Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-патогенетические варианты течения пароксизмальных состояний у детей раннего возраста и эффективность антиоксидантной терапии

На правах рукописи

Кадырова Асель Ширдакбековна

Клинико-патогенстическис варианты течения пароксизмальных состояний у детей раннего возраста и эффективность антиоксидантной терапии

14.01.08. - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Бишкек — 2012

005046081

005046081

Работа выполнена на кафедре педиатрии, детской хирургии и медицинской генетики Кыргызско-Российского Славянского

университета

Научные руководители:

Научный консультант

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Боконбаева Сырга Джоомартовна

кандидат медицинских наук, доцент

Василенко Виктория Викторовна

доктор медицинских наук, профессор

Узаков Орозалы Жаанбаевич

кандидат медицинских наук Бакаева Асель Курамаевна

Ведущая организация: Новгородский государственный

университет им. Ярослава Мудрого

Защита диссертации состоится « 2012 года в

/2 са°часов на заседании Диссертационного совета Д 730.001.06 КРСУ (720021, Кыргызская Республика, г. Бишкек, ул. Киевская, 44). E-mail: dissovetkrsu@mail.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КРСУ (720021, Кыргызская Республика, г. Бишкек, ул. Киевская, 44)

Автореферат разослан « » 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, * л ¿к 1

профессор /1 ' Г.М. Саатова

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

.'. Одной из основных проблем в педиатрии и детской неврологии являются пароксизмальные расстройства сознания у детей раннего возраста, сопровождающиеся судорожным или бессудорожным компонентом. Неэпилептические пароксизмы (НЭП) являются наиболее часто встречаемой патологией (от 60% до 70%) детей первых 3-х лет жизни (Кование А. 2006; Петрухин A.C. 2008; Темин П.А. 2007; Гузева В.А. 2007). Пароксизмальные состояния (ПС), встречающиеся в этом возрасте, отличаются разнообразием клинических проявлений и по своим внешним проявлениям напоминают эпилептические припадки (ЭП), тем самым, затрудняя их своевременную диагностику.

До настоящего времени остаются спорными вопросы этиологии, патогенеза, клинических и лабораторных критериев дифференциальной диагностики ПС у детей, приводящих, порой, к диагностическим ошибкам и назначению неадекватной терапии (Коровин A.M. 1984; Сафиуллина Ф.К. 1990, Малышко Л.Н. 1992; Бабаджанов Н.Д. 1991; Шибзухова М.С. 2000; Белоусова Е.Д. 2006; Лепесова М.М. 2007; Гузева В.А. 2007; Балакирева Е.А. 2010; Карась Ю.А. 2010).

Не полностью исследованы и не оценена значимость перинатальных и постнатальных средовых факторов риска развития ПС у детей. Актуальность проблемы НЭП предопределяется и тем, что существует высокий риск их трансформирования в ЭП, а в случае статусного течения — отрицательно влиять на нервно-психическое развитие детей (Бадалян Л.О. 1990; Василенко В.В. 1991; Сафиуллина Ф.К. 1990; Таирова Г.К. 2002; Зенков Л.Р. 2011, Мухин К.Ю. 2011).

Остается актуальной проблема разработки анамнестических, клинических и лабораторных критериев дифференциальной диагностики НЭП и ЭП. Не разработан алгоритм дифференциального подхода к лечению различных форм ПС у детей. (Гузева В.А., 1992; Таирова Г.К., 2002).

За последние годы накоплена информация об эпилептической активности на клеточном, субклеточном, и молекулярном уровнях организации центральной нервной системы (Крыжановский Г.Н. и др. 1988; Левитина Е.В., 1989; Атыканов А.О. 1998). Современная мембранология в качестве одной из концепций предопределяет структурно-функциональную дезорганизацию клеточных мембран, как ведущего базисного механизма развития различных патологических состояний. Доказано, что перекисное окисление липидов (ПОЛ) является неспецифическим проявлением патологического процесса. Установлена

роль ПОЛ и нарушения равновесия антиоксидантной системы (АОС) в развитии судорожных состояний (Крыжановский Г.Н. и др. 1988; Коровин A.M. 1991; Лапогонов O.A. 1999 и др.). Большинство работ было посвящено изучению эпилептических пароксизмов (Левитина Е.В. 1989; Шибзухова М.С. 2000). Практически не изучалось состояние ПОЛ и антиоксидантной защиты организма (АОЗ) у больных с НЭП. Имеются лишь отдельные сведения, что фебрильные судороги (ФС) сопровождаются усилением процессов ПОЛ с накоплением малонового диальдегида и снижением супероксиддисмутазы (Таирова Г.К. 2002).

