Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование фармакотерапии артериальной гипертензии у женщин с сахарным диабетом 2-го типа с висцеральным ожирением

На правах рукописи

Гайдарова Ольга В ладим ировна ии^ицЭ14д

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ФАРМАКОТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИИЕРТЕНЗИИ У ЖЕНЩИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И ВИСЦЕРАЛЬНЫМ

ОЖИРЕНИЕМ

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Впа/швосток - 2007

003069149

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

Научный консультант Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Елисеева Екатерина Валерьевна

доктор медицинских наук, доцент Шапкина Любовь Александровна доктор медицинских наук, профессор Невзорова Вера Афанасьевна

кандидат медицинских наук Савченко Ольга Владимировна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный университет дружбы народов»

Защита состоится «18» мая_2007 года в 10 часов на заседании

диссертационного совета К 208 007 02 при ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 690002, г Владивосток, пр Острякова,2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан « апреля_2007 года

Ученый секретарь диссертационного , -

совета / Шмыкова И.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Артериальная гипертеизия (АГ) - наиболее значимое по эпидемиологическим масштабам, социальным и экономическим последствиям заболевание в мире [Кобалава Ж Д с соавт , 1999, Карпов Ю А с соавт, 2005] Особое значение данная проблема приобретает у пациентов с сахарным диабетом (СД) в связи с развитием у них каскада гемодинамических, морфологических и метаболических нарушений, приводящих к повышению частоты сердечно-сосудистых и кардиоваскулярных осложнений [Галицина H А с соавг, 2004, Демидова 1 Ю с соавт, 2005, Шестакова MB, 2006] Среди основных механизмов формирования АГ у данной категории пациентов выделяют инсулинорезистентность и компенсаторную гиперинсулинемшо, эндотелиальную дисфункцию, оксидативныи стресс, нарушение реологических свойств крови и системы гемостаза [Бутрова С А , 2001, Аметов А С с соавт , 2005, Кобалава Ж Д с соавт , 2005, Шестакова M В , 2006] Вопрос о причинно-следственных взаимосвязях, нарушения углеводного обмена, АГ и эндотелиальной дисфункции в настоящее время не имеет однозначного ответа Ряд авторов придерживается концепции, согласно которой инсулинорезистентность является пусковым механизмом развития АГ и нарушения функции эндотелия [Grandi AM et al, 1996, Зимин ЮВ, 1998, Бутрова С А , 1999, Демидова Т Ю с соавт, 2005] В то же время существуют экспериментальные и клинические данные о ведущей роли АГ в формировании и поддержании инсулинорезистентности [Gress Т W et al, 2000, Кобалава Ж Д , 2005] Наконец сторонники другой гипотезы утверждают, что пусковым звеном развития инсулинорезистентности явпяется эндотелиалыгая дисфункция, приводящая к нарушению трансэпителиального транспорта инсулина [Задиочепко В С с соавт , 2004]

По данным Американской диабетической ассоциации, несмотря на значительные успехи в контроле АГ, гипергликемии и дислипидемии, достигнутые за последние 10 лет, смертность больных СД от ишемической болезни сердца (ИБС) лишь незначительно снизилась у мужчин и существенно увеличилась среди женщин Поэтому проблема оптимизации фармакотерапии АГ у данной категории лиц остается актуальной, несмотря на широкий спектр антигипертензивных препаратов Патогенетически обоснованным представляется использование у пациенток с СД 2 типа антигипертензивных средств, подавляющих активность репин-ангиотензиновой и симпатико-адреналовой систем Препаратами первого ряда являются ингибиторы ангиотензинпревращагощего фермента, доказавшие в ряде многоцентровых исследований (ABCD, UKPDS, LIFE) выраженные органопротективные свойства и метаболическую нейтральность В тоже время в литературе отсутствует достаточное количество данных об итогах длительного применения агонистов имидазолиновых рецепторов (в том числе рилменидина) у пациентов

с СД 2 типа Результаты испытаний противоречивы, что может быть объяснено различными контингентами пациентов (половая принадлежность, возраст, стаж СД 2 типа и АГ), разными сроками наблюдения и степенью снижения артериального давления (АД)

В последние годы внимание исследователей привлекают эндотелий-зависимые механизмы регуляции сосудистого тонуса, маркерами которой в настоящее время принято рассматривать эндотелии-1 и оксид азота [Небиеридзе Д В , 2005, Шестакова М В , 2006] Однако, изучение данной проблемы осложняется отсутствием четких биохимических и инструментальных норм и диагностических критериев нарушения функции эндотелия с учетом половой и возрастной принадлежности СД представляет собой классическую модель поражения микро- и макрососудистого русла, но исследования эндотелиальной дисфункции с участием этой категории больных немногочисленны Практический интерес представляют данные о возможностях коррекции эндотелийзависимых механизмов регуляции сосудистого тонуса у женщин с СД 2 типа

Цель исследования. Определение особенностей функционального состояния эндотелия во взаимосвязи с гечодинамическими и гормонально-метаболическими показателями у пациенток с АГ, ожирением и различным стажем СД 2 типа и проведение сравнительной оценки эффективности эналаприла и рилменидина в комплексной терапии данной категории больных

Задачи исследования.

1 Определить особенности суточного профиля АД у женщин с АГ, и ожирением в зависимости от длительности заболевания СД 2 типа

2 Охарактеризовать метаболическую активность эндотелия сосудов при различном стаже СД 2 типа у женщин с АГ и ожирением по результатам исследования содержания в сыворотке крови метаболитов оксида азота (N0) и эндотелина-1

3 Выявить взаимосвязи между функциональным состоянием эндотелия, гормонально-метаболическими показателями и параметрами суточного профиля АД у женщин с СД 2 типа, АГ и ожирением

4 Провести сравнительную фармакотерапевтическую оценку эффективности рилменидина и эналаприла у женщин с СД 2 типа, АГ и ожирением с учетом динамики изменений суточного ритма АД, маркеров эндотелиальной дисфункции и гормонально-метаболических показателей при различном стаже СД 2 типа

Научная новизна. Впервые проведено исследование особенностей суточного ритма АД и функционального состояния эндотелия у женщин с АГ и ожирением при различной длительности заболевания СД 2 типа

Методом корреляционного анализа определены взаимосвязи показателей суточного мониторирования АД, маркеров эндотелиальной дисфункции и гормонально-метаболических параметров в рассматриваемой категории лиц

Впервые в сравнительном аспекте осуществлена комплексная оценка фармакотерапевтической эффективности эналаприла и рилменидина у женщин с СД 2 типа, АГ и ожирением с учетом динамики изменений суточного профиля АД, маркеров эндотелиальной дисфункции и гормонально-метаболических показателей при различном стаже СД 2 типа

Определены наиболее рациональные подходы к дифференцированному комплексному лечению АГ у данной категории лиц с учетом влияния изучаемых препаратов на гемодинамические показатели и основные звенья патогенеза АГ при СД 2 типа

Практическая значимость работы. Комплексная оценка суточного профиля АД во взаимосвязи с показателями функциональной активности эндотелия и гормонально-метаболическими параметрами у пациенток с различной длительностью СД 2 типа позволяет расширить представление о патогенезе АГ у женщин с СД 2 типа и ожирением

Определение биохимических показателей сосудистого эндотелия может использоваться в клинической практике для получения дополнительных объективных критериев стратификации по группам сердечно-сосудистого риска пациенток с СД 2 типа, а также для динамическою наблюдения за эффективностью проводимого комплексного лечения данной категории больных

Показана необходимость индивидуального подхода к терапии АГ } пациенток с СД 2 типа и ожирения с учетом патогенетических особенностей АГ при различном стаже СД 2 типа Предложены схемы дифференцированной и рационализированной фармакотерапии повышенного АД при СД 2 типа и ожирении с учетом влияния препаратов на основные звенья патогенеза АГ в рассматриваемой группе лиц

Положения, выносимые на защиту.

