Клинико-патогенетическое обоснование лечения больных с синдромом поликистозных яичников

Кутлубаева, Эльвира Рафиковна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование лечения больных с синдромом поликистозных яичников

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кутлубаева, Эльвира Рафиковна Челябинск 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетическое обоснование лечения больных с синдромом поликистозных яичников

На правау рукописи

КУТЛУБАЕВА Эльвира Рафиковна 003453492

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ

ЯИЧНИКОВ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2008

003453492

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на кафедре акушерства и гинекологии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Сапрыкин Виталий Борисович

Казачкова Элла Алексеевна Коновалов Вячеслав Иосифович

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский Государственный Медицинский Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « » декабря 2008 г. в « » часов на заседании диссертационного совета Д 208.117.01 при ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава». Адрес: 454092 г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава».

Автореферат разослан « <f» 2008 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Долгушина Валентина Федоровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) занимает ведущее место в структуре женского бесплодия и остается одной из наиболее актуальных проблем гинекологической эндокринологии. Частота СПКЯ среди гинекологических заболеваний достигает 11% в общей популяции и у 94% больных сопровождается бесплодием (Алиева Э.А., Пшеничникова Т.Я., Гаспаров A.C. 1990; Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. 2002). Его патогенез окончательно не изучен, в связи с чем не оптимизирована патогенетически обоснованная терапия, приводящая к стойкому восстановлению репродуктивного здоровья пациенток с СПКЯ и уменьшению рецидивов заболевания.

СПКЯ - гетерогенная патология, характеризующаяся ожирением, хронической ановуляцией, гиперандрогенией, нарушением гонадотропной функции, увеличением размеров яичников и особенностями их морфологической структуры (Гаспаров A.C. 1996; Геворкян М.А. 2001; Кулаков В.И., Киракосян К.Э., Назаренко Т.А. и др. 2006).

Эта проблема в настоящее время все больше привлекает внимание клиницистов и исследователей, поскольку речь идет о развитии гипергликемии, дислипидемии, гипертензии и связанных с ними таких заболеваний, как инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) и сердечнососудистые заболевания (ССЗ). СПКЯ часто способствует инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия, играющих важную роль в избыточном образовании андрогенов и развитии СПКЯ (Dunaif А. 1997; Legro R.S., Kunselman A.R., Dunaif А. 2001; Greenfield J.R., Campbell L.V. 2004).

Пшеничникова Т.Я. 2006). Исследования последних лет доказали, что жировая ткань обладает ауто-, пара- и эндокринной функцией, секретируя большое количество веществ, обладающих различными биологическими эффектами. Особое место в патогенезе метаболических нарушений занимает лептин (Barrata М. 2002; Панков Ю.А. 2003; Чубриева С.Ю., Глухов Н.В. 2006). Рецепторы к лептину выявляются в различных органах и тканях, в том числе в надпочечниках и яичниках. Спектр влияний этого гормона изучен пока недостаточно, а имеющиеся данные об его эффектах при СПКЯ разрозненны, хотя в последние годы получены данные об участии лептина в регуляции репродуктивной функции (Audi L. 1998; Bornstein S.R. 1997; Greisen S., Ledet Т., Moller N. et al. 2000).

Длительное время лечение СПКЯ было направлено на восстановление менструальной и генеративной функций. Как показывают клинические наблюдения, терапия СПКЯ только экзогенными гормонами без учета метаболических нарушений и показателей одного из регуляторов жирового обмена - уровня гормона лептина в периферической крови не всегда приводит к желаемым результатам.

В этой связи представляется важным изучение показателей гормонального и липидного профилей у пациенток с СПКЯ на фоне традиционной терапии и в комплексном лечении СПКЯ с учетом метаболических нарушений.

Цель исследования

Цель работы - повышение эффективности лечения синдрома поликистозных яичников на основании изучения липидного, углеводного обменов и гормонального статуса.

Задачи исследования 1. Изучить уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности, триглицеридов, толерантность к глюкозе, уровень гонадотропных (лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон), половых

(эстрадиол, прогестерон и тестостерон), надпочечниковых (кортизол, дигидроэпиандростерон сульфат) гормонов, пролактина в сыворотке крови больных с синдромом поликистозных яичников.

2. Изучить уровень лептина в зависимости от уровня гонадотропных (лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон), половых (эстрадиол, прогестерон и тестостерон), надпочечниковых (кортизол, дигидроэпиандростерон сульфат) гормонов, пролактина в сыворотке крови больных с синдромом поликистозных яичников.

3. Разработать схему лечения больных с синдромом поликистозных яичников с избыточной массой тела.

4. Оценить эффективность лечения больных с синдромом поликистозных яичников с избыточной массой тела по разработанной схеме.

Научная новизна

На основании проведенного исследования уточнены особенности гормонального статуса, показателей липидного и углеводного обменов, а также уровни лептина в сыворотке периферической крови у больных с синдромом поликистозных яичников в зависимости от индекса массы тела.

Получены новые данные о динамике этих показателей на фоне терапии комбинированными оральными контрацептивами, стимуляции овуляции клостильбегитом в комбинации с метаболической терапией у больных с синдромом поликистозных яичников с избыточной массой тела.

Доказана клиническая эффективность сочетания гормональной и метаболической терапии при лечении больных с синдромом поликистозных яичников с избыточной массой тела.

Практическая значимость работы

Изучение особенностей клинического течения синдрома поликистозных яичников и данных лабораторного обследования больных

позволило обосновать применение комплексной гормональной и метаболической терапии у пациенток с избыточной массой тела.

На основании проведенного исследования разработана и внедрена схема лечения больных с синдромом поликистозных яичников в зависимости от особенностей его клинических проявлений и эндокринно-метаболических нарушений.

Внедрение результатов исследования в практическую медицину

Результаты исследования используются в работе «Муниципального перинатального центра г. Оренбурга» и в женской консультации и гинекологическом отделении Отделенческой клинической больницы на ст. Оренбург ОАО «РЖД», в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии с курсом постдипломной подготовки студентов ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Основные положения выносимые на защиту

1. У пациенток с СПКЯ имеются метаболические нарушения (изменения липидного, углеводного обменов), которые вызывают и/или являются проявлением нарушения регуляции менструальной функции у данной категории больных.

2. Метаболическая терапия влияет на гормональный, липидный, углеводный профили, играет роль в эффективности нормализации менструального цикла, восстановления овуляции, фертильности.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации были доложены на Оренбургской областной конференции акушеров-гинекологов (Оренбург, 2003), на Региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов (Оренбург, 2004), на V Межрегиональной научно-практической конференции

врачей Приволжско-Уральского военного округа «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (Оренбург, 2006).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 1 журнальная статья.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 26 рисунками. Работа состоит из 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 254 источников, из них 72 на русском языке и 182 на иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на кафедре акушерства и гинекологии ОрГМА, на базе НУЗ ОКБ на ст. Оренбург и ММУЗ «Муниципального перинатального центра» г. Оренбурга.

Было проведено комплексное динамическое обследование 100 женщин в возрасте от 20 до 30 лет с синдромом поликистозных яичников. В зависимости от массы тела исследуемые были разделены на 2 группы, сопоставимые по сопутствующей патологии (1 - без избыточной массы тела, 2-е избыточной массой тела). При назначении лечения в группе больных с избыточной массой тела были выделены две подгруппы (2А-подгруппа, 2Б-подгруппа), сопоставимые по возрасту, сопутствующей соматической патологии и по клиническим проявлениям СПКЯ. Больные 1 и 2А-подгруппы получали традиционное лечение: гормональная терапия препаратом с антиандрогенными свойствами (диане-35, содержащий 35 мг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетата) в течение 6 месяцев. По показаниям проводилась стимуляция овуляции кломифен цитратом -антиэстрогенным препаратом по 50 мг, 100 мг, 150 мг в сутки с 5 по 9 день менструального цикла до достижения овуляции по тестам функциональной

диагностики, но не более трех курсов подряд. Лечение больных 2Б-подгруппы помимо этого включало мероприятия, обеспечивающие снижение избыточной массы тела: низкокалорийная диета с ограничением жиров и легко усваиваемых углеводов, дозированная физическая нагрузка, прием блокатора желудочно-кишечных липаз (ксеникал), препарата, повышающего чувствительность тканей к инсулину (сиофор). Контрольную группу составили 30 женщин в возрасте от 20 до 30 лет сопоставимых по возрасту и сопутствующей патологии.

Клиническое обследование включало в себя сбор жалоб и анамнестических данных больных: становления менструальной функции, особенностей детородной функции, перенесенных заболеваний, сопутствующих заболеваний, перенесенных оперативных вмешательств. При анализе менструальной функции отмечали возраст менархе, регулярность менструального цикла, обилие и длительность менструальных выделений, наличие дисфункциональных кровотечений в ювенильном и фертильном возрасте.

Объективное обследование: оценивали тип телосложения, особенности распределения подкожно-жировой клетчатки. Индекс' массы тела (ИМТ), предложенный G. Brey в 1978г., рассчитывали по формуле: ИМТ=масса тела (кг)/(рост(м)2). Характер распределения подкожно-жировой клетчатки определялся по отношению окружности талии (ОТ) к окружности бедер (ОБ). Степень выраженности гирсутизма оценивалась путем подсчета гирсутного числа по шкале Ферримана-Гапвея. Полученные результаты сравнивались с данными обследования контрольной группы.

Лабораторные и инструментальные методы исследования: 1. Состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и

надпочечниковых гормонов изучали по данным концентрации гонадотропных и периферических стероидных гормонов в плазме крови на 57 день самостоятельного или индуцированного менструального цикла и через 6 месяцев после лечения. Исследование уровня гормонов производилось

методом иммуноферментного анализа по конкурентному типу на спектрофотометре «Labsystems Multiskan MS» (Финляндия) с помощью стандартных наборов фирмы «Вектор-Бест» (Diagnostic System Laboratories, США).

2. Исследование липидного спектра крови: общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицериды (ТГ). Показатели липидного спектра крови исследовались ферментным способом на автоматическом биохимическом анализаторе «Cobas intesra 400 plus» (Швейцария). Вычисление уровня ХС ЛПНП производилось по формуле W. Freidwald (1972):

ХС ЛПНП= ОХС - ТГ/2,2 -ХС ЛПВП Расчет ИА проводился по формуле (Климов А.Н., 1977): ИА = (ОХС - ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП

3. Выявление инсулинорезистентности проводилось на основании определения базальной и стимулированной концентрации глюкозы при проведении теста толерантности к глюкозе. Кровь для исследования брали натощак и через 1 час и 2 часа после приема 75г глюкозы. Концентрацию глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом экспресс-анализом на глюкометре «Эксан-9».

4. Ультразвуковое обследование половых органов и молочных желез.

5. Рентгенологические методы исследования: рентгенография турецкого седла на рентгенографической системе «Radrex Тошиба».

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием статистической программы Microsoft Excel 2003. При оценке достоверности различий между средними значениями количественных показателей использовался парный критерий Стьюдента (t). Различия считались достоверными при критическом значении t, соответствовавшим 95% доверительному интервалу (р<0,05).

Результаты исследования и их обсуждение

Основными жалобами больных были бесплодие 67,5% и 76,7% пациенток с нормальной и избыточной массой тела, соответственно, и нарушение менструального цикла по типу олигоменореи у 87,5% больных 1-й группы и 76,7% больных 2-й группы (таб. 1).

Таблица 1

Характер нарушений менструального цикла обследованных больных

Нарушения менструального цикла 1 группа, п=40 % 2 группа, п=60 %

Олигоменорея 35 87,5 46 76,7

Вторичная аменорея 2 5 8 13,3

Ациклические маточные кровотечения по типу менометроррагий 1 2,5 4 6,7

Неустойчивый менструальный цикл (длительностью 28-35 дней) 2 5 2 3,3

Частота ожирения среди наших больных с СПКЯ составила 60%, что согласуется с обобщенными данными в литературе. Причем у большинства пациенток наблюдался мужской тип распределения жировой ткани (66,7%), при котором повышается риск развития метаболических нарушений -инсулинорезистентности и гиперинсулинемии.

