Клинико-патогенетическое обоснование применения месалазина и даларгина в лечении болезни Крона

Ожегов, Евгений Владимирович

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование применения месалазина и даларгина в лечении болезни Крона

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Ожегов, Евгений Владимирович Хабаровск 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетическое обоснование применения месалазина и даларгина в лечении болезни Крона

На правах рукописи

ОЖЕГОВ Евгений Владимирович

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ МЕСАЛАЗИНА И ДАЛАРГИНА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЕЗНИ КРОНА

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Хабаровск 2010

003492860

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава (ректор д.м.н., проф. В.П. Молочный), на базе НУЗ ДКБ на станции Хабаровск-1 (директор к.м.н., доц. С.Н. Качалов) и Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО ДВГМУ (зав. д.м.н., проф. С.С. Тимошин)

Научный руководитель:

- доктор медицинских наук, профессор Сергей Алексеевич Алексеенко Научный консультант:

- доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Сергей Серафимович Тимошин

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Илья Михайлович Давидович

- кандидат медицинских наук Наталья Александровна Болоняева Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Росздрава.

Защита состоится «26» марта 2010 г., на заседании диссертационного совета Д 208.026.01 при ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Росздрава. (680000, Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, д. 35, конференц-зал).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава (г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35)

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор В.А. Добрых

Список сокращений:

5-АСК - 5-аминосалициловая кислота

БК - болезнь Крона

ВЗК - воспалительные заболевания кишечника

ГКС - глюкокортикостероиды

ДКБ - Дорожная клиническая больница

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

НЯК - неспецифический язвенный колит

ПАО - патологоанатомическое отделение

СРК - синдром раздраженного кишечника

ЦНС - центральная нервная система

XMJI - хемилюминесценция

CDAI - Crohn's Disease Activity Index

FDA - Food and Drug Administration

IBDQ - Inflammatory Bowel Disease Questionnaire

HLA - Human lymphocyte antigen

SF-36 - Study-Shot Form-36

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В структуре болезней желудочно-кишечного тракта по тяжести течения, частоте осложнений, летальности и инвалидизации болезнь Крона занимает одно из ведущих мест (Белоусова Е.А., 2008). В литературе имеются многочисленные данные об эпидемиологии, клинике, диагностике, патогенетической и симптоматической терапии БК. Эпидемиологические исследования по БК, соответствующие международным стандартам, в России проводятся в течение последних 12 лет. В настоящее время идет сбор и обработка информации о распространенности и уровню заболеваемости БК в регионах (Никулина И.В., Златкина А.Р., Белоусова Е.А., 2007). В статистических отчетах лечебно-профилактических учреждений болезнь Крона и неспецифический язвенный колит учитываются суммарно, что затрудняет сбор информации. В последние годы имеет место тенденция к росту заболеваемости и распространенности БК во всем мире (Г. Адлер, 2002), в том числе на территории РФ (Белоусова Е.А. 2002, Григорьев Г.А.,2007, Воробьев Г.И. 2008). Этиология заболевания остается неизвестной, а патогенез изучен недостаточно. Это диктует необходимость дальнейшего изучения этиологии и патогенеза БК, совершенствования методов лечения заболевания.

Современное патогенетическое лечение БК включает: производные 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), кортикостероиды,

антибактериальные препараты, иммунодепрессанты, антицитокиновую терапию (Белоусова Е.А., 2007). 5-АСК (месалазин) является стандартной базовой терапией, принятой во всем мире для индукции и поддержания ремиссии легких и среднетяжелых форм БК. Согласно Европейского Консенсуса по диагностике и лечению болезни Крона дополнительно

может использоваться будесонид (топический глюкокортикостероид). В России большая часть населения с легкой и среднетяжелой формой заболевания получает в качестве стандартной терапии месалазин. В связи с недостаточной эффективностью, только у 60-70% пациентов с БК удается достичь ремиссии. Недостаточная эффективность в индукции и поддержании ремиссии заболевания дает повод для поиска новых методов лечения.

Важным звеном патогенеза БК является оксидативный стресс (McKenzie S.J. et. al. 1996, Арутюнян А.В и соавт. 2000, , Beitran В. et. al. 2006, Меньшикова Е.Б. и соавт. 2008). Свободные радикалы, наряду с участием в процессах альтерации, расцениваются как вторичные мессенджеры, вовлеченные в различные физиологические процессы: пролиферацию, секрецию, апоптоз (Nielson О.Н et. al. 2001, Kitahora Т. et. al.. 2002, McKenzie SJ. et. al. 2006).

В литературе имеются сведения о возможности применения нейропептидов в лечении воспалительных заболеваний кишечника (Златкина А.Р., 2000, Хендерсон Д.М., 2000, D'Odorico А. et al. 2001). Синтезированный в Российском кардиологическом центре профессором М.И. Титовым стабильный аргинин-содержащий аналог лей-энкефалина -даларгин, получил широкое распространение при лечении ряда гастроэнтерологических заболеваний. Препарат обладает способностью взаимодействовать с периферическими дельта- и мю - опиатными рецепторами. По данным литературы даларгин оказывает цитопротективное действие и регулирует процессы репаративной регенерации в слизистой оболочке желудка, толстого кишечника. (Алексеенко С.А., Тимошин С.С., 1991, Мокрецова Е.В., Боровская Т.Ф., Тимошин С.С. 1998). Даларгин также обладает выраженной антиоксидантной активностью (Лебедько O.A. 1998, Животова И.А. и соав. 2008). Представляет интерес установить клиническую эффективность, а

также влияние даларгина на нарушения тканевого гомеостаза и выраженность оксидативного стресса в слизистой оболочке подвздошной кишки при БК. В доступной нам литературе мы не встретили сведений о применении даларгина для лечения БК.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения болезни Крона. Задачи исследования:

1. Оценить клиническую эффективность и качество жизни пациентов с болезнью Крона, получающих монотерапию месалазином и комплексную терапию месалазином и даларгином.

2. Изучить состояние пролиферативных процессов в слизистой оболочке подвздошной кишки у пациентов с болезнью Крона, получающих месалазин и комплексную терапию, включающую месалазин и даларгин.

3. Изучить показатели оксидативного стресса в слизистой оболочке подвздошной кишки и сыворотке крови у пациентов с болезнью Крона, получающих месалазин и комплексную терапию, включающую месалазин и даларгин.

Научная новизна:

• Впервые получены данные показателей качества жизни по опроснику общего типа (БЕ-Зб) и специализированному опроснику (1ВО0>) для пациентов с болезнью Крона при монотерапии месалазином и комплексной терапии месалазином и даларгином.

• Впервые установлено, что важным звеном патогенеза БК является локальное проявление оксидативного стресса, сопровождающееся активацией процессов пролиферации энтероцитов.

• Впервые установлена нормализация процессов пролиферации эпителия в слизистой оболочке подвздошной кишки у пациентов с

болезнью Крона при комплексной терапии месалазином и дапаргином.

• Впервые установлена нормализация показателей оксидативного статуса в слизистой оболочке подвздошной кишки у пациентов с болезнью Крона при комплексной терапии месалазином и даларгином. Практическая значимость

Разработана новая комплексная схема лечения болезни Крона, включающая месалазин и даларгин. Полученные результаты подтверждают патогенетическую целесообразность применения лиганда опиатных рецепторов - даларгина в комплексной терапии болезни Крона. Схема может быть рекомендована для внедрения в клиническую практику.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Включение даларгина в комплексную терапию БК, в сравнении с монотерапией месалазином, сопровождается достоверным усилением положительных эффектов по клинико-эндоскопическим и показателям качества жизни по опросникам БР-Зб и ПШС?.

2. Высокий уровень гистоморфологической активности при БК сопровождается увеличением пролиферативной активности эпителия в слизистой оболочке подвздошной кишки и формированием системного и локального оксидативного стресса.

3. Включение даларгина в комплексную терапию БК, по сравнению с монотерапией месалазином, приводит к нормализации уровня гистологической и пролиферативной активности, а также интенсивности оксидативного стресса на локальном уровне.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенной научно-исследовательской работы внедрены в работу терапевтических отделений Дорожной клинической больницы на станции Хабаровск-1, используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава.

Апробация работы

Основные материалы диссертации доложены на XII Европейском конгрессе колопроктологов (г.Москва, 2008), конкурсе молодых ученых ДВГМУ (2009г.) и апробации диссертации на межкафедральном заседании (кафедра госпитальной терапии, кафедра факультетской терапии, кафедра факультетской терапии педиатрического и стоматологического факультета ГОУ ВПО ДВГМУ).

Публикация результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ. Получен патент РФ на изобретение №140808 от 19.11.2009 «Способ применения даларгина в комплексной терапии болезни Крона».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, проиллюстрирована 12 таблицами, 10 рисунками, 2 приложениями, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 220 источников (101 отечественных и 119 зарубежных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В исследование были включены пациенты, проходившие обследование и лечение на базе терапевтических отделений Дорожной клинической больницы (ДКБ) на станции Хабаровск-1. На проведение исследования было получено согласие этического комитета ДКБ, у всех пациентов получено информированное согласие на участие в исследовании. Обследовано 45 больных (24 мужчин и 21 женщина, средний возраст 40,2±11,4 года) с впервые выявленной БК легкой и средней степени тяжести, с поражением терминального отдела подвздошной кишки в стадии обострения. Диагноз БК был установлен на основании критериев Европейской организации по изучению болезни Крона и язвенного колита (2004г).

Обследованные больные были разделены на две рандомизированные группы: группа №1 (п=30), в которой пациенты получали стандартную терапию месалазином 3,0 г в сутки в течение 8 недель и группа №2 (п=15), в которой пациенты получали комплексную терапию (месалазин 3,0 г в сутки в течение 8 недель и 2 мг даларгина). Даларгин вводили в течение 4 недель в/м по 1 мг 2 раза в день.

