Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование профилактики и коррекции сосудистых факторов после факоэмульсификации у больных с сахарным диабетом на фоне гипертонической болезни

На правах рукописи КУНТЫШЕВА КСЕНИЯ ЕВГЕНЬЕВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРОФИЛАКТИКИ И КОРРЕКЦИИ СОСУДИСТЫХ ФАКТОРОВ ПОСЛЕ ФАКОЭМУЛЬСИФИКАЦИИ У БОЛЬНЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ НА ФОНЕ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

14.01.07- глазные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 ОКТ 2015

Москва-2015

005564065

Работа выполнена в ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза»-им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России.

Научные руководители:

Ходжаев Назрулла Сагдуллаевич - доктор медицинских наук, профессор, заместитель генерального директора по организационной работе и инновационному развитию ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России

Черных Валерий Вячеславович - доктор медицинских наук, профессор, директор Новосибирского филиала ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России

Официальные оппоненты:

Кочергин Сергей Александрович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий учебной частью Российской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ

Гаврилова Наталья Александровна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой глазных болезней Московского медико-стоматологического университета им. А.И.Евдокимова

Ведущая организация: ФГАОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Защита диссертации состоится «14» декабря 2015 г. в 14.00 часов на заседании Диссертационного совета Д.208.014.01 при ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России по адресу: 127486, г. Москва, Бескудниковский бульвар, д. 59а.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке при ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России по адресу: 127486, г. Москва, Бескудниковский бульвар, д. 59а.

Автореферат разослан «_» октября 2015 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук

И.А. Мушкова

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПФ ангиотензинпревращающий фермент

ГБ гипертоническая болезнь

ДР диабетическая ретинопатия

ИЛ интерлейкин

ИОЛ иитраокулярная линза

ИРП индекс риска прогрессирования

СД сахарный диабет

ФЭК ультразвуковая факоэмульсификация катаракты

ЭД эндотелиальная дисфункция

PEDF фактор пигментного эпителия

sICAM молекула межклеточной адгезии

sVCAM молекула адгезии сосудистого эндотелия

TGF трансформирующий ростовой фактор

VEGF сосудистый эндотелиальный фактор роста

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В России в 2015 году зарегистрировано более 3 млн. больных сахарным диабетом (СД), в структуре которого диабетическая ретинопатия (ДР) встречается до 90% случаев при давности заболевания 5-7 лет (Государственный регистр больных сахарным диабетом, 2015). Значительная распространенность ДР в эпиднозологическом профиле глазных заболеваний определяет высокую социальную востребованность изучения данной проблемы.

В хирургическом контингенте больных с катарактой наличие сопутствующего СД, достигающего 60% случаев (Гаджиева A.M., 1993; Либман Е.С., 2012), традиционно вызывает осторожность в плане клинического прогноза возможных рисков послеоперационных осложнений и прогрессирования сосудистых изменений на фоне повышенного экссудативно-

з

геморрагического ответа. Переход на малоинвазивные технологии хирургии катаракты с использованием инжекторных методик в значительной степени минимизировал риск развития специфических осложнений, обусловленных СД, прогрессирования сосудистых изменений (Малюгин Б.Э., 2011; Han Y, Wang J., 2010).

Проблема в определенном смысле могла бы считаться решенной, если бы не высокая частота сочетания СД и гипертонической болезни (ГБ), имеющего в своей основе взаимоусугубляющий коморбидный механизм (Kraemer H.С., van den Akker M., 1970). В литературе встречаются многочисленные указания на отрицательное влияние ГБ на течение ДР (Гацу М.В., 2004; Балашевич Л.И., 2007; Estacio R.O., Jeffers B.W., 1998; The World Health Report, 2014). У больных ДР и ГБ отмечается высокая частота прогрессирования сосудистых изменений в результате хирургической инвазии (Wagner T., Knaflic D., 1996; Romeo-Aroca P., Fernandez-Ballart J., 2006; Hong T., Mitchell D„ 2012).

Очевидно, изучение вопроса профилактики возможного прогрессирования ДР у больных с СД и ГБ после хирургии катаракты находится в плоскости общности патогенетических механизмов развития сосудистых нарушений при СД и ГБ, т.к. в основе обоих заболеваний лежат процессы эндотелиальной дисфункции (ЭД) (Нестеров А.П., 2002; Селиванова Л.Ю., 2003; Серебренников Р.В., 2007). Многочисленные исследования последних лет убедительно свидетельствуют о повышении основных маркеров ЭД (VEGF, PEDF, sICAM, sVCAM и ряд других) у пациентов с СД и ГБ (Карпов Ю.А., 2009; Kang М.Н., 2011; Kanallakis P., 2012), а сочетание этих заболеваний вызывает усугубление ЭД (Аметов A.C., Карпова Е.В., 2011; Mohan N., Monickaraj F., 2012).

Общепринятым стандартом лечения ГБ у больных СД является назначение антигипертензивных препаратов различных фармакологических групп.

По характеру влияния антигипертензивных препаратов на углеводный обмен установлено, что ингибиторы АПФ, агонисты 1гимидазолиновых

4

рецепторов и альфагадреноблокаторы оказывают благоприятное влияние на углеводный обмен, поэтому эти препараты являются наиболее распространенными при сочетании СД и ГБ.

Однако вопрос влияния антигипертензивных препаратов на ЭД и процессы прогрессирования ДР остается мало изученным. Данный вопрос в последние годы приобретает чрезвычайную актуальность в связи с созданием и широким применением новых групп антигипертензивных препаратов, точкой приложения которых являются функциональные структуры, которые могут влиять на процессы регуляции ЭД.

