Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-патогенетическое и диагностическое значение белков острой фазы и маркера апоптоза при заболеваниях почек и бронхолегочной системы у детей
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетическое и диагностическое значение белков острой фазы и маркера апоптоза при заболеваниях почек и бронхолегочной системы у детей
На правах рукописи
ПОЛУПАНОВА ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ И ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ БЕЛКОВ ОСТРОЙ ФАЗЫ И МАРКЕРА АПОПТОЗА ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК И БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ
14.00.09 - педиатрия 03.00.04- биохимия
Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
□ОЗОВВТБЭ
Астрахань 2007
003066759
Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава»
Научныйрушводитель-
доктор медицинских наук, профессор
Григанов Владимир Иванович
Научный руководитель
кандидатмедицинскихнаук, профессор Астраханской государственной медицинской академии Никулина Дина Максимовна
Официальные оппоненты
член-корреспондент российской академии медицинских наук, доктор медипцнскихнаук, профессор Терентьев Александр Александрович
доктор медицинских наук, профессор Черкасов Николай Степанович
Ведущая организация. ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинскийуниверснтетРосздрава»
Защита состоится « ¿/Г~» —_2007 г. в часов
на заседании диссертационного совета К 208 005.01 при ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава» по адресу 414000, г.Астрахань, ул. Бакинская, 121
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава»
Автореферат разослан « /г» /л 2007 года
Ученый секретарь диссертационного совета кандидатмедацинскихнаук, доцент JI.B Заклякова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Аюуальностьисследшашш
Одной из актуальнейших проблем педиатрии является осложненное течение острых респираторных вирусных инфекций с бронхообсгруктивным синдромом. При отсутствии врожденной патологии причиной бронхообсгрукгивного синдрома является сочетание инфекционных и аллергических заболеваний, которые сопровождаются превалированием ТЬ2-тапа иммунного ответа [К.С.Ваше8йа1,1999,В.А_Лопатина,2006] Наиболеераспросграненное аллергачесюе заболевание - это БА. По данным эпидемиологических исследований 2003 года ею страдает до 10% детского населения [И.И.Балаболкин,2003].
В настоящее время все больше исследователей проявляют интерес к проблеме почечной шюлопш у детей, что объясняется выюкимуцельньмвеюмвструк1уребшезнейи Несвоевременно распознанное заболевание и поздно начатое лечение часто лежат в основе прогрессирования патологического процесса и развития ХПН, вызывающих задержку роста и развития ребенка и приводящихкинвалидазации, сокращению продолжительности жизни. Заболевания почек у взрослых нередко бывают продолжением болезни, начавшейся в детском возрасте [АВЛапаян, НД Савенкова, 1997; ААБаранов,2002;АА.Вялшва,2002]
Среди заболеваний почек у детей чаще всего встречаются ПН и ГН ПН характеризуется склонностью к хроническому течению и в ряде случаев приводит к формированию хронической почечной недостаточности. ГН имеет выраженный аутоиммунный компонент и, как правило, приводит к почечной недостаточности. В том и другом случае имеет место реакция воспаления, однако, принципы лечения различные [А.В.Караулов, 1999,8.8^егеге1а1,2000].
Более 30 лет назад рядом авторов были проведены первые исследования по изучению роли БОФ при аутоиммунных процессах [Г А.Трубников, Д М.Никулина, В И Балашов и др, 1972-1975; ПППрошина, Д.М.Никулина, 1978, СНМШогпе, 1986 и многие другие]. К настоящему времени установлено участие этих белков в механизмах реактивности организма Например, СРБ связан с системой комплемента [АВЛолевтциков, 2001], СБАГ обладает иммуносупрессивными свойствами [К А. Вегзцщег, 1990, Д М. Никулина,
1993]. Поэтому определение роли белков в патогенетическом механизме, а также определение их диагносгичесшй значимости представляетособый интерес [В.В .Долгов, 1997,P.Kes,2000]
В последние годы центр тяжести изучения патогенеза аутоиммунных и воспалительных заболеваний заметно сместился в сторону определения различных регушпорных моле^л иммунной системы - цитокинов [А.Е.Вершигора, 1990; РМ.Хаитов, 1995; Н С.Черкасов, 2004] Доказано, что цитокины являются эндогенными индукторами синтезаБОФ [ПХНазаров,2005; P.Locksley,2001; TFeng, 2004]. Однако не может быть однозначной оценки результатов определения различных цитокинов из-за существования взаимозамещаемости биологических эффектов этих регуляторов [В Ф.Чехун,2000; НМБережная,2006]
В случае развития ГН значительную роль играет нарушение баланса между процессами повреждения и восстановления клеток клубочка [A.R.Kitching, 2002; C.Stambe, 2003] В своих исследованиях Baker и соавг и Shirrazu и соавг. показали, что активация апоптоза у больных нефритом подавляет юспалительные явления в клубочке и уменьшаетрискразвитиявозврахаГН
Следовательно, апоптоз является необходимым в организме механизмом для освобождения от чужеродных клеток и клеток, успевших выполнить свою функцию [В А Ткачук, 2002; Н Н-Белушкина,2004]. Многае факторы средыюспалительнош очага выступают индукторами апоптоза, в том числе TNFa, DR5, IL1 и другие [Н.Е Сурнаюва, 2006] Антиюспалительными свойствами обладаегЕЛ
Но до сих пор остаются не до конца ясными молекулярные механизмы, определяющие течение и исход воспалительных заболеванийсаутоиммунньжтмпонентом
Цель исследования
Установить клинико-диагностическое и прогностическое значение белюв, ассоциированных с воспалением, и маркера готовности к апоптозу при заболеваниях почек и бронхолегочной системыу детей
Задачи исследовании
В задачиисследованиявходило-1. Определить уровень СРБ, MIP - 1(3, СБАГ в крови детей с различными воспалительными, в том числе заболеваниями легких и
почекся/тоиммуннымшмпонентом.
2 Определить уровень Т№а, П_4 в крови детей с различными шспалительными, в том числе заболеваниями легких и почек с аугоиммунньмкомпонентом
3 Изучить содержание маркера апопгоза БК5 в крови детей с воспалительными, в том числе с аутоиммунным компонентом, заболеваниямилегкихипочек.
4 Провести корреляционный анализ доя установления закономерностей продукции и диагностического значения изучаемых белков
5 Разработать новые диагностические и прогностические алгоритмь1наосшвебеож)ввосгтешмиВК5дщуказаннойпашопогии
Научная новюна исследования
Впервые было проведено комплексное изучение молекул, отражающих разные звенья патогенеза заболеваний с аутоиммунным компонентом у детей Установлена зависимость продукции маркера апоптозаи белков воспаления от выраженности заболевания и характера юспалительного процесса
Впервые изучены БК5 и М1Р-1 (3 при указанных заболеваниях у
детей
Впервые показана корреляционная взаимосвязь СРБ, МПЧР, ТЫРа, СБАГ и Э115 между собой с учетом патогенеза и разработаны новые диагностические критерии заболеваний с аутоиммунным юмпонентому детей
Практическая значимость исследования
Иммунохимическиетесть1наизученнь1ебелш(ЮФ,ТМ7а,Е/1-и ОЫ5) могут быть использованы в качестве дополнительных лабораторных критериев при уточнении диагноза, оценке тяжести и прогнозе исхода заболеваний почек и легких у детей, а также при профилактических обследованиях для предупреждения развития запугценньжформ заболеваний.
Все перечисленное, в свою очередь, составит основу эшномдоесюйэффектишоаииспользованияреа^
Предложенные рекомендации могут найти применение в клиниш-лабораторной практике как специализированных стационаров, так^ 111У общего профиля.
Основные положения, выносимые на защшу
1. БОФ, Т№а, Е А и Б115 отражают разные звенья патогенеза у детей с различными воспалительными, в км числе с аутоиммунным компонентом, заболеваниями почек. БОФ, вероятно, больше связаны с непосредственными процессами изменения клеток-мишеней очага шспш1ения,Т№о^1ЫиВК5сучасшемиммуношмпегешнь1хклегок.
2 Продукция БОФ (СРБ, МПЧ0, СБАГ) зависит от выраженности и характера воспалительного процесса Концентрация СРБ и МПЧР максимально возрастает при банальном воспалении - в группе ПН. Частота выявления СБАГ превалирует при ГН и ТИН, что шдтвфждаегфоруильносгьеговкпкненшвгруппуБОФ.
3. Синтез БК5, Т№а и 1Ы преобладает в случаях заболеваний с аутоиммунным и аллергическим компонентами как в группе бронхолеточных, так и нефрологических нозологий. Их максимальные значения отмечены в группе ГН и БА средней тяжести, а минимальные значения получены в группах сравнения - ПН и БР В группе ГН между DR5,TNFaиБ^oтIpeдeлeшдocIOвepнaяпpямaявзaимocвязь
4. Достоверное снижение продукции И4 и ТЫБа при тяжелом течении БА по сравнению с их показателями при БА сред ней тяжести отражает изменения морфо-функционального звена и иммунного ответа и расценивается как неблагоприятный критерий развитиязаболевания.
5. Мониторинговое определение всех пяти показателей воспаления отражает на момент анализа активность определенного патогенетического звена и его изменение под воздействием применяемых терапевтических методов, что положено в основу формирования диагностических и прогностических алгоритмов использовшияиммунохимическихтестовнабелкивоспаленияиВК5.
Личное участие автора в получении результатов исследования
Клиническое исследование с анкетированием лиц контрольной и основной групп, обработка лабораторного материала, получение тест-системы на СБАГ и постановка реакций с ее использованием, анализ, обобщение и статистическая обработка результатов проведены лично авгоромработы.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на заседаниях кафедры биологической химии с курсом клинической лабораторной диагностики и конференциях ГОУ ВПО АГМА, на международных научных конференциях молодых ученых «Белки - маркеры патологических состояний» (Астрахань - Москва, 1999, 2003гг), на научно-практичес-кой конференции молодых учёных с международным участием «Современные достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем мед ицины» (Астрахань-Москва, 2004г.), на научно-пракшчесшй конференции с международным участием «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (АстрахашгВолгоград-Москва, 2006), были представлены на ХХУШ и ХХХП Meeting of the mttTnatiomlsoaetyforoncodevelopmentdbiologyandmediane(ISOBM) (Мюнхен, Германия,2000и Хельсинки, Финляндия,2004).
По теме диссертации опубликовано 10 научных статей, 2 из них в ВАК рецензируемых изданиях Оформлена заявка на изобретение.
Внедрение результатов исследования: результаты диссертации включены в учебный план кафедр биологической химии с курсом клинической лабораторной диагностики и педиатрии лечебною факультета Астраханской государственной медицинсюй академии
Сгруюура и объем работы
Диссертация изложена на 134 страницах, состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы исследования», «Собственные исследования», «Обсуждение полученных результатов», выводов, практических рекомендаций, списка литературы.
Иллюстративный материал представлен 24 таблицами и 26 рисунками Библиография включает в себя 170 отечественных и 114 зарубежныхавггоров
Работа выполнена по плану НИР ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» на кафедрах биологической химии с курсом клинической лабораторной диагностики, педиатрии лечебного факультета, госпитальной педиатрии ГОУ ВПО АГМА при поддержке грантов ФЦП «Интеграция науки высшего образования России», 2000 - 2004 гг, а также Фонда содействия развитию малых форм предприяшйвне^чно-техничесюй сфере,2002-2003гт
С ОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Матсриальш методы
Клинический материал составили дети, наждавшиеся на обследовании и лечении в отделении нефрологии областной детской клинической больницы им Н.Н. Силищевой и в пульмонологическом отделении городской детской больницы №2 г Астрахани в период с 1999 по 2005 годы, в возрасте от 1 года до 18 лет (средний возраст 9,3 года) Большая часть из них относились к младшему и среднему школьному возрасту (8-12 лет).
Основную группу составили больные, страдающие патологией с доминирующим аутоиммунным компонентом (ГН, ЛН, ТИН, БА средней и тяжелой степени тяжести), группу сравнения - дети с неаутоиммунным типомвоспаления(БР, ПН).
Распределение больных по нозологическим формам представлено в таблице 1. ЛН мы рассматривали в отдельной группе для получения характеристики поведения белков в начальной стадии развития ГН. В контрольную группу вошли условно здоровые дети, не имеющиеаллергическихиинфекционнькзаболеваний
Всем больным диагноз устанавливали в соответствии с клиническими требованиями Был проведен тщательный сбор анамнеза, осмотр, необходимые инструментальные (УЗИ органов брюшной полости, почек и органов малого таза, радиоизотопная рентгенография, цистоуретроскопия, рентгенограмма органов грудной клетки, ЭКГ, ЭЭГ, спирограмма) и клинико-лабораторные (общий анализ крови, биохимический анализ крови, иммунограмма, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипорешо, проба Реберга, проба Зимницкого, мазок мокроты, кожные тесты, измерение веса, роста, измерение АД) исследования.
Кроме того, для оценки патогенетических изменений детям было проведено дополнительное обследование. Кровь больных был протестировананапять маркеров воспаления и иммунореакгивносги, атакжепоказатель апогтгоза: СРБ, СБАГ, М1Р-1 (3, ШРа, ИЛ4, БК5.
Для правильной, в том числе сравнительной, оценк патогенетического и клинического значения новы показателей гомеостаза при аутоиммунном характере и неаутоиммунном типе воспаления было необходимо определение уровня белков в динамике Поэтому обследовани проводили двух - или трехкратно' при поступлении в
стационар и затем с интервалом в зависимости от сроков нахождения в стационаре В динамике был обследован 41 ребенок 32 из них двухкратно и 9-трехкратно.