Использовался принцип фиксированной (стратифицированной) рандомизации. Стратифицированная рандомизация производится с учетом слоев (страт), на которые разделяется целевая совокупность по каким-либо признакам, например, по полу, возрасту тяжести заболевания, с целью достижения большей репрезентативности, формируемой выборочной совокупности (Гланц С. Е., 2008).

Группу сравнения составили 30 человек (22 женщины, 8 мужчин, средний возраст - 39,34±9,25 лет). Пациенты обратились в клинику по поводу

функционального заболевания - синдрома разраженного кишечника (СРК). Диагноз СРК был установлен согласно III Римским критериям (2007г).

Качество жизни оценивали по опросникам SF-36 и IBDQ. Определение тяжести БК проводили по индексу активности Best.

Для исследования толстого кишечника и терминального отдела подвздошной кишки проводили фиброколоноилеоскопию по стандартной методике аппаратами фирмы «Olympus» с торцевой оптикой. Подготовка кишечника к исследованию осуществлялась препаратом Макроголь 4000 (Фортране®) Выполнялась прицельная ступенчатая биопсия слизистой оболочки толстого кишечника и терминального отдела подвздошной кишки. Биоптаты направлялись на патогистологическое исследование и описание в патологоанатомическое отделение ДКБ. Патогистологическое заключение о препаратах слизистой оболочки подвздошной кишки с определением степени активности воспалительного процесса было выполнено заведующей ПАО ДКБ И.И. Куруновой.

Исследование пролиферативной активности эпителия слизистой оболочки подвздошной кишки было выполнено в Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО ДВГМУ. Для иммуногистохимического исследования использовали в качестве фиксатора 10% раствор формалина на фосфатном буфере. Затем препараты промывали в проточной воде в течение суток с последующим помещением в 70% этанол. Обезвоживание в батарее восходящих спиртов и растворителей, заключение в парафин выполнено по стандартной методике. Срезы 5 микрон были помещены на обезжиренные предметные стекла. Определение показателя пролиферации эпителия - экспрессию антигена Ki-67 проводили с помощью иммуногистохимической полимерной технологии Novolink (Polymer Detection System), Novocastra™. Индекс экспрессии антигена Ki-67 выражался в процентах. Подсчет

индекса метки Ki-67- позитивных клеток, после окрашивания гематоксилином, осуществлялся в процентах из расчета на 500 подсчитанных клеток. Приготовление иммуногистохимических препаратов осуществлялось при техническом содействии старшего научного сотрудника ЦНИЛ к.м.н. М. Ю. Флейшман.

Для интегральной оценки процессов свободно-радикального окисления сыворотки крови и гомогенизированных биоптатов слизистой оболочки подвздошной кишки использовали метод хемилюминесценции. Регистрацию хемилюминесценции осуществляли на люминесцентном спектрометре LS-50В фирмы "PERKIN ELMER" (Швейцария). Стандартизацию сигнала и математическую обработку кривых выполняли с помощью встроенной программы «Finlab». Спонтанную и индуцированную Fe2+ ХМЛ исследовали по методу Ю. А. Владимирова и соавт. (1991). Определяли: светосумму за 1 мин. спонтанной ХМЛ (Ssp), величина которой коррелирует с интенсивностью свободнорадикальных процессов; максимум «быстрой» вспышки (h), индуцированной ХМЛ, свидетельствующий о содержании гидроперекисей липидов, светосумму (Sind-1) за две минуты, после «быстрой» вспышки, отражающую скорость образования перекисных радикалов. Кинетику хемилюминесценции, инициированную Н202 в присутствии люминола, анализировали по следующим параметрам: максимуму свечения (Н), указывающему на потенциальную способность биологического объекта к перекисному окислению, светосумме за 2 мин. ХМЛ (Sind-2), величина которой свидетельствует об активности антиоксидантной антирадикальной защиты. Интенсивность ХМЛ, измеренную в милливольтах, рассчитывали на 1 мл сыворотки крови или 1 мг ткани и выражали в относительных единицах. Исследование методом ХМЛ проведено под руководством ведущего научного сотрудника ЦНИЛ д.м.н. O.A. Лебедько.

Полученные в ходе исследования результаты были обработаны статистически на персональном компьютере при помощи трех программ: Microsoft Excel (пакет программ Office 2003), программы Primer of Biostatistics, версия 4.03 для операционной системы Windows и программы MAP-R, версия 2.0 для операционной системы Windows, включающей в себя автоматический анализ результатов вопросника SF-36. Достоверность различий определялась по критерию Стьюдента (t). Критерий Стьюдента определялся по стандартным таблицам «Критические значения коэффициента Стьюдента (t-критерия) для доверительной различной вероятности и числа степеней свободы». В случае повторных измерений (до и после лечения) использовался парный критерий Стьюдента. Различие считали достоверным при р<0,05. При анализе зависимости непараметрических данных был использован коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для определения связи количественных признаков использован коэффициент корреляции Пирсона.

Результаты исследования и их обсуждение

Полученные результаты свидетельствуют, что исходно, до начала терапии, у пациентов с БК наблюдалось, по опроснику SF-36, достоверное снижение показателей физического и психического здоровья по отношению к группе сравнения. Сравнительная оценка физического и психического здоровья у пациентов с БК, получавших месалазин, не выявила достоверного улучшения через 8 недель терапии. Индекс физического здоровья увеличился до 34,33±1,2 баллов, индекс психического здоровья вырос до 37,87±1,5, разница была недостоверной (р>0,05). Сравнительная оценка физического и психического здоровья у пациентов с БК, получавших комплексную терапию месалазином и даларгином, выявила достоверное улучшение показателей через 8 недель терапии. Индекс физического здоровья увеличился до 37,87±1,2 (р<0,05), индекс психического здоровья достоверно вырос до 33,2±1,6 (р<0,05).

Нами было также проведено исследование качества жизни пациентов с использованием специализированного опросника IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire). Полученные результаты показали значительное снижение качества жизни пациентов с БК при суммарной оценке кишечных, системных, социальных и эмоциональных проявлений. Среднее значение индекса составило 126,1 ±10,1 баллов в группе, получавшей месалазин, и 130,6±6,67 баллов в группе, получавшей комплексное лечение месапазином и даларгином.

Таблица 1

Показатели качества жизни по опроснику БР-Зб групп у пациентов с БК, получавших монотерапию месалазином и комплексную терапию месалазином и даларгином

Группа пациентов Физическое здоровье Психическое здоровье

До лечения После лечения До лечения После лечения

Группа сравнения (п=30) 45,4±1,75 46,9±1,56

Группа с БК, получавшая месалазин (п=30) 28,9±1,61* 34,33±1,2 32,8±1,7* 37,87±1,5

Группа с БК, получавшая месалазин и даларгин(п=15) 28,93±0,71* 37,87±1,2** 28,47±0,91* 33,2±1,6**

*р<0,05 - достоверность по отношению к группе сравнения. **р<0,05 - достоверность по отношению к показателям до лечения.

Через 8 недель терапии месалазином оценка показателей не выявила достоверного повышения качества жизни. Среднее значение индекса возросло до 140,27±6,59 баллов (р>0,05). После 8 недель комплексной терапии месалазином и даларгином оценка показателей выявила достоверное повышение качества жизни. Среднее значение индекса возросло до 185,67±4,72 баллов (р<0,05).

Оценка активности БК по индексу BEST выявила достоверное снижение активности заболевания в группе пациентов, получавших комплексную терапию месалазином и даларгином (р<0,05). В группе пациентов, получавших месалазин, достоверной разницы получено не было. Результаты исследования морфологической картины в слизистой оболочке подвздошной кишечника у пациентов с БК до лечения выявили выраженную воспалительную реакцию. Изучение морфологической картины в слизистой оболочке подвздошной кишки у пациентов с БК до лечения выявило выраженные воспалительные изменения: афты, трансмуральное поражение слизистой оболочки с лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрацией, формирование подслизистых гранулем, воспаление крипт с формированием крипт-абсцессов. Показатели морфологических изменений в слизистой оболочке подвздошной кишки оценивались с установлением степени гистологической активности процесса.

До начала терапии у всех 45 пациентов морфологические изменения указывали на умеренную степень гистологической активности в слизистой оболочке подвздошной кишки. После проведения 8 недельного курса терапии месалазином были получены данные о снижении степени гистологической активности у 6 пациентов (20%) до низких значений (Р<0,05).

После проведения комплексного лечения месалазином и даларгином были получены данные о снижение степени гистологической активности у И пациентов (73,3%) до низких значений (р<0,05). Согласно межгрупповому сравнительному анализу по критерию Фишера в группе пациентов, получавших месалазин и даларгин, эффект был достоверно более выраженным (таблица 2).

Таблица 2

Показатели гистологической активности заболевания у пациентов с БК, получавших монотерапию месалазином и комплексную терапию месалазином и даларгином

Показатели Группа получавшая монотерапию месалазином (п=30) Группа, получавшая комплексную терапию месалазином и даларгином (п=15)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Низкая степень гистологической активности 0 6* 0 И*

Умеренная степень гистологической активности 30 24 15 6

* - достоверность по отношению к показателям до лечения (р<0,05).

