Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование консервативной терапии больных ранней стадией желчно-каменной болезни

На правах рукописи

ХОХЛАЧЕВА НАТАЛЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ КОНСЕРВАТИВНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАННЕЙ СТАДИЕЙ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

3 2012

Москва-2012

005016526

005016526

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской

Федерации

Научный консультант:

Вахрушев Яков Максимович доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней с курсом сестринского дела

Официальные оппоненты:

Ильченко Анатолий Афанасьевич доктор медицинских наук, профессор Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы

руководитель научно-клинического отделения патологии желчных путей

Яковенко Эмилия Прохоровна доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития России заведующая кафедрой гастроэнтерологии Факультета усовершенствования врачей

Бутов Михаил Александрович доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздравсоцразвития России заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится « 25 » мая 2012 г. в 13.00 часов на заседали* диссертационного совета Д 850.002.01 при Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохраненш г. Москвы по адресу: 111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д.86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИИГ и на официальном сайте ВАК Минобрнауки России http:// vak.ed.gov.ru .

Автореферат разослан « 25 » апреля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) в силу своей большой распространенности и выраженного отрицательного влияния на качество жизни является одной из актуальных проблем клинической медицины (Григорьев ПЛ., 1996, Волевач JI.B.,2006, Вахрушев Ü.M.,2003, Петухов В.А.,2003, Ильченко A.A., 2004, 2006, 2011, Лазебник Л.Б., 2005, 2011). В структуре причин смертности от заболеваний органов пищеварения у женщин она занимает второе место - 19,2%. В Удмуртской республике смертность от ЖКБ составляет 1,9 на 100 тыс. населения (Горбунов А.Ю., 2007). При сохранении современных темпов роста к 2050 году ЖКБ будет страдать каждый пятый житель планеты (Григорьева И.Н., 2001, 2004). Негативные демографические сдвиги в обществе, продолжающийся экономический кризис, экологическое неблагополучие, способствуют росту социально-значимых и социально-зависимых заболеваний, что диктует необходимость отнести ЖКБ к медико-социальной проблеме (Лазебник Л.Б., 2011).

Механизмы, лежащие в основе образования желчных камней, представляются довольно сложными и изучены еще недостаточно. Доказанным считается тот факт, что на кристаллизацию холестерина и последующий рост конкрементов оказывает влияние изменение физико-химических свойств желчи (Мансуров Х.Х., 1982, Галкин В.А.,1994, Волевач Л.В.,1998, Вахрушев Я.М.,2003, Ильченко A.A., 2004, 2011), дисфункция ЖП и сфинктера Одди, сопровождающаяся застоем желчи (Старков Ю.Г., 1996, Мансурова Ф.Х., 2006), воспалительные изменения слизистой оболочки ЖП (La Morte, 1985).

Среди факторов, способствующих возникновению заболеваний билиарной системы, в частности ЖКБ, значительная роль принадлежит нарушению психологического и вегетативного баланса, эмоциональному стрессу (Вейн A.M., 1991,1998, Колмакова О.З., 2001, Гриневич В.Б., 2001, Ряскин В.И., 2001, Волевач Л.В., 2001, Плотникова Е.Ю., 2006, Алексеева A.C., 2006).

В последние годы в патогенезе нарушений функций различных органов пищеварения большое значение придается регуляторным нейрогормональным факторам (Уголев A.M., 1973, 1995, Вахрушев Я.М., 1992, 1996, Иванов Л.А.,

2007, Ефремова Л.И., 2006). По мнению ряда исследователей, гормональные стимулы на моторику желчного пузыря оказывают большее влияние, чем нервные (Меньшиков В.В., 1978, Селезнева ЭЛ., 2011). Однако, сведения о значении гастроинтестинальных гормонов и об участии периферических желез внутренней секреции в патогенезе нарушений желчеобразования и желчевыделения разноречивы и недостаточны.

Одним из ключевых вопросов проблемы является отсутствие или неспецифичность клинических проявлений в начальной стадии ЖКБ, что приводит к ее поздней диагностике, несвоевременно начатому лечению, осложняет течение и прогноз заболевания. Обнаружение ЖКБ лишь на стадии сформировавшихся камней ограничивает врача в выборе консервативных методов лечения, приводит к высокой оперативной активности (Лазебник Л.Б., 2011). В то же время известно, что холецистэктомия не компенсирует сложных патофизиологических нарушений, имеющих место при ЖКБ (Быстровская Е.В.,

2008, 2010), не избавляет больного от обменных нарушений. Все это свидетельствует об актуальности выявления пациентов, относящихся к группе риска по возможному развитию ЖКБ, разработки алгоритма обследования, методов консервативного лечения и системы диспансерного наблюдения.

Цель исследования

Клинико-патогенетическое обоснование консервативной терапии ЖКБ на ранней ее стадии и профилактика на основе разработки прогностических критериев желчного камнеобразования.

Задачи исследования

1. Изучить методом трендового моделирования прогноз заболеваемости ЖКБ в Удмуртской Республике.

2.Изучить факторы риска и клинико-функциональное состояние гепатобилиарной системы при ЖКБ.

3.Исследовать физические свойства, химический состав и морфологическую микроструктуру желчи на ранней стадии желчного камнеобразования.

4.0пределить значение нарушений психо-эмоционального статуса, состояния вегетативной нервной системы и нейро-гуморальных регуляторных факторов в патогенезе желчного камнеобразования.

5.Разработать патогенетически обоснованные дифференцированные схемы терапии ранней стадии ЖКБ и профилактики желчного камнеобразования с определением их медицинской и экономической эффективности.

6.Оценить эффективность терапевтического обучения пациентов с ЖКБ в Школе здоровья.

7,Определить прогностические критерии в развитии ЖКБ и использовать их в активной диспансеризации пациентов.

Научная новизна работы

Впервые в результате проведенного углубленного комплексного синхронного и многофакторного анализа связи клинико-функционального состояния гепатобилиарной системы и психо-вегетативной регуляции установлены существенные патофизиологические закономерности, касающиеся желчного камнеобразования. Определена зависимость патогенетических факторов от стадии ЖКБ, возраста пациента и давности появления билиарных симптомов. Разработан алгоритм желчного камнеобразования, убедительно демонстрирующий влияние социально-гигиенических, медико-биологических, психологических факторов риска ЖКБ, выявляемых с помощью анамнеза на основные патогенетические звенья холецистолитиаза (пересыщение желчи холестерином, снижение сократительной способности желчного пузыря), а так же взаимосвязь основных патогенетических факторов.

Получены новые научные факты, раскрывающие ранее неизвестные стороны механизма участия гормонов гипофиза, желез внутренней секреции, гастроинтестинальных гормонов в формировании желчных камней. Доказано, что

в основе патогенеза холецистолитиаза лежат расстройства нейро-эндокринных систем, которые в дальнейшем проявляются изменением физико-химических свойств желчи, нарушением моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря, влиянием на психо-эмоциональную сферу.

Впервые дана характеристика физико-химического состава желчи в зависимости от давности появления симптомов билиарной патологии, сократительной способности желчного пузыря, возраста, пола и массы тела пациентов. Обоснована необходимость определения физико-химических свойств желчи для ранней диагностики ЖКБ и коррекции консервативной терапии I стадии ЖКБ.

Использование метода поляризационной микроскопии, позволяющего проводить морфометрическое исследование желчи, является новым перспективным направлением в ранней диагностике ЖКБ. Впервые выделены кристаллооптические маркеры в соответствии с давностью появления билиарных симптомов и признаков дестабилизации желчи. Установлено, что при увеличении литогенности желчи возрастает оптическая активность кристаллов, которые можно рассматривать как промикролиты и микролиты.

Дано клинико-патогенетическое обоснование комбинированного консервативного лечения I стадии ЖКБ. Аргументирована целесообразность индивидуального подхода к терапии в зависимости от преобладающего патогенетического фактора.

Принципиально новым является подход к диспансеризации, основанный на использовании методов трендового моделирования, логистического регрессионного и последовательного (секвенциального) анализа.

Практическая значимость работы

Полученные данные вносят существенный вклад в расширение представлений о механизмах желчного камнеобразования, способствуют более глубокому пониманию роли нейро-гормональных регуляторных факторов в развитии ЖКБ.

Использование разработанных патогенетически обоснованных схем терапии I стадии ЖКБ способствует повышению эффективности лечения ЖКБ и профилактики желчного камнеобразования в ранние и отдаленные сроки наблюдения, что дает помимо главного, лечебного, и определенный экономический эффект.

Медико-социальный эффект внедрения системы скрининг-прогноза и балльных прогностических таблиц, обладающих достаточно высоким уровнем точности, определяется совершенствованием мер превентивной медицины, открывающимися новыми перспективами ранней диагностики ЖКБ.

Организация диспансеризации, согласно разработанной схеме диспансерного наблюдения за пациентами с билиарными симптомами, позволяет определять объем необходимой медицинской помощи, дает возможность своевременно осуществлять адекватные диагностические и лечебно-профилактические мероприятия на ранней стадии ЖКБ, тем самым предотвращая развитие поздних стадий заболевания.

Использование модели организации Школы здоровья обеспечивает высокий уровень медицинской активности и гигиенической грамотности пациентов. Предложенные методические подходы к терапевтическому обучению повысили эффективность профилактики ЖКБ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Желчное камнеобразование находится в зависимости от пола, возраста пациентов, давности появления симптомов билиарной патологии и представлено различным соотношением нарушений функционального состояния гепатобилиарной системы, изменений физического, химического, морфологического состава желчи, нейро-гуморальной регуляции и психовегетативной дисфункции.

2. Разработанные патогенетически обоснованные схемы терапии ранней стадии ЖКБ, направленные на улучшение физико-химического состава желчи и функционального состояния ЖП на фоне восстановления психо-вегетативного статуса пациентов обладают выраженным терапевтическим эффектом, что

позволяет сократить сроки госпитализации, способствует более длительной ремиссии заболевания, предотвращает желчное камнеобразование.

3. Использование методов трендового прогнозирования на основании изучения динамики заболеваемости органов гепатобилиарной системы, подчеркивает необходимость совершенствования диагностических и лечебно-профилактических мероприятий на ранней стадии ЖКБ.

4. Разработанная система управления социальной и медицинской профилактикой с использованием прогностических таблиц для выявления пациентов группы риска по развитию ЖКБ, обучающей программы в школе Здоровья, активное диспансерное наблюдение способствует повышению эффективности диспансеризации больных ранней стадией ЖКБ.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные методы ранней диагностики, лечения и профилактики ЖКБ внедрены в практику лечебно-профилактических учреждений г. Ижевска (ГКБ №8, ГП №1 и др.) и Удмуртской республики (г. Глазов МСЧ №41, г. Глазов санаторий-профилакторий «Чепца»). По материалам диссертации издано 2 информационно-методических письма для врачей на уровне МЗ УР «Ранняя диагностика и профилактика желчного камнеобразования», «Совершенствование диспансеризации пациентов с желчнокаменной болезнью».

Основные положения и выводы диссертации используются в учебном процессе со студентами, интернами, ординаторами, врачами-курсантами на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсом сестринского дела ИГМА. Они изложены в учебных пособиях, рекомендованных Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России «Общий уход и основы манипуляционной техники» (Ижевск, 2011), «Параклинические методы исследования» (Ижевск, 2012).