Таблица 2

Клинико-антропометрические показатели обследованных женщин

Изучаемые показатели СПКЯ без избыточной массы тела 1 группа (п=40) СПКЯ с избыточной массой тела 2 группа (п=60) Контрольная группа (п=30)

Тип распределения жировой ткани женский мужской ~ 33,3% 66,7% 100%

ОТ/ОБ 0,82±0,02 0,89±0,02 0,82±0,02

Гирсутное число 20,0±0,91 23,35±0,87 8,88±0,23

Гирсутизм у всех больных с СПКЯ отмечался с менархе и незначительно прогрессировал с возрастом. Избыточное оволосение отсутствовало у 22,5% и 16,7%, соответственно, у больных СПКЯ с нормальной и избыточной массой тела. Выраженный гирсутизм (гирсутное число более 30) наблюдался редко - у 5% и 11,7% пациенток, соответственно, 1-й и 2-й групп обследованных. «Нигроидный акантоз» (клинический признак инсулинорезистентносги) выявлен у 12,5% пациенток с мужским типом ожирения.

Экстрагенитальную патологию и наследственную отягощенность ССЗ и ожирением отмечали чаще у больных с избыточной массой тела. В целом при анализе соматического анамнеза обращала на себя внимание высокая частота различной соматической патологии у женщин всех групп, с большей частотой встречались заболевания сердечно-сосудистой системы - 6 (15%) в первой группе, 12 (20%) - во второй группе и эндокринной системы - 8 (20%) в первой группе, 10 (16,7%) - во второй (таб. 3).

Таблица 3

Экстрагенитальные заболевания у больных с синдромом поликистозных яичников

Экстрагенитальные заболевания 1 группа, п=40 % 2 группа, п=60 % Контрольная группа, п=30 %

Сердечно-сосудистой системы 6 15 12 20 5 16,7

Органов дыхания 1 2,5 2 3,3 1 3,3

Эндокринной системы 8 20 10 16,7 6 20

Желудочно-кишечного тракта 6 15 4 6,7 3 10

Мочевыделительной системы 5 12,5 2 3,3 2 6,7

На этапе клинического обследования можно выделить типичные признаки СПКЯ, возникшие с возраста менархе: ожирение (66,7%),

нарушение менструального цикла по типу олигоменореи (87,5% в 1-й группе больных СПКЯ и 76,7% - во 2-й группе), гирсутизм (77,5% в 1-й группе и 83,3% во 2-й группе больных СПКЯ), бесплодие (67,5% и 76,7% больных, соответственно 1-й и 2-й групп).

Трансвагинальная эхография выявила признаки ановуляции и поликистозные яичники: значительное увеличение объема яичников от 13 до 36 см3, в среднем 23,7 см3 у большинства обследованных больных (97%) по сравнению с контрольной группой, в которой средний объем яичников был 6,4 см3. При этом признаком гиперплазии стромы была ее гиперэхогенность. Учитывались критерии поликистозных яичников: наличие анэхогенных фолликулов, в среднем их количество соответствовало 12,2, диаметром 7,4 мм. (таб. 4).

Таблица 4

Данные ультразвукового исследования яичников у женщин с СПКЯ

Объем яичников 23,5±1,2А 23,8±1,4Л 6,4±0,1

(см')

Количество 12,45±0,10*л 11,95±0,11л 4,76±0,12

фолликулов

Диаметр 7,88±0,11 *л 6,91±0,16А 2,47±0,09

фолликулов

*р<0,05 по сравнению с соответствующими показателями 2-й группы л р<0,001 по сравнению с соответствующими показателями контрольной

группы

Изменение гормонального профиля представляли собой увеличение у большинства больных уровня ЛГ>10 МЕ/л (65%). Уровень ЛГ был несколько выше у больных с СПКЯ без избыточной массы тела, в среднем 13,42 МЕ/л в 1-й группе и 10,97 во 2-й группе больных СПКЯ (таб. 5).

Соотношение ЛГ/ФСГ>2,5 было у подавляющего числа пациенток и не различалось по группам (77%), в среднем 2,55. Увеличение соотношения ЛГ/ФСГ>3 нами выявлено только у 23% больных СПКЯ.

Результаты нашего исследования у 71% больных СПКЯ выявили повышение уровня общего тестостерона более 2,5 нмоль/л.

Таблица 5

Концентрация гормонов в сыворотке крови у больных с синдромом поликистозных яичников

Уровни гормонов СПКЯ 1 группы (п=40) СПКЯ 2А-подгруппы (п=30) СПКЯ 2Б-подгруппы (п=30) Контрол ьная группа (п=30)

до лечени я после лечени я до лечения после лечения до лечени я после лечения

ФСГ, МЕ/мл 5,23±0, 59 7,05±0, 63* 4,42±0,3 8 5,34±0,21 4,27±0, 5 8,16±0,3 4*» 4,4±0,2

ЛГ, МЕ/мл 13,42±2 ,16 7,59±0, 18* 10.9&Ы, 16 8,21±0,24 10,98±1 ,03 7,53±0,3 5*» 6,55±0,3 5

ЛГ/ФСГ 2,56±0, 21 1,07±0, 11 2,48±0,1 9 1,54±0,13 2,57±0, 21 0,92±0,0 9 1,65±0,3

Эстрадиол, пмоль/л 119,1±1 5,3Л 238,2±1 6Д 115,1±12 ,9Л 254,2±16, 3 113,2±1 2,1Л 262,3±15 ,4 265,1±11 ,9

Прогестерон, нмоль/л 1,44±0, 05 1,58±0, 03* 1,81±0,0 4 1,92±0,03 * 1,83±0, 05 1,97±0,0 4* 2,1±0,2

Тестостерон, нмоль/л 4,07±0, 62 2,27±0, 55* 3,87±0,5 5 2,18±0,51 * 3,93±0, 46 1,49±0,1 4*» 1,1 ±0,3

Пролактин, мМЕ/л 274,31± 12,6 252,12± 11,7 265,31±1 1,9 255,44±12 ,1 261,23± 11,8 258,32±1 1,7 217,2±5, 8

Кортизол, нмоль/л 241,15± 13,25 235,12± 13,11 282,21±1 3,8 261,32±11 ,51 285,13± 12,9 249±12,5 3 243,65±9 ,3

ДГЭА-С, мкмоль/л 4,2±0,6 2 4,1±0,5 9 5,5±0,57 5,1±0,54 6,2±0,6 5,4±0,5 3,8±0,6

Лептин, нг/мл 17,53±2 ,0 27,6±4, 18* 55,63±4, 39 39,15±3,5 4*. 62,99±5 ,94 28,77±2, 91*» 8,01±1,0 7

*р<0,05 по отношению к показателям до лечения

• р<0,05 по отношению к показателям 1-й группы после лечения

♦ р<0,05 по отношению к показателям 2А-подгруппы после лечения А р<0,001 по отношению к контрольной группе

Результаты определения ДГЭА-С у обследованных нами больных выявили повышенные концентрации у больных СПКЯ с избыточной массой

тела. У этих пациенток был мужской тип ожирения. Результаты исследования прогестерона в крови выявили его низкие концентрации, в среднем 1,6 нмоль/л у всех обследованных пациенток, что подтверждает хроническую ановуляцию.

Гормональными критериями диагностики СПКЯ по нашим данным являются: повышение уровня ЛГ>10 МЕ/л (65%), увеличение соотношения ЛГ/ФСГ>2,5 (77%), повышение уровня тестостерона>2,5 нмоль/л (71%).

При проведении глюкозотолерантного теста было выявлено нарушение толерантности к глюкозе у 28,6% и 42,6%, соответственно, больных с нормальной и избыточной массой тела. Нарушение толерантности к глюкозе больше было характерно для пациенток с мужским типом ожирения, 78,3% больных с СПКЯ.

Таблица 6

Липидный спектр крови у больных с СПКЯ

липиды СПКЯ 1 группы (п=40) СПКЯ 2А-подгруппы (п=30) СПКЯ 2Б-подгруппы (п=30) Контро льная группа (п=30)

до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения

ОХ (г/л) 3,9±0,2 3,8±0,1 5,9±0,2*А 5,4±0,2 5,8±0,3*Л 4,9±0,3 3,8±0,2

ЛПВП (ммоль/л) 1,2±0,1 1,2±0,1 0,8±0,1*л 0,9±0,1 0,8±0,1*л 1,5±0,1 1,3±0,1

ЛПНП (ммоль/л) 1,9±0,2 1,8±0,2 2,4±0,2*л 2,2±0,1 2,5±0,2*л 1,8±0,2 1,9±0,2

ТАГ (ммоль/л) 1,2±0,1 1,3±0,1 1,6±0,1*А 1,3±0,2 1,7±0,2*л 1,1±0,1 1,3±0,1

ИА (Ед) 2,3±0,1 2,2±0,1 6,4±0,3*А 5,0±0,2 6,3±0,3*л 2,3±0,2 1,9±0,1

* р<0,05 по отношению к контрольной группе л р<0,05 по отношению к показателям 1-й группы

При исследовании липидного обмена было выявлено достоверное повышение уровня холестерина, триглицеридов, ЛПНП и низкие

концентрации в крови ЛПВП у пациенток с СПКЯ с избыточной массой тела (таб. 6). ИА во 2-й группе больных СПКЯ был выше в 2,8 раза по сравнению с 1-й группой (р<0,05).

Было выявлено достоверное повышение уровня холестерина, триглицеридов, ЛПНП и низкие концентрации в крови ЛПВП у пациенток с нарушением толерантности к глюкозе, при этом значения несколько выше у больных с избыточной массой тела. ИА был выше по сравнению с контрольной группой в 3,3 в первой группе больных с нарушением толерантности к глюкозе и в 4,1 раза во второй группе больных также с нарушением толерантности к глюкозе (р<0,05).

В связи с изучением метаболических нарушений при СПКЯ, интерес представляет роль гормона - лептина. Результаты нашего исследования показали, что концентрации лептина в сыворотке крови пациенток СПКЯ зависели от массы тела. У пациенток с избыточной массой тела выявлены более высокие уровни лептина (в среднем 59,31 нг/мл), чем у больных с нормальной массой тела (в среднем 12,7 нг/мл), что согласуется с данными других исследований. Концентрация лептина выше у пациенток с мужским типом ожирения (в среднем 60,73 нг/мл).

Концентрация лептина в сыворотке крови больных с нарушением толерантности к глюкозе при нормальной и избыточной массе тела различалась и составила в среднем, соответственно, 16,43±6,06 и 57,79±15,38 нг/мл при мужском типе ожирения, 55,38±13,74 нг/мл при женском типе ожирения (таб.7).

Результаты исследования показали, что

- содержание лептина в сыворотке крови больных с СПКЯ зависит от массы тела;

- концентрация лептина у больных с СПКЯ при избыточной массе тела (ИМТ>25) выше при мужском типе ожирения (ОТЮБ>0,85);

- уровень лептина у больных с СПКЯ зависит от клинико-морфологических, эндокринно-метаболических особенностей заболевания.

Таблица 7

Содержание лептина у больных с СПКЯ в зависимости от клинических, эндокринно-метаболических особенностей

Изучаемый признак СПКЯ без избыточной массы тела СПКЯ с избыточной массой тела

Т/Б>0,85 Т/Б<0,85

Олигоменорея 17,56±5,45 54,79±14,9* 42,17±9,47*

Тестостерон>2,5 нмоль/л 16,23 ±5,10 71,43 ± 17,86* 28,97 ± 8,22

Нарушение толерантности к глюкозе 16,43 ± 6,06 57,79 ± 15,38* 55,38 ± 13,74*

*р<0,05 по сравнению с СПКЯ без избыточной массы тела

По результатам нашего исследования можно предположить, что лептин усугубляет эндокринно-метаболические нарушения у больных СПКЯ с ожирением.

