные реакции и индухрруют атаки Т - киллзров и К- :слзток

на гепатоцитк. Если происходит содружественный подъем гормонов,обладавших иммуностимулирующим действием, и гормонов с ишуподепрес-сивным действием,то иммунный ответ протекает адекватно, а НВ-вирус-кая инфекция завершается циклически с последующей элиминацией возбудителя. В случае поступления па начальных этапах инфекпиошюго процесса большого количества НЗУ - специфических и неспецифических антигенов (компоненты крови, плазмО развивается бурная,гипер-ергическая реакция со стороны иммунного ответа (гиперактивапия В-звена с избыточным синтезом специфических антител) и стрессорных адаптивных гормонов, которые приводят к бурной клинической картине. В случае развитая острой недостаточности мехашзмомв гормональной адаптации происходит их быстрое истощение (прежде всего глюкокортн-коидов и СТГ), что способствует прогресснрованпю иммунного цитолиза и развитию массивного некроза печени'(злокачествеинье формы гепатита 3).

В патогенезе вирусного гепатита В гормональные механизмы вовде-гаются в процесс, кроме того, в результате нарушения печеночного метаболизма гормонов на этапах их инактивации с глюкуроновыми кислотами, синтеза спепифичесют транспортных гормональных белков (глюко-кортшсостероид-, тпреоид - и тестостерон/эстрадисл - связыващих бежов) и соматомеданов, а также в механизмах формирования гормональных рецепторов в эффекторных органах. При острых гепатитах нарушения метаболизма горюнов носят преходящий характер.

При развитии хронического гепатита метаболические нарушения гормонального- ста.туса имеют стойкий-характер, что может привести к вторичному вовлечению в процесс эндокринной системы, особенно при поздних стадиях цирроза печени (блок гормонального метаболизма). При хроническом гепатите с развитием цирроза печени в результате наруше- . ния архитектоники печеночной дольки, развития гипоксии и трофических расстройств в гепатоцитах, отмечается глубокое стойкое нарушение гормонального статуса с истощением стрессорно-адаптационных гормонов (прежде всего ГНС, ГГС и СТГ), что приводит к глубокому нарушению гормональной регуляции иммунного ответа и выраженному Т-клеточному иммунодефициту гппосупрессорного типа и глубокой недостаточности макрофагального звена.

В клшшческом плане у больных хроническим .гепатитам имеются вне-печеночные проявления гормонального гешза(превде всего"сосудистые знаки"). Наруше низ печеночного этапа'метаболизма белковых гормонов может способствовать появлению антител к ним. При хронических гепа-

— uO

титах допускав то л поранение эндоте лия сосудсз эндокринных хелез иммунными комплексами, а такта непосредственное поражение эпятслпаль-Hiix клеток эндокринных органов НЗ - вируса.! (эндокрннотропный Э?пект - В..М.Дильмап с соавт., 1987; Г..A. Gerber , S.H.Thung , 1983, 1985).

Опенка э(]<"ечт:1вност.ч пглмакегия -':.'"гунамодулягопов. интерферона!! ч глг!:оксп7ячзплэч с учето.' показателен гормонального и ишушкго. статуса у о'плышх ккруегош гепатита.ш в a Дельта.

Как показало сразннтелыюз изучение применения различных имму-номодулятороз и препаратов интарисроиа наиболее эффективным з отношении влияния на показатели гормонального и иммунного ответа у бо-лышх хроническим гепатитом В язлхется использование ЧШ1 с Т-ак-TUBHiioM и, в меньшей степени, реаферона для внутримышечного введения. Использование этих препаратов оказывает активирующее влияние на гормональный ответ гинофизарпе-надпочечни^эвоЯ и гипофлзарно-тиреоидной систем; приводит к нормализалии базалыюго уровня СТГ и сглатазаши дксксрданткых сдвигов в гормональных взаимоотношениях на гипофизарном и перкиерическсп уровнях. Кроме того, применение ЧДЛ с Т-актпвином оказывает коррегпруплее влияние на уменьшение вторичного Т-клеточного иммунодефицита и выравнивание дисбаланса хзл-перцо-супрессорнкх сублопуляшй лимфоцитов, способствует сороконвер-сии IIBe А<| на arvtl - НВе, ингибировашш Н3_вирусной репликации и наступлении» реииссии. При хропическо:.! гепатите Дельта эффект реафе-ронотерапии на показатели гормонального и иммунного ответа незначителен.

