Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-патогенетическое и диагностическое значение эндотелиальной дисфункции при ишемической болезни сердца у женщин молодого и среднего возраста

На правахрукописи

Омельяненко Мин Григорьевич

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ И ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У ЖЕНЩИН МОЛОДОГО И СРЕДНЕГО ВОЗРАСТА

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Иваново - 2004

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии, эндокринологии и профессиональных болезней Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Небиеридзе Давид Васильевич Назаров Сергей Борисович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Мясоедова Светлана Евгеньевна Чижов Петр Александрович Калинина Анна Михайловна

Ведущая организация:

ГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 18 февраля 2004 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при ГОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России по адресу: 153462, г. Иваново, пр.Ф.Энгельса, 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России.

Автореферат разослан 6 января 2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Жданова Л.А.

2004-4

21962 1

АКТУАЛЬНОСТЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является краеугольным камнем современной кардиологии, поскольку тесно взаимосвязана с артериальной гипертензией (АГ), ремоделированием миокарда, сердечной недостаточностью, нарушениями ритма и проводимости. ИБС стойко удерживает первое место среди сердечно-сосудистых заболеваний по заболеваемости и смертности (Оганов Р.Г., 2002). В первую очередь это касается мужчин, однако, в последнее время появилась тенденция к росту заболеваемости и смертности от ИБС среди женщин молодого и среднего возраста. Относительно невысокую заболеваемость ИБС у молодых женщин обычно принято связывать с защитной ролью эстрогенов, регулирующих до определенного возраста гормональный гомеостаз и препятствующих развитию коронарного атеросклероза. Однако рандомизированные плацебо-контролируемые исследования HERS (1998) и ERA (2000) продемонстрировали отсутствие достоверных различий в частоте развития инфаркта миокарда и смертельных исходов, а также в прогрессировании коронарного атеросклероза у женщин, получавших и не получавших комбинированную заместительную гормональную терапию. Хотя результаты этих исследований нуждаются в подтверждении, несомненным является и то, что классические представления о механизмах патогенеза ИБС уже не могут объяснить эту клиническую проблему.

Новое осмысление патогенеза атеросклероза и ИБС внесло изучение роли эндотелиальной дисфункции и метаболических факторов риска. Многочисленные исследования, проведенные с момента открытия функций оксида азота (NO) в организме человека (Furchgott R.F., Zawadzki J.V., 1980; Moncada S. et al., 1988), доказали его важнейшую роль в патогенезе эндотелиальной дисфункции. Сформировалось учение о дисфункции эндотелия, определяемой как дисбаланс между факторами, обеспечивающими сосудистый тонус, пролиферацию клеток сосудистой стенки, гемостаз и миграцию клеток крови в стенку сосуда. Доказана ведущая роль эндотелиальной дисфункции в возникновении и развитии атеросклероза, острых и хронических форм ИБС, артериальной и легочной гипертензии, сердечной недостаточности, вазоспастической и микроваскулярной стенокардии, инсультов и системных васкулитов (Алмазов В.А. и соавт., 2001; Воскобой И.В. и соавт., 2002; Малая Л.Т. и соавт., 2000; Задионченко B.C. и соавт., 2002; Egashira К. et al., 1995; Luscher T.F., et al., 1995; Vanchutte P.M., 1997; Drexler H., 1999; Volpe M., Consentino F., 2000). Сведений о работах, по исследованию эндотелиальной дисфункции у женщин молодого и среднего возраста с ИБС нами не получено.

Не менее актуальной является оценка роли метаболических факторов риска, формирующих метаболический синдром, в патогенезе ИБС. Особенно интересным является изучение этого синдрома при ИБС у женщин молодого и среднего возраста, так как известно, что ИБС у женщин значительно чаще, чем у мужчин, сочетается с АГ, гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, инсулинорезис-тентностью и абдоминальным ожирением. Вопрос о взаимоотношениях метаболических факторов риска и эндотелиальной дисфункции остается открытым. ,

Предшествующие исследования по проблеме, оггигкоГт НПГ немногочисленны, результаты их носят т е о р;скии, [частую е ч и в ы и

характер, что предполагает дальн<1йшсе®Чй^\лшЬ этогс| вопроса. Женщины

1 C eü?(j ОМ л

5 05 ГАЧю/УЬ'Х

значительно реже подвергаются современным методам диагностики (коронароангиографии), современным методам реваскуляризации миокарда (ангиопластике, стентированию и аорто-коронарному шунтированию), а доля женщин в рандомизированных исследованиях не превышает 10-20% (WHO MONICA, 1999). Новые методы диагностики и лечения ИБС апробируются преимущественно на мужском контингенте, хотя с учётом возможностей современных технологий и достижений лекарственной терапии такая позиция больше не может рассматриваться как правильная.

Сложная демографическая ситуация, сложившаяся в обществе, обусловливает необходимость разработки новых подходов к диагностике, лечению и профилактике ИБС у женщин молодого и среднего возраста.

ЦЕЛЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Раскрыть патогенетическую роль и клиническое значение эндотелиальной дисфункции и метаболических нарушений при ишемической болезни сердца у женщин молодого и среднего возраста; на основе предложенной классификации эндотелиальной дисфункции обосновать диагностические подходы и способы коррекции этого состояния у больных с ишемической болезнью сердца и у лиц с метаболическими факторами риска.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести анализ частоты ведущих метаболических и неметаболических факторов риска и степени их взаимосвязи с эндотелиальной дисфункцией у женщин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца.

2. Оценить клиническое течение ишемической болезни сердца у женщин молодого и среднего возраста в зависимости от нарушений липидного обмена, уровня биомаркёров некроза миокарда, показателей электрокардиографии, электрокардиографии высокого разрешения, велоэргометрии, эхокардиографии, коронарографии и состояния эндотелиальной функции.

3. Разработать классификацию эндотелиалыюй дисфункции и критерии диагностики её стадий.

4. Оценить частоту метаболических и неметаболических факторов риска, особенности клиники, морфологические изменения коронарных артерий и показатели функции эндотелия у женщин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца в зависимости от состояния менструальной функции.

5. Стандартизовать метод оценки состояния сосудистой стенки в условиях ишемии/реперфузии по динамике парциального давления кислорода в тканях и оценить влияние нитроглицерина, каптоприла и небивалола на эндотелий сосудов на уровне микроциркуляции.

6. Изучить функциональное состояние эндотелия в ходе проведения коронарной ангиопластики и стентирования.

7. Сравнить по конечным точкам результаты консервативного и инвазивного лечения у женщин и мужчин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Уточнена стратификация ведущих факторов риска в зависимости от пола, выявлены особенности их распределения у женщин и мужчин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца.

Установлены тесные взаимосвязи маркёров эндотелиальной дисфункции с ведущими метаболическими и неметаболическими, факторами риска, атерогенной дислипопротеинемией, диастолической дисфункцией левого желудочка и морфологией поражения коронарных артерий при стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда у женщин молодого и среднего возраста.

Впервые выявлены достоверные корреляционные зависимости между возрастом, наличием артериальной гипертензии, избыточной массой тела, абдоминальным типом распределения жира и уровнем нитратов в плазме и эритроцитах, концентрацией L-аргинина, числом десквамированных эндотелиоцитов, параметрами пробы для оценки стадии эндотелиальной дисфункции, что доказывает патогенетическую роль дисфункции эндотелия в развитии ишемической болезни сердца у женщин молодого и среднего возраста.

Впервые представлена классификация эндотелиальной дисфункции, предполагающая выделение двух её основных стадий: компенсированной и декомпенсиро-ванной; разработаны клинические и лабораторные критерии диагностики стадий дисфункции эндотелия на основе предложенного комплекса методов по оценке состояния эндотелия.

Установлено, что диагностика ишемической болезни сердца у женщин молодого и среднего возраста затруднена: у 40,6% пациенток в возрасте до 59 лет с подозрением на это заболевание при углубленном обследовании диагноз не подтверждается. В случаях верифицированного диагноза у женщин молодого и среднего возраста это заболевание в подавляющем большинстве случаев носит тяжелый и нестабильный характер.

Доказана необходимость раннего выявления и определения стадии эндотелиальной дисфункции при ишемической болезни сердца для оценки течения заболевания и адекватной медикаментозной коррекции этого состояния.

Впервые выявлено, что в ходе коронарной ангиопластики и стентирования развивается острая эндотелиальная дисфункция и показана возможность её прогнозирования в ходе инвазивных вмешательств.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Обоснована целесообразность оценки функции эндотелия у женщин с метаболическими факторами риска для раннего выявления эндотелиальной дисфункции и её адекватной коррекции.

Предложен диагностический комплекс для оценки состояния эндотелия у больных хроническими и острыми формами ишемической болезни сердца (стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда), включающий определение нитратов в плазме и эритроцитах, концентрации L-аргинина, числа циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, пробу с реактивной гиперемией и пробу для оценки стадии эндотелиальной дисфункции,

позволяющий выявлять нарушения в системе КО-эндотелий на различных этапах её функционирования.

Доказана целесообразность использования медикаментозной пробы с транскутанным определением парциального давления кислорода в ходе ишемии/реперфузии для оценки эффективности лекарственных препаратов по их влиянию на эндотелий сосудов на уровне микроциркуляции.

Разработан новый подход к оценке состояния эндотелия, позволяющий прогнозировать развитие осложнений при проведении инвазивных методов лечения, и показаны пути коррекции острой эндотелиальной дисфункции для профилактики осложнений в ходе коронарной ангиопластики.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Эндотелиальная дисфункция относится к одному из ведущих патогенетических механизмов ишемической болезни сердца у женщин молодого и среднего возраста, поскольку тесно взаимосвязана с метаболическими и неметаболическими факторами риска, клинической формой заболевания и морфологией поражения коронарного русла.

2. Классификация эндотелиальной дисфункции предполагает выделение двух её основных стадий: компенсированной и декомпенсированной; клинические и лабораторные критерии диагностики стадий этого процесса, разработанные на-основе предложенного комплекса методов по определению состояния эндотелия, позволяют оценивать течение заболевания и выбирать адекватную тактику лечения ишемической болезни сердца.

3. Для осуществления профилактики обострений ишемической болезни сердца необходимы своевременное выявление эндотелиальной дисфункции, оценка её стадии и адекватная медикаментозная коррекция в зависимости от клинической ситуации и стадии процесса.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены на I Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, 2000); II Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, 2001); III Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2002); IV Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, 2003); IX Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002); Конгрессе кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003); Всероссийской конференции с международным участием «Факторы риска, адаптация, первичная и вторичная профилактика хронических неинфекционных заболеваний» (Иваново, 2001); научно-практической конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (Москва, 2003); юбилейной научно-практической конференции, посвященной 90-летию Заслуженного деятеля науки РСФСР, профессора Е.С.Мясоедова «Актуальные вопросы клиники внутренних болезней» (Иваново, 2003); научно-практической конференции, посвященной 85-летию образования Ивановской области «Актуальные проблемы регионального здравоохранения» (Иваново, 2003); расширенной межкафедральной научной конференции кафедр факультетской

терапии, эндокринологии и профессиональных болезней, госпитальной терапии, общей врачебной практики лечебного факультета, терапии №1 факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования и терапии №3 факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования ГОУ ВПО ИвГМА Минздрава России (03.102003 г).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику кардиотерапевтического отделения Областной клинической больницы г. Иваново и учебный процесс на кафедре факультетской терапии, эндокринологии и профессиональных болезней ГОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России. Опубликована заявка на изобретение № 2002110013/14 «Способ диагностики скрытой эндотелиальной дисфункции у женщин» в Официальном бюллетене Российского агентства по патентам и товарным знакам «Изобретения. Полезные модели» № 34 (ч.Н) от 20.11.2003.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 21 научная работа, 5 из них — в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследований, 5 глав собственных наблюдений с обсуждением полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 255 страницах машинописи, содержит 38 таблиц и 14 рисунков, приведено 4 клинических наблюдения. Список литературы включает 505 источников, из них — 87 отечественных и 418 иностранных.

Работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы №008 «Изучение патологических состояний сердечно-сосудистой системы. Разработка современных медицинских технологий профилактики, диагностики и лечения болезней системы кровообращения» на 2000-2004 гг. и согласно основному плану научно-исследовательских работ ГОУ ВПО ИвГМА Минздрава России (РК 010.01, государственный регистрационный № 01.20.03 03311).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В исследование включены 98 женщин с ИБС в возрасте от 29 до 59 лет (средний возраст 47,0±1,3 лет) и 88 мужчин в возрасте от 26 до 59 лет (средний возраст 47,2 ±1,4 лет) с ИБС в качестве контингента сравнения, находившихся на обследовании и лечении в кардиотерапевтическом отделении Областной клинической больницы г. Иваново в 1999-2003 гг. Отбор больных проводился методом сплошной выборки с исключением лиц старше 60 лет. Диагноз ИБС был верифицирован с помощью коронароангиографии (КАТ). Больные с ИБС в соответствии с классификацией ИБС (ВКНЦ АМН СССР, 1984), классификацией стенокардии напряжения Канадского кардиологического общества (1976) и классификацией нестабильной стенокардии (Hamm С, Braunwald E., 2000) и в зависимости от пола были распределены на шесть основных групп:

I группа — женщины со стабильной стенокардией напряжения (48 человек, средний возраст - 47,0±0,9 лет);

II группа - женщины с нестабильной стенокардией (35 человек, средний возраст -49,7± 0,8 лет);

III группа - женщины с острым инфарктом миокарда (15 человек, средний возраст -44,2±2,2 лет);

IV группа - мужчины со стабильной стенокардией напряжения (38 человек, средний возраст—46,8± 1,3 лет);

V группа - мужчины с нестабильной стенокардией (30 человек, средний возраст -49,2±1,1 лет);

VI группа - мужчины с острым инфарктом миокарда (20 человек, средний возраст -45,7±1,8лет).