Для дифференциальной диагностики и оценки риска трансформации НЭП в эпилепсию актуальным является изучение изменения уровня продуктов ПОЛ и степени АОЗ при НЭП. Большой практический, теоретический и социальный интерес представляет вопрос о медикаментозной терапии НЭП, в частности об эффективности антиоксидантной терапии.

Все вышеизложенное обусловило необходимость настоящих

исследований.

Целью исследования явилось изучение этиопатогенетических особенностей интенсивности процессов перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты организма в развитии пароксизмальных состояний у детей раннего возраста для оптимизации лечения и исхода заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить роль перинатальных и постнатальных риск-факторов в развитии пароксизмальных состояний у детей раннего возраста.

2. Определить состояние процессов перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты организма у детей с различными клиническими формами пароксизмальных состояний.

3. Разработать клинико-лабораторные критерии дифференциальной диагностики и трансформации неэпилептических приступов в эпилептические.

4. Дать оценку эффективности антиоксидантной терапии (картана) и определить его показания для применения в моно- и комплексной терапии при пароксизмальных состояниях у детей раннего возраста.

Научная новизна • Впервые определена ранговая значимость факторов риска в развитии пароксизмальных состояний у детей и трансформации неэпилептических пароксизмов в эпилептические.

• Установлены нарушения в виде активации процессов перекисного окисления липидов и снижения антиоксидантной защиты организма

: в развитии пароксизмальных состояний у детей.

• ; Выделены клинико-лабораторные критерии дифференциальной . .диагностики и трансформации неэпилептических пароксизмов в

эпилептические.

• Определена эффективность антиоксидантной терапии (картан) у , детей с неэпилептическими пароксизмами.

Практическая значимость работы

Проведенные исследования позволят расширить существующие представления о роли процессов ПОЛ и системы АОЗ в патогенезе ПС, а также рассмотреть их в качестве прогностических критериев трансформации НЭП в ЭП у детей раннего возраста. Кроме того, научно обосновать подходы к совершенствованию лечебных мероприятий при ПС у детей раннего возраста с использованием антиоксидантных препаратов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Течение и исход ПС у детей раннего возраста обуславливаются этиопатогенетическими факторами.

2. Уровень процессов ПОЛ и системы АОЗ организма в плазме крови больных детей являются дифференциально-диагностическим и прогностическим критерием трансформации неэпилептических пароксизмов в эпилептические.

3. Применение антиоксидантной терапии может служить альтернативным методом лечения детей с неэпилептическими пароксизмами.

Внедрение полученных результатов

Определение показателей процессов ПОЛ и системы АОЗ внедрены в практику работы городской детской клинической больницы скорой медицинской помощи г. Бишкек для диагностики и оценки эффективности лечебных мероприятий ПС у детей раннего возраста.

Результаты исследования внедрены в центры семейной медицины №15, в учебную программу и лекционный курс кафедры педиатрии, детской хирургии и медицинской генетики Кыргызско-Российского Славянского университета.

Апробация материалов диссертации.

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на научной конференции молодых ученых Кыргызско-Российского Славянского университета (2009, 2010 гг.); на клинической конференции, посвященной неотложным неврологическим состояниям детского возраста, городской детской клинической больницы скорой медицинской помощи г. Бишкек (2011г.); на практической конференции Станции скорой медицинской помощи, посвященной пароксизмальным состояниям детского возраста (2011г.); на врачебной конференции ЦСМ №15, посвященной судорожным состояниям у детей и методам лечения (2011); на научно-практической конференции «Здоровье детей - будущее нации» (2011г.); на заседании кафедры педиатрии, детской хирургии и медицинской генетики КРСУ (2011); на научном совете медицинского факультета Кыргызско-Российского Славянского университета (2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 статей в рецензируемых изданиях.