Применение нуклеината натрия у больных ХАГВ и ХА1Д оказывает незначительное шмуномодулирушцее влияние и некоторый положительный эффект на показатели гормонального ответа; способствует быстрой нормализации содержания Т-ллпфоцитоэ и устранению диссоциацри в имму-норегуляторных популяциях лимфоцитов; в гормональном статусе отае чается выраженная тенденция к нормализации в содержании АКТГ и кортизона, а базалыше уровни тлреоидных гормонов приходят к норме. Это влияние нестойкое, что требует, по-видимому, увеличение дозы и удлинения курса препарата до 4-6 недель и более.

Как показало изучение применения преднизалона, использование этого препарата наиболее эффективно у детей с гянзлымп и злокачественными формами.ОГВ при" резкой снижении базришного уровня кортизола в сыворотке крови ила исходно гшзких значениях гормона. При ясноток-

ной гиперкортизолемии использовашге преднизалона у больных ОГВ не эффективно, а при прогредиетном нарасташш уровня кортизола - не целесообразно, так как оказывает отрицательное воздействие на течение заболевания. У больных Х1В использование преднизалона,особенно длительными курсами, вызывает глубокое угнетение эндогенного синтеза кортизола и АКТГ, однако функциональные резервы ггашгпзарно-над-почечниковой системы остаются сохранными. Кроме того, гормонотерапия у этих больных способствует угнетению синтеза гормонов гппофн-зарно-тиреоидной системы и СТГ, и повышению базального уровня зст-радисяа. На фоне преднизолонотерапии у больных хронически!.! гепатитом В развивается глубокая депрессия Т-, В- и макрофагального звеньев иммунного ответа, а такке, как показало определеш:е ш.шуиорегуля-торных субпопуляшй лимфоцитов экспрессирущих антигены СД-8 -(с по-мещьв моноклоналышх антител), у частя болышх выявляется гиперсупрессия за счет'повышения фракции кортизолчувствителышх Т-лимфоштов.

выводи

1. При всех клинических формах острого и хронического гепатита В и Дельта развиваются выраженные изменения в. гормональном статусе на гипофизарном и периферическом уровнях, имеющие те скуп коррелятивную взаимосвязь с характер»! иммунного ответа и фазой 1Ш-виру:ной репликации. В патогенетическом отношении эти изменения отражают НВ-и ВД- антигениндуцировашне стресс-реакции и гормонально-мгтаболи-ческие сдвиги, определяющие адаптацию организма на НВ- и ВД-вирусную инфекцию.

2. Сдвиги стрессорно-адапташошшх гормонов и тип'иммунного реагирования при острых формах вирусного гепатита В и Дельта принципиально отличаются от таковых при хронических гепатитах. Степень выраженности их зависит от глубины поражения печени и стадии заболевания.

3. При циклическом течении ОГВ в периоде разглра характерно выраженное содружественное повышение базальных уровней АКТГ, кортизола ссыатотропина, ИТ, Тз и, в метшей степени Т^ и инсулина. В иммунном статусе выявляется умеренная депрессия Т-звена иммунного отлета (снижение содеркания общей популяции Т-лимфоштов, повышение - ш-лернах субпопуляшШ и . 1^1.1, и некоторое снижение Етфч-супрессо-ров). Нормализация содержания стрессориых гормонов и показателей кммушюго статуса при ОГВ происходит'в основном к 3-6 мес.реконва-леспсшши. Сдвиги в гормональном и иммунном статусе на высоте клинических проявлений ОГВ отражают этап нормальных стрсссорно-адаптл-

ционных реакций в ходе инфекционного процесса, обеспечивающих адекватный тип иммунного ответа и высокую активность иммунного цитолиза, способствующих элиминации НЗ-вируса и циклическому завершению процесса.