1 У женщин с СД 2 типа, АГ и ожирением наблюдается выраженная дисфункция сосудистого эндотелия с преобладанием вазоконстрикции над вазодилатацией, прогрессирующая с увеличением длительности нарушения углеводного обмена

2 В результате комплексного влияния инсулинорезистентности, гипергликемии, АГ, эндотелиальной дисфункции и дислипидемии у пациенток с СД 2 типа, АГ и ожирением формируется каскад гемодинамических и морфологических нарушений, потенциально повышающий риск сердечнососудистых и кардио-васкулярных осложнений

3 Использование в составе комплексной терапии у женщин с СД 2 типа, АГ и ожирением эналаприла и рилменидина позволяет улучшить показатели суточного профиля АД, биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции и гормонально-метаболических параметров у данной категории больных

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ Апробация диссертации. Результаты работы доложены и обсуждены на VII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, апрель 2006г), заседании Краевого эндокринологического научного общества (Владивосток, январь 2007г), на заседании курса эндокринологии и диабетологии ВГМУ (Владивосток, февраль 2007г), заседании проблемной комиссии но внутренним болезням, фармакологии и клинической фармакологии ВГМУ (Владивосток, апрель 2007г )

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 42 таблицами, 6 рисунками Библиография содержит 204 источников литературы (69 -отечественных и 135 - зарубежных)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Клиническая характеристика больных

Обстедовано 108 женщин, страдающих СД 2 типа, АГ I-II степени (ВОЗ/МОАГ, 1999) и висцеральным ожирением, не получавших предшествующей регулярной антигипертензивной терапии Средний возраст пациенток составил 53,96+0,52 лет, средняя длительность СД 2 типа - 5,64+0,36 лет, АГ - 7,35+0,28 лет, ожирения - 13,91±0,38 лет Критериями диагностики АГ были цифры АД по данным повторных измерений > 140 и 90 мм рт ст и отсутствие клинических, лабораторных и инструментальных признаков симптоматических АГ Для диагностики метабо тического синдрома (MC) использовали критерии Adult Treatment Panel III (ATPIII), разработанные в 2001 году комитетом экспертов Национальной образовательной программы по холестерину (The National Cholesteiol Education Program)

Критериями исключения из исследования являлись кризовое течение АГ, АД выше 160/100 ммртст, ИБС, сердечно- сосудистая и дыхательная недостаточность, нарушение атриовентрикулярной проводимости, острое нарушение мозгового кровообращения и острый инфаркт миокарда, перенесенные в течение последних 6 месяцев, диабетическая нефропатия IV -V ст, почечная и печеночная недостаточность, анемия различного генеза

Также из исследования были исключены пациентки, имеющие возможные причины симптоматического повышения АД и злоупотребляющие алкоголем

В контрольную группу вошли 15 здоровых женщин соответствующего возраста, у которых при повторных измерениях по методу Короткова показатели АД не превышали уровня 140 и 90 мм рт ст, а при проведении клинико-лабораторных методов обследования не было выявлено признаков нарушения углеводного обмена и наличия других компонентов МС Никто из группы контроля не получал никаких лекарственных препаратов до исследования

После проведенного первичного обследования 5 женщин, не имевших нарушений в липидном спектре, выбыли из исследования Все пациентки получали сахароснижающую и гиполипидемическую терапию без проведения коррекции лечения в течение всего периода наблюдения

У лиц с СД 2 типа, АГ и ожирением, помимо общих факторов сердечнососудистого риска, характерных для всей популяции, дополнительно имеются и специфические, одним из которых является хроническая гипергликемия

Для оценки роли длительной гипергликемии все пациентки с СД 2 типа, ожирением и АГ были распределены на 2 группы в зависимости от стажа нарушения углеводного обмена В 1-ю группу вошли пациентки с длительностью заболевания СД 2 типа <5 лет (п=57), во 2-ю - от 6 до 10 лет (п=46) Группы были сопоставимы по возрасту, длительности АГ и ожирения, индексу массы тела и степени компенсации углеводного обмена В ходе обследования проведено межгрупповое сравнение всех исследуемых показателей

Для проведения последующих этапов работы пациентки каждой группы методом произвольной выборки были распределены на 2 подгруппы, в зависимости от назначенного антигипертензивного препарата

1а - пациентки с АГ, ожирением и стажем заболевания СД 2 типа <5 лет, получающие эналаприл (п=30),

1 б - пациентки с АГ, ожирением и стажем заболевания СД 2 типа <5 лет, принимавшие рилменидин (п=27),

2 а - пациентки с АГ, ожирением и стажем заболевания СД 2 типа от б до 10 лет, получающие эналаприл (п=24),

2 б - пациентки с АГ, ожирением и стажем заболевания СД 2 типа от 6 до 10 лет, получающие терапию рилменидином (п=22)

В ходе исследования проводилось сравнение эффективности рилменидина и эналаприла с учетом динамики гемодинамических, гормонально-метаболических показателей и биохимических маркеров функционального состояния эндотелия сосудов у пациенток всех групп после б - месячного приема данных препаратов в составе комплексной терапии Методы исследования включали:

1 Антропометрическое исследование - измеряли рост (м) и массу тела

(кг), окружности талии (см) и бедер (см), рассчитывали индекс массы тела (ИМТ) и индекс талия/бедро

2 Определение концентрации ЭТ-1 в плазме крови методом иммуноферментного анализа с использованием набора реактива Endothehn (121) производства фирмы "Biomedica Grappe" (Австрия)

3 Оценка содержания метаболитов NO в сыворотке крови колориметрическим методом с помощью реактива Грейса

4 Концентрацию глюкозы крови натощак и постпрандиально исследовали глюкозооксидазным методом, процентное содержание гликированного гемоглобина определяли с использованием жидкостной высокоэффективной хроматографии

5 Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида определяли натощак в сыворотке венозной крови иммуноферментным методом Для оценки степени выраженности инсулинорезистентности (ИР) использовали малую модель гомеостаза (Homeostasis Model Assessment - НОМА) с рассчетом показателя HOMA-R по формуле,

где НОМ A-R = (гликемия натощак (ммоль/ь) х ИРИ цМЕ/л)) / 22,5

Диагностическим критерием ИР считается значение HOMA-R > 2,77

6 Для исследования параметров липидного профиля использовали венозную кровь, взятую после 12-часового голодания Содержание общего холестерина (ОХС), липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ) определячи прямым ферментативным колориметрическим методом Коэффициент атерогенпости (по Климову) рассчитывали по формуле (ОХС - ХС-ЛИВП)/ ХС-ЛПВП (норма 2,3 - 3,4) Всем больным проводили типирование дислипидемии согласно классификации D Frednckson и соавт (1967), дополненной комитетом экспертов ВОЗ (1970)

7 Уровень фибриногена определяли гравиметрическим методом (по Рутбергу), путем высушивания и взвешивания осажденного сгустка.