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе городской детской клинической больницы скорой медицинской помощи г. Бишкек, за период 2007-2010 гг. Общее число обследованных составило 159 больных детей в возрасте от 3 месяцев до 3 лет, страдавших ПС с нарушением сознания, которые составили основную клиническую группу. Для сопоставления специальных методов исследования обследовано 15 детей аналогичного возраста, с физиологическим акушерским анамнезом, неврологически и соматически здоровых.

Систематизация пароксизмальных состояний проводилась на основании проекта классификации эпилепсии, эпилептических синдромов и схожих заболеваний, предложенной Международной противоэпилептической лигой (Буэнос-Айрес, 2001).

Больные дети с неэпилептическими пароксизмальными состояниями (НЭП), подразделены на три клинические группы: больные с аффективно-респираторными пароксизмами (АРП) - I группа, с фебрильными судорогами (ФС) - П группа, с судорожным синдромом (СС) — III группа. Больные с эпилептическими пароксизмами (ЭП) включены в IV группу (табл. 1).

Таблица 1

Группы исследованных детей

Группа Клинические формы Абсолютное колличество

I Аффективно-респираторные пароксизмы (АРП) 45

И Фебрильные судороги (ФС) 42

III Судорожный синдром (СС) 40

г IV Эпилептические пароксизмы (ЭП) 32

Всего Пароксизмальные состояния 159

При обследовании детей использовался комплекс анамнестических, клинических, инструментальных, лабораторных и статистических методов исследования.

Методы исследования включали в себя:

1. электроэнцефалография (ЭЭГ);

2. нейросонография (НСГ);

3. эхоэнцефалография (ЭхоЭГ);

4. электрокардиография (ЭКГ);

5. нейровизуализационные методы исследования;

6. унифицированные гематологические и биохимические исследования крови;

7. определение электролитов в плазме крови (кальций, натрий, калий);

8. определение продуктов ПОЛ в плазме крови спектрофотометрическим методом;

9. определение общей АОА, липидов плазмы крови;

10. определение активности каталазы в плазме крови спектрофотометрическим методом.

В качестве субстрата для определения общей АОА липидов плазмы крови использовались эритроциты периферической (венозной) крови. Мембраны эритроцитов получали по методу G.Steck & D.Kant (1974).

Для определения достоверности различий использовались следующие методики математической статистики: описательная статистика, средняя арифметическая выборки, ошибка средней арифметической, определение достоверности по критерию Стьюдента. Методами доказательной медицины вычислялись следующие показатели: тесты на чувствительность (Se), специфичность (Sp), тест

диагностической эффективности - I, отношение шансов (СЖ), прогностичность положительного результата (РУ+) и прогностичность

отрицательного результата (РУ"). Рассчитывался коэффициент корреляции (г).

Результаты исследования и обсуждение

К НЭП или состояниям, не требующих диагноза эпилепсия, отнесены 3 группы больных, имеющих в анамнезе припадки с нарушением сознания, спровоцированные определенной ситуацией, с относительно благополучным неврологическим фоном и отсутствием на ЭЭГ грубых диффузных и очаговых изменений.

Клиническими особенностями АРП являются частые (до 3-6-ти раз в месяц) припадки атонического характера, в большинстве случаев без неврологической симптоматики (71,11%) или компенсированный гидроцефальный синдром (18%), что не влияло на психомоторное развитие детей. Только у 15,56% больных отмечались специфические изменения на ЭЭГ, в виде эпилептиформных паттернов. Они составляют группу риска трансформации АРП в ЭП. Факторами риска развития заболевания являются: сочетание патологической беременности с угрозой невынашивания, недоношенность, перинатальная гипоксия, наследственная отягощенность по пароксизмальным состояниям, железодефицитная анемия (ЖДА) и электролитный дисбаланс в виде гипонатриемии. Механизм реализации пароксизмов принадлежит неспецифическим (обменно-электролитным) нарушениям.