Таблица!
Распределение обследованных больных по нозологическим формам
Заболевания Количество образцов Число больных
сыворотки крови
Нефроло1 ические 131 95
основная 1 р\ниа 88 58
ГН 59 35
Острый ГГ1 21 12
Нефритическая форма 13 7
Нефротическая форма 8 5
Хронический ГП 38 23
Нефротическая форма 14 10
Гематурическая форма 4 3
ЛИ 20 10
ТИН 29 23
группа сравнения 43 37
ПН 43 37
Пульмонолог ические 99 88
основная группа 58 51
БА тяж 30 27
БА ср тяж 28 24
группа сравнения 41 37
БР 41 37
контрольная группа 11 9
Доноры 15 15
ВСЕГО 256 207
Соотношение малшиков и девочек в исследуемых группах оказалось примерно равным, заисключением детей группы сравнения по нефрологаческим заболеваниям с явным преобладанием девочек -81,08% (таблица2).
Образцы сыворотки крови детей для дополнительных лабораторных исследований готовили из венозной крови центрифушрованием и хранили в двух пластиковых пробирках по 1,5 мл при 1 -25°С до анализа Общее количество образцов сыворотки крови составило 256 от 207 пациентов, разделенных на клинические Фуппь1по патогенетическим признакам (таблица 1).
Соотношение полов в исследуемых группах
Заболевания Расгг ределение по полу
нефроло! ические мальчики 37/41,35% девочки 58/58,65% всего 95
основная группа 30/51,78% 28/48 22% 58
1Н 16/64% 9/36% 25
ЛН 5/50% 5/50% 10
тип 9/39,13% 14/60,87% 23
группа сравнения 7/19,92% 30/81,08% 37
пульмонологические 49/55,68% 39/54.32% 88
основная группа 31/60,78% 20/39,22% 51
группа сравнения 18/48,65% 19/51,35% 37
контрольная группа 7/63,85% муж 4/36,36% жен 11
доноры 10/66,7% 5/33,3% 15
При исследовании образцов сыворотки крови больных использовали иммунохимические методы: ИДА по Оухтерлони в модификации Н.И.Храмковой и ГИАбелева (титрование со стандартной тест-системой) и ИФА Биохимические методы применяли ддя выделения и очистки белков Приготовление антигенов и получение антисыворотки для конструирования моноспецифической тест-системы на СБАГ составило часть самостоятельныхисследований
Методом ИФА определяли МПЧ р, КА и Т№а (Суйтшипе), СРБ(1>1а^08Ьс8у51ш1ЬаЬош1опе8), 0115 (Вю8оигсеМетайопа1)ИФА проводили на аппаратуре фирмы ВюТесЬтсв Уровень СБАГ определяли методом имунодиффузионнош титрования со стандартной тест-системой с использованием самостоятельно приготовленных реагентов. В части образцов СРБ определяли также методомИДАсшммерческойантисыворотюй
Ре^льтагьшсследованийиотобсунедение
В 256 образцах сыворотки крови детей, страдающих заболеваниями почек и бронхолегочной системы, в том числе с аутоиммунным компонентом, было изучено 5 белков, связанных с апоптозом, иммунорегуляцией и другими патогенетическими звеньями воспаления. Определяли уровень трех белков острой фазы. СРБ - классического 10
маркера острой фазы; СБАГ, отражающего процесс воспаления на всем протяжении, М1Р-1 р - наименее изученного среди БОФ, атакже выявляли показатель апоптоза и цитокины (ТМчх и ИЛ4) с целью установить закономерности продукции этих белков в процессе развитияилечениязаболеваний.
Анализ полученных результатов проводили с учетом распределения всех больных на основную группу (больные, страдающие патологией с доминирующим аутоиммунным компонентом - ГН, ЛН, ТИН, БА средней и тяжелой степени), группу сравнения (дети с неаутоиммунным типом воспаления - БР, ПН), контрольную группу условноздоровых детей, не имеющих аллергическихиинфекционныхзаболеваний
В основные обследуемые группы вошли дети с ГН и БА, так как по известным представлениям эти нозологические формы относятся к воспалительным заболеваниям, основным звеном которых является аутоагрессия, обусловленная растворимыми иммунными комплексами. При ГН появляются антинуклеарные антитела, антитела к гломерулярной базальной мембране и к антигенам почечной ткани Развитие БА у детей обусловлено изменением иммунного ответа с усилением ТЬ2-типа
В связи с тем, что апогггоз, как было ранее указано, играет важную роль в развитии аллергического воспаления, в первую очередь были проанализированы результаты параллельного определения 0115 с 1Ь4 и ТИРа, а также БОФ в группе больных с почечнойпатологией
Как видно из таблицы 3 и рис 1, максимальные значения по Б115 были отмечены при ГН и ТИН, минимальные - при ПН Что касается средних значений, то максимальными они были только при ГН. Такие результаты вполне согласуются с ролью апоптоза при заболеваниях с аутоиммунным характером воспаления и можно констатировать, что определяемый маркер апоптоза является показательным компонентом этого процесса.
Наиболее близкими к полученным значениям по ОЫ5 были индивидуальные результаты определения ТЫБа. Они были максимальными только при ГН, а минимальными при ЛН, хотя при ПН и ТИН тоже были невысокими. С учетом литературных данных о функциональной связи 0115 и ТМчх можно констатировать, что синтез Т№а при аутоиммунном заболевании достоверно отличается от его продукции при других процессахв точках.
Определение уровня l)R5,1L4, TNFa п БОФ r группах больных с почечной патологией
Концентраций 1 [iviiua больн ЫХ Доноры
ГН ЛН ТИН ПН
СРВ min-miix 698.3 -3472.5 296,64546.6 504.43842.6 719,73531.5 i 107.93095.1
нг/мл Ml m 1S37.9± 1684.71 2063.5- 2611.1± 2393,3 +
674.0 ¡490.4 1096.! 879.6 144,7
MIP- 1Р 1 tr/мл mia-max 409.22487.4 370.45042.6 1402.73292.3 440.1 -5410.8 438.43209.3
M+m 1612,3± 1918.0± 2416.1+ 2350.7+ ¡707.5^
132.0 348,2 ¡72.3* 318.4 235.8
IL4 нг/мл min-шах 0 -70.38 0-40.34 0-45.66 0-44.52
M ±m 23.77= 19.43= 13.14= 16.38= 20.8±
3.41** 2.43 2.80** 2,50 0.2)
TNFa нг/мд mîn-max 0-206.47 о 0-10.17 0-12.03
M±m 24,36= 0 1.49± 2.04= 3.3 7±
9.19** 0.64** 0.78** 0.46
1Ж5 нг/мл mi и- max 0-40 5 0-12.75 0-24.11 0-6.87 -
Mi m 17,47= 6.08± 6.22± 2.11=
2 ()3*** 0,95*** 2.19*** 0 47*4*
Примечание; * р<0.05 достоверность различий с донорами; ** р<0.01 достоверность различий по 1Ь4 и группах ТИП-До поры и ГН-ТИН, по ЮТа - ГН-Доноры, ТИН-Доноры, ГН-ТИН, ГН-НН; *** р<0.001 достоверность различий в группах ГН-ЛН. ГН-ТИН, ГН-ПН, ЛН-Г1Н.
Средние значения уровни Тиража и 111
по группам уд«ТАЙ с почечной ПЯТОПОГИ^Й
ГН ИЛ Г тин ПН ■ Контроль
Рис.1. Средние значений уровня ТКРа и 11..4 в группах у детей с почечной патологией
Что касается НА, то еш индивидуальные значения приГНвдвараза I превышали максимальные значенияв других группах, однако средние показатели различались не столь значительно.
Но при подсчете коэффициентов корреляции и детерминации лишь в группе ГН между DR5, TNFa и 1L4 определена достоверная взаимосвязь.
Индивидуальнь1еуровшСРБиМ1Р-1рбььчимаксимальтшмиши ЛН и П11 соответственно, асредние их величины при III I и ТИН с III1 соответственно (рис 2). И только СБАГ имел максимальну ю частоту выявления при ПН и ТЙН. То есть, даже при нематематическом анализе можно сделать заключение о связи двух ЮФ с иными звеньями , патогенеза, чем последовательная цепь собьггай апоптоза. БОФ, вероятно, больше связаны с непосредственными процессами изменения клеток-мишеней очага воспаления, 1L и DR5 с участием иммуногомпеюнтных клеток.
Средние значения уровня СРБ и MlP-1betta по нозологическим группам
3000
111
о------1
NCA «1Р-1Ь<М!а
■ ГН «ЛН ТИН ПН »Доноры
Рис.2. Средние значения уровня СРБ и MIP-1 [} ПО группам у детей с почечной патологией
При сравнении результатов анализа в группе детей с почеч] юй патологией с данными определения DR5 и ингерлейкинов у детей с бронхолегочной патологией (таблица 4, рис 3) обнаружены идентичные ,тайные в случаях ГН и БА, что, возможно, связано с наличием общею звенапагогенезаэтих двухзаболеваний.
11ри БА средней тяжести отмечены самые высокие значения DR5. Ею уровень был чуть ниже при тяжелом течении БА и совсем низким при БР
Определение уровня 1Ж5,11,4 и Т>Т<л в группах больных с бронхолегочной патологией
Группа болы) мх Кончен ГШ 5. ш мл тт-тах М-т 1 ришт 0И| 114. 1 Мт-тах зел1'ляём1 г/мл М+т IX белков ЮТа, гтп-тах НГ-МЛ М+т
ЬЛ 1 иж. 11 20± 0-37 79 2.49* 12.4252.41 21.27-3.41 0-3.48 1.03^ 0.49** 1 80± 1,29**
БА ср.шж. 0-92.74 'з'з^ Ог, 938.78 153.19= 90.12 0-16.72
БР 3 49* о-т 0 79* 12.3942.33 21.19= 1.77 0-12 20 0.76± 0.40**
Кон гроль 20.8* 0.2! - 3.37.+0.46
11римечание:* р<0.01 достоверность различий БАтяж.-БР; ** р<0.001 достоверность ........... с контролем.
Средние значения уровня ОР!5. ТМРа^а и 11.4 по нозологическим группам
1, 1
и п1 ^пмЯ
0(15 14 ТМРаНа
НГН «АН □ ТИН □ПН ■г А -I. □ БДср-та* Я"'" 2 Контроле
1
Рис.3. Средние значения уровня ТМ-а и 11,4
по группам у детей с почечной и бронхолегочной патологией 11ршечание; среднее значение уровня 1Ь4 в группе БА ер тяж указано в масштабе 1:10
(153,19 нг/мл)
11ри НА средней зяжхти такж; отмечены максимальные значения 1Ь4 и ТЫи. хотя при тяжелом 1ечении БА и ВР как индивидуальные
максимальные значения, так и средние показатели КА были близки, а по Т№абьшипракшческиоданашвь1мисредниезначения.
Особая картина продукции БЫ5, П_4 и Т№а при тяжелом течении БА в ошичие от состояния средней тяжести может объясняться изменением характера морфо-функционального звена и иммунного огвега-появлениеапопгозорезистетпныхСЕ)4+ Т-лимфоцигов.
При анализе полученных данных в зависимости от пола детей была выявлена следующая каршна Почти во всех группах уровень БК5 и ТЫРа оказался выше у девочек, за исключением БА (как тяжелой, так и среднейтя^сти)дляВК5иПНдляТЫРа
Более высокий уровень И4 был выявлен также у девочек в группах ГО, БА тяжелой и сред ней тяжести и в контрольной группе, в остальнькфушахвьшеэтогпоказательбьшумалшишв Сучеюмтого, что в контрольной группе уровень П_4 достоверно выше у девочек, наиболее достоверными в диагностическом плане представляются изменения И_4 у малшишв всех нозшошческих груш за исклкнением БА средней тяжести, кощанаблюдается повышение показателя в 14разу малшиювив7разудевочек.
Белки воспаления СРБ и МПЧР изучались талью в группах больных с нефрологическими заболеваниями. Достоверные различия уровня СРБ между мальчиками и девочками были только в группе ЛН, с преобладанием егоумалтнишв ЛишьвгруппеПНзначениябыливыше у девочек. Данные по М1Р-1 р распределились в обратном соотношении по полу За исключением группы больных ЛН показатели оказались вышеумалшш<ов(вгруппах1^Т]ЖиГШ),нод были толью в группе ПН, хде наиболее высокие значения М1Р-1Р были у малшишв
Проведен анализ уровня белков и в соответствии с возрастными группами (первую составили дети от 1 до6лел;вгорую-ог7до 12 лети трегью-аг13 до 18лег)
По уровню ОЫ5 преобладание высоких значений чаще встречалось у детей старшего возраста, за исклкнением группы ГО, ще выгошезшчешябышошеченывмладшейгруппе
Так же, как в случае 0115, показатели уровня Т№а с наиболее высокими значениями в группе ГО преобладали у детей младшего возраста В нозологических группах больных ГО показатели с возрастом шли по убыванию уровня Т№а По другим нозологическим группам заметные отличия уровня были отмечены в группе ПН, ще
наибольшими оказались значения у детей среднего возраста, и БА при разной степени тяжести максимальные значения наблюдались как в младшей,такивстаршейгруппе.