4. При злокачественных формах 0ГБ с летальным исходом выраганная гиперкортизолемия сменяется значительны:.! падение!,! концентрации гормона нике нормальных велпчин(до60нмо::ь/л и менее),л такзз отмечаются низкие показатели гипофнзарпо-тиреопдшлх гормонов и соматотропина. В иммунном статусе выявляется глубокий дефицит Т-клеток прзимуществен-но за счет Т-супрессоров и гиперактивация В-зввна иммунного ответа. НВ^Л^ в сыворотке крови отсутствует; у некоторых больных рано иь-являются Ип<&- Эти изменения отражают неадекватную реакцию стрессорных систем с необратимым истощением в ранние сроки адал- ' тивных механизмов, гппофизарно- иадпочечниковой системы, сопровождающуюся избыточным синтезом антител на фойе недостаточности эфф,ектор-ного звена иммунного ответа, что свидетельствует о дексменсаиии и несостоятельности механизмов адаптации и гормонально!! регуляции иммунного ответа.

5. 7 большх с затяхным течением гепатита В выявляется монотонный характер гиперкэртлзолемил (угнетение активации стрессорных систем), дисксрдаикшз изменения гсрмоноз птофизарно-надпочзчшшо-вой системы, отсутствует второй подъем ЛКТГ, ТТГ, и Т^ в периоде' ранней реконзалеспеаглл. В иммунном статусе отмечается угнетение Т-клеточного звена преимущественно за счет хелнеров, значительное повышение и ЦШ{. Восстановление сдвигов гормонального и иммунного ответа происходи в периоде поздней реконвалесценпии (к бмес.). У детей препубертатного я, особенно, пубертатного периода, чаще у девочек, затяжное течение гепатита В сопровождается избыточной циркуляцией в крови половых стероидов (преимущественно эстрогенов).

6. При хроническом гепатите не зависимо от этиология (ШЗ или ХГД), нарушения в гормональном и иммунном статусе характеризуются однонаправленностью, глубиной и стойкостью поражений, дискордаитнш характером ответа гипоф.изаршх и периферичссшх гормонов. Эти изменения наиболее вираже ни в периоде обострения и зависят от глубины поражения печени и длительности заболевания. По мере нарастания глубины поражения печени от ХПГ к ХЛГн-к ХЛГ с циррозш печеш1 нарастают' зТоричш!й Г-клеточнцЗ иммунодефицит по гипосупрессорнс.-.-у типу с Сушшиокаль'но-морфологической недостаточностью .макрофагов и гормовальные нарушения, что отражает пролонггрованннл хронически!! стресс и формирующийся блок гормонального ыетабслиама з пораненной

-ЗАЕВ- и 1Щ - вирусом печени. Гормональные нарушения у больных хроническим гепатитам, особенно у детей пубертатпого периода, иногда сопровождаются клинически«! симптомами, отражащлми сдвиги по типу ги-перэстрогенемин, глюкокортпкопдшх и тиреондннх нарушений.

7. Для ХПГЗ в периоде .обострения характерно внракенное повышение базального уровня кортизола одновременно со сшившим АКТГ, что обеспечивает подавление штолитического синдрома и поддерживает умеренный вторичный Т-клз точный иммунодефицит. Отмечаются адекватные коррелятивные связи субпопуляций Г-пула, макрофагов. и ЦК с гормонами: отрицательные с АКТГ и кортизэлом (имкунодепрессивше гормо;ш)

и положительные с ТТГ и тироксином (гормоны иммуностимулирующего действия). Б периоде ремиссии базалыше уровни гормонов практически нормализуются, что свидетельствует о преимущественно стрессорно-адап-талионко.м генезе и адекватном характере гормональных сдвигов. Умеренность надгиений гормонального статуса сопровождается малой частотой и слабой выраженностью клинических проявлений, отражающих гормональные сдвиги.