Из основных фармакологических групп только ингибиторы АПФ взаимодействуют с эндотелиальными сосудистыми факторами, в то время как агонисты 1гимидазолиновых рецепторов оказывают центральное гипотензивное действие через возбуждение Ь-имидазолиновых рецепторов в вентролатеральном отделе продолговатого мозга, а альфа-адреноблокаторы, препятствуя прохождению сосудосуживающих импульсов через адренергические синапсы, вызывают за счет этого расширение артериол и прекапилляров (Арабидзе Г.Г., 1999; Багирова Г.Г., 2001).

Механизм положительного действия ингибиторов АПФ на функцию эндотелия связан не только с их модулирующим влиянием на метаболизм брадикинина и улучшением функции В2-рецепторов, но также со способностью этих препаратов восстанавливать нормальную деятельность мускариновых рецепторов эндотелия. Это приводит к опосредованной дилатации артерий за счет рецепторзависимого увеличения синтеза эндотелиального фактора релаксации - оксида азота (Охоцимская О.Д., 2005).

Следовательно, решение проблемы эффективной профилактики и лечения ДР на фоне ГБ невозможно без учета патогенетических аспектов коморбидности и должно преследовать цель сбалансированного и целенаправленного воздействия на общие звенья процесса. Изучение вопроса комплексного взаимодействия ключевых патофизиологических факторов, оказывающих влияние на характер ангиогенных изменений сетчатки после

5

хирургической инвазии у этих больных представляет большой научный и практический интерес.

Исходя из этого, целью исследования явилось повышение эффективности хирургического лечения катаракты у больных сахарным диабетом на фоне гипертонической болезни на основе изучения динамики клинико-офтальмологических и иммунобиохимических показателей, выявления факторов риска осложнений и патогенетически обоснованного подхода к их профилактике.

Задачи исследования

1. Изучить содержание концентраций интерлейкина-6, трансформирующего ростового фактора-р2, сосудистого эндотелиального фактора роста, фактора пигментного эпителия в слезной жидкости и молекул межклеточной адгезии и адгезии сосудистого эндотелия в сыворотке крови пациентов с катарактой на фоне непролиферативной диабетической ретинопатии и гипертонической болезни при использовании различных схем медикаментозной коррекции до и в различные сроки после хирургического лечения катаракты.

2. Изучить характер до- и послеоперационных изменений данных комплекса клинических показателей, включающего ультразвуковую биомикроскопию цилиарного тела, оптическую когерентную томографию центральной зоны сетчатки, аутофлюоресценцию и ангиографию после факоэмульсификации у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией и гипертонической болезнью.

3. На основании динамического сопоставления полученных клинико-лабораторных данных оценить характер выявленных закономерностей с позиции патогенетической общности и преемственности причинно-следственных механизмов развития сосудистых нарушений и непролиферативной диабетической ретинопатии.

4. Разработать индекс риска прогрессирования сосудистых нарушений после факоэмульсификации у больных с непролиферативной диабетической ретинопатией и гипертонической болезнью.

5. На основании сравнительного изучения клинико-лабораторных показателей оценить эффективность и патогенетическую обоснованность медикаментозной коррекции и профилактики послеоперационных сосудистых изменений у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией на фоне гипертонической болезни.

Научная новизна

1. Впервые показано, что при различных схемах медикаментозной коррекции гипертонической болезни у больных с сахарным диабетом и непролиферативной диабетической ретинопатией профиль основных иммунобиохимических показателей, ответственных за развитие сосудистых нарушений и диабетической ретинопатии, после выполнения факоэмульсификации и имплантации интраокулярной линзы имеет разнонаправленный характер изменений: наибольшая стабильность лабораторных показателей отмечена в группе пациентов, принимавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

2. Разработанный индекс риска прогрессирования ретинопатии, основанный на особенностях изменения до- и послеоперационного соотношения УЕОР и РЕОБ, с высокой достоверностью позволяет оценивать вероятность прогрессирования сосудистых изменений при диабетической ретинопатии и своевременно проводить профилактические (лазерные) вмешательства.

3. Впервые на основании динамического сопоставления данных клинических и иммунологических исследований показана патогенетическая обоснованность и клинико-офтальмологическая эффективность использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией и гипертонической болезнью, основанная на стабилизации эндотелиапьной дисфункции и минимизации сосудистых изменений после факоэмульсификации катаракты и имплантации интраокулярной линзы.

Практическая значимость

1. На основе фундаментальных положений патофизиологии, подтвержденных клиническим опытом, обоснована патогенетическая целесообразность включения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в схему медикаментозной коррекции гипертонической болезни у больных с сахарным диабетом и непролиферативной диабетической ретинопатией.

2. Медикаментозное ведение больных с непролиферативной диабетической ретинопатией и гипертонической болезнью, включающее ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, обеспечивает послеоперационную стабильность маркеров эндотелиальной дисфункции, ростового сосудистого эндотелиального фактора УЕвР, которые приходят к исходным значениям через 1 месяц после факоэмульсификации, в отличие от пациентов, принимавших антигипертензивные средства других фармакологических групп, у которых стабилизация цитокинов и молекул эндотелиальной адгезии наступала через 3-6 месяцев после факоэмульсификации.

3. Разработанный индекс риска прогрессирования непролиферативной диабетической ретинопатии, основанный на сравнении до- и послеоперационного соотношения ангиогенного баланса УЕвР/РЕОР, позволяет в раннем послеоперационном периоде (на 3-й сутки) с высокой достоверностью (87%) прогнозировать характер течения диабетической ретинопатии и своевременно осуществлять профилактические мероприятия.