8 Определение содержания С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови проводили методом латекс-агглютинации

9 Для определения экскреции альбумина с мочой использовали тест-полоски «Микраль-тест» (Roche, Германия)

10 Суточное мониторирование АД осуществляли с помощью неинвазивной портативной системы Cardio Tens 01 "Meditech" (Венгрия)

11 Двухмерную эхокардиографию выполняли в состоянии относительного покоя из апикального и парастернального доступов на аппарате ультразвуковой диагностики "Aloca SSD-650" (Япония) по стандартной методике

Методы статистической обработки полученных данных. Для

статистической обработки результатов исследования использовался пакет

прикладных программ Statistica 6 0 фирмы StatSoft Inc (США) Обработка по пученных данных проводилась методом вариационной статистики с вычислением средней арифметической величины и среднеквадратического отклонения Оценку значимости различий двух независимых и зависимых совокупностей выполняли с помощью критерия Стьюдента Выраженность связей между переменными определите с помощью коэффициента парной корреляции Пирсона (г)

Диссертационное исследование одобрено независимым

междисциплинарным этическим комитетом при ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава» (протокол №3 о г 20 ноября 2006 г)

Результаты исследования и их обсуждение

При изучении анамнеза 108 пациенток нами установлено, что у 75,9% формирование ожирения предшествовало манифестации АГ и СД 2 типа Полученные сведения согласуются с теорией о ведущей роли инсулинорезистентности на фоне висцерального ожирения в развитии АГ и СД 2 типа

При оценке биохимических показателей сосудистого эндотелия у женщин с СД 2 типа, АГ и ожирением нами установлено достоверное снижение уровня метаболитов NO в сочетании с повышением активности эндотелина-1 (18,25±0,08 мкмоль/л и 2,24±0,27 фмоль/л соответственно) по сравнению с группой контроля (23,57±0,12 мкмоль/л, и 0,89+0,32 фмоль/л, р<0,01)

Корреляционный анализ выявил достоверную взаимосвязь между маркерами эндотелиалыюй дисфункции и показателями инсулинорезистентности Отмечена отрицательная корреляция концентрации NO с окружностью талии (г=-0,54, р<0,05) и индексом HOMA-R (г=-0,54, р<0,05) Активность эндотелина-1 имела прямую зависимость с величиной окружности талии (г=+0,44, р<0,05) и HOMA-R (г=+0,35, р<0,05)

Увеличение длительности нарушения углеводного обмена сопровождалось усугублением подавления NO-продуцирующей функции эндотелия, так у пациенток со стажем СД 2 типа до 5 лет данный показат ель составил 18,96+0,57 мкмоль/л, а при более длительном анамнезе СД 2 типа -снизился до 16,93±0,61 мкмоть/л, р<0,001 Полученные данные демонстрируют подавление синтеза NO под влиянием хронической гипергликемии, об этом же свидетельствует и выявленная обратная связь между концентрацией NO и уровнем гликемии натощак (г=-0,38, р<0,05) В тоже время активность эндотелина-1 оставалась более стабильным параметром, хотя и имела тенденцию к росту у женщин с большей длительностью СД 2 типа

Таким образом, нитроксидпродуцирующая функция эндотелия оказалась более чувствительна к токсическому воздействию хронической гипергликемии, чем эндотелин-синтезируюшая

При анализе исходных результатов мониторирования АД нами установлен ряд особенностей суточного профиля АД у пациенток с СД 2 типа, АГ и ожирением, характеризующийся формированием преимущественно систолической АГ, сопровождающейся значительной систолической нагрузкой органов-мишеней, особенно в пассивный период Для подтверждения взаимосвязи нами был проведен корреляционный анализ между параметрами суточного профиля АД и маркерами инсулинорезистентности (окружность талии, индекс НОМА-И) Установлена связь средней интенсивности межлд окружностью талии, величиной среднесуточного систолического АД (г=+0,56, р<0,01) и его нагрузочными индексами - с индексом времени (г=+0,58, р<0,05) и индексом площади (г=+0,58, р<0,05) Индекс времени ночного систолического АД коррелировал с уровнем гликемии нагощак (г=+0,33, р<0,05) и показателем НОМА-Я (г=+0,36, р<0,05)

Корреляционный анализ выявил взаимосвязь эндотелиальной дисфункции с параметрами суточного мониторирования АД Уровень эндотелина-1 имел положительную корреляцию со среднесуточными показателями систолического АД (г=+0,60, р<0,01), его индексом времени (г=+0,50, р<0,01) и индексом площади (г=+0,62, р<0,01) Между активностью N0 и аналогичными гемодинамическими показателями отмечена обратная связь (г=-0,62, г=-0,63 и г=-0,58 соответственно, р<0,05)

При распределении пациенток в зависимости от длительности заболевания СД 2 типа выявлен дальнейший рост среднесуточных показагелей систолического (на 6,12 мм рт ст, р<0,001) и среднего гемодинамического (на 6,84 мм рт ст , р<0,001) АД по мере увеличения стажа нарушения углеводного обмена У этих же женщин зарегистрировано нарастание гипертонической нагрузки на органы-мишени в течение суток, что доказывает достоверное увеличение индексов площади систолического АД (на 57,06 мм рт ст х ч, р<0,05) и диастолического АД (на 50,4 мм рт ст х ч, р<0,05)

Кроме того, у наших пациенток отмечено повышение вариабельности систолического АД за сутки по сравнению с установленной нормой (15,87±0,43 мм рт ст., р<0,05) Однако при увеличении стажа АГ и СД 2 типа, наблюдалась тенденция к снижению данного показателя Установлена обратная связь величины вариабельности среднего гемодинамического АД в дневные часы с гликированным гемоглобином (г=-0,33, р<0,05), уровнем гликемии натощак (г=-0,33, р<0,05) и длительностью СД 2 типа (г=-0,36, р<0,05) Данные изменения обусловлены поражением автономной нервной системы на фоне длительной гипергликемии и свидетельствуют об утере физиологической способности сосудов к ауторегуляции их тонуса Кроме того, уменьшение показателей вариабельности связано со снижением исходной гиперинсулинемии и ее стимулирующего влияния на симпатическую нервную систему при увеличении длительности нарушения углеводного обмена