8. При ХАГВ в периоде обострения наблюдается умеренный подъем базалышх уровней АКТГ и кортизола с тенденцией к поЕышению-корти-костерона; клинически у 1/3 болышх это сопровоадается симптомами гиперкортицизма. При ЩД, в отличие от ХАГВ, подъем кортизола еще ' менее значителен, но более выражено повшение кортшсостерона, что отракает более глубокие нарушения адаптации и проминералокортико-. идную направленность хронического стресса; у &5% больных отмечаются клинические признаки гиперкортицизма. Вторичный Т-клеточный иаму-нодефипит отличается выраженностью и стойкостью,- Характер гормонально- иммунных коррелятивных взаимосвязей отражает адекватность этих взаимоотношений у больных ХАГВ, в то время как у больных ХА1Д эти связи отличались инвертным характером, а базальные уровни кортизола

и СТГ не коррелировали с показателями Т-системы иммунитета.

9. Прй ХАГВ и ХА1Д с циррозом печени, как в периоде обострения, так и в ремиссию, выявляются стойко высокие базальные уровни кортико-стерона и половых стероидов (преимущественно эстрадисша, и, в меньшей степени, тестостерона). Характерен диссоциативный подъем уровней гипофизарно-надпочечниковых гормонов - выраженное повышение АКТГ и незначительное кортизола. Эти изменения отражают, с одной стороны, глубокое надошеюга метаболизма стероидных гормонов в печени, а с другой - истощение стрессорно-адаптационных возможностей и функционального состояния гипофизарно-надпочечниковой системы. У всех боль-пых отмечаются симптомы гиперкортицизма.

10. Со стороны гораоноь гипофизарно-тиреоидной системы у больных ХАГ с циррозов печени в периоде активного аоспалитель-ного процесса не наблюдается повышения содергания их бааальных уровней,что, по-видимоиу, характеризует недостаточность стрес-сорно-адаптационнцх тире-оидних реакции, а високия частота (более чей у половины больных) выявления антител и тиресглобулину унавнвает на возио1ность порадения сакой щитовидной гелезы. При этой у 1/5 больных выявляются слиптоцц тиреоидннх нарушении. Стойкая гиперсоцатотропинеиия ео все периоды болезни является коцпенсаторныи цеханизкои по принципу обратной связи в ответ на постоянный глубокий Т-клеточныП иммунодефицит гипосупрессор-ного типа с внрахенной макроуагальнои недостаточностью, Во иза-ииоотноиенпях показателей гормонального и иаиунного статуса характерно- отсутствие корреляции Т-клеток и иимунорегуляторных субпопуляциК с кортизслоы, СТГ и тиреоидннии горионачи.что от-ра1ает нарушение гормональной регуляции иимунного ответа.

11. У детей с тяхелнии и злог.ачественниии форцаци ОГВ при резкой снижении уровня кортизола в сывсрстке крови пли исходно низких значениях этого гормона (СО ниоль/л и ниге ) патогенетически обосновано применение предниэолона. У болышх лГВ и лГД использование предниэолона, особенно длительный!! курсами, не целесообразно, так как у зтих больных исходно отнечается внсо-кое содержание эндогенных глскокортикоидов; приценение препарата вызывает глубокое угнетение синтеза эндогенного кортизола, АКТГ, гипофизарно-тиреоидных гормонов и СТГ, и повышение естра-диола. На фоне преднизолонотерапии у этих больных развивается глубокая депрессия Т-, В- и иакрофагального звеньев иыиунного ответа, и повышение уровня Т-супрессоров.

12. У больных лАГВ и ЯАГД наиболее эффективны»« является применение ЧЛИ с Т-активпнои и, в иенькей степени, реаферона для внутримышечного введения. Применение этих препаратов оказывает полохительное влияние па клиническое течение заболевания и показатели гормонального и иииунного статуса. Зто соп-ровоадается активацией гормонов гипофизарно-надпочечниковой, гипофкзарно-тиреоидкоп систеи и СТГ с последуыцей их нориали-зациеИ. У больных, леченных этини препаратаии, уиеньттется вторичный тгцунодефицит, выравнивается дисбаланс хелперно-суп-рессорннх субпспуляцкй лицфоцитоь, повышается функциональная активность макрофагов, что способствует сорононас-рспн НВаА^ на апИ ' - НВе и наступлению клинико-лабораторноИ реииссии. 3 больных лАГД эффект иенее значителен.