Приступ у детей с ФС провоцировался фебрильной температурой тела (более 38,5 С0). В клинике при дебюте у 73,81% детей отмечался первично-генерализованный тонико-клонический припадок, у остальных больных отмечались полиморфные пароксизмы с нарушением сознания в виде атонических припадков, вторично-генерализованных и в виде зрительных галлюцинаций. В неврологическом статусе у части детей (23,81%) имелся легкий компенсированный гипертензионно-гидроцефальный синдром с оживленными симметричными сухожильными рефлексами и умеренными двигательными нарушениями в виде мышечной гипотонии. Отмечались глазодвигательные нарушения в виде сходящегося или расходящегося косоглазия (у 14,29%). В этой группе было больше детей с нарушением психомоторного развития в виде изменения поведения и двигательной расторможенности, явления задержки речевого развития - обедненный словарный запас, дизлалия. Более половины детей (57,14%) с ФС имели значительные изменения на ЭЭГ в виде специфической эпилептической активности. Следовательно, у детей с ФС больший процент риска трансформации в ЭП.

Действительно, по нашим данным, у детей старшего возраста с ЭП в анамнезе отмечались ФС (у 31,25%). У 71,43% больных детей с ФС имели низкий уровень гемоглобина и электролитный дисбаланс в виде гипокальцемии (Р <0,05).

Значимыми факторами риска в группе больных с СС были: патологическое течение беременности, в виде сочетания нескольких факторов риска, нарушение сроков вынашивания плода, отягощенный преморбидный фон детей в виде анемии. Факторы перинатальной гипоксии и наследственная предрасположенность к пароксизмам играли меньшую роль. Хроническая гипоксия в виде анемии (Р <0,05) и гипокальцемия (Р <0,05) могут быть значимы в патогенезе пароксизмов при воздействии провоцирующих факторов у детей этой группы.

Клиника проявлялась судорогами генерализованного тонико-клонического характера (75%), у остальных - приступ начинался по типу «закатывания», остановки дыхания с дальнейшим развитием судорожного компонента. При этом судороги по определению были редкими, не более 2 раз. Следует подчеркнуть, что в периоде новорожденное™ у 25% детей отмечалась гипервозбудимость и у 20% -синдром угнетения. У большинства детей (82,5%) отмечалась рассеянная микроочаговая неврологическая симптоматика, представленная: глазодвигательными нарушениями в виде сходящегося косоглазия, гидроцефально-гипертензионным синдромом в стадии компенсации, высокими или оживленными симметричными сухожильными рефлексами, мышечной дистонией, в виде гипо- или гипертонуса. Ни один из выявленных нарушений топически не укладывался в какой-либо синдром. При оценке психомоторного развития у 25% больных отмечались признаки отставания двигательных и речевых навыков, у 15% — симптомы нарушения поведения без изменения интеллекта. Патологическая ЭЭГ эпилептиформного характера: «острая-медленная волна», «спайк-волна» без четкой латерализации, преимущественно по теменно-центральным областям отмечалась у 35% больных. У большинства детей (80%) выявлена ЖДА. Уровни электролитов крови не отличались от контрольной (Р >0,05). У этой категории больных отмечается большая возможность трансформации пароксизмов в ЭП.

В клинике больных с ЭП отмечались частые припадки от 3-4 раз в месяц до эпистатуса (9,38%). В большинстве случаев припадки носили генерализованный тонико-клонический характер и у 25% больных приступы были с фокальным компонентом. Это свидетельствует о более специфичном проявлении судорожного синдрома, в основе которого лежит непосредственное повреждение вещества головного мозга с функционированием механизмов эпилептогенеза. В случаях статусного

развития припадков имели место фармакорезистентные формы эпилепсии (синдром Веста, синдром Леннокса-Гасто, синдром Отахара).

В неврологическом статусе у таких больных в большинстве случаев (90,63%) отмечались очаговые неврологические проявления: грубая корковая симптоматика (65,63%), представленная в виде парезов и параличей, глазодвигательные нарушения в виде сходящегося или расходящегося косоглазия (18,75%), гипертензионно-гидроцефальный синдром (9,38%) в стадии субкомпенсации. У большинства детей (71,88%) отмечалась задержка психомоторного развития, 12,5% детей отставали в развитии речевых навыков, у 9,38% имелось расстройство поведения, без нарушения интеллекта.