1^иуТ№оцдоста1отновышшезначенвд1Ыимелиместопри ГН у детей младшего возраста с динамикой к убыванию с увеличением возраста. По другим нозологическим формам соотношение уровня П_4 отличалось. Показатели были достоверно более высокими при БА средней тяжести в группах детей старшего и младшего возрастов. Причем, в группе детей старшего возраста показатели были выше, чем в группе детей младшего возраста В группе ПН, также выше значения оказались у детей старшего возраста. А в группах ЛН, ТИН, БА тяжелого тшенияиБРпреобладаливышкиезначенияудетеймладшеговозраста
Таким образом, при ГН была выявлена общая тенденция трех белков (0115, ТМчх и НА) к распределению их уровня в зависимости от возраста Все они имели максимальные значения у детей младшего шзраста,иТ№аи1Ыубывашсувеличениемвс8раста.
Анализ уровня СРБ выявил наиболее высокие значения его у детей младшего возраста в группе ПН, среднего возраста в группах ГН и ТИНистаршеговозраставгруппеПП
Интенсивность синтеза СРБ и БЫ5 в аналогичных грушах по нозологииразличнавзависимосгиогвозраста.
При определении МПМР его высокие значения были большей частью у детей среднего возраста (в нозологических группах ЛН, ТИН, ПН) и лишь в группе ГН выше оказались значения у детей младшего возраста У детей же старшего возраста показатели были наоборот самыми низкими, креме труппы ПН, в которой они занимали промежуточное положение. Как в случае с СРБ самые высокие значения атеченыприГЩшвразныхтзрастныхфуппах.
При анализе динамических данных каждого из белюв по всем нозологическим группам в большей части имелась общая тенденция снижению Только П_4 имел тенденцию к снижению лишь в чуть более половиныслучаев,востальных-повышение
Характерными оказалисьизменения каждого из белков в группе ГН. при остром ГН отмечалась тенденция к повышению (кроме прихроничесшм-кснижению.
При полном анализе динамических данных по всем белкам в каждой отдельной нозологической группе были выявлены некоторые
общие закономерности При сравнении ранее полученныхрезультатов по определению 0115 и острофазовых белков МГР-113 и СРВ в группе больных с заболеваниями почек было выявлено, что динамические изменения в индивидуальных случаях по всем трем показателям являются однонаправленными за исключением шести случаев из 30. Достоверные динамические изменения уровня БОФ были выявленыв 19 случаях Один из них представлен на рис 4 - это случай ЛН, при котором СРБ, МПЧр, ЕЬ4 и БК5 имели динамику понижения с дальнейшимповышением.
Рис 4 Уровень концентрации БЯ5 (пг/мл), ЮТа (иг/мл), 1Ь4 (нг/мл), СБАГ (мг/л), М1Р-1р (нг/мл) и СРБ (нг/мл) в динамике при ЛН
На графике видно, что оба осгрофаювых белка имеют полную мониторинговую идентичность в направлениях изменения концентрации белков Кроме того, этой я® динамической картине, но чутьменеевыраженно,подчиЁ№отсяВК5и1Ь4.Ре^ СБАГ в этих сыворотках имели обратную динамику. Т№а в данном случаебылравенО
При анализе закономерностей продукции четырех белков (СБАГ,СРБ,М1р-1ри0115)бьшавь1явленаследующаякар1ина
Динамика уровня СБАГ и СРБ совпадала в 52,17% -26,09%, диагностически значимое повышение СБАГ и СРБ выявлено в 26,66% - 8,69% однонаправленное изменение уровня белюв по отношению к
ддскриминационной величине наблюдалось у МПМР и СРБ в 43,33% случаев (в 26,66% возрастание), МПЧр и СБАГ - в 52,17% (в 26,08% возрастание), СБАГ и СРБ в 34,78% (в 8,69% возрастание); МПЧр, СБАГиСРБв26,09%-(в8,69%возрас1ание).
Всего случаев превышения дискриминационной величины по М1Р-1риСРБбьшо56,66%,поСБАГ-34,78%.
ВК5иСБАГимешпараллельнуюдинамиьув26,09%(в13,04% возрастание и в 13,04% снижение), в 60,87% случаях разнонаправленную, то есть при высоких значениях ОБЬ уровень СБАГ был низким и наоборот БК5 и СРБ имели однонаправленные изменения в 40,0% - (в26,66% возрастание - и в 13 3 3% снижение); БК5 и МГР-1 р - в 63,33% (в 40,0% возрастание и в 2333% снижение). Этот факт согласуется с литературными сведениями о функциональной связи указанных белков в формировании патогенетических молекулярных реакций привоспалении
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что все БОФ связаны с разными патогенетическими звеньями и могут иметьзначешевзаимнодошлняющихдиагаостическихфакгоров
Показано, что мониторинговое определение всех пяти показателей воспаления может быть полезно в оценке статуса больного. Каждый из показателей отражает на момент анализа, каше патогенетическое звено активно и как оно изменяется под воздействием применяемыхтерапевтическихмеюдов.
выводы
1. Изученные показатели БОФ, ТОТа, И_4, при заболеваниях бронхолеючной системы и почек у детей отражают разные звенья патогенеза БОФ, вероятно, больше связаны с непосредственными процессами изменения клеток-мишеней очага воспаления, ТМчх, IЬ4 и БК5 - с участием иммуношмпетеншых клеток
2 Выявлена зависимость продукции БОФ (СРБ, МПМр, СБАГ) от выраженности и характера воспалительного процесса. Концентрация СРБ и МПЧ{3 максимально возрастала при ПН (2611.1±8796 нг/мл и 2350.7^3184 шУмл соответственно). Частота выявления СБАГ превалировала при ГО и ТИН, что подтверждает формальностъеговключениявгруппуБОФ.
3. Установлено, что синтез 1Ж5, Т№а и КА превалировал в случаях заболеваний с аутоиммунным и аллергическим компонентами. Максимальные значения были отмечены при ГН (1Ж5 17.47±2.93 тУмл,Т№а24 36^ 19нг/мл,1Ь423.77±3 41нг/мл).
4. При бронхолегочных заболеваниях у детей показатели 1Ь4, ПМГа и БК5 идентичны ташвым при заболеваниях почек. Максимальные значения отмечены при БА средней тяжести (ИД ШЛ^ьЗОЛ^таБа 180±129иБИ513.04±5 39),минимальные-приБР(1Ь421.19±1 77,Т№а0.76±0.40и01153 49±0.79)
5. При тяжелом течении БА показатели
1Ь4 и Т№а достоверно ниже, чем при БА средней степени тяжести, что может объясняться изменением характера морфо-функционального звена и иммунного ответа - появлением апоптозорезистентньк СЮ4+ Т-лимфоцитов, и расцениваться как неблагоприятный критерий развитиязаболевания.
6 Определены новые диагностические и прогностические алгоритмы использования иммунохимических тестов на белки воспаления и 0115. При ГН наиболее значимыми оказались изменения продукции 0115 и ТМчх, что связано с их индукцией апопгоза, при БА -1Ь4, что шд1Вфл<даегся его кпючевойрольюврегуляции синтеза^, а при банальном воспалении - истинно острофазового СРБ и макрофагального М1Р-1 р.
СПИСОКРАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. ЮАВоробьева / Иммунофлюоресцентное изучение белшв беременности в плаценте и других органах // Материалы межвузовской научной конференции молодых ученых и студентов «Белки-маркеры патологических состояний». - Астрахань-Москва, 1999.-С.9-10.
2. Д М.Никулина, Т.Б.Воробьева, М.А.Володин, ЮАВоробьева, ТВ.Руднева / Revealing trophoblast specific beta-globulin in endometrial tissues // Tumor biology //- 21.S1 00 Abstracts of XXVllI meeting of the international society for oncodevelopmental biology andmedicme (ISOBM)2000. - Mumch(Gemiany),2000 -P152
3 В В Куликов, Ю.А.Воробьева, Ю Костина / Иммунофлюоресцентное изучение локализации белков беременности в тканях эндометрия и плаценты // Материалы 81-й итоговой студенческой научной конференции «Биология и медицина нарубеже веков». - Астрахань.-2001 -С212-216.
4 ПА Иванов, Ю.А.Воробьева, Т.С Оганесян, ЛИ Дербенева, Л.В.Заклякова / Comparative analysis of acute-phase markets and AFP to blood diseases and inflammations // IX International symposium on biology of tumor markets. - Barcelona (Spain), 12-15 февраля2ДОЗАЬ8Ьжтооок.-2003 -P.125
5. ЮА.Ворооьева, ТС Оганесян / Сравнительное изучение белков острой фазы и АФП при различных воспалительных заболеваниях и онкозаболеваниях крови // Приложение к материалам 84-ой итоговой студенческой конференции с материалами межкафедральной научной студенческой конференции «Биологические основы жизнедеятельности человека». - Астрахань, 2003.-С.78-80.
6. Ю.А.Воробьева, Д М Никулина, П.А Иванов, НАБелопасова / Изучение маркера апоптоза у детей с воспалительными заболеваниями // Материалы III нгучной конференции и школы-семинара для молодых ученых «Белки-маркеры патологических состояний», посвященной 40-летию открытия АФП и 75-летию профессора Ю С Татаринова- Асграхань-Москва,2003. -С.85-88
7 ДМ Никулина, П.А Иванов, Ю.А.Воробьева, Н А.Белопасова / Comparative analysis of acute-phase )rotein and apoptosis marker levels m the patient blood / XXXII Meeting of the international society for
fi
oncodevelopmental biology and mediane (ISOBM) 19-23 June 2004 -Helsinki (Finland),2004. -P 94.
8 Д.М Никулина, Ю.А.Воробьева, Т.Б Воробьева / Продукция белков воспаления и рецептора апопгоза при некоторых аутоиммунных заболеваниях // Материалы научнсьпракгической конференции и школы-семинара для молодых ученых с международным участием «Современные достижения фунд аментальных наук в решении актуальных проблем медицины». -Астрахань-Москва,2004. - С. 118-122
9 Ю.А.Воробьева, Д М.Никулина, П.А.Иванов, ХББоробьева/ Сравнительный анализ продукции белков воспаления и рецептора апопгоза при некоторых аутоиммунных заболеваниях у детей // Известия высших учебных заведений Северо-Кавказский регион «Актуальные проблемы диагностики и лечения иммуноопосредованных и аллергических заболеваний», Естественные науки.-2006 -С 14-17.
10 Д.М Никулина, В М Мирошников, Ю.А.Воробьева, Т Б.Воробьева, П.А.Иванов, КС.Сеидов / Иммунохимические маркеры при воспалительных, аутоиммунных и опухолевых заболеваниях // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» - Астрахань-Волгоград-Москва,2006.-С 19-21.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АД артериальное давление
БА бронхиальная астма
БОФ белки острой фазы
БР бронхит
ГН гломерулонефрит
ИДА иммунодиффузионный анализ
ИФА иммуноферментиый анализ
ЛН липоидный нефроз
ЛПУ лечебно-профилактическое учреждение
НИР научно-исследовательская работа
ПН пиелонефрит
СБАГ связанный с беременностью альфа2-гликопротеин
СРБ С-реактивный белок
ТИН тубулоинтерстициальный нефрит
УЗИ ультразвуковое исследование
ХПН хроническая почечная недостаточность
ЭКГ электрокардиограмма
ЭЭГ электроэнцефалограмма
DR5 Death Receptor 5 или TNF-related apoptosis-uiducmg ligands
IL1 интерлейкин 1
IL4 интерлейкин 4
MIP-lp макрофагальный белок воспаления 1 бетта
TNFa фактор некроза опухолей альфа
ПОЛУПАНОВА ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРО!
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ И ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНШ БЕЛКОВ ОСТРОЙ ФАЗЫ И МАРКЕРА АПОПТОЗА ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК И БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕ1
Автореферат диссертации на соискание ученой степей кандидата медицинских наук
Подписано в печать 05.09.2007г. Бумага «Снегу Типография АГМА. Тираж 100 экз. Зак №
Издательство АГМА 414000, г Астрахань, ул Баки
Оглавление диссертации Полупанова, Юлия Александровна :: 2007 :: Астрахань
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА I Обзор литературы. Апоптоз как общебиологический механизм гибели клеток.
1.1. Морфологические и молекулярно-биохимические изменения в процессе апоптоза.
1.1.1. Пути передачи апоптотического сигнала в клетку.
1.1.2. Этапы апоптоза и связь его с клеточным циклом.
1.2. Апоптоз и аутоиммунные заболевания.
1.3. Молекулярные аспекты воспаления при аутоиммунных заболеваниях.
1.4. Биологическая роль и клинико-диагностическое значение маркеров апоптоза и воспаления.
1.4.1. DR5.
1.4.2. СБАГ.
1.4.3. MIP 1(3.
1.4.4. СРБ.
1.4.5. Интерлейкины. IL4.
1.4.6. ФНО. TNFa.
ГЛАВА II Материалы и методы.
2.1. Общая характеристика обследованных больных.
2.2. Объем и характеристика материала лабораторного исследования.
2.3. Иммунохимические и биохимические методы исследований.
2.4. Методы статистического анализа.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
ГЛАВА III Изучение продукции БОФ, IL и DR5 при заболеваниях легких и почек у детей с преимущественно аутоиммунным характером воспаления.
3.1. Сравнительное изучение БОФ, IL и DR5 по нозологическим группам.
3.2. Изучение БОФ, IL и DR5 у детей с учетом возраста и пола.
3.3. Мониторинговый анализ показателей воспаления и апоптоза при заболеваниях легких и почек с аутоиммунным компонентом у детей.