Положения, выносимые на защиту

1. Для повышения эффективности оперативного лечения катаракты и снижения рисков послеоперационных осложнений целесообразно включение в схему лечения гипертонической болезни у больных сахарным диабетом и непролиферативной диабетической ретинопатией ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

2. Разработанный индекс риска прогрессирования непролиферативной диабетической ретинопатии позволяет уже в раннем послеоперационном периоде (на 3-й сутки) с высокой достоверностью прогнозировать вероятность развития сосудистых изменений и прогрессирования диабетической ретинопатии, что является эффективным диагностическим показателем (инструментом) в определении тактики послеоперационного ведения, выборе сроков контрольных осмотров и своевременного проведения при необходимости лазеркоагуляции сетчатки.

Апробация работы

Работа прошла апробацию на научно-клинической конференции ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России (Москва, 2015).

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на клинической конференции ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России (Москва, 2014); XXVI Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии микрохирургии глаза» (Оренбург, 2014); на VII Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии (Екатеринбург, 2015); X Съезде офтальмологов России (Москва, 2015).

Практическая реализация результатов работы

Результаты исследований внедрены в клиническую практику клиник ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 6 - в периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов, используемых в диссертационных работах.

Приоритетность исследования подтверждена 2 патентами РФ на изобретения (№ 2478961, № 2477107).

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка используемой литературы, включающего 249 источников, из которых 138 - отечественных и 111 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 13 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы

Под наблюдением находились 130 пациентов, которые были распределены на три группы. В группу 1 вошли 30 пациентов с непролиферативной ДР без ГБ. К группе 2 были отнесены пациенты с непролиферативной ДР и ГБ, принимающие антигипертензивные препараты (80 пациентов), из них: подгруппа 2А получала ингибиторы АПФ (40 пациентов), подгруппа 2Б - другие антигипертензивные препараты (40 пациентов). Группу 3, контрольную, составили 20 больных с возрастной неосложненной катарактой без ГБ и СД.

Средний возраст пациентов составил 65,7±8 лет. Сахарный диабет у всех обследуемых пациентов был определен как средней степени тяжести и на всех этапах находился в стадии компенсации. Длительность течения СД - в среднем 7,5±2 лет. Стадия ДР у всех пациентов до проведения ФЭК была определена как непролиферативная. ГБ 2А стадии была определена у 72 человек, 2В - у 8 человек. ГБ у всех пациентов находилась в стадии компенсации.

Всем больным выполнялась микроинвазивная факоэмульсификация катаракты (ФЭК) с разрезом 1,8-2,0 мм на одном глазу с имплантацией ИОЛ Acrysof Natural или Acrysof IQ фирмы Alcon (США).

Было собрано 497 образцов слезной жидкости и сыворотки крови. Забор осуществлялся за 1 сутки до операции, на 3-й и 10-е сутки, через 1 и 3-6 месяцев после операции. Изучены клинико-лабораторные показатели гомеостаза: эндотелиальные факторы (VEGF, PEDF), цитокины (ИЛ-6, TGF-ß2), молекулы адгезии (sICAM, sVCAM). Результаты иммуноферментного анализа регистрировали на вертикальном фотометре «Униплан» (Россия) при длине волны 450 нм.

Статистический анализ данных был проведен с помощью пакета прикладных программ «Statistica 10» фирмы StatSoft, Inc. (США). Было вычислено среднее арифметическое значение (М), ошибку среднего арифметического значения (ш) и среднеквадратичное отклонение (Ö). Значимость различий вариационных рядов в несвязанных выборках оценивали с помощью критерия Манна-Уитни, в связанных попарно выборках - с помощью критерия Вилкоксона. Данные представлены в виде М±т, где М -средняя, т - ошибка средней или в виде М± о, где М - средняя, а-среднеквадратичное отклонение. Достоверным считали различие между сравниваемыми рядами с уровнем достоверной вероятности 95% (р<0.05). Для определения наиболее достоверных (весомых) для построения индекса риска прогрессирования ДР у пациентов после операции ФЭК без сопутствующей ГБ и на фоне течения ГБ был проведен корреляционный анализ. Корреляция показателей вычислялась по методу Спирмена.

Клинико-функциональные исследования проводились до операции, на 3-й и 12-14-й дни, через 1, 3 и 6 месяцев после ФЭК, а также в более отдаленном периоде (до 2 лет) и включали: визометрию («Topcon» АСР-6), тонометрию (Mentor 30 Classic), рефрактометрию («Topcon» KR-8800), определение ретинальной остроты зрения, периметрию (двухдуговой периметр с электронной системой ЕЦ МНТК «МГ»), биомикроскопию и прямую офтальмоскопию (щелевая лампа Opton SL 30М Zeiss, непрямой бинокулярный офтальмоскоп Heine omega 500, прямой электрический офтальмоскоп «Carl Zeiss»), оптическую когерентную томографию (оптический когерентный

11

томограф «Carl Zeiss Méditée Inc.»), аутофлюоресценцию (аппарат Spectralis HRA+OCT, Heidelberg Engeneering), ультразвуковую биомикроскопию циллиариого тела (аппарат «Ellex Eyecubed»), флюоресцентную ангиографию сетчатки (аппарат Spectralis HRA+OCT, Heidelberg Engeneering).

Результаты исследований

С целью повышения эффективности хирургического лечения катаракты у больных с СД на фоне ГБ в первой части нашего исследования была поставлена задача изучить до- и послеоперационные изменения концентраций ИЛ-6, TGF-ß2, VEGF, PEDF в слезной жидкости и sICAM, sVCAM в сыворотке крови при использовании различных схем медикаментозной коррекции ГБ, а также разработать индекс риска прогрессирования (ИРП) сосудистых нарушений после ФЭК у больных с ДР на фоне ГБ.

Было проведено динамическое исследование (3-й, 10-е сутки, через 1 и 36 месяцев после ФЭК) содержания ИЛ-6, TGF-ß2, VEGF, PEDF в слезной жидкости и sICAM, sVCAM в сыворотке крови исследуемых пациентов (табл. 1).