- 40 -

ЬРАКТИЧЕСШ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки адаптационных возиохностей организма при различных формах НВ- и ¡¡д-зирусной инфекции .полноты выздоровления, раннего прогнозирования характера течения и исхода гепатита1наряду с клиши-.о-биохнмпческии обследованием и определенней серологических маркерных профилей, рекомендуется исследовать непосредственно в крови с помощью высокочувствительных радиоиыму-нологических методов баоальные уровни стрессорно-адаптационных гормонов гипопизарно-надпочечниковой, гипо:[изарно-тиреоидной систем и соиатотропина,обладающих иимунорегуляторныки свойствами, а так*е показатели иммунного статуса с пойощыз ионоклона-льнкх антиликфсцитаринх антител.

2. Нонотонная гиперкортизолемия,незначительный подъем уровня соматотропина и гипо^изарно-тнреоидных гормонов в разгар ОГВ, отсутствие их подъема в периода ранней реконвалесценции,а такхе стойкая депрессия Т-клетск со значительным снижением Етфр-хелперов и повышением , отрахают недостаточную активацию стрессорно-адаптационных систем в процессе саногенеаа и элиминации НВ-вируса и,наряду с пролонгированной циркуляцией НВ^А^, являются прогностическими признаками развития эатяхного

и хронического гепатита В.

3. Вырагенная гиперкортизолемия, сменяющаяся резкий падением уровня гормона до нормальных и субнормальных цифр, или исходно низкие значения кортизола сыворотки крови (60-80 нмоль/л и нихе), глубокий иммунодефицит Т-лиифоцитов с хелперной и супрессорной недостаточностью, и гиперактивацией В-звена у больных тяхелыыи и злокачественными формами гепатита В, наряду

с клинико-биохимическими критериями и быстрым исчезновением ив циркуляции НВ^А^, являются ранними прогностически неблаго-приятнымипризнакещразвития печеночной комы.

4. Аля оценки динамики прогрессирования воспалительных изменений в печени у больных хронический гепатитом (от аПГ к ХА.Г, а в дальнейшем к циррозу), наряду с клинико-лабораторными показателями,целесообразно дополнительно определять в динамике гормональный профиль. Огойко высокий уровень кортикостерона и половых стероидов (тестостерона и, особенно, эстрадиола) у больных хроническим гепатитом Е и Дельта свидетельствует о глубоком нарушении гормонального ие£аболиэма в печени и, наряду с клинико-морфологическими и биохимическими критериями, в большинстве случаев мохет слухить дополнительный прогностическим критерием развития цирроеа печени.

- 41 .5. Учитывая, что при всех клинических фориах острого и хронического ьирусного гепатита В и Дельта (за исключением злокачественных) у большинства Сольных отиечается высокое содер!ании кортизола и других гормонов (гипергорноноэ) применение глско-кортикоидов в этих случал* нецелесообразно.

С. Применение предниэолона патогенетически обосновано только j больных с тлгелиии и злокачественнини форнеии ОГВ при резкой снпЕении ба&ального уровня кортизола в сняоротке крови или исходно низких значениях атого гормона (ьО н,.;оль/л и ¡¡иге).

7. У больных лАГВ и лАГД, особенно с развитием цирроза печени, целесообразно включение в терапию ЧЛИ с Т-активиноц и ре-аферона для внутримышечного введения,

СПИСОК OCHOBHHi РАБОТ, ОГиБЛШЮВАпШи г;0 ТЕ 113 ДИССЕРТАЦИИ

1. ¡{линико-эпидеииологические и лабораторные сопоставления при вирусной гепатите ß и вирусной гепатите А у детей//0стрие инфекции у детей. - Кемерово,1962. - с.108-111. (соавт.Солниш-кина Г.В..Воробьева H.A.).

2. 'Динаыика фазы иииунодепрессии при острой течении вирусного гепатита Б и А у дете«//¿опросы охраны иатеринстаа и детства. -1S83.-T.2C,1.- 4. - с.7-10. (соавт, Сухарев B.U.).