При назначении лечения больным с СПКЯ, 2 группа была разделена на 2 равные подгруппы, сопоставимые по возрасту, соматической патологии и по клиническим проявлениям СПКЯ (2А-подгруппа, 2Б-подгруппа).

Пациенткам 1 группы и 2А-подгруппы было назначено традиционное лечение. Больным, не планирующим беременность с целью регуляции менструального цикла, редукции гирсутизма, профилактики гиперпластических процессов эндометрия, рекомендовали прием Диане-35, в состав которого входит антиандроген - ципротеронацетат. При выраженном гирсутизме рекомендовали комбинированную терапию Диане-35 с верошпироном по 100 мг в сутки во вторую фазу цикла, 5% пациенток -в 1-й группе, 10% - во 2А-подгруппе.

Пациенткам с бесплодием была проведена консервативная стимуляция овуляции кломифеном. Кломифен назначали по общепринятой схеме с 5 по 9 день самостоятельного или индуцированного гестагенами менструального цикла по 50-150 мг под контролем базальной температуры. У 55,5% и 78,3%

пациенток с СПК.Я 1 группы и 2А-подгруппы, соответственно, терапия кломифеном была не эффективна в восстановлении овуляции. Эффективность консервативной стимуляции овуляции составила 81,5% и 65,2%, соответственно, в восстановлении регулярных менструаций 1 группы и 2А-подгруппы, 44,4% и 21,7% - в восстановлении овуляции; 18,5% и 13% -в восстановлении фертильности.

Лечение больных 2Б-подгруппы включало на первом этапе нормализацию массы тела. Снижение массы тела достигали путем назначения редукционной диеты и физических нагрузок. Эффективность метаболической терапии у больных с избыточной массой тела зависит от результатов 1-го этапа лечения, направленного на нормализацию массы тела. Основной принцип - это назначение редукционной диеты и физических нагрузок. Комбинированная терапия с применением ингибитора желудочно-кишечных липаз - ксеникала по 120 мг 3 раза в сутки у 60% больных СПКЯ показала свою эффективность в комплексе лечения у пациенток, нарушающих принципы редукционной диеты. У 40% больных с нарушением толерантности к глюкозе мы применяли медикаментозное лечение инсулинорезистентности сиофором по 500 мг 3 раза в сутки.

Таблица 8

Антропометрические показатели в 1-й, 2А и 2Б-подгруппах

до и после лечения

ОТ/ОБ ИМТ

до лечения после лечения до лечения после лечения

1 группа 0,82±0,02 0,81 ±0,01 19,91±1,11 20,01±1,81

2А-подгруппа 0,89±0,02 0,88±0,02 28,67±2,13 26,37±1,97

2Б-подгруппа 0,89±0,02 0,82±0,02 28,02±1,98 22,95±1,87

В результате комплексной терапии нам удалось добиться практически у всех пациенток с ожирением нормализации массы тела, гормонального и метаболического гомеостаза.

При оценке гормонального статуса было выявлено снижение уровня ЛГ в 1,5 раза во 2Б-подгруппе по сравнению с данными до лечения, а во 2А-подгруппе 1,3 раза.

Снижение уровня общего тестостерона было отмечено также во всех группах, при этом во 2Б-подгруппе в 2,6 раза, а в 1-й группе и во 2А-подгруппе в 1,8 раза.

При исследовании уровня ФСГ было выявлено повышение его концентрации в 1,9 раза во 2Б-подгруппе, тогда как в 1-й группе 1,3 раза и в 1,2 раза во 2А-подгруппе, где коррекция метаболических нарушений не проводилась (таб. 5).

Соотношение ЛГ/ФСГ во 2Б-подгруппе после 6 месяцев лечения снизилось с 2,57 до 0,92, во 2А-подгруппе - с 2,48 до 1,54.

При исследовании показателей липидного обмена в результате лечения было выявлено снижение общего холестерина во 2А-подгруппе и 2Б-подгруппе, при этом уменьшение в первой группе было незначительно -2,6%; во 2А-подгруппе и 2Б-подгруппе составило 8,5% и 24,1% соответственно.

На фоне уменьшения атерогенных фракций липопротеинов происходило повышение уровня ЛПВП, при этом в значительной степени во 2Б-подгруппе. Увеличение составило 11,1% и 46,7% во 2А-подгруппе и 2Б-подгруппах соответственно. В 1-й группе изменения концентраций ЛПВП не было выявлено в результате лечения (таб. 6).

При исследовании результатов комплексной метаболической терапии с применением сиофора была выявлена положительная динамика в изменении толерантности к глюкозе при проведении глюкозотолерантного теста. При исследовании результатов лечения выявлено уменьшение числа больных с СПКЯ с нарушением толерантности к глюкозе на 5,7% в 1-й группе, на 7,4% во 2А-подгруппе и на 29,6% во 2Б-подгруппе, что говорит об эффективности комплексной метаболической терапии.

При исследовании уровня лептина через 6 месяцев после лечения было выявлено повышение концентрации в 1,6 раза в 1-й группе, снижение в 1,4 раза во 2А-подгруппе и в 2,2 раза во 2Б-подгруппе (таб. 5). Снижение концентрации лептина во 2А и 2Б-подгруппах подтверждает зависимость от массы тела. При снижении ИМТ после лечения привело к падению уровня лептина в сыворотке крови.

По результатам проведенного нами лечения - нормализация метаболических нарушений ни у одной пациентки с СПКЯ не способствовала восстановлению фертильности. Метаболическая терапия может только улучшить, но не излечить эндокринологические нарушения.

Следующим этапом консервативной терапии больных, не планирующих беременность, с целью регуляции менструального цикла, редукции гирсутизма, профилактики гиперпластических процессов эндометрия, рекомендовали прием Диане-35. При выраженном гирсутизме (10% больных) рекомендовали комбинированную терапию Диане - 35 с верошпироном по 100 мг в сутки.

Больным с бесплодием была проведена консервативная стимуляция овуляции кломифеном. После проведенной терапии у 78,3% нормализовался менструальный цикл; у 56,5% больных тестирована овуляция, беременность наступила у 21,7% больных с бесплодием.

Консервативная терапия более эффективна в восстановлении репродуктивной функции у пациенток с СПКЯ и ожирением только в случае нормализации массы тела. Нормализация метаболических нарушений у больных с избыточной массой тела повысила эффективность консервативной стимуляции овуляции, что согласуется с данными других исследователей.

Таким образом, проведенное исследование позволило выявить характер нарушений эндокринного, метаболического гомеостаза у пациенток с СПКЯ. Своевременная диагностика метаболических нарушений и их коррекция позволит повысить эффективность консервативной терапии больных с СПКЯ.

Выводы

1. Уровень общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности был выше у пациенток с синдромом поликистозных яичников с избыточной массой тела. Индекс атерогенности был выше в 2,8 раза по сравнению с группой без избыточной массы тела (р<0,05). Нарушение толерантности к глюкозе больше было характерно для пациенток с мужским типом ожирения, 78,3% с избыточной массой тела.

2. Уровень общего тестостерона у пациенток с синдромом поликистозных яичников был выше в 3,5-3,7 раза по сравнению с контрольной группой. Соотношение ЛГ/ФСГ>2,5 было выявлено у 77% пациенток и не различалось по группам. Показатели эстрадиола у всех обследованных больных были достоверно ниже по сравнению с контрольной группой на 55,1% - 56,9%. Уровни кортизола и ДГЭА-С у пациенток с избыточной массой тела были выше на 13,7% и 44%, соответственно, по сравнению с контрольной группой.

3. Уровень лептина зависит от содержания общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности, триглицеридов и толерантности к глюкозе у больных с синдромом поликистозных яичников с избыточной массой тела.

4. Содержание лептина в сыворотке крови у пациенток с синдромом поликистозных яичников с избыточной массой тела зависит от уровня лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, кортизола, дегидроэпиандростерона сульфата, тестостерона и нет достоверных различий от содержания в сыворотке крови прогестерона.

5. Включение в комплексное лечение больных с синдромом поликистозных яичников с избыточной массой тела ингибитора желудочно-кишечной липазы (ксеникал) и препарата из группы сенситайзеров (сиофор) способствовало уменьшению массы тела в среднем на 14,5 кг, снижению индекса атерогенности в 2,7 раза, соотношения ЛГ/ФСГ в 2,8 раза, общего

тестостерона в 2,6 раза, лептина в 2,2 раза, восстановлению нарушенной толерантности к глюкозе у 29,6% больных.

6. Применение предложенной схемы лечения больных с синдромом поликистозных яичников с избыточной массой тела позволило увеличить восстановление менструального цикла на 10%, восстановлению овуляции на 34,8%, фертильность восстановилась у 21,7% пациенток с бесплодием. Практические рекомендации

1. Пациенткам с синдромом поликистозных яичников в обследование включить проведение теста на толерантность к глюкозе, исследование общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности, триглицеридов.

2. Больным с синдромом поликистозных яичников проводить исследование в сыворотке крови уровня гонадотропных (лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон), половых (эстрогенов, прогестерона и тестостерона), надпочечниковых (кортизол, дигидроэпиандростерон сульфат) гормонов, пролактина и лептина.

3. Прогноз эффективности лечения синдрома поликистозных яичников основывается на нормализации показателей липидного, углеводного обменов, уровней гонадотропных, половых, надпочечниковых гормонов, пролактина, лептина.

4. В комплексное лечение пациенток с СПКЯ с избыточной массой тела включить ингибитор желудочно-кишечной липазы (ксеникал) и препарат из группы сенситайзеров (сиофор).

Список работ, опубликованных по материалам диссертации

1. Кутлубаева, Э.Р. Клинико-гормональная характеристика больных с синдромом поликистозных яичников / Э.Р. Кутлубаева, В.Б. Сапрыкин // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». - Москва, 2004. - С. 431-432.

2. Кутлубаева, Э.Р. Клинико-лабораторная характеристика больных с синдромом поликистозных яичников / Э.Р. Кутлубаева, В.Б. Сапрыкин, А.А. // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. - Красноярск, 2005. -№12.-С. 333-337.

3. Кутлубаева, Э.Р. Особенности жирового обмена у больных с синдромом поликистозных яичников /Э.Р. Кутлубаева, В.Б. Сапрыкин, А.А. Попов // Сборник VI научно-практической конференции врачей Приволжско-Уральского военного округа. - Оренбург, 2005,- Том II - С. 155-158.

4. Кутлубаева, Э.Р. Восстановление репродуктивного здоровья у больных с синдромом поликистозных яичников / Э.Р. Кутлубаева, В.Б. Сапрыкин, Т.А. Безменова // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. -Красноярск, 2006. - №13. - С. 386-392.

5. Кутлубаева, Э.Р. Патогенез метаболического синдрома при поликистозных яичниках / Э.Р. Кутлубаева, В.Б. Сапрыкин // Материалы V областной научно-практической конференции 19 мая 2006 года. - Оренбург, 2006. -С. 85-89.

6. Кутлубаева, Э.Р. Лечение больных с синдромом поликистозных яичников с учетом гормонального статуса обменных процессов / Э.Р. Кутлубаева // Вестник Оренбургского государственного университета. - Оренбург, 2006.-№12.-С. 129-132.

7. Кутлубаева, Э.Р. Роль лептина в жировом обмене у больных с синдромом поликистозных яичников / Э.Р. Кутлубаева, В.Б. Сапрыкин // Вестник РУДН, сер. Медицина. Акушерство и гинекология. - Москва, 2008. - № 5. -С. 181-186.

СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ПОЛИКПСТОЧНЫХ ЯИЧНИКОВ И НЧБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА

На правах рукописи

КУТЛУБАЕВА Эльвира Рафиковна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ

ЯИЧНИКОВ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2008

Отпечатано с готового оригинал-макета Заказ № 1129 Тираж 100 экз

ЛР№ 063109 от 04 02 1999 г. ООО «Агентство «Пресса» г Оренбург, ул Комсомольская, 45, тел 79-17-25

Оглавление диссертации Кутлубаева, Эльвира Рафиковна :: 2008 :: Челябинск

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1 Современные подходы в изучении состояния репродуктивной функции у женщин с СПКЯ.

1.2. Роль компенсаторной гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в развитии СПКЯ.

1.3 Значение в генезе СПКЯ лептина.

1.4. Клинические особенности и основные диагностические критерии при СПКЯ.

1.5. Роль коррекции метаболических нарушений в лечении больных с СПКЯ.

1.6. Современные методы гормональной терапии, используемые для восстановления фертильности у больных с СПКЯ.

1.7. Эффективность хирургического лечения пациенток с СПКЯ.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

ГЛАВА 3. Клинико-лабораторная характеристика больных с СПКЯ.

3.1. Клиническая характеристика больных с синдромом поликистозных яичников.

3.2. Результаты лабораторно-инструментального обследования больных с СПКЯ.

ГЛАВА 4. Эффективность терапии больных с СПКЯ.

4.1. Эффективность терапии у больных с СПКЯ без коррекции метаболических нарушений.

4.2. Эффективность комплексной терапии у больных с СПКЯ.

ГЛАВА 5. Обсуждение результатов исследования.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Кутлубаева, Эльвира Рафиковна, автореферат

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) занимает ведущее место в структуре женского бесплодия и остается одной из наиболее актуальных проблем гинекологической эндокринологии. Частота СПКЯ среди гинекологических заболеваний достигает 11% в общей популяции и у 94% больных сопровождается бесплодием [3, 7, 16, 18, 25, 47, 50]. Его патогенез окончательно не изучен, в связи с чем не оптимизирована патогенетически обоснованная терапия, приводящая к стойкому восстановлению репродуктивного здоровья пациенток с СПКЯ и уменьшению рецидивов заболевания.

СПКЯ — гетерогенная патология, характеризующаяся ожирением, хронической ановуляцией, гиперандрогенией, нарушением гонадотропной функции, увеличением размеров яичников и особенностями их морфологической структуры [17, 19, 25, 30, 36, 40, 50, 72, 102].

В начале 80-х годов появились данные о метаболических нарушениях у женщин, страдающих СПКЯ. Эта проблема в настоящее время все больше привлекает внимание клиницистов и исследователей, поскольку речь идет о развитии гипергликемии, дислипидемии, гипертензии и связанных с ними таких заболеваний, как инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). СПКЯ часто способствует инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия, играющих важную роль в избыточном образовании андрогенов и развитии СПКЯ [73, 84, 120, 168, 190, 197, 198].

Одним из клинико-диагностических критериев СПКЯ является ожирение. Ожирение встречается у 35-60% больных с СПКЯ, причем они чаще, чем худые пациентки, страдают ановуляцией и гирсутизмом [32, 57, 72, 172]. Исследования последних лет доказали, что жировая ткань обладает ауто-, пара- и эндокринной функцией, секретируя большое количество веществ, обладающих различными биологическими эффектами. Особое место в патогенезе метаболических нарушений занимает лептин - гормон, который секретируется клетками висцеральной жировой ткани, а основным органом-мишенью лептина является центральная нервная система. Лептин снижает аппетит, стимулирует использование липидов в энергетическом обмене и уменьшает запасы жира в жировых депо. Общее количество лептина прямо пропорционально массе жировой ткани, физиологически выше у женщин, чем у мужчин [42, 49, 71, 74, 86, 173]. Исследования лептина у пациенток с СПКЯ немногочисленны и представляют клинический интерес, так как ожирение часто сопутствует СПКЯ.

Рецепторы к лептину выявляются в различных органах и тканях, в том числе в надпочечниках и яичниках. Спектр влияний этого гормона изучен пока недостаточно, а имеющиеся данные об его эффектах при СПКЯ разрозненны, хотя в последние годы получены данные об участии лептина в регуляции репродуктивной функции [53, 79, 91, 109, 130, 135, 182].

Длительное время лечение СПКЯ было направлено на восстановление менструальной и генеративной функций. Как показывают клинические наблюдения, терапия СПКЯ только экзогенными гормонами без учета метаболических нарушений и показателей одного из регуляторов жирового обмена — уровня гормона лептина в периферической крови не всегда приводит к желаемым результатам.

Дальнейшее изучение метаболических нарушений с использованием современных эндокринологических и молекулярно-биологических исследований не только позволит прояснить патогенетические механизмы СПКЯ, но может обосновать и предложить пути воздействия с целью восстановления репродуктивного здоровья и профилактики отдаленных осложнений.

Цель и задачи исследования

Задачи исследования:

1. Изучить уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности, триглицеридов, толерантность к глюкозе, уровень гонадотропных (лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон), половых (эстрогенов, прогестерона и тестостерона), надпочечниковых (кортизол, дигидроэпиандростерон сульфат) гормонов, пролактина в сыворотке крови больных с синдромом поликистозных яичников.

3. Разработать схему лечения больных с синдромом поликистозных яичников с избыточной массой тела.

Научная новизна

Практическая значимость работы

Изучение особенностей клинического течения синдрома поликистозных яичников и данных лабораторного обследования больных позволило обосновать применение комплексной гормональной и метаболической терапии у пациенток с избыточной массой тела.

Внедрение результатов исследования в практическую медицину

Результаты исследования используются в работе «Муниципального перинатального центра г. Оренбурга» и женской консультации и гинекологическом отделении Отделенческой клинической больницы на ст. Оренбург ОАО «РЖД», в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии с курсом постдипломной подготовки студентов ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Основные положения выносимые на защиту

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации были представлены в виде докладов и обсуждены на Оренбургской областной конференции акушеров-гинекологов (Оренбург, 2003), на Региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов (Оренбург, 2004), на V Межрегиональной научно-практической конференции врачей Приволжско-Уральского военного округа «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (Оренбург, 2006), на кафедральном совещании сотрудников кафедры акушерства и гинекологии Оренбургской государственной медицинской академии.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 26 рисунками. Работа состоит из 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 254 источника, из них 72 на русском языке и 182 на иностранных.

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом ППС ГОУ ВПО «Оренбургская медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», негосударственного учреждения здравоохранения «Отделенческой клинической больницы на станции Оренбург ОАО «РЖД» и муниципального учреждения здравоохранения «Муниципальный научно-исследовательской работы регистрации 0120.0 500926. перинатальный центр» согласно плану в рамках темы, № государственной

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетическое обоснование лечения больных с синдромом поликистозных яичников"

ВЫВОДЫ

6. Применение предложенной схемы лечения больных с СПКЯ с избыточной массой тела позволило увеличить восстановление менструального цикла на 10%, восстановлению овуляции на 34,8%, фертильность восстановилась у 21,7% пациенток с бесплодием.

Практические рекомендации

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Кутлубаева, Эльвира Рафиковна

1. Акмаев, И.Г. Современные представления о взаимодействиях регулирующих систем: нервной, эндокринной и иммунной / И.Г. Акмаев // Успехи физиол. наук. 1996. - Т. 27. - № 1. - С. 3-20.

2. Акмаев, И.Г. Нейроиммуноэндокринология жировой ткани / И.Г. Акмаев, В.Г. Сергеев // Успехи физиол. наук. 2002. - Т. 33. - № 2. - С. 3-16.

3. Алиева, Э.А. Результаты лапароскопии у пациенток с синдромом поликистозных яичников, перенесших хирургические методы лечения / Э.А. Алиева, Т.Я. Пшеничникова, А.С. Гаспаров // Акушерство и гинекология.-1990.-№7.- С. 63-66.

4. Алмазов, В.А. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности / В.А. Алмазов, Я.В. Благосклонная, Е.В. Шляхто, Е.И. Красильникова // Терапевтический архив. 1999. - №10. - С. 18-22.

5. Анциферов, М.Б. Возможности применения препарата Сиофор (метформин гидрохлорид) у женщин с синдромом поликистозных яичников и избыточной массой тела / М.Б. Анциферов, ГЦ.Р. Григорян, Т.О. Чернова // Проблемы репродукции.- 2001.- № 2.- С. 49-55.

6. Балаболкин, М.Й. Диабетология / М.И. Балаболкин. М.: Медицина, 2000. - 672 с.

7. Балаболкин, М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: руководство / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. М.: Медицина, 2002. - 752 с.

8. Берштейн, Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов / Л.М. Берштейн. — СПб.: Наука, 1998. 172 с.

9. Бонштейн, М.Э. Гистологические и гистохимические изменения в яичниках при синдроме Штейна-Левенталя: автореф. дис. . канд. мед. наук / М.Э. Бонштейн. Москва, 1968. - 23 с.

10. Боярский, К.Ю. Овариальная стимуляция и фолликулогенез в конце 90-х годов: на пороге будущего (обзор литературы) / К.Ю. Боярский // Пробл. Репродукции. 1997. - № 4. - С. 11-15.

11. Бурлев, В.А. Инсулинорезистентность у пациенток с синдромом поликистозных яичников / В.А. Бурлев, Н.С. Аванесян, А.С. Гаспаров // Пробл. Репродукции. 2000. - № 2. - С. 5-10.

12. Бутрова, С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С.А. Бутрова // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9., №2. - С. 56-60.

13. Вихляева, Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии / Е.М. Вихляева. М.: Медицинское информационное агенство, 1997. — 768с.

14. Гадиати, Т.Г. Иммуноморфологическое состояние эндометрия у женщин с бесплодием, обусловленным синдромом поликистозных яичников: автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.Г. Гадиати. М., 2000. - 22 с.

15. Гаспаров, А.С. Роль лапароскопии в диагностике болезни поликистозных яичников (БПКЯ) и сопутствующей патологии органов малого таза / А.С. Гаспаров, В.И. Кулаков // Проблемы репродукции.- 1995.-№2.- С. 34-35.

16. Гаспаров, А.С. Клинико-генетические параллели у больных с болезнью поликистозных яичников (БПКЯ) / А.С. Гаспаров, В.И. Кулаков // Проблемы репродукции. 1995. - № 3,- С. 30-32.

17. Гаспаров, А.С. Клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия у больных с ПКЯ: автореф. дис. . докт. мед. наук / А.С. Гаспаров. -М., 1996.-48 с.

18. Геворкян, М.А. Восстановление фертильности после оперативной лапароскопии у женщин с синдромом поликистозных яичников / М.А. Геворкян, И.Б. Манухин, М.А. Царькова, М.Д. Городецкая // Проблемы репродукции. 2000. - № 2.- С. 19-23.

19. Геворкян, М.А. Эндокринно-метаболические и молекулярно-биологические факторы в восстановлении репродуктивного здоровья у женщин с синдромом поликистозных яичников: Автореф. дис. . докт. мед. наук.- М., 2001. -48 с.

20. Гинекология по Эмилю Новаку / под ред. Дж. Берека, И. Адаши, П. Хиллард. М.: Практика, 2002. - 896 с.

21. Гинзбург, М.М. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение / М.М. Гинзбург, Н.Н. Крюков. М.: Медпрактика-М, 2002. - 128 с.

22. Гончаров, Н.П. Формула жизни. Дегидроэпиандростерон: свойства, метаболизм, биологическое значение / Н.П. Гончаров, Г.В. Кация, А.Н. Нижник. -М.: Адамантъ, 2004. 160 с.

23. Гончаров, Н.П. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение / Н.П. Гончаров, Г.С. Колесникова. М.: Адамантъ, 2002.- 180 с.