ГЛАВА IV Установление закономерности продукции и диагностического значения изучаемых белков по результатам корреляционного анализа.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Полупанова, Юлия Александровна, автореферат
Одной из актуальнейших проблем педиатрии является осложненное течение острых респираторных вирусных инфекций с бронхообструктивным синдромом [78]. При отсутствии врожденной патологии причиной бронхообструк-тивного синдрома является сочетание инфекционных и аллергических заболеваний, которые сопровождаются превалированием ТЬ2-типа иммунного ответа [81, 88, 104, 178]. Наиболее распространенное аллергическое заболевание — это БА [11, 12, 80, 136, 167]. По данным эпидемиологических исследований 2003 года ею страдает до 10% детского населения [10].
В настоящее время все больше исследователей проявляют интерес к проблеме почечной патологии у детей, что объясняется ее высоким удельным весом в структуре болезней и серьезностью прогноза [79, 117, 118, 134]. Несвоевременно распознанное заболевание и поздно начатое лечение часто лежат в основе прогрессирования патологического процесса и развития ХПН, вызывающих задержку роста и развития ребенка и приводящих к инвалидизации, сокращению продолжительности жизни. Заболевания почек у взрослых нередко бывают продолжением болезни, начавшейся в детском возрасте [32, 44, 112, 184, 273].
Среди заболеваний почек у детей чаще всего встречаются ПН и ГН [143, 163]. ПН характеризуется склонностью к хроническому течению и только в ряде случаев приводит к формированию ХПН [120]. ГН имеет выраженный аутоиммунный компонент и, как правило, приводит к почечной недостаточности. В том и другом случае имеет место реакция воспаления, однако, принципы лечения различные [4, 68, 122, 187; S.Segerer et al., 2000].
Более 30 лет назад рядом авторов были проведены первые исследования по изучению роли БОФ при аутоиммунных процессах [Г.А.Трубников, Д.М.Никулина, В.И.Балашов и др., 1972-1975; П.П.Прошина, Д.М.Никулина, 1978; C.H.W.Horne, 1986 и многие другие]. К настоящему времени установлено участие этих белков в механизмах реактивности организма. Например, СРБ связан с системой комплемента [99, 100, 101, 102, 119], СБАГ обладает имму-носупрессивными свойствами [N.A.Bersinger, 1990; Д.М.Никулина, 1993], поэтому определение роли белков в патогенетическом механизме, а также определение их диагностической значимости представляет особый интерес [82, 121, 123; В.В.Долгов, 1997; P. Kes, 2000].
В последние годы центр тяжести изучения патогенеза аутоиммунных и воспалительных заболеваний заметно сместился в сторону определения различных регуляторных молекул иммунной системы - цитокинов [28, 142, 156; Н.С.Черкасов, 2004]. Доказано, что цитокины являются эндогенными индукторами синтеза БОФ [П.Г.Назаров, 2005; P.Locksley, 2001; T.Feng, 2004]. Однако не может быть однозначной оценки результатов определения различных цитокинов из-за существования взаимозамещаемости биологических эффектов этих регуляторов [3; В.Ф.Чехун, 2000; Н.М.Бережная, 2006].
В случае развития ГН значительную роль играет нарушение баланса между процессами повреждения и восстановления клеток клубочка [A.R.Kitching, 2002; C.Stambe, 2003]. В своих исследованиях Baker и соавт. и Shimizu и соавт. показали, что активация апоптоза у больных нефритом подавляет воспалительные явления в клубочке и уменьшает риск развития возврата ГН.
Следовательно, апоптоз является необходимым в организме механизмом для освобождения от чужеродных клеток и клеток, успевших выполнить свою функцию [15, 67, 271]. Многие факторы среды воспалительного очага выступают индукторами апоптоза, в том числе TNFa, DR5, IL1 и другие [Н.Е. Сурна-кова, 2006]. Антивоспалительными свойствами обладает IL4 [16].
Но до сих пор остаются не до конца ясными молекулярные механизмы, определяющие течение и исход воспалительных заболеваний с аутоиммунным компонентом.
Цель исследования
Установить клинико-диагностическое и прогностическое значение белков, ассоциированных с воспалением, и маркера готовности к апоптозу при заболеваниях почек и бронхолегочной системы у детей.
Изучаемые явления - зависимость продукции маркера апоптоза и белков воспаления от характера воспалительного процесса, его выраженности и длительности.
Задачи исследования
В задачи исследования входило:
1. Определить уровень СРБ, М1Р-1|3, СБАГ в крови детей с различными воспалительными, в том числе заболеваниями легких и почек с аутоиммунным компонентом.
2. Определить уровень TNFa, IL4 в крови детей с различными воспалительными, в том числе заболеваниями легких и почек с аутоиммунным компонентом.
3. Изучить содержание маркера апоптоза DR5 в крови детей с воспалительными, в том числе с аутоиммунным компонентом, заболеваниями легких и почек.
4. Провести корреляционный анализ для установления закономерностей продукции и диагностического значения изучаемых белков.
5. Разработать новые диагностические и прогностические алгоритмы на основе белков воспаления и DR5 для указанной патологии.
Научная новизна исследования
Впервые было проведено комплексное изучение молекул, отражающих разные звенья патогенеза заболеваний с аутоиммунным компонентом у детей. Установлена зависимость продукции маркера апоптоза и белков воспаления от выраженности заболевания и характера воспалительного процесса.
Впервые изучены DR5 и MIP-ip при указанных заболеваниях у детей.
Впервые показана корреляционная взаимосвязь СРБ, MIP-1J3, TNFa, СБАГ и DR5 между собой с учетом патогенеза и разработаны новые диагностические критерии заболеваний с аутоиммунным компонентом у детей.
Практическая значимость исследования
Иммунохимические тесты на изученные белки (БОФ, TNFa, IL4 и DR5) могут быть использованы в качестве дополнительных лабораторных критериев при уточнении диагноза, оценке тяжести и прогнозе исхода заболеваний почек и легких у детей, а также при профилактических обследованиях для предупреждения развития запущенных форм заболеваний.
Все перечисленное, в свою очередь, составит основу экономической эффективности использования результатов данной НИР.
Предложенные рекомендации могут найти применение в клинико-лабораторной практике как специализированных стационаров, так и ЛПУ общего профиля.
Основные положения, выносимые на защиту
1. БОФ, TNFa, IL4 и DR5 отражают разные звенья патогенеза у детей с различными воспалительными, в том числе с аутоиммунным компонентом, заболеваниями почек. БОФ, вероятно, больше связаны с непосредственными процессами изменения клеток-мишеней очага воспаления, TNFa, IL4 и DR5 - с участием иммунокомпетентных клеток.
2. Продукция БОФ (СРБ, MIP-ip, СБАГ) зависит от выраженности и характера воспалительного процесса. Концентрация СРБ и М1Р-1(3 максимально возрастает при банальном воспалении - в группе ПН. Частота выявления СБАГ превалирует при ГН и ТИН, что подтверждает формальность его включения в группу БОФ.
3. Синтез DR5, TNFa и IL4 преобладает в случаях заболеваний с аутоиммунным и аллергическим компонентами как в группе бронхолегочных, так и нефрологических нозологий. Их максимальные значения отмечены в группе ГН и БА средней тяжести, а минимальные значения получены в группах сравнения - ПН и БР. В группе ГН между DR5, TNFa и IL4 определена достоверная прямая взаимосвязь.
4. Достоверное снижение продукции DR5, IL4 и TNFa при тяжелом течении БА по сравнению с их показателями при БА средней тяжести отражает изменения морфо-функционального звена и иммунного ответа и расценивается как неблагоприятный критерий развития заболевания.
5. Мониторинговое определение всех пяти показателей воспаления отражает на момент анализа активность определенного патогенетического звена и его изменение под воздействием применяемых терапевтических методов, что положено в основу формирования диагностических и прогностических алгоритмов использования иммунохимических тестов на белки воспаления и DR5.
Личное участие автора в получении результатов исследования
Клиническое исследование с анкетированием лиц контрольной и основной групп, обработка лабораторного материала, получение тест-системы на СБАГ и постановка реакций с ее использованием, анализ, обобщение и статистическая обработка результатов проведены лично автором работы.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на заседаниях кафедры биологической химии с курсом клинической лабораторной диагностики и конференциях ГОУ ВПО АГМА, на международных научных конференциях молодых ученых «Белки - маркеры патологических состояний» (Астрахань - Москва, 1999, 2003гг.), на научно-практической конференции молодых учёных с международным участием «Современные достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань-Москва, 2004г.), на научно-практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань-Волгоград-Москва, 2006), были представлены на XXVIII и XXXII Meetings of the international society for oncodevelopmental biology and medicine (ISOBM) (Мюнхен, Германия, 2000 и Хельсинки, Финляндия, 2004).
По теме диссертации опубликовано 10 научных статей, 2 из них в ВАК рецензируемых изданиях. Оформлена заявка на изобретение.
Внедрение результатов исследования: результаты диссертации включены в учебный план кафедр биологической химии с курсом клинической лабораторной диагностики и педиатрии лечебного факультета Астраханской государственной медицинской академии.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 134 страницах, дополнена приложениями на 17 страницах и состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы исследования», «Собственные исследования», «Обсуждение полученных результатов», выводов, списка литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетическое и диагностическое значение белков острой фазы и маркера апоптоза при заболеваниях почек и бронхолегочной системы у детей"
выводы
1. Изученные показатели БОФ, TNFa, IL4, DR5 при заболеваниях бронхо-легочной системы и почек у детей отражают разные звенья патогенеза. БОФ, вероятно, больше связаны с непосредственными процессами изменения клеток-мишеней очага воспаления, TNFa, IL4 и DR5 - с участием иммунокомпетент-ных клеток.
2. Выявлена зависимость продукции БОФ (СРБ, М1Р-1|3, СБАГ) от выраженности и характера воспалительного процесса. Концентрация СРБ и М1Р-1|3 максимально возрастала при ПН (2611.1±879.6 нг/мл и 2350.7±318.4 нг/мл соответственно). Частота выявления СБАГ превалировала при ГН и ТИН, что подтверждает формальность его включения в группу БОФ.
3. Установлено, что синтез DR5, TNFa и IL4 превалировал в случаях заболеваний с аутоиммунным и аллергическим компонентами. Максимальные значения были отмечены при ГН (DR5 17.47±2.93 пг/мл, TNFa 24.36±9.19 нг/мл, IL4 23.77±3.41 нг/мл).
4. При бронхолегочных заболеваниях у детей показатели IL4, TNFa и DR5 идентичны таковым при заболеваниях почек. Максимальные значения отмечены при БА средней тяжести (IL4 153.19±90.12, TNFa 1.80±1.29 и DR5 13.04±5.39), минимальные - при БР(1Ь4 21.19±1.77, TNFa 0.76±0.40 и DR5 3.49±0.79).
5. При тяжелом течении Б А показатели DR5, IL4 и TNFa достоверно ниже, чем при БА средней степени тяжести, что может объясняться изменением характера морфо-функционального звена и иммунного ответа - появлением апоптозорезистентных CD4+ Т-лимфоцитов, и расцениваться как неблагоприятный критерий развития заболевания.
6. Определены новые диагностические и прогностические алгоритмы использования иммунохимических тестов на белки воспаления и DR5. При ГН наиболее значимыми оказались изменения продукции DR5 и TNFa, что связано с их индукцией апоптоза, при БА - IL4, что подтверждается его ключевой ролью в регуляции синтеза IgE, а при банальном воспалении - истинно острофазового СРБ и макрофагального MIP-ip.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Полупанова, Юлия Александровна
1. Абдурасулова, И.Н. Цитокиновые механизмы глутаматэргической модуляции аутоиммунных нейродегенеративных процессов в центральной нервной системе: автореферат диссертации кандидата биологических наук. -М., 2004. 23 с.
2. Абрамова, Т.В. Функциональная активность нейтрофильных гра-нулоцитов при хроническом гломерулонефрите у человека: диссертация кандидата биологических наук. 2005. - 128 с.
3. Александрова, Ю.Н. Роль системы цитокинов в патологии перинатального периода // Педиатрия. 2007. - Т.86.№ 1. - С. 116-118.
4. Алексеева, Е.И. Глюкокортикостероиды: иллюзии и реальность / Е.И. Алексеева, Т.М. Бзарова // Актуальные вопросы кардиоревматологии на VIII Конгрессе педиатров России: Современные проблемы профилактической педиатрии. М., 2003. - С. 45-51.
5. Алекперов, Т. Фактор некроза опухоли альфа при системной склеродермии / Т. Алекперов, А.В. Тимченко, E.JI. Насонов // Клин. мед. — 2003.-№12.-С. 4-7.
6. Алешкин, В.А. Значение определения С-реактивного белка для диагностики и мониторинга острых и хронических инфекций / В.А. Алешкин, Л.И. Новикова // Рос. мед. журн. 1997. - №5. - С. 48-52.
7. Аллахвердиева, Л.И. Некоторые аспекты патогенеза и лечения респираторной аллергопатологии у детей и подростков // Иммунология. -2006. Т.27.№ 1. - С. 34-40.
8. Бабаченко, И.В. Особенности клеточного звена и цитокинового иммунного ответа у детей, больных коклюшем / И.В. Бабаченко, Н.Э. Ярв, Н.М. Калинина, Г.Я. Ценева // Цитокины и воспаление. 2006. - №4. - С.3-9.