3. кодулнрующее влияние раннего применения нуклеината натрия на диначику некоторых показателей иииунитета при вирусной гепатите А у детай//¥1 Всесоюзная конф. по клинической биохииии, иорфологии.и шшунологии инфекционных болезней: Теа.докл.-Рига, 1983.-C.2C3-264. (соавт.Сухарев В.Ii.).

4. Сходство и различия некоторых покеаателей клеточного иииунитета при вирусной гепатите А и В у детей//Острне инфекции

у детей, (а соавт..Сухарев В.L.).Кемерово,1903.-с.63-66.

5. Динаиика фазы иииунодепрессии при острой вирусной гепатите А и В у детей в связи с пройодишш лечениеи//Вирусные гепатита у детей: С'б.науч.трудов. - Ленинград, 1984. - с.24-29 (в соавт.Сухарев B.U.).

6. Дифференциальная диагностика вирусных гепатитов А и В у детей//Нетод. письио для .врачей города и области/113 РС'ХР,Ивановен.иед.институт. - Иваново,1985.•»■'тир.600, Юс. (в соавт. Сухарев В.М.). •

•7. Раннее применение нуклеината натрия в комплексной лечении вирусных гепатитов ß и А-у детей//1!етод.письио для врачей

города и области/ИЗ РСчСР, Ивановск.иед.институт. - Иваново, 1965. - тир.5С0',4 с. (а соавт.Сухарев Б.Ч.).

6. Динамика фаэн плиунодепрессии при вирусной гепатите В и А у детей в связи с проводимый лечениеи//Вирусние гепатиты у детей:Сб.науч.тр.-Ленинград,1984.-с.24-29 (в соавт.Сухарев В.И.).

9. Состояние иммунитета при вирусных гепатитах А и В у детей и бозмохные пути его коррекции//Зопр.охраны материнства и детства. - 1965, Р 7. - т.30, с.49-52.

10. Сроки и динамика восстановления фазы иммунодепрессии при вирусных гепатитах А и В у детей//Второй Всесоюзный съезд инфекционистов СССР: Тез.докл. - Ташкент,1985.-с.155-156 (в соавт. Сухарев В.11.).

11. Нарушение показателей клеточно-гуморального иммунитета при вирусных гепатитах В и А у детей и возмомые пути коррекции иммунного ответа//0стрые детские инфекции. - Кемерово,1985;-с«81-87.

12.Начальная дифференциальная диагностика вирусных гепатитов А и В у детей с использованием последовательного аналиеа Вальда//0стрыо детских инфекции. - Кеиерово,1986. - с.37-39 • (в соавт.Сухарев В.К.).

13. Клинико-лабораторнне показатели вирусного гепатита В у детей в зависимости от путей инфицирования//Вопр.охраны материнства и детства. - 1986. - Р 11, т.31. - с.17-20 (в соавт. Сухарев В.И., Солныыкина Г,В., Ляпина И.И.).

14. Клинико-иммунологические показатели острого вирусного гепатита А 'у двте!1//Ранняя диагностика кишечных инфекций.-Иваново, 1966. - с.43-45..

15. Иммунологический мониторинг при вирусных гепатитах А и В у детей и подходы к иммуноиоррекции//Актуальные вопросы этиологии, патогенеза,клиники и лечения инфекционных болезней.-Тарту,1987.-с.23-25 (в соавт.Сухарев В.Н.).

16. Диагностика и лечение различных форм вирусных гепатитов у детей//Метод рекомендации ИЗ РСФСР,Ленинградский НИИ детских инфекций,Куйбышевский мед.ин-т,Ивановский мед.ин-т.-Ленинград, 1987. - тир.ЮОО, 21 е., (в соавт.ГольэанД И.В. .Брсханова Л.К., Сухарев В,К« и др.).

17. Иммунологический мониторинг в динамике болевни и в оценке полноты выздоровления при вирусном гепатите В у детей// //Вопросы охраны материнства и детства.-1987.-т.32,Р9.-с.14-18.