Следует отметить, что 62,5% детей перенесли асфиксию новорожденных. У 93,75% детей с ЭП имелась наследственная отягощенность по ПС. Нарушение срока гестации отмечалась в 46,87% случаях. Недоношенными родилось в 2 раза больше детей, чем переношенными. Неблагополучен был и преморбидный фон по ЖДА, нарушению питания и частым заболеваниям. В анамнезе детей с ЭП отмечались НЭП (31,25%), и чаще ФС, что является свидетельством трансформации части НЭП в ЭП.

На ЭЭГ данных больных в большинстве случаев (71,88%) были получены данные, подтверждающие основной диагноз. ЭЭГ была представлена изменениями эпилептиформного характера: «спайк-волна», «полиспайк-волна». В единичных случаях (синдром Веста, синдром Леннокса-Гасто, синдром Отахара) выявлены специфические изменения характерные для эпилептических энцефалопатий - гипсаритмия, супрессивно-взрывные паттерны. У 50% больных имелась межполушарная асимметрия коркового ритма больше по центрально-теменно-височным областям. У 31,25% больных на МРТ имелись морфологические изменения в виде субатрофии головного мозга и дизонтогенетических нарушений, у 12,5% больных обнаружены изменения в ликворной системе - явления наружной или внутренней неокклюзионной гидроцефалии.

71,88% детей с ЭП имели низкий гемоглобин, а в электролитном балансе не обнаружены значимые изменения

(Р >0,05). Следовательно, в основе ирипадка лежит непосредственное повреждение вещества головного мозга с запуском механизмов эпил ептогенеза.

ЭЭГ является наиболее достоверным показателем тяжести патологического процесса при ПС у детей. Самая высокая эпилептическая активность на ЭЭГ отмечена у детей с ЭП (71,88%), ниже у детей с ФС (57,14%), СС (35%) и АРП (15,56%). Электролитный

дисбаланс значим в патогенезе развития АРП и ФС. Следовательно, при АРП назначение антиконвульсантов, возможно, излишне, но необходима коррекция электролитного обмена. При ФС, наряду с антиконвульсантами следует проводить коррекцию электролитного обмена.

При исследовании процессов ПОЛ и АОС в плазме крови в развитии судорожных состояний установлено, что уровни НЛ, ГПЛ и ДК повышены почти в 2 и более раз при всех формах НЭП (Р <0,01). Однако самого высокого уровня ПОЛ достигают при эпилепсии. Уровень НЛ повышается в 3,8 раз, уровень ГПЛ - в 3,7 раз, а ДК - в 17 раз (Р <0,001). В тоже время величина ОИ не достигает значимых изменений (Р >0,05), и это обусловлено увеличением обмена липидов в крови, преимущественно триглицеридов и холестерина, (табл.2).

Таблица 2

Показатели ПОЛ в плазме крови при пароксизмальных состояниях у детей раннего возраста

Группы детей Стат-е показ-ли Анализируемые показатели ПОЛ

НЛед. оп.пл/мл ГПЛ ед. оп.пл/мл ДК ед. ОП.ПЛ/М1 ОИ Общая АОА % Катал аза мкат/л

1. Здоровые п=15 М ±ш 1,095 0,068 0,953 0,056 0,166 0,017 0,972 0,064 28,4 1,87 18,7 1,28

2. Больные с АРП п=29 М ±т Р2-, 2,433 0,142 <0,01 2,633 0,16 <0,01 0,454 0,034 <0,001 0,999 0,095 >0,05 18,61 1,61 <0,01 9,4 0,834 <0,01

3. Больные с ФС п=31 М ±т Р3-1 2,644 0,101 <0,01 1,62 0,075 <0,05 0,449 0,037 <0,001 0,647 0,048 <0,05 19,7 1,75 <0,01 12,2 0,92 <0,01

4. Больные с СС п=32 М ±т Р-4-1 1,975 0,093 <0,01 1,928 0,087 <0,01 0,422 0,031 <0,001 0,961 0,049 >0,05 20,1 1,32 <0,01 12,91 0,85 <0,01

5. Больные с ЭП п=11 м ±т Р5-, 4,186 0,196 <0,001 3,503 0,184 <0,001 2,816 0,124 <0,001 0,972 0,073 >0,05 12,61 0,92 <0,001 6,28 0,67 <0,001

Пропорционально интенсификации процессов ПОЛ наблюдается значимое снижение как общей АОА липидов плазмы крови, так и активности одного из ключевых ферментов АОЗ — каталазы (Р <0,01).