Нами были получены следующие результаты исследования процессов пролиферации эпителия в слизистой оболочке подвздошной кишки у

пациентов в группе сравнения: индекс меченых ядер (ИМЯ) KI-67 составил 10,64±0,62. Это совпадает с данными литературы, где авторы приводят близкие по значению ИМЯ (Ferguson A. et. al., 1977, Maglinte D.D. et. al., 1992, Savidge T.C. et al., 1995, Tursi A. et al. 2000). У пациентов с БК до лечения имела место активация процессов пролиферации эпителия по сравнению с неизмененной слизистой оболочкой. Индекс меченых ядер составил 24,05±1,17 в группе пациентов, получавших месалазин (р<0,05), и 22,91±0,92 в группе больных, получавших месалазин и дапаргин (р<0,05). Активация пролиферативных процессов имеет место при хронических гастродуоденитах, дивертикулярной болезни тонкого кишечника, инфекционных энтероколитах (Maglinte D.D. et. al., 1992, Боровская Т.Ф. 1993, Sharp В.М. 2004). Эта реакция имеет, по-видимому, компенсаторный характер и направлена на поддержание тканевого гомеостаза, нарушенного основным патологическим процессом. После проведения монотерапии месалазином отмечалось достоверное уменьшение пролиферативной активности энтероцитов (индекс меченых ядер составил 18,6±1,18, р<0.05), направленное на нормализацию процессов клеточного деления. В группе пациентов, получавших комплексное лечение месалазином и даларгином, произошли аналогичные изменения (индекс меченых ядер составил 14,38±0,82, р<0.05) . При межгрупповом сравнении после лечения эти изменения носили достоверно более выраженный характер у пациентов, получавших месалазин и дапаргин.

Способность даларгина нормализовать процессы пролиферации при гастроэнтерологических заболеваниях отмечалась в исследованиях ряда авторов. Нормализация процессов клеточного деления после лечения даларгином больных с эрозивно-язвенным поражением желудка и 12-перстной кишки отмечалось в исследованиях Л.А. Наумовой (2001). В работах Т.Ф. Боровской (1993) было показано, что использование

даларгина в комплексном лечении больных дизентерией приводит к ускорению выздоровления больных и нормализации процессов пролиферации эпителия в слизистой оболочки толстого кишечника.

Результаты исследования состояния свободно-радикального окисления в биоптатах слизистой оболочки подвздошной кишки указывают на формирование оксидативного стресса. Об этом свидетельствует достоверное превышение всех аналогичных показателей по отношению к группе сравнения: Ssp - в 2 раза, Sind-1 - в 1,8 раза, h - в 1,8-2,3 раза, Sind-2 - в 1,8-2,1 раза, Н - в 2,1-2,3 раза (р<0.05). После проведения стандартного лечения месалазином имело место достоверное изменение XMJ1-показателей: величина Ssp - снизилась в 1,5 раза, Sind-1 - в 1,4 раза, Sind-2 -в 1,8 раза (р<0.05). XMJI-анализ оксидативного статуса у пациентов, получавших комплексную терапию месалазином и даларгином, в сравнении с показателями до лечения показал достоверное улучшение всех показателей в биоптатах слизистой оболочки подвздошной кишки: снижение Ssp - в 1,5 раза, Sind-1 - в 1,7 раза, h - в 2 раза, Sind-2 - в 1,8 раза, Н - в 1,8 раза (р<0.05) (таблица 3). Полученные нами результаты подтверждают имеющиеся в литературе данные о важной роли оксидативного стресса в патогенезе болезни Крона. (Nielson О.Н., Ahnfelt-Ronne I., 1991, Kitahora Т. et. al. 1998, Арутинян Н.И. и соав. 2000, Меньшикова Е.Б. и соав. 2008).

Таким образом, у пациентов с болезнью Крона до лечения выявляется активизация процессов свободно-радикального окисления в слизистой оболочке подвздошной кишки на фоне снижения антиоксидантной, антирадикальной защиты, что проявляется развитием локального оксидативного стресса. После монотерапии месалазином в слизистой оболочке кишечника отмечается тенденция к снижению XMJI-маркеров свободно-радикального окисления. В группе пациентов, получавших комплексное лечение месалазином и даларгином, эти изменения носили

достоверно более выраженный характер. Это касалось показателей первичного этапа пероксидации липидов (h), содержания гидроперекисей липидов (Sind-1), резистентности к перекисному окислению (Н).

Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать использование комплексной терапии месалазином и даларгином при болезни Крона легкой и средней степени тяжести. Оценка клинической эффективности, гистоморфологических и эндоскопических изменений, состояния пролиферативных процессов эпителия в слизистой оболочке подвздошной кишки и показателей оксидативного стресса у пациентов с БК подтверждает преимущество комплексной терапии месалазином и даларгином в сравнении с монотерапией месалазином. Комплексное лечение месалазином и даларгином достоверно более эффективно в сравнении с монотерапией месалазином: в большей степени улучшает качество жизни пациентов, снижает активность заболевания по BEST, повышает процентное соотношения пациентов с низкой степенью гистологической активности в слизистой оболочке подвздошной кишки, нормализует пролиферативную активность энтероцитов, увеличивает антиоксидантную защиту на локальном уровне. Включение даларгина в комплексную терапию является важным фактором в предотвращении повреждения ткани кишечника свободными радикалами, что повышает эффективность лечения болезни Крона.

Таблица 3

Характеристика оксидативного стресса в слизистой оболочке подвздошной кишки у пациентов с болезнью Крона

Показатели ХМЛ в биоптатах слизистой оболочки подвздошной кишки Группа сравнения (п=30) Группа, получавшая месалазин (п=30) Группа, получавшая комплексную терапию месалазином и даларгином (п=15)

до лечения после лечения до лечения после лечения

Бэр. (отн.ед.) 0,11 ±0,02 0,22±0,02* 0,14±0,01** 0,22±0,02* 0,15±0,01**

И (отн.ед.) 0,12±0,01 0,28±0,03* 0,21±0,01* 0,22±0,02* 0,11±0,01**,***

БтсЫ (отн.ед.) 0,28±0,01 0,51±0,02* 0,36±0,03** 0,50±0,03* 0,29±0,03**,***

Н (отн.ед.) 0,17±0,01 0,36±0,02* 0,31±0,02* 0,39±0,03* 0,19±0,02**,***

5тс1-2 (отн.ед.) 0,24±0,02 0,52±0,02* 0,28±0,02** 0,43±0,03* 0,24±0,02**

* - р<0,05 по отношению к группе сравнения, ** - р<0,05 по отношению к показателям до лечения, *** - р<0,05 по отношению к показателям после лечения

Выводы

1. При оценке клинико-эндоскопических показателей и качества жизни у пациентов с болезнью Крона по опросникам БР-Зб и ГОБО комплексное лечение месалазином и даларгином более эффективно, чем монотерапия месалазином.

2. При БК высокий уровень гистоморфологической активности сопровождается увеличением пролиферативной активности эпителия в слизистой оболочке подвздошной кишки и формированием локального оксидативного стресса.

3. Монотерапия месалазином приводит к снижению уровня гистологической и пролиферативной активности, а также интенсивности свободнорадикального окисления.

4. Включение даларгина в комплексную терапию БК сопровождается достоверным усилением положительных эффектов по показателям гистологической и пролиферативной активности, свободнорадикального окисления по сравнению с группой пациентов, получавшей монотерапию месалазином.

Практические рекомендации

Комплексная терапия болезни Крона легкой и средней тяжести месалазином и даларгином может быть рекомендована для дальнейшего изучения и внедрения в гастроэнтерологическую практику.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Alekseenko S.A., Timoshin S.S., Lebedko О.А., Ozhegov E.V. Readings of ileum mucous membrane and blood serum oxidant state in patients with Crohn's disease receiving therapy mesalamine // Proktologia 2008. - Vol. 9. -p.30-31.

2. Ожегов E.B., Алексеенко C.A., Афонина И.Ю. Сравнительный анализ диагностической значимости опросников SF-36 и IBDQ при оценке качества жизни у пациентов с болезнью Крона // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007.- №5.- с.47

3. Алексеенко С.А., Лебедько О.А., Ожегов Е.В. Применение даларгина в комплексной терапии болезни Крона // Материалы VIII Конференции гастроэнтерологов ЮФО. Гастроэнтерология Юга России. - Ростов-на Дону.-2009.-с. 11-17.

4. Алексеенко С.А., Ожегов Е.В. Способ применения даларгина в комплексной терапии болезни Крона // Патент России. - №140808. - 2009.

5. Ожегов Е.В., Алексеенко С.А., Лебедько О.А., Флейшман М.Ю., Тимошин С.С. Применение даларгина в комплексной терапии болезни Крона // Дальневосточный медицинский журнал. 2009. - №2. - с. 11-13.

6. Ожегов Е.В., Алексеенко С.А., Флейшман М.Ю., Тимошин С.С. Комплексная оценка клинических, гистоморфологических и пролиферативных показателей у пациентов с болезнью Крона на фоне лечения даларгином. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009.- №5.- с.51

Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Печать оперативная. Усл. печ. л. 0,8. Уч. изд. л. 1,6. Тираж 100. Заказ 1-369

Отпечатано в РИЦ Института повышения квалификации специалистов здравоохранения. 680009, г. Хабаровск, ул. Краснодарская, 9

Оглавление диссертации Ожегов, Евгений Владимирович :: 2010 :: Хабаровск

Оглавление.

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Современные представления об эпидемиологии, этиологии и патогенезе болезни Крона.

1.2 Диагностика болезни Крона.

1.3 Особенности терапии болезни Крона на современном этапе .:.

1.4 Роль лигандов опиатных рецепторов и оксидативного стресса при патологии желудочно-кишечного тракта.

1.5 Использование показателей качества жизни у пациентов с болезнью Крона для оценки эффективности терапии.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Клиническая характеристика групп пациентов с болезнью Крона.

2.2 Оценка качества жизни у пациентов с болезнью Крона по опросникам SF-36, IBDQ и определение тяжести болезни Крона по индексу Best.

2.3 Сопоставление эндоскопической, гистологической картины и пролиферативной активности слизистой оболочки подвздошной кишки у пациентов с болезнью Крона.г.

2.4 Сопоставление показателей оксидативного стресса в слизистой оболочке подвздошной кишки и сыворотке крови у пациентов с болезнью Крона.

2.5 Статистическая'обработка результатов.'.

Глава 3. Оценка клинической эффективности, гистоморфологических и эндоскопических изменений у пациентов с болезнью Крона, получавших монотерапию месалазином и комплексную терапию включающую месалазин и даларгин.