Таблица 1

Результаты иммунобиохимических исследований в различные сроки после

ФЭК (п=130), (М±ш)

Гру ппа Показатель До лечения 3-й сутки после ФЭК 10-е сутки после ФЭК 1 месяц после ФЭК 3-6 месяцев после ФЭК

ИЛ-6 пг/мл 29±3,1* 27,2±2,1* 31±3,3* 26±2,9* 29±1,8*

1 TGF-P пг/мл 603±31 673±39 653±41 664±38* 608±28

sICAM нг/мл 416±31 * 483±41* 415±36* 443±43* 453±27*

sVCAM нг/мл 1856±112* 1939±125* 2010±215* 1738±126* 1652±189*

VEGF нг/мл 256±12* 339±28*' 307±26*' 292±31* 241±18*

PEDF пг/мл 10,3±1,4 11,б±2,1 12,1±2,2 9,7±1,1 12,6±2,4

ИЛ-6 пг/мл 32±3,4* 34±2,1* 28±2,2* 31±1,6* 29±3,2*

2А TGF-ß пг/мл 693±42* 935±76*' 856±52*' 687±38* 705±45*

sICAM нг/мл 379±26* 406±31* 387±29* 415±50* 370±38*

sVCAM нг/мл 1615±148* 1801±135* 1903±201* 1716±101 * 1669±132*

УЕОР нг/мл 279±32* 389±49*' 465±38*' 342±36* 327±48*

РЕОР пг/мл 12,4±1,6 11,3±1,8 10,6±1,3 12,4±1,3 11,7±1,6

ИЛ-6 пг/мл 27±1,6* 42±2,1*' 37±1,4*' 35±1,9*' 30±2,2*

ТОР-Р пг/мл 905±78* 1183±101 *' 1216±143*' 1097±89*' 938±73*

2Б бЮАМ нг/мл 452±32* 513±48* 505±61* 487±39* 501±42*

вУСАМ нг/мл 2037±183* 1937±145* 2001±117* 1876±235* 1909±183*

УЕвР нг/мл 319±32* 491±31*' 487±35*' 452±26*' 439±34*

РЕОР пг/мл 14,1±2,1 9,6±1,Г 11,3±1,8 12,1±2,1 11,6±1,7

ИЛ-6 пг/мл 9,7±1,9 13,5±2,3 12,6±2,1 10,2±1,1 9,9±1,2

ТОР-Р2 пг/мл 552±26 610±31' 598±28 567±29 560±26

3 эГСАМ нг/мл 231±23 247±13 244±19 239±15 237±21

эУСАМ нг/мл 803±47 856±32 847±41 824±39 816±32

УЕОРнг/мл 183±14 201±13 196±10 199±16 187±10

РЕОР пг/мл 11,3±2,1 13,6±1,8 12,9±1,9 9,4±1,3 12,2±1,7

Примечание: * - достоверно отличается от значений показателя в контрольной группе (р<0,05)

1 - достоверно отличается от дооперационного показателя (р<0,05)

Наиболее значимые изменения в группе 1 у пациентов с ДР без ГБ были выявлены при оценке динамики концентрации УЕвР в слезной жидкости. Было показано, что на 3-й и 10-е сутки послеоперационного периода происходило достоверное нарастание его концентраций в слезной жидкости относительно данных, полученных до проведения операции.

Как и в группе 1, у обследованных пациентов группы 2А на всех этапах послеоперационного наблюдения не было выявлено достоверных изменений концентраций провоспалительного цитокина ИЛ-6 в слезной жидкости. Полученные данные свидетельствовали о том, что минимальный объем проводимого хирургического вмешательства и курс лечения ингибиторами АПФ позволяет купировать развитие воспалительного процесса. В группе 2Б достоверное повышение ИЛ-6 в динамике связано с ролью ИЛ-6 в механизмах развития ДР и сниженной способностью у данных пациентов купировать воспаление.

Наибольший интерес представляли данные, полученные при изучении содержания ТСР-Р2, являющегося непосредственный участником процессов

регуляции роста клеток и индуктором выработки УБвР. Было установлено его достоверное повышение на 3-й и 10-е сутки послеоперационного наблюдения в группе 2А, в которой пациенты принимали ингибиторы АПФ. Уровень ТвР-Р2 достиг дооперационного значения в данной группе к 1-му месяцу наблюдения. В группе 2Б такая динамика наблюдалась к 3-6 месяцам послеоперационного периода.

Аналогичные результаты были выявлены при анализе содержания УЕОБ в слезной жидкости пациентов обследованных групп. Было установлено, что в группе 2А происходило достоверное нарастание концентрации УЕвИ к 10-м суткам и возвращение к значениям, полученным до проведения оперативного лечения к 1-му месяцу наблюдения. В то же время, высокие концентрации УЕвР в слезной жидкости пациентов группы 2Б продолжали оставаться достоверно выше дооперационных значений до 3-6 месяцев.

При исследовании концентраций РЕБР в слезной жидкости было установлено, что в группе 2А в течение всего послеоперационного периода его уровень оставался сопоставимым с исходным значением, в то время как в группе 2Б он достоверно снижался к 3-м суткам, что, вероятно, может свидетельствовать о нарушении компенсаторных механизмов контроля ангиогенеза.

Для понимания патогенетической связи цитокининдуцированной реакции процессов прогрессирования ЭД, в частности, нарушения баланса УЕОБ и РЕБР, представлялось важным рассмотрение вопроса соотношения этих показателей до и после хирургического вмешательства. Соотношение этих факторов в динамике может рассматриваться как прогностический критерий риска прогрессирования ДР, т.к. РЕБР является физиологическим ингибитором УЕОР. Была поставлена задача - разработать индекс риска прогрессирования ДР на основании оценки изменения баланса ангиогенных факторов у больных ДР на фоне ГБ.