18. Пути коррекции вторичного иммунодефицита при острых вирусных гепатитах А и В у детей//Иммуноыодуляторн и их значение

в инфекционная и неинфекционной патологии.-Москва,1967,-с.38--40 (в соавт.Сухарев В. 11.).

19. Порахение нервной системы при тяхелых и злокачественных формах вирусного гепатита В у детей//Болеани и моог.Иваново, 19S7,с.25-26 (в соавт.1иварева А.й..Сухарев B.U.).

20,. Диспансерное наблюдение за реконвалесцентаии вирусных гепатитов А и В у детей с использованием иммунологического мониторинга// Проблемы управления здоровьем матери и ребенка.-Москва,1987.- с.190-194 (в соавт. Сухарев В.П.).

21. Сравнительная эффективность иимуномодулирующего влияния, нуклеината натрия в комплексной терапии вирусных гепатитов у детей//ХШ Научно-практическая конференция врачей Ульяновской области: тев.докл.-Ульяновск, 1969.-с.29-32(ы соавт.Сухарев B.li-.). ' •

,22. Клинико-лабораторные паралели общетоксического-и имиу-нодепрессивного синдрома при вирусных гепатитах А и В у детей// //Третий Всероссийский съезд инфекционистов.-Цоснва-Смоленск, 1989. - с.146-148 (Сухарев B.i!.).

23. Тиреоидина гомеостав при острых вирусных гепатитах А

и В у детей//Вопросн охраны материнства и детства.-1989,-с.31--34 (в соавт.Сухарев В.П..Панова Л". А, ),

24. Уровень кортизола и динамика иммунодепрессии при вирусном гепатите В у детей и подходы к лечению глюнокортйкоидами //Педиатрия.-1969,F7.-с.27-31 (в соавт.Панова JI.A.,CyiapeB B.U.).

25. Динамика некоторых показателей нейтрофилов при острых вирусных гепатитах А и В у детей//Детские инфе'кции.Сб.науч.тр. НИИЗН им,Настера.-Ленинград,1989. - с.112-115.

26. Иммунокоррекция с использованием нуклеината натрия при острых вирусных гепатитах А и В у детей//Острне инфекции и инвазии человека.- Кемерово,1989.-с.67-G9 (соавт.Сухарев В.Л ,).

27. Диагностическое и прогностическое значение циркулирующих иммунных комплексов при вирусных гепатитах А и В у*детей// Острые инфекции и инвазии человека.-Кеиерово,1989.-с,64-65 (соавт. Сидорова. Е.Б.,Теэикова И.В..Друхинин A.B.).

28. Диспансерное наблюдение за реконвалесцентаии вирусных гепатитов А и 3 у детей с использованием иыиунологического мониторинга/Острые инфекции и инвазии человека.-Кемерово,1989.-- с.65-67 (соавт.Епварева А.И. .Сухарев B.U.).

?9, .Порахения иммунной и эндокринной систем и их коррекция при вирусных гепатитах у детей //Первый Всесспон.

иммунологический съезд (Сочи 15-17 ноября 1989 года): Тез.докл.-т. 1. —Москва, 1989. - с.1£7.

30. Disorders of immune and endocrine systems and their correction in children with virus hepatitis // 7th International Congress of Immunology. West Berlin, Juli 30- August 5,*19S9.Abstraots N 84.

31. .Клинически обусловленные варианты иммунного ответа при вирусных гепатитах А и В у детей//ГМЗИ. - 1989. - Р 10.-с,35--39 (соавт.Сухареп B.U. ).

32. Ошибки и трудности в ранней диагностике вирусных гепатитов В и А у детей//Трудности диагностики,лечения и профилактики болезней: Сб.науч.тр.-Иваново,1990.-с.60-61 (соавтЛиварева

А.И. .Сидорова Е.Б. ,'Тевикова И.В.,Рыюва О.Л.).

33- Синдром ДЕанотти-Крости при вирусном гепатите В у мальчика 12 нес.//допросы охраны материнства и детства.-1990,Р 11- . с.73-74 (в соавт.А.А.Рябчикова. .Малкова Е.А.,Гордеев Н.К., Тезикова И.В.).