24. Гус, А.И. Эхография и допплерометрия в диагностике синдрома поликистозных яичников / А.И. Гус, Т.А. Назаренко, А.А. Смирнова, JT.A. Джунаидова // Журнал Российской ассоциации акушеров-гинекологов.- 2002. № 3. - С. 6-9.

25. Дедов, И.И. Эндокринология / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. М.: Медицина, 2000. - 632 с.

26. Джабраилова, Д.М. Оптимизация оперативного лечения бесплодия у женщин с яичниковой формой СПЯ: автореф. дис. . канд. мед. наук / Д.М. Джабраилова. М., 2002. - 22 с.

27. Доброхотова, Ю.Э. Некоторые аспекты терапии синдрома поликистозных яичников / Ю.Э. Доброхотова, Э.М. Джобава, М.Ю. Герасимович, З.А. Рагимова // Проблемы репродукции. 2007. - Том 13, №1. -С. 63-65.

28. Дуринян, Э.Р. Клинико-патогенетическое обоснование дифференцированного подхода в лечении пациенток с синдромом поликистозных яичников: автореф. дис. . канд. мед. наук / Э.Р. Дуринян. -М., 1997.-27 с.

29. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Под ред. В.В. Митькова, М.В. Медведева. III том. М.: Видар, 1997. - 320 с.

30. Козуб, Н.И. Поликистоз яичников / Н.И. Козу б // Международный медицинский журнал. 1998. - № 4. - С. 67-69.

31. Колесникова, Г.С. Биохимическая характеристика стероидогенеза у больных при различных нарушениях гормональной функции коры надпочечников: автореф. дис. . д-ра биол. наук / Г.С. Колесникова. М., 1997.-38 с.

32. Кононенко, И.В. Метаболический синдром с позиции эндокринолога: что мы знаем, и что мы уже можем сделать / И.В. Кононенко, Е.В. Суркова, М.Б. Анциферов //Проблемы эндокринологии. — 1999. № 2. - С. 36-41.

33. Кулаков, В.И. Болезнь поликистозных яичников (БПКЯ): сравнительное изучение эффективности различных видов эндоскопических операций / В.И. Кулаков, А.С. Гаспаров // Проблемы репродукции. 1995.- № 2. - С. 31-33.

34. Кулаков, В.И. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия / В.И. Кулаков, Б.В. Леонов. М., 2000.- С. 470-516.

35. Кулаков, В.И. Эндоскопия в гинекологии: Руководство для врачей / В.И. Кулаков, Л.В. Адамян. М.: Медицина, 2000. - 384 с.

36. Кулаков, В.И. Современные подходы к индукции овуляции и суперовуляции у больных с синдромом поликистозных яичников / В.И. Кулаков, К.Э. Киракосян, Т.А. Назаренко Т.А. и др. // Акушерство и гинекология. 2006. - № 4. - С. 40-36.

37. Лавин, Н. Эндокринология / Н. Лавин. М.: Практика, 1999. - 1128 с.

38. Лесной, С.К. Частичная резекция яичников при олигоменорее и аменорее / С.К. Лесной // Акушерство и гинекология.- 1928. № 2. - С. 184191.

39. Лупанов, В.П. Ожирение как фактор риска развития сердечнососудистых катастроф / В.П. Лупанов // Русский медицинский журнал. -2003.-Т. 11., №6.-С. 331-337.

40. Манухин, И.Б. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии / И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, М.А. Геворкян. М.: Медицинское информационное агенство, 2001. - 247 с.

41. Манухин, И.Б. Синдром поликистозных яичников / И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, Н.Е. Кушлинский. М.: МИА, 2004. - 192 с.

42. Медик, В.А. Руководство по статистике в медицине и биологии. В 2-х томах / под ред. проф. Ю.М. Комарова. Том. Теоретическая стастика / В.А. Медик, М.С. Токмачев, Б.Б. Фишман. М.: Медицина, 2000. - 412 с.

43. Мельников, В.А. Акушерские проблемы у больных с эндокринным бесплодием, обусловленным синдромом поликистозных яичников / В.А. Мельников, О.Б. Калинкина // Эфферентная терапия. — 2007. Том 13, № 1. — С. 40-42.

44. Мельниченко, Г.А. Ожирение в практике эндокринолога / Г.А. Мельниченко // Русский медицинский журнал. — 2001. Т. 9., № 2. - С. 82-87.

45. Назаренко, Т.А. Синдром поликистозных яичников. Современные подходы к диагностике и лечению бесплодия / Т.А. Назаренко. М.: МЕД пресс-информ, 2005. — 207 с.

46. Никогосян, С.О. Гормонально-метаболические нарушения у больных с новообразованиями яичников: автореф. дис. . д-ра. мед. наук / С.О. Никогосян. М., 2001. - 52 с.

47. Овсянникова, Т.В. Метаболические нарушения у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией / Т.В. Овсянникова, И.Ю. Демидова, Н.Д. Фанченко и др. // Пробл. Репродукции. 1999. - № 2. - С. 3438.

48. Панков, Ю.А. Лептин в регуляции нейроэндокринной системы / Ю.А. Панков // Сб. работы III Всероссийской научно-практической конференции. «Актуальные вопросы нейроэндокринологии». М., 6-7 окт. 2003. С. 27-38.

49. Пищулин, А.А. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы) / А.А. Пищулин, А.В. Бутов, О.В. Удовиченко // Проблемы репродукции. 1999. - № 3. - С. 6-16.

50. Пищулин, А. А. Овариальная гиперандрогения и метаболический синдром / А.А. Пищулин, Е.А. Карпова // Рус. мед. журн. 2001. - Т. 9, № 2. - С. 93-97.

51. Пищулин, А.А. Методы исследования функции яичников. Эндокринное бесплодие / А.А. Пищулин, В.Г. Шлыкова. М.: Медицина, 2000. - 568 с.

52. Подзолкова, Н.М. Метаболический синдром у женщин: две грани единой проблемы / Н.М. Подзолкова, В.И. Подзолков, О.Л. Глазкова, И.В. Топольская // Акушерство и гинекология. 2003. - № 6. - С. 28-33.

53. Подзолкова, Н.М. Исследование гормонального статуса женщины в практике гинеколога / Н.М. Подзолкова, О.Л. Глазкова. М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 80 с.

54. Попова, С.С. Наследственная и врожденная патология в структуре эндокринопатий, сопровождающихся поликистозом яичников / С.С. Попова // Ультразвукова перинатальна д1агностика. 2005. - № 20. - С. 55-58.

55. Прилепская, В.Н. Ожирение в практике акушера-гинеколога / В.Н. Прилепская // Акушерство и гинекология. 2003. - № 5. - С. 59-61.

56. Пшеничникова, Т.Я. Оптимизация ведения женщин с синдромом поликистозных яичников, метаболическим синдромом и тромбофилией / Т.Я. Пшеничникова // Русский медицинский журнал. 2006. - № Спец. вып. - С. 49-52.

57. Серов, В.Н. Гинекологическая эндокринология / В.Н. Серов, В.Н. Прилепская, Т.В. Овсянникова. М.: «МЕДпресс-информ», 2004. - С. 139153, 155-158, 274-275,285-330.

58. Серов, В.Н. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии / Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. М., 1995.-С. 168-187.

59. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. 3-е изд., перераб. и доп./ В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2003. - 560 с.

60. Сметник, В.П. Применение сибутрамина (Меридиа) у больных с ожирением и нарушением функции яичников / В.П. Сметник, Г.Е. Чернуха, Л.Г. Валуева // Проблемы репродукции. 2002. - №1. - С. 18-22.

61. Старостина, Е.Г. Бигуаниды в лечении сахарного диабета / Е.Г. Старостина, А.В. Древаль. -М.: Медпрактика, 2000. 104 с.

62. Стрижаков, А.Н. Клиническая трансвагинальная эхография / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов. М., 1997. - С. 50-92.

63. Терещенко, И.В. Лептин и его роль в организме / И.В. Терещенко // Проблемы эндокринологии. 2001. - Т. 47, № 4. - С. 40-46.

64. Тюльпаков, А.Н. Два случая дефицита 17А-гидроксилазы/17,20-лиазы (Р450С17) / А.Н. Тюльпаков, С.Ю. Калинченко, Л.Я. Рожинская и др. // Пробл. Репродукции. 1998. - № 6. - С. 39-43.

65. Целиковская, А.Л. Влияние орлистата (Ксеникала) на показатели углеводного и жирового обмена у пациентов с метаболическим синдромом / А.Л. Целиковская // Клиническая фармакология и терапия. 2003. - № 4. — С. 66-70.

66. Чагай, Н.Б. Метаболический гомеостаз и его коррекция у пациенток с различными формами ановуляции: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Б. Чагай. -М., 2003.-24 с.

67. Чернуха, Г.Е. Современные представления о синдроме поликистозных яичников / Г.Е. Чернуха // Cons. Med. 2002. - Vol. 4. - № 10. - P. 16-19.

68. Чернуха, Г.Е. Применение орлистата и пиоглитазона при синдроме поликистозных яичников и ожирении / Г.Е. Чернуха, М.И. Купрашвили, В.Л.

69. Шевцова II Лечащий врач: Журнал для практикующего врача 2005. - №10. -С. 80-82.

70. Чернуха, Г.Е. Роль жировой ткани в генезе эндокринно-метаболических нарушений у больных с синдромом поликистозных яичников и нормальной массой тела / Г.Е. Чернуха, Л.В. Шевцова, И.В. Блинова // Проблемы репродукции. 2007. - Том 13, № 4. - С. 29-34.

71. Чубриева, С.Ю. Роль лептина в развитии метаболических нарушений при синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста / С.Ю. Чубриева, Н.В. Глухов // Медицинский академический журнал. 2006.- Том 6, № 4. С. 88-98.

72. Шилин, Д.Е. Синдром гиперандрогении: современные подходы к диагностике и новые технологии терапии / Д.Е. Шилин // Лечащий врач. -2003. -№ 10.-С. 36-39.

73. Acien, P. Insulin, androgens and obesity in women with and without polycystic ovary syndrome: a heterogenous group of disorders / P. Acien, F. Quereda, P. Matallin, E. Villarroya et al. // Fertil. Steril. 1999. - Vol. 72, № 1. -P. 32-40.

74. Ahima, R.S. Role of leptin in the neuroendocrine response to fasting / R.S. Ahima, D. Prabakaran, C. Mantzoros, D. Qu, B. Lowell, E. Maratos-Flier E. et al. // Nature. 1996. - Vol. 382. - P. 250-252.

75. Ainslie, D.A. Estrogen deficiency causes central leptin insensitivity and increased hypothalamic neuropeptide Y / D.A. Ainslie, M.J. Morris, G. Wittert et al. //Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2001. - Vol. 25, № 11. - P. 1680-1688.

76. Aleem, F.A. Elevated plasma levels of f-endorph in a group of women with polycystic ovarian desease / F.A. Aleem, T. Mcintosh // Fertil and Steril. 1984.-Vol. 42.- P. 686-689.

77. Arterburn, D.E. The efficacy and safety of sibutramine for weight loss: a systematic review / D.E. Arterburn, P.K. Crane, D.L. Veenstra // Arch. Intern. Med. -2004. Vol. 164. - P. 994-1003.

78. Audi, L. Leptin in relation to resumption of menses in women anorexia nervosa / L. Audi, U.G. Dafni, F.N. Skoupoli // Mol. Psychiatry. 1998. - Vol. 3. -P. 1555-1561.

79. Azziz, R. Adrenal androgen excess in women: lack of role for 17, 20-lyase dysregulation / R. Azziz, E.L. Bradley, H.D. Potter, L.R. Boots // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80. - P. 400-405.

80. Bailey, C.J. Metformin / C.J. Bailey, R.C. Turner // N. Engl. J. Med. 1996. -Vol. 334.-P. 574-579.

81. Banks, W.A. Triglycerides induce leptin Resistance at the Blood-Brain Barrier / W.A. Banks, A.B. Coon, S.M. Robinson et al. // Diabetes. 2004. - Vol. 53, № 5.-P. 1253-1260.