Личный вклад автора

Личный вклад соискателя состоит в планировании, организации, руководстве и проведении исследований по всем разделам диссертации, включая

постановку цели и задач, обоснование направлений, разработку программы исследования, выбор материалов и методов исследования, определение их объема. При непосредственном участии автора проведено углубленное клиническое обследование и организовано проведение комплекса лечебно -профилактических мероприятий 396 пациентам с ЖКБ. На всех этапах исследования (от постановки задач, их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и формулировке выводов и практических рекомендаций) вклад автора является определяющим. Все полученные результаты статистически обработаны лично автором. Анализ, интерпретация результатов и внедрение в практику проведены непосредственно автором.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 54 печатные работы, из них 15 статей в рецензируемых журналах ВАК, монография, 2 учебных пособия с грифом УМО, 2 информационно-методических письма для врачей на уровне МЗ УР. Получено положительное решение на патент «Способ прогнозирования желчнокаменной болезни» № 2011104904/15 (006915), а так же свидетельство о регистрации объекта интеллектуальной собственности на скрининг-опросник для пациентов с симптомами билиарной патологии (№11.11 от 23.11.2011).

Апробация работы

Основные положения и материалы диссертации представлены на съездах и пленумах Научного общества гастроэнтерологов России (Москва - 2007- 2012); Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва - 2000, 2001, 2003, 2008-2011); «Российских Гастроэнтерологических Неделях» (Москва - 2004, 20082011); Всероссийских конференциях с международным участием: «Физиология и патология пищеварения» (Геленджик, 2002), «Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения» (Рязань - 2005, 2009), Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2009-2011).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 300 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 6 глав

собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 70 таблицами и 71 рисунком, 10 выписками из историй болезни. Библиографический указатель содержит 508 источников, в том числе 290 отечественных и 218 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Для решения поставленных задач в клинических условиях проведено комплексное и целенаправленное обследование 396 пациентов с патологией гепатобилиарной системы (дисфункции билиарного тракта, хронический холецистит, хронический гепатит алиментарной этиологии, жировой гепатоз). Согласно классификации А.А.Ильченко (2002), группу наблюдения составили 210 пациентов с ЖКБ I стадии, I подгруппу сравнения - 96 пациентов с ЖКБ II и III стадии, II подгруппу сравнения — 90 пациентов с постхолецистэктомическим синдромом. В контрольную группу вошли 50 практически здоровых лиц в возрасте от 20 до 50 лет, не имеющие жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта.

Объем исследования был обоснован статистически, материал диссертации получен в период 2000-2010 гг. Исследование проводилось с информированного согласия пациентов с соблюдением этических принципов.

Соотношение женщин и мужчин составляло 1,53:1. Превалирующий возраст среди пациентов, страдающих ЖКБ - 41- 60 лет. При сборе анамнеза отмечены факторы, способствующие развитию ЖКБ: нарушение диеты или режима питания - у 65,4% пациентов, отягощенная наследственность - у 37,4%, малоподвижный образ жизни - у 35,1%, множественные беременности и (или) роды - у 69,2% женщин, курение у 59,4% пациентов, употребление алкоголя - у 38,7%, частые стрессовые ситуации в семье и на работе - у 40,4%.

На основании выявленных факторов риска, разработан скрининг-опросник для пациентов, впервые обратившимся с жалобами на билиарные симптомы, зарегистрированный как интеллектуальная собственность (табл.1). На достаточно

большой выборке показана оптимальная специфичность (82,0%), чувствительность(90,1%) и процент правильной классификации (89,1%) метода.

Таблица 1.

Скрининг - опросник для пациентов впервые обратившихся в поликлинику с жалобами на билиарные симптомы

№п/п Факторы риска баллы

1 Пол женский 1

мужской 0

2 Возраст менее 30 лет 1

от 30 до 49 лет 2

от 50 до 69 лет 3

более 70 лет 4

3 Наследственность по ЖКБ отягощена 1

не отягощена 0

4 ИМТ менее 25 1

от 25 до 29 2

от 30 до 39 3

более 40 4

5 Конституция астеническая 1

нормостеническая 2

гиперстеническая 3

6 Количество беременностей нет 0

(для женщин) 1 или 2 1

3 или 4 2

5 и более 3

7 Злоупотребление алкоголем да 1

нет 0

8 Курение да 1

нет 0

9 Гиподинамия да 1

нет 0

10 Нарушение диеты да 1

нет 0

11 Частые стрессы да 1

нет 0

Внедрение системы скрининг-прогноза позволило на амбулаторном этапе проводить отбор больных, имеющих вероятность развития ЖКБ для целенаправленного комплексного исследования функционального состояния гепатобилиарной системы. Лабораторно-инструментальные исследования

проводились в динамике: при поступлении больного в стационар, по окончании курса лечения на 30 день, для оценки отдаленных клинических результатов -через 6 месяцев, 1 год и через 2 года после проведенного курса лечения.

Белковообразовательная функция печени оценивалась по уровню общего белка сыворотки крови с помощью стандартных наборов реактивов на анализаторе ФП-901М, белковые фракции - на анализаторе «Согшау DS 2». Оценка липидного обмена проводилась по содержанию в плазме крови ХСкр, ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП, ТГ. Уровень ХСкр, ЛПВП, ТГ определяли на анализаторе FP-901(M) фирмы «Labsystems» (Finland). ЛПОНП, ЛПНП рассчитывали по формуле: ЛПОНП=ТГ/2, ЛПНП=ХСкР-(ЛПОНП+ЛПВП). В соответствии с полученными данными определяли КА по формуле КА=ХСкр-ЛПВП/ЛПВП. В оценке степени накопления жировой массы тела использовался индекс Кегле, который исчислялся по формуле ИМТ=кг/м\ Уровень АЛТ, ACT (маркеры цитолиза), ЩФ и у-ГТФА (маркеры холестаза) определяли на анализаторе «Согшау Livia».

Пигментный обмен оценивался по содержанию в крови общего билирубина, определяемого унифицированным методом Ендрассика-Грофа с помощью наборов «Вита» (Санкт-Петербург). Протромбиновый индекс (ПТИ) определяли методом Туголукова, фибриноген - унифицированным гравиметрическим методом. Уровень глюкозы натощак и при глюкозо-толерантном тесте определяли на анализаторе «EKSAN-g».

Функциональное состояние ЖП и ЖВП изучали с использованием фракционного (5-фазного) дуоденального зондирования, с последующим макро-и микроскопическим исследованием желчи, определением ее физико-химического состава. В порциях «В» и «С» желчи определяли суммарное содержание ЖКж и ХСж спектрофотометрическим способом (Мирошниченко В.П., 1978), для определения концентрации ФЛж использован прямой колориметрический тест фирмы «SENTINEL» (Италия). ХХК и ФЛХК, являющиеся основными индексами литогенности желчи определяли по формулам ХХК=ЖКж/ХСж, ФЛХК= ФЛж/ ХСж.

Определение СКж проводилось по методу Скорнякова В.И. (1989). ОБ* оценивали, используя стандартные наборы реактивов на анализаторе ФП-901М. Для исследования ПН ж И ВЗж использовали методику, разработанную Т.Л.Рединовой (1998) для определения поверхностного натяжения и вязкости слюны. УВж определяли с помощью ареометра дня урины АУ (Украина), рНж исследовали с применением зонда оригинальной конструкции с сурьмяным и хлорсеребряным электродами (Машагатов В.Ф., 1978). Для изучения морфологической картины пузырной желчи использовался метод клиновидной дегидратации (Груздев М.П., 2000), обработка изображений проводилась при помощи оригинальной компьютерной программы ВИДЕО-тест.

Ультразвуковое исследование и динамическая ультразвуковая холецистография проводились на аппарате «SHIMADZU» («SDH-500», Япония), динамическая гепатобилисцинтиграфия - на гамма-камере МВ-9200 с процессором Super Segams после внутривенного введения гепатотропного РФП (Бромезида-Тс??) общей активностью 185-370 МБк, с использованием желчегонной стимуляции, состоящей из 2 сырых яичных желтков.

Количественное определение гормонов крови проводилось конкурентным методом иммуноферментного анализа с использованием моноклональных антител, стандартных наборов реактивов зарубежных и отечественных фирм: "СТГ-ИФА" ("Диатех-М"), "Тироид ИФА-ТТГ"; "Тироид ИФА-Тироксин"; "Тироид ИФА-Трийодтироксин".

Состояние вегетативного тонуса расценивается по индексу Кердо, позволяющему выявить преобладание парасимпатикотонии или симпатикотонии. Вегетативную реактивность исследовали с помощью глазо-сердечного рефлекса (Даньи-Ашнера). Вегетативное обеспечение деятельности оценивали по результатам клино-ортостатической пробы.

Личностный профиль больных изучали по шкале интра-, экстраверсии и уровню невротизма при помощи тест-опросника Айзенка. Уровень тревожности исследовали с помощью опросника, разработанного Ч.Д.Спилбергом (США) и адаптированного Ю.Л.Ханиным. Опросник для диагностики депрессивных состояний разработан и адаптирован Т.И.Балашовой (Карелин A.A., 1999).

Экономическую эффективность предлагаемого метода лечения, определяемую разностью (А Ci) стоимости лечения одного больного из группы сравнения и одного больного из группы наблюдения, рассчитывали по формуле: Ä Ci=Ci-minCi, где Ci=(Co+Ci) х d; Ci - средняя стоимость терапии на 1 больного за 1 день; Со — стоимость 1 койко-дня; d — среднее время пребывания больного в стационаре (койко-дни).

Экономическую эффективность предлагаемого метода лечения с учетом возможной холецистэктомии (Д C'i) определяли по формуле: А С i= А Ci+Z, где Z — затраты на холецистэктомию в случае образования желчных камней, Z=p х Соп; р — вероятность образования желчных камней, р=ш/п; ш — число больных, у которых образовались желчные камни; п — общее число больных данной группы; Соп - стоимость операции.

Математический аппарат, кроме традиционных методик, включал расчет величин относительного риска, а так же математическое моделирование с использованием метода логистического регрессионного анализа и последовательного (секвенциального) анализа.

Достоверность данных оценивали по непараметрическому критерию Вилкоксона-Вилкокс при нормальном распределении выборки. Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере AMD Sempron mobile х 86 с использованием пакетов прикладных программ Microsoft Excel версия ХР для MS Windows ХР Professional с использованием библиотеки статистических функций Biostat.

Результаты исследования и их обсуждение

За последние 10 лет (с 2001 г. по 2010 г.) среди взрослого населения Удмуртской Республики (УР) отмечен рост общей заболеваемости по всем болезням органов пищеварения, который составил 43%. Экстраполируя тренды показателей заболеваемости в будущее можно отметить, что и в ближайшие годы в УР ожидается значительное увеличение общей заболеваемости органов системы

|

пищеварения, в то же время значительных изменений показателя первичной заболеваемости не предвидится (рис.1).

общая заболеваемость -4- первичная заболеваемость

Рис.1. Динамика заболеваемости органов пищеварения в УР на 100 тыс. взрослого населения.

Наблюдается отчетливая тенденция к увеличению общей и первичной заболеваемости по болезням ЖП и ЖВП, как в УР, так и по РФ в целом, причем 1 показатели заболеваемости органов билиарной системы по УР ежегодно были стабильно выше, чем аналогичные по РФ. По болезням печени, как в УР, так и в | РФ зарегистрированы высокие темпы роста общей заболеваемости - на 33,7% и на 43,9% соответственно, первичной заболеваемости - на 34,2% и на 44,8% соответственно.

Прогнозирование заболеваемости органов гепатобилиарной системы, являющейся основой для развития холецистолитиаза (рис.2), показало дальнейшее ее увеличение, в большей степени за счет патологии печени. И, несмотря на то, что существенные колебания заболеваемости по ЖКБ II и III 1 стадии в ближайшие годы маловероятны, можно ожидать рост ЖКБ за счет I ее стадии.