Индекс риска прогрессирования (ИРП) рассчитывали по отношению послеоперационного значения на 3-й сутки каждого фактора к его

14

дооперационным показателям (УЕОРроэ1орег/ргеорег; РЕОРроБ1орег/ргеорег), что дало возможность прогнозировать послеоперационное течение ДР (табл. 2).

Таблица 2

Определение значений индекса риска прогрессирования (ИРП) для прогноза диабетической ретинопатии

Течение непролиферативной ДР ИРПУЕСР ИРП РЕББ

Благоприятное течение <1,2 >1,0

Незначительное прогрессирование 1,2-1,4 0,9-1,0

Выраженное прогрессирование >1,4 <0,9

Опираясь на ранний методологический опыт (Гаврилова Н.А., 2004), для выявления взаимосвязи между лабораторными и клиническими (офтальмоскопия) признаками риска прогрессирования ДР был проведен корреляционный анализ изучаемых показателей у всех обследованных пациентов.

В результате проведенной статистической обработки был выявлен ряд корреляционных взаимосвязей, наиболее значимые из которых и присутствующие во всех трех группах наблюдения представлены в таблицах 3, 4,5.

Таблица 3

Корреляционные взаимосвязи между изучаемыми показателями у пациентов

группы 1 (п=30)

Показатель 1 Показатель 2 Коэффициент корреляции (г) Достоверность (Р)

ИРП VEGF ДДР через 1 мес. после операции 0,38 р<0,05

ИРП VEGF ДДР через 6 мес. после операции 0,47 р<0,04

ИРП PEDF ДДР через 1 мес. после операции -0,35 р<0,05

ИРП PEDF ДДР через 6 мес. после операции -0,49 р<0,04

ИРП VEGF \ТЮР до операции 0,51 р<0,01

ИРП VEGF УЕвР на 3-й сутки после операции 0,49 р<0,03

ИРП PEDF РЕОР до операции 0,39 р<0,04

ИРП PEDF РЕОР на 3-й сутки после операции 0,47 р<0,03

Примечание: ДДР - офтальмологические признаки прогрессирования ДР через 1 и 6 месяцев после операции сравнивали с дооперационными значениями.

Таблица 4

Корреляционные взаимосвязи между изучаемыми показателями у пациентов

группы 2А (п=40)

Показатель 1 Показатель 2 Коэффициент корреляции (г) Достоверность (Р)

ИРП VEGF ДДР через 1 мес. после операции 0,47 р<0,04

ИРП VEGF ДДР через 6 мес. после операции 0,52 р<0,03

ИРП PEDF ДДР через 1 мес. после операции -0,44 р<0,04

ИРП PEDF ДДР через 6 мес. после операции -0,47 р<0,04

ИРП VEGF VEGF до операции 0,49 р<0,03

ИРП VEGF VEGF на 3-й сутки после операции 0,38 р<0,05

ИРП PEDF PEDF до операции 0,41 р<0,05

ИРП PEDF PEDF на 3-й сутки после операции 0,49 р<0,04

Таблица 5

Корреляционные взаимосвязи между изучаемыми показателями у пациентов

группы 2Б (п=40)

Показатель 1 Показатель 2 Коэффициент корреляции (г) Достоверность (Р)

ИРП VEGF ДДР через 1 мес. после операции 0,59 р<0,01

ИРП VEGF ДДР через 6 мес. после операции 0,56 р<0,01

ИРП PEDF ДДР через 1 мес. после операции -0,49 р<0,03

ИРП PEDF ДДР через 6 мес. после операции -0,61 р<0,001

ИРП VEGF УЕвР до операции 0,39 р<0,05

ИРП VEGF УЕОР на 3-й сутки после операции 0,46 р<0,04

ИРП PEDF РЕОР до операции 0,49 р<0,03

ИРП PEDF РЕОР на 3-й сутки после операции 0,53 р<0,02

Во всех трех группах пациентов было показано наличие прямых достоверных взаимозависимостей между ИРП VEGF и ДДР через 1 и 6 месяцев после оперативного вмешательства. Указанное свидетельствовало о том, что чем выше рассчитанный ИРП VEGF, тем выше будет ДДР через 1 и 6 месяцев после операции. То есть, чем сильнее динамика нарастания концентраций фактора роста эндотелия сосудов, обладающего ангиогенной активностью, в послеоперационном периоде, тем выше риск офтальмологических фиксируемых признаков прогрессирования ДР.

Так же, во всех трех группах пациентов было показано наличие обратных достоверных взаимозависимостей между ИРП PEDF и ДДР через 1 и 6 месяцев после оперативного вмешательства. Указанное свидетельствовало, что чем выше рассчитанный ИРП PEDF, тем ниже будет ДДР через 1 и 6 месяцев после операции. То есть, чем сильнее динамика нарастания фактора роста пигментного эпителия, обладающего антиангиогенной активностью, в послеоперационном периоде, тем меньшим будет риск офтальмологических фиксируемых признаков прогрессирования ДР.

Наиболее выраженными установленные взаимосвязи были в группе 2Б, в которой выявлено наибольшее нарастание офтальмоскопических признаков прогрессирования ДР, что еще раз подтверждало взаимосвязь этих показателей.

Установленные прямые достоверные коррелятивные взаимосвязи между ИРП УЕвИ и концентрациями УЕОИ до и после операции, а также между ИРП РЕБР и концентрациями РЕБР до и после оперативного вмешательства, отражали прямую зависимость рассчитываемых индексов от концентраций определяемых показателей.