82. Barbieri, R.L. Hyperandrogenism, insulin resistence, acantosis nigricans: a common endocrinopathy with unique pathophysiologic features / R.L. Barbieri, K.J. Ryan // Am. J. Obstet. Gynecol. 1983. - Vol. 147.- P. 90-103.

83. Barbieri, R.L. The role of Hyperinsulinemia in the pathogenesis of ovarian Hyperandrogenism / R.L. Barbieri, S. Smith, K.J. Ryan // Fertil. and Steril.- 1988.-Vol. 50.-P. 197-210.

84. Barnes, R.B. The pathogenesis of polycystic ovary syndrome: lessons from ovarian stimulation studies / R.B. Barnes // J. Endocrinol. Invest. 1998. - Vol. 21.-P. 567 -579.

85. Barrata, M. Leptin — from a signal of adiposity to a hormonal mediator in peripheral tissues / M. Barrata // Med. Sci. Monit. 2002. - Vol. 8, № 12. - P. 282-292.

86. Bashmann, G.A. Polycystic ovary syndrome: Metabolic challenges and new treatment opinions / G.A. Bashmann // Am. J. Obstet. Gynecol. -1998. Vol. 179, №6.-P. 87-89.

87. Baskin, M.L. Prevalence of obesity in the United States / M.L. Baskin, J. Ard, F. Franclin et al. // Obes. Rev. 2005. - Vol. 6, № 1. - P. 5-7.

88. Baumgartner, R.N. Serum leptin in elderly people: associations with sex hormones, insulin and adipose tissue volumes / R.N. Baumgartner, R.R. Ross, D.L. Waters et al. // Obese. Res. 1999. - Vol. 7. - P. 141-149.

89. Ben-Haroush, A. Insulin resistance and metformin in polycystic ovary syndrome / A. Ben-Haroush, Y. Vogev, B. Fisch // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004. - Vol. 115, № 2. - P. 125-133.

90. Brzechffa, P.R. Serum immunoreactive leptin concentrations in women with polycystic ovary syndrome / P.R. Brzechffa, A.J. Jakimiuk, S.K. Agarwal, S.R. Weitsman, R.P. Buyalos, D.A. Magoffin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. -Vol. 81.-P. 4166-4169.

91. Burghen, G.A. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease / G.A. Burghen, J.R. Givens, A.E. Kitabchi // J.Clin. Endocrinol. Metab. 1980. - Vol. 50. - P. 113-116.

92. Caprio, M. Leptin in reproduction / M. Caprio, T. Fabbrini, M. Andrea, I. Isidori // TRENDS in Endocrinology & Metabolism. 2001. - Vol. 12, № 2. - P. 65-72.

93. Carmina, E. Do hyperandrogenic women with normal menses have polycystic ovary syndrome? / E. Carmina, R.A. Lobo // Fertil. Steril. 1999. -Vol. 71.-P.319-322.

94. Caro, J.F. Leptin: the tale of an obesity gene / J.F. Саго, M.K. Sinha, J.W. Kolaczynski, P.L. Zhang, R.V. Considine // Diabetes.- 1996.- Vol. 45.- P. 14551462.

95. Cataldo, N.A. Metabolic and ovarian effects of rosiglitazone treatment for 12 weeks in insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome / N.A. Cataldo et al. // Hum. Reprod. 2006. - Vol. 21, № 1. - P. 109-120.

96. Chapman, I.M. Circulating leptin concentrations in polycystic ovary syndrome: relation to anthropometric and metabolic parameters / I. M. Chapman, G.A. Wittert, R.I. Norman // J Clin Endocrinol (Oxf.).- 1997. Vol. 46.- P. 175181.

97. Chasen-Taber, L.A Prospective study of oral contraceptives and NIDDM among US women / L. Chasen-Taber, W.C. Willett, M.J. Stampfer et al. // Diabetes Care. 1997. - Vol. 20. - P. 330-335.

98. Cheung, A.P. Pulsatile gonadotropin secretion in women with polycystic ovary syndrome after gonadotropin-releasing hormone treatment / A.P. Cheung, J.K.H. Lu, R.J. Chang // Hum. Reprod. 1997. - Vol.12, № 6. - P. 1156-1164.

99. Ciampelli, M. Hypothalami-pituitary-adrenal axis sensitivity to opioids in women with polycystic ovary syndrome / M. Ciampelli, M. Guido, F. Cucinelli, B. Cinque et al. // Fertil. Steril. 2000. - Vol. 73, № 4. - P. 712-716.

100. Cinti, S. Immunohistochemical localization of leptin and uncoupling protein in white and brown adipose tissue / S. Cinti, R.C. Frederick, M.C. Zingaretti et al. // J. Endocrinology.- 1997.- Vol. 138.- P. 797-804.

101. Clark, A.M. Weight loss results in significant improvement in pregnancy and ovulation rates in anovulatory obese women / A.M. Clark, W. Ledger, C. Galletly, L. Tomlinson et al. // Hum. Reprod. 1995. - Vol. 10 - P. 2705-2712.

102. Clement, K. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction / K. Clement, C. Vaisse, N. Lahlou, S. Cabrol, V. Pelloux, D. Cassuto et al. // Nature. 1998. - Vol. 392. - P. 398-401.

103. Considine, R.V. Serum immnoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans / R.V. Considine, M.K. Sinha, M.L. Heiman, A. Kriauciunas, T.W. Stephens, M.R. Nyce et al. // N Engl J Med.- 1996.- Vol. 334.-P. 292-5.

104. Conway, G.S. Leptin: a hormone of reproduction Editorial. / G. S. Conway, H.S. Jacobs // Hum. Reprod. 1997. - Vol. 12. - P. 633-635.

105. Costa, A. Stimulation of corticotrophin hormone release by the obese (ob) gene product, leptin, from hypothalamic explants / A. Costa, A. Poma, E. Martgnoni, G. Nappi, A. Ur. E. Grossman // Neuroreport. 1997. - Vol. 8. - P. 1131-1134.

106. Cziraky, M.J. Management of dyslipidemia in patients with metabolic syndrome / M.J. Cziraky // J. Am. Pharm. Assoc. 2004. - Vol. 44, № 4. - P. 478488.

107. Davison, R.M. New approaches to insulin resistance in polycystic ovarian syndrome / R.M. Davison // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 10, № 3. -P. 193-198.

108. Deuschle, M. Plasma leptin in depressed patients and healthy controls / M. Deuschle, W.F. Blum, P. Englaro, U. Schweiger, B. Weber, C.D. Pflaum et al. // Horm. Metab. Res. 1996. - Vol. 28. - P. 714-717.

109. Dewailly, D. Definition and significance of polycystic ovaries / D. Dewailly // Bailieris Clin. Obstet. Gynaecol. 1997. - Vol. 11, № 2. - P. 349-368.

110. Dhindsa, G. Insulin resistance, insulin sensitization and inflammation in polycystic ovary syndrome / G. Dhindsa, R. Bhatia, M. Dhindsa et al. // J. Postgrad. Med. 2004. - Vol. 50, № 2. - P. 140-144.

111. Doldi, N. Polycystic ovary syndrome: anomalies in progesterone production // Hum. Reprod. / N. Doldi, A. Gessi, A. Destefani, F. Calsi et al. 1998. - Vol. 13.-P. 290-293.

112. Donahoo, W.T. Isoproterenol and soma-tostatin decrease plasma leptin in humans: a novel mechanism regulating leptin secretion / W.T. Donahoo, T.R. Jensen, T.J. Yost, R.H. Eckel // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 4139-4143.

113. Donesky, B.W. Surgically induced ovulation in the polycystic ovary syndrome: wedge resection revisited in the age of laparoscopy / B.W. Donesky, E.Y. Adashi // Fertil. Steril. 1995. - Vol. 63, № 3. - P. 439-458.

114. Dunaif, A. Insulin action in the polycystic ovary syndrome / A. Dunaif // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1999.-Vol. 28, № 2. - P. 341-359.

115. Dunaif, A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis / A. Dunaif // Endocrinol. Rev. — 1997. — Vol. 6. -P. 774-800.

116. Elmquist, J.K. Leptin activates distinct projections from the dorsomedial and ventromedial hypothalamic nuclei / J.K. Elmquist, R.S. Ahima, C.F. Elias, J.S. Flier, C.B. Saper // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95. - P. 741-746.

117. Emperauger, В. Polycystic ovarian dystrophies. Diagnostic criteria and treatment / B. Emperauger, F. Kutten // Press. Med. 1995. - Vol. 18. - P. 863868.

118. Flier, J.S. Leptin expression and action: new experimental paradigms / J.S. Flier // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94. - P. 4242—4245.

119. Franks, S. Polycystic ovary syndrome: evidence for a primary disorder of ovarian steroidogenesis / S. Franks, N. Gharani, C. Gilling-Smith // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1999. - Vol. 1, № 6. - P. 269-272.

120. Friedman, J.M. Leptin, leptin receptors, and the control of body weight / J.M. Friedman // Nutr. Rev. 1998. - Vol. 56. - P. 38-46.

121. Geisthovel, F. Serum pattern of circulating free leptin, bound leptin, and soluble leptin receptor in the physiological menstrual cycle / F. Geisthovel, N. Jochmann, A. Widjaja // J. Fertil. Steril. 2004. - Vol. 81, № 2. - P. 398-402.

122. Gennarelli, G. Is there a role for leptin in the endocrine and metabolic aberrations of polycystic ovary syndrome? / G. Gennarelli, J. Holte, L. Wide et al. // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 13, № 3. - P. 535-541.

123. Ghizzoni, L. Leptin inhibits steroid biosynthesis by human granulose-lutein cells / L. Ghizzoni, A. Barreca, G. Mastorakos et al. // Horm. Metab. Res. 2001. -Vol. 33, №6.-P. 323-328.

124. Gong, D.W. Genomic structure and promoter analysis of the human obese gene / D.W. Gong, S. Bi, R.E. Pratley, B.D. Weintraub // J. Biol. Chem. 1996. -Vol. 271.-P. 3971 -3974.

125. Greenfield, J.R. Insulin resistance and obesity / J.R. Greenfield, L.V. Campbell // Clin. Dermatol. 2004. - Vol. 22, № 4. - P. 289-295.

126. Greisen, S. Effects of leptin on basal and FSH stimulated steroidogenesis in human granulose luteal cells / S. Greisen, T. Ledet, N. Moller et al. // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. -2000. Vol.79, № 11.-P. 931-935.

127. Guo, X. Effects of leptin on estradiol and progesterone production by human luteinized granuloza cells in vitro / X. Guo, S. Chen, F. Xing // Xing Zhonghua fu Chan KeZaZhi.-2001.-Vol. 36, №2.-P. 95-97.

128. Guzick, D. Polycystic ovary syndrome: Symptomatology, pathophisiology and epidemiology / D. Guzick // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 179. - P. 89-93.

129. Haffner, S.M. Leptin concentrations and insulin sensitivity in normoglycemicmen / S.M. Haffner, H. Miettinen, L. Mykkanen, P. Karhapaa, D.L. Rainwater, M. Laakso // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1997. - Vol. 21. - P. 393 -399.

130. Hall, J.E. Insights into hypothalamic-pituitary dysfunction in polycystic' ovaiy syndrome / J.E. Hall, A.E. Taylor, F.G. Heyes, W.F. Crowley // J. Endocrinol. Invest. 1998. - Vol. 9. - P. 602-611.

131. Harborne, L. Descriptive review of the evidence for the use of metformin in polycystic ovary syndrome / L. Harborne, R. Fleming, H. Lyall et al. // Lancet. -2003.-Vol. 361.-P. 1894-1901.

132. Hasan, J.A. Impact of metmorfin therapy in pacients with polycystic ovary syndrome / J.A. Hasan, G.U. Memon // Coll Physicians Surg Рак. 2005. - Vol. 15, № 11.-P. 712-715.