4. Оценка состояния пролиферативных процессов в слизистой оболочке подвздошной кишки у пациентов с болезнью Крона, получавших монотерапию месалазином и комплексную терапию включающую месалазин и даларгин.

Глава 5. Оценка состояния оксидативного статуса у пациентов с болезнь Крона получавших монотерапию месалазином и комплексную терапию включающую месалазин и даларгин.

5.1 Сравнительная характеристика оксидативного статуса у пациентов с болезнью Крона на фоне терапии месалазином и комплексной терапии месалазином и даларгином.

5.2 Характеристика оксидативного статуса у пациентов с болезнью Крона на фоне терапии месалазином и комплексной терапии месалазином и даларгином , в зависимости от данных морфологического обследования.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Ожегов, Евгений Владимирович, автореферат

Актуальность проблемы

В структуре болезней желудочно-кишечного тракта по тяжести течения, частоте осложнений, летальности и инвалидизации болезнь Крона (БК) занимает одно из ведущих мест [1,6,9]. В литературе имеются многочисленные данные об эпидемиологии, клинике, диагностике, патогенетической и симптоматической терапии БК. Эпидемиологические исследования по БК, соответствующие международным стандартам, в России проводятся в течение последних 12 лет. В настоящее время идет сбор и обработка информации о распространенности и уровне заболеваемости БК в регионах [9,14,25,56]. В статистических отчетах лечебно-профилактических учреждений болезнь Крона и неспецифический язвенный колит учитываются суммарно, что затрудняет сбор информации. В последние годы имеет место тенденция к росту заболеваемости и распространенности БК во всем мире, в том числе на территории РФ [5,9,30,56]. Этиология заболевания остается неизвестной, а патогенез изучен недостаточно. Это диктует необходимость дальнейшего изучения этиологии и патогенеза БК, совершенствования методов лечения заболевания. Современное патогенетическое лечение БК включает: производные 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), кортикостероиды, антибактериальные препараты, иммунодепрессанты, антицитокиновую терапию [12,71,80,81,87]. 5-АСК (месалазин) является стандартной базовой терапией, принятой во всем мире для индукции и поддержания ремиссии легких и среднетяжелых форм БК [12,13]. Согласно Европейскому Консенсусу по диагностике и лечению болезни Крона может использоваться будесонид (топический глюкокортикостероид) [9,12,13]. В России большая часть населения с легкой и среднетяжелой формой заболевания получает в качестве стандартной терапии месалазин. В связи с недостаточной эффективностью только у 60-70% пациентов с БК удается достичь ремиссии [9,76,78]. Недостаточная эффективность в индукции и поддержании ремиссии заболевания дает повод для поиска новых методов лечения. Важным звеном патогенеза БК является оксидативный стресс [67,96,152,174]. Свободные радикалы, наряду с участием в процессах альтерации, расцениваются как вторичные мессенджеры, вовлеченные в различные физиологические процессы: пролиферацию, секрецию, апоптоз [4,23,24,49].

В литературе имеются сведения о возможности применения нейропептидов в лечении воспалительных заболеваний кишечника [10,38,50,151]. Синтезированный в Российском кардиологическом центре профессором М.И. Титовым стабильный аргинин-содержащий аналог лей-энкефалина - даларгин получил широкое распространение при лечении ряда гастроэнтерологических заболеваний. Препарат обладает способностью взаимодействовать с периферическими дельта- и мю - опиатными рецепторами [29]. По данным литературы даларгин оказывает цитопротективное действие и регулирует процессы репаративной регенерации в слизистой оболочке желудка, толстого кишечника [2,18,22,51]. Даларгин также обладает выраженной антиоксидантной активностью [22,50,51]. Представляет интерес установить клиническую эффективность, а также влияние даларгина на нарушения тканевого гомеостаза и выраженность оксидативного стресса в слизистой оболочке подвздошной кишки при

БК. В доступной нам литературе мы не встретили сведений о применении даларгина для лечения БК.

Цель исследования:

Повышение эффективности лечения болезни Крона.

Задачи исследования:

1. Оценить клиническую эффективность и качество жизни пациентов с болезнью Крона, получавших монотерапию месалазином и комплексную терапию месалазином и даларгином.

2. Изучить состояние пролиферативных процессов в слизистой оболочке подвздошной кишки у пациентов с болезнью Крона, получавших месалазин и комплексную терапию, включающую месалазин и даларгин.

3. Изучить показатели оксидативного стресса в слизистой оболочке подвздошной кишки и сыворотке крови у пациентов с болезнью Крона, получавших месалазин и комплексную терапию, включающую месалазин и даларгин.

Научная новизна:

• Впервые получены данные показателей качества жизни по опроснику общего типа (БР-Зб) и специализированному опроснику (ГОБС)) для пациентов с болезнью Крона при монотерапии месалазином и комплексной терапии месалазином и даларгином.

• Впервые установлена нормализация процессов пролиферации эпителия в слизистой оболочке подвздошной кишки у пациентов с болезнью Крона при комплексной терапии месалазином и даларгином.

Практическая значимость

Разработана новая комплексная схема лечения болезни Крона, включающая месалазин и даларгин. Полученные результаты подтверждают патогенетическую целесообразность применения лиганда опиатных рецепторов — даларгина в комплексной терапии болезни Крона. Схема может быть рекомендована для внедрения в клиническую практику. Внедрение результатов исследования

Основные материалы диссертации доложены на XII Европейском конгрессе колопроктологов (г. Москва, 2008), конкурсе молодых ученых ДВГМУ (2009г.) и апробации диссертации на межкафедральном заседании (кафедра госпитальной терапии, кафедра факультетской терапии, кафедра факультетской терапии педиатрического и стоматологического факультета ГОУ ВПО ДВГМУ).

Публикация результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, включая 1 статью в журнале, рекомендованном высшей аттестационной комиссией (ВАК) для кандидатских и докторских диссертаций. Получен патент РФ на изобретение №140808 от 19.11.2009 «Способ применения даларгина в комплексной терапии болезни Крона». Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Включение даларгина в комплексную терапию БК, в сравнении с монотерапией месалазином, сопровождается достоверным усилением положительных эффектов . по клинико-эндоскопическим показателям и показателям качества жизни по опросникам ББ-Зб и ГОБС).

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетическое обоснование применения месалазина и даларгина в лечении болезни Крона"

Выводы

1. При оценке клинико-эндоскопических показателей и качества жизни у пациентов с болезнью Крона по опросникам ЗБ-Зб и ГВБС) комплексное лечение месалазином и даларгином более эффективно, чем монотерапия месалазином.

3. Монотерапия месалазином приводит к снижению уровня гистологической и пролиферативной активности, а также интенсивности свободно-радикального окисления.

4. Включение даларгина в комплексную терапию БК сопровождается достоверным усилением положительных эффектов по показателям гистологической и пролиферативной активности, свободно-радикального окисления по сравнению с группой пациентов, получавших монотерапию месалазином.

Практические рекомендации

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Ожегов, Евгений Владимирович

1. Адлер, Г. Болезнь Крона и язвенный колит Текст. / Г. Адлер. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 19-25с.

2. Алексеенко, С. А. Влияние даларгина на репаративную способность гастродуоденальной слизистой оболочки у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки Текст. / С. А. Алексеенко, С. С. Тимошин,

3. A. А. Штука // Клиническая медицина. 1991. - № 3. - С. 75-77.

4. Аруин, Л. И. Морфологическая диагностика болезни желудка и кишечника Текст. / Л. И. Аруин, Л. Л. Капуллер, В. А. Исаков. М.: Триада-Х, 1998.-496 с.

5. Арутюнян, А. В. Методы оценки свободно-радикального окисления и1антиоксидантной системы организма Текст.: методические рекомендации / А. В. Арутюнян, Е. Е. Дубинина, Н. Н. Зыбина. СПб.: Наука, 2000.-С. 198.

6. Бабасинов, А. А. Распространенность воспалительных заболеваний кишечника в общей популяции Текст. / А. А. Бабасинов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2007.-№5.-С. 135.

7. Белоусова, Е. А. Выбор тактики лечения при разных клинических вариантах болезни Крона Текст. / Е. А. Белоусова, Н. А. Морозова, Н.

8. B. Никитина // Болезни органов пищеварения. 2006. - № 2. - С. 73-77.

9. Белоусова, Е. А. Генетические аспекты гормонорезистентности при ВЗК Текст. / Е. А. Белоусова, Н. А. Морозова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - № 5. — С. 12.

10. Белоусова, Е. А. Глюкокортикоиды для местного применения при болезни Крона: опыт использования будесонида (Буденофалька) в

11. России Текст. / Е. А. Белоусова, А. Р. Златкина, И. В. Никулина, Н. В. Никитина // Фарматека. 2005. - № 7. - С. 39-42.

12. Белоусова, Е. А. Европейский консенсус по лечению болезни Крона Текст. / Е. А. Белоусова // Фарматека. 2008. - № 2. - С. 52-57.

13. Белоусова, Е. А. Иммунные механизмы при воспалительных заболеваниях кишечника и методы селективной иммунокоррекции Текст. / Е. А. Белоусова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - № 4. — С. 48-57.

14. Белоусова, Е. А. Инфликсимаб (Ремикейд) в лечении рефракторных форм болезни Крона Текст. / Е. А. Белоусова, Н. А. Морозова, Н. В. Никитина//Болезни органов пищеварения. 2005. - № 1. - С. 28-32.

15. Белоусова, Е. А. Рекомендации по диагностике и лечению неосложненных форм болезни Крона Текст. / Е. А. Белоусова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. - № 4. - С. 23-26.

16. Белоусова, Е. А. Фармакотерапия и алгоритм лечения болезни Крона легкой и средней степени тяжести с позиции медицины, основанной на доказательствах Текст. / Е. А. Белоусова // Фарматека. 2004. - № 13. -С. 8-18.