9. Бажина, О. В. Клинико-иммунные аспекты поражения почек при системных васкулитах и системной красной волчанке: автореферат диссертации кандидата медицинских наук. М., 2000. - 20с.
10. Балаболкин, И.И. Бронхиальная астма у детей / И.И. Балаболкин. М.: Медицина, 2003. - 320 с.
11. Балаболкин, И.И. Атопия и аллергические заболевания у детей // Педиатрия. 2003. - №3. - С. 99-102.
12. Балаболкин, И.И. Современный взгляд на проблему лечения аллергических болезней у детей // Рос. педиатр, журнал. 2007. - №1. — С. 4-8.
13. Барышников, А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишикин. М.:Эдиториал УРСС, 2002. - 320 с.
14. Батенева, Е.И. Использование количественной полимеразной цепной реакции для оценки цитокинового профиля человека / Е.И. Батенева, О.Ю. Трофимов, P.M. Хаитов, А.Е. Шульженко, Л.П. Алексеев // Иммунология. 2006. - Т.27.№1. - С.9-13.
15. Белушкина, Н.Н. Особенности регуляции апоптоза при опухолевых, вирусных и аутоиммунных заболеваний: диссертация доктора биологических наук. М., 2004. - 142 с.
16. Бережная, Н.М. Иммунологические исследования в клинике: состояние вопроса // Иммунология. 2006. - №1. - С. 18-22.
17. Бойчук, С.В. Механизмы апоптоза лимфоцитов в периферической крови больных атопической бронхиальной астмой / С.В. Бойчук, И.Г. Мус-тафин // Аллергология. 2001. - №1. - С. 3-9.
18. Бойчук, С.В. Спонтанный и глюкокортикостероидиндуцирован-ный апоптоз лимфоцитов больных атопической бронхиаль-ной астмой: роль митохондрий и CD95 / С.В. Бойчук, И.Г. Мустафин // Аллергология. 2002. -№1. - С. 13-20.
19. Бойчук, С.В. Ключевая роль митохондрий в апоптозе лимфоцитов / С.В. Бойчук, М. И. Миннебаев // Бюлл. эксп. биол. и мед. 2001. - №12. -С.644-647.
20. Бойчук, С.В. Механизмы апоптоза лимфоцитов при атопических заболеваниях: автореферат диссертации доктора медицинских наук. 2002.38с.
21. Бойчук, С.В. Механизмы глюкокортикоидиндуцированного апоптоза лимфоцитов крови при атопической бронхиальной астме /С.В. Бойчук, И.Г. Мустафин //Казанский медицинский журнал. 2002. - №3. - С. 182-185.
22. Болдырева, М.Н. HLA и естественный отбор. Гипотеза «преимущества функциональной гетерозиготности» / М.Н. Болдырева, Л.П. Алексеев //Иммунология. 2006. - Т.27.№3. - С. 172-176.
23. Бондарев, Н.Э. Взаимодействие альфа2-макроглобулина и фактора некроза опухолей альфа: диссертация кандидата медицинских наук. — 1995.-94 с.
24. Боровиков, В.П. Программа Statistica для студентов и инженеров / В.П. Боровиков-М., 2001.- 176 с.
25. Ботвиньева, В.В. Цитокиновый ответ при бронхообструктивном синдроме у детей / В.В. Ботвиньева, М.Г. Романцов, С.С. Антонова, M.JI. Дмитриева // Мед. иммунология. 2000. - Т.2 - С. 152.
26. Бутюгов, А. А. Взаимодействие реактантов острой фазы воспаления и цитокинов с бактериальными токсинами: диссертация кандидата медицинских наук. 1998. - 138 с.
27. Вельтищев, Ю.Е. Профилактическая и превентивная нефрология (генетические и экопатогенные факторы развития нефропатий): лекция. / Ю.Е. Вельтищев, М.С. Игнатова. М. 1996. - 61 с.
28. Вершигора, А.Е. Общая иммунология / А.Е. Вершигора. Киев: Выща школа. -1990. - 736 с.
29. Ветра, Я.Я. Цитокины / Я.Я. Ветра, JI.B. Иванова, И.Э. Крейле // Гематология и трансфузиология. 2000. - №4. - С. 45-49.
30. Владимирская, Е.Б. Механизмы апоптотической смерти клеток // Гематология и трансфузиология. 2002. - №2. - С. 35-40.
31. Воеводин, Д.А. Цитокиногормональные взаимодействия: положение об иммуноэндокринной регуляторной системе / Д.А. Воеводин, Г.Н. Розанова // Педиатрия. 2006. - №1. - С. 95-102.
32. Галкина, Е.В. Взаимодействие между С-реактивным белком, сывороточным амилоидом Р и интерлейкином-8 и их роль в регуляции функций нейтрофилов: автореферат диссертации кандидата биологических наук. -1998.- 18 с.
33. Ганковская, Л.В. Система цитокинов амниотической жидкости при внутриутробной инфекции / Л.В. Ганковская, О.В. Макаров, JI.B. Ко-вальчук, И.В. Бахарева, JI.C. Идрисова, Е.Н. Долгина // Вопр.практ.пед. -2006.-том 1 -№4-С. 19.
34. Гейко, О. А. Сравнительное изучение активности естественного пептидного комплекса почек и его синтетических аналогов при аутоиммунном нефрите / О.А. Гейко, Н.А. Боброва, И.П. Кайдашев // Эксперим. и кли-нич. фармакология. 1998. - №4. - С. 44-47.
35. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С.Гланц. М. -1998.-280 с.
36. Голенков, А.К. Клиническое значение растворимых молекул адгезии, апоптоза и SHLA класса I при лимфопролиферативных заболеваниях / А.К. Голенков, Т.А. Митина // Российский биотерапевтический журнал. — 2002. №1.-С. 60-64.
37. Головизин, М.В. Инфекция как пусковой фактор аутоиммунных процессов, обусловленных патологией Т-клеточной селекции // Иммунология.- 1996. -№1.-С. 12-17.
38. Горин, B.C. Белки беременности и макроглобулины в оценке течения неосложненного послеродового периода и при развитии локализованных форма послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний: автореферат диссертации доктора медицинских наук. 1996. - 47 с.
39. Гривенников, С.И. Биологические функции ФНО, продуцируемого отдельными видами клеток иммунной системы: диссертация кандидата биологических наук. 2004. - 119 с.
40. Григорьева, Т.Ю. Неравномерность апоптоза и активации субпопуляции Т-лимфоцитов в норме и при некоторых иммунопатологических процессах: автореферат диссертации кандидата медицинских наук. 2002. -25с.
41. Детские болезни: Учебник / под ред. А.А. Баранова. М.: ГЕО-ЭТАР-МЕД, 2002. - 880 с.
42. Долгих, В.Т. Основы иммунопатологии / В.Т. Долгих. -Н.Новгород. 2000. - С. 156-162.
43. Дудник, Л.Б. Влияние билирубина на пероксидное окисление ли-пидов, активность сфингомиелиназы и апоптоз, индуцированный сфингози-ном и УФ-облучением / Л.Б. Дудник, А.Н. Цюпко, А.В. Хренов, А.В. Алесен-ко//Биохимия.-2001. №9.-С. 1252-1262.
44. Ефуни, С.С. Динамика перераспределения иммунокомпетентных клеток при аутоиммунных заболеваниях: автореферат диссертации кандидата медицинских наук. — 1988. -25 с.
45. Жолобова, Е.С. Иммуногенетические особенности ювенильных хронических артритов // Актуальные вопросы кардиоревматологии на VIII Конгрессе педиатров России: Современные проблемы профилактической педиатрии, Москва, 11-14 фев.2003г. 2003. - С. 25-29.
46. Земское, A.M. Биохимическая составляющая иммунопатологии / A.M. Земсков, В.М. Земсков, В.А. Ворновский, JT.A. Новикова // Иммунопатология, аллергология и инфектология. 2000. - №4. - С. 37-47.
47. Иванец, Т.А. Аутоиммунные процессы в патогенезе пиелонефрита у беременных женщин: диссертация кандидата медицинских наук. 1986. -233с.
48. Ивашкин, В. Т. Процессы апоптоза и пролиферации при патологии желудочно-кишечного тракта и печени / В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина, О.Ю. Бондаренко // Росс. журн. гастроэнтер., гепат., колопрокт. 2002. - №6. -С.38-43.
49. Игнатова, М.С. Вклад генетики в развитие детской нефрологии // Рос.вестник перинатологии и педиатрии. 2006. - №1. - С. 34-42.
50. Игнатова, М.С. Актуальные проблемы нефрологии детского возраста: прошлое, настоящее и будущее // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. 2006. - Т.51.№6. - С. 52-57.
51. Ильенкова, Н.А. Уровень цитокинов воспаления в сыворотке крови и в конденсате выдыхаемого воздуха у детей с острым бронхитом и пневмонией (краткое сообщение) // Рос.вестник перинатологии и педиатрии. -2006. Т.51.№3. - С. 61.
52. Ильинская, И.Ф. Апоптоз, апоцитоз и их роль в иммунном ответе // Лабораторная диагностика. - 2002. - №3. - С.66-72.
53. Иммунофизиология / под ред.Е.А.Корневой. СПб.: Наука., 1993. - 684 с.
54. Исаков, Д.В. Влияние С-реактивного белка на передачу сигналов от интерлейкина-4: автореферат диссертации кандидата медицинских наук. -2001.- 18 с.
55. Йегер, Л. Клиническая иммунология: в 3 т. / Л. Йегер. -М.-.Медицина, 1986. т. 1. - 480 с.
56. Йегер, Л. Клиническая иммунология: в 3 т. / Л. Йегер. -М.Медицина, 1986. -т.2 512 с.
57. Иегер, Л. Клиническая иммунология: в 3 т. / Л. Иегер. -М.Медицина, 1986. т.З. -448 с.
58. Керашева, С.Н. Алгоритмы исследования системы нейтрофильных гранулоцитов у детей с бронхиальной астмой: диссертация кандидата биологических наук. — 2003. 128 с.
59. Ким, С.В. О диагностическом значении количественного определения С-реактивного белка в акушерстве и гинекологии // Особенности репродуктивной функции у женщин с генитальной инфекцией: Сб.науч.тр. -1991.-С. 65-66.
60. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. 1996. - №2. - С. 52-56.
61. Клиническая биохимия / под ред.В.А.Ткачука. М.: ГЭОТАР-МЕД., 2002.-С.338.
62. Клиническая иммунология / под ред. А.В. Караулова. М.: Медицинское информационное агентство., 1999. - С. 531.
63. Клинические рекомендации: пульмонология 2005-2006 / под ред. А.Г.Чучалина. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2005. - 240 с.
64. Клочков, В.В. Аутоиммунные процессы в патогенезе острого пиелонефрита / В.В. Клочков, В.В. Гончаров, В.В. Кротов // Пленум правления Всероссийского общества урологов: Материалы, Екатеринбург, 15-18 окт.1996г. 1996. - С. 46-47.
65. Колесников, А.П. Диагностика и дифференцированное лечение нарушений в иммунной системе при иммунопатологических заболеваниях: диссертация доктора медицинских наук. 2000. - 277 с.
66. Коновалова, Е.Н. Апоптоз и межклеточное взаимодействие при бронхиальной астме и хроническом обструктивном бронхите: диссертация доктора медицинских наук. 2001. - 202 с.
67. Короткова, Т.Н. Провоспалительные иммунные факторы при атопии и пищевой непереносимости у детей раннего возраста с атопическим дерматитом / Т.Н. Короткова, Т.Б. Сенцова, С.Н. Денисова, М.Ю. Белицкая //
68. Российский педиатрический журнал. 2007. - №2. — С. 27-32.
69. Корулина, М.В. Информативность регуляторных субпопуляций периферических Т-лимфоцитов и оценка способности к экспрессии Fc-гамма-R на поверхности Т-лимфоцитов при беременности: диссертация кандидата медицинских наук. 1994. - 125 с.
70. Кране, В.М. Физическое развитие детей с почечной патологией // Педиатрия. 2007. - Т.86.№1. - С. 73-79.
71. Кузнецова, Н.И. Особенности бронхиальной астмы при бактериальной сенсибилизации детей: диссертация доктора медицинских наук. -2004.- 186 с.
72. Кузьменко, Л.Э. Особенности клинико-иммунологического статуса у новорожденных при бронхиальной астме матери / Л.Э. Кузьменко, В.В. Малиновская, B.C. Сускова, Н.Ф. Башакин, И.И. Бочарова // Вопросы практической педиатрии. 2006. - Т1. №4. - С. 34-35.
73. Купер, Э. Сравнительная иммунология / Э. Купер. М.: Мир. -1980.-422с.
74. Лебедев, М.Ю. Морфофункциональное состояние Т-клеточного звена иммунитета у тяжелообожженных больных: диссертация кандидатабиологических наук. 2001. - 139 с.
75. Лебедева, И.Е. Повышенная чувствительность Т-лимфоцитов новорожденных детей к апоптозу, влияние IL2, IL4, IL7 на апоптоз и пролиферацию Т-клеток новорожденных: диссертация кандидата биологических наук -2001.-166 с.
76. Лепехина, Л.А. Изучение иммуномодулирующей активности белков беременности и возможности использования тестов на них для оценки иммунокоррекции: диссертация кандидата медицинских наук. — 2001. — 167 с.
77. Локшина, Э.Э. Роль генетических маркеров в ранней диагностике атопических заболеваний / Э.Э. Локшина, О.В. Зайцева // Педиатрия. 2006. - №3. - С. 87-89.