34. НВ-вируснал инфекция у детей//иЗ РСССР.Учебное пособие, для студентов,врачей-интернов и слушателей факультетов усовершенствования. Ленинград,1990.-тирах 1500, 37 с. (соавт.Гол'ьзанд И.В. ,Волков В.0. .Сухарев В.Ц.).

35.. Лечение вирусных гепатитов В и А с использованием им-мунокорректоров//Вопросы терапии инфекционных болезней у детей.-1Еосква,1990. - с.126-130.

35. Cortisol content and the tine-cours of changes in immunosuppression in children with virus hepatitis В and approaches to glucocorticoid treatment// 5**1 Europen Congress of Clinical Microbiology and Infeotious Diseases, 9-11 September, Oslo, Norway. Absracts H 167 (oral presentation) (Sucharev V.M.).

37. Profiles of hormonale response during course of gluoooorti-ooid treatment in children with viral hepatitis В // 5th Europen Congress of Clinical Miorobiology and Infectious Diseases. September, 9-11, Oslo, Horway. Absfcraots В 1694 (Uchaikin V.F.,Konev V.A.).

36. Дифференциальная диагностика 1елтух у детей: Учебно-ме-тодическоэ пособие U3 РСФСР для субординаторов,врачей интернов/ /U3 РСФСР.Ивановок.гос.мед.институт им.А.С.Бубнова.-Иваново,1991. -52ci (соавт.Рябчикова А. А,, 1иварева А.И..Сухарев В.11.). .

Зд. Типы адаптационных реакций тиреоидного гомеостаза и иммунный ответ при вирусном гепатите'В у детей//Здоровье человека , и апологические проблемы: Теа.докл.зональной науч.-практич.конф. (26-27 сен.,1991 г.,г.Киров). -Киров,1991.-е.139-140^;

- 45 -

40. Клинико-патогенетическое значение горионов гипофизарно-надпочечниковой системы и ссшатотрспина в развитии ьимунодеп-рессии при хронической гепатите В и Дельта у детей и подходи к коррекции//Педиатрия. - 19S1. - Р 10. - с.39-44 (соавт.Учайкин В.О., Конев В.Л., Юсуф-Заде A.A.),

41. Клинико-патогенетнческое оиаченпе иииунного и гориона-льиого ответов в течении и исходах вирусных гепатитов А и В у детей//В кн.: Ьат-лы науч.-практ.конф. , посвящЛЗО-лотис Ивановской Обл.клинической больницы, 10-11 кшя,1391 г.Часть 1У,

с.69-90. Иваново,1991. (Сухарев B.U.,,Живарева А.И.,Рябчикова A.A., Тезкиова ii.B.).

42. Клинико-патогенетическое значение профилей гормонального и иимунного ответа в развитии иниунодопрессии и стрессорно-адаптационных реакций при различных фориах HB - вирусной инфекции у детей и подходы к коррекции ацикличесних фора болезни //В кн.: Съезд ьрачей - инфекционистов в г.Суздале, (сентябрь, 1992). Tou.l. c.63-6G, Иосква - Киров,1992 (Конев В.А. ,30суф--Заде A.A. ).

43. Клпнико-илшунологическое обоснование ии^уно-коррегиру-шцей терапия при различных формах ПВ-вирусной инфекции у детей //В кн.: Съезд врачей - инфекционистов в г.Суздале•(сентябрь 1992). Той 1. с.92-95 (Сухарев B.il..Зиварева А.И. .Сидорова Е.Б., Тезикова H.A., Рыюва О.Л.).

Рационализаторские предлохения:

1. Способ определения популяций лимфоцитов при вирусной гепатите В//Ивановск.мед.институт.-1982. - Удостоверение 3 1478 (соавт.Гудина Р.З.).

2. Способ диагностики иммунологической недостаточности при острых1 вирусных гепатитах В и А у детей//Ивановск.иед.институт. - 1984. - Удостоверение Г 1629 (соавт.Сухарев B.U.).