Группу сравнения составили 43 женщины (средний возраст - 47,2±0,8 лет) с метаболическими факторами риска с отрицательной велоэргометрической пробой, неизмененными и малоизмененными коронарными артериями по результатам КАГ.

Контрольную группу для определения нормальных показателей функции эндотелия и параметров диагностических проб составили 33 практически здоровых донора крови в возрасте от 25 до 50 лет (16 женщин и 17 мужчин, средний возраст 44,7±1,5 года). Дополнительными критериями для отбора в группу контроля были сохраненная менструальная функция (для женщин) и отсутствие ведущих факторов риска ИБС.

Все больные давали письменное информированное согласие на участие в исследовании, включающее клиническое, лабораторное обследование, диагностические пробы, КАГ и методы изучения эндотелиальной функции. Исследование прошло экспертную оценку и одобрено Этическим комитетом ГОУ ВПО ИвГМА Минздрава России.

Протокол исследования заключался в последовательном поэтапном обследовании 165 женщин молодого и среднего возраста с болями в сердце или подозрением на ИБС. Осмотр кардиолога, оценка болевого синдрома, лабораторное и инструментальное обследование с использованием КАГ позволили исключить диагноз ИБС у 67 женщин, что составило 40,6% от первоначального числа.

Общее клиническое обследование включало: сбор анамнеза с акцентированием на ведущих факторах риска ИБС (курении; АГ; отягощенной наследственности по ИБС, АГ, сахарному диабету, ожирению и инсульту); оценку болевого синдрома; осмотр и физикальное обследование; регистрацию АД по методу Короткова; определение антропометрических показателей - измерение роста, веса, обхвата талии (ОТ), обхвата бедер (ОБ), расчет индекса массы тела (ИМТ) и соотношения ОТ/ОБ.

Все женщины были осмотрены гинекологом, нарушение менструальной функции устанавливалось по отсутствию цикличных кровянистых выделений (в течение 6 месяцев до включения в исследование) и отрицательной ректальной температурной реакции во второй фазе менструального цикла.

Общий анализ крови с определением количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, уровня гемоглобина проводился на калориметре-нефелометре фотоэлектрическом ФЭК-56М (Россия), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) оценивалась по методу Панченко.

Биохимический анализ крови с определением уровней общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ). холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), аспарагиновой трансаминазы (ACT) выполняли на анализаторе FP-901 (Finland); уровень глюкозы определяли на аппарате Medigen ЕСА 2000 фирмы «Firmengrupp Preiss-Daimler» (Germany); Р-липопротеины — турбидометрическим методом. Активность креатинфосфокиназы (КФК) исследовали кинетическим методом. Расчет показателей ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и коэффициента атерогенности (КА) проводился по стандартным формулам (Rifkind К., 1970; Климов А.Н., Ганелина И.Е., 1975). Для оценки показателей липидного обмена использовали критерии И рабочей группы Европейского и других обществ по профилактике коронарной болезни сердца (Prevention of Coronary Heart Disease in Clinical Practice. Recommendations ofthe Second Joint Task Force ofthe European and the other Societies on Coronary Prevention, 1998).

Коагулограмма выполнялась согласно методическим рекомендациям «Об унификации клинических и лабораторных методов исследования» (1999). Все биохимические анализы и коагулограмма проводились из крови, полученной путем пункции локтевой вены с 8.30 до 9.00 утра натощак.

Тропонин определялся экспресс-методом с помощью набора TROPT Sensitive фирмы «Roshe». При получении негативного результата проводили повторное исследование через 6 часов.

Больным проводились современные инструментальные методы исследования. Электрокардиография (ЭКГ) выполнялась с помощью стационарного электрокардиографа Cardimax FX-326U фирмы «Fukuda Denshi» (Japan) и переносного портативного одноканального электрокардиографа ЭК1Т-03М (Россия) III класса точности с перьевой записью на термочувствительной бумаге. Записывали и анализировали ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях, при возможности сопоставляли полученную запись с предыдущими лентами. При отсутствии на первоначальной записи убедительных ЭКГ-признаков острого инфаркта миокарда (патологический зубец Q, подъём или депрессия сегмента ST более 1 мм в двух и более смежных отведениях, инверсия зубца Т в двух и более смежных отведениях) проводили повторную запись через 30,60 и 120 минут.

Эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование выполнялось на аппарате SIM 5000 plus (Россия-Италия). Ультразвуковое исследование сердца включало определение систолических и диастолических размеров полостей, измерение толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, оценку общей и локальной сократимости миокарда, величину фракции выброса, состояние клапанного аппарата, выявление признаков диастолической дисфункции левого желудочка по стандартной методике в двухмерном и одномерном режимах, а также в режимах импульсной и непрерывно-волновой допплсрокардиографии с использованием датчиков 2,5мГц и ЗмГц.

Велоэргометрическая проба (ВЭМ) проводилась по показаниям: больным с впервые возникшей стенокардией - после стабилизации состояния; больным с постинфарктной стенокардией и после перенесенного инфаркта миокарда - для определения дальнейшей тактики ведения и лечения; больным после проведения

коронарной ангиопластики и стентирования — для оценки эффективности проведённого вмешательства. Тяжелых и фатальных осложнений при проведении пробы у наблюдаемых больных не отмечено.

ВЭМ проводилась по стандартной методике (Аронов Д.М., 1995) через 12-24 часа после отмены коронароактивных препаратов (пролонгированные нитраты, Р-адреноблокаторы, антагонисты кальция) в специальном помещении, оснащённом всем необходимым для реанимационных мероприятий, натощак или через 1,5 — 2 часа после лёгкого завтрака. Исследование проводилось на автоматизированном велоэргометрическом комплексе SCHILLER CH-6340 BAAR фирмы «Schiller» (Switzerland) методом непрерывно возрастающей ступенчатой нагрузки с 25 Вт с её увеличением через 3 минуты на 25 Вт. ЭКГ в ходе пробы регистрировали на аппарате Cadiovit AT-1 фирмы «Schiller» (Switzerland) в 12 стандартных отведениях до пробы, после каждой ступени нагрузки и после окончания пробы через каждые 5 минут — до возвращения ЭКГ к исходной. Проба осуществлялась при непрерывном мониторном ЭКГ-контроле в 3-х отведениях и автоматическом измерении АД.

Электрокардиография высокого разрешения (ЭКГ ВР) с регистрацией поздних потенциалов желудочков (ППЖ) сердца выполнена у 48 женщин со стабильной стенокардией и 43 женщин с метаболическими факторами риска при помощи электрокардиографического компьютерного диагностического комплекса Кардис-310 «Геолинк» (Россия-Швеция) на базе отделения функциональной диагностики многопрофильной клиники им. Е.М.Бурцева ГОУ ВПО ИвГМА Минздрава России. ЭКГ ВР регистрировали по стандартной методике Simson M. с использованием ортогональных отведений Франка (частотный диапазон 40- 250 Гц). Анализировали показатели длительности нефильтрованного (TotQRS) и фильтрованного (FQRSd) комплекса QRS, амплитуду его последних 40 мс (RMS40) и длительности терминальной части комплекса QRS ниже уровня 40 мкВ (LAS40). Критериями наличия ППЖ сердца считали следующие значения: FQRSd 114 мс, LAS40 i> 38 мс, RMS40 < 20 мкВ. Отклонение от нормы двух из трех перечисленных критериев позволяло констатировать наличие ППЖ сердца. Для исследования, воспроизводимости результатов временных характеристик метода проводилась повторная регистрация ЭКГ ВР через 10 минут и через 7 дней у 25 человек.

Коронароангиография (КАГ) проводилась натощак на ангиографическом комплексе Angioskop D33 фирмы «Siemens» (Germany) по методике Judkins M. По проводнику, введенному через просвет пункционной иглы в бедренную артерию, устанавливался интродъюссер. Через интродъюссер в аорту поэтапно вводили диагностические коронарные катетеры 4-6 F фирмы «Cordis», которыми под контролем электронно-оптического преобразователя выполняли селективную катетеризацию левой и правой венечных артерий. Контрастное вещество (Омнипак®, «Nicomed» или Ультравист®, «Schering») вводилось автоматическим инъектором в количестве 4,0-8,0 мл со скоростью 1-3 мл/сек. Количество проекций варьировало в зависимости от анатомии коронарного русла для оптимальной визуализации всех сегментов коронарных артерий. Регистрация результатов осуществлялась на киноплёнку или видеоноситель, впоследствии проводился анализ, как минимум, двумя исследователями. При анализе КАГ оценивали венечные артерии и их основные ветви, тип кровоснабжения, диаметр и контуры

сосудов, наличие коллатерального кровотока. Степень поражения коронарного русла определяли визуально и количественно. Гемодинамически значимым считали стенозирование венечной артерии на 50% и более. Полное отсутствие антеградного кровотока определяли как окклюзию артерии. Коронарная артерия считалась малоизменённой при наличии сужения до 50% и/или неровности её контуров. При отсутствии минимальных изменений в артерии, она оценивалась как интактная.

Для оценки эндотелиальной функции использовались современные лабораторные и функциональные методы исследования.

Методики и пробы данного раздела выполнялись преимущественно в утреннее время натощак с исключением курения, отменой всех лекарственных препаратов, кроме нитроглицерина в случаях приступа стенокардии и гепарина при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии. Для пролонгированных нитратов, блокаторов, антагонистов кальция и ингибиторов АПФ свободный промежуток составлял не менее 14-16 часов.

Для определения содержание нитрат-ионов в эритроцитах и плазме, после предварительного осаждения белков сульфатом цинка, применяли потенциометрический метод. В качестве электрода сравнения использовался хлор-серебряный электрод, индикаторный электрод - ионоселективный (НИИ химии СПГУ, г. С-Петербург). Концентрацию нитрат-ионов определяли по величине электродвижущей силы с использованием калибровочной кривой.

Определение концентрации L-аргинина в плазме проводилось методом тонкослойной ионообменной хроматографии. Для осаждения растворимых белков к 1 мл сыворотки крови добавляли 1 мл 3% сульфосалициловой кислоты. Смесь тщательно перемешивали, осадок белков отделяли центрифугированием при 3000 оборотов/мин. Для анализа использовали надосадочную жидкость. На пластины «Fixion» (Венгрия) капилляром помещали трижды по 0,5 мкл жидкости (по 6 10"3 мкмоль каждой из исследуемых аминокислот). Подготовленные образцы крови наносили на каждую стартовую точку в виде стандартной шкалы разведений. Для разделения аминокислот в сосуд для хроматографии наливали цитратный буфер рН 5,28 на высоту 1 см и помещали пластинки с нанесёнными образцами. Стартовая позиция аминокислот была выше уровня буферного раствора. По окончании разделения пластинки высушивали, устанавливали в вытяжном шкафу и опрыскивали нингидрином до равномерного пропитывания. Для проявления пятен пластинки высушивали и помещали в термостат при Т° 40-50°С на 20 мин. Идентификацию пятен аминокислот проводили в соответствии с их расположением на пластинке по уровню пятен стандартной смеси. Полученные хроматограммы денситометрировали на приборе «БИАН». Количественная характеристика L-аргинина представлялась графически, а концентрацию его рассчитывали по формуле.

Сосудо-двигательную функцию эндотелия оценивали с помощью ультразвукового аппарата Ангидоп фирмы «Медисон» (Россия-Корея) линейным датчиком 8 МГц при проведении пробы с реактивной гиперемией (Celermajer D.S. et al., 1992). Плечевую артерию визуализировали в продольном сечении на 2-5 см выше локтевого сгиба. Измерения производили трижды: в покое, после действия эндотелий-зависимого стимула и на фоне действия эндотелий-независимого

вазодилататора. Измерения проводили в нескольких последовательных циклах в фазу диастолы. Скорость кровотока измеряли допплеровским методом с использованием одного линейного датчика. Исследование начинали после 10 минутного пребывания пациента в горизонтальном положении. Стимулом, вызывающим эндотелий-зависимую дилатацию плечевой артерии, была реактивная гиперемия после устранения компрессии (давление на 40-50 мм Н выше систолического на 4 минуты, создаваемое пневмоманжетой). Скорость кровотока оценивали через 1 минуту после декомпрессии и в случае прироста показателей менее 15% относительно исходных значений или развития вазоконстрикции констатировали нарушение сосудо-двигателыюй функции эндотелия. Через 10 минут для оценки эндотелий-независимой вазодилатации больной принимал 0,5 мг нитроглицерина сублингвально, через 2 минуты проводили повторное измерение показателей. Реакцию на усиление кровотока рассчитывали как разницу значений на фоне реактивной гиперемии и исходного, реакцию на нитроглицерин - как разницу показателей через 2 мшгуты после приёма нитроглицерина и исходного.