78. Локшина, Э.Э. Маркеры аллергического воспаления у детей из группы высокого риска по развитию бронхиальной астмы /Э.Э. Локшина, О.В. Зайцева // Педиатрия. 2006. - №4. - С. 94-97.
79. Лопатина, В.А. Использование полиоксидония для коррекции иммунной системы при бронхообструктивном синдроме у детей / В.А. Лопатина, С.В. Ширшев // Иммунология. 2006. - Т.27.№4. - С. 241-245.
80. Лусс, Л.В. Практическое пособие по клинической иммунологии и аллергологии под ред. Р.М.Хаитова / Л.В. Лусс, Н.В. Хорошилова. М., 2005.-212 с.
81. Мальцев, С.В. Состояние парциальных функций почек и функционального почечного резерва при хроническом пиелонефрите у детей / С.В. Мальцев, Т.В. Михайлова, С.С. Винокурова // Педиатрия. 2006. - №5. -С. 13-17.
82. Мальцева, Н.В. Иммунорегуляторные свойства альфа2-макроглобулина / Н.В. Мальцева, О.Ф. Лыкова, Т.В. Конишева, P.M. Зорина, С.В. Архипова, Т.С. Чирикова, Н.А. Зорин // Рос. журн. иммунологии. 1996. -№1.- С. 55-60.
83. Мальцева, Н.В. Сравнительное изучение иммунологическихсвойств альфа2-макроглобулина и ассоциированного с беременностью аль-фа2-гликопротеина: автореферат диссертации кандидата биологических наук. -1991.-24 с.
84. Маринич, В.В. Особенности спектра сенсибилизации и состояния иммунной системы у детей с различной степенью тяжести бронхиальной астмы: автореферат диссертации кандидата медицинских наук 2004. - 19 с.
85. Маянский, Н.А. Каспазонезависимый путь клеточной гибели ней-трофилов человека, индуцированный TNFa / Н.А. Маянский, Д. Рос, Т. Кай-перс // Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2№1. - С. 29-35.
86. Мещерякова, Г.М. Особенности иммунометаболических нарушений и методы их коррекции при сочетании некоторых аутоиммунных заболеваниях: диссертация кандидата медицинских наук. 1999. - 156 с.
87. Минеев, В.Н. Апоптоз и активность рибосомальных цистронов клеток периферической крови при бронхиальной астме / В.Н. Минеев, И.И. Нестерович // Аллергология. 2003. - №1. - С. 15-19.
88. Моисеева, Е.Г. Патофизиологическая характеристика фагоцитоза и роль апоптоза и лизосомальных ферментов в механизмах аллергического воспаления: автореферат диссертации кандидата биологических наук. 2001. -19 с.
89. Назаров, П.Г. Иммунологические нарушения, связанные с дефицитом С-реактивного белка в организме // Иммунология. 1996. - №3. -С.33-37.
90. Назаров, П.Г. Реактанты острой фазы воспаления / П.Г. Назаров. СПб.: Наука. 2001. - 423 с.
91. Назаров, П.Г. С-реактивный белок: фактор воспаления, связывающий и инактивирующий ацетилхолин / П.Г. Назаров, И.Б. Крылова, Н.Р. Евдокимова, Г.И. Нежинская, А.А. Бутюгов // Цитокины и воспаление. -2006. Т.5б,№4. - С. 32-35.
92. Насонов, E.JI. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека // Терапевт, арх. 2001. - №8. - С. 43-46.
93. Невзорова, В. А. Апоптоз и воспаление при бронхиальной астме / В.А. Невзорова, Т.Н. Суровенко // Терапевт арх. 2001. - №12. - С. 92-96.
94. Невская, Л.В. Цитокины и аутоантитела при вирусных гепатитах и вакцинации: диссертация кандидата биологических наук 1998. - 151 с.
95. Немов В.В., Ивашкина С.Г., Никитина З.И. Исследование некоторых маркеров аутоиммунного процесса при привычном невынашивании беременности // Материалы II Российского форума «Мать и дитя», Москва, 18-22 сент. 200г. - 2000. - С.260-261.
96. Олейник, Е.К. Особенности экспрессии CD95 на лимфоцитах периферической крови при онкологической и аутоиммунной патологиях / Е.К. Олейник, М.И. Шибаев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. - №9. -С. 324-326.
97. Олейник, Е.К. Система апоптоза Fas-FasL в онкогенезе / Е.К. Олейник, М.Ю. Донников, В.М. Олейник // Иммунология. 2004.- Т.24, №4. -С. 251-255.
98. Орлова, Е.Е. О патогенетической роли растворимой формы Fas-рецептора при аллергических заболеваниях органов дыхания у детей / Е.Е.
99. Орлова, Н.В. Пивень, Л.М. Беляева // Иммунопатология, аллергология, ин-фектология. 2002. - №3. - С. 46-51.
100. Осипенко, A.JT. Особенности клинико-иммунологических показателей у детей с хронической бронхолегочной патологией: автореферат диссертации кандидата медицинских наук. 1999. — 19 с.
101. Остроносова, Н.С. Влияние низкоинтенсивного излучения НЕ-NE-лазера на лабораторные показатели больных бронхиальной астмой // Иммунология. 2006. - Т.27.№3. - С. 151-154.
102. Папаян, А.В. Клиническая нефрология дестского возраста / А.В. Папаян, Н.Д. Савенкова. Ст-Петербург: Сотис, 1997. - 718 с.
103. Перевезенцева, Ю.Б. Апоптоз и его роль в патогенезе заболеваний почек // Нефрология. 2001. - №4. - С. 17-23.
104. Петров, И.В. Иммунологические последствия взаимодействия С-реактивного белка с липопротеинами плазмы: автореферат диссертации кандидата медицинских наук. 1994. - 20 с.
105. Петров, Р.В. Иммунология / Р.В. Петров. М.'.Медицина, 1982. —368 с.
106. Петросян, Э.К. Влияние полиморфизма гена р53 на течение и исходы хронического гломерулонефрита у детей и подростков / Э.К. Петросян, Л.И. Ильенко, А.Н. Цыгин, А.Е. Шестаков, В.В. Носиков // Педиатрия. 2006. - №5.-С. 4-7.
107. Петросян, Э.К. Роль генетического полиморфизма IL4 и 13 в развитии нефротического синдрома с минимальными изменениями у детей и подростков / Э.К. Петросян, А.Н. Цыгин, А.Е. Шестаков, В.В. Носиков // Педиатрия. 2006. - №5. - С. 7-9.
108. Петросян, Э.К. Полиморфизм гена CTLA-4 у детей с хроническим гломерулонефритом / Э.К. Петросян, Л.И. Ильенко, А.Н. Цыгин, А.Е. Гестаков, В.В. Носиков // Иммунология. 2007. - Т.28.№1.- С. 7-9.
109. Полевщиков, А.В. С-реактивный белок и сывороточный амилоид
110. Р в системе иммунорегуляции: автореферат диссертации доктора биологических наук. 1997. - 40 с.
111. Полунин, М.В. Роль реабилитационной терапии в мембран-стабилизации иммунокомпетентных клеток при пиелонефритах у детей: диссертация кандидата медицинских наук. 2003. - 142 с.
112. Пономарева, Н.В. Оптимизация иммуносупрессивной терапии нефротического синдрома первичного гломерулонефрита у детей: диссертация кандидата медицинских наук. 2004. - 125 с.
113. Посисеева, Л.В. Роль «новых» плацентарных белков при невынашивании беременности / Л.В. Посисеева, Е.Л. Бойко, А.В. Дружинин // Охрана здоровья семьи: (сб.науч.тр.). 1996. - С. 11-16.
114. Прикладная иммунология / под ред. проф.А.А. Сохина и проф. Е.Ф. Чернушенко. Киев: Здоров'я, 1984. - 320 с.
115. Романова, Н.В. Интерлейкины ip, 4, 6 и фактор некроза опухоли а у больных с ограниченной и системной формами склеродермии / Н.В. Романова, Н.П. Шилкина, Н.Ю. Ильяной // Иммунология. 2006. - Т.27.№2. -С. 101-104.
116. Рекен Мартин Роль Thl и Th2 клеток в механизме аутоиммуни-тета / Рекен Мартин, Т. Бидерман, А. Огилви // Дет. ревматология. 1997. -№4.-С. 47-53.
117. Робинсон, М.В. Морфоцитохимические особенности лимфоцитов в норме, при дестабилизирующих воздействиях и при аутоиммунных процессах и заболеваниях: автореферат диссертации доктора биологических наук. -1994.-58 с.
118. Рылеева, И.В. Патогенетические основы эффективности аллер-генспецифической иммунной терапии и иммунофармакотерапии атопической бронхиальной астмы у детей: диссертация доктора медицинских наук — 2004. 202 с.
119. Сафина, A.M. Использование цинкита в комплексном лечении больных хроническим пиелонефритом // Педиатрия. 2006. - №5. - С. 62-67.
120. Сепиаилвили, Р.И. Основы физиологии иммунной системы / Р.И. Сепиашвили. М.: Медицина - Здоровье, 2003. - 240 с.
121. Симбирцев, А. С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т.1№1. - С. 9-16.
122. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. - Т.3№2. - С. 16-22.
123. Синюхин, В.Н. Иммунологические аспекты острого пиелонефрита / В.Н. Синюхин, Л.В. Ковальчук // Урология. 2002. - №1. - С. 7-11.
124. Смирнов, И.Е. Детская аллергология: руководство для врачей / под ред. А.А. Баранова, И.И. Балаболкина. М., 2006. - С. 32-105.
125. Соколовская, А.А. CD-95-рецепторно-лигандная система в лекарственно-индуцированном апоптозе: автореферат доктора биологических наук.-2001.-С. 26.
126. Справочник педиатра / под ред. М.Я.Студеникина. М.: Издательпресс, полиформ-3, 1997. 400 с.
127. Справочник по иммунотерапии / под редакцией А.С.Симбирцева.- СПб.: Диалог, 2002. 480 с.
128. Стакиишйтис, Д.В. Исследование альфа 1-ингибитора протеиназ и альфа2-макроглобулина в сыворотке крови при заболеваниях мочевых органов у детей: автореферат диссертации кандидата медицинских наук. 1988.- 19 с.
129. Степанова, Р.Н. Беременность и аутоиммунные нарушения // Акушерство и гинекология. 1996. - №1. - С. 6-8.
130. Степченко, М.А. Цитокиновый статус у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией // Иммунология. — 2007. Т.28.№1. - С. 19-22.
131. Талаев, В.Ю. Пролиферация и апоптоз Т.клеток пуповинной крови: связь с состоянием здоровья новорожденных, влияние ИЛ2, ИЛ4, ИЛ7 и дексаметазона на эти параметры / В.Ю. Талаев, И.Е. Лебедева // Russian jurnal of immunology. 2001. - №1. - С. 29-38.
132. Талаев, В.Ю. Пролиферация Т-клеток и апоптотических моно-нуклеарных клеток пуповинной крови: связь с состоянием новорожденных, влияние ИЛ2, ИЛ4, ИЛ7 и дексаметазона на эти параметры / В.Ю. Талаев, И.Е. Лебедева // Иммунология. 2001. - №3. - С. 29-35.
133. Талаев, В.Ю. Действие клеток цитотрофобласта на созревание и функцию Т-лимфоцитов, продуцирующих цитокины / В.Ю. Талаев, М.А. Ломунова // Иммунология. 2006. - Т.27.№2. - С. 68-72.
134. Тернер-Уорвик, М. Иммунология легких / М. Тернер-Уорвик. -М.Медицина, 1982. 336 с.
135. Токсамбаева, С.Ж. Острая фаза воспаления: С-реактивный белок и его роль в регуляции иммунитета: автореферат диссертации доктора медицинских наук. 1996. - 54 с.
136. Тяжкун, Ю.А. Влияние беременности на цитокиновую регуляцию иммунного ответа при бронхиальной астме: автореферат диссертации кандидата медицинских наук. 2003. - 22 с.
137. Уразметова, М.Д. Иммунологический анализ патогенеза и имму-носупрессивная коррекция экспериментальных аутоиммунных заболеваний (адьювантный артрит и хронический гломерулонефрит): автореферат диссертации доктора медицинских наук. 1987. - 36 с.
138. Урусов, Д.Х. Исследование процесса апоптоза у пациентов с ВИЧ в корреляции с другими параметрами иммунитета: автореферат кандидата медицинских наук. 2001.-21 с.
139. Утц, И.А. Результаты применения препарата хифитол у детей с тубулоинтерстициальными поражениями почек / И.А. Утц, Н.Б. Захарова, М.Л. Костина // Рос.вестник перинатоогии и педиатрии. 2006. - №1. - С. 4346.
140. Фрейдлин, И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков / И.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров // Вест. Рос. АМН. 1999. - №5. С. 28-32.
141. Фрейдлин, И.С. Т-клетки: происхождение и функция // Мед. им-мунол. 2005. - Т.7, №4. - С. 347-354.
142. Хаитов, P.M. Экологическая иммунология / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, Х.И. Истамов. М.:ВНИРО, 1995. - 219 с.
143. Хасан Мохл, A.M. Исследование механизмов регуляции апоптоза лейкоцитов периферической крови у больных СКВ: диссертация кандидата биологических наук. 2004. - С. 17-22.
144. Царев, В.П. Феномен апоптоза и его значение в патологии // Известия АН Беларуси. Сер. Биологических наук. 2002. - №2. - С. 122-126.
145. Цой, Г.М. Иммунные реакции в возникновении анемии у больных хроническим гломерулонефритом при гемодиализной терапии: автореферат диссертации кандидата медицинских наук. 1988. - 24 с.
146. Черешнев, В.А. Иммунология воспаления: роль цитокинов / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев // Мед. Иммунология. 2001. - Т.З. - №3. - С.361-368.
147. Черных, Е.К Апоптоз лейкоцитов периферической крови индуцированный действием гипертермии и преднизолона у лиц с расстройством адаптации / Е.И. Черных, К.Г. Языков, В.Я. Семке // Бюл. эксп. биол. и мед. -2002.-№12-С. 617-619.
148. Чубарова, А.И. Роль медиаторов воспаления в патогенезе некро-тизирующего энтероколита новорожденных / А.И. Чубарова, Ю.Г. Мухина, П.В. Шумилов, Н.В. Степанова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. - Т4.№5-6. - С. 93-99.
149. Чугунова, О.Л. Заболевания органов мочевой системы у новорожденных // Рос.вестник перинат. и пед. 2006. - Т.51 .№2. - С. 18-23.
150. Чупров, П.И. С-реактивный белок у детей с острой деструкцией легких / П.И. Чупров, В.И. Балашов, Д.К. Ниязова // Актуальные вопросы хирургии: сб.науч.тр. 1994. - С. 145-149.
151. Чучалин, А.Г. Современные представления о патогенезе бронхиальной астмы // Атмосфера. 2001. - № 1. - С. 2-7.
152. Чучалин, А.Г. Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы / А.Г. Чучалин. М., 2005. - 52 с.
153. Чучалин, А.Г. Бронхиальная астма в России: результаты национального исследования качества медицинской помощи больным бронхиальной астмой / А.Г. Чучалин, А.Н. Цой, В.В. Архипов, Е.А. Гавришина // Пульмонология. 2006. - №6. - С. 94-102.
154. Шаврин, А.П. Исследование связи маркеров воспаления с уровнем артериального давления / А.П. Шаврин, Б.В. Головской // Цитокины и воспаление. 2006. - Т.5.№4. - С. 10-12.
155. Шебзухов, Ю.В. Роль фактора активации тромбоцитов и С-реактивного протеина в регуляции функциональной активности макрофагов: автореферат диссертации кандидата биологических наук. 1999. -24 с.
156. Шматкова, Ю.В. Особенности энергетического обмена клетки и цитокинового статуса у детей с хронической сердечной недостаточностью / Ю.В. Шматкова, Т.В. Бершова, Е.Н. Басаргина, М.И. Баканов // Педиатрия. -2006.-№2.-С. 17-21.
157. Arsura, M. TGFbl inhibits NF-kB/Rel activity inducing apoptosis of В cells: Transcriptional activation of kB // Arsura M., Wu M., Sonenshein G. E. Immunity. 1996.-Vol.5.-P. 31-40.
158. Asseman, C. An essential role for IL10 in the function of regulatory T cells that inhibit intestinal inflammation // Asseman C., Mauze S., Leach M.W. et al. J. Exp. Med. 1999. - Vol. 190. - P. 995-1004.
159. Athanassakis, I. T-regulatory cells: are we re-discovering T supressors? // Athanassakis I., Vassiliadis S. Immunol. Lett. 2002. - Vol.84. - P. 179-183.
160. Atkinson, Y.H. Recombinant human tumor necrosis factor alpha. Regulation of N-formylmethyonylleucylhpenylalanin receptor affinity and function on human neutrophils // Atkinson Y.H., Marasco W.A., Lopez A.F., Vadas M.A. J.
161. Clin. Invest. 1988. - Vol.81, №3. - P.759-765.
162. Baecher-AUan, C. Human CD4+ CD25hish regulatory cells in human peripheral blood // Baecher-Allan C., Viglietta V., Hafler D. A. J. Immunol. -2001.-Vol.167.-P. 1245-1253.
163. Baecher-Allan, C. Human CD4+ CD25+ regulatory T- cells // Baecher-Allan C., Viglietta V., hafter D. A. Semin. Immunol. 2004. - Vol.16 - P. 89-97.
164. Barnes, K.C. Dense mapping of chromosome 12ql3.12-q23.3 and linkage to asthma and atopy // Barnes K.C., Freidhoff L.R., Nickel R., et al. J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - 104:485-491.
165. Bellinghausen, I. Human CD4+CD25+ T cells derived from the majority of atopic donors are able to suppress TH1 and TH2 cytokine produktion // Bellinghausen I., Klostermann В., Knop J., Saloga J. J. Allergy Clin. Immunol.2003.-Vol.111.-P. 862-868.
166. Bluestione, J. A. Regulatory T-cells theraphy: is it ready for the clinic? // Bluestione J. A. Nat. Rev. Immunol. 2005. -Vol. 5. - P. 343-349.
167. Bogovic Crncic, T. Decidual NK cells use Fas/Fasl cytolytic pathway // Bogovic Crncic Т., Strbo N., Laskarin G. et al. Am. J. Reprod. Immunol.2004.-Vol.51.-P. 490.
168. Bensinger, S.J. Distinct IL2 receptor signaling pattern in CD4+CD25+ regulatory T cells // Bensinger S.J., Walsh P.T., Zhang J. et al. J.Immunol. 2004. -Vol.172.-P. 5287-5296.
169. Cao, Z. Role of angiotensin II in tubulointerstitial injury // Cao Z., Cooper M.E. Semin. Nephrol. 2001. - Vol.21. - P. 554-562.
170. Caramalho, I. Regulatory T cells selectivety express toll-like receptors and are activated by lipopolysaccharide // Caramalho I., Lopez-Catvalho Т., Ostler T. et al. J. Exp. Med. 2003. - Vol. 197. - P. 403-411.
171. Cassis, L. Natural versus adaptive regylatory T cells // Cassis L., Aiello S., Noris M. Contrib. Nephrol.-2005.-Vol. 146.-P. 121-131.
172. Cavani, A. Immunoregulation of hapten and drug induced immune reactions // Cavani A., Ottaviani C., Nassori F. et al.Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol.3. - P. 243-247.
173. Cerwenka, A. Fas- and activation-inducer apoptosis are reduced in human T cells preactivated in the presence of TGF-beta 1 // Cerwenka A., Kovar H., Majdic O., Holter W. J. Immunol. Vol. 156. - P. 459-464.
174. Chadwick, D. T cell subsets in infectious and autoimmune diseases / Chadwick D. a. Cardew G. Symp. on T cell subsets in infectious a. autoimmune diseases, London, 7-9 Mar., 1995. 1995. - P. 253-262.
175. Chappara, G. Evaluation of apoptosis of eosiniphils, macrophages, and T lymphocytes in mucosal biopsy speciments of patients with asthma and chronic bronchitis // Chappara G. et al. J.Allergy Clin. Immunol. 1999. -Vol.103.-P. 563-573.
176. Cormican, L. IFN-gamma but not IL-4 T cells of the asthmatic bronchial wall show increased incidence of apoptosis // Cormican L., O'Sullivan S., Burke C.M., Poulter L.W. J. Clin. Exp. Allergy. 2001. - Vol.31. - P. 731739.
177. Cupedo, 71 Development and activation of regulatory T cells in the human fetus // Cupedo Т., Nagasava M., Weijer K. et al. Eur. J. Immunol. 2005. -Vol.35.-P. 383-390.
178. Curts, J.H. A primer on cytokines: sources, receptors, effects, and inducers // Curts J.H., Meis J.F., Hoogkamp-Korstanje J.A. Clin. Microbiol. Rev. -1997. Vol. 10,№4. - P. 742-780.
179. De Keulenaer, G. W. Tumor necrosis factor alpha activates a p22phoxbased NADH oxidase in vascular smoth muscle // De Keulenaer G.W., Alexander R.W., Ushio-Fukai M. et al. Biochem. J. 1998. - Vol.329, pt3. - P. 653-657.
180. Dieckmann, D. Activated CD5+CD25+ T cells suppres antigen-specific CD4+ and CD8+ T cells but induce a suppressive phenotype only in CD4+ T cells // Dieckmann D., Plottner H., Dotterweich S., Schuler G. Immynology. -2005.-Vol.115.-P. 305-314.
181. Dunker, N. TGF-b is required for programed cell death in interdigital webs of the developing mouse limb // Dunker N., Schmitta K., Krieglsteina K. Mech. Dev. 2002. - Vol.113. - P. 111-120.
182. Earle, К. E. In vitro expanded human CD4+CD25+ regulatory T cells suppress effector T cell proliferation // Earle К. E., Tang Q., Zhou X. et al. Clin. Immunol. 2005. - Vol. 115. - P. 330-336.
183. Famularo, G. Soluble IL2 receptor, IL2 and IL4 in sera and supernatans from patient with progressive systemicnsclerosis // Famularo G., Procopio A., Giacomelli R. et al. Clin. Exp. Immunol. 1990. -Vol.81, N3. - P. 368-372.
184. Faucis, J.N. Induction of IL10 CD4+CD25+ T cells by grass pollen immunotherapy // Fancis J.N., Till S.J., Durham S.R. J. Allergy Clin. Immunol. -2003.-Vol. 111.-P. 1255-1261.
185. Farrar, J.D. T helper subset development: roles of instruction, selection, and transcription // Farrar J.D., Asnagli PI., Murphy K.M. J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109. - P. 431-435.
186. Forest, A. Eosinophil apoptosis in induced sputum from patients with seasonal allergic rhinitis and with asymptomatic and symptomatic asthma // Forest A., Teodoro C., Leone C. et al. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2000. - Vol.84. -P. 411-416.
187. Fortunato, S. J. IL1 beta is a better inducer of apoptosis in human fetal membranes that IL6 // Fortunato S. J., Menon R. Placenta. 2003. - Vol.24. -P. 922-928.
188. Fritzsching, В. In contrast to effector T cells, CD4+CD25+ FoxP3 regulatory T cells are highly susceptible to CD95 ligand- but not to TCR-mediated cell death // Fritzsching В., Oberle N., Eberhardt N. et al. J. Immunol. 2005. -Vol.175.-P. 32-36.
189. Gergen, P.J. Understanding the economic burden of asthma // Gergen P.J. J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - Vol.107, N5, Suppl. - P. S445-S448.
190. Gershon, R.K. Infectious immunoogical tolerance // Gershon R.K., Kondo K. Immunology. 1970. - Vol.18. - P. 723-725.
191. Glasser, R. Stress-associated immune modulation: relevance to viral infections and chronic fatigue sundrome // Glasser R., Kiecolt-Glasser J.K. Am. J. Med. 1998. Vol.105 - P. 35-42.
192. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention: NHLBI/WHO work-shop report. National Institutes of Health, National Heart Lung and Blood Institute. 2002.
193. Greasey, A.A. Biological effects of recombinant human tumor necrosis factor and its novel muteins on tumor and normal cell lines // Greasey A.A., Doyle L.V., Rreynolds T. et. al. Cancer Res. 1997. - Vol.47, №1. - P. 145149.
194. Gregg, R. The number of human peripheral blood CD4+CD25high regulatory T cells increases with age // Gregg R., Smith C.M., Clark F,J. et al. Clin. Exp. Immunol. 2005. - Vol. 140. - P. 540-546.
195. Hasegawa, M. Elevated serum tumor necrosis: association with pulmonary fibrosis // Hasegawa M., Fujimoto M., Kikuchi K. et al. J. Rheumatol. -1997. -Vol.24, №4. P. 633-655.
196. Hayashi, Y. Antigen specific T cell repertoire modificaion of CD4+CD25+ regulatory T cells // Hayashi Y., Tsukumo S., Shiota H. et al. J. Immunol. 2004. - Vol. 172. - P. 5240-5248.
197. Hoskin, D.W. TRAIL: a newly described effector mechanism of cytotoxic lymphocytes // Hoskin D.W. Modern aspects of immunobiology. 2000. -Vol. 1(4). - P. 136-139.
198. Huppertz, B. The apoptosis cascade morfological and immunohstochemical methods for its visualisation // Huppertz В., Frank H.-G., Kauffman P. Anat. Embryol. - 1999. - Vol. 200. - P. 1-18.
199. Hurer, V. Normal polyspecific immunoglobulin G (IVIg) in the treatment of autoimmune deseases // Hurer V., Kaveri S.V.,Kazatctkin M.D. J. Autoimmun. 1993. - Vol.6,№6. - P. 675-681.
200. Ihn, H. Demonstration of IL2, IL4 and IL6 in sera from patients with localized scleroderma // Ihn H., Sato S., fjimato M. et al. Arch. Dermatol. Res. -1995. Vol. 287, N2. - P. 93-97.
201. Ikuta, T. Human lymphocytes synthesize C-reactive protein // Ikuta T. , Okudo H., Ishibashi H. et al. Inflammation. 1986. - Vol.10, №3. - P. 223-232.
202. Jaffar, Z. CD4+ CD25+ T cells regulate airway eosinophilic inflammation by modulating the TH, cell phenotype // Jaffar Z., Sivakuru Т., Roberts K. J. Immunol. 2004. - Vol. 172. - P. 3842-3849.
203. Jayaraman, S. Resistance toFas-mediated T cell apoptosis in asthma // Jayaraman S., Castro M., O'Sullivan M. et al. J.Immunol. 1999. - Vol. 162. - P. 1717-1722.
204. Jonuleit, H. Infectious tolerance: Human CD25+ reguratory T cells convey suppressor activity to conventional CD4+ T helper cells // Jonuleit H., Schmitt E., Kakirman H. et al. J. Exp. Med. 2002. - Vol. 109. - P. 301-306.
205. Joswig, A. Apoptosis in uterine epithelium and deciduas in response to implantation: evidence for two different pathways // Joswig A., Gabriel H. D., Kibschull M., Winterhager E. Reprod. Biol. Endocrinol. 2003. - Vol.1. - P. 44.
206. Karagianidis, С. Glucocorticoids upregulated FOXP3 expression and regulatory T cells in asthma // Karagianidis C., Akdis M., Holopainen P. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - Vol. 114. - P. 1425-1433.
207. Karlsson, M.R. Allergen-responsive CD4+CD25+ regulatory T cells in children which have out-grown cow's milk allergy // Karlsson M.R., Rugtveit J., Brandtzaeg P. J. Exp. Med. 2004. - Vol.199. - P. 1679-1688.
208. Kavurma, M.M. Signaling and trascriptional control of Fas ligand gene expression // Kavurma M.M., Khachigian L.M. Cell Death Differ. 2003. -Vol.10.-P. 36-44.
209. Kribbben, A. Pathophysiology of acute renal failure // Kribbben A., Edelstein C.L., Schrier R.W. J. Nephrol. 1999. - Vol.l2,suppl.2. - P. S142-S151.
210. Lapteva, N. Activation and suppression of renin-angiotensin system in human dendritic cells // Lapteva N., Ide K., Nieda M. et.al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - Vol.296. - P. 194-200.
211. Leipe, J. Regulatory T cells in rheumatoid artritis // Leipe J., Skapenko A., Lipsky P. E., Schulze-Koops H. Arth. Res. Ther. 2005. - Vol. 7, N3. - P. 93.
212. Li, L. Rap 1-GTP is a negative regylator of Th cell function and promotes the generation of CD4+CD103+ regulatory T cells in vivo. // Li L., Greenwald r.J., Lafiiente E. M. et al. J. Immunol. 2005. - Vol. 175. - P. 31333139.
213. Linehan, D.C. CD4+CD25+ regulatory T cells in cancer // Linehan D.C., Goedegebuure P.S. Immunol. Res. 2005. -Vol.32. - P. 155-168.
214. Ling, E.M. Relation of CD4+CD25+ regulatory T cell supression о allergen driven T-cell activation to atopic status and expression of allergic disease // Ling E.M., Smith Т., Nguyen X.D. et al. Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 608-615.
215. Liu, M.E. The presence of cytokine-suppressive CD4CD25 T cell in the peripheral blood and synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis // Liu
216. М.Е., Wang C.R., Fung L.L. et al. Scand. J.Immunol. 2005. - Vol.62. - P. 312317.
217. Mamessier, E. T regulatory lymphocytes, atopy and asthma: a new concept in three dimensions // Mamessier E., Botturi K., Vervloet D., Magnan A. Rev. Mai. Respir. 2005. - Vol.22. - P. 305-311.
218. Marsh, D.G. Allergen nomenclatyre // Marsh D.G., Goodfriend L., King T.P. et al. Bull. WHO. 1986. - Vol. 64. - P. 767-770.
219. Martin, B. Supression of CD4+ T lymphocyte effector functions by CD4+CD25+ cells in vivo // Martin В., Banz A., Beinvenu B. et al. J. Immunol. -2004.-Vol.172.-P. 3391-3398.
220. McHung, R.S. CD4+CD25+ immunoregulatory T cell: gene expression analysis reveals a functional role for the glucocorticoid-induced TBF receptor //
221. McHung R.S., Whitters M.J., Piccirillo C.A., et al. Immunity. 2002. - Vol.16. -P. 311-323.
222. Melnikov, V.Y. Impaired IL-8 processing protects caspase-1 -deficient mice from ischemic acute renal failure // Melnikov V.Y., Ecder Т., Fantuzzi G. et.al. J. Clin. Invest. 2001. - Vol.107. - P. 1145-1152.
223. Miyawaki, T. Differential expression of apoptosis-related Fas antigen on lymphocyte subpopulations in human peripheral blood // Miyawaki Т., Uehara Т., Nibu R. et. al. J. Immunol. 1992. - Vol. 149. - P. 3753-3758.
224. Mosmann, T. Cytokines and immune regulation Clinical immunology: Princuples and practice / Ed. by R.Rich - Vol.1. - St.Luis: Mosby, 1996.-P. 217-230.
225. Murakoshi, H. Expresson of Fas/fas-ligand, Bcl-2 protein and apoptosis in extravillous throfoblast along invasion to the decidyals in human term placenta // Murakoshi H., Matsuro H., Laoag-Fernandez J.B. et al. Endocr. J. -2003.-Vol. 50.-P. 199-207.
226. Nagata, S. Apoptosis by death factor // Nagata S. Cell. 1997. - Vol. 88.-P. 355-363.
227. Nakamura, A. Role of angiotensin II- induced cAMP in mesangial TNF-alpha production // Nakamura A., Johns E.J., Imaizumi A. et.al. Cytokine. -2002.-Vol.19.-P. 47-51.
228. National Asthma Education and Prevention Programm. Expert Panel Repor: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma Update on Selected. Topics 2002. // J.Allergy. - 2002. - Vol.110. - №5. - suppl. - P. S141-S219.
229. Nelson, H.S. Advances in upper airway diseases and allergen immunotherapy // Nelson H.S. J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - Vol.113. - P. 635-642.
230. Ng, W.F. Human CD4+CD25+ cells: A naturally occuring population of regulatory T cells 11 Ng W.F., Duggan P. J., Ponchel F. et al. Blood. 2001. -Vol.98.-P. 2736-2744.
231. Nishikawa, H. Definition of target antigens for naturally occurring CD4+CD25+ regulatory T cells // Nishikawa H., Kato Т., Tawara I. et al. J. Exp. Med.-2005.-Vol.201.-P. 681-686.
232. O'Garra, A. Citokines induse the development of functionally heterogeneous T helper cell subsets // O'Garra A. Immunity. 1998. - Vol. 8. -P. 275-283.
233. Ostroukhova, M. CD25+ T cells and regulation of allergen-induced responses 11 Ostroukhova M., Ray A. Curr. Allergy Asthma Rep. 2005. - Vol.5. -P. 35-41.
234. Pace, L. IL4 modulation of CD4+CD25+ regulatory T cell-madiated suppression // Pace L., Pioli C., Doria G. J. Immunol. 2005. - Vol.174. - P. 7645-7653.
235. Pao, C.C. Differential expression of cytokine genes in cervical cancer tissues // Pao C.C., Lin C.Y., Yao D.S., Tseng C.J. Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1995. -Vol.214, №3.- P. 1146-1151.
236. Patarca, R. Cytokines and chronic fatigue sundrome // Patarca R. Ann. N. Y. Acan. Sci. -2001.-vol. 933.-P. 185-200.
237. Paust, S. Regulatory T cells and autoimmune diseases // Paust S., Cantor H. Immunol. Rev. 2005. - Vol.204. - P. 195-207.
238. Pittner, G. Component-resolved diagnosis of house-dust mite allergy with purified natural and recombinant mite allergens // Pittner G., Vrtala S., Thomas W. R. et al. Clin. Exp. Allergy. 2004. - Vol. 34. - P. 579-603.
239. Pongcharoen, S. Placental Fas and Fas ligand expression in normaly early, term, and molar pregnancy // Pongcharoen S., Searle R. F., Bulmer J. N. Placenta. 2004. - Vol. 25. - P. 321-330.
240. Powrie, F. A critical role for transforming growth factor-betta but not IL4 in the suppression of T helper type 1-mediated colitis by CD45RB (low) CD4+ cells // Powrie F., Carlino J., Leach M. et al. J. Exp. Med. 1996. - Vol.183. - P. 2669-2674.
241. Putnam, A.L. CD4+CD25high regulatory T cells in human autoimmune diabetes // Putnam A.L., Vendrame F., Dotta F., Gottlieb P.A. J. Autoimmun. -2005.-Vol.24.-P. 55-62.
242. Rafaeli, Y. Bichemical mechanism of IL-2 regulated Fas-mediated T cell apoptosis // Rafaeli Y., Vanparijs L., London C. A. et al. Immunity. 1998. -Vol. 8.-P. 615-623.
243. Ram, C.V. Role of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin-receptor blockers in the prevention of renal disease // Ram C.V., Vergne-Marini P. Curr. Hypertens. Rep. 1999. - Vol. 1. - P. 431-435.
244. Robinson, D.S. Regulation: the art of control? Regulatory T cells and asthma and allergy // Robinson D.S. Thorax. 2004. - Vol.59. - P. 640-643.
245. Sakaguchi, S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses // Sakaguchi S. Annu. Rev. Immunol. 2004. - Vol.22. - P. 531-562.
246. Sargent, I. The role of the innate immune system in type 1/type 2 immunity shifts in normal pregnancy and pre-eclampsia // Sargent I., Redcliffe J., Borzychowski A. et al. Am. J. Reprod. Immunol. 2004. - Vol. 51. - P. 460-461.
247. Schimpl, A. IL2 and autoimmune diseases // Schimpl A., Beberich I., Kneitz B. et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2002. - Vol. 13. - P. 369-378.
248. Schmidt-Weber, C.B. The role of the FOXP3 transcription factor in the immune regulation of allergic asthma // Schmidt-Weber C.B., Blaser K. Curr. Allergy Asthma Rep. 2005. - Vol.5. - P. 356-361.
249. Schwartz, R.H. Natural regulatory T cells and self-tolerance // Schwartz R.H. Nat. Immunol. 2005. - Vol.6. - P. 327-330.
250. Serra-Batles, J. Costs of asthma severity according to the degree of severity // Serra-Batles J., Plasa V., Morejon E. et al. Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 12, N6.-P. 322-326.
251. Shi, H.Z. Regulatory CD4+CD25+ T lymphocytes in peripheral blood from patients with atopic asthma // Shi H.Z., Li S., Xie Z. et al. Clin. Immunol. -2004.-Vol.113.-P. 172-178.
252. Sibbald, B. Familial inheritance of asthma and allergy //Allergy and allergic Diseases / Ed. A. B. Kay. Oxford, 1997. - P. 1177-1196.
253. Somerset, D.A. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD4 CD25 regulatory T-cell subset // Somerset D.A., Zheng Y. Kilby M.D. et al. Immunology. 2004. - Vol.112, №1. -P. 38-43.
254. Spinozzi, F. Difective expression of Fas-messenger RNA and fas receptor om pulmonary T cells from patients with asthma // Spinozzi F., Fizotti M., Agea F. et al. Ann. Intern. Med. 1998. -Vol. 128. - P. 1-40.
255. Stephens, D.P. An audit of the use of granulocyte colonystimulating factor in septic shock // Stephens D.P., Fisher D.A., Currie B.J. Intern. Med. J. -2002. — Vol.32,№4. P. 143-148.
256. Swin, S. L. IL-4 directs the development of Th2-like helper effectors // Swin S. L., Weinberg A. D., English M., Huston G. J. Immunol. 1990. - Vol. 145.-P. 3796-3806.
257. Taal, M.W. Evolving strategies for renoprotection: non-diabetic chronic renal disease // Taal M.W., Brenner B.M. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2001. - Vol. 10. - P. 523-531.
258. Taams, L.S. Peripheral generation and function of CD4+CD25+ regulatory T cells // Taams L.S., Akbar A.N. Curr. Top. Microbiol. Immunol. -2005.-Vol.293.-P. 115-131.
259. Thornton, A.M. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting IL2 production // Thornton A.M., Shevach E.M. J. Exp. Med. 1998. - Vol.188. - P. 287-296.
260. Thornton, A.M. Signal transduction in CD4+CD25+ regulatory T cells: CD25 and IL2 // Thornton A.M. Front. Biosci. 2006. - Vol. 11. - P. 921-927.
261. Thornton, C.A. Functional maturation of CD4+CD25+CTLA4+CD45 RA+ T regulatory cells in human T cell responses to environmental antigens/allergens // ThorntonC.A., Upham J.W., Wikstrom M.E. et al. J. Immunol. 2004. - Vol.l73. - P. 3084-3092.
262. Walfers, E.H. И Walfers E.H., Walkers I.A., Jibson P.W. Cochrane Database Syst. Rev. 2002. - Vol.4 - CD003901.
263. Wing, K. Characterization of human CD25+CD4+ T cells in thymus, cord and adult blood // Wing K., Ekmark A., Karlsson H. et al. Immunology. -2002.-Vol. 106.-P. 190-199.
264. Xaing, Z. Essential role of the prosurvival after allergic activation // Xaing Z., Ahmed A.A., Moller C. et al. J. Exp. Med. 2001. - Vol.194. - P. 1561 -1569.
265. Xiao, S. FasL promoter activation by IL-2 through SP1 and NFAT but not Egr-2 and Egr-3 // Xiao S., Matsui K., Fine A. et al. Eur. J. Immunol. 1999. -Vol. 29.-P. 3456-3465.
266. Yanagisawa, H. HgC12-indused acute renal failure and its pathophysiology I I Yanagisawa H. Nippon Eiseigaku Zasshi. 1998. - Vol.52. -P. 618-623.
267. Yeaman, G.R. CD8+ T-cells in human uterine endometrial lymphoid aggregates: evidence for accumulation of cells by trafficking // Yeaman G.R., Collins J.E., Fanger M.W., Wira C.K. Immunology. 2001. - Vol.102, №4. - P. 434-440.