2500 !тДр

1783.5

1922.8

1315,3

♦ I » ф

л^лп .... . 4Й7ЛЧ ____.

у = 2б.111п(Х) + 1933 8.017

2000

211» 2024.4 1ИОД 1983,2

у я 91.54Еп{х) +1823. |»* = 0Л34

1500

1000

у = 1.582Х2 - 0.671Х+ 320.3 й«=0.945

500

0

ГОД

2001 2002 2003 2004 2005 2000 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

—♦—ЖКБ1МИ стадии

-»-болезни ЖП и ЖВП —*-болезни печени

——Логарифмическая РККБ 1НП стадии)

-Логарифмическая (болезни ЖП и ЖВП)

——Полиномиальная (болезни печени)

Рис.2. Динамика общей заболеваемости по гепатобилиарной патологии на 100 тыс. взрослого населения в У Р.

У всех обследованных нами пациентов при УЗИ ЖП обнаружены признаки БС: преобладающим вариантом была эхонеоднородная желчь со сгустками (замазкообразная желчь), реже встречалась взвесь гиперэхогенных частиц (микролиты), еще реже - их сочетание.

ЖКБ развивается на фоне выраженных нарушений физико-химических свойств желчи. Как показано в таблице 2, выявлено значительное снижение в порциях «В» и «С» желчи концентрации ЖКж и ФЛж, являющихся стабилизаторами ее коллоидного состояния. Высокие литогенные свойства желчи подтверждают резко сниженные ХХК и ФЛХК. Сгущение желчи, наблюдающееся при повышении УВж, ВЗж, ПНж, повышение ее кислотности, уменьшает растворимость компонентов желчи, приводит к агломерации и нуклеации, что в конечном итоге способствует билиарному литогенезу. Повышенный уровень СКж и ОБж может быть объяснен тем, что воспаление слизистой оболочки ЖВП приводит к замедленному всасыванию белков, ускоряющих процессы нуклеации холестерина.

Таблица 2.

Показатели физико-химических свойств желчи при ЖКБ I стадии

Показатели Контрольная группа (п=50) Группа наблюдения (п=210) Р

ХСж (ммоль/л): порция «В» порция «С» 7,56+0,07 3,63±0,06 26,49+0,67 16,45+0,54 <0,0001 <0,0001

ЖКж (ммоль/л): порция «В» порция «С» 54,33+0,14 20,76+0,20 31,77+0,54 15,36+0,60 <0,0001 <0,0001

ФЛж (ммоль/л): порция «В» порция «С» 3,90+0,03 0,39±0,003 2,01+0,04 0,21+0,02 <0,001 <0,0001

ХХК (ед): порция «В» порция «С» 7,15+0,07 6,14+0,10 1,51+0,11 1,16+0,05 <0,0001 <0,001

ФЛХК (ед): порция «В» порция «С» 0,51+0,01 0Д1±0,001 0,10±0,01 0,04+0,33 <0,0001 <0,0001

ОБж (г/л): порция «В» порция «С» 3,76+0,04 3,50+0,03 15,93+0,37 14,39+0,30 <0,0001 <0,0001

СКж (ммоль/л): порция «В» порция «С» 0,001±0,0004 3,31+1,85 0,05+0,03 5,86+8,19 <0,0001 <0,0001

УВж (ед): порция «В» порция «С» 1019,70+0,32 1010,22+0,18 1042,29+0,64 1081,24+61,93 <0,0001 <0,0001

ВЗж (ед): порция «В» порция «С» 2,74+0,20 2,52+0,02 6,71+0,15 6,87+0,15 <0,001 <0,0001

ПНж (мкН/м): порция «В» порция «С» 22,31±0,15 22,05+0,14 44,12+0,43 41,50+0,57 <0,0001 <0,0001

рНж (ед): порция «В» порция «С» 7,72+0,03 7,62+0,06 10,03+0,15 10,23+0,18 <0,001 <0,0001

Примечание: п — число наблюдений; р - достоверность по отношению к контрольной группе.

Наиболее частыми функциональными нарушениями при I стадии ЖКБ по показателям многофракционного дуоденального зондирования являются гипотонус желчного пузыря - у 191 пациента (90,9 %), гипертонус сфинктера Одди - у 151 (71,9 %), застой желчи во внутрипеченочных желчных протоках - у 150 (71,4 %) и застой желчи в общем желчном протоке - у 151 (71,9 %). Нарушения функционального состояния ЖП, отмеченные при многофракционном дуоденальном зондировании, подтверждаются данными, полученными при динамической ультразвуковой холецистографии и динамической гепатобилисцинтиграфии.

Существует взаимосвязь свойств желчи и функционального состояния ЖП. Судя по рис.3, наибольшая степень литогенности желчи, наблюдается при его гипотонусе.

8,00 гоо 6,00 5,00 4,00 3,00 2.00 1.00 О.ОЙ

ХХК(ед)

-,15±0.0-

6.14±0.1

2,46±0,6"

176110,4* —

1,»±0.09"

_Х,1в±0.09"

0.8410.04

.6Ч-.0.П4'

контроль нормомоторнкя гнпермоторика шпомоторика

Рис.3. Показатели ХХК при различных нарушениях моторики ЖП (* - р<0,05)

Среди причин возникновения холестериновых желчных камней имеют место нарушения липидного обмена. При I стадии ЖКБ отмечено снижение уровня ЛПВП на 49,73%, повышение уровня атерогенных фракций: ЛПНП на 21,25%, ТГ на 130,12%.

Поляризационная микроскопия, отражающая пространственные надмолекулярные структуры биосекрета выявляет более глубокие изменения в структуре желчи, в отличие от биохимического метода, определяющего только количественное содержание основных составляющих желчи. Для желчи пациентов I стадией ЖКБ характерно уменьшение угла наклона ЖКЛ. Помимо этого, в начальной стадии ЖКБ (рис.4) возрастает оптическая активность кристаллов, появляются пластинчатые друзы, разветвленные дендриты с

пластинчатыми ветвями, разветвленные платообразные агрегаты, радиально-лучистые сферолиты.

Рис. 4. Кристалограммы пациентов ЖКБ I стадии:

А - радиально-лучистые сферолиты; Б - пластинчатые друзы; В — разветвленные дендриты с пластинчатыми ветвями; Г - разветвленные платообразные агрегаты.

Эмоционально-личностный портрет больного ЖКБ характеризуется увеличением уровня невротизма, тревожности и депрессии при тенденции к интровентированию, способствующей подавлению отрицательных эмоций. Нарушения вегетативной регуляции у больных ЖКБ касались, прежде всего, вегетативного тонуса и выражались в преобладании парасимпатотонии.

Характер вегетативного ответа напрямую зависит от степени выраженности психо-эмоциональных нарушений, о чем свидетельствует выявленная корреляция парасимпатической регуляции с показателями психоэмоционального профиля: между ИК и ЛТ г=0,38, р<0,05, между ИК и РТ г=0,35, р<0,0001, между ИК и уровнем невротизма г=0,41, р<0,001.

Таблица 3.

Базальный уровень гормонов крови при различных стадиях ЖКБ

Название гормона Контрольная группа (п=50) Группа наблюдения (п=210) Р I группа сравнения (п=96) Р II группа сравнения (п=90) Р

Гастрин (пг/мл) 66,14+3,32 27,06+3,02 <0,0001 24,45+2,91 <0,0001 28,44+2,13 <0,0001

Инсулин (мкед/мл) 5,0+0,1 10,95+0,41 <0,0001 13,9+0,91 <0,0001 11,94+0,74 <0,0001

ТТГ (мкед/мл) 0,92+0,03 0,14+0,03 <0,001 0,12+0,02 <0,001 0,15+0,03 <0,0001

Тз (нмоль/л) 2,82+0,14 1,27+0,25 <0,001 1,17+0,83 <0,0001 1,31+0,2 <0,0001

Т4 (нмоль/л) 154,8+3,2 113,8+2,72 <0,0001 109,76+2,12 <0,0001 115,4+1,96 <0,001

Кортизол(нмоль/л) 481,5+12,32 948,3+22,42 <0,0001 976,77+16,43 <0,0001 953,64+21,15 <0,0001

АКТГ (мкг/л) 43,10+3,16 21,47+3,14 <0,0001 26,47+4,27 <0,0001 22,45+3,36 <0,0001

Примечание: п - число больных; р

- достоверность по отношению к контрольной группе.

Установлена зависимость с одной стороны - между психоэмоциональным статусом больных ЖКБ и сократительной функцией ЖП: между ЛТ и СОЖП ( г=-0,43; р>0,05), между ЛТ и ЛВЖЗ (г=0,59; р<0,05), с другой - между психо-эмоциональным статусом и индексами литогенности желчи: между ЛТ и ХХК «В» (г=-0,38, р<0,0001), между ЛТ и ХХК «С» (г=-0,31, р<0,0001), между ЛТ и ФЛХК «В» (г=-0,41, р<0,0001), между ЛТ и ФЛХК «С» (г=-0,36, р>0,05). Таким образом, при ЖКБ наблюдаются последовательные нарушения психо-вегетативного статуса, функционального состояния ЖП, приводящие к формированию литогенной желчи.

Проведенные исследования (табл.3) показали, что при всех стадиях ЖКБ наблюдается гипогастринемия, гиперинсулинемия, гиперкортизолемия, снижение уровня АКТГ, ТТГ, Тз, Т4.

Таблица 4.

Коэффициенты корреляции между гормонами крови и индексами литогенности желчи

Показатель ХХК «В» ХХК «С» ФЛХК «В» ФЛХК «С»

Гастрин 0,38 0,31 0,36 0,30

р<0,0001 р<0,0001 р<0,0001 р<0,0001

Инсулин -0,45 -0,48 -0,53 -0,50

р<0,0001 р<0,0001 р<0,0001 р>0,05

АКТГ 0,56 0,46 0,61 0,47

р<0,05 р<0,05 р<0,05 р>0,05

Кортизол -0,47 -0,40 -0,43 -0,38

р<0,0001 р<0,0001 р<0,0001 р=0,01

ТТГ 0,17 0,16 0,21 0,19

р>0,05 р>0,05 р>0,05 р<0,05

Тз 0,26 0,26 0,26 0,23

р>0,05 р>0,05 р>0,05 р<0,05

Т4 0,19 0,12 0,18 0,18

р<0,001 р>0,05 р<0,001 р>0,05

Примечание: р- достоверность коэффициента корреляции.

Методом корреляционного анализа доказано участие всех исследуемых гормонов в процессах билиарного литогенеза (табл.4). Влияние гастрина на процесс желчного камнеобразования реализуется путем его влияния на

функциональное состояние ЖП: выявлена прямая связь между уровнем гастрина и СОЖП (г=0,48; р<0,001), а так же обратная - между уровнем гастрина и ЛВЖЗ (г=-0,49; р<0,001), уровнем гастрина и Т1/2ЖП (г=-0,59; р<0,0001).

Гиперинсулинемия ведет к повышению литогенности желчи посредством влияния на липидный обмен: наблюдалась прямая связь уровня инсулина с ТГ(г=0,29; р>0,05), и КА (г=0,31; р<0,0001), и обратная - с ЛПВП(г=-0,32; р<0,0001).