Таким образом, разработанный ИРП ДР в 87% случаев соответствовал клинической картине течения ДР в отдаленном послеоперационном периоде. Проведенный корреляционный анализ позволил сделать заключение о наличии взаимосвязей между изменениями лабораторных показателей, клиническими (офтальмоскопическими) признаками риска прогрессирования ДР и индексом риска прогрессирования диабетической ретинопатии. Указанное подтверждалось наличием достаточно выраженных взаимосвязей между изучаемыми показателями у пациентов всех трех групп, о чем свидетельствуют коэффициенты корреляции (г) и уровень достоверности (р).

Полученные результаты подтверждали наличие прогностической значимости предложенного индекса риска прогрессирования диабетической ретинопатии для пациентов без сопутствующей гипертонической болезни, с гипертонической болезнью на фоне приема различных групп антигипертензивных лекарственных средств.

Представленные данные динамики баланса про- и антиангиогенных факторов (УЕвР и РЕОР) дали возможность прогнозировать прогрессирование ЭД и ухудшение клинического течения ДР в отдаленном периоде наблюдения, а группу пациентов с ДР и ГБ, не принимавших ингибиторы АПФ, считать «группой повышенного риска».

Во второй части диссертационной работы приведены результаты клинико-функциональных исследований, основанные на сравнительном анализе.

Визометрия была проведена на 3-й сутки после операции, через 1 и 6 месяцев после ФЭК. На 3-й сутки после операции средняя острота зрения без коррекции в группе 1 составила 0,56±0,12, к 6 месяцам после ФЭК - 0,бб±0,12. На 3-й сутки после операции острота зрения без коррекции в группе 2А была равна 0,58±0,09, в группе 2Б - 0,55±0,1. К 6 месяцам после ФЭК острота зрения в группе 2А - 0,67±0,13, в группе 2Б - 0,63±0,1. При этом достоверной разницы по остроте зрения между пациентами групп 2А и 2Б выявлено не было. К 6-ти месяцам после операции было отмечено снижение остроты зрения у 12 пациентов из группы 2Б.

Офтальмоскопически на 3-й сутки после операции при детальном изучении глазного дна в группе 1 были выявлены единичные мелкие петехиальные кровоизлияния и микроаневризы. Таким образом, была подтверждена непролиферативная стадия ДР. Через 6 месяцев после операции произошло нарастание патологических клинических признаков (увеличение количества микрокровоизлияний) в группе 1 только в 3-х случаях, у остальных пациентов не было выявлено отрицательной динамики. Выявлены мелкие петехиальные кровоизлияния и микроаневризы у пациентов групп 2А и 2Б. Таким образом, была подтверждена непролиферативная стадия ДР в группе 2. Через 6 месяцев после операции произошло нарастание патологических клинических признаков в подгруппах, при этом в подгруппе 2Б отмечалось выраженное нарастание количества микрокровоизлияний по ходу сосудов, появление новых микроаневризм, сосуды были полнокровны с патологической извитостью.

Ультразвуковое исследование проводили до операции, на 3-й сутки, 12-14 день, через 1, 3 и 6 месяцев после ФЭК. В группе 1, с ДР без ГБ, на 3-й сутки после ФЭК произошло незначительное увеличение толщины цилиарного тела в среднем на 0,08±0,02 (на 14,3%) с ранней стабилизацией до исходных параметров. К 12-14-му дню - на 0,14±0,03 (на 25%) и возвращалось к исходному значению к 1-му месяцу. Также в группе 1 на 3-й сутки после ФЭК произошло достоверное уменьшение акустической плотности цилиарного тела,

19

которая снизилась на 30-40% от исходной акустической плотности, на 50% - на 12-14-е сутки и вернулась к исходному уровню через 1 месяц. Таким образом, послеоперационная реакция цилиарного тела, проявляющаяся при ультразвуковой биомикроскопии увеличением его толщины и снижением акустической плотности приходила к исходным значениям в самые ранние сроки у пациентов группы 1, что свидетельствовало о незначительных сосудистых изменениях после хирургической инвазии у пациентов с ДР без коморбидного заболевания ГБ.

В группе 2А на 3-й сутки отмечалось нарастание толщины цилиарного тела в среднем на 0,18±0,05 (на 28,6%), к 12-14-му дню - на 0,24±0,03 (на 38%), к 1-му месяцу - на 0,15±0,03 (на 23,8%) и возвращалось к исходному значению к 3-м месяцам. В группе 2Б изменения носили более выраженный и долгосрочный характер. На 3-й сутки отмечалось нарастание толщины цилиарного тела в среднем на 0,57±0,06 (на 90,5%), к 12-14-му дню - на 0,62±0,08 (на 98,4%), к 1-му месяцу - на 0,57±0,06 (на 90,5%), к 3-м месяцам -на 0,37±0,03 (на 58,7%) и восстановилось полностью только к 6-ти месяцам. На фоне утолщения цилиарного тела, вызванного гидратацией, произошло уменьшение акустической плотности цилиарного тела, которая снизилась в группе 2А на 40 % от исходной акустической плотности к 3-му дню, а к 12-14-му дню - на 60%. При этом в группе 2А происходила более ранняя стабилизация изучаемых показателей и к одному месяцу акустическая плотность оставалась сниженной относительно исходной только на 50%, а к 3-му месяцу вернулась к исходным значениям. В группе 2Б происходила поздняя стабилизация объемов цилиарного тела на фоне выраженного снижения акустической плотности. Акустическая плотность цилиарного тела снизилась в группе 2Б к 3-му дню после операции на 50% от исходного значения, к 12-14-му дню - на 65%. К одному месяцу акустическая плотность оставалась сниженной и составляла 60% от исходной, а к 3-м месяцам - 55%. Акустическая плотность стабилизировалась до исходной к 6-му месяцу. Это объясняется повышенной гидратацией (отеком) цилиарного тела в ответ на операционную

20

травму в группе 2Б, что характерно для прогрессирования ЭД.