17. Белоусова, Е. А. Язвенный колит и болезнь Крона Текст. / Е. А. Белоусова. Тверь, 2002. - 128 с.

18. Бойко, Т. И. Воспаление и эндотелиальная дисфункция при хронических воспалительных заболеваниях кишечника Текст. / Т. И. Бойко, М. В. Стойкевич, Е. В. Сорочан // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. - № 5. — С. 54.

19. Бондаренко, В. М. Пробиотики и механизмы их лечебного действия Текст. / В. М. Бондаренко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. - № 3. - С. 28-32.

20. Брико, Н. И. Микрофлора ротовой полости у пациентов с болезнью Крона Текст. / Н. И. Брико, О. А., Кондракова, В. Н. Бабин // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2009. - № 1. - С. 71-76.

21. Булгаков, С. А. Даларгин в панкреатологии Текст. / С. А. Булгаков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2009-№5.-С. 67.

22. Бурневич, Э. Я. Поражение печени при болезни Крона Текст. / Э. Я. Бурневич, В. С. Авдеев // Врач. 2005. - № 7. - С. 27-29.

23. Валенкевич, Л. Н. Болезни органов пищеварения Текст. / Л. Н. Валенкович, О. И. Яхонтова. СПб., 2006. - С. 45-48.

24. Виноградов, В. А. Даларгин — наиболее активный синтетический аналог эндогенных опиатов для лечения язвенной болезни Текст. / В. А. Виноградов, В. М. Полонский // Терапевтический архив. 1988. - № 8.-С. 147-151.

25. Владимиров, Ю. А. Свободные радикалы в живых системах Текст. / Ю. А. Владимиров, О. А. Азизова, А. И. Деев // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер.: Биофизика. - 1991. - Т. 29. - С. 147.

26. Владимирова, Ю. А. Фотохемилюменисценция как метод изученияантиоксидантной активности в биологических объектах Текст. / Ю. А.96

27. Владимирова, Д. В. Попов // Вопросы медицинской химии. 2000. - № 4.-С. 419-432.

28. Воробьев, Г. И. Воспалительные заболевания кишечника Текст. / Г. И. Воробьев, И. Л. Халиф. Москва, 2008 - С. 30-52.

29. Воробьев, Г. И. Хирургическое лечение осложненных форм болезни Крона Текст. / Г. И. Воробьев, Н. В. Костенко, Т. Л. Михайлова [и др.] // Анналы хирургии. 2005. - № 6. - С. 60-65.

30. Гланц, С. Медико-биологическая статистика Текст. / С. Гланц. М.: Практика, 1998.-С. 459.

31. Горбатенкова, Е. А. Свойства производных пероксидазы и каталазы, полученных непрямым электрохимическим окислением Текст. / Е. А. Горбатенкова.-М.: Медицина, 1991. С. 5-6.

32. Государственный реестр лекарственных средств Текст.: официальное издание. М.: Книжная палата, 2008. - С. 502.

33. Григорьева, Г. А. Болезнь Крона Текст. / Г. А. Григорьева, Н. Ю. Мешалкина. М., 2007. - С. 12-82.

34. Григорьева, Г. А. Болезнь Крона желудка Текст. / Г. А. Григорьева, С. А. Давани, О. А. Склянская. // Клиническая медицина. 1998. - № 9. - С. 47-52.

35. Григорьева, Г. А. Качество жизни как критерий эффективности ведения пациентов с болезнью Крона Текст. / Г. А. Григорьева, С. С. Голышева // Врач. 2006. - N 7. - С. 15-16

36. Григорьева, П. Я. Стандарты диагностики и лечения болезней органов пищеварения Текст. / П. Я. Григорьева, А. И. Яковенко. М.: Медицина, 2001. - С. 56.

37. Гриневич, В. Б. Проблемы дисбиоза кишечника в общетерапевтической практике Текст. / В. Б. Гриневич //

38. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2004. № 1. — С. 97.

39. Далидович, К. К. Предраковые состояния органов пищеварения Текст. / К. К. Далилович. Минск, 1996. - 241 с.

40. Златкина, А. Р. Внекишечные проявления болезни Крона Текст. / А. Р. Златкина, Е. А. Белоусова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. — № 6. — С. 60-64.

41. Златкина, А. Р. Лечение хронических болезней органов пищеварения Текст. / А. Р. Златкина // Терапевтический архив. 1997. - № 2. - С. 6871.

42. Златкина, А. Р. Нейропептиды: их роль в физиологии и патологии Текст. / А. Р. Златкина, И. Н. Ламборт. Томск, 1985. - С. 169-170. 1

43. Златкина, А. Р. Фармакотерапия хронических болезней органов пищеварения Текст. / А. Р. Златкина. М.: Медицина, 1998. — 288 с.

44. Ивашкин, В. Т. Редкая локализация болезни Крона Текст. / В. Т. Ивашкин, М. Ю. Секачева, О. А. Шифрин // Врач. 2004. - № 8. - С. 2526.

45. Ивашкин, В. Т. Синдром диареи Текст. / В. Т. Ивашкин, А. А. Шептулин. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2000. - 135 с.

46. Иоффе, А. Ю. Сравнительная иммуногистохимическая характеристика неспецифического язвенного колита и болезни Крона Текст. / А. Ю. Иоффе // Врачебное дело. 2005. - № 5. - С. 33-35.

47. Королюк, И. П. Современные рентгеноконтрастные методы исследования в диагностике болезни Крона тонкой кишки Текст. / И. П. Королюк, Н. Ф. Поляруш // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. - № 3. - С. 85-91.

48. Логинов, А. С. Болезни кишечника Текст. : руководство для врачей / А. С. Логинов, А. И. Парфенов. М.: Медицина, 2000. - С. 632.

49. Масевич, Ц. Г. Современная фармакотерапия хронических воспалительных заболеваний кишечника Текст. / Ц. Г. Масевич // Аяиауйае. 2002. - № 1. - С. 37-41.

50. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем: МКБ-10: Десятый пересмотр Текст. : в 3 т. -М.: Медицина, 1995-1998. (На тит. л. в вых. дан.: Женева : ВОЗ).

51. Меныцикова, Е. Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты Текст. / Е. Б. Меныцикова, В. 3. Ланкин, Н. К. Зенков. — М.: Фирма «Слово», 2006. 556 с.

52. Могильная, С.А. Распределение ДНК в ядрах эпителиоцитов на фоне Мет-энкефалина Текст. / С.А. Могильная [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. - № 5. - С. 57.

53. Мокрецова, Е. В. Применение даларгина в комплексном лечение гастроинтестинальной формы сальмонеллеза Текст. / Е. В. Мокрецова, Т. Ф. Боровская, С. С. Тимошин // Новые медицинские технологии на

54. Дальнем Востоке: материалы II. Дальневосточной региональной конференции со Всероссийским участием. — Владивосток, 1998. С. 29.

55. Мухин, Н. С. Трудности диагностики болезни Крона Текст. / Н. С. Мухин, В. Р. Авдеев, Л. А. Дубровская // Врач. 2008. - № 9. - С. 49-55.

56. Надинская, М. Ю. Лечение стероид озависимых и стероидорезистентных форм болезни Крона Текст. / М. Ю. Надинская // Consilium medicum: Гастроэнтерология. 2006. - № 2. - С. 59-64.

57. Никитина, Н. И. Болезнь Крона с локализацией в тонкой кишке Текст. / Н. И. Никитина, И. И. Максимова, Е. И. Белоусова // Врач. -2002. -№ 2. -С. 21-23.

58. Никулина, И. В. Место антибиотиков в терапии болезни Крона Текст. / И. В. Никулина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. - № 4. - С. 50-53.

59. Новик, А. А. Руководство по исследованию качества жизни в медицине Текст. / А. А. Новик. СПб.: Нева; М.: Звездный мир, 2002. -С. 320.

60. Новикова, А. В. Иммуноморфология слизистой оболочки кишечника при острых и хронических заболеваниях Текст. : автореф. дисс. . д-ра. мед. наук / А. В. Новикова. М., 1990. - 29 с.

61. Новикова, А. В. Особенности воспаления слизистой оболочки толстой кишки при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона Текст. / А. В. Новикова, И. Т. Щербаков // Архив патологии. 1992. -№ 3. - С. 32-38.

62. Нурмухаметова, Е. Ф. Рецидив болезни Крона в пересаженной кишке Текст. / Е. Ф. Нурмухаметова // Русский медицинский журнал. 1998. -N13.-С. 857-857

63. Парфенов, А. И. Дисбактериоз кишечника Текст. / А. И. Парфенов // Consilium medicum. 2002. - № 6. - С. 26-29.

64. Першко, А. М., Достижения и перспективы терапии тяжелых форм воспалительных заболеваний кишечника Текст. / А. М. Першко, И. А. Пронини // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007. - № 5. — С. 58.

65. Полунина, Т. Е. Ятрогенные поражения желудочно-кишечного тракта. Текст. : автореф. дисс. . д-ра мед. наук / Т. Е. Полунина. М., 2000.-38 с.

66. Портной, JI. М. Клинико-лучевая диагностика болезни Крона с локализацией в тонкой кишке Текст. / Jl. М. Портной, В. А. Исаков, Н. Ю. Петухова // Радиология-практика. 2004. - № 4. - С.8-17.

67. Портной, Jl. М. Современная лучевая диагностика болезни Крона тонкой кишки Текст. / JI. М. Портной, И. А. Казанцева, Г. А. Сташук // Вестник рентгенологии и радиологии. 2001. - № 5. - С. 33-40.

68. Радченко, В. Г. Заболевания внутренних органов в амбулаторной практике Текст. / В. Г. Радченко. СПб.: Диалект, 2004. - С. 50-58.