Участие гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы в желчном камнеобразовании определяется с одной стороны посредством их влияния на липидный обмен: отмечена зависимость уровня кортизола с ТГ(г=0,36; р<0,05), и ЛПВП(г=-0,34; р<0,0001), а так же между АКТГ с ТГ (г=-0,28; р<0,0001), и ЛПВП (г=0,34; р<0,05). С другой стороны - на функциональное состояние ЖП: отмечена зависимость между уровнем кортизола и СОЖП(г=0,46; р<0,05), между кортизолом и ЛВЖЗ (г=-0,70; р<0,05), между АКТГ и СОЖП (г=-0,48; р<0,05), между АКТГ и ЛВЖЗ (г=0,54; р<0,0001). Наконец, через психо-эмоциональную дезадаптацию, доказательством чего служат корреляции между кортизолом и ЛТ(г=0,51; р<0,05), между кортизолом и РТ (г=0,55; р<0,001), между АКТГ и ЛТ (г=-0,10; р<0,0001), между АКТГ и РТ (г=-0,14; р<0,0001).

Гормоны гипофизарно-тиреоидной системы в желчном камнеобразовании участвуют посредством их влияния на функциональное состояние ЖП, о чем свидетельствует зависимость между уровнем ТТГ и СОЖП (г=0,37; р<0,05), между уровнем Тз и СОЖП (г=0,24; р<0,05), между уровнем Т4 и СОЖП (г=0,23; р<0,0001), между ТТГ и ЛВЖЗ (г=-0,34; р<0,0001), между уровнем Тз и ЛВЖЗ (г=-0,25; р<0,0001), между уровнем Т4 и ЛВЖЗ (г=-0,40; р<0,05).

Анализ вышеизложенных результатов исследования, позволил нам составить схему патогенеза холестеринового холецистолитиаза (рис.5), которая убедительно демонстрирует влияние социально-гигиенических, медико-биологических, психологических факторов риска на формирование желчных камней.

Рис.5. Схема патогенеза холестеринового холецистолитиаза.

Таблица 5.

Прогностическая таблица для выявления пациентов группы риска _по желчному камнеобразоваиию__

№п/п Категории Наличие или уровень изучаемого признака баллы

<1,0 6

1 ХХК «В» (ед) 1,0-3,0 4

3,1-5,0 -8

>5,0 -10

<1,0 6

2 ХХК «С» (ед) 1,0 - 3,0 4

3,1 - 5,0 -8

>5,0 -10

<0,2 2

3 ФЛХК «В» (ед) 0,2 - 0,4 -1

>0,4 -3

<0,05 2

4 ФЛХК «С» (ед) 0,05 - 0,1 -1

>0,1 -3

нормотонус -12

5 СФЖП гипертонус -9

гипотонус 14

6 Хроническая нет -6

патология ЖКТ есть 11

7 Нарушение диеты нет есть -4 10

<480,0 -10

8 Кортизол 480,1-660,0 -4

(нмоль/л) 660,1 - 840,0 1

>840,0 7

<0,3 -5

Триглицериды (г/л) 0,3-1 -4

9 1,1-1,7 1

1,8-2,4 4

>2,4 15

<1,1 -6

1,1-3,0 -4

10 КА (ед) 3,1-5,0 1

5,1-7,0 4

>7,0 13

11 Курение нет -2

да 8

12 Стрессы нет -2

да 8

Таблица 5 (продолжение).

<40 -4

14 ЛТ (баллы) 41-60 2

>60 5

нормостеник -3

15 Конституция астеник -1

гиперстеник 3

16 Злоупотребление нет -1

алкоголем да 7

<11,0 -3

17 Инсулин (мкед/мл) 11,0-18,0 2

>18,0 4

<25,0 -2

18 ИМТ (кг/м2) 25,0-45,0 2

>45,0 8

19 Гастрин (пг/мл) <30,0 2

30,0 и более -2

20 Депрессия (баллы) <60 -2

60 и более 2

<2 -3

21 Количество 2 -1

беременностей 3 0

4 и более 2

<55 -1

22 Возраст 56-75 1

>75 2

Наследственность нет -2

23 есть 8

Гиподинамия нет -2

24 есть 8

С учетом патогенетических звеньев желчного камнеобразования, была разработана балльная прогностическая таблица (табл.5), помогающая в условиях стационара выделять больных группы риска по желчному камнеобразованию для решения вопроса о необходимости проведения им лечебно-профилактических мероприятий, При сумме баллов - 13 и менее возможность желчного камнеобразования крайне низкая. Сумма баллов в интервале от -12

до 12, указывает на среднюю степень риска желчного камнеобразования; сумма баллов 13 и более - на высокую степень риска желчного камнеобразования.

По результатам клинических и лабораторно-инструментальных методов исследования, все пациенты группы наблюдения набрали в сумме более -12 баллов, другими словами имели среднюю и высокую степень риска билиарного литогенеза, что требовало медикаментозной коррекции.

Разработаны дифференцированные лечебно-профилактические

мероприятия, в задачи которых входило одновременное улучшение, как состава желчи, так и ее оттока на фоне восстановления психо-вегетативного статуса пациентов. Для снижения литогенности желчи назначали УДХК, формирующую жидкие кристаллы с молекулами холестерина, для коррекции психовегетативного статуса - вегетокорректор с анксиолитическим действием 2-меркаптобензимидазол, для нормализации функционального состояния билиарной системы - миотропный спазмолитик гимекромон, оказывающий избирательное спазмолитическое действие на сфинктер Одди и сфинктер ЖП.

В группе наблюдения были выделены несколько подгрупп (рис.6). Протокол лечения 154 больных находился в зависимости от наличия билиарных дисфункций. В I подгруппу вошли 75 пациентов получавших УДХК, в суточной дозе 10 мг на кг массы тела на ночь и 2-меркаптобензимидазол в дозе 10 мг 3 раза в день; во II - 79 пациентов получавших УДХК в суточной дозе 10 мг на кг массы тела на ночь, 2-меркаптобензимидазол в дозе 10 мг 3 раза в день и гимекромон в дозе 400 мг 3 раза в день. III подгруппу составили 56 больных, отказавшиеся от лечения по данным методикам и получавшим его согласно «Стандартам диагностики и лечения болезней органов пищеварения». Курс лечения во всех подгруппах составлял 30 дней.

Применение предлагаемых медикаментозных комбинаций по терапевтической эффективности превосходит традиционное лечение: эффективнее и быстрее купируется болевой синдром, симптомы билиарной диспепсии, отмечается более значительная положительная динамика со стороны объективных симптомов заболевания.

Рис.6. Схема комплексной терапии больных с ЖКБ I стадии.

После снижения интенсивности билиарных симптомов всех пациентов группы наблюдения направляли в Школу здоровья, которая была организована нами для активной пропаганды здорового образа жизни и условий его формирования. Наблюдения не только в ближайшем, но и в отдаленном периоде показали сохранение достаточно высокого уровня самоконтроля (в 86,4%) и степени выполнения пациентами рекомендаций врача (в 74,2%). Таким образом, использование программы терапевтического обучения в Школе здоровья для пациентов с ранней стадией ЖКБ, выявило резервы улучшения общественного здоровья за счет повышения гигиенической грамотности (на 93,2%) и медицинской активности пациентов (на 56,4%).

Как показывают данные таблицы 6, в ходе лечения в I и II подгруппах прослеживается положительная динамика физико-химических свойств желчи порций «В» и «С», однотипная в обеих подгруппах. Со стороны химического состава наблюдалось снижение концентрации ХСж, увеличение содержания ^ККж и ФЛж и, соответственно, увеличение ХХК и ФЛХК. Со стороны физико-коллоидных свойств желчи отмечалось снижение УВж, ВЗж и ПНж, повышение рНж. Об уменьшении воспалительного процесса желчевыводящих путей свидетельствует снижение уровней СКж и ОБж.

Таблица 6.

Динамика физико-химических показателей желчи на фоне терапии

Показатель I подгруппа (п=75) II подгруппа (п=79) III подгруппа (п=56)

цо лечения после лечения Р цо лечения после лечения Р цо лечения после лечения Р

ХСж (ммоль/л) порция «В» 25,94+0,86 15,92+0,64 <0,05 26,52+1,63 15,79+0,80 <0,05 27,01+0,79 27,89+0,81 >0,05

порция «С» 16,24+0,55 10,52+0,68 <0,05 15,22+1,19 8,42+0,56 <0,05 17,89±0,94 19,05+0,98 >0,05

ЖКж (ммоль/л) порция «В» 31,28+1,01 49,37+1,11 <0,001 31,97+0,78 42,61+1,26 <0,0001 32,05+1,03 32,93+1,10 >0,05

порция «С» 14,55+1,13 22,65+1,30 <0,05 15,64+1,25 19,75+1,15 <0,05 15,89+0,62 17,63+0,56 <0,05

ФЛж (ммоль/л) порция «В» 1,81+0,06 2,99+0,08 <0,001 1,78+0,06 3,1 ±0,04 <0,001 2,45+0,05 2,46+0,04 >0,05

порция «С» 0,24+0,05 0,32+0,01 >0,05 0,17+0,01 0,34+0,01 <0,0001 0,21 ±0,01 0,21+0,01 >0,05

ХХК (ед) порция «В» 1,31+0,07 3,38+0,13 <0,001 1,4+0,07 3,14+0,17 <0,001 1,81+0,31 1,44±0,07 >0,05

порция «С» 0,97+0,05 2,39+0,11 <0,001 1,26+0,11 2,51 ±0,15 <0,05 1,24+0,10 1,07+0,06 >0,05

ФЛХК (ед) порция «В» 0,07+0,00 0,20+0,01 <0,001 0,09+0,01 0,22±0,01 <0,001 0,13±0,01 0,12+0,01 >0,05

порция «С» 0,02+0,00 0,041+0,01 <0,001 0,02+0,00 0,06±0,01 <0,05 0,02±0,005 0,01±0,001 >0,05

ОБж (г/л) порция «В» 15,95+0,62 9,89+0,34 <0,05 14,8+0,32 8,98±0,23 <0,001 17,05+0,84 16,84+0,86 >0,05

порция «С» 14,48+0,47 8,52+0,30 <0,05 13,00±0,30 8,03+0,21 <0,001 15,70±0,66 15,78+0,66 >0,05

СКж (ммоль/л) порция «В» 0,01±0,00 0,3+0,03 <0,05 0,01+0,00 0,13+0,09 >0,05 0,01 ±0,004 0,01+0,004 >0,05

порция «С» 4,31+1,07 1,04+0,52 <0,05 4,40+0,15 2,42+0,10 <0,001 3,9+0,16 4,00±0,15 >0,05

Таблица б (продолжение).

/Вж(ед) порция «В» 1044,65+1,20 1021,59+0,6 <0,0001 1045,21+0,78 1021,69+0,55 <0,0001 1037,04+1,02 1035,93+0,92 <0,05

порция «С» 1031,75+2,87 1015,96+4,4 <0,001 1029,77+1,01 1012,56+0,63 <0,001 1021,06+1,36 1058,27+28,4 <0,05

ЗЗж (ед) торция «В» 5,98+0,17 17+0,15 <0,001 5,76+0,16 3,30+0,13 <0,0001 8,35+0,30 8,42+0,31 >0,05

порция «С» 6,02+0,20 3,24+0,17 <0,0001 6,00+0,15 3,14+0,11 <0,001 8,57+0,29 8,71±0,31 >0,05

ПНж (мкН/м) порция «В» 45,52+0,69 27,28+0,5 <0,0001 45,78+0,66 27,26+0,69 <0,001 41,06+0,73 39,83+0,64 >0,05

порция «С» 42,49+1,14 25,43+0,7 <0,0001 44,89+0,85 26,59+0,58 <0,001 37,11+0,70 35,54+0,63 >0,05

рНж (ед) порция «В» 10,79+0,16 8,38+0,13 <0,001 10,22+0,30 7,64+0,18 <0,05 9,10+0,26 9,09+0,25 >0,05

порция «С» 11,45+0,27 8,39+0,20 <0,0001 10,37+0,33 7,34+0,14 <0,05 8,9+0,25 9,01 ±0,21 >0,05

Примечание: п - число наблюдений; р — достоверность по отношению к уровню до лечения.