Влияние лекарственных препаратов на парциальное напряжение кислорода на уровне микроциркуляции производилось с помощью транскутанной системы контроля газового состава крови. Специальный электрод накладывался на кожу внутренней поверхности предплечья и через 20 минут от начала исследования регистрировались исходные показатели Затем при помощи пневмоманжеты создавалась компрессия сосудов плеча давлением, превышающем систолическое АД на 40 мм Щ. После прекращения кровотока в дистальных отделах конечности производилась регистрация показателей прибора через каждые 30 секунд в течение 4 минут. По истечению указанного времени давление в манжете устранялось, и в ходе реперфузии вновь регистрировали значения каждые 30 секунд на

протяжении 4 минут. Через 10 минут пациент получал 0,5 мг нитроглицерина под язык, через 2 минуты фиксировались значения и вновь повторялось

исследование с ишемией/реперфузией. Через 20 минут давался каптоприл в дозе 12,5 мг и через 40 минут пробу повторяли. Пробу с небивалолом (Небилет®, «Берлин-Хеми») проводили через 22-24 часа: испытуемый принимал 5 мг небиволола, через 40 минут выполняли пробу с ишемией/реперфузией. Полученные значения при всех испытаниях сравнивали с исходными значениями и

показателями лиц контрольной группы.

Определение количества циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов (ДЭ) проводилось по методу Шаёоуес I. (1973). Венозная кровь, полученная путем венепункции утром натощак, в объёме 5 мл отбиралась в пробирку и стабилизировалась 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 9:1. Тромбоцитарную массу отделяли путем центрифугирования (1000 оборотов, 10 мингут). Тромбоциты отделяли путём добавления раствора АДФ из расчёта 0,4 мл раствора на 1 мл супернатанта, перемешивания полученной смеси в течение 10 мин. и последующего центрифугирования (1000 оборотов, 15 минут). Бестромбоцитарная плазма осторожно отделялась от осажденных тромбоцитов и центрифугировалась (1000 оборотов, 20 минут). Надосадочная жидкость сливалась, к осадку добавляли 0,1 мл 0,9% раствора хлорида натрия и осадок осторожно отделяли стеклянной

палочкой от стенок и дна пробирки. Подсчёт числа клеток эндотелия проводили под микроскопом (х90) в камере Горяева.

Для оценки стадии эндотелиальной дисфункции использовали предложенный нами «Способ диагностики скрытой эндотелиальной дисфункции у женщин» (Заявка на изобретение №2002110013/14, опубликована в Официальном бюллетене Российского агентства по патентам и товарным знакам «Изобретения. Полезные модели». - 2003. — №32). Принцип данного метода следующий: определяли количество ДЭ в плазме, затем осуществляли компрессию плеча пневмоманжетой, создавая в ней давление выше систолического на 40-50 мм Hg на 4 минуты. Сразу после декомпрессии проводился забор крови из локтевой вены, повторно подсчитывалось количество ДЭ, и определялась степень прироста показателей (%).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с применением методов вариационной статистики, рекомендованных для медико-биологических исследований, на IBM PC AT Pentium IV. Результаты обработаны при помощи пакета программ Microsoft Excel v.7.0 для Windows 98. Показатели представлены в виде средней арифметической вариационного ряда и ее стандартной ошибки (M±m). Для ряда наиболее значимых показателей были рассчитаны доверительные интервалы. Достоверность различий средних величин оценивалась с использованием t-критерия Стьюдента, для оценки достоверности различий долей применяли z-критерий. Для выявления степени взаимосвязи между изучаемыми параметрами использовался коэффициент корреляции Пирсона (г) и %2-критерий. Для определения информативной значимости показателей эндотелиальной дисфункции был применен анализ А.Вальда. Для всех видов анализа статистически достоверными считали значения р<0,05.

Автор выражает благодарность и глубокую признательность за научное сотрудничество Заслуженному врачу РФ, профессору Бобкову В.А., коллективам кардиотерапевтического отделения (зав. отделением, Заслуженный врач РФ, Куликов Ю.А.) и отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения (зав. отделением Плеханов В.Г.) Областной клинической больницы г. Иваново, сотрудникам биохимической, гемореологической и хроматографической лабораторий НИЦ ГОУ ВПО ИвГМА Минздрава России.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Общее число женщин с ИБС в возрасте до 44 лет оказалось 24 (24,5%), мужчин с ИБС того же возраста - 50 (56,8%). Женщин в возрасте от 45 до 59 лет было 74 (75,5%), мужчин - 38 (43,2%). Число женщин со стабильной стенокардией и суммарно с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда было примерно равным (49% и 51% соответственно). Наибольший удельный вес среди женщин с ИБС составили больные со стабильной стенокардией в возрасте от 45 до 59 лет (38,8%), тогда как среди мужчин со стабильной стенокардией преобладали лица молодого возраста (29,6%). 46,5% женщин с метаболическими ФР были в возрасте до 44 лет. Таким образом, распределение больных по возрастным группам отражает общую тенденцию «омоложения» ИБС и опережающий характер заболеваемости у мужчин по сравнению с женщинами. У женщин преобладала стабильная

стенокардия (49%), у мужчин — острые и нестабильные формы ИБС (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда суммарно составили 56,8%).

Средний возраст пациенток составил 47,0+1,28 лет и достоверно не различался от среднего возраста мужчин (47,2+1,42 лет) как в целом, так и по клиническим группам. Средний возраст женщин с нестабильной стенокардией оказался достоверно выше, чем у женщин со стабильной стенокардией (р<0,05) и с инфарктом миокарда (р<0,05). Средний возраст мужчин с ИБС по клиническим группам достоверно не различался. Длительность заболевания составила в среднем у женщин 1,52+0,35 лет и достоверно не различалась от данного показателя у мужчин (1,59+0,42лет).

Факторы риска и клиническая характеристика больных представлены в табл. 1.

Таблица 1

ФАКТОРЫ РИСКА И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

Женщины Мужчины

Показатели с ИБС с ИБС X

(п = 98) (п = 88)

Абс. % Абс. %

Артериальная гипертензия 85 86,7 51 57,9 <0,05

Гиперхолестеринемия (0X05,2 ммолъ/л) 51 52,0 64 72,7 <0,05

Избыточная масса тела (ИМТ > 27 кг/мг) 47 48,0 25 28,4 <0,05

Ожирение (ИМТ > 29 кг/м2) 21 21,4 15 17,1 NS

Андроидный тип распределения жира 69 70,4 32 36,4 <0,05

Сахарный диабет типа 2 и нарушение ТГ 18 18,4 9 10,2 NS

Курение 10 10,2 71 80,6 <0,001

Стабильная стенокардия, в т. ч.: 48 100,0 38 100,0 NS

II ФК 12 25,0 8 21,1 NS

III ФК 29 60,4 19 50,0 NS

IV ФК 7 14,6 11 28,9 NS

Нестабильная стенокардия, в т. ч.: 35 100,0 30 100,0 NS

Впервые возникшая стенокардия 6 17,1 9 30,0 NS

Прогрессирующая стенокардия

напряжения и покоя 15 42,9 7 23,3 NS

Вариантная стенокардия Prinzmetal 5 14,3 1 з,з NS

Ранняя постинфарктная стенокардия 9 25,7 13 43,4 NS

Инфаркт миокарда, в т. ч.: 15 100,0 20 100,0 NS

Крупноочаговый 5 33,3 13 65,0 NS

Мелкоочаговый 10 66,7 7 35,0 NS

Инфаркт миокарда в анамнезе 30 30,6 37 42,1 NS

Недостаточность кровообращения

I - II ФК (по классификации NYHA) 25 25,5 28 31,8 NS

Примечание: ТГ — толерантность к глюкозе, ФК — функциональный класс, z — достоверность различий для долей, N8 - здесь и далее, различия недостоверны.

При анализе частоты ведущих факторов (ФР) риска у наблюдаемых больных выявлено, что ФР встречались с высокой частотой как у женщин, так и у мужчин с ИБС. Это в полной мере отражает неоспоримую роль и значение ведущих ФР в патогенезе атеросклероза и ИБС. У женщин достоверно чаще наблюдались артериальная гипертензия (АГ), андроидное распределение жира и избыточный вес. У мужчин достоверно чаще отмечались курение и гиперхолестеринемия. Сахарный диабет типа 2 и нарушенная толерантность к глюкозе выявлялись достоверно чаще в группе женщин с метаболическими ФР (р<0,05). Сохраненная менструальная функция наблюдалась у 47 (48%) женщин с ИБС.

Для реализации патогенного потенциала важное значение имело количественное сочетание ФР. 42% женщин и 47% мужчин имели сочетание 2-х ФР, 31% и 25%-3-х ФР, у 27% женщин и 28% мужчин было 4 ФР и более. Для уточнения роли ФР был проведён углубленный анализ ряда наиболее значимых показателей в зависимости от пола и клинической формы ИБС.

Выявлено, что длительность предшествующей АГ была наименьшей у мужчин с инфарктом миокарда (1,1±0,6 лет), а наибольшей - у женщин со стабильной стенокардией (10,5+1,1 лет). Как для женщин, так и для мужчин наблюдалась определенная закономерность: чем острее и нестабильнее протекало заболевание, тем меньше оказалась длительность предшествующей АГ.

Отягощенная наследственность наиболее часто наблюдалась в группе женщин со стабильной стенокардией (67+7%), тогда как у мужчин - в группе с инфарктом миокарда (65+11%).

Среднее значение ИМТ оказалось выше нормы во всех группах больных с ИБС, за исключением мужчин с инфарктом миокарда. Наиболее высоким ИМТ оказался у женщин со стабильной стенокардией (30,3+0,7). У мужчин наиболее высокий показатель ИМТ был у больных со стабильной (27,9+0,5) и нестабильной (27,7+0,9) стенокардией и наиболее низкий при инфаркте миокарда (26,0+1,0).

Коэффициент ОТ/ОБ у всех больных был выше нормальных значений и оказался более высоким у мужчин, чем у женщин. У женщин этот показатель оказался достоверно выше при стабильной стенокардии по сравнению с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда. При сравнении коэффициента ОТ/ОБ по полу в группах оказалось, что этот показатель у мужчин при всех клинических формах ИБС достоверно выше, чем у женщин. Это свидетельствуют о важной роли андроидного типа ожирения в патогенезе ИБС, однако, в большей степени это оказалось характерным для мужчин. Следует подчеркнуть, что андроидное распределение жира не является физиологическим для женщин, поэтому наличие этого ФР носит у них преморбидный характер.

У 90 (91,8%) женщин при поступлении наблюдалась типичная клиническая симптоматика стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии либо инфаркта миокарда и лишь у 8 (8,8%) - атипичная. У мужчин типичная клиника ИБС наблюдалась несколько чаще (94,3%). Атипичная клиника, как у женщин, так и у мужчин выражалась следующими проявлениями: 1) болевой синдром с локализацией в эпигастрии, 2) развитии обморочного состояния с резким снижением АД, 3) безболевые эпизоды ишемии миокарда по результатам ВЭМ и суточного мониторирования ЭКГ. При дальнейшем обследовании у больных с

атипичной клиникой был установлен диагноз нестабильной стенокардии, не-р-инфаркта миокарда и постинфарктной стенокардии.

У 50 (51%) женщин и 50 (56,8%) мужчин в дебюте заболевания развились острые формы ИБС — нестабильная стенокардия либо инфаркт миокарда. При оценке анамнеза, непосредственно предшествовавшего коронарному событию, оказалось, что у 28% женщин и 31% мужчин отмечались чрезмерная физическая нагрузка, нервно-психические стрессы, резкий подъём АД, респираторные вирусные заболевания и приём алкоголя.

Таким образом, несмотря на преобладание типичных клинических проявлений ИБС и острое дебютное начало заболевания, диагностика ИБС у женщин молодого и среднего возраста затруднена: с одной стороны наблюдается её гипердиагностика (у 40,6% женщин с подозрением на ИБС это заболевание при углубленном обследовании было исключено), с другой — высокая частота острых и нестабильных форм свидетельствует о тяжелом поражении коронарных артерий и необходимости раннего и адекватного лечения.

Из лабораторных данных и параметров коагулограммы достоверно различались лишь средние значения числа лейкоцитов и СОЭ у больных ИБС и женщин с метаболическими ФР, что отражает системную воспалительную реакцию, более характерную для её острых и нестабильных форм ИБС.

Подавляющее большинство показателей обмена липидов, как у женщин, так и у мужчин с ИБС превышали показатели, рекомендуемые в качестве нормальных, однако между собой достоверно не различались.

Для выявления особенностей обмена липидов был проведен анализ показателей в зависимости от клинической формы ИБС и пола. При стабильной стенокардии уровень общего ХС оказался достоверно выше у женщин, чем у мужчин (р<0,01). Атерогенная дислипопротеинемия в виде снижения ХС ЛПВП наблюдалась достоверно чаще у мужчин, чем у женщин только при нестабильной стенокардии. Наиболее высокий уровень ХС ЛПНП наблюдался у женщин со стабильной стенокардией (р<0,05 по сравнению с мужчинами). ХС ЛПОНП как у женщин, так и у мужчин были наиболее низкими при инфаркте миокарда (различия достоверны по сравнению со стабильной и нестабильной стенокардией). Аналогичные изменения наблюдались по содержанию ТГ: наиболее высокие уровни оказались у женщин и мужчин со стабильной стенокардией, а самые низкие - при инфаркте миокарда (р<0,01 и р<0,05 соответственно).

Итак, липидные нарушения имели ведущее значение по развитию такой клинической формы ИБС как стабильная стенокардия. Уровень ХС ЛПОНП и ТГ оказался достаточно низким в группах пациентов обоего пола с инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. С учётом небольшой продолжительности заболевания в этих группах можно говорить о том, что нарушение липидного обмена не является ведущим фактором нестабильности ИБС, а большее значение при развитии острых форм заболевания играют факторы, связанные с нестабильностью «симптомсвязанной» бляшки и сосудистого эндотелия.