По данным оптической когерентной томографии сетчатки, достоверной разницы в послеоперационных показателях на 3-й сутки и через 1 и 6 месяцев после ФЭК в группе 1 выявлено не было. У 8 пациентов группы 1 к 1-му месяцу произошло незначительное нарастание толщины центральной зоны сетчатки без достоверности, и стабилизация данных значений к 6 месяцам после ФЭК. Сравнение послеоперационных показателей утолщения центральной зоны сетчатки по данным ОСТ в группе 2А и 2Б показало значительные отличия. В группе пациентов с ДР и ГБ, принимавших ингибиторы АПФ, градиент утолщения центральной зоны сетчатки составил в среднем 12,9±1,4 мкм. В группе пациентов с ДР и ГБ, принимающих другие антигипертензивные препараты, градиент утолщения был выше и составил в среднем 32±1,9 мкм, что достоверно больше, чем в группе 2А (р<0,05).

Аутофлюоресценция была проведена на 3-й сутки, на 12-й день и через 6 месяцев после ФЭК. По данным исследования, были выявлены незначительные очаги гипераутофлюоресценции у 12 пациентов в группе 2А. В группе 2Б на 12-е сутки после операции у 25 пациентов отмечались изменения в виде фокусов гипераутофлюоресценции, свидетельствующей о накоплении липофусцина.

По данным флюоресцентной ангиографии и аутофлюоресценции, через 6 месяцев после ФЭК в группе 2Б отмечалось ухудшение сосудистого рисунка, нарастание количества микрокровоизлияний по ходу сосудов, появление новых микроаневризм, сосуды были полнокровны с патологической извитостью, что свидетельствует о прогрессировании ДР и сосудистых изменений. Четверым пациентам из данной группы уже через 6 месяцев после ФЭК потребовалось проведение лазерного лечения сетчатки в связи с выявленным макулярным отеком.

Таким образом, в рамках проведенного клинического исследования были полностью подтверждены закономерности, выявленные при изучении лабораторных показателей и разработанного ИРП ДР.

В группе 1 пациентов с ДР без ГБ, где на основании ИРП УЕвИ и ИРП РЕБР было спрогнозировано благоприятное течение ДР, по данным проведенных клинических исследований не было выявлено прогрессирования патологических процессов.

В группе 2А пациентов с ДР и ГБ, принимавших ингибиторы АПФ, ИРП УЕвР и ИРП РЕЭР были незначительно изменены, что клинически подтвердилось слабо отрицательной динамикой, с ранней стабилизацией показателей до исходных значений уже к 1-му месяцу после ФЭК.

В группе 2Б у пациентов с ДР и ГБ, принимавших антигипертензивные препараты других фармакологических групп, ИРП определил значительное смещение баланса сосудистых факторов УЕОБ и РЕББ в сторону нарастания ангиогенного потенциала. Клиническое наблюдение полностью подтвердило достоверность и высокую информативность разработанного ИРП ДР.Клиническое наблюдение полностью подтвердило чувствительность и информативность разработанного ИРП ДР. Выявленная картина в свете ультразвуковой биомикроскопии показывает более выраженную гидратацию цилиарного тела в ответ на операционную травму и позднюю нормализацию показателей в группе 2Б, что косвенно указывает на выраженность экссудативной реакции и усугубление ЭД. В отличие от группы 2А, по данным оптической когерентной томографии, в группе 2Б было выявлено достоверное увеличение толщины центральной зоны сетчатки в срок 1 месяц после ФЭК (р<0,05), и 4 пациентам данной группы потребовалась лазеркоагуляция сетчатки в связи с выявленным и прогрессирующим макулярным отеком. Выявленные при аутофлюоресценции зоны гипераутофлюоресценции в группе 2Б свидетельствуют о нарушении метаболической активности пигментного эпителия сетчатки, что подтверждает дальнейшее прогрессирование ЭД и ДР.

При этом важно отметить, что достоверность ИРП по группам значительно выше и более информативна, чем данные изменения цитокинов. Кроме того, изменения ИРП могут быть выявлены в более ранние сроки (на 3-й сутки после ФЭК), чем данные по изменению цитокинового профиля.

выводы

1. Установлено отсутствие достоверных изменений содержания маркеров про- и антиангиогенного баланса у больных с ДР без сопутствующей гипертонической болезни после ФЭК. Установлено, что у больных ДР и гипертонической болезнью, принимавших ингибиторы АПФ, отмечалось только кратковременное (до 1 месяца) повышение концентраций ТОР-Р2 и УЕвР, в отличие от пациентов, принимавших антигипертензивные препараты других фармакологических групп, у которых имелось выраженное и продолжительное (3-6 месяцев) повышение концентрации факторов роста и молекул адгезии, свидетельствующее о нарастании эндотелиальной дисфункции после факоэмульсификации катаракты.

2. По данным ультразвуковой биомикроскопии, установлена стабильность эхографических характеристик цилиарного тела у пациентов с ДР, ДР и гипертонической болезнью, принимавших ингибиторы АПФ, в отличие от пациентов, принимавших антигипертензивные препараты других фармакологических групп, у которых выявлено достоверно нарастание толщины цилиарного тела (на 98,4%) и снижение акустической плотности (на 65% от исходной), сохранявшиеся до 6 месяцев после ФЭК, что указывает на процессы реактивного отека цилиарного тела.

По данным оптической когерентной томографии, выраженное утолщение центральной зоны сетчатки, которое сохранялось более 6 месяцев и в 4 случаях привело к развитию макулярного отека и прогрессированию ДР, было выявлено после ФЭК только в группе пациентов с ДР и гипертонической болезнью, не принимавших ингибиторы АПФ.