Результаты нашей работы свидетельствуют об отрицательном характере взаимосвязи активности эндотелина-1 и величины вариабельности среднего гемодинамического давления (г=-0,35, р<0,05) В то же время установлена обратная связь вариабельности дневного систолического АД с индексом массы тела (г=-0,39, р<0,05) Полученные данные позволяют сделать вывод о стабилизации гиперактивности эндотелин-синтезирующей функции эндотелия в условиях инсулинорезистенстности, что приводит к снижению вариабельности суточного ритма АД

Таким образом, вариабельность АД у наших пациенток подвержена многофакторному воздействию с появлением тенденции к стабилизации данного показателя по мере увеличения стажа АГ, СД 2типа (влияние хронической гипергликемии), лрогрессирования висцерального ожирения и эндотелиальной дисфункции

Среди особенностей суточного профиля АД у пациенток с СД 2 типа, АГ и ожирением нами выявтено снижение степени ночного снижения АД (8,21±1,03%), что приводит к формированию преимущественно «non-dipper» (39%) и «mght-peaker» (14%) типов суточных кривых Корреляционный анализ установил положительную связь средней интенсивности между суточным индексом систолического АД и активностью NO (г=+0,37, р<0,05) Отмечена обратная корреляция между величиной перепада «день-ночь» и показатетем HOMA-R (г=-0,38, р<0,05) При распределении пациенток по длительности СД 2 типа наблюдалась тенденция к дальнейшему снижению суточного индекса у женщин с более продолжительным анамнезом нарушения углеводного обмена

Формирование нарушенного суточного ритма у наших пациенток обусловлено взаимодействием ряда факторов, прогрессирующих с увеличением стажа СД 2 типа - поражение автономной нервной системы, преобладание ночной активности решш-ангиотензиновой системы Кроме того, висцеральный тип ожирения ассоциирован с гиперкортизолемией, которая вносит свой вклад в снижение перепада «день-ночь» у данной категории больных

Известно, что низкий суточный индекс АД является фактором повышенного кардиоваскулярного риска Кроме того, в литературе есть сведения, что у женщин «поп-dipper» частота развития ИБС и смертность от инфаркта выше, чем у мужчин. Вышеприведенные данные указывают на целесообразность выделения пациенток с нарушенным ритмом АД в отдельную группу повышенного риска возникновения осложнений АГ

Женщины с СД 2 типа, АГ и ожирением имели высокую величину и скорость утреннего подъема систолического АД В нашем исследовании величина роста АД в утренние часы зависела от стажа АГ (г=+0,36, р<0,01) и СД 2 типа (г=+0,38, р<0,05) Время повышения АД имело положительную корреляцию с концентрацией NO (г=+0,39, р<0,05) и обратную связь с индексом массы тела (г=-0,51, р<0,05), окружностью талии (г=-0,47, р<0,05),

индексом HOMA-R (r=-0,51, p<0,05), активностью эндотелина-1 (r=-0,38, p<0,01)

Важно отметить, что резкий утренний подъем АД связан с выявленной у наших пациенток гиперфибриногенемией (4,48±0,08 г/л) (г=-0,38, р<0,05) Известно, что большинство сосудистых катастроф происходит в ранние утренние часы Описанные выше гемодинамические изменения кардиоваскулярных катастроф у данной категории лиц

Указанные изменения суточного профиля АД у пациенток с СД 2 типа, ожирением и АГ оказывают негативное воздействие на морфо-функциональные параметры миокарда, главным образом на индекс массы миокарда левого желудочка, который в среднем составил 131,7±6,3 г/м3 Наиболее информативными в плане прогноза развития гипертрофии левого желудочка являются среднесуточный уровень систолического АД (г=+0,56, р<0,05), его показатели «нагрузки давлением» (индекс времени - г=+0,60, индекс площади -г=+0,62, р<0,05) и суточный индекс (г=-0,52, р<0,05)

Снижение фибринолитической активности крови у наших пациенток сопряжено с повышением общего холестерина (5,76+0,10 ммоль/л), чипопротеинов низкой плотности (3,21+0,12 ммоль/л), триглицеридов (1,97+0,06 ммоль/л), а также со снижением уровня липопротеинов высокой плотности (0,98+0,03ммоль/л) Данные изменения приводят к нарастанию атерогенного потенциала крови, о чем свидетельствует величина коэффициента атерогенност и - 5,24±0,14

Исследование параметров липидного спектра крови установило, что только у 4,6% пациенток данной группы показатели липидограммы были в пределах нормы У 22,2% женщин вывили Па тип дислипидемии, у 9,3% - IV тип дислипидемии, при этом большинство пациенток (64,9%) имели наиболее атерогенньш Иб тип дислипидемии

В нашем исследовании у 35% выявлено повышение концентрации С-реактивного белка (7,94+1,78 мг/л) Данный показатель отнесен к числу сосудистых факторов риска. В нашей работе установлена связь С-реактивного белка с уровнем иммунореактивного инсулина (г=+0,52, р<0,05), индексом массы тела (г=+0,40, р<0,05) и окружностью талии (г=+0 39, р<0,05)

Резюмируя все вышеизложенное, стедует отметить, что висцеральное ожирение с инсулинорезистентностыо и компенсаторной гиперинсулинемией является пусковым моментом развития каскада метаболических и гемодинамических нарушений у пациенток с СД 2 типа, АГ и ожирением Суточный профиль АД характеризуется значительной систолической перегрузкой органов-мишеней (преимущественно в пассивный период), повышенной вариабельностью систолического АД в дневные часы и снижением суточного индекса (за счет преобладания "non-dipper" и "mght-реакег"суточных кривых) При этом в крови у данной категории пациенток одновременно выявляются агерогенные изменения в липидном спектре,

гиперкоагуляция, увеличение активности маркеров воспаления, снижение активности N0 и повышенное высвобождение эндотелием мощною вазопрессора эндотелина-1 Указанные нарушения ассоциируются с высоким риском развития острых сердечно-сосудистых осложнений и прогрессируют по мере увеличения длительности заболевания СД 2 типа Полученные данные позволяют предположить наличие патогентических и клинических особенностей АГ у пациенток с различным стажем нарушения углеводного обмена и имеют существенное значение для подбора средств фармакологической коррекции повышенного АД

Для проведения послед\ющих этапов работы пациентки каждой группы методом произвольной выборки были распределены на 2 подгруппы, в зависимости от назначенного антигипертензивного препарата (эналаприл и рилменидип)

Исследование завершили 100 пациенток, отмечено 2 случая возникновения сухого кашля на фоне лечения эналаприлом, у одной женщины на фоне приема рилменидина появились головокружение и сухость во рту, в связи с чем больные самостоятельно прекратили прием препаратов

По данным суточного мониторировапия через 6 месяцев терапии эналаприлом в группе с длительностью СД 2 типа <5 лет наблюдалось эффективное снижение АД, при этом у 68,9% женщин отмечен цетевой уровень АД У большинства (82,7%) пациенток хороший гипотензивный эффект быт достигнут на фоне приема эналаприла в дозе 20 мг/сут, у 17,3% женщин потребовалось увеличение дозы до 40 мг/сут