Проведённый корреляционный анализ показал наличие достоверных взаимосвязей между показателями липидного обмена и маркёрами дисфункции эндотелия у женщин со стабильной стенокардией: между общим ХС и Ь-аргинином

(г=-0,35); между ХС ЛПВП и L-аргинином (г=+0,47); между ХС ЛПНП и нитратами (г=-0,41), а также L-аргинином (г=-0,44); между ТГ и нитратами (г=-0,29). У мужчин со стабильной стенокардией: между общим ХС и нитратами (г=-0,40); между ХС ЛПВП и нитратами (г=-0,37), а также L-аргинином (г=+0,41); между ХС ЛПНП и нитратами (г=-0,39); между ТГ нитратами (г=-0,30) и L-apгинином(r=-0,75).

У женщин при нестабильной стенокардии общий ХС коррелировал с числом ДЭ (г=-Ю,50) и приростом ДЭ при пробе (г=+0,32); ХС ЛПНП - с нитратами (г=-0,29), ДЭ (г=+0,71) и приростом ДЭ при пробе (г=+0,80); ТГ - с нитратами (г=-0,33) и L-аргинином (г=-0,50). У мужчин при нестабильной стенокардии общий ХС коррелировал с L-аргинином (г=-0,35); ХС ЛПНП — с L-аргинином (г=-0,37); ТГ - с ДЭ(г=+0,32).

При инфаркте миокарда у женщин выявлены достоверные корреляции уровня общего ХС с нитратами (г=+0,47) и L-аргинином (г=-0,60); ХС ЛПВП с нитратами (г=+0,82) и приростом ДЭ при пробе (г=-0,94); ХС ЛПНП с нитратами (r=-0,82), L-аргинином (г=-0,59) и ДЭ (г=+0,64); ТГ с нитратами (г=-0,54), L-аргинином (г=-0,96) и ДЭ (г=+0,55). У мужчин с инфарктом миокарда общий ХС коррелировал с нитратами (г=-0,42), L-аргинином (г=-0,64), ДЭ (г=+0,35) и приростом ДЭ при пробе (г=+0,56); ХС ЛПВП - с нитратами (г=+0,70), L-аргинином (г=+0,51) и ДЭ (г=-0,44); ХС ЛПНП — с нитратами (г=-0,40), L-аргинином (г=-0,50), ДЭ (г=+0,41) и приростом ДЭ при пробе (г=+0,67); ТГ - с нитратами (г=-0,6б), L-аргинином (г=-0,94), ДЭ (г=+0,85) и приростом ДЭ при пробе (г=+0,53).

Выявленные корреляционные зависимости отражают существующие патогенетические взаимосвязи между гиперхолестеринемией, гипертриглицериде-мией, атерогенной дислипопротеинемией и маркёрами эндотелиальной дисфункции. При стабильной стенокардии преимущественно наблюдались корреляции между атерогенными липопротеинами и нитратами, а также L-аргинином. При нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда появляются достоверные корреляционные взаимосвязи между атерогенной дислипопротеинемией и числом ДЭ, а также приростом числа ДЭ в ходе пробы для оценки стадии эндотелиалыюй дисфункции. Это свидетельствует о неоднородности эндотелиалыюй дисфункции и о различной степени выраженности её в зависимости от клинической формы ИБС.

Результаты анализа определения биомаркёров некроза миокарда (ACT, КФК и тропонины) свидетельствует о невысокой диагностической значимости этих методов, так как характерные изменения появляются в основном уже при развитии инфаркта миокарда. Не оправдывает в должной мере надежд и определение тропонинов, поскольку часто требуется их исследование в динамике. У наблюдаемых больных с инфарктом миокарда частота тропонин-положительных реакций составила 48% у женщин и 50% у мужчин, при нестабильной стенокардии — 8% и 10% соответственно. Ряд авторов считают, что при всех формах острого коронарного синдрома наблюдается появление тропонинов в крови, а диагностическую значимость имеют лишь их высокие титры (Грацианский H.A., 1996; Мазур Н.А, Швец О.И., 1999). Более того, в классификации Hamm С. и Braunwald E. (2000) выделена тропонин-позитивная форма нестабильной стенокардии. С другой стороны, обнаружение повышенного уровня биомаркёров на фоне неспецифических ЭКГ-изменений в виде депрессии сегмента ST и Т-

негативного может привести к гипердиагностике мелкоочагового инфаркта миокарда.

Основным неинвазивным методом диагностики стабильных форм ИБС остается ВЭМ-проба. Однако диагностическая ценность ВЭМ и других стресс-тестов значительно разнятся в зависимости от половой принадлежности. По всем клиническим группам частота положительных ВЭМ-проб у женщин оказалась ниже, чем у мужчин. Выявленные несоответствия между результатами ВЭМ-пробы и последующей коронарографии отмечены также и другими авторами (Рудакова ТЛ., 1999; Douglas P.S., Ginsburg G.S., 1996). Наиболее часто ложноположительные нагрузочные тесты наблюдались у женщин с избыточной массой тела и АГ. Возможно, это связано с дополнительным влиянием экстракардиальных факторов, ухудшающих метаболизм миокарда.

Известно, что ишемия миокарда проявляется изменением электрофизиологических свойств кардиомиоцитов в виде ППЖ сердца, регистрируемых с помощью ЭКГ ВР. Чаще всего ППЖ сердца регистрируют при аритмиях, АГ и ИБС. Нами проведен анализ частоты регистрации ППЖ сердца у 48 женщин со стабильной стенокардией в сравнении с 43 женщинами с метаболическими ФР в покое и при проведении ВЭМ-пробы в зависимости от наличия у них АГ. Физическая нагрузка дозировалась индивидуально по частоте сердечных сокращений до достижения 65 - 75% от субмаксимальной нагрузки.

Выявлено, что ППЖ сердца встречались чаще при наличии АГ как в группе женщин со стабильной стенокардией (41,6%), так и у женщин с метаболическими ФР (40,0%). После проведения ВЭМ-пробы увеличение частоты ППЖ сердца достигло степени достоверности различий (р<0,05) только у женщин с сочетанием стенокардии и АГ. Полученные результаты доказывают, что наличие ППЖ сердца у части пациенток может быть обусловлено сочетанием АГ и ишемии миокарда. Мы предполагаем также существование взаимосвязей между ППЖ сердца и эндотелиальной дисфункцией.

Проведенное ЭхоКГ-обследование показало, что наиболее низкая фракция выброса (ФВ) наблюдалась у женщин и мужчин с нестабильной стенокардией (59% и 57% соответственно), наиболее высокая -у женщин с инфарктом миокарда (71%; различия по сравнению с мужчинами достоверны). Снижение ФВ при нестабильной стенокардии часто сочеталось с локальной гипокинезией и может быть связано с рецидивирующим нарушением перфузии миокарда. Увеличение ФВ в группе женщин с инфарктом миокарда не всегда является положительным признаком и может объясняться: во-первых, гиперкинетическим типом сердечной недостаточности, во-вторых, более редким назначением у них р-блокаторов. Нарушение локальной сократимости миокарда чаще всего наблюдалось при инфаркте миокарда у мужчин (в 74% случаев). В сочетании с низкой ФВ и высокой частотой диастолической дисфункцией левого желудочка (ДЦ ЛЖ) это может соответствовать начальной стадии постинфарктного ремоделирования миокарда. У женщин с инфарктом миокарда данное явление также имело место, однако, было менее выражено. Признаки ДЦ ЛЖ наблюдались у 80% женщин с инфарктом миокарда и у 56% с нестабильной стенокардией, у мужчин в этих группах — у 68% и 38% соответственно (различия по полу достоверны).

Учитывая, что ДД ЛЖ может быть взаимосвязана с эндотелиальной дисфункцией (Levis MJ., Shah A.M., 1994), был проведен корреляционный анализ между этими параметрами. Выявлены достоверные корреляционные связи при стабильной стенокардии: у женщин ДД ЛЖ коррелировала с нитратами (г=+0,29) и L-аргинином(г=+0,28); у мужчин - с нитратами (г=+0,31), L-аргинином (г=+0,84), ДЭ (г=+0,35) и приростом ДЭ после пробы (г=+0,46).

При нестабильной стенокардии у женщин ДЦ ЛЖ коррелировала с нитратами (г=-0,55), ДЭ (г=+0,51) и приростом ДЭ в ходе пробы (г=+0,41), тогда как у мужчин - с L-аргинином (г=-0,98) и ДЭ (г=-0,41). При инфаркте миокарда у женщин наблюдались корреляционные связи ДД ЛЖ с нитратами (г=-0,56) и ДЭ (г=+0,52); у мужчин - с нитратами (г=-0,46) и ДЭ (г=+0,76). Тесная взаимосвязь ДД ЛЖ с маркёрами дисфункции эндотелия позволяет отнести ДД ЛЖ к одному из показателей повреждения эндокардиального эндотелия, способствующему развитию ремоделирования миокарда и сердечной недостаточности.

Наиболее часто стенозы по результатам КАГ у женщин выявлены в передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии (ПМЖВ ЛКА): при стабильной стенокардии - в 71%, нестабильной стенокардии - в 91% и инфаркте миокарда - в 87% случаев. У мужчин стенозы в ПМЖВ ЛКА паблюдались при стабильной стенокардии — в 92%, нестабильной стенокардии — в 90% и инфаркте миокарда — в 80% случаев. Стенозы огибающей ветви (ОВ) ЛКА при основных клинических формах ИБС наблюдались примерно с равной частотой (статистически значимых различий по полу не получено). Стенозы правой коронарной артерии (ПКА) у женщин и у мужчин достоверно чаще выявлялись при инфаркте миокарда по сравнению со стабильной стенокардией (р<0,05). Реже всего определялись стенозирующие бляшки в стволе ЛКА, хотя клинически и прогностически это наиболее тяжёлая категория больных. У 5 (143%) женщин и 1 (3,3%) мужчины с нестабильной стенокардией выявлены неизменённые коронарные артерии с вазоспастической реакцией на внутрикоронарное введение эрготамина, что позволило установить у них диагноз стенокардии Prinzmetal.

У большинства женщин (70,7%) и мужчин (80,7%) с ИБС были выявлены одно- и двухсосудистые поражения венечных артерий, что не соответствует классическим представлениям о диффузном и множественном характере атеросклероза при ИБС. Данное наблюдение расширяет потенциальные возможности для локальных интракоронарных вмешательств (ангиопластики и стентирования) у больных с одно-и двухсосудистыми поражениями венечных артерий, включая больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда.

Среднее число стенозов оказалось выше всего в группе женщин с нестабильной стенокардией (различия достоверны по сравнению с мужчинами с нестабильной стенокардией и женщинами со стабильной стенокардией). Данное наблюдение расходится с распространенным мнением о более легком течении ИБС у женщин, нежели у мужчин. Тот факт, что при инфаркте миокарда у женщин и мужчин среднее число стенозов (2,0±0,22 и 2,05+0,24 соответственно) статистически не различалось с числом стенозов при стабильной стенокардии (1,77+0,15 и 1,68+0,14 соответственно) свидетельствует о том, что для развития острого коронарного

события ведущее значение имеет не только степень стенозирования артерии, а и состояние эндотелия над «симптомсвязанной» бляшкой.

Анализ частоты выявленных при КАГ окклюзий «симптомсвязанной» артерии выявил, что среднее число тромбозов у больных с инфарктом миокарда было наиболее высоким (О,81±О,18 у женщин и 0,72+0,15 у мужчин), тогда как у больных со стабильной стенокардией этот показатель составил 0,34+0,08 и 0,45+0,1 соответственно (различия между клиническими формами достоверны).

Проведенный корреляционный анализ выявил достоверные взаимосвязи у женщин со стабильной стенокардией между числом коронарных стенозов и нитратами (г=-0,44), Ь-аргинином (г=-0,36) и ДЭ (г=+0,38); между окклюзиями и ДЭ (г=+0,36). У мужчин со стабильной стенокардией наблюдались достоверные корреляции между числом стенозов и Ь-аргинином (г=-0,77), между окклюзиями и ДЭ (г=+0,30). При нестабильной стенокардии у женщин наблюдались корреляции между средним числом стенозов и уровнем нитратов (г=-0,53), ДЭ (г=+0,44), а также приростом ДЭ в ходе пробы (г=+0,46). Число окклюзии коррелировало с нитратами (г=-0,56). У женщин с инфарктом миокарда выявлена корреляционная связь между количеством окклюзии и нитратами (г=+0,83). У мужчин с инфарктом миокарда стенозы коррелировали с нитратами (г=+0,54), Ь-аргинином (г=-0,65) и приростом ДЭ в ходе ишемии/реперфузии (г=+0,42); окклюзии — с нитратами (г=-0,63) и ДЭ (г=+0,53).

Для оценки эндотелиальной функции и с учётом механизмов функционирования системы КО-эндотелий нами разработан диагностический комплекс, позволяющий выявлять нарушения на её различных этапах. Определение уровня нитратов в плазме и эритроцитах в сочетании с определением уровня Ь-аргинина позволяет косвенно оценить продукцию N0. Проба с реактивной гиперемией позволяет определить эндотелий-зависимую и эндотелий-независимую вазодилатацию, как наиболее важные характеристики сосудо-двигателыюй функции эндотелия. Конечным этапом дисфункции эндотелия является его повреждение в виде избыточной десквамации эндотелиоцитов, которую возможно оценить по количеству циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов. Предложенная нами проба для оценки стадии .эндотелиальной дисфункции имеет целью создание дополнительной функциональной нагрузки на эндотелий в виде повышения напряжения сдвига и последующей регистрации нарушения структурного состояния эндотелия в виде возрастания числа ДЭ.