133. Haynes, W.G. Sympathetic and cardiorenal actions of leptin / W.G. Haynes, W.I. Sivitz, D.A. Morgan, S.A. Walsh, A.L. Mark // Hypertension. 1997. - Vol. 30, №3. -P. 619-623.

134. Houseknecht, K.L. Evidence for leptin binding to proteins in serum of rodents and humans: modulation with obesity / K.L. Houseknecht, C.S. Mantzoros,

135. R. Kuliawat, E. Hardo, J.S. Flier, B.B. Kahn // Diabetes.- 1996.- Vol. 45.- P. 16381643.

136. Howard, B.V. Insulin resistance and lipid metabolism / B.V. Howard // Am. J. Cardiol. 1999. - Vol. 84. - P. 28-32.

137. Huang, H. Study of effects of leptin on cultured human luteinized granulose cell function / H. Huang, D. Chen, Y. Zhu et al. // Obes. Relat. Metab. Disord. -2004. № 5. - P. 543-546.

138. Islamy, D. Possible interactions between leptin, gonadotropin-releasirtg hormone (GnRH-I and II) and human chorionic gonadotropin (hCG) / D. Islamy, P. Bishof, D. Chardormes // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2003. - Vol. 110, №2.-P. 169-175.

139. Iwamoto, I. Relationships between serum leptin level and regional bone mineral density, bone metabolic markers in healthy women / I. Iwamoto, T. Douchi, S. Kocha, K. Murakami // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2000. - Vol. 79, № 12.-P. 1060-1062.

140. Janeckova, R. The role of leptin in human physiology and pathophysiology / R. Janeckova // Psysiol. Res. 2001. - Vol. 50, № 5. - P. 443-459.

141. Jenkins, A.B. Carbohydrate intake and short-term regulation of leptin in humans / A.B. Jenkins, T.P. Marcovic, A. Fleury, L.V. Campbell // Diabetologia. -1997. Vol. 40. - P. 348-351.

142. Jequier, E. Leptin signaling, adiposity and energy balance / E. Jequier // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. - Vol. 967. - P. 379-388.

143. Karlsson, C. Expression of functional leptin receptors in the human ovary / C. Karlsson, K. Lindell, E. Svensson, C. Bergh, P. Lind, H. Billig et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1997.- Vol. 82.- P. 4144-4148.

144. Kastin, A.J. Chronic loss of ovarian fanction descreases of leptin into mouse brain / A.J. Kastin, V. Akerstrom, L.M. Maness // Neurosci Lett. 2001. - Vol. 310, №7.-P. 69-71.

145. Kim, H.L. Insulin sensitizers and polycystic ovary syndrome: can a diabetes medication treat infertility? / H.L. Kim, A.E. Taylor, R.L. Barbieri // Fertil. Steril. 2000. - Vol. 73, № 6. - P. 1097-1099.

146. Klein, S., Coppack S.W., Mohamed-Ali V., Landt M. Adipose tissue leptin production and plasma leptin kinetics in humans / S. Klein, S.W. Coppack, V. Mohamed-Ali, M. Landt // Diabetes. 1996. - Vol. 45. - P. 984-987.

147. Kockinen, P. Optimal use of hormone determinations in the biochemical diagnosis of the polycystic ovary syndrome / P. Kockinen, T.A. Penttila, L. Anttila, R. Erkkola et al. // Fertil. Steril. 1996. - Vol. 65. - P. 517-522.

148. Kolaczyncki, J.W. Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans: studies in vivo and in vitro / J.W. Kolaczyncki, M.R. Nyce, R.V. Considine, G. Boden, J.J. Nolan, R. Henry et al. // Diabetes.- 1996.- Vol. 45.-P. 699-701.

149. Kondoh, Y. Classification of polycystic ovary syndrome into three types according to response to human corticotrophin-releasing hormone / Y. -Kondoh, T. Uemura, M. Ishikawa, N. Yokoi et al. // Fertil. Steril. 1999. - Vol. 72. - P. 1520.

150. Kumari, A.S. Metformin monotherapy in lean women with polycystic ovary syndrome / A.S. Kumari, A. Haq, R. Jayasundaram et al. // Reprod. Biomed. Online.-2005.-Vol. 10, № l.-P. 100-104.

151. Kyei-Mensah, A.A. Relationship of ovarian stromal volume to serum androgen concentrations in patients with polycystic ovary syndrome / A.A. Kyei-Mensah, S.L. Tan, J. Zaidi, H.S. Jacobs // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 132. -P.1437-1441.

152. Lahlou, N. Soluble leptin receptor in serum of subjects with complete resistance to leptin: relation to fat mass / N. Lahlou, K. Clement, J.C. Carel, C.

153. Vaisse, С. Lotton, Y. Le Bihan, A. Basdevant, X. Lebouc, P. Froguel, M. Roger & B. Guy-Grand В // Diabetes. 2000. - Vol. 49. - P. 1347-1352.

154. La Marca, A. Effects of metformin on adrenal steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome / A. La Marca, G. Morgante, B. Paglia, L. Ciotta et al. // Fertil. Steril. 1999. - Vol. 72. - P. 985-989.

155. Larsson, H. Short-term dexamethasone treatment increases plasma leptin independently of change in insulin sensitivity in healthy women / H. Larsson, B. Ahren // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81. - P. 4428 - 4432.

156. Lee, G.H. Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic mice / G.H. Lee, R. Proenca, J.M. Montez, K.M. Carroll, J.G. Darvishzadeh, J.I. Lee et al. // Nature.- 1996.-Vol. 379.- P. 632-635.

157. Legro, S. Polycystic ovary syndrome: current and future treatment paradigms / S. Legro // Suppl. Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 179, № 6. -P. 101-108.

158. Legro, R.S. Prevalence and predictors of dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome /R.S. Legro, A.R. Kunselman, A. Dunaif // Am. J. Med.-2001.-Vol. 111.-P. 607-613.

159. Lemay, A. Rosiglitazone and ethinyl estradiol/cyproterone acetate assingle and combined treatment of overweight women with polycystic ovary syndrome and insulin resistance / A. Lemay et al. // Hum. Reprod. 2006. - Vol. 21, № 1. -P. 121-128.

160. Lemieux, S. Correction of hyperandrogenemia by laparoscopic ovarian cautery in women with polycystic ovary syndrome is not accompanied by improved insulin sensitivity or lipid-lipoprotein levels / S. Lemieux, G.F. Lewis, F.

161. Ben-Chetrit, G. Steiner et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84, № 11.-P. 4278-4282.

162. Licinio, J. Human leptin levels are pulsatile and inversely related to pituitary-adrenal function / J. Licinio, C. Mantzoros, A.B. Negrao, G. Cizza, M.L. Wong, P.B. Bongiorno et al. //Nat. Med. 1997. - Vol. 3. - P. 575-579.

163. Lonnqvist, F. Overexpression of the obese (ob) gene in adipose tissue of human obese subjects / F. Lonnqvist, P. Arner, L. Nordfors, M. Schalling // Nat. Med.- 1995.- Vol. 1.- P. 950-993.

164. Lonnqvist, F. Leptin secretion from adipose tissue in women. Relationship to plasma levels and gene expression / F. Lonnqvist, L. Nordfors, M. Jansson, A. Thorne, M. Schalling, P. Arner // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99. - P. 2398 -2404.

165. Luo, J.D. Leptin and cardiovascular diseases / J.D. Luo, G.S. Zhang, M.S. Chen, Z.S. Lee // Timely Top Med. Cardiovasc. Dis. 2005. - Vol. 1, № 9. - P.34.

166. Luque, C.A. The discovery and status of sibutramine as an anti-obesity drug / C.A. Luque, J.A. Rey // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 440. - P. 119-128

167. Madej, T. Threading analysis suggests that the obese gene product may be a helical cytokine / T. Madej, M.S. Boguski, S.H. Bryant // FEBS Lett. 1998. -Vol. 373.-P. 8-13.

168. Malmstrom, R. Insulin increases plasma leptin concentrations in normal subjects and patients with NIDDM / R. Malmstrom, M.R. Taskinen, S.L. Karonen, H. Yki-Jarvinen // Diabetologia.- 1996,- Vol. 39.- P. 993-996.

169. Mantzoros, C.S. Leptin concentrations in the polycystic ovary syndrome / C.S. Mantzoros, A. Dunaif, J.S. Flier // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82, №6. -P. 1687-1691.

170. Mantzoros, C.S. Zinc may regulate serum leptin concentrations in humans / C.S. Mantzoros, A.S. Prasad, F. Beck, S. Grabowski, J. Kaplan, C. Adair et al. // J. Am Coll. Nutr. 1998. - Vol. 17.- P. 270-275.

171. Mantzoros, C.S. The role of leptin in human obesity disease: A review of current evidence / C.S. Mantzoros // Ann. Intern. Med. 1999. - Vol. 130. - P. 671-680.

172. Mantzoros, C.S. Predictive value or serum and follicular fluid leptin concentrations during assisted reproductive cycles in normal women with the polycystic ovarian syndrome / C.S. Mantzoros // J. Hum. Reprod. 2000. - Vol. 15.-P. 539-544.

173. Masuzaki, H. Nonadipose tissue production of leptin: leptin as a novel placenta-derived hormone in humans / H. Masuzaki, Y. Ogawa, N. Sagawa, K. Hosoda, T. Matsumoto, H. Mise H. et al. // Nat. Med. 1997. - Vol. 3.- P. 10291033.

174. Matsuda, J. Serum leptin concentration in cord blood: relationship to birth weight and gender / J. Matsuda, I. Yokota, M. Iida, T. Murakami, E. Naito, M. Ito et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 1642-1644.

175. McGregor, G.P. Radioimmunological measurement of leptin in plasma of obese and diabetic human subjects / G.P. McGregor, J.F. Desaga, K. Ehlenz, A. Fischer, F. Heese, A. Hegele et al. // Endocrinology 1996. Vol. 137. - P. 15011504.

176. Miell, J.P. Dexamethasone induces an acute and sustained rise in circulating leptin levels in normal human subjects / J.P. Miell, Englaro P., Blum W.F. // Horm. Metab. Res. 1996. - Vol. 28. - P. 704-707.

177. Moller, D.E. Detection of an alteration in the insulin-reseptor gene in a patient with insulin resistance, acantosis nigricans and polycystic ovarian syndrome / D.E. Moller, J.S. Flier // N Engl. J. Med. 1988.- Vol. 319,- P. 15261532.

178. Montague, C.T. Depot-and sex-specific differences in human leptin mRNA expression: implications for the control of regional fat distribution / C.T. Montague, J.B. Prins, L. Sanders, J.E. Digby, S. O'Rahilly // Diabetes.- 1997.- Vol. 46.- P. 342-347.

179. Mukherjee, R. Leptin as a common link to obesity and hypertension / R. Mukherjee, D. Villareal, G.P. Reams et al. // Timely Top Med. Cardiovasc. Dis. -2006.-Vol. 2, № 10.-P. 1.

180. Muoio, D.M. Leptin directly alters lipid partitioning in skeletal muscle / D.M. Muoio, G.L. Dohm, F.T.Jr. Fiedorek, E.B. Tapscott, R.A. Coleman // Diabetes. 1997. -Vol. 46. - P. 1360-1363.

181. Murakami, T. A short form of leptin receptor performs signal transduction / T. Murakami, T. Yamashita, M. lida, M. Kuwajima, K. Shima // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. -Vol. 231. - P. 26-29.

182. Nawroth, F. The significance of leptin for reproduction / F. Nawroth, D. Foth, T. Schmidt, T. Romer // Zentralbl Gynecol. 2000. - Vol. 122, № 11. - P. 549-555.

183. Nestler, J.E. Role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of the polycystic ovary syndrome and its clinical implications / J.E. Nestler // Sem. Reprod. Endocrinol.- 1997.-Vol. 15, №2.-P. 111-112.