Таблица 7.

Динамика функционального состояния ЖП на фоне терапии

Показатель I подгруппа (п=75) II подгруппа (п=79) III подгруппа (п=56)

цо леч. после леч. Р до леч. после леч. Р до леч. после леч. Р

СОЖП, %/мин 1,07+0,04 1,01+0,71 >0,05 0,83+0,02 0,97+0,01 <0,05 0,87+0,06 0,37+0,01 >0,05

Г тах ЖП (МИН) 45,67+0,73 42,17+0,48 >0,05 56,87+0,70 49,28+2,55 <0,05 54,39+0,32 54,44+0,26 >0,05

Г 'А ЖП (мин) 75,90+0,77 74,26+0,75 >0,05 85,37+0,67 77,41+2,16 <0,05 90,44+0,83 87,85+0,61 <0,05

ЛВЖЗ (мин) 5,02+0,15 5,34+0,15 >0,05 15,14+0,31 9,12+0,15 <0,001 14,04+0,23 13,29+0,16 <0,05

Примечание: п - число наблюдений; р - достоверность по отношению к уровню до лечения.

Во II подгруппе происходит нормализация функционального состояния ЖП (табл.7). Снижение Tmax ЖП свидетельствует о нормализации депонирующей функции ЖП. Снижение ТЛ ЖП, ЛВЖЗ, а так же увеличение СОЖП - об усилении моторно-эвакуаторной функции ЖП. Достоверных изменений исследуемых функций в I подгруппе и в III подгруппе не отмечено.

При УЗИ ЖП по окончании курса терапии прослеживалась положительная динамика эхографической картины, выражающаяся в уменьшении толщины стенки ЖП в I подгруппе в 25,6% и во II подгруппе - в 21,3%, в исчезновении признаков БС в 81,3% и в 86,7% соответственно. В III подгруппе существенного изменения эхографической картины не отмечалось.

Динамика показателей липидного обмена касается в первую очередь ЛПВП: наблюдается увеличение этой фракции в I подгруппе на 40,69%, во II подгруппе - на 48,88%. Несмотря на то, что значительных изменений со стороны общего холестерина крови по окончании курса терапии не произошло ни в одной из подгрупп, отмечено достоверное уменьшение КА в I подгруппе на 34,56%, во II подгруппе - на 45,35%. Нормализации липидного обмена в III подгруппе не отмечено.

Рис. 7. Кристаллограммы пузырной желчи после проведенной терапии: А -1, II подгруппа, Б - III подгруппа.

При морфометрическом исследовании микроструктуры пузырной желчи после проведенного лечения как у пациентов I подгруппы, так и у пациентов II подгруппы преобладали широко разветвленные кристаллы (рис. 7 А) с углом

о °

наклона ЖКЛ 84,97+3,78 (в контрольной группе 98,97+2,92 , р>0,05).

Преобладающим морфотипом пузырной желчи для пациентов III подгруппы по окончании курса лечения были разветвленные платообразные агрегаты (рис. 7Б) и разветвленные дендриты с пластинчатыми ветвями, соответствующие промикролитам и микролитам и предшествующие образованию микролитов.

Позитивная динамика проводимой терапии на нейроэндокринную систему обусловлена в значительной мере восстановлением одной из важных регулирующих гормонального статуса — функций печени.

Отмечены изменения со стороны гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы. Гиперкортизолемия уменьшилась в I подгруппе на 48,56% (р<0,001), во II подгруппе - на 46,90% (р<0,001), тогда как в III подгруппе - лишь на 10,33% (р<0,05). Уровень кортизола составил при этом 451,29±17,04 нмоль/л, 419,53+11,71 и 809,95+28,19 соответственно. В I и II подгруппах произошло более отчетливое повышение уровня АКТГ крови, чем в III подгруппе: 44,78+0,62 мкг/л (р<0,0001), 39,77±1,25 мкг/л (р<0,001) и 21,57±0,35 мкг/л (р<0,05) соответственно.

Гиперинсулинемия снизилась в I подгруппе на 38,82% (р=0,0081), во II подгруппе - на 42,73% (р=0,0041), в III подгруппе изменения уровня инсулина на фоне лечения не прослеживалось.

После проведенного лечения зарегистрировано повышение гастрина крови в I подгруппе на 54,28% (р<0,05), во II подгруппе - на 79,91% (р<0,05). Уровень гастрина составил 54,74+1,12 пг/мл и 56,44+1,19 пг/мл соответственно. Традиционная терапия не оказывала влияния на значения гастрина крови.

На фоне комбинированной терапии прослеживаются изменения со стороны гормонов гипофизарно-тиреоидной системы, отчетливее выраженные по отношению к уровню Тз и Т4. Отмечено повышение Тз в I подгруппе на 20,20% (р<0,001), во II подгруппе - на 78,23% (р<0,001): 2,38±0,07 нмоль/л и 2,62+0,06 нмоль/л соответственно. Зафиксировано увеличение Т4 в I подгруппе на 29,40% (р<0,05), во II подгруппе - на 30,89% (р<0,001), при этом уровень Т4 составил 146,16+2,53 нмоль/л и 146,61+1,60 нмоль/л соответственно. В III подгруппе изменения уровней Тз и Т4 не наблюдалось. Комбинированная

терапия, так же как и традиционное лечение не оказывали заметного влияния на уровень ТТГ.

В целом, терапевтический подход по разработанным дифференцированным схемам, за счет улучшения клинических и лабораторно-инструментальных показателей, обеспечил высокий социально-экономический эффект. Средняя длительность пребывания больного на койке составила в I подгруппе 11,8+2,2, во II подгруппе - 12,1±2,1, в III подгруппе - 16,8+1,3. Экономическая эффективность за счет снижения среднего койко-дня по I подгруппе составила на одного больного Д Ci =(900+40) х 16,8 - (900+57,5) х 11,8=4493,5 руб, на всю подгруппу - 4493,5 х 75 = 337012,5 руб.; по II подгруппе - на одного больного А Ci=(900+40) х 16,8 - (900+72,5) х 12,1=4024,75 руб, на всю подгруппу - 4024,75 х 79 = 317955,25 руб.

В оценке эффективности любого нового метода лечения представляют интерес не только ближайшие результаты, но и результаты отдаленных наблюдений. В I и II подгруппах положительная динамика состава желчи, сохранялась в течение года. Улучшение сократительной функции ЖП после проведенного курса терапии во II подгруппе сохранялось в течение года. Показатели психо-вегетативного статуса в обеих подгруппах через год возвращались к исходному уровню. Таким образом, для превентивной терапии желчного камнеобразования целесообразно курсы выбранных медикаментозных комбинаций повторять не реже одного раза в год. Рекомендуемый курс составляет 30 дней, вопрос о продлении курса терапии в каждом случае необходимо решать индивидуально с учетом полученных результатов клинического и лабораторно-инструментального исследования.

Образования желчных камней за наблюдаемый период в I и II подгруппах не отмечено, в III подгруппе - отмечено в 5 (15,1%) случаях. Таким образом, предотвращенный экономический ущерб, в связи с отсутствием необходимости проведения холецистэктомии составил на одного больного из I подгруппы А C'i =4493,5+2272,72=6766,22 руб., на всю подгруппу - 6766,22 х 75 = 507466,5 руб.; и на одного больного из II подгруппы AC'i =4024,75+2272,72=6297,47 руб., на всю подгруппу - 6297,47 х 79 = 497500,13 руб.

-13 и менее -12 и более -13 и менее -12 и более

+

школа Здоровья терапия по схемам школа Здоровья терапия по схемам

1 1 *

осмотр через 1 год осмотр через 6 мес. осмотр через 6 мес. осмотр через 6 мес.

Рис. 8. Схема активного диспансерного наблюдения за пациентами с симптомами билиарной диспепсии.

Разработанная нами схема активного диспансерного наблюдения (рис.8) за пациентами, обратившимися с болями в правом подреберье и (или) с билиарными симптомами поможет врачу поликлиники или стационара дифференцированно определять объем необходимой медицинской помощи, и, в зависимости от имеющейся изначально степени риска, либо полностью избежать ЖКБ, либо, своевременно проводя качественную профилактическую работу и адекватное медикаментозное лечение в I стадию ЖКБ, предотвратить развитие поздних форм заболевания.

Выводы

1. В ближайшие годы в Удмуртской Республике ожидается увеличение ЖКБ за счет I ее стадии, основанием для данного прогноза служит, полученный методом трендового моделирования, рост общей заболеваемости по болезням органов гепатобилиарной системы (Я2=0,99,112=0,43).

2. Наиболее значимыми факторами риска ЖКБ являются высокий ИМТ (ОР=4,57), гиподинамия (ОР=4,25), нарушение диеты (ОР=3,94), множественные беременности и (или) роды (ОР=4,62), возраст старше 45 лет (ОР=3,67) и женский пол (ОР=3,16) .

3.Желчное камнеобразование сопряжено с нарушениями функционального состояния ЖВП, главными из которых являются гипотонус ЖП (90,9%), гипертонус сфинктера Одци (71,9%), а так же с нарушениями функционального состояния печени, выражающимися в изменении липидного обмена (достоверное увеличение уровня ТГ, ЛПНП, уменьшение уровня ЛПВП), снижении желчесекреторной и желчеэкскреторной функции (в 1,78 раза и 1,79 раза соответственно).

4.Важное место в развитии холестеринового холецистолитиаза занимает изменение физико-химических свойств желчи: повышение содержания ХСж в порциях «В» на 250,39% и «С» на 353,16%, снижение уровня ЖКж (на 41,53% и на 26,02%, соответственно), ФЛж ( на 94,02% и на 85,71%), уменьшение ХХК (на 78,89% и на 81,11%) и ФЛХК (на 80,40% и на 63,64%), увеличение УВж (на 2,21% и на 7,03%), ВЗж (на 44,89% и на 72,61%), ПНж (на 97,75% и на 88,20%) и

рНж (на 29,92% и на 34,25%,). Анализ особенностей морфологического состава желчи позволил выделить кристаллооптические маркеры в соответствии с давностью появления билиарных симптомов и признаков дестабилизации желчи.

5.Психо-эмоциональная дисрегуляция и вегетативная дисфункция, коррелируют с нарушением функционального состояния гепатобилиарной системы, что последовательно приводит к изменению физико-химических свойств желчи, делая ее литогенной. Этот факт дает основание рассматривать их как один из патогенетических факторов желчного камнеобразования

6.Исследование показателей функционального состояния гепатобилиарной системы, физико-химического состава желчи и психо-вегетативного статуса с одной стороны и уровней гормонов с другой, позволило выявить новые патофизиологические закономерности, касающиеся роли последних в желчном камнеобразовании.

7. Внедрение дифференцированных схем терапии ранней стадии ЖКБ приводит к улучшению клинических симптомов, функционального состояния гепатобилиарной системы, снижению литогенных свойств желчи, восстановлению психо-вегетативного равновесия и нейрогормональной регуляции. Применение данных методик лечения обеспечило экономический эффект за счет снижения средней длительности пребывания на койке в среднем на 5 дней, который составил на одного больного 4500,0 руб., на всю группу пролеченных более 690 тыс. руб.

8. Использование программы терапевтического обучения пациентов с ранней стадией ЖКБ в Школе здоровья способствует восстановлению их психоэмоционального равновесия, повышает уровни гигиенической грамотности и медицинской активности пациентов, тем самым, способствуя повышению эффективности первичной профилактики желчного камнеобразования.