Результаты, полученные при исследовании функции эндотелия у женщин и мужчин с ИБС, а также у женщин с метаболическими ФР в сравнении с практически здоровыми лицами представлены в табл. 2.

Учитывая то, что эндотелиальная дисфункция имела ряд особенностей при анализе в общих группах, нами было проведено более углубленное исследование маркеров эндотелиальной дисфункции в зависимости от пола и клинической формы заболевания. Были получены следующие результаты: нитраты в эритроцитах были наиболее низкими в группах женщин и мужчин с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда (различия по сравнению со стабильной стенокардией достоверны). При стабильной стенокардии уровни нитратов в эритроцитах достоверно не различались по полу и от показателя у лиц контрольной группы.

Аналогичными оказались данные по нитратам в плазме: самые низкие показатели оказались у женщин с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда (различия достоверны по сравнению со стабильной стенокардией и по сравнению с мужчинами). У мужчин уровни нитратов в плазме достоверно не различались в клинических группах и по сравнению с контролем.

Таблица 2

Показатели эндотелиальнон функции у женщин с ИБС, мужчин с ИБС, женщин с метаболическими факторами риска и лиц контрольной группы

Примечание: • - различия достоверны по сравнению с контролем.

Концентрация Ь-аргинина была достоверно выше у женщин с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда, чем в группе со стабильной стенокардией. У мужчин наблюдалась противоположная зависимость: наиболее низкий уровень Ь-аргинина наблюдался при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда.

Количество ДЭ также достоверно различалось в зависимости от пола и клинической формы ИБС: наиболее высокое содержание эндотелиоцитов наблюдалась у женщин и мужчин с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда.

Проведена оценка эндотелиальной дисфункции в зависимости от характера сочетанного поражения коронарных артерий и степени стенозирования их. Выявлено, что наиболее низкий уровень нитратов в эритроцитах наблюдался при множественном поражении коронарных артерий, как у женщин, так и у мужчин. Уровень нитратов в плазме у женщин с поражением 3-х артерий был достоверно ниже, чем при поражении 1-й 2-х сосудов. Данный показатель оказался также достоверно ниже по сравнению с уровнем нитратов в плазме у мужчин с 2-х и 3-х сосудистым поражением.

Концентрация Ь-аргинина была наиболее высокой у женщин с 2-х сосудистым поражением артерий (различия достоверны в сравнении с мужчинами). Наименьший

уровень Ь-аргинина оказался у женщин с 3-х сосудистым поражением и у мужчин с 2-х и 3-х сосудистыми стенозами.

Число ДЭ у женщин наболее четко соответствовало характеру поражения коронарного русла: чем большее число артерий было поражено атеросклерозом, тем были выше ДЭ (все различия достоверны). Количество ДЭ у мужчин при всех вариантах поражений было достоверно ниже, чем у женщин, и примерно одинаковым при 2-х и 3-х сосудистых поражениях.

Не выявлено значительных различий по уровню маркёров эндотелиальной дисфункции в зависимости от степени стенозирования коронарных артерий. Обращает внимание наличие признаков эндотелиальной дисфункции, как у женщин, так и у мужчин с умеренными изменениями в коронарных артериях (стенозирование от 50% до 75%). У женщин и у мужчин с увеличением степени стенозирования «симптомсвязанного» сосуда нарастала и выраженность дисфункции эндотелия. Выявлена более выраженная эндотелиальная дисфункция у женщин по сравнению с мужчинами, в первую очередь, при степени стенозирования сосуда от 50% до 75%.

Традиционно состояние эндотелия оценивается по его сосудо-двигательной функции в ходе пробы с реактивной гиперемией (ишемией/реперфузией). Результаты проведения этой пробы у женщин и мужчин с ИБС в сравнении с женщинами с метаболическими ФР представлены в табл. 3.

Таблица 3

Сосудо-двигательная функция эндотелия у женщин с ИБС, мужчин с ИБС и у женщин с метаболическими факторами риска_

Показатели

Женщины с ИБС (п = 98)

1

Мужчины с ИБС (п = 88)

Женщины сФР (п = 43)

Скорость кровотока исходно (м/с)

0,93±0,03

0,96±0,0 4

О,ШО,06

р1-2И5 рЬЗЫБ р2-3 N5

Скорость кровотока при реперфузии (м/с)

1,09±0,05

1,22±0,06

1,28±0,07

р1-2<0,05 р 1-3 <0,05 р2-3 N5

Прирост скорости кровотока (%)

14,8±3,4

27,3±3,б

30,7±3,8

р 1-2 <0,05 р 1-3 <0,05 р2-3 N8

Результаты пробы с реактивной гиперемией у женщин и мужчин с ИБС в сравнении с женщинами с ФР демонстрирует рис.1. Число женщин с ИБС и положительной пробой оказалось достоверно выше, чем мужчин с ИБС и женщин с ФР. Достоверно выше было также и число пациенток с ИБС и вазоконстрикторной реакцией.

Проба для оценки стадии эндотелиальной дисфункции, проведенная у 33 лиц контрольной группы, с учетом доверительных интервалов (ДИ) выявила, что у практически здоровых лиц наблюдалось повышение числа ДЭ с 1,7 до 2,6 кл/мкл

Положительная проба Вазоконстрикция

Примечание: *- р<0,05;Л- р<0,05. Рис 1. Результаты пробы с реактивной гиперемией у женщин с ИБС, мужчин с ИБС и женщин с ФР.

(на 40%, ДИ±10%) после ишемии/ реперфузии. Данное значение было принято за реакцию нормального эндотелия и, возможно, результат проведенной венепункции.

У женщин со стабильной стенокардией наблюдалось достоверное повышение числа ДЭ с 5,8 до 10,9 кл/мкл (на 89%, ДИ±10%), у мужчин - с 3,2 до 6,1 кл/мкл (на 90%, ДИ±10%), поэтому верхнюю точку стабильного состояния системы N0-эндотелий ограничили 100%-ми. При нестабильной стенокардии отмечено повышение числа ДЭ с 11,9 до 25,2 кл/мкл у женщин и с 6,9 до 14,7 кл/мкл у мужчин, что составило 112% (ДИ±11%) и 113% (ДИ±11%) соответственно.

У женщин с инфарктом миокарда выявлено увеличение количества ДЭ с 12,5 до 27,5 кл/мкл (на 120%, ДИ±18%), тогда как у мужчин - с 7,6 до 16,9 кл/мкл (на 122%, ДИ±20%). Хорошо видно, что как у женщин, так и у мужчин с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда состояние эндотелия имеет сходные параметры и характеризуется превышением 100%-го значения.

Данное наблюдение позволяет нам предложить следующую трактовку полученных результатов. В ряде экспериментальных работ показана ведущая адаптационная роль N0 в поддержании целостности структурного состояния ряда важнейших систем и всего организма в целом (Ванин А.Ф. и соавт., 1993; Манухина Е.Б. и соавт., 1997, 2002; Малышев И.Ю., Манухина Е.Б, 1998). Применительно к проблеме ИБС очевидно, что функционирование системы N0-эндотелий при различных клинических формах этого заболевания имеет существенные особенности. На начальном доклиническом этапе заболевания постоянное воздействие совокупности метаболических и неметаболических факторов риска при наличии наследственной предрасположенности приводит к формированию компенсированной эндотелиалыюй дисфункции. Применительно к лицам с факторами риска ИБС без клинических проявлений заболевания целесообразно использовать термин «скрытая» эндотелиальная дисфункция. Эндотелиальная

дисфункция может существовать в подобном виде длительное время, но, несмотря на отсутствие клинических проявлений ИБС, в стенке артерии наблюдается развитие и прогрессирование атеросклеротического процесса.

Продолжающее воздействие факторов риска в сочетании с компенсированной эндотелиальной дисфункцией ведёт к прогрессированию атеросклероза и развитию клинически оформленной ИБС. Истощение адаптивных возможностей системы N0-эндотелий приводит к спонтанному или индуцированному срыву механизмов адаптации и быстрому переходу в декомпенсированную стадию эндотелиальной дисфункции. Развитие декомпенсации системы КО-эндотелий проходит через гиперпродукцию N0 и проявляется нарушением основных функций эндотелия. Наибольшее клиническое значение имеет нарушение антикоагуляционной функции с тромбообразованием в коронарных и церебральных артериях. Стресс-реакция активирует дополнительные защитные системы, что приводит к временной стабилизации системы КО-эндотелий. Таким образом, по своей сути течение ИБС есть чередование стадий компенсации и декомпенсации эндотелиальной дисфункции. Декомпенсация эндотелиальной дисфункции сопутствует практически всем осложнениям ИБС: атеротромбозу, спазму коронарной артерии, кардиогенному шоку, аритмиям и сердечной недостаточности.

Итак, предлагаем классификацию эндотелиальной дисфункции, её клинические и лабораторные критерии (табл. 4).

Таблица 4

_КЛАССИФИКАЦИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Стадия ЭД Клинические критерии Показатели эндотелиальной функции

Компенсированная МС или МФР. Стабильная стенокардия. Постинфарктный кардиосклероз. Нитраты N

Ь-аргинин N

ДЭ N

Проба для оценки стадии ЭД от 51% до 100%

Декомпенсированная Нестабильная стенокардия. Инфаркт миокарда. ВКС. Ангиопластика. Нитраты Снижены

Ь-аргинин Снижен

ДЭ Повышены

Проба для оценки стадии ЭД Более 100%

Примечание: МС - метаболический синдром, МФР - метаболические факторы риска, ВКС — внезапная коронарная смерть, ЭД — эндотелиальная дисфункция.

С учетом частоты выявления различных маркёров эндотелиальной дисфункции (включая пробу с реактивной гиперемией и пробу для оценки стадии эндотелиальной дисфункции), их возможных сочетаний (2 положительных признака и более) и при 95% статистической достоверности получены следующие

результаты: у 98 женщин молодого и среднего возраста с ИБС эндотелиальная дисфункция выявлена в 81,6% случаев, у 88 мужчин с ИБС - в 45,5% случаев и у 43 женщин с метаболическими ФР — в 28% случаев. Декомпенсированная стадия эндотелиальной дисфункции выявлена у 56% женщин и 51% мужчин с ИБС (различия не достоверны). Эндотелиальная дисфункция, выявленная у женщин с метаболическими ФР, определялась в большинстве случаев при проведении пробы для оценки стадии эндотелиальной дисфункции и имела компенсированный характер. Возможно, определённая часть клинических проявлений (кардиалгии, низкая толерантность к физической нагрузке) у этих женщин связана с эндотелиальной дисфункцией.

Наибольшую нагрузку эндотелий испытывает в ходе интракоронарных вмешательств (при проведении коронарной ангиопластики и стентирования). Коронарная ангиопластика применяется с 1977 года (Gruntzig А.) и успешно зарекомендовала себя в качестве ведущего эндоваскулярного метода лечения стабильных и острых форм ИБС. Однако, несмотря на улучшение технологии и внедрение новых методик, доля ранних и поздних осложнений сохраняется примерно на одном уровне (ЯГГА-3, 2003). Поэтому одной из задач нашего исследования явилась оценка состояния эндотелиальной функции в процессе проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА). Для решения данной задачи была сформирована подгруппа наблюдения из 24 больных (12 женщин и 12 мужчин) со стабильной стенокардией И, Ш и IV ФК, репрезентативных по возрасту и длительности заболевания. Показатели эндотелиальной функции определялись дважды: непосредственно перед интракоронарным вмешательством и сразу по его окончании (среднее время до повторного исследования составило 42±7 мин.). Результаты представлены на рис.2.

20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

17.5»

1 ■ 1

□ N03111 □ МЭпл. идэ

8,1»

6,8« 4 1 —

3.5»

1 Ч 1.5 ^ 1 1 11 1 1.4 . .

ГТ^

До ЧТКА жен. До ЧТКА муж. После ЧТКА После ЧТКА

жен. муж.

Примечание: - различия до и после вмешательства достоверны, ЧТКА -чрескожная транслюминальная коронарная пластика Рис. 2. Динамика маркёров эндотелиальной дисфункции в ходе коронарной ангиопластики в зависимости от пола.

Исходные параметры эндотелиальной функции у женщин и мужчин достоверно не различались. После проведения ЧТКА уровни нитратов в плазме и эритроцитах достоверно не изменились, но резко возросло количество ДЭ (в 2,6 раз в группе женщин и в 1,8 раза в группе мужчин), что явилось отражением проведённого вмешательства. Возможно, большее число осложнений в ходе интракоронарных вмешательств среди женщин является следствием быстроразвивающейся декомпенсированной эндотелиальной дисфункции, для которой больше подходит термин «острая» эндотелиальная дисфункция. Можно утверждать, что число ДЭ является наиболее информативным маркёром острой эндотелиальной дисфункции, развивающейся в ходе коронарной ангиопластики. Более того, ЧТКА по своей сути является «моделью» острого коронарного синдрома и определённая часть её интраоперационных и ранних осложнений (коронароспазм, тромбоз коронарной артерии, инфаркт миокарда и фибрилляция желудочков) может иметь в своей основе повреждение эндотелия и острую дисфункцию эндотелия.

Выявлены определённые аналогии у 24 оперированных больных между динамикой уровня ДЭ при предварительном проведении пробы для оценки стадии эндотелиальной дисфункции (прирост числа ДЭ у женщин на 157% и у мужчин на 131%) и изменением числа ДЭ после проведения ЧТКА, что позволяет судить о степени возможной эндотелиемии при проведении будущей операции по результатам предшествующей пробы.