184. Nestler, J.E. Lean women with polycystic ovary syndrome respond to insulin reduction with decreases in ovarian P450cl7 alpha activity and serum androgens / J.E. Nestler, D.J. Jakubowicz // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 4075-4079.

185. Nestler, J.E. Effects of metformin on spontaneous and clomiphen-induced ovulation in the polycystic ovaiy syndrome / J.E. Nestler, D.J. Jakubowicz, W.S. Evans, R. Pasquali // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338, № 26. - P. 1876-1880.

186. Nolan, J.J. Effect of troglitazone on leptin production. Studies in vitro and in human subjects / J.J. Nolan, J.M. Olefsky, M.R. Nyce, R.V. Considine, J.F. Caro // Diabetes. 1996. - Vol. 45. - P. 1276-1278.

187. Oral, E.A. Effects of leptin replacement on pituitary hormone regulation in patients with severe lipodystrophy / E.A. Oral, E. Ruis, A. Andewelt et al. // Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87, № 7. - P. 3110-3117.

188. Ostlund, R.E. Jr. Relation between plasma leptin concentration and body fat, gender, diet, age, and metabolic covariates/ R.E.Jr. Ostlund, J.W. Wang, S. Klein, R. Gingerich // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81. - P. 3909-3913.

189. Papaspyrou-Rao, S. Dexamethasone increases leptin expression in humans in vivo / S. Papaspyrou-Rao, S.H. Schneider, R.N. Petersen, S.K. Fried // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 1635-1637.

190. Pasquali, R. Influence of weight and distribution of adipose tissue in functional hyperandrogenism / R. Pasquali, V. Vicennati, A. Gambineri // Contracept. Fertil. Sex. 1998. - Vol. 26, № 5. - P. 372-375.

191. Pugeat, M., Insulin resistance, polycystic ovary syndrome and metformin / M. Pugeat, P.H. Ducluzeau // Drugs. 1999. - Vol. 58. - Suppl. 1. - P.41-46.

192. Purdham, D.M. Rat heart is a site of leptin production and action / D.M. Purdham, M.X. Zou, V. Rajapurohitam & M. Karmazyn // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. - Vol. 287. - P. 2877-2884.

193. Qin, K.N. Role of cytochrome P450 С17 in polycystic ovary syndrome / K.N. Qin, R.L. Rosenfield // Mol. Cell. Endocrinol. 1998. - Vol. 145. - P.111-121.

194. Remesar, X. Is leptin an insulin counter-regulatory hormone? / X. Remesar, I. Rafecas, J.A. Fernadez-Lopez, M. Alemany // FEBS Lett.- 1997.- Vol. 402.- P. 9-11.

195. Rentsch, J. Regulation of ob gene mRNA levels in cultured adipocytes / J. Rentsch, M. Chiesi // FEBS. Lett.- 1996.- Vol. 379.- P. 55-59.

196. Rogol, A.D. Leptin and puberty Editorial. / A.D. Rogol // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83. - P. 1089-1090.

197. Romualdi, D. Selective effects of pioglitazone on insulin and androgen abnormalities in normo-and hyperinsulinaemic obese patients with polycystic ovary syndrome / Romualdi D. et al. // Hum. Reprod. 2003. - Vol. 18, № 6. - P. 1210-1218.

198. Ronnemaa, T. Relation between plasma leptin levels and measures of body fat in identical twins discordant for obesity / T. Ronnemaa, S.L. Karonen, A.

199. Rissanen, M. Koskenvuo, V.A. Koivisto // Ann. Intern. Med. 1997. - Vol. 126. -P. 26—31.

200. Rosenbaum, M. Leptin: a molecule integrating somatic energy stores, energy expenditure and fertility / M. Rosenbaum, R.L. Leibel // TRENDS in Endocrinology & Metabolism. 1998. - Vol. 56, № 4. - P. 117-124.

201. Rosenfield, R.L. Ovarian and adrenal function in polycystic ovary syndrome / R.L. Rosenfield // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1999. - Vol. 28, № 2 -P. 265-293.

202. Rouru, J. Serum leptin concentrations in women with polycystic ovary syndrome / J. Rouru, L. Anttila, P. Koskinen, T.A. Penttilf, K. Irjala, R. Huupponen et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. Vol. 82, № 6. - P. 16971700.

203. Ryan, A.S. The effects of acute hyperglycemia and hyperinsulinemia on plasma leptin levels: its relationships with body fat, visceral adiposity, and age in women / A.S. Ryan, D. Elahi // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81. - P. 4433 4438.

204. Saad, M.F. Sexual dimorphism in plasma leptin concentration / M.F. Saad, S. Damani, R.L. Gingerich, M.G. Riad-Gabriel, A. Khan, R. Boyadjian et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 579—584.

205. Sarraf, P. Multiple cytokines and acute inflammation raise mouse leptin levels: potential role in inflammatory anorexia / P. Sarraf, R.C. Frederich, E.M. Turner, G. Ma, N.T. Jaskowiak, D.J. Rivet et al. // J. Exp. Med. 1997. - Vol. 185.-P. 171—175.

206. Schrauwen, P. Effect of diet composition on leptin concentration in lean subjects / P. Schrauwen, W.D. Van Marken Lichtenbelt, K.R. Westerterp, W.H. Saris // Metabolism. 1997. - Vol. 46. - P. 420-^124.

207. Schwartz, M.W. Seminars in medicine of the Beth Israel Deacon-ess Medical Center. Neuroendocrine responses to starvation and weight loss / M.W. Schwartz, R.J. Seeley//N Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336. - P. 1803 - 1811.

208. Segal, R.K. Relationship between insulinsensitivity and plasma leptin concentration in lean and obese men / R.K. Segal, M. Landt, S. Klein // Diabetes. -1996.-Vol. 45.-P. 988-991.

209. Sepilian, V. Effects of rosiglitazone in obese women with polycystic ovary syndrome and severe insulin resistance / V. Sepilian, M.J. Nagamani // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - Vol. 90, №1. - P. 60-65.

210. Sharma, A.M. Moxonidine in the treatment of overweight and obese patients with metabolic syndrome: a postmarketing surveillance study / A.M. Sharma, T. Wagner & P. Marsalek // J. Human. Hypertens. 2004. - Vol. 18. - P. 669-675.

211. Shek, E.W. Chronic leptin infusion increases arterial pressure / E.W. Shek, M.W. Brands, J.E. Hall //Hypertension. 1998. - Vol. 31, № 1. - P. 409-414.

212. Shimizu, H. Estrogen increases in vivo leptin production in rats and human subjects / H. Shimizu, Y. Shimomura, Y. Nakanishi, T. Futawatari, K. Ohtani, N. Sato et al. // J. Endocrinol. 1997. - Vol. 154. - P. 285-292.

213. Sinagra, D. Feedback inhibition of insulin resistanse in polycystic ovary syndrome with and without obesity / D. Sinagra, A.M. Scarpitta, M. Brigandi, G. Acquisto //Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 1997. - Vol. 5. - P. 167-171.

214. Spicer, L.J. Leptin: a possible metabolic signal affecting reproduction / L.J. Spicer // Domest. Anim. Endocrinol. 2001. - Vol. 21, № 4. - P. 251-270.

215. Stein, I.F. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries / I.F. Stein, M.L. Leventhal // Am. J. Obstet. Gynecol. 1935. - Vol. 39. - P. 181-191.

216. Steiner, R.A. Lords and ladies leapin' on leptin Editorial. / R.A. Steiner // Endocrinology. 1996. - Vol. 137. - P. 4533 -4535.

217. Strobel, A. A leptin missense mutation associated with hypogonadism and morbid obesity / A. Strobel, T. Issad, L. Camoin, M. Ozata, A.D. Strosberg // Nat. Genet.- 1998.-Vol. 18.-P. 213-215.

218. Talbott, E. Coronary heart disease risk factors in women with polycystic ovary syndrome / E.Talbott, D. Guzick, F. Clerici, S. Berga et al. // Arteriorscler Thromb. Vase. Biol. 1995. - Vol. 15. - P. 821-826.

219. Tankova, T. Metformin in the treatment of obesity in subjects with normal glucose tolerance / T. Tankova, L. Dakovska, G. Kirilov et al. // Rom. J. Intern. Med. 2003. - Vol. 41, № 3. - P. 269-275.

220. Tartaglia, L. The leptin receptor / L. Tartaglia // J. Biol. Chem. 1997. — Vol. 272.-P. 6093-6096.

221. Tritos, N. Leptin: Its role in obesity and beyond / N. Tritos, C.S. Mantzoros // Diabetologia. 1997. - Vol. 40. - P. 1371 - 1379.

222. Ur, E. Obesity results as a consequence of glucocorticoid induced leptin resistance / E. Ur, A. Grossman, J.P. Despres // Horm. Metab. Res. 1996. - Vol. 28.-P. 744-747.

223. Utriainen, T. Supraphysiological hyperinsulinemia increases plasma leptin concentrations after 4hinnormal subjects / T. Utriainen, R. Malmstrom, S. Makimattila, H. Yki-Jarvinen // Diabetes. 1996. - Vol. 45. - P. 1364—1366.

224. Velazguez, E. Menstrual cyclity after metformin therapy in polycystic ovary syndrome / E. Velazguez, A. Acosta, S.G. Mendoza // Obstet. Gynecol. 1997. -Vol. 90.-P. 392-395.

225. Vogel, G. Leptin: a trigger for puberty? / G. Vogel // Science. 1996. - Vol. 274.-P. 1466-1467.

226. Wabitsch, M. Insulin and Cortisol promote leptin production in cultured human fat cells / M. Wabitsch, P.B. Jensen, W.F. Blum, C.T. Christoffersen, P. Englaro, E. Heinze et al. // Diabetes. 1996. - Vol. 45. - P. 1435-1438.

227. Walczewska, A. Estrogen and leptin have differential effects on FSH and LH release in female rats / A. Walczewska, W.H. Yu, S. Karanth, S.M. McCaann // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1999. - Vol. 222, № 2. - P. 170-177.

228. Wolf, G. Neuropeptides responding to leptin / G. Wolf // Nutr. Rev. 1997. -Vol. 55.-P. 85-88.

229. Woods, A.J. Leptin activation in hypothalamus Letter. / A.J. Woods, M.J. Stock//Nature. 1996.-Vol. 381. - P. 745.

230. Yoshimasa, Y. Insulin resistance diabetes due to a point mutacion that privents insulin proreceptor processing / Y. Yoshimasa, S. Seino et al. // Science. -1988. Vol. 240. - P. 784-789.

231. Yu, W.H. Role of leptin in hypothalamic-pituitary function / W.H. Yu, M. Kimura, A. Walczewska, S. Karanth, S.M. McCann // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997.-Vol. 94.-P. 1023-1028.

232. Zakrzewska, K.E. Glucocorticoids as counterregulatory hormones of leptin: toward an understanding of leptin resistance / K.E. Zakrzewska, I. Cusin, A. Sainsbury, F. Rohner-Jeanrenaud, B. Jeanrenaud // Diabetes. 1997. - Vol. 46. — P. 717-719.

233. Zhang, F. Crystal structure of the obese protein leptin-100 / F. Zhang, M.B. Babinski, J.M. Beals, S.L. Briggs, L.M. Churgay, D.K. Clawson et al. // Nature. -1997. Vol. 387. - P. 206-209.

234. Zhang, Y. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue / Y. Zhang, R. Proenca, M. Maffei, M. Barone, L. Leopold, J.M. Friedman // Nature. 1994. - Vol. 372. - P. 425-432.

235. Zurnbach, M.S. Tumor necrosis factor increases serum leptin levels in humans / M.S. Zurnbach, M.W. Boehme, P. Wahl, W. Stremmel, R. Ziegler, P.P. Nawroth // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 4080-^082.t