9.Разработанные скрининг-опросник, балльная прогностическая таблица, схема диспансерного наблюдения способствуют повышению эффективности диспансеризации. Предотвращенный экономический ущерб, связанный с

возможностью избежать холецистэктомии составил на одного больного 6800,0 руб., на всю группу пролеченных - более 1 млн. руб.

Практические рекомендации

1. Для повышения эффективности лечебно-профилактической работы врачам амбулаторно-поликлинического звена рекомендуется использовать разработанный скрининг-опросник. Выявленная вероятность развития ЖКБ служит основанием для углубленного комплексного обследования больных (изучения функционального состояния гепатобилиарной системы, определения физико-химических свойств желчи, исследования психо-вегетативного и нейро-гуморального статуса пациентов) в условиях стационара.

2. Определять объем необходимой медицинской помощи пациентам с вероятностью развития ЖКБ врачам стационарного звена (терапевтам и гастроэнтерологам) целесообразно, согласно разработанной прогностической таблицы и схемы активного диспансерного наблюдения.

3. Для улучшения функционального состояния гепатобилиарной системы, снижения литогенных свойств желчи рекомендовано включить в практику разработанные дифференцированные схемы лечения ЖКБ I стадии и профилактики желчного камнеобразования, индивидуально подходить к вопросу о продолжительности курса терапии. В лечении всех больных ЖКБ I стадии целесообразно использование УДХК в суточной дозе 10 мг. на 1 кг массы тела; при ЖКБ I стадии, протекающей на фоне билиарных дисфункций к лечению необходимо добавить гимекромон в дозе 200 мг 3 раза в день.

4. Исследование состояния вегетативной нервной системы (расчет индекса Кердо, глазо-сердечный рефлекс, клиноортостатическая проба), исследование психоэмоционального статуса (тест Спилберга-Ханина, шкала депрессии, тест Айзенка) необходимо в клинической практике для оценки психо-вегетативного статуса больных, для определения показаний к назначению вегетокорректора и анксиолитика 2-меркаптобензимидазола в суточной дозе 10 мг 3 раза в день.

5. Наблюдения в отдаленном периоде показали, что применение УДХК, гимекромона, 2-меркаптобензимидазола не обеспечивает стойкого терапевтического эффекта. В этой связи, лечебно-профилактические курсы по выбранным схемам рекомендуется повторять через 6 месяцев или через 1 год (в зависимости от суммы баллов, определяемой по прогностической таблице).

6. На базе поликлиник, отделений стационаров для пациентов с ЖКБ необходимо организовывать Школы здоровья, как важный фактор повышения приверженности пациентов к лечению и выполнению рекомендаций врача, изменения отношения больного к заболеванию и формирования у него мотивированного поведения по изменению образа жизни. Терапевтическое обучение в Школе здоровья является обоснованным педагогически, психологически и экономически.

7. Построение трендовых моделей на основе углубленного изучения показателей заболеваемости на республиканском уровне будет способствовать совершенствованию мер превентивной медицины, улучшению лечебно-профилактической помощи больным, позволит разработать программы по проведению диспансеризации и адекватно оценить эффективность диспансеризации.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Вахрушев, Я.М. О патогенезе желчного камнеобразования и его профилактике при заболеваниях желчевыводящих путей /Я.М.Вахрушев, Н.А.Хохлачева //Терапевтический архив. - 1999. - №2. - С.44-48.

2. Вахрушев, Я.М. Изучение факторов риска на ранней стадии формирования желчных камней /Я.М.Вахрушев, Н.А.Хохлачева, Р.Р.Ризванов // Российский гастроэнтерологический журнал. - 1999. - №3. - С. 19-23.

3. Хохлачева, H.A. Значение нарушения липидного обмена в желчном камнеобразовании /Н.А.Хохлачева, Я.М.Вахрушев, Т.Ю.Дмитриева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2000. - Том X, №1: приложение №9: материалы пятой Российской конференции «Гепатология сегодня». - С.40.

4.Хохлачева, H.A. Изучение роли нейро-гормональных факторов в развитии желчнокаменной болезни /Н.А.Хохлачева, Е.В.Сучкова, ЯМ.Вахрушев//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2001. - том XI, №1: приложение №12: материалы шестой Российской конференции «Гепатология сегодня». - С.57.

5.Хохлачева, H.A. Некоторые патогенетические подходы к профилактике желчнокаменной болезни /Н.А.Хохлачева, Е.В.Сучкова//Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 2001. - №13, - С.213.

6.Вахрушев, Я.М. Клшшческая картина хронического холецистита с сопутствующей деформацией желчного пузыря /Я.М.Вахрушев, Л.И.Петрова, Н.А.Хохлачева // 18-я

Всероссийская конференция с международным участием «Физиология и патология пищеварения»: тез. докл. — Геленджик, 2002. — С.З 0-31.

7.Вахрушев, Я.М. Применение эссенциале в сочетании с холагогумом при жировом гепатозе с сопутствующим холециститом для снижения литогенных свойств желчи /Я.М.Вахрушев, Е.В.Сучкова, Н.А.Хохлачева //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2002. - №3. -С.39-41.

8. Вахрушев, Я.М. Значение дискинезии желчевыводящих путей в литогенезе при патологии гепатобилиарной системы /Я.М.Вахрушев, Е.В.Сучкова, Н.А.Хохлачева и др.// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2002. - №1. - С. 122.

9. Вахрушев, Я.М. К вопросу профилактики холелитиаза при жировом гепатозе /Я.М.Вахрушев, Е.В.Сучкова, Н.А.Хохлачева //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2003. - №1. — С.39.

Ю.Вахрушев, Я.М. К вопросу о роли печени и желчевыводящих путей в формировании литогенной желчи /Я.М.Вахрушев, Е.В.Сучкова, Н.А.Хохлачева // РЖГГК. -2004. - №5: приложение №23: материалы десятой Российской Гастроэнтерологической Недели. -С.95.

П.Вахрушев, Я.М. Дуоденальный стаз и функциональное состояние желчевыводящих путей /Я.М.Вахрушев, Н.А.Хохлачева, Е.В.Сучкова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2004.-№1.-С.53.

12.Вахрушев, Я.М. Ранняя диагностика и профилактика желчного камнеобразования: информационное письмо /Я.М.Вахрушев, Н.А.Хохлачева, Е.В.Сучкова и др. - Ижевск, 2004. -8 с.

13. Хохлачева, H.A. К вопросу о роли дискинетических расстройств желчного пузыря в развитии холелитиаза /Н.А.Хохлачева, Е.В.Сучкова.//Сборник научных трудов YI Республиканской научно-практической конференции (16-17 сентября 2004). - Ижевск, 2004. -С.79-80.

М.Сучкова, Е.В. Нарушение липидного обмена и желчнокаменная болезнь /Е.В.Сучкова, Я.М.Вахрушев, Н.А.Хохлачева//Девятая республиканская научно-практическая конференция с международным участием «Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения»: тез. докл.— Рязань, 2005. — С.79-82.

15.Шкатова, Е.Ю. Уровень гигиенических знаний и медицинской активности у больных с патологией органов пищеварения /Е.Ю.Шкатова, Н.А.Хохлачева, Л.Ф.Молчанова//Девятая республиканская научно-практическая конференция с международным участием «Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения»: тез. докл. - Рязань, 2005. - С.447-449.

16.Пенкина, И. А. Использование миотропного спазмолитика дюспаталина в дифференциальной диагностике нарушений функционального состояния желчевыводящих путей /И.А.Пенкина, Н.А.Хохлачева, Р.Р.Ризванов // Материалы XXXII сессии ЦНИИ гастроэнтерологии, 3-6 февраля,- Москва, 2005. - С.364.

17.Шкатова, Е.Ю. Влияние сопутствующей патологии гепатобилиарной системы на течение язвенной болезни и обоснование применения препарата эссливер-форте в составе комплексной терапии /Е.Ю.Шкатова, И.В.Муфаздалова, Н.А.Хохлачева //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2006. - №4. - С.43-47.

18.Вахрушев, Я.М. Психосоматические аспекты функциональных расстройств желчевыводящей системы /Я.М.Вахрушев, Н.А.Хохлачева, О.Д.Михайлова и др. // Материалы выездного пленума НОГР «Актуальные вопросы билиарной патологии». -Ижевск, 2006.-С. 13.

19.Сучкова, Е.В. Изменение коллоидной устойчивости желчи у пациентов с метаболическим синдромом /Е.В.Сучкова, Н.А.Хохлачева, Я.М.Вахрушев и др.//Материалы VII съезда НОГР, посвященного 40-летию Всесоюзного НИИ гастроэнтерологии -Центрального НИИ гастроэнтерологии. - Москва, 2007. - С. 117-118.

20.Хохлачева, H.A. Влияние препарата Одестон на липидный спектр крови и литогенные свойства желчи /Н.А.Хохлачева // Российский журнал гастроэнтерологии,

гепатологаи, колопроктологии. - 2008. - Том XVIII, №5: приложение №32: материалы четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели. -С.125.

21.Хохлачева, H.A. Уровень липидов крови при желчнокаменной болезни /Н.А.Хохлачева, Е.В.Сучкова, А.Ю.Горбунов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - Том XVIII, №5: приложение №32: материалы четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели. - С. 126.

22.Вахрушев, Я.М. Определение сиаловых кислот в желчи /Я.М.Вахрушев, Н.А.Хохлачева, А.В.Оксузян // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - Том XVIII, №1: .приложение №31: материалы тринадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня». - С.70.

23.Хохлачева, H.A. Изучение роли гормонов в развитии холелитиаза при заболеваниях гепатобилиарной системы /Н.А.Хохлачева, Е.В.Сучкова // Материалы VIII съезда НОГР. -М: Анахарсис, 2008. - С. 117-118.

24.Вахрушев, Я.М. Роль гормонов в развитии желчнокаменной болезни /Я.М.Вахрушев, Н.А.Хохлачева //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология -2008.-№2.-С.57-61.

25.Горбунов, А.Ю., Хохлачева H.A., Кунагбаева Е.Г. Применение динамической гепатобилисцинтиграфии в оценке эффективности бальнеотерапии при желчнокаменной болезни /А.Ю. Горбунов, Н.А.Хохлачева, Е.Г. Кунагбаева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - Том XVIII, №5: приложение №32: материалы четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели- С. 113.

26.Хохлачева, H.A. Изучение психологического статуса и функционального состояния желчного пузыря у пациентов с желчнокаменной болезнью (ЖКБ) / Н.А.Хохлачева, Е.В.Сучкова, Е.Ю.Шкатова и др.//Гастроэнтерология Санкт-Петербурга.-

2008. - №2-3: материалы 10-го Юбилейного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2008». - С. [МПЗ].

27.Вахрушев, Я.М. Опыт консервативного лечения больных с желчнокаменной болезнью /Я.М.Вахрушев, Н.А.Хохлачева, А.А.Логинова и др. //Сборник материалов III Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации. - Москва, 2008. -С.37.

28.Мосеева, М.В. Организация школы здоровья для пациентов с патологией органов пищеварения /М.В.Мосеева, Н.А.Хохлачева //Общественное здоровье и здравоохранение. -2008. - №3. - С.43-46.

29. Хохлачева, H.A. Изучение желчевыделигельной функции печени при желчнокаменной болезни / Н.А.Хохлачева, Е.В. Сучкова, А.Ю.Горбунов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2009. - №2-3: материалы 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2009». - С. [М 83].

30.Хохлачева, H.A. Изучение вегетативного статуса и функционального состояния желчного пузыря у пациентов с желчнокаменной болезнью (ЖКБ) / Н.А.Хохлачева // Материалы IX съезда НОГР, II совместной школы последипломного образования AGA и НОГР, XXXV сессии ЦНИИГ 2-5 марта 2009 г. - М.: Анахарсис, 2009. - С. 163-164.