Все больные начинали приём дезагрегантов (Тиклид или Плавике «Санофи») за сутки до вмешательства, поэтому очевидно, что применение этих препаратов не препятствует развитию критической эндотелиемии. Необходимо дальнейшее проведение исследований по оценке превентивного назначения препаратов, способных предупреждать и/или быстро купировать острую эндотелиальную дисфункцию (ингибиторы АПФ короткого действия, небивалол, инфузионные нитраты, ацетилсалициловая кислота и др.) для определения наиболее эффективного средства (или их комбинации).

Наибольшую информативную ценность по оценке стадии эндотелиальной дисфункции и прогнозированию её декомпенсации (по результатам анализа А.Вальда) из изучаемых маркёров имели количество ДЭ (Я=2,43) и проба для оценки стадии эндотелиальной дисфункции (Я=1,64). Примерно равную значимость имели уровень Ь-аргинина (Я=1,22) и нитратов в эритроцитах (Я=1,16). Наименьшую информативную значимость имел уровень нитратов в плазме (Я=0,58). Составленная формализованная таблица позволяет сделать заключение в пользу компенсированной или декомпенсированной стадии эндотелиальной дисфункции в зависимости от показателей функции эндотелия.

При обсуждении проблемы «женской» ИБС всегда дискутируется вопрос о роли менопаузы в возникновении и развитии этого заболевания, поэтому был проведён анализ наиболее значимых показателей (частоты метаболических и неметаболических факторов риска, особенностей клиники, морфологических изменений коронарных артерий и маркёров дисфункции эндотелия) у женщин молодого и среднего возраста с ИБС в зависимости от состояния менструальной функции (МФ).

Все женщины с ИБС по признаку сохраненной или нарушенной МФ были разделены на 2 подгруппы. В I подгруппу вошли 47 (48%) пациенток с сохранённой МФ, наличием овуляторных циклов (по повышению ректальной температуры во второй фазе цикла) и отсутствием гинекологической патологии (по результатам осмотра гинеколога). Подгруппа II была представлена 51 (52%) женщиной с отсутствием ежемесячных кровянистых выделений и другими нарушениями МФ, а также женщинами с наличием гинекологической патологии.

По возрасту и частоте большинства метаболических ФР не выявлено достоверных различий у женщин молодого и среднего возраста с ИБС в зависимости от состояния МФ. Гиперхолестеринемия достоверно (р<0,05) чаще выявлялась у женщин с нарушенной МФ. Отягощенная наследственность и курение, как факторы риска ИБС, возможно сыграли определённую роль в развитии ИБС у женщин молодого и среднего возраста, однако частота данных ФР у пациенток с сохраненной и нарушенной МФ статистически достоверно не различалась.

Также не выявлено статистически значимых различий по таким показателям как клинические проявления ИБС, морфология поражения коронарного русла и маркёры эндотелиальной дисфункции. Выявлены статистически достоверные различия лишь по среднему числу стенозов (выше у женщин с нарушенной МФ) и приросту числа ДЭ в ходе пробы для оценки стадии эндотелиальной дисфункции (больше у женщин с сохраненной МФ).

Вероятно, у женщин с сохранённой МФ значимую роль в развитии ИБС сыграла эндотелиальная дисфункция, которая у них носила более выраженный характер. У женщин с нарушенной МФ большее значение имела гиперхолестеринемия, что нашло свое морфологическое подтверждение в увеличении у них среднего числа коронарных стенозов. С учетом полученных данных, считаем нецелесообразным разделение женщин с ИБС по признаку наличия или отсутствия у них МФ, поскольку сохраненная МФ у женщины не исключает развития у неё ИБС. Предлагаем свой взгляд на данную проблему, которая позволит уравновесить две противоположные точки зрения на значение менопаузы в патогенезе ИБС. Вероятнее всего, существуют как минимум, два «сценария» развития ИБС у женщин.

Первый - «классический», когда ведущие факторы риска ИБС на фоне менопаузы приводят к появлению у женщины в возрасте 58-60 лет стенокардии, а затем - инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Этот процесс обычно растянут во времени, медленно прогрессирует и протекает достаточно стабильно. Эндотелиальная дисфункция носит преимущественно вторичный характер.

Второй - «преждевременный». В этом случае эндотелиальная дисфункция развивается первично в молодом возрасте и, вероятно, у женщин существуют отличные от мужчин генетические или гормональные механизмы её возникновения. Метаболические факторы риска ИБС, стресс, курение и т.д., усугубляя дисфункцию эндотелия, приводят к преждевременному развитию атеросклероза и возникновению т.н. «ранней» ИБС. Данная клинико-патогенетическая форма ИБС обычно возникает в возрасте 38-40 лет, чаще дебютирует в виде нестабильных и острых форм. Дальнейшее течение ИБС нестабильное, с частыми обострениями, большой долей осложнений и летальных исходов, что может объясняться декомпенсацией

эндотелиальной дисфункции. Менопауза, обычно наслаиваясь на уже возникшее заболевание, утяжеляет его течение.

Для изучения влияния нитроглицерина, каптоприла и небивалола, эффективность которых при эндотелиальной дисфункции предполагается, определяли парциальное напряжение кислорода (рОД в коже предплечья в ходе ишемии/реперфузии плечевой артерии у женщин со стабильной стенокардией на фоне однократного приема этих препаратов. У 48 женщин со стабильной стенокардией и 15 женщин контрольной группы не наблюдалось достоверных различий в исходных значениях. В ходе ишемии/реперфузии у женщин со стенокардией отмечены достоверно более низкие значения рОг по сравнению с показателями у лиц контрольной группы в фазе ишемии. В ходе реперфузии рОг у практически здоровых женщин превысило исходные значения на 7,8%, что является адекватной реакцией сосудов микроциркуляторного русла (МЦР) на предшествующую ишемию. У женщин со стенокардией нами не выявлено подобной реакции, более того, в ходе реперфузии наблюдалось «парадоксальное» снижение р02 на 4,6% (р<0,05), что логично объясняется наличием у них эндотелиальной дисфункции.

При анализе показателей в ходе проведения пробы на фоне приема каптоприла, небивалола и нитроглицерина выявлено, что наилучшие показатели как в фазе ишемии, так и в фазе реперфузии отличают небивалол. Профиль воздействия каптоприла и небивалола свидетельствует о возможности коррекции эндотелиальной дисфункции на уровне МЦР даже при однократном приеме этих препаратов. Профиль влияния нитроглицерина также отражает некоторое улучшение параметров оксигенации тканей, однако показатели рО2 не достигают исходных значений. Этот феномен можно объяснить прежде всего кратковременным действием нитроглицерина и его недостаточно физиологичным заместительным эффектом на эндотелий сосудов на уровне МЦР. Сравнение показателей при приеме небивалола и каптоприла отражает лучший профиль действия для небивалола, как в ходе ишемии, так и в ходе реперфузии.

Полученные результаты подтверждают наличие эндотелиальной дисфункции у женщин со стабильной стенокардией в виде снижения оксигенации тканей на уровне МЦР, которая не корригируется достаточным образом применением нитроглицерина, как донатора N0". Использование препарата небиволол, улучшающего функцию эндотелия путём повышения продукции эндогенного N0, приводит к более адекватной коррекции показателей, отражающих эндотелиальную дисфункцию на уровне МЦР. Каптоприл также способен улучшать состояние эндотелия, хотя и в меньшей степени, чем небивалол.

С учетом собственных результатов и данных литературы представляем рекомендации по медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции (табл. 5). Кроме того, появились новые данные о возможном применении для более эффективной и физиологичной коррекции эндотелиальной дисфункции таких препаратов, как антагонисты рецепторов эндотелина-1 (бозентан, ситакзентан и амбизентан) либо селективного ингибитора цГМФ-зависимой фосфодиэстеразы (сидденафил).

Таблица 5

Рекомендации по медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции с учетом её стадии и клинической ситуации_

Стадия Клиническая ситуация Рекомендуемые препараты

Компенсированная Артериальная гипертензия Гиперхолестеринемия Сахарный диабет 2 типа Андроидное ожирение Сердечная недостаточность Небивалол, ингибиторы АПФ Статины Метформин Акарбоза, ксеникал Ингибиторы АПФ

Декомпенси-рованная Нестабильная стенокардия Инфаркт миокарда Коронарная ангиопластика Инфузия нитроглицерина (не более 48ч) и/или ингибиторы АПФ короткого действия Ацетилсалициловая кислота

При анализе консервативного лечения ИБС у женщин установлено, что у них чаще назначались пролонгированные нитраты (70%), р--блокаторы, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ назначались с примерно одинаковой частотой (44%, 41% и 42% соответственно). Анализ консервативной терапии у мужчин продемонстрировал преимущественное назначение -блокаторов (74%) и пролонгированных нитратов (63%), несмотря на неблагоприятные метаболические эффекты первых и бесперспективность назначения вторых. Несмотря на то, что существуют убедительные доказательства в необходимости постоянного приема аспирина при ИБС, этот препарат получали только 58% женщин и 71% мужчин со стабильной стенокардией. Очень низким остается число больных с острыми и хроническими формами ИБС, постоянно принимающих статины.

Большое значение в лечении ИБС на современном этапе уделяется методам реперфузии миокарда. Низкая частота тромболизиса у наблюдаемых больных объясняется невысокой клинической и ангиографической эффективностью этого метода по сравнению с ЧТКА и стентированием. Выявлен определённый дисбаланс в частоте проведении ЧТКА между женщинами и мужчинами в группах стабильной (42% и 66%; р<0,05) и нестабильной стенокардии (30% и 53% соответственно; р<0,01). Доля ранних и поздних осложнений ЧТКА у женщин и мужчин была примерно на одном уровне (10% и 8% соответственно; различия недостоверны), что свидетельствует в пользу целесообразности увеличения числа этих операций у женщин. Снижение риска при проведении ЧТКА должно осуществляться, прежде всего, путем тщательного и адекватного отбора больных для проведения этих вмешательств, а также более активного внедрения более безопасных и эффективных методик. Кроме того, уменьшить долю осложнений возможно путем предварительной оценки состояния эндотелия с помощью предложенного комплекса методов и превентивной медикаментозной коррекции в зависимости от стадии выявленной эндотелиальной дисфункции.

Для оценки эффективности инвазивного и консервативного лечения был проведен сравнительный анализ с применением таблиц сопряженности и критерия по первичным (частота нефатального инфаркта миокарда, частота смертельных

исходов) и вторичным точкам (отсутствие стенокардии и стенокардия I ФК, частота повторных госпитализаций, частота рестенозов - для группы инвазивного лечения). Оценить результаты лечения оказалось возможным у 92 женщин и 80 мужчин (85 больных в группе инвазивного и 87 - в группе консервативного лечения).

Выявлено, что основные достоверные различия между инвазивным и консервативным подходами к лечению касаются его клинических результатов (вторичных точек): отсутствию стенокардии {[Х2= 27,18; р<0,001), числу плановых (Х2= 5,11; р<0,025) и экстренных (х1 = 3,84; р<0,05) госпитализаций. Общее число больных с хорошими и удовлетворительными результатами инвазивного лечения составило 56 человек, тогда как в группе консервативного лечения этот показатель оказался равным 27 «х2 = 19,5; р<0,001). По числу отдаленных неблагоприятных результатов (первичные точки) достоверных различий по полу и в зависимости от тактики лечения не получено. Следует обратить внимание на более низкий показатель смертности как при инвазивном, так и при консервативном лечении у наблюдаемых больных по сравнению с прогнозируемой среднегодовой летальностью. По данным Шляхто Е.В. (2003), среднегодовая летальность в Российской Федерации при стабильной стенокардии составляет 1,6-2,4%, при нестабильной стенокардии - 7,8-12%, при инфаркте миокарда - 13,8-17,8%. По результатам нашего исследования у 172 человек с верифицированным диагнозом ИБС суммарный показатель летальности (стабильная стенокардия + нестабильная стенокардия + инфаркт миокарда) составил 6,9%, что оказалось ниже, чем прогнозируемая летальность при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда по статистическим данным.

Таким образом, на современном этапе развития медицины речь может идти не о преимуществах того или иного вида лечения ИБС (консервативное, инвазивное либо хирургическое), а о правильном сочетанном применении их в зависимости от конкретной клинической и ангиографической ситуации. Исходя из этого необходимо: во-первых, более широко применять методы оценки состояния коронарных артерий и функции эндотелия у больных с ИБС, а во-вторых, устранить дисбаланс в получении женщинами с ИБС более эффективного, в т.ч. инвазивного и хирургического, лечения.

ВЫВОДЫ

1. Ведущие факторы риска (артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, избыточная масса тела, абдоминальное распределение жира, курение и отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям) с высокой частотой встречаются у пациентов молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца: у женщин доминируют метаболические факторы риска, у мужчин — курение и гиперхолестринемия. Выявленные множественные корреляции между ведущими факторами риска и маркёрами дисфункции эндотелия доказывают патогенетическую взаимосвязь этих процессов.

2. Признаки эндотелиальной дисфункции выявляются у 82% женщин и 46% мужчин молодого и среднего возраста, страдающих ишемической болезнью сердца, а также у 28% женщин с метаболическими факторами риска. Степень выраженности показателей дисфункции эндотелия отражает остроту и

нестабильность ишемической болезни сердца, коррелирует с числом стенозов и окклюзии коронарных артерий, наличием диастолической дисфункции левого желудочка, гиперхолестеринемией и атерогенной дислипопротеинемией.