Эналаприл достоверно уменьшал величину систолического (р<0,001) и диастолического (р<0,05) АД у пациенток со стажем СД 2 типа от 6 до 10 лет Достижение целевых показателей зарегистрировано у 73,9% больных У 65,2% пациенток эффективной оказалась доза эналаприла 20 М1/сут , у 34,8% женщин потребовалось увеличение дозы до 40 мг/сут

На фоне приема эналаприла наблюдалось достоверное снижение среднесуточных и дневных показателей систолического АД При этом после использования данного препарата у пациенток с анамнезом СД 2 типа <5 лет, указанные параметры снижались в меньшей степени, чем в группе женщин с большей длитечьностьго нарушения упеводного обмена (на 4,9% и 5,9% в 1а группе против 10,4% и 10,8% во 2а группе) Ночное систолическое АД достоверно уменьшалось только у женщин с длительностью СД 2 типа от 6 до 10 лет (на 11,6 мм рт ст , р<0,001)

У пациенток обеих групп достоверно снижалась гипертоническая нагрузка органов-мишеней, которая является предиктором раннего развития ИБС Однако, нагрузочные показатели в большей степени уменьшались у женщин с более длительным стажем СД 2 типа Так индекс времени за сутки, дневные и ночные часы у пациенток с длительностью СД 2 типа до 5 лет снижался на 25,6%, 28,4%, 26% соответственно, и индекс площади - на 33,9%,

48,2% и 25,6% соответственно (р<0,001) В то время как у женщин с более длительным анамнезом СД 2 типа, аналогичные показатели уменьшались на 41,7%, 41,6%, 43,8%, 47,2%, 46,8% и 47,2% соответственно (р<0,001)

Эналаприл не оказывал значимого влияния на вариабельность суточного ритма у пациенток независимо от стажа СД 2 типа

Терапия эналаприлом в обеих группах благоприятно повлияла на показатели суточного ритма АД, нарушением которого у больных с СД 2 типа обусловлено более чем 20-кратное увеличение риска сердечно-сосудистой смерти по сравнению с пациентами с сохраненным двухфазным ритмом Следует отметить, что в 1а группе суточный индекс возрос на 10,8% (р<0,05), а во 2а группе - на 41,8% (р<0,001) Эналаприл достоверно влиял на величину и скорость подъема систолического и диастолического АД только у женщин со стажем СД 2 типа от 6 до 10 лет Использование данного препарата привело к увеличению числа лиц с нормальным суточным ритмом («dipper») среди женщин с длительностью СД 2 типа <5 лет с 47,4 до 68,8%, а в группе с более длительным анамнезом нарушения углеводного обмена - с 39,1 до 65,4%

Комплексный подход к терапии данной категории больных позвотил в равной степени улучшить показатели липидного обмена, не зависимо от длительности СД 2 типа В группе женщин с анамнезом СД 2 типа <5 лет уровень общего холестерина снизился на 25% (р<0,05), липопротеидов низкой плотности - на 35% (р<0,01), концентрация триглицеридов - на 21% (р>0,05), что сопровождались достоверным регрессом атерогенного потенциала крови -коэффициент атерогенности за время наблюдения уменьшился на 31,8% (с 5,22±0,57 до 3 56±0,53; р<0,05) У пациенток с длительностью СД 2 типа от 6 до 10 лет аналогичные показатели снизились на 26% (р<0,02), 38% (р<0,01) и 19% (р>0,05), чем обусловлено уменьшение коэффициента атерогенности от 5,42±0,57 до 3,60+0,68 (р<0,05)

Эналаприл доказал выраженный нефропротективный эффект, существенно снижая выраженность микроальбуминурии у пациенток сравниваемых групп (ira 54% и 55% соответственно, р<0,001)

Снижение АД и позитивные изменения в липидном спектре сопровождались угнетением активности эндотелина-1 на 48% (р<0,01)в обеих группах, и увеличением нитроксидпродуцирующей функции эндотелия - уровень стабильных метаболитов NO увеличился на 8.4% (р<0,05) и 8,3% соответственно Следует отметить, что динамика уровня NO у женщин с длительностью СД от 6 до 10 лет была недостоверной (р>0,05) (рис 1)

Динамика показателей суточного мониторирования на фоне 6-месячной терапии рилменидином свидетельствует о высокой эффективности данного препарата у пациенток с СД 2 типа При длительности нарушения углеводного обмена <5 лет прием данного препарата в суточной дозе 1мг сопровождался достижением целевого уровня АД у 77,8% больных, а при более длительном

анамнезе нарушения углеводного обмена - у 66,7%. причем у 80,9% женщин эффективной оказалось доза 1 мг/сут.

счажСДло стаж С Дот б

5 .чет до Шлет кияю □ через Ь месяцев

20,45

стаж С'Д до 5 стаж СД от 6 до И исходнЕР1 П через

Рис. 1. Динамика активности эндоте.типа-1 и N01) на фоне терапий эвалаприлом.

В нашей работе на фоне приема рилмснидина установлено достоверное снижение систолического ЛД за сутки, в дневные и ночные часы. Следует отметить, что у пациенток с длительностью заболевания СД 2 типа до 5 лет данные показатели снижались на 10,6%, 12,1% и 7% соответственно (р<(),001), В то время как у женщин 26 группы с большим стажем СД 2 типа, аналогичные показатели уменьшились на 7.4% {р<0,001). 6% 1р<0,0СМ), и 5,3% (р<0,05) соответственно. Только у пациенток с анамнезом СД 2 тина до 5 лет прием рилменидина сопровождался существенным снижением величины диастолического АД за сутки (р<0,01).

При сравнении динамики «показателей нагрузки» выявлено, что в большей Степени данные параметры снижались у женщин со стажем СД 2 типа до 5 лет. Так у данной категории пациенток среднесуточный индекс времени систолического АД уменьшился на 42,6% (р<0.001), в то время как у женщин с более длительным анамнезом СД 2 типа - на 30,49- (р<0,001).

Значимое влияние на вариабельность суточного ритма АД рилменидин также оказывал только у пациенток 16 группы с длительностью нарушения углеводного обмена < 5 лет. У них вариабельность дневного систолического АД уменьшилась на 5,43 мм рт.ст., а ночного - на 4,52 мм рт.ст. (р<0,05).

На фоне приема рилменидина отмечен достоверный рост величины суточного индекса АД в равной степени в обеих сравниваемых группах. Увеличилось число лиц с нормальным суточным ритмом («сНррег»): среди

женщин с длительностью СД 2 типа <5 лет с 49,3 до 74,2%, а в группе с более длительным анамнезом нарушения у глеводного обмена - с 42,9 до 60,8%.

M но го факторная терапия рилМенцдином и аторва стати ном не зависимо от длительности СД 2 типа сопровождалась сравнимым гиполипидемическим эффектом. В группе лиц со стажем СД 2 типа <5 лет показатели общего холестерина снизились на 27% (р<0,05), лшюпротеидов низкой плотности на 36% (р<0,01) и триглицерцдоа - на 24% (р<0,05), что сопровождалось достоверным регрессом коэффициента атерогенности на 33,7% (р<0,05), У женщин с анамнезом СД 2 типа от С до 10 лет аналогичные параметры уменьшились на 25% (р<0,05), 34% (р<0,01), 16% (р>0,05) и 30,4% (р<0,05).