31.Вахрушев, Я.М. Структура микроэлементного состава желчи и желчных камней при холелитиазе / Я.М.Вахрушев, А.Ю.Горбунов, Н.А.Хохлачева // Материалы IX съезда НОГР, И совместной школы последипломного образования AGA и НОГР, XXXV сессии ЦНИИГ 2-5 марта 2009 г. - М.: Анахарсис, 2009. - С. 150-151.

32.Хохлачева, H.A. Физико-химические свойства желчи при желчнокаменной болезни / Н.А.Хохлачева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Том XIX, №1: приложение №33: материалы Четырнадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня». - С.70.

33.Хохлачева, H.A. Анализ факторов риска развития желчнокаменной болезни/ Н.А.Хохлачева// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -

2009. - Том XIX, №1: приложение №33: материалы Четырнадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня». - С. 116....... • . .

34.Хохлачева, H.A. К вопросу прогнозирования распространенности желчнокаменной болезни в Удмуртской Республике / Н.А.Хохлачева, Е.Ю. Шкатова, Г.Д.Усынина и др. // Материалы тринадцатой республиканской научно-практической конференции с международным участием «Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения», посвященной «Году академика И.П.Павлова в Рязани». - Рязань, 2009. - С.99-102.

35.Хохлачева, H.A. К вопросу о механизмах желчного камнеобразования /Н.А.Хохлачева // Сборник научных трудов по материалам международной научно-практической конференции - Одесса, 2009. - том 25. - С.59-63.

36.Хохлачева, H.A. Роль холесгаза в развитии желчнокаменной болезни / Н.А.Хохлачева, Е.В. Сучкова // Материалы 10-го юбилейного съезда НОГР, III совместной школы для врачей AGA и НОГР 2-5 марта 2010г.-М.: Анахарсис, 2010. - С.88-89.

37.Вахрушев, Я.М. Распространенность заболеваний гепатобилиарной системы и прогноз на ближайшие годы/ Я.М.Вахрушев, Н.А.Хохлачева // Материалы 10-го юбилейного съезда НОГР, III совместной школы для врачей AGA и НОГР 2-5 марта 2010г.-М.: Анахарсис, 2010. - С.54.

38.Вахрушев, Я.М. Факторы, способствующие образованию желчных камней и их взаимодействие/ Я.М.Вахрушев, Н.А.Хохлачева // Терапевтический архив. - 2010. - № 1. -С.8-11.

39.Мосеева, М.В. Опыт организации «Школы Здоровья» для пациентов с патологией желудочно-кишечного тракта / М.В.Мосеева, Н.А.Хохлачева, О.П.Попова // Медицинский альманах. -2010. - №1. - С. 32-35.

40.Хохлачева, H.A. Оценка эффективности сочетанного применения препарата урсосан и анксиолитнка 2-меркапгобензимцдазола на ранней стадии холелитиаза / H.A. Хохлачева, Я.М. Вахрушев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - №4. -С.105-108.

41.Сучкова, Е.В. Эффективность применения урсосана у пациентов с жировым гепатозом с сопутствующим метаболическим синдромом /Е.В.Сучкова, H.A. Хохлачева //РЖГГК. - 2010. - Том XX, №1: приложение №35 материалы Пятнадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня». - С. 68.

42.Вахрушев, Я.М. Факторы, способствующие развитию желчнокаменной болезни / Я.М.Вахрушев, Н.А.Хохлачева //Практическая медицина. - 2010. - №3 (42). - С. 97-101.

43.Хохлачева, H.A. Организация диспансерного наблюдения пациентов желчнокаменной болезнью на основе многофакторного прогнозирования / Н.А.Хохлачева, Е.В. Сучкова // Врач-аспирант. - 2011. - №2,3 (45). - С. 473-480.

44.Хохлачева, H.A. О возможностях кристаллографии желчи в ранней диагностике желчнокаменной болезни / H.A. Хохлачева, Е.В. Сучкова // Материалы XI съезда НОГР, XXXVII сессии ЦНИИГ 1-2 марта 2011 г. -М.: Анахарсис, 2011. - С.98-99.

45.Хохлачева, H.A. Прогнозирование развития желчнокаменной болезни при патологии гепатобилиарной системы / Н.А.Хохлачева //Материалы XI съезда НОГР, XXXVII сессии ЦНИИГ 1-2 марта 2011 г. -М.: Анахарсис, 2011. - С. 98.

46.Вахрушев, Я.М. Медико-статистическая характеристика холелитиаза в Удмуртской Республике /Я.М.Вахрушев, Е.А. Кудрина, А.Ю.Горбунов, Н.А.Хохлачева и др. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2011. - №4. -С.7-10.

47.Вахрушев, Я.М. Возможности использования кристаллооптических свойств желчи в ранней диагностике желчнокаменной болезни /Я.М.Вахрушев, Н.А.Хохлачева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2011. - №4. — С. 26-30.

48.Шкатова, Е.Ю. Общий уход и основы манипуляционной техники: учебное пособие для самостоятельной работы студентов (гриф УМО) /Е.Ю.Шкатова, Н.А Хохлачева, Н.В.Хетагури. -Ижевск, 2011. - 153 с.

49.Вахрушев, Я.М. Совершенствование диспансеризации пациентов с желчнокаменной болезнью: Информационное письмо /Я.М.Вахрушев, Н.А.Хохлачева, Т.Ю.Дмитриева - Ижевск, 2011. - 11 с.

50.Вахрушев, Я.М. Опыт консервативного лечения пациентов с желчнокаменной болезнью. Монография /Я.М.Вахрушев, Н.А.Хохлачева. - Ижевск, 2011,- 144 с.

51.Вахрушев, Я.М. Параклинические методы исследования: учебное пособие для самостоятельной работы студентов (гриф УМО) /Я.М.Вахрушев, Е.В Сучкова, Н.А.Хохлачева и др.- Ижевск, 2012. - 166 с.

52.Хохлачева, H.A. Изучение распространенности желчнокаменной болезни на основе прогностических исследований заболеваний гепатобилиарной системы/ Н.А.Хохлачева, А.Ю.Горбунов, Я.М. Вахрушев // Терапевтический архив. - 2012. - Т.84. -№2.-С. 45-49.

53.Хохлачева, H.A. Изучение распространенности желчнокаменной болезни на основе прогностических исследований заболеваний гепатобилиарной системы /Н.А.Хохлачева, Е.В.Сучкова//Врач-аспирант- 2012. -№1.5(50)-С. 753-760.

54.Сучкова, Е.В. Эффективность занятий в школе здоровья для пациентов с гепатобилиарной патологией /Е.В.Сучкова, Н.А.Хохлачева, А.Ю.Горбунов// Общественное здоровье и здравоохранение. - 2012. - №1. - С.63-67.

Принятые сокращения

АКТГ - адренокортикотропный гормон БС- билиарный сладж ВЗж - вязкость желчи ЖВП - желчевыводящие пути ЖКж - желчные кислоты в желчи ЖКБ — желчнокаменная болезнь ЖКЛ — жидкокристаллические линии ЖП - желчный пузырь ИК - индекс Кердо КА - коэффициент атерогенности ЛВЖЗ - латентное время желчегонного завтрака

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛТ - личностная тревожность

ОБж — общий белок желчи

ПНж — поверхностное натяжение желчи

рНж - кислотность желчи

РТ - реактивная тревожность СКж - общие сиаловые кислоты желчи СОЖП - скорость опорожнения ЖП Т Уг ЖП - время полувыведения

радиофармпрепарата из ЖП Т шах ЖП - время максимального накопления

радиофармпрепарата в ЖП 111- тиреотропный гормон ТЗ - трийодтиронин Т4 - тироксин ТГ - триглицериды УВж - удельный вес желчи УДХК - урсодезоксихолевая кислота УЗИ - ультразвуковое исследование ФЛж — фосфолипиды желчи ФЛХК — фосфолипидно-холестериновый

коэффициен ХСж — холестерин желчи ХХК-холато-холестериновый коэффициент

Отпечатано с оригинал-макета заказчика

Подписано в печать 10.04.2012. Формат 60x84 '/16. Тираж 100 экз. Заказ № 722.

Типография ФГБОУ ВПО «Удмуртский государственный университет» 426034, Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.

Актуальность проблемы. ЖКБ в силу своей большой распространенности и выраженного отрицательного влияния на качество жизни является одной из актуальных проблем клинической медицины [30, 46, 63, 94, 103, 104, 140, 144]. В структуре причин смертности от заболеваний органов пищеварения у женщин ЖКБ занимает второе место -19,2%. В Удмуртской Республике смертность от ЖКБ составляет 1,9 на 100 тыс. населения [1 17]. При сохранении современных темпов роста к 2050 году ЖКБ будет страдать каждый пятый житель планеты [64, 65]. Негативные демографические сдвиги в обществе, продолжающийся экономический кризис, экологическое неблагополучие, способствуют росту социально-значимых и социально-зависимых заболеваний, что диктует необходимость отнести ЖКБ к медико-социальной проблеме [144].

Механизмы, лежащие в основе образования желчных камней, представляются довольно сложными и изучены еще недостаточно. Доказанным считается тот факт, что на кристаллизацию холестерина и последующий рост конкрементов оказывает влияние изменение физико-химических свойств желчи [30, 44, 51, 164], дисфункция желчного пузыря и сфинктера Одди, сопровождающаяся застоем желчи [89, 250], воспалительные изменения слизистой оболочки ЖП [384].

В последние годы в патогенезе нарушений функций различных органов пищеварения большое значение придается регуляторным нейрогормональным факторам [31, 33, 84, 93, 259, 261], а так же нарушению психологического и вегетативного баланса, эмоциональному стрессу [35, 36, 45, 46, 120, 213, 228, 233, 235]. По мнению ряда исследователей, гормональные стимулы на моторику желчного пузыря оказывают большее влияние, чем нервные [173, 241]. Однако сведения о значении гастроинтестинальных гормонов и об участии периферических желез внутренней секреции в патогенезе нарушений желчеобразования и желчевыделения разноречивы и недостаточны.

Одним из ключевых вопросов проблемы является отсутствие или неспецифичность клинических проявлений в начальной стадии ЖКБ, что приводит к ее поздней диагностике, несвоевременно начатому лечению, осложняет течение и прогноз заболевания. Обнаружение ЖКБ лишь на стадии сформировавшихся камней ограничивает врача в выборе консервативных методов лечения, приводит к высокой оперативной активности [144]. В то же время известно, что холецистэктомия не компенсирует сложных патофизиологических нарушений, имеющих место при ЖКБ [21, 22, 97], не избавляет больного от обменных нарушений. Все это свидетельствует об актуальности выявления пациентов, относящихся к группе риска по возможному развитию ЖКБ, разработки алгоритма обследования, методов консервативного лечения и системы диспансерного наблюдения.

Цель исследования. Клинико-патогенетическое обоснование консервативной терапии ЖКБ на ранней ее стадии и профилактика на основе разработки прогностических критериев желчного камнеобразования.

Задачи исследования.

1. Изучить методом трендового моделирования прогноз заболеваемости ЖКБ в Удмуртской Республике.

2.Изучить факторы риска и клинико-функциональное состояние гепатобилиарной системы при ЖКБ.

3.Исследовать физические свойства, химический состав и морфологическую микроструктуру желчи на ранней стадии желчного камнеобразования.

4.Определить значение нарушений психо-эмоционального статуса, состояния вегетативной нервной системы и нейро-гуморальных регуляторных факторов в патогенезе желчного камнеобразования.