3. Предложенная классификация эндотелиальной дисфункции предусматривает выделение двух стадий: компенсированной и декомпенсировашюй. Для компенсированной стадии эндотелиальной дисфункции характерно наличие метаболического синдрома или множественных факторов риска, стабильной стенокардии или постинфарктного кардиосклероза; относительно нормальный уровень нитратов, Ь-аргинина, десквамированных эндотелиоцитов и прирост их количества не более 100% в ходе пробы для оценки стадии эндотелиальной дисфункции. Декомпенсированная стадия эндотелиальной дисфункции ассоциируется с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, внезапной коронарной смертью и проведением коронарной ангиопластики; проявляется низкими уровнями нитратов и Ь-аргинина, высоким числом десквамированных эндотелиоцитов и приростом их числа более 100% при проведении пробы для оценки стадии эндотелиальной дисфункции.

4. Не выявлено существенных различий по частоте метаболических и неметаболических факторов риска, клиническим проявлениям и морфологии поражения коронарного русла у женщин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца в зависимости от состояния менструальной функции. У пациенток с сохранённой менструальной функцией первичную роль в развитии заболевания, возможно, имеет эндотелиальная дисфункция, тогда как у женщин с нарушенной менструальной функцией большее значение играет гиперхолестеринемия.

5. Медикаментозная проба с транскутанным определением парциального давления кислорода в ходе ишемии/реперфузии позволяет индивидуально тестировать медикаментозные препараты по эффективности их корригирующего влияния на эндотелий сосудов на уровне микроциркуляции.

6. Применение небивалола и каптоприла позволяет более адекватно корригировать эндотелиальную дисфункцию на уровне сосудов микроциркуляторного русла, чем прием нитроглицерина.

7. При проведении коронарной ангиопластики и стентирования развивается острая эндотелиальная дисфункция, наиболее информативным маркёром которой является резкое возрастание числа десквамированных эндотелиоцитов.

8. Не выявлено достоверных различий по отдаленным неблагоприятным исходам (частота нефатального инфаркта миокарда и смертельных случаев) в течение 12 месяцев между женщинами и мужчинами молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца независимо от тактики проводимого лечения.

9. Частота выполнения интракоронарных вмешательств (коронарной ангиопластики и стентирования) у женщин оказалась достоверно более низкой, чем у мужчин, несмотря на равную потребность в подобных методах лечения. Преобладание больных со стенозирующими поражениями коронарных артерий среди женщин молодого и среднего возраста с верифицированным диагнозом ишемической болезни сердца свидетельствует в пользу необходимости устранения этого дисбаланса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления эндотелиальной дисфункции, оценки ее стадии и прогнозирования течения ишемической болезни сердца целесообразно использовать предложенный диагностический комплекс, включающий определение уровня нитратов в плазме и эритроцитах, L-аргинина, числа десквамироваиных эндотелиоцитов, пробу с реактивной гиперемией и пробу для оценки стадии эндотелиальной дисфункции.

2. В лечении больных, страдающих ишемической болезнью сердца, необходимо активно осуществлять медикаментозную коррекцию дисфункции эндотелия в зависимости от ведущих факторов риска, клинической ситуации и стадии эндотелиальной дисфункции.

3. Женщинам молодого и среднего возраста с множественными факторами риска рекомендуется осуществление ранней диагностики эндотелиальной дисфункции, что позволит проводить адекватную медикаментозную профилактику, направленную на улучшение состояния эндотелия и замедление атерогенеза.

4. При планировании интракоронарных вмешательств следует проводить предварительную оценку функции эндотелия и адекватную медикаментозную коррекцию в зависимости от стадии эндотелиальной дисфункции, что позволит снизить число интраоперациоиных и ранних послеоперационных осложнений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клиническая эффективность применения сухих углекислых ванн в лечении ИБС в сочетании с артериальной гипертензией // Актуальные вопросы терапевтической клиники: Сб. науч. тр. — Иваново, 1996. — С. 53-54.

(Соавт. Соловьев В.В., Соловьева И.Ю., Омельяненко O.K.).

2. Клиническая эффективность сухих углекислых ванн при сочетании ИБС и артериальной гипертензии // Современные проблемы санаторно-курортного дела: Матер. Междунар. конгресса по курортологии. - М., 1996. - С. 61.

(Соавт. Омельяненко O.K., Соловьев В.В., Соловьева И.Ю.).

3. Роль факторов риска, особенности морфологии и клиники ИБС у лиц молодого и зрелого возраста // Артериальная гипертензия. Клиника, диагностика, лечение и профилактика: Сб. науч. тр. - Иваново, 1999. - С. 60-63.

(Соавт. Аркина А.И., Денисов М.А.).

4. Оксид азота у больных вазоспастической стенокардией // Матер. Всеросс. конференции к 100-летию А.Л.Мясникова. - СПб., 1999. - С. 96.

(Соавт. Бобков В.А.).

5. Особенности клиники и морфологии ИБС у лиц молодого и зрелого возраста // Матер. Всеросс. конференции к 100-летию А.Л.Мясникова. - СПб., 1999. - С. 9596. (Соавт. Аркина А.И., Денисов М.А.).

6. Роль монооксида азота при вазоспастической стенокардии // Кардиология, основанная на доказательствах: Тезисы Российского Национального конгресса кардиологов. - М., 2000. - С224.

7. Взаимосвязь метаболического синдрома и эндотелиальной дисфункции у женщин репродуктивного возраста с ИБС // Актуальные вопросы клической

медицины и организации здравоохранения: Сб. науч. тр., посвященный 140-летию Ивановской обл. клин. больницы. - Иваново, 2001. - С. 400-403. (Соавт. Краснова Л.Г., Бобков В.А., Назаров С.Б. и др.).

8. Эндотелиальная дисфункция и метаболический синдром у женщин репродуктивного возраста с ИБС // Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения: Тезисы Российского Национального конгресса кардиологов. - Москва, 2001. - С. 282.

(Соавт. Краснова Л.Г., Бобков В.А., Назаров С.Б. и др.).

9. Факторы риска, метаболизм оксида азота и эндотелиальная дисфункция у женщин репродуктивного возраста с ИБС // Факторы риска, адаптация, первичная и вторичная профилактика хронических неинфекционных заболеваний: Матер. Всеросс. науч.-практич. конференции с междунар. участием. -М.- Иваново, 2001. - С. 9-10.

(Соавт. Краснова Л.Г., Бобков В.А., Назаров С.Б. и др.).

10.Пути медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции у женщин с преждевременной ИБС // Тезисы докладов IX Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2002. - С. 329.

(Соавт. Краснова Л.Г., Бобков В.А., Назаров С.Б. и др.). 11 .Эндотелиальная дисфункция при остром коронарном синдроме // От исследований к клинической практике: Тезисы Российского Национального конгресса кардиологов. - СПб., 2002. - С. 300. (Соавт. Краснова Л.Г., Бобков В.А., Назаров С.Б. и др.). 12.Роль эндотелиальной дисфункции и метаболического синдрома в патогенезе ранней ИБС у женщин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2002. -№1. - С 47-52. (Соавт. Краснова Л.Г., Полятыкина Т.С, Назаров С.Б. и др.). ^.Распространенность поздних потенциалов желудочков сердца при артериальной гипертензии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2002. - №3. - С. 3740. (Соавт. Ярченкова Л.Л., Краснова Л.Г., Довгалюк Ю.В. и др.).

14.Роль эндотелиальной дисфункции в диагностике и прогнозировании острого коронарного синдрома у лиц молодого и среднего возраста // Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний: Сб. тр. науч.-практич. конференции. — М., 2003. — С.24.

(Соавт. Суховей НА, Назаров С.Б., Пахрова О.А. и др.)

15.Развитие острой эндотелиальной дисфункции при проведении баллонной коронарной ангиопластики и стентирования // Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний: Сб. тр. науч.-практич. конференции. - М., 2003. - С. 47.

(Соавт. Суховей Н.А., Плеханов В.Г., Короткое Н.И.).

16.Взаимосвязь факторов риска и эндотелиальной дисфункции при остром коронарном синдроме у лиц молодого и среднего возраста // Актуальные проблемы регионального здравоохранения: Матер, науч.-практич. конференции к 85-летию Ивановской обл. - Иваново, 2003. - С. 36-39.

(Соавт. Суховей НА, Куликов Ю.А., Кунявский Г.М. и др.)

17.Острая эндотелиальная дисфункция при проведении коронарной ангиопластики и стентирования // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение. — 2003, Т.2.- № 3. - С. 23 8.

(Соавт. Суховей НА, Мясоедова Е.Е., Плеханов В.Г. и др.). 18.Клиническое значение эндотелиальной дисфункции при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST у лиц в возрасте до 55 лет // Российский кардиологический журнал. - 2003. - № 4. - С.36-40. (Соавт. Суховей НА., Назаров СБ., Плеханов В.Г.). 19.0страя эндотелиальная дисфункция в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики и стентирования // Кардиология СНГ. Приложение. — 2003, Т.1. -С214-215.

(Соавт. Суховей НА, Плеханов В.Г., Куликов Ю.А. и др.). 20.Эндотелиальная дисфункция у женщин с ранней ишемической болезнью сердца // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2003. - Т.8, №1-2. - С.56-59. (Соавт. Краснова Л.Г., Полятыкина Т.С., Бобков В.А и др.). 21.Способ диагностики скрытой эндотелиальной дисфункции у женщин. Заявка на изобретение №2002110013/14 // Изобретения. Полезные модели: Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам. - 2003. -№32 (II ч.).-С. 267.

(Соавт. Краснова Л.Г., Назаров С.Б., Полятыкина Т.С и др.).

Подписано в печать 30.12.2003 г. Формат бумаги 60x84 1/16.

Печ. л. 2,0 Усл. печ.л. 1,86 Тираж 100 экз. Заказ № 146/1

Отпечатано на ризографе

Полиграфический отдел Ивановской государственной сельскохозяйственной академии

153012 г. Иваново, ул. Советская,45

РНБ Русский фонд

2004-4 21962

Сердечно-сосудистые заболевания представляют наиболее важную медицинскую и социальную проблему современной медицины, так как в большинстве стран мира они являются основной причиной смертности и инвалидизации населения [492]. В настоящее время смертность от сердечнососудистых заболеваний составляет более 50% общей смертности в США и Европе [101, 362, 461]. В 1996 году в США от сердечной патологии умерло людей больше, чем от инсультов, рака легкого и молочной железы и СПИДа вместе взятых [469]. В 2000 году в России от болезней сердца и сосудов умерло 545 162 мужчин и 686 211 женщин, что составило 46% и 65% соответственно от общей смертности [62].

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) стойко удерживает первое место среди сердечно-сосудистых заболеваний по частоте осложнений и числу смертей и является краеугольным камнем современной кардиологии, поскольку тесно, взаимосвязана с АГ, ремоделированием миокарда, сердечной недостаточностью, нарушениями ритма и проводимости [61]. По статистическим данным, ИБС у женщин до наступления менопаузы встречается значительно реже, чем у мужчин того же возраста [318], а пик заболеваемости приходится на возрастной период 65 - 75 лет [297]. Однако среди причин заболеваемости и смертности женщин ИБС и другие сердечно-сосудистые заболевания не только занимают ведущее место, но и в большинстве случаев определяют демографические показатели большей части населения среднего возраста [298]. Считается, что прогноз у женщин со стенокардией лучше, чем у мужчин, однако он существенно ухудшается при инфаркте миокарда, при проведении аорто-коронарного шунтирования и интракоронарных вмешательств, а также при возникновении ИБС у женщин в молодом и среднем возрасте [277,357].

За последнее десятилетие смертность от ИБС продолжает увеличиваться. В первую очередь это касается мужчин, однако, появилась тенденция к росту заболеваемости и смертности среди женщин. Наиболее известные популяционные исследования [42, 279, 298, 491] выявили определенную диспропорцию в распространенности ИБС среди женщин и мужчин, особенно молодом и среднем возрасте. Относительно невысокую заболеваемость ИБС у молодых женщин обычно принято связывать с защитной ролью эстрогенов, регулирующих до определенного возраста гормональный гомеостаз и препятствующих развитию атеросклероза коронарных артерий. Однако, отмеченное за последние годы увеличение заболеваемости ИБС у женщин молодого и среднего возраста, в том числе с сохраненной менструальной функцией, предопределило появление такого понятия, как «преждевременная» ИБС, т.е. ИБС, развившаяся у женщин в возрасте до 55 лет [24, 127, 243]-Более того, рандомизированные плацебо-контролируемые исследования HERS [284] и ERA [271, 272] по применению конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона продемонстрировали отсутствие различий в развитии инфаркта миокарда и смертельных исходов, а также в прогрессировании коронарного атеросклероза у женщин, получавших и не получавших комбинированную заместительную гормональную терапию. Хотя результаты этих исследований нуждаются в подтверждении, несомненным является и то, что классические представления о механизмах патогенеза ИБС уже не могут объяснить существующую клиническую проблему. Новое осмысление патогенеза атеросклероза и ИБС внесло изучение роли эндотелиальной дисфункции и синдрома метаболических факторов риска.

Многочисленные исследования, проведенные с момента открытия функций N0 [277,350, 351], доказали его важнейшую роль в патогенезе эндотелиальной дисфункции. Сформировалось учение о дисфункции эндотелия, определяемой как дисбаланс между факторами, обеспечивающими сосудистый тонус, пролиферацию клеток сосудистой стенки, гемостаз и миграцию клеток крови в стенку сосуда. Доказана ведущая роль эндотелиальной дисфункции в возникновении и развитии атеросклероза, ИБС, артериальной и легочной гипертензии, сердечной недостаточности, вазоспастической и микроваскулярной стенокардии, при инсультах и системных васкулитах [199, 207, 208, 334, 336, 404, 407, 467, 476]. Сведений о работах по изучению эндотелиальной дисфункции у женщин молодого и среднего возраста с ИБС нами не получено.