Наиболее выраженное снижение показателей АОЗ наблюдается в группе детей с эпилепсией. Так, общая АОА снижается более чем в 2 раза, а активность каталазы в 3 раза

(Р <0,01). Следовательно, прослеживается четкая корреляционная зависимость между интенсивностью липопереокисления и системой АОЗ, которая носит обратный зависимый характер средней степени (от г= -0,63+0,07 до г= -0,49±0,05). Наиболее чувствительными (Se) и специфичными (Sp) показателями являются значения ДК (92%, 94%), ГПЛ (78% и 71%), АОА (87% и 84%) и каталазы (80% и 76%).

С позиций изменений процессов ПОЛ и системы АОЗ представляется возможным объяснение некоторых механизмов развития судорожных состояний у детей. При возникновении очага возбуждения в коре головного мозга начинаются активные метаболические процессы, приводящие к повышению свободнорадикального окисления. Основное количество перекисных радикалов образуется в главном структурном компоненте биомембран - во фракции фосфолипидов. Недоокисленные продукты способствуют дезорганизации структуры клеточных мембран. Данный процесс протекает на фоне уменьшения запасов эндогенных антиоксидантов и сопровождается постепенным снижением АОА. Образование свободных радикалов тесно связано с метаболизмом кислорода в клетках. При гипоксии мозга, присущей судорожным состояниям, образуются промежуточные продукты, обладающие повышенной окислительной способностью. Истощение системы АОЗ способствует обвальному росту процессов радикалообразования.

Наши исследования показали, что изменение параметров интенсивности ПОЛ и АОЗ у детей раннего возраста с ПС отражают патофизиологические аспекты формирования состояния судорожной готовности и могут явиться дополнительным диагностическим критерием и иметь прогностическую значимость.

Следующим этапом явилось определение эффективности проводимой антиоксидантной терапии. В нашем исследовании был использован картан (L-карнитин), обладающий мембрано- и цитопротекторным действием. Необходимо отметить, что на противосудорожной терапии оставались дети с ЭП и большая часть детей с ФС, т.к. у последних вероятность повторения пароксизмов с учетом наследственной отягощенности и нарушений на ЭЭГ была высокой. Дети с АРП и СС принимали картан в возрастных дозировках. Влияние антиоксиданта на состояние ПОЛ и АОЗ у детей с ПС, определилось следующим образом (табл.3).

Таблица 3.

Показатели процессов пол и системы аоз в плазме крови в период окончания лечения

картаном

Анализируемые показатели ПОЛ Стат-е показ-ли Анализируемые группы детей и периоды обследования

А] ЭЛ с] СС ЭП

до лечения после лечения ДО лечения после лечения ДО лечения после лечения ДО лечения после лечения

НЛ ед. оп.пл/мл М ±ш Р 2,433 0,142 1,626 ±0,075 <0,01 2,644 0,101 1,745 ±0,065 <0,05 1,975 0,093 0,98 ±0,061 <0,01 4,186 0,196 3,066 ±0,187 <0,05

ГПЛ ед. оп.пл/мл М ±ш Р 2,633 0,16 1,515 ±0,088 <0,01 1,62 0,075 1,437 ±0,046 >0,05 1,928 0,087 0,933 ±0,067 <0,01 3,503 0,184 3,246 ±0,161 >0,05

ДК ед. оп.пл/мл М ±т Р 0,454 0,034 0,316 ±0,028 <0,05 0,449 0,037 0,402 ±0,029 >0,05 0,422 0,031 0,26 ±0,02 <0,01 2,816 0,124 0,853 ±0,054 <0,001

ои М ±т Р 0,999 0,095 0,789 ±0,043 <0,05 0,647 0,048 0,775 ±0,052 >0,05 0,961 0,049 0,931 ±0,082 >0,05 0,972 0,073 1,095 ±0,057 >0,05

Общая АОА (%) М ±т Р 18,61 1,61 23,2 ±1,78 <0,05 19,7 1,75 19,5 ±1,52 >0,05 20,1 1,32 25,4 ±1,81 <0,05 12,61 0,92 16,8 ±0,69 <0,05