Экскреция альбумина с мочой у женщин 16 группы уменьшилась на 47,8%. (р<0,001), в то время как у пациенток 26 группы - на 41,7% (р<0,01).

Снижение АД и благоприятные изменения в липидном спектре на фоне применения рилменвдина сопровождались уменьшением активности эндотелина-1 на 50%' у лиц с длительностью СД 2 типа <5 лег (р<0,05), а в группе с большим стажем нарушения углеводного обмена - на 40% (р<0,05). Концентрация стабильных метаболитов N0 увеличилась па 9,7% (р<0,05) и 7,4% соответственно, однако у пациенток с длительностью СД 2 типа от 6 до 10 лет данные изменения оказались недостоверными (р>0,05) {рис. 2).

■исходно О через 6 месяцев @Мх0ДШ □^¿ЙёЩцРв

Рис.2. Динамика активности эндотелина-1 и ЫОп на фоне терапии рилменидивом.

Таким образом, эналаприл и рилменидин являются эффективными антигипертензивным препаратом у пациенток с СД 2 чина, АГ и ожирением. Терапия данными препаратами оказывает многоплановое терапевтическое воздействие на показатели суточного профиля АД. В то же время сравнительный анализ динамики параметров суточного моииторироваиия АД

выявил ряд преимуществ использования рилменидина у пациенток с длительностью СД 2 типа < 5 лет Очевидно, это обусловлено повышенной активностью симпатической нервной системы, имеющей ведущее патогенетическое значение в становлении и поддержании АГ у данной категории больных С увеличением стажа СД 2 типа наблюдается снижение симпатического тонуса, о чем косвенно свидетельствует нормальная вариабельность АД у пациенток с большей длительностью нарушения углеводного обмена

Эналаприл и рилменидин не имеют отрицательного влияния на параметры углеводного обмена и показатели инсулинорезистентности

Оба препарата обладают мощным нефропротективным эффектом, но его выраженность у рилменидина оказалась меньше по сравнению с эналаприлом

В нашем исследовании получены результаты, указывающие на появление тенденции к уменьшению выраженности гипертрофии левого желудочка па фоне рилменидина и эналаприла, однако выявленные изменения оказались незначимыми статистически Возможно, это связано небольшим сроком наблюдения

Применение данных препаратов в комбинации с аторвастатином не снижает эффективность последнего, благоприятные изменения в липидном спектре наблюдались у всех пациенток

Проводимая антигипертензивная терапия сопровождалась коррекцией эндотелиальной дисфункции У всех пациенток на фоне терапии наблюдалось достоверное снижение активности эндотелина-1 Результаты нашей работы свидетельствуют об увеличении синтеза N0 под влиянием изучаемых лекарственных средств, хотя у пациенток с длительностью СД 2 типа от 6 до 10 лет нарастание концентрации N0 оказалось статистически незначимым Эти данные свидетельствуют о большей чувствительности МО-продуцирующей функции эндотелия к токсическому действию хронической гипергликемии по сравнению с эндотелин-синтезирующей

Таким образом, результаты нашей работы дают возможность индивидуализировать и рационализировать схемы фармакокоррекции АГ у женщин с СД 2 типа В проведенном исследовании эналаприл подтвердил высокую антигипертензивную эффективность у женщин с СД 2 типа, АГ и ожирением. В то же время анализ исходных гормонально- метаболических и гемодинамических параметров и их динамики на фоне лечения рилменидином, указывает на доминирующую роль гиперактивносги симпатической нервной системы в развитии и поддержании АГ у пациенток с длительностью СД < 5 лет Полученные сведения указывают на патогенетическую обоснованность использования агопистов имидазолиновых рецепторов у данной категории лиц, что существенно повышает эффективность проводимой аптигипертензивной терапии

ВЫВОДЫ

1 Суточный профиль АД у женщин с СД 2 типа, АГ и ожирением характеризуется выраженной систолической перегрузкой органов-мишеней, повышенной вариабельностью систолического АД, нарушением двухфазности ритма АД, увеличением утреннего пика АД и зависит от длительности заболевания СД 2 типа

2 У женщин с СД 2 типа, АГ и ожирением развивается дисфункция эндотелия, характеризующаяся ингибированнем нитроксидпродуцирующей системы, активацией эндотелии-1-синтезирующего аппарата с подавлением фибринолитической активности, усилением атерогенного потенциала крови и стимуляцией процессов воспаления в сосудистой стенке Увеличение длительности заболевания СД 2 типа сопровождается усугублением данных нару шений

3 Наличие достоверных корреляционных зависимостей между ключевыми показателями функционального состояния эндотелия сосудов, параметрами суточного профиля АД, маркерами инсулинорезистентности, степенью компенсации углеводного обмена и стажем СД 2 типа свидетельствует об их патогенетической взаимосвязи

4 Терапия эналаприлом и рилменидином у женщин с СД 2 типа, АГ и ожирением сопровождается достоверным антигипертензивньтм эффектом При учете стажа СД 2 типа у пациенток с АГ и ожирением эффективность применения эналаприта и рилменидина становится различной

■ у пациенток с длительностью СД 2 типа <5 лет рилменидин более эффективно воздействует на показатели суточного профиля АД и, в отличие от эналаприла, снижает исходно повышенную вариабельность АД и ЧСС,

■ влияние эналаприла наиболее выражено у женщин с длительностью нарушения углеводного обмена от 6 до 10 лет, что свидетельствует о различии ведущих патогенетических механизмов АГ у лиц с различным стажем СД 2 типа

5 Проводимая антигипертензивная терапия сопровождалась снижением активности эндотелина-1-синтезирующего аппарата и улучшением нитроксидпродуцирующей функции эндотелия, отсутствие достоверного повышения концентрации 1ЧОп" у женщин с длительностью СД 2 типа от 6 до 10 лет, говорит о большей чувствительности вазодилатирующего аппарата эндотелия к токсическому воздействию хронической гипергликемии, по сравнению с вазоконстрикторными механизмами

Практические рекомендации

1 Исследование эндотелина-1 и метаболитов N0 у лиц с СД 2 типа, АГ и ожирением может быть использовано для получения дополнительных

объективных критериев стратификации по группам сердечно-сосудистого риска данной категории больных и для оценки эффективности проводимого комплексного лечения

2 При выборе стратегии антигипертензивной терапии необходимо учитывать патогенетические особенности ЛГ при различном стаже СД 2 типа У пациенток с АГ, ожирением и небольшой длительностью СД 2 типа в составе комплексной терапии наиболее обосновано применение агонистов имидазолиновых рецепторов При увеличении стажа СД 2 типа предпочтение следует отдавать ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Борушнова, О В Влияние ортистата на углеводный обмен у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом / О В Борушнова, О В Гайдарова, А М Морозова//Бюл Восточно-Сибир научн центра Рос академии мед наук - 2005 - № 4 (42) - С 63-64