Не менее актуальной является оценка роли метаболических факторов риска в патогенезе ИБС [2, 24]. Особенно интересным является изучение метаболического синдрома у женщин молодого и среднего возраста с ИБС, так как известно, что ИБС у женщин значительно чаще, чем у мужчин, сочетается с АГ, гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, инсулинорезистентностью и абдоминальным ожирением [78, 79].

Предшествующие исследований по проблеме «женской» ИБС весьма немногочисленны, результаты их носят теоретический, узконаправленный и зачастую разноречивый характер, что требует продолжения дальнейшего изучения этого вопроса. Более того, большинство исследователей, занимающихся изучением ИБС у женщин, подчеркивают определенную половую дискриминацию, наблюдающуюся практически повсеместно [68, 113, 438]. B.Healy называет проблему «женской» ИБС синдромом Yentl, по имени героини рассказа J.B.Singer (XIX век), которой для получения образования пришлось замаскироваться под мужчину [265]. Женщины значительно реже подвергаются как современным методам диагностики (коронароангиография), так и современным методам реваскуляризации миокарда (тромболизис, ангиопластика, стентирование и аорто-коронарное шунтирование) [486]. Женщины сознательно исключаются из клинических исследований, а доля их в рандомизированных исследованиях не превышает 10 — 20%. Новые методы диагностики и лечения ИБС апробируются преимущественно на мужском контингенте, хотя с учётом современных технологий и достижений лекарственной терапии, такая позиция больше не может рассматриваться как правильная [68,92, 291].

Сложная демографическая ситуация, сложившаяся в обществе, обусловливает необходимость разработки новых подходов к диагностике, лечению и профилактике ИБС у женщин молодого и среднего возраста.

ЦЕЛЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Раскрыть патогенетическую роль и клиническое значение эндотелиальной дисфункции и метаболических нарушений при ишемической болезни сердца у женщин молодого и среднего возраста; на основе предложенной классификации эндотелиальной дисфункции обосновать диагностические подходы и способы коррекции этого состояния у больных с ишемической болезнью сердца и у лиц с метаболическими факторами риска.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести анализ частоты ведущих метаболических и неметаболических факторов риска и степени их взаимосвязи с эндотелиальной дисфункцией у женщин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца.

2. Оценить клиническое течение ишемической болезни сердца у женщин молодого и среднего возраста в зависимости от нарушений липидного обмена, уровня биомаркёров некроза миокарда, показателей электрокардиографии, электрокардиографии высокого разрешения, велоэргометрии, эхокардиографии, коронароангиографии и состояния эндотелиальной функции.

3. Разработать классификацию эндотелиальной дисфункции и критерии диагностики её стадий.

4. Оценить частоту метаболических и неметаболических факторов риска, особенности клиники, морфологические изменения коронарных артерий и показатели функции эндотелия у женщин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца в зависимости от состояния менструальной функции.

5. Стандартизовать метод оценки состояния сосудистой стенки в условиях ишемии/реперфузии по динамике парциального давления кислорода в тканях и оценить влияние нитроглицерина, каптоприла и небивалола на эндотелий сосудов.

6. Изучить функциональное состояние эндотелия в ходе проведения коронарной ангиопластики и стентирования.

7. Сравнить по конечным точкам результаты консервативного и инвазивного лечения у женщин и мужчин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Уточнена стратификация ведущих факторов риска в зависимости от пола, выявлены особенности их распределения у женщин и мужчин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца.,

Установлены тесные взаимосвязи маркёров эндотелиальной дисфункции с ведущими метаболическими и неметаболическими факторами риска, атерогенной дислипопротеинемией, диастолической дисфункцией левого желудочка и морфологией поражения коронарных артерий при стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда у женщин молодого и среднего возраста.

Впервые выявлены достоверные корреляционные зависимости между возрастом, наличием артериальной гипертензии, избыточной массой тела, абдоминальным типом распределения жира и уровнем нитратов в плазме и эритроцитах, концентрацией L-аргинина, числом десквамированных эндотелиоцитов, параметрами пробы для оценки стадии эндотелиальной дисфункции, что доказывает патогенетическую роль дисфункции эндотелия в развитии ишемической болезни сердца у женщин молодого и среднего возраста.

Впервые представлена классификация эндотелиальной дисфункции, предполага-ющая выделение двух её основных стадий: компенсированной и декомпенсиро-ванной; разработаны клинические и лабораторные критерии диагностики стадий дисфункции эндотелия на основе предложенного комплекса методов по оценке состояния эндотелия.

Установлено, что диагностика ишемической болезни сердца у женщин молодого и среднего возраста затруднена: у 40,6% пациенток в возрасте до 59 лет с подозрением на это заболевание при углубленном обследовании диагноз не подтверждается. В случаях верифицированного диагноза у женщин молодого и среднего возраста это заболевание в подавляющем большинстве случаев носит тяжелый и нестабильный характер.

Доказана необходимость раннего выявления и определения стадии эндотелиальной дисфункции при ишемической болезни сердца для оценки течения заболевания и адекватной медикаментозной коррекции этого состояния.

Впервые выявлено, что в ходе коронарной ангиопластики и стентирования развивается острая эндотелиальная дисфункция и показана возможность её прогнозирования в ходе инвазивных вмешательств.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Обоснована целесообразность оценки функции эндотелия у женщин с метаболическими факторами риска для раннего выявления эндотелиальной дисфункции и её адекватной коррекции.

Предложен диагностический комплекс для оценки состояния эндотелия у больных хроническими и острыми формами ишемической болезни сердца (стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда), включающий определение нитратов в плазме и эритроцитах, концентрации Lаргинина, числа циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, пробу с реактивной гиперемией и пробу для оценки стадии эндотелиальной дисфункции, позволяющий выявлять нарушения в системе NO-эндотелий на различных этапах её функционирования.

Доказана целесообразность использования медикаментозной пробы с транскутанным определением парциального давления кислорода в ходе ишемии/реперфузии для оценки эффективности лекарственных препаратов по их влиянию на эндотелий сосудов на уровне микроциркуляции.

Разработан новый подход к оценке состояния эндотелия, позволяющий прогнозировать развитие осложнений при проведении инвазивных методов лечения, и показаны пути коррекции острой эндотелиальной дисфункции для профилактики осложнений в ходе коронарной ангиопластики.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Эндотелиальная дисфункция относится к одному из ведущих патогенетических механизмов ишемической болезни сердца у женщин молодого и среднего возраста, поскольку тесно взаимосвязана с метаболическими и неметаболическими факторами риска, клинической формой заболевания и морфологией поражения коронарного русла.

2. Классификация эндотелиальной дисфункции предполагает выделение двух её основных стадий: компенсированной и декомпенсированной; клинические и лабораторные критерии диагностики стадий этого процесса, разработанные на основе предложенного комплекса методов по определению состояния эндотелия, позволяют оценивать течение заболевания и выбирать адекватную тактику лечения ишемической болезни сердца.

3. Для осуществления профилактики обострений ишемической болезни сердца необходимы своевременное выявление эндотелиальной дисфункции, оценка её стадии и адекватная медикаментозная коррекция в зависимости от клинической ситуации и стадии процесса.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены на I Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, 2000); II Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, 2001); III Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2002); IV Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, 2003); IX Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002); Конгрессе кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003); Всероссийской конференции с международным участием «Факторы риска, адаптация, первичная и вторичная профилактика хронических неинфекционных заболеваний» (Иваново, 2001); научно-практической конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (Москва, 2003); юбилейной научно-практической конференции, посвященной 90-летию Заслуженного деятеля науки РСФСР, профессора Е.С.Мясоедова «Актуальные вопросы клиники внутренних болезней» (Иваново, 2003), научно-практической конференции, посвященной 85-летию образования Ивановской области «Актуальные проблемы регионального здравоохранения» (Иваново, 2003), расширенной межкафедральной научной конференции кафедр факультетской терапии, эндокринологии и профболезней, госпитальной терапии, общей врачебной практики лечебного факультета, терапии №1 факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования и терапии №3 факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования ГОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России (03.10.2003).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику кардиотерапевтического отделения Областной клинической больницы г. Иваново и учебный процесс на кафедре факультетской терапии, эндокринологии и профессиональных болезней ГОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России. Опубликована заявка на изобретение № 2002110013/14 «Способ диагностики скрытой эндотелиальной дисфункции у женщин» в Официальном бюллетене «Изобретения. Полезные модели» от 20.11.2003.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 21 научная работа, 5 из них - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

СТРУКТУР А И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследований, 5 глав собственных наблюдений с обсуждением полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 255 страницах машинописи, содержит 38 таблиц и 14 рисунков, приведено 4 клинических наблюдения. Список литературы включает 505 источников, из них 87 отечественных и 418 иностранных.

ВЫВОДЫ

1. Ведущие факторы риска (артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, избыточная масса тела, абдоминальное распределение жира, курение и отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям) с высо-кой частотой встречаются у пациентов молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца: у женщин доминируют метаболические факторы риска, у мужчин - курение и гиперхолестринемия. Выявленные множественные корреляции между ведущими факторами риска и маркёрами дисфункции эндотелия доказывают патогенетическую взаимосвязь этих процессов.

2. Признаки эндотелиальной дисфункции выявляются у 82% женщин и 46% мужчин молодого и среднего возраста, страдающих ишемической болезнью сердца, а также у 28% женщин с метаболическими факторами риска» Степень выраженности показателей дисфункции эндотелия отражает остроту и нестабильность ишемической болезни сердца, коррелирует с числом стенозов и окклюзий коронарных артерий, наличием диастолической дисфункции левого желудочка, гиперхолестеринемией и атерогенной дислипопротеинемией.

3. Предложенная классификация эндотелиальной дисфункции предусматривает выделение двух стадий: компенсированной и декомпенсированной. Для компенсированной стадии эндотелиальной дисфункции характерно наличие метаболического синдрома или множественных факторов риска, стабильной стенокардии или постинфарктного кардиосклероза; относительно нормальный уровень нитратов, L-аргинина, десквамированных эндотелиоцитов и прирост их количества не более 100% в ходе пробы для оценки стадии эндотелиальной дисфункции. Декомпенсированная стадия эндотелиальной дисфункции ассоциируется с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, внезапной коронарной смертью и проведением коронарной ангиопластики; проявляется низкими уровнями нитратов и L-аргинина, высоким числом десквамированных эндотелиоцитов и приростом их более 100% при проведении пробы для оценки стадии эндотелиальной дисфункции.

4. Не выявлено существенных различий по частоте метаболических и неметаболических факторов риска, клиническим проявлениям и морфологии поражения коронарного русла у женщин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца в зависимости от состояния менструальной функции. У пациенток с сохранённой менструальной функцией первичную роль в развитии заболевания, возможно, имеет эндотелиальная дисфункция, тогда как у женщин с нарушенной менструальной функцией большее значение играет гиперхолестеринемия.

5. Медикаментозная проба с транскутанным определением парциального давления кислорода в ходе ишемии/реперфузии позволяет индивидуально тестировать медикаментозные препараты по эффективности их корригирующего влияния на эндотелий сосудов на уровне микроциркуляции.

6. Применение небивалола и каптоприла позволяет более адекватно корригировать эндотелиальную дисфункцию на уровне сосудоа микроциркуляторного русла, чем прием нитроглицерина.

7. При проведении коронарной ангиопластики и стентирования развивается острая эндотелиальная дисфункция, наиболее информативным маркёром которой является резкое возрастание числа десквамированных эндотелиоцитов.

8. Не выявлено достоверных различий по отдаленным неблагоприятным исходам (частота нефатального инфаркта миокарда и смертельных случаев) в течение 12 месяцев между женщинами и мужчинами молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца независимо от тактики проводимого лечения.

9. Частота выполнения интракоронарных вмешательств (коронарной ангиопластики и стентирования) у женщин оказалась достоверно более низкой, чем у мужчин, несмотря на равную потребность в подобных методах лечения. Преобладание больных со стенозирующими поражениями коронарных артерий среди женщин молодого и среднего возраста с верифицированным диагнозом ишемической болезни сердца свидетельствует в пользу необходимости устранения этого дисбаланса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления эндотелиальной дисфункции, оценки ее стадии и прогнозирования течения ишемической болезни сердца целесообразно использовать предложенный диагностический комплекс, включающий определение уровня нитратов в плазме и эритроцитах, L-аргинина, числа десквамированных эндотелиоцитов, пробу с реактивной гиперемией и пробу для оценки стадии эндотелиальной дисфункции.

2. В лечении больных, страдающих ишемической болезнью сердца, необходимо активно осуществлять медикаментозную коррекцию дисфункции эндотелия в зависимости от ведущих факторов риска, клинической ситуации и стадии эндотелиальной дисфункции.

3. Женщинам молодого и среднего возраста с множественными факторами риска рекомендуется осуществление ранней диагностики эндотелиальной дисфункции, что позволит проводить адекватную медикаментозную профилактику, направленную на улучшение состояния эндотелия и замедление атерогенеза.

4. При планировании интракоронарных вмешательств следует проводить предварительную оценку функции эндотелия и адекватную медикаментозную коррекцию в зависимости от стадии эндотелиальной дисфункции, что позволит снизить число интраоперационных и ранних послеоперационных осложнений.