5.Разработать патогенетически обоснованные дифференцированные схемы терапии ранней стадии ЖКБ и профилактики желчного камнеобразования с определением их медицинской и экономической эффективности.

6.Оценить эффективность терапевтического обучения пациентов с ЖКБ в Школе здоровья.

7. Определить прогностические критерии в развитии ЖКБ и использовать их в активной диспансеризации пациентов.

Научная новизна. Впервые в результате проведенного углубленного комплексного синхронного и многофакторного анализа связи клинико-функционального состояния гепатобилиарной системы и психовегетативной регуляции установлены существенные патофизиологические закономерности, касающиеся желчного камнеобразования. Определены патогенетические факторы в зависимости от стадии ЖКБ, возраста пациента и давности появления билиарных симптомов. Разработан алгоритм желчного камнеобразования, убедительно демонстрирующий влияние социально-гигиенических, медико-биологических, психологических факторов риска ЖКБ, выявляемых с помощью анамнеза на основные патогенетические звенья холецистолитиаза (пересыщение желчи холестерином, снижение сократительной способности желчного пузыря), а также взаимосвязь основных патогенетических факторов.

Получены новые научные факты, раскрывающие ранее неизвестные стороны механизма участия гормонов гипофиза, желез внутренней секреции, гастроинтестинальных гормонов в формировании желчных камней. Доказано, что в основе патогенеза холецистолитиаза лежат расстройства нейро-эндокринных систем, которые в дальнейшем проявляются изменением физико-химических свойств желчи, нарушением моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря, влиянием на психо-эмоциональную сферу.

Впервые дана характеристика физико-химического состава желчи в зависимости от давности появления симптомов билиарной патологии, от сократительной способности желчного пузыря, от возраста, пола и массы тела пациентов. Обоснована необходимость определения физико-химических свойств желчи для ранней диагностики ЖКБ и коррекции консервативной терапии I стадии ЖКБ.

Использование метода поляризационной микроскопии, позволяющего проводить морфометрическое исследование желчи, является новым перспективным направлением в ранней диагностике ЖКБ. Впервые выделены кристаллооптические маркеры в соответствии с давностью появления билиарных симптомов и признаков дестабилизации желчи. Установлено, что при увеличении литогенности желчи возрастает оптическая активность кристаллов, которые можно рассматривать как промикролиты и микролиты.

Дано клинико-патогенетическое обоснование комбинированного консервативного лечения I стадии ЖКБ. Аргументирована целесообразность индивидуального подхода к терапии в зависимости от преобладающего патогенетического фактора.

Принципиально новым является подход к диспансеризации, основанный на использовании методов трендового моделирования, логистического регрессионного и последовательного (секвенциального) анализа.

Практическая значимость. Полученные данные вносят существенный вклад в углубление представлений о механизмах желчного камнеобразования, способствуют более глубокому пониманию роли нейро-гормональных регуляторных факторов в развитии ЖКБ.

Использование разработанных патогенетически обоснованных схем терапии I стадии ЖКБ способствует повышению эффективности лечения ЖКБ и профилактики желчного камнеобразования в ранние и отдаленные сроки наблюдения, что дает помимо главного, лечебного, и определенный экономический эффект.

Медико-социальный эффект внедрения с истемы скрининг-прогноза и балльных прогностических таблиц, обладающих достаточно высоким уровнем точности, определяется совершенствованием мер превентивной медицины, открывающимися новыми перспективами р анней диагностики ЖКБ.

Организация диспансеризации, согласно разработанной схеме диспансерного наблюдения за пациентами с билиарными симптомами, позволяет определять объем необходимой медицинской помощи, дает возможность своевременно осуществлять адекватные диагностические и лечебно-профилактические мероприятия на ранней стадии ЖКБ, тем самым предотвращая развитие поздних стадий заболевания.

Использование модели организации Школы здоровья обеспечивает высокий уровень медицинской активности и гигиенической грамотности пациентов. Предложенные методические подходы к терапевтическому обучению повысили эффективность профилактики ЖКБ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Желчное камнеобразование находится в зависимости от пола, возраста пациентов, давности появления симптомов билиарной патологии и представлено различным соотношением нарушений функционального состояния гепатобилиарной системы, изменений физического, химического, морфологического состава желчи, нейро-гуморальной регуляции и психовегетативной дисфункции.

2. Разработанные патогенетически обоснованные схемы терапии ранней стадии ЖКБ, направленные на улучшение физико-химического состава желчи и функционального состояния ЖП на фоне восстановления психо-вегетативного статуса пациентов обладают выраженным терапевтическим эффектом, что позволяет сократить сроки госпитализации, способствует более длительной ремиссии заболевания, предотвращает желчное камнеобразование.

3. Использование методов трендового прогнозирования на основании изучения динамики заболеваемости органов гепатобилиарной системы, подчеркивает необходимость совершенствования диагностических и лечебно-профилактических мероприятий на ранней стадии ЖКБ.

4. Разработанная система управления социальной и медицинской профилактикой с использованием прогностических таблиц для выявления пациентов группы риска по развитию ЖКБ, обучающей программы в Школе здоровья, активное диспансерное наблюдение способствует повышению эффективности диспансеризации больных ранней стадией ЖКБ.

Внедрение результатов исследования. Разработанные методы ранней диагностики, лечения и профилактики ЖКБ внедрены в практику лечебно-профилактических учреждений г. Ижевска (ГКБ №8, ГП №1 и др.) и Удмуртской республики (г. Глазов МСЧ №41, г. Глазов санаторий-профилакторий «Чепца»). По материалам диссертации издано 2 информационно-методических письма для врачей на уровне МЗ Удмуртской республики

Основные положения и выводы диссертации, изложенные в учебных пособиях, рекомендованных Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, используются в учебном процессе со студентами, интернами, ординаторами, врачами-курсантами на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсом сестринского дела ИГМА.

Личный вклад автора. Планирование, организация, руководство и проведении исследований по всем разделам диссертации, включая постановку цели и задач, обоснование направлений, разработку программы исследования, выбор материалов и методов исследования, определение их объема. При непосредственном участии автора проведено углубленное клиническое обследование и организовано проведение комплекса лечебно -профилактических мероприятий 396 пациентам с ЖКБ. На всех этапах исследования (от постановки задач, их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и формулировке выводов и практических рекомендаций) вклад автора является определяющим. Все полученные результаты статистически обработаны лично автором. Анализ, интерпретация результатов и внедрение в практику проведены непосредственно автором.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 54 печатные работы, из них 15 статей в рецензируемых журналах ВАК, монография, 2 учебных пособия с грифом УМО, 2 информационно-методических письма для врачей на уровне МЗ УР. Получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ прогнозирования желчнокаменной болезни» № 2011104904/15 (006915) от 11.04.12., а так же свидетельство о регистрации объекта интеллектуальной собственности на скрининг-опросник для пациентов с симптомами билиарной патологии (№11.11 от 23.11.2011).

Основные положения и материалы диссертации представлены на съездах и пленумах Научного общества гастроэнтерологов России (Москва -2007- 2012); Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва -2000, 2001, 2003, 2008-2011); «Российских Гастроэнтерологических Неделях» (Москва - 2004, 2008-2011); Всероссийских конференциях с международным участием: «Физиология и патология пищеварения» (Геленджик, 2002), «Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения» (Рязань - 2005, 2009), Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2009-2011).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 301 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 70 таблицами и 72 рисунками, 10 выписками из историй болезни. Библиографический указатель содержит 508 источников, в том числе 290 отечественных и 218 зарубежных авторов.

Результаты исследования вегетативного обеспечения при ЖКБ в зависимости от возраста

Обследуемые группы Нормальное ВО Избыточное ВО Недостаточное ВО

Больные до 30 лет (п=46) 62,4+3,11 п=32 13,8+4,36 п=8 18,3+3,11 п=6

Р <0,01 <0,0001 <0,0001

Больные 31-50лет (п=164) 63,8+4,36 п=76 18,9+3,21 п=46 16,7+3,54 п=42

Р <0,0001 <0,0001 <0,0001

Больные 51-70лет (п=121) 61,4+4,43 п=84 19,3+3,26 п=22 15,9+2,12 п=15

Р <0,0001 <0,0001 <0,0001

Больные старше 70 лет (п=65) 62,1+4,16 п=44 20,8+4,25 п=13 15,2+3,17 п=8

Р <0,0001 <0,0001 <0,0001

Контрольная группа (п=50) 82,7+5,18 п=39 7,1+2,15 п=5 9,4+2,16 п—6

Примечание: п- число наблюдений; р— достоверность по отношению к уровню контрольной группы.

По нашим наблюдениям, при гипомоторике ЖП преобладает избыточное ВО, при усилении моторики отмечается уменьшение которого и увеличение числа пациентов с недостаточным ВО. Свидетельством взаимосвязи функционального состояния гепатобилиарной системы и деятельности ВНС являются результаты проведенного корреляционного анализа (табл.5.8). Судя по данным таблицы, более тесная зависимость деятельности ВНС наблюдается с деятельностью ЖП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности лечебно-профилактической работы врачам амбулаторно-поликлинического звена рекомендуется использовать разработанный скрининг-опросник. Выявленная вероятность развития ЖКБ служит основанием для углубленного комплексного обследования больных (изучения функционального состояния гепатобилиарной системы, определения физико-химических свойств желчи, исследования психо-вегетативного и нейро-гуморального статуса пациентов) в условиях стационара.

2. Определять объем необходимой медицинской помощи пациентам с вероятностью развития ЖКБ врачам стационарного звена (терапевтам и гастроэнтерологам) целесообразно, согласно разработанных прогностической таблицы и схемы активного диспансерного наблюдения.

3. Для улучшения функционального состояния гепатобилиарной системы, снижения литогенных свойств желчи рекомендовано включить в практику разработанные дифференцированные схемы лечения ЖКБ I стадии и профилактики желчного камнеобразования, индивидуально подходить к вопросу о продолжительности курса терапии. В лечении всех больных ЖКБ I стадии целесообразно использование УДХК в суточной дозе 10 мг на 1 кг массы тела на ночь; при ЖКБ I стадии, протекающей на фоне билиарных дисфункций к лечению необходимо добавить гимекромон в дозе 200 мг 3 раза в день.

4. Исследование состояния вегетативной нервной системы (расчет индекса Кердо, глазо-сердечный рефлекс, клиноортостатическая проба), исследование психоэмоционального статуса (тест Спилберга-Ханина, шкала депрессии, тест Айзенка) необходимо в клинической практике для оценки психо-вегетативного статуса больных, для определения показаний к назначению вегетокорректора и анксиолитика 2-меркаптобензимидазола в суточной дозе 10 мг 3 раза в день.

5. Наблюдения в отдаленном периоде показали, что применение УДХК, гимекромона, 2-меркаптобензимидазола не обеспечивает стойкого терапевтического эффекта. В этой связи, лечебно-профилактические курсы по выбранным схемам рекомендуется повторять через 6 месяцев или через 1 год (в зависимости от суммы баллов, определяемой по прогностической таблице).

6. На базе поликлиник, отделений стационаров для пациентов с ЖКБ необходимо организовывать Школы здоровья, как важный фактор повышения приверженности пациентов к лечению и выполнению рекомендаций врача, изменения отношения больного к заболеванию и формирования у него мотивированного поведения по изменению образа жизни. Терапевтическое обучение в Школе здоровья является обоснованным педагогически, психологически и экономически.

7. Построение трендовых моделей на основе углубленного изучения показателей заболеваемости на республиканском уровне будет способствовать совершенствованию мер превентивной медицины, улучшению лечебно-профилактической помощи больным, позволит разработать программы по проведению диспансеризации и адекватно оценить эффективность диспансеризации.