2 Гайдарова, О В Роль аторвастатина в терапии дислипидемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом / О В Гайдарова, А М Морозова, О В Борушнова//Бюл Восточно-Сибир научн центра Рос академии мед наук - 2005 - № 4 (42) - С 69

3 Рилменидин в комбинированной гипотензивной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа / М В Бобылева, О В Гайдарова, О В Борушнова, А М Морозова // Тихоокеанский мед жу рн -Владивосток, 2006 - № 4, С 15-16 - Прилож материалы III Дальневосточного регион кош ресса «Человек и лекарство»

4 Опыт применения рилменидина в терапии артериальной гипертензии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа / О В Гайдарова, О В Борушнова, Е В Елисеева, А М Морозова, М В Бобылева // Тихоокеанский мед журн - Владивосток, 2006 - № 4, С 25-26 - Прилож материалы III Дальневосточного регион конгресса «Человек и лекарство»

5 Реальная фармакологическая практика в Приморском краевом центре диабета и эндокринных заболеваний / JIС Касницкая, А М Морозова О В Гайдарова, А Ф Колесник, А В Москальцова // Тихоокеанский мед журн - Владивосток, 2006 - № 4, С 66-67 - Прилож материалы III Дальневосточного регион конгресса «Человек и лекарство»

6 Современные представления о патогенезе артериальной гипертензии при метаболическом синдроме / О В Гайдарова, Е В Елисеева, А М Морозова//Дальневосточный мед журн -2006 - №4 - С 58-61

7 Гайдарова, О В Исследование взаимосвязи показателей инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции у пациенток с сахарным диабетом 2 типа / О В Гайдарова, Е В Елисеева, А М Морозова // Терапия вчера, сегодня, завтра материалы II науч-практ конф студентов

%0

/

и молодых ученых с международным участием -Ростов-на-Дону, 2007 - С 50

8 Елисеева, Е В Изменение концентрации эндотелина-1 у пациенток с сахарным диабетом 2 типа /ЕВ Елисеева, О В Гайдарова, А М Морозова // Качество науки - качество жизни материалы III Международной научно -практической конференции -Тамбов, 2007 -С 138-139

9 Исследование влияния рилменидина на упеводный обмен и показатели инсулинорезистентности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией / О В Гайдарова, Е В Елисеева, А М Морозова, О В Борушнова // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении материалы VIH Всероссийской научно - практической конференции - СПб , 2007 - С 136137

10 Елисеева, ЕВ Исследование уровня эндотелина-1 у пациенток с сахарным диабетом 2 типа /ЕВ Елисеева, О В Гайдарова, А М Морозова // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении материалы VIII Всероссийской научно -практической конференции -СПб, 2007 -С 36-37

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ДАД - диастолическое АД

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

MC - метаболический синдром

ОХС - общий холестерин

САД - систолическое АД

СД — сахарный диабет

ТГ - триглицериды

N0 - оксид азота

Подписано в печать 13 04 2007 г Формат 60x90/16 1 уч -изд л Тираж 100 экз Заказ № 67 Отпечатано в типографии издательского центра ФГУП «ТИНРО-Центр» г Владивосток, ул Западная, 10

Актуальность проблемы

Артериальная гипертензия (АГ) - наиболее значимое по эпидемиологическим масштабам, социальным и экономическим последствиям заболевание в мире [Кобалава Ж.Д. и колл., 1999; Карпов Ю.А. и колл., 2005]. Особое значение данная проблема приобретает у пациентов с сахарным диабетом (СД) в связи с развитием у них каскада гемодинамических, морфологических и метаболических нарушений, приводящих к повышению частоты сердечно-сосудистых и кардиоваскулярных осложнений [Галицина Н.А. и колл., 2004; Демидова Т.Ю. и колл., 2005; Шестакова М.В., 2006].

Среди основных механизмов формирования АГ у данной категории пациентов выделяют инсулинорезистентность и компенсаторную гиперинсулинемию, эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс, нарушение реологических свойств крови и системы гемостаза [Бутрова С.А., 2001; Аметов А.С. и колл., 2005; Кобалава Ж.Д. и колл., 2005; Шестакова М.В., 2006].

Вопрос о причинно-следственных взаимосвязях, нарушения углеводного обмена, АГ и эндотелиальной дисфункции в настоящее время не имеет однозначного ответа. Ряд авторов придерживается концепции, согласно которой инсулинорезистентность является пусковым механизмом развития АГ и нарушения функции эндотелия [Grandi A.M. et al., 1996; Зимин Ю.В., 1998; Бутрова C.A., 1999; Демидова Т.Ю. и колл., 2005]. В то же время существуют экспериментальные и клинические данные о ведущей роли АГ в формировании и поддержании инсулинорезистентности [Gress T.W. et al., 2000; Кобалава Ж.Д., 2005]. Наконец сторонники другой гипотезы утверждают, что пусковым звеном развития инсулинорезистентности является эндотелиальная дисфункция, приводящая к нарушению трансэпителиального транспорта инсулина [Задиоченко B.C. с колл., 2004].

По данным Американской диабетической ассоциации, несмотря на значительные успехи в контроле АГ, гипергликемии и дислипидемии, достигнутые за последние 10 лет, смертность больных СД от ишемической болезни сердца (ИБС) лишь незначительно снизилась у мужчин и существенно увеличилась среди женщин. Поэтому проблема оптимизации фармакотерапии АГ у данной категории лиц остается актуальной, несмотря на широкий спектр антигипертензивных препаратов.

Патогенетически обоснованным представляется использование у пациенток с СД 2 типа и висцеральным ожирением антигипертензивных средств, подавляющих активность ренин-ангиотензиновой и симпатико-адреналовой систем. Препаратами первого ряда являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, доказавшие в ряде многоцентровых исследований (ABCD, UKPDS, НОРЕ) выраженные органопротективные свойства и метаболическую нейтральность. В тоже время в литературе отсутствует достаточное количество данных об итогах длительного применения агонистов имидазолиновых рецепторов (в том числе рилменидина) у пациентов с СД 2 типа и висцеральным ожирением. Результаты испытаний противоречивы, что может быть объяснено различными контингентами пациентов (половая принадлежность, возраст, стаж СД 2 типа и АГ), разными сроками наблюдения и степенью снижения артериального давления (АД).

В последние годы внимание исследователей привлекают эндотелий-зависимые механизмы регуляции сосудистого тонуса, маркерами которой в настоящее время принято рассматривать эндотелии-1 и оксид азота [Небиеридзе Д.В., 2005; Шестакова М.В., 2006]. Однако, изучение данной проблемы осложняется отсутствием четких биохимических и инструментальных норм и диагностических критериев нарушения функции эндотелия с учетом половой и возрастной принадлежности. СД представляет собой классическую модель поражения микро- и макрососудистого русла, но исследования эндотелиальной дисфункции с участием этой категории больных немногочисленны. Практический интерес представляют данные о возможностях коррекции эндотелийзависимых механизмов регуляции сосудистого тонуса у женщин с СД 2 типа и висцеральным ожирением.