Катал аза мкат/л М ±т Р 9,4 0,834 13,2 ±0,92 <0,05* <0,05* 12,2 0,92 11,9 ±0,71 >0,05 12,91 0,85 15,0 ±0,93 <0,05 6,28 0,67 10,4 ±0,73 <0,05

Примечание: Р - достоверность по сравнению с периодом до лечения

У детей с АРП после лечения картаном, по сравнению с периодом до лечения, показатели ПОЛ достоверно снижаются (Р <0,01 - Р <0,05), а показатели системы АОЗ повышаются (Р <0,05). Учитывая тот факт, что изменения на ЭЭГ у детей этой формы НЭП неспецифичны и наблюдаются у небольшого числа больных (15%), то, следовательно, картан можно применять в качестве монотерапии без антиконвульсантов.

Несколько иная картина наблюдается в группе детей с ФС. Так, если уровень НЛ значимо снижается (Р <0,05) по сравнению с периодом до лечения, то содержание ГПЛ, ДК практически остаются на исходном уровне (Р >0,05). Соответственно показатели общей АОА и каталазы также не имеют существенной динамики (Р >0,05). Следовательно, лечение картаном существенно не влияет на процессы ПОЛ и АОЗ крови детей, страдающих ФС.

Значительные изменения показателей ПОЛ и АОЗ после лечения картаном выявлены в крови больных детей с СС. Отмечается практически двукратное снижение концентрации в плазме крови НЛ, ГПЛ, ДК по сравнению с данными периода обострения судорожного состояния (Р <0,01). Со стороны показателей АОЗ отмечается достоверное повышение показателей АОА и активности каталазы (Р <0,05). Следовательно, при СС картан оказывает выраженное антиоксидантное действие.

В группе детей с ЭП лечение картаном приводит к снижению содержания НЛ (Р <0,05), ДК (Р <0,001), но при этом концентрация ГПЛ и величина ОИ остались на уровне периода до лечения (Р >0,05). Показатели АОЗ незначительно, но достоверно повысились (Р <0,05).

Исследования показали, что, несмотря на положительную динамику клинического течения и состояния интенсивности ПОЛ, АОЗ в результате проведенной противосудорожной и антиоксидантной терапии, истощенный гомеостатический потенциал на микроуровне в процессе лечения до конца не восстанавливается, то есть не достигает контрольных значений. При неблагоприятных факторах такие изменения могут создать условия к метаболическому срыву организма в дальнейшем. Следовательно, дети раннего возраста с пароксизмальными состояниями требуют длительного наблюдения со стороны специалистов и более пролонгированного лечения антиоксидантными препаратами, в частности, аналогами Ъ-карнитина.

Сравнительные показатели ПОЛ и АОЗ по клиническим группам, до и после лечения, для визуального представления показаны на рис. 1.

Здоровые

лечения

до лечения лечения после

лечения

ЭП

Каталаза мкат/л АОА (%) ОИ

ДК ед. оп.пл/мл ГПЛ ед. оп.пл/мл НЛ ед. оп.пл/мл

Рисунок 1. Сравнительные показатели ПОЛ И ЛОЗ до и после лечения.

Проведенные исследования позволили разработать клинико-лабораторную дифференциальную диагностику ПС у детей (табл.4).

Таблица 4

Дифференциальная диагностика ПС у детей

Признаки АРП фс сс эп

1. Хроническая внутриутробная гипоксия. Асфиксия новорожденных ++ - - +

2. Наследственная отягощенность по ПС ++ - - +++

3. Гипервозбудимость в периоде новорожденное™ + - - -

4. Анемия + - - -

5. Дебют заболевания с 3 мес до 1-го года +++ - - +

6. Дебют заболевания с 1 до 3 лет - +++ - -

7. Гипертермия - +++ - -

8. Задержка психомоторного развития - - - ++

9. Атонические припадки +++ - - -

10. Первично генерализованные тонико-клонические пароксизмы ++ ++ ++

11 Пароксизмальная неэпилептическая активность на ЭЭГ + - - -

12. Эпилептическая активность на ЭЭГ - + - ++

13. Повышение продуктов ПОЛ ++ ++ +++ +++

14. Снижение активности АОЗ ++ ++ +++