Выявленные при аутофлюоресценции очаги гипераутофлюоресценции после ФЭК в группе пациентов с ДР и гипертонической болезнью, не принимавших ингибиторы АПФ, свидетельствуют о нарушении функционирования пигментного эпителия сетчатки, что косвенно указывает на

нарушение гематоретинального барьера, усугублении эндотелиальной дисфункции и повышает риск прогрессирования диабетической ретинопатии.

3. Установлена взаимосвязь между повышением содержания ТОР-Р2, УЕСИ на фоне снижения концентрации РЕОР и явлениями гидратации цилиарного тела, утолщением центральной зоны сетчатки, гипераутофлюоресценцией, и в целом нарастанием сосудистых изменений и прогрессированием диабетической ретинопатии, по данным ангиографии, у пациентов с ДР и гипертонической болезнью, не принимавших ингибиторы АПФ.

4. Разработанный индекс прогрессирования сосудистых нарушений после ФЭК у больных с ДР и гипертонической болезнью, основанный на до- и после операционном соотношении концентраций УЕвР и РЕОР, в 87% случаев оказался достоверным и может рассматриваться как информативный показатель прогнозирования течения ДР.

5. Показано, что медикаментозная коррекция гипертонической болезни у больных с сахарным диабетом включающая ингибиторы АПФ, является эффективным методом профилактики сосудистых изменений и прогрессирования диабетической ретинопатии после ФЭК.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предоперационная подготовка больных с катарактой на фоне сахарного диабета и гипертонической болезни должна базироваться на включении в схему медикаментозной коррекции антигипертензивных препаратов группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, как действенного условия профилактики прогрессирования сосудистых изменений после ФЭК.

2. Для раннего (на 3-й сутки после факоэмульсификации) прогнозирования послеоперационного течения диабетической ретинопатии и своевременного проведения профилактических мероприятий целесобразно использовать индекс риска прогрессирования диабетической ретинопатии,

24

основанный на до- и послеоперационном изменении ангиогенного баланса VEGF и PEDF.

Список опубликованных работ:

Ходжаев Н.С., Черных В.В., Трунов А.Н., Роменская И.В., Кунтышева К.Е. Влияние лазеркоагуляции сетчатки на клинико-лабораторные показатели у пациентов с диабетическим макулярным отеком // Вестник НГУ. - 2011. - № 4. - С. 48-53.

Ходжаев Н.С., Кунтышева К.Е., Виговский A.B. Влияние хирургии катаракты на состояние проангиогенного фактора VEGF у больных сахарным диабетом // Федоровские чтения-2011: Всерос. научно-практ. конф. с междунар. участием, 9-я: Сб. тез. - М., 2011. - С. 406.

Соломин В.А, Кунтышева К.Е. Глаукома, катаракта, ангиогенная терапия -темы сентябрьского дискуссионного клуба в Подмосковье // Мир офтальмологии. - 2011. - № 3. - С. 6.

Ходжаев Н.С., Кунтышева К.Е. Клинико-патогенетические аспекты развития и профилактики сосудистых нарушений у больных сахарным диабетом после хирургии катаракты // Вестник ВолГМУ. — 2013. - № 4. - С. 202-205.

Кунтышева К.Е. Оценка изменения активности ангиогенных факторов в прогнозе прогрессирования диабетической ретинопатии // Казанский медицинский журнал. - 2014. - № 2. - С. 284-287.

Ходжаев Н.С., Кунтышева К.Е. Изменения активности ангиогенных факторов после факоэмульсификации у больных с сахарным диабетом и гипертонической болезнью // Медицинский альманах. - 2014. - № 1. - С. 86-88.

Кунтышева К.Е., Ходжаев Н.С. Ангиогенные факторы в прогнозе прогрессирования диабетической ретинопатии // Точка зрения. Восток - Запад. -2014,-№2.-С. 106-107.

Ходжаев Н.С., Кунтышева К.Е. Диабетическая ретинопатия и гипертоническая болезнь: клинико-патофизиологические аспекты коморбидности и рациональной медикаментозной коррекции. // Вестник НГУ. - 2014. - № 3. - С. 72-75.

Ходжаев Н.С., Кунтышева К.Е. Оценка изменения активности ангиогенных факторов в прогнозе прогрессирования диабетической ретинопатии // Невские горизонты-2014: Всерос. научно-практ. конф.: Сб. науч. материалов- СПб.,

2014.-С. 473-475.

Ходжаев Н.С., Кунтышева К.Е. Изменение активности ангиогенных факторов после факоэмульсификации у больных с диабетической ретинопатией и гипертонической болезнью // Съезд офтальмологов России, 10-й: Сб. науч. материалов. - М., 2015. - С. 247.

Ходжаев Н.С., Черных В.В., Кунтышева К.Е. Клиническая оценка достоверности и прогностической значимости индекса прогрессирования ДР на фоне гипертонической болезни после ФЭК // Офтальмохнрургня. -

2015. -№3.- С. 40-44.

Биографические данные

Кунтышева Ксения Евгеньевна в 2010 году окончила лечебный факультет Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова. С 2010 по 2012 гг. проходила обучение в клинической ординатуре по специальности «офтальмология» в Федеральном государственном автономном учреждении «Межотраслевой научно-технический комплекс «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Федорова» Министерства здравоохранения РФ.

С 2012 по 2015 гг. обучалась в очной аспирантуре ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Фёдорова» Минздрава России. Имеет 12 печатных работ, 8 из них в журналах, рецензируемых ВАК РФ, 2 патента РФ на изобретения.

Подписано в печать: 13.10.2015 Объем 1,0усл.п.л. Тираж: 150 экз. Заказ № 1439 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский проспект д. 74 (495) 790-47-77 www.reglet.ru