69. Румянцев, В. Г. Инфликсимаб в терапии язвенного колита и болезни Крона Текст. : рекомендации практическому врачу / В. Г. Румянцев //

70. Consilium Medicum. 2006. - № 1. - С. 23-25.101

71. Румянцев, В. Г. Инфлнкснмаб: новая эра в терапии воспалительных заболеваний кишечника Текст. / В. Г. Румянцев, В. А. Рогозина, Т. М. Царегородцева // Гастроэнтерология. 2004. - № 8 - С. 6.

72. Румянцев, В. Г. Определение активности воспалительного процесса у больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона Текст. / В. Г. Румянцев [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - № 4. - С. 52-54.

73. Румянцев, В. Г. Стратегия медикаментозной терапии болезни Крона Текст. / В. Г. Румянцев // Лечащий врач. 2005. - № 6. - С. 48-54.

74. Румянцева, В. Г. Болезни кишечника. Местная терапия дистальных форм Текст. / В. Г. Румянцева // Consilium medicum. 2002. - № 1. — С. t 38-41.

75. Семенкова, Е. Н. Болезнь Крона и неспецифический аортоартериит Текст. / Е. Н. Семенкова, Л. В. Козловская, С. Ю. Генералова // Практикующий врач. 1999. - № 9 .- С. 14-15.

76. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России Текст. : справочник. -М.: АстраФармаСервис, 2003. 1600 с.

77. Стальная, И. Д. Современные методы в биохимии Текст. / И. Д. Стальная, Т. Г. Гаришвили. М.: Медицина, 1987. - 68 с.

78. Тертычный, А. С. Морфологические критерии диагностики неклассифицируемого колита Текст. / А. С. Тертычный, А. И. Андреев

79. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009 - № 5. - С. 63.

80. Хавкин, А. И. Болезнь Крона Текст. / А. И. Хавкин, Н. С. Рачковская //Русский медицинский журнал. 2005. - № 18. - С. 1202-1205.

81. Халиф, И. JI. Болезнь Крона: диагностика и лечение Текст. / И. JI. Халиф // Consilium-Medicum. 2005. - № 6. - С. 21-23.

82. Халиф, И. JI. Воспалительные заболевания кишечника: клиника, диагностика и лечение Текст. / И. JI. Халиф, И. Д. Лоранская. — М., 2004. —88 с.

83. Халиф, И. Л. Лечение болезни Крона в третьем тысячелетии Текст. / И. Л. Халиф // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003. - № 3. - С. 62-65. i

84. Хендерсон, Д. М. Патофизиология органов пищеварения Текст. / Д. М. Хендерсон. -М.: Бином; СПб.: Невский Диалект. 1999. - С. 287.

85. Херрингтона, С. Молекулярная клиническая диагностика. Методы Текст. / С. Херрингтона. М.: Мир, 2001. - С. 20-65.

86. Цимбалова, Е. Г. Клинико-лабораторные проявления и критерии активности воспалительных заболеваний кишечника Текст. : автореф. дисс. . канд. мед. наук /Е. Г. Цимбалова. — М., 2005. — 24 с.

87. Цодиков, Г. В. Трудно диагностируемые заболевания кишечника Текст. / Г. В. Цодиков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - № 4. - С. 12-13.

88. Шнигер, Н. У. Рентгенология прямой и ободочной кишки Текст. / Н. У. Шнигер. — М., 1998.-С. 251.

89. Щукина, О. Б. Современная терапия болезни Крона Текст. / О. Б. Щукина // Consilium medicum. 2007. - № 7. - С. 33-38.

90. Яблокова, Е. А. Воспалительные заболевания кишечника Текст. / Е.

91. А. Яблокова, А. В. Горелов, М. А. Ратникова. М., 2006. - С. 45-50.юз

92. Яковенко, Э. С. Абдоминальный болевой сидром: этиология, патогенез, вопросы терапии Текст. / Э. С. Яковенко // Клиническая фармакология и терапия. 2002. - № 1. - С. 39-43.

93. Яковлев, А. А. Возможности пробиотиков в комплексной терапии воспалительных заболеваний кишечника Текст. / А. А. Яковлев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2009.-№4.-С. 30-31.

94. Ali, R. М., New insights into the role of endogenous opioids in the pathogenesis of gastrointestinal and liver disease Text. / H. M. Ali, P. M. Kevin // Gut. 2009. - Vol. 58. - P. 893-895.

95. Allgayer, H. Aminosalicylates: potentional antineoplastic action in colon cancer prevtntion Text. / H. Allgayer, W. Kruis // Scand. J. Gastroenterol. -2002.-P. 31.

96. American College of Gastroenterology: Annual Scientific Meeting and Postgraduate Course ACG 2006 Text. // Inflammatory Bowel Disease. -Medscape.com. 2006.

97. Beaugerie, L. Predictors of Crohn's disease. Text. / L. Beaugerie, P. Seksik, I. Nion-Larmurier // Gastroenterology. 2006. - № 130. - P. 6.

98. Belousova, E. A. Epidemiology of inflammatory bowel disease in Russia Text. / E. A. Belousova // Falk Symposium. 2006. - P. 31.

99. Best, W. R. Development of a Crohn's disease activity index. National Cooperative Crohn's Disease Study Text. / W. R. Best, J. M. Becktel, F. Kern // Gastroenterology. 1976. - Vol. 70. - P. 40 -43.

100. Bibiloni, R. The bacteriology of biopsies differs between newly diagnosed, untreated, Crohn's disease and ulcerative colitis patients. Text. / R. Bibiloni, M. Mangold, K. L. Madsen [et al.] // J. Med. Microbiol. 2006. -№55.-P. 1141-1149.

101. Bidlack, J. M. Detection and function of opioid receptors on cells from the immune system Text. / J. M. Bidlack // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2000. -№7.-P. 23.

102. Birnbaumer, L. Receptor-effector coupling by G-proteins Text. / L. Birnbaumer, I. Abramowitz, A. Brown // Biochim. Biophys. Acta. 1990. -№ 1031.-P. 163-224.

103. Bossuyt, P. Increasing incidence of Clostridium difficile-associated diarrhea in inflammatory bowel disease Text. / P. Bossuyt, J. Verhaegen, G. Assche // Journal of Crohn's and Colitis. 2008. - Vol. 3. - P. 4-7.

104. Boyd, C. A. Opiates and intestinal secretion Text. / C. A. Boyd // Lancet. -1976.-№7994.-P. 1085.

105. Braat, H. Interleukin-10 producing Lactococcus lactis for the treatment of Crohn's disease Text. / H. Braat, P. Rottiers, N. Huyghebaert // Gastroenterology. 2005. - № 2. - P. 128.

106. Brian, G. Altering the Natural History of Crohn's Disease: How Much Progress Are We Making? Text. / G. Brian, M. Feagan // Medscape.com. -2006.

107. Caprilli, R. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: special situations Text. / R. Caprilli, M. A. Gassuli, J. C. Escher [et al.] // Gut. 2006. - Vol. 55 - P. 36-58.

108. Carter, M. J. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults Text. / M. J. Carter, A. J. Lobo, S. P. Travis // Gut. 2004. - Suppl V. - P. 1-16.

109. Cheifetz, A. The incidence and management of infusion reactions to infliximab: a large center experience Text. / A. Cheifetz, M. Smedley, S. Martin // American Journal Gastroenterology. 2003 .-№1315. - P. 24.

110. Cherian, S. Is routine ileoscopy useful? An observational study of procedure times, diagnostic yield, and learning curve Text. / S. Cherian, P. Singh // Am. J. Gastroenterol. 2004. - № 9 - P. 324.

111. Childers, S. R. Opioid receptor-coupled second messenger systems Text. / S. R. Childers // Life Sei. 1991. - № 48. -P. 1991-2003.

112. Coggeshall, R. E Opioid receptors on peripheral sensory axons Text. / R. E. Coggeshall, S. Zhou, S. M. Carlton // Brain Resource. 2005. - № 126. -P. 32.

113. Colombel, J. Pierre Desreumaux |u-opioid receptor expression is increased in inflammatory bowel diseases: implications for homeostatic intestinal inflammation Text. / J. Colombel // Gut. 2005. - № 10. - P. 30-37.

114. Craig, R. M. Course of Crohn's disease after allogeneic marrow transplantation Text. / R. M. Craig, Y. Oyama, L. Verda // Gastroenterology. 2006. - Vol. 1123. - № 10. - P. 56-58.

115. Crohn, B. B. Regional ileitis; a pathologic and clinical entity Text. / B. B. Crohn, L. Ginzburg, G. Oppengeimer // Regional ileitis. JAMA. - 1932. -Vol. 1323. - № 9.

116. David, P.Anti-inflammatory properties of the (i-opioid receptor supports its use in the treatment of colon inflammatio Text. / P. David, D. Laurent, G. Hervé, B. Valérie // The Journal of Clinical Investigation. 2003. - Vol. 111. -№ 9.-P. 38-43.

117. D'Haens, G. Mucosal healing is associated with a top down strategy in the treatment of Crohn's disease Text. / G. D'Haens, D. Hommes, F. Baert // Gut. -2005. Vol. 1. - № 17. - P. 54.

118. DiMascio, P. Antioxidant defense systems: the role of carotenoids, tocopherols, and thiols Text. / P. DiMascio, M. E. Murphy, H. Sies // American Journal Clinical Nutrition. 2001. - Vol. 53. - P. 194-200.

119. D'Odorico, A. Reduced plasma antioxidant concentrations and increased oxidative DNA damage in inflammatory bowel disease Text. / A. D'Odorico, A. Bortolan, R. Cardin // Scandinavia Journal Gastroenterology. -2001.-№36.-P. 1289-1294.

120. Drakes, M. Bacterial probiotic modulation of dendritic cells Text. / M. Drakes, T. Blanchard, S. Czinn // Infect. Immun. 2004. - ¡Vol. 72. - P. 3299-3309.

121. Drossman, D. A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process Text. / D. A. Drossman // Gastroenterology. 2006. - Vol. 130. -P. 90-95.

122. Egan, L. J. Advances in the treatment of Crohn's disease Text. / L. J. Egan, W. J. Sandborn // Gastroenterology. 2004. - Vol. 126. - P. 15741581.

123. Ekbom, A. Can we predict the natural history of IBD? Text. / A. Ekbom // Falk Symposium. 2006. - P. 29.

124. Elvenes, J. Expression of functional mu-opioid receptors in human osteoarthritic cartilage and chondrocytes Text. / J. Elvenes, N. Andjelkov,

125. Y. Figenschau, T. Setemes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. -Vol. 1, № 7. — P. 202.

126. Feagan, B. G. Methotrexate for the treatment of Crohn's disease Text. / B. G. Feagan, J. Rochon, R. N. Fedorak // Nat. Engl. Journal Medicine. -2001. Vol. 332. - P. 292-297.

127. Fiocchi, C. Inflammatory bowel disease: Etiology and pathogenesis Text. / C. Fiocchi // Gastroenterology. 1998. - Vol. 115. - P. 182-205.

128. Fiocchi, C. The multifactorial pathogenesis of IBD Text. / C. Fiocchi // Falk Symposium. 2006. - P. 21.

129. Fujimura, Y. Pathogenesis of aphthoid ulcers in Crohn's disease: correlative findings by magnifying colonoscopy, electron microscopy, and immunohistochemistry Text. / Y. Fujimura, R. Kamoi. M. Iida // Gut. -1996. Vol. 38.-P. 724-732.

130. Gabrio, B. Enteric neuroglial apoptosis in inflammatory bowel diseases Text. / B. Gabrio, V. Villanacci, R. Nascimbeni [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. 2009. - Vol. 3. - P. 264-270.

131. Garret, J. W. Health status in inflammatory bowel disease biological and behavior considerations Text. / J. W. Garret, D. A. Drossman // Gastroenterology. 2000. - Vol. 99 - P. 90-96.

132. Gewirtz, A. T. Flag in the crossroads: flagellin modulates innate and adaptive immunity Text. / A. T. Gewirtz // Curr. Opin. Gastroenterol. -2006.-Vol. 22.-P. 8-12.

133. Graff, L. A. The relationship of inflammatory bowel disease type and activity to psychological functioning and quality of life Text. / L. A. Graff, J. R. Walker. L. Lix // Clin. Gastroenterol. Hepatology. 2006. - Vol. 4. - P. 1491-1501.

134. Griffiths, A. M. Enteral feeding in inflammatory bowel disease Text. / A. M. Griffiths // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2006. - Vol. 9, № 8. -P. 314.

135. Grimm, M. C. Opiates transdeactivate chemokine receptors: delta and muí opiate receptor-mediated heterologous desensitization Text. / M. C. Grimm, A. Ben-Baruch, D. D. Taub // Journal Experimental Medicine. Vol. 188. -P. 317-325.

136. Guillaume, P. Clinical Implications of Mucosal Healing for the Management of IBD Text. / Guillaume Pineton de Chambrun [et al.] // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. Vol. 32. - P.45-49.

137. Guslandi, M. Saccharomyces boulardii in maintenance treatment of Crohn's disease Text. / M. Guslandi, G. Mezzi, M. Sorghi, P. A. Testoni // Dig. Dis. Sei. 2000. - Vol. 45. - P. 1462-1464.

138. Gyires, K. Analysis of the role of delta opioid receptors in gastroprotection. Text. / K. Gyires // Life Sei. 1997. - Vol. 60. - P. 13371347.

139. Hanauer, S. B Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Management of Crohn's disease in adults Text. / S. B. Hanauer, W. J. Sandborn // Am. J. Gastroenterology. 2001. - Vol. 96. - P. 635-643.

140. Hanauer, S. B. ACCENT 1 Study Group. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT 1 randomized trial Text. / S. B. Hanauer, B. G. Feagan, G. R. Lichtenstein // Lancet. 2002. - Vol. 359. - P. 1541.

141. Hanauer, S. B. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn's disease: the CLASSIC-I trial Text. / S. B. Hanauer, W. J. Sandborn, P. Rutgeerts // Gastroenterology. 2006. - Vol. 130. - P. 33.

142. Hanauer, S. B. Inflammatory bowel disease: epidemiology, pathogenesis, and therapeutic opportunities Text. / S. B. Hanauer // Inflammatory Bowel Disease. 2006. - Vol. 12. - P. 3-9.

143. Hao, W. L. Microflora of the gastrointestinal tract: a review Text. / W. L. Hao, Y. K. Lee // Methods Mol. Biology. 2004. - Vol. 268. - P. 491-502.

144. Higgins, P. D. Atorvastatin decreases Seo Index in patients with short duration of Crohn's disease: A randomized placebo-controlled clinical trial Text. / P. D. Higgins, T. Khan, J. Mapili // Gastroenterology. 2006. - Vol. 130.-P. 120.

145. Hommes, D. W. Endoscopy in inflammatory bowel diseases Text. / D. W. Hommes, S. J. Deventer // Gastroenterology. 2004. - Vol. 126. - P. 1561.

146. Hommes, D. W. The ideal management of Crohn's disease: Top down versus step up strategies, a randomized controlled trial Text. / D. W. Hommes, F. Baert, G. Van Assche // Gastroenterology. 2006. - № 130. - P. 108.

147. Irvine, E. J. The short IBDQ: a quality of life instrument for community physicians managing inflammatory bowel disease Text. / E. J. Irvine, Q. Zhou, A. Thompson // American Journal of Gastroenterology. 1996. - Vol. 91.-P. 1571-1578.

148. Irving, P. Clinical Dilemmas in Inflammatory Bowel Disease Text. / P.1.ving, D. Rampton, F. Shanahan. Massachusetts, 2007. - P. 130-135.110

149. Kandiel, A. Increased risk of lymphoma among inflammatory bowel disease patients treated with azathioprine and 6-mercaptopurine Text. / A. Kandiel, A. G. Fräser. B. I. Korelitz [et al.] // Gut. 2005. - Vol. 54. - P. 1121.

150. Kieffer, B. L. Recent advances in molecular recognition and signal transduction of active peptides: receptors for opioid peptides Text. / B. L. Kieffer // Cell Molecular Neurobiology. 1995. - Vol. 35. - P. 615.

151. Kitahora, T. Active oxygen species generated by monocytes and polymorphonuclear cells in Crohn disease Text. / T. Kitahora, K. Suzuki, H. Asakura // Dig. Dis. Sei. 1998. - Vol. 33. - P. 951-955.

152. Kuisma, J. Effect of Lactobacillus rhamnosus GG on ileal pouch inflammation and microbial flora Text. / J. Kuisma, S. Mentula, H. Jarvinen [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 2003. - Vol. 7. - P. 509-515.

153. Landers, C. J. Selected loss of tolerance evidenced by Crohn's disease-associated immune responses to auto- and microbial antigens Text. / C. J. Landers, O. Cohavy, R. Misra // Gastroenterology. 2006. - Vol. 123. - P. 689-699.

154. Law, P. Y Insights into the receptor transcription and signaling: implications in opioid tolerance and dependence Text. / R. Y. Law, H. H. Loh, L. N. Wei // Neuropharmacology. 2005. - № 47. - P. 11.

155. Lennard-Jones, J. E. Classification of inflammatory bowel disease Text. / J. E. Lennard-Jones // Scand. J. Gastroenterology. 1989. - № 24. - P. 37.

156. Lichtenstein, G. R Safety of infliximab and other Crohn's diseasetherapies-updated TREAT Registry data with over 10000 patient-years ofillfollow-up Text. / G. H. Lichtenstein, R. D. Cohen, B. G. Feagan // Gastroenterology. 2005. - Vol. 128. - P. 580

157. Lichtenstein, G. R Serious infections and mortality in association with therapies for Crohn's disease: TREAT registry Text. / G. H. Lichtenstein, B. G. Feagan, R. D. Cohen // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006. - Vol. 4, № 30.-P. 621.

158. Lichtenstein, G. R. Factors associated with the development of intestinal strictures or obstructions in patients with Crohn's disease Text. / G. R. Lichtenstein, A. Olson, S. Travers // Am. J. Gastroenterology. 2006. - № 8. -P. 1030.

159. Lichtenstein, G. R. Infliximab maintenance treatment reduces hospitalizations, surgeries, and procedures in fistulizing Crohn's disease Text. / G. R. Lichtenstein, S. Yan, M. Bala [et al.] // Gastroenterology. -2005.-Vol. 128, №9 -P. 9.

160. Lodes, M. J Bacterial flagellin is a dominant antigen in Crohn disease Text. / M. J. Lodes, Y. Cong, C. O. Elson // J. Clin. Invest. 2004. - № 113. -P. 1296-1306.

161. Loftus, E. V Epidemiology of inflammatory bowel disease Text. / E. V. Loftus, W. J. Sandbora // Gastroenterol. Clin. North. Am. 2003. - Vol. 31. -P. 1-20.

162. López San Román, A. Adherence to treatment in inflammatory bowel disease Text. / A. López San Román, F. Bermejo, E. Carrera // Rev. Esanp. Enferm. Digest. 2005. - Vol. 97. - P. 249.

163. MacDonald, T. T. The cytokine network in IBD Text. / T. T. MacDonald // Falk Symposium. 2006. - P. 24.

164. Macfarlane, G. T Probiotics and prebiotics: can regulating the activities ofintestinal bacteria benefit health? Text. / G. T. Macfarlane, J. H. Cummings

165. British Med. Journal. 1999. - Vol. 318 - P. 999-1003.112

166. Maglinte, D. D. Crohn disease of the small intestine: accuracy and relevance of enteroclysis Text. / D. D. Maglinte, S. M. Chernish, F.M. Kelvin // Radiology. 1992. - № 18. - P. 541.

167. Massa, F The endogenous cannabinoid system protects against colonic inflammation Text. / F. Massa, G. Marsicano, H. Hermann // The Journal of Clinical Investigation. 2004. - Vol. 113, № 8. - P. 45-51.

168. McKenzie, S. J. Evidence of oxidant-induced injury to epithelial cells during inflammatory bowel disease Text. / S. J. McKenzie, M. S. Baker, G. D. Buffmton // Journal Clinical Investigation. 1996. - Vol. 98. - P. 136141.

169. Messori, A. Defined-formula diets versus steroids in the treatment of active Crohn's disease: a meta-analysis Text. / A. Messori, G. Trallori // I Scandinavia Journal Gastroenterology. 1996. - Vol. 31. - P. 267-272.

170. Mitchell, R. Talking about life and IBD: A paradigm for improving patient-physician communication Text. / R. Mitchell, A. Kremer, N. Westwood // Journal of Crohn's and Colitis. 2008. - Vol. 3. - P. 1-3.

171. Müller, C. A. Innate defenses of the intestinal epithelial barrier Text. / C. A. Müller, I. B. Autenrieth, F. Peschel // Cell Mol. Life Sei. 2005. - Vol. 62.-P. 1297-1307.

172. Nai, A. Z. The characterization of opioid receptors in four isolated organs by using receptor type/subtype selective agonists and antagonists Text. / A. Z. Nai. T. Friedmann, P. Riba // 1st European Opioid Conference, 1997. P. 8-9.

173. Nielson, O. H. Involvement of oxygen-derived free radicals in the pathogenesis of chronic inflammatory bowel disease Text. / O. H. Nielson, I. Ahnfelt-Ronne // Klin. Wochenschr. 1999. - Vol. 69. - P. 995-1000.

174. Opiate inhibition of chemokine-induced Chemotaxis Text. / M. C. Grimm, A. Ben-Baruch, D. D. Taub [et al.] // Annular New York Academy Science. 2005 . - Vol. 840. -.P. 9-20.

175. Panaccione, R. The use of Methotrexate is associated with mucosal healing in Crohn's disease Text. / R. Panaccione // Gastroenterology. 2005. -№ 128.-P. 49.

176. Papadakis, K. A. Role of cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. Text. / K. A. Papadakis, S. R. Targan // Annular Rev. Med. -2000.-Vol. 51.-P. 98.

177. Papi, C. Long-term prevention of post-operative recurrence in Crohn's disease cannot be affected by mesalazine Text. / C. Papi, A. Aratari, V. Tornatore // Journal of Crohn's and Colitis. 2009. - Vol. 3. - P. 109-114.

178. Peyrin-Biroulet, L. Adalimumab Maintenance Therapy for Crohn's Disease with Intolerance or Lost Response to Infliximab: An Open-label Study Text. / L. Peyrin-Biroulet, C. Laclotte, M. Bigard // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. - № 6. - P. 675-680.

179. Philippe, D. Anti-inflammatory properties of the mu-opioid receptor supports its use in the treatment of colon inflammation Text. / D. Philippe, L. Dubuquoy, H. Groux // Journal. Clin. Invest. 2003. - Vol. 111. - P. 38.

180. Pimentel, M. Identification of a prodromal period in Crohn's disease but not ulcerative colitis Text. / M. Pimentel, M. Chang, E. J. Chow // American Journal Gastroenterology. 2000. - Vol. 95. - P. 3458-3462.

181. Pol, O. Expression of opioid receptors during peripheral inflammation Text. / O. Pol, M. M. Puig // Current Top Medical Chemistry. 2004. - № 4. -P. 51-61.

182. Prantera, C. Probiotics for Crohn's disease: what have we learned? Text. / C. Prantera // Gut. 2006. - Vol. 55. - P.757-759.

183. Sandborn, W. J. Biologic therapy of inflammatory bowel disease Text. / W. J. Sandborn, S. R. Targan // Gastroenterology. 2002. - Vol. 6. - P. 607.

184. Sandborn, W. J. Emerging biologic therapies Text. / W. J. Sandborn // Falk Symposium. 2006. - P. 58.

185. Sands, B. E. From symptom to diagnosis: clinical distinctions among various forms of intestinal inflammation Text. / B. E. Sands // Gastroenterology. 2004. - № 126. - P. 32.

186. Sartor, R. B. Proinflammatory Cytokines and Signaling Pathways in Intestinal Innate Immune Cells Text. / R. B. Sartor, F. Hoentjen // Mucosal1.munology. -2005. № 30. - P. 681-701.115

187. Satsangi, J. Genetics of inflammatory bowel disease: scientific and clinical implications Text. / J. Satsangi, J. Morecrofit, N. B. Shah // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterology. 2003. - № 17. - P. 3-18.

188. Savidge, T. C. Novel insights into human intestinal epithelial cell proliferation in health and disease using co focal microscopy Text. / T. C. Savidge, A. Walker-Smith, A. D. Phillips // Gut. 2002. - Vol. 36. - P. 369374.

189. Scholmerich, J. Clinical effectiveness of various budesonide preparations in Crohn disease Text. / J. Scholmerich // Med. Klin. 1999. - № 94. - P. 830.

190. Schultz, M. Lactobacillus GG in inducing and maintaining remission of Crohn's disease Text. / M. Schultz, A. Timmer, H. H. Herfarth [et al.] // BMC Gastroenterology. 2004. - № 4. - P. 1-4.

191. Sharp, B. M. Opioid receptor expression and function Text. / B. M. Sharp // Journal Neuroimmunology. 2004. - № 147. - P. 3-5.

192. Sternini, C. Mu-opioid receptors in the enteric nervous system Text. / C. Sternini // American Journal Physiology Gastrointestinal Liver Physiology. -2001.-№281.-P.8-15.

193. Swidsinsky, A. Mucosal flora in inflammatory bowel disease Text. / A. Swidsinsky, A. Ladhoff, A. Pernthaler [et al.] // Gastroenterology. 2002. -Vol. 122.-P. 44-54.

194. Tamboli, C. P. Dysbiosis in inflammatory bowel disease Text. / C. P. Tamboli. [et al.] // Gut. 2004. - № 53. - P. 1-4.

195. Targan, S. R. Natalizumab for the treatment of active Crohn's disease: results of the ENCORE trial Text. / S. R. Targan, B. G. Feagan, R.N. Fedorak // Gastroenterology. 2007. - Vol. 132. - P. 1672-1683.

196. Tegeder, I Opioids as modulators of cell death and survival—unraveling mechanisms and revealing new indications Text. /1. Tegeder, G. Geisslinger // Pharmacology Rev. 2004. - № 56. - P. 69.

197. The role of capsule endoscopy in small bowel Crohn's disease Text. / S. O'Donnell, A. Qasim, H. J. Ryan [et. al.] // Journal of Crohn's and Colitis. — 2009. Vol. 3.- P. 282-286.

198. Travis, S. On the second ECCO Consensus on Crohn's disease Text. / S. Travis, Gert Van Assche, Axel Dignass [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. -- 2010. Vol. 4.-P. 1-6.

199. Turnberg, L. A. Antisecretory activity of opiates in vitro and in vivo in man. Text. / L. A. Turnberg // Scandinavia Journal Gastroenterology. — 1999.-№84.-P. 79-83.

200. Van Den Brande, J. M. Treating Crohn's disease by inducing T lymphocyte apoptosis Text. / J. M. Van Den Brande, M. P. Peppelenbosch, S. J. Van Deventer // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. - Vol. 973. - P. 166-180.

201. Van Deventer, S. J. Tumour necrosis factor and Crohn's disease Text. / S. J. Van Deventer // Gut. 1997. - № 40. - P. 8.

202. Van Kruiningen, H. J Environmental factors in familial Crohn's disease in Belgium Text. / H. J. Van Kruiningen, M. Joossens, S. Vermeire // Inflammatory Bowel Disease. 2005. - № 1. - P. 5.

203. Walvoort, H. C. Disease: entity and aethiopathogenetic concepts Text. / H. C. Walvoort, A. S. Pena // Journal Clinical Nutrition Gastroenterology -1991.- Vol. 100-P. 1278-1279

204. Ware, J. E. SF-36 Health Survey. Manual and interpretation guide Text. / J. E. Ware, K. K. Snow, M. B. Kosinski; The Health Institute New England Medical Center. Boston Mass, 1993.

205. Wehkamp, J. Defensins and other antimicrobial peptides in inflammatory bowel disease Text. / J. Wehkamp, M. Schmid, E. F. Stange // Curr. Opin. Gastroenterology. 2007. - № 23. - P. 370-378. i

206. Wehkamp, J. Defensin deficiency, intestinal microbes, and the clinical phenotypes of Crohn's disease Text. / J. Wehkamp [et al.] // Journal Leukoc. Biology. 2005. № 77. - P. 460^165.

207. Wehkamp, J.NOD2 (CARD15) mutations in Crohn's disease are associated with diminished mucosal ß-defensin expression Text. / J. Wehkamp, J. Harder, M. Weichenthal [et al.] // Gut. 2004. - Vol. 53. - P. 1658-1664.

208. Wei, L. N. Regulation of opioid receptor expression Text. / L. N. Wei, H. H. Loh // Current Pharmacology. 2002. - № 2. - P. 69-75.

209. Wendland, B. E Lipid peroxidation and plasma antioxidant micronutrients in Crohn disease Text. / B. E. Wendland, E. Aghdassi, C. Tam // American Journal Clinical Nutrition. 2001. - № 74. - P. 259-264.

210. Wengrower, D. Prophylactic treatment with losartan reduces the incidence of fibrosis in experimental colitis by reduction of TGF-ßi Text. / D. Wengrower, M. Isa, Z. Giuliana // Falk Symposium. 2006. - P. 45.

211. Xiaofa Qin How can we really reduce the morbidity of inflammatory bowel disease — Research on genes and cytokines, or find out the causative factors in the environment? Text. // Journal of Crohn's and Colitis. 2009. -Vol.3.-P. 315.