Цель исследования

Определение особенностей функционального состояния эндотелия во взаимосвязи с гемодинамическими и гормонально-метаболическими показателями у пациенток с АГ, ожирением и различным стажем СД 2 типа и проведение сравнительной оценки эффективности эналаприла и рилменидина в комплексной терапии данной категории больных.

Задачи исследования

1. Определить особенности суточного профиля АД у женщин с AF, висцеральным ожирением в зависимости от длительности заболевания СД 2 типа

2. Охарактеризовать метаболическую активность эндотелия сосудов при различном стаже СД 2 типа у женщин с АГ и висцеральным ожирением по результатам исследования содержания в сыворотке крови метаболитов N0 и эндотелина-1.

3. Выявить взаимосвязи между функциональным состоянием эндотелия, гормонально-метаболическими показателями и параметрами суточного профиля АД у женщин с СД 2 типа, АГ и висцеральным ожирением.

4. Провести сравнительную фармакотерапевтическую оценку эффективности рилменидина и эналаприла у женщин с СД 2 типа, АГ и висцеральным ожирением с учетом динамики изменений суточного ритма АД, маркеров эндотелиальной дисфункции и гормонально-метаболических показателей при различном стаже СД 2 типа.

Научная новизна

Впервые проведено исследование особенностей суточного ритма АД и функционального состояния эндотелия у женщин с АГ и висцеральным ожирением при различной длительности заболевания СД 2 типа.

Методом корреляционного анализа определены взаимосвязи показателей суточного мониторирования АД, маркеров эндотелиальной дисфункции и гормонально-метаболических параметров в рассматриваемой категории лиц.

Впервые в сравнительном аспекте осуществлена комплексная оценка фармакотерапевтической эффективности эналаприла и рилменидина у женщин с СД 2 типа, АГ и висцеральным ожирением с учетом динамики изменений суточного профиля АД, маркеров эндотелиальной дисфункции и гормонально-метаболических показателей при различном стаже СД 2 типа. Определены наиболее рациональные подходы к дифференцированному комплексному лечению АГ у данной категории лиц с учетом влияния изучаемых препаратов на гемодинамические показатели и основные звенья патогенеза АГ при СД 2 типа и висцеральном ожирении.

Практическая значимость

Комплексная оценка суточного профиля АД во взаимосвязи с показателями функциональной активности эндотелия и гормонально-метаболическими параметрами у пациенток с различной длительностью СД 2 типа позволяет расширить представление о патогенезе АГ у женщин с СД 2 типа и висцеральным ожирением. Определение биохимических показателей сосудистого эндотелия может использоваться в клинической практике для получения дополнительных объективных критериев стратификации сердечно-сосудистого риска пациенток с СД 2 типа, а также для динамического наблюдения за эффективностью проводимого комплексного лечения данной категории больных. Показана необходимость индивидуального подхода к терапии АГ у пациенток с СД 2 типа и висцеральным ожирением с учетом патогенетических особенностей АГ при различном стаже СД 2 типа. Предложены схемы дифференцированной и рационализированной фармакотерапии повышенного АД при СД 2 типа и висцеральном ожирении с учетом влияния препаратов на основные звенья патогенеза АГ в рассматриваемой группе лиц.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У женщин с СД 2 типа, АГ и висцеральным ожирением наблюдается выраженная дисфункция сосудистого эндотелия с преобладанием вазоконстрикции над вазодилатацией, прогрессирующая с увеличением длительности нарушения углеводного обмена.

2. В результате комплексного влияния инсулинорезистентнос-ти, гипергликемии, АГ, эндотелиальной дисфункции и дислипидемии у пациенток с СД 2 типа, АГ и ожирением формируется каскад гемодинамических и морфологических нарушений, потенциально повышающий риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений.

3. Использование в составе комплексной терапии у женщин с СД 2 типа, АГ и висцеральным ожирением эналаприла и рилменидина позволяет улучшить показатели суточного профиля АД, биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции и гормонально-метаболических параметров у данной категории больных.

выводы

1. Суточный профиль АД у женщин с СД 2 типа, АГ и ожирением характеризуется выраженной систолической перегрузкой органов-мишеней, повышенной вариабельностью систолического АД, нарушением двухфазности ритма АД, увеличением утреннего пика АД и зависит от длительности заболевания СД 2 типа.

2. У женщин с СД 2 типа, АГ и ожирением развивается дисфункция эндотелия, характеризующаяся ингибированием нитроксидпродуцирующей системы, активацией эндотелии-1-синтезирующего аппарата с подавлением фибринолитической активности, усилением атерогенного потенциала крови и стимуляцией процессов воспаления в сосудистой стенке. Увеличение длительности заболевания СД 2 типа сопровождается усугублением данных нарушений.

3. Наличие достоверных корреляционных зависимостей между ключевыми показателями функционального состояния эндотелия сосудов, параметрами суточного профиля АД, маркерами инсулинорезистентности, степенью компенсации углеводного обмена и стажем СД 2 типа свидетельствует об их патогенетической взаимосвязи.

4. Терапия эналаприлом и рилменидином у женщин с СД 2 типа, АГ и ожирением сопровождается достоверным антигипертензивным эффектом. При учете стажа СД 2 типа у пациенток с АГ и ожирением эффективность применения эналаприла и рилменидина становится различной: у пациенток с длительностью СД 2 типа <5 лет рилменидин более эффективно воздействует на показатели суточного профиля АД и, в отличие от эналаприла, снижает исходно повышенную вариабельность АД и ЧСС; влияние эналаприла наиболее выражено у женщин с длительностью нарушения углеводного обмена от 6 до 10 лет, что свидетельствует о различии ведущих патогенетических механизмов АГ у лиц с различным стажем СД 2 типа.

5. Проводимая антигипертензивная терапия сопровождалась снижением активности эндотелина-1-синтезирующего аппарата и улучшением нитроксидпродуцирующей функции эндотелия; отсутствие достоверного повышения концентрации NOn~ у женщин с длительностью СД 2 типа от 6 до 10 лет, говорит о большей чувствительности вазодилатирующего аппарата эндотелия к токсическому воздействию хронической гипергликемии, по сравнению с вазоконстрикторными механизмами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование ЭТ-1 и метаболитов N0 существенно расширяет представление о патогенезе АГ у лиц с СД 2 типа и ожирением и может быть использовано для получения дополнительных объективных критериев стратификации по группам сердечнососудистого риска данной категории больных и для оценки эффективности проводимого комплексного лечения.

2. При выборе стратегии антигипертензивной терапии необходимо учитывать патогенетические особенности АГ при различном стаже СД 2 типа. У пациенток с небольшой длительностью СД 2 типа доминирующее влияние оказывает симпатикотония, в связи с чем у данной категории лиц наиболее обосновано применение агонистов имидазолиновых рецепторов. При увеличении стажа СД 2 типа активность симпатической нервной системы угасает, поэтому в этой группе больных предпочтение следует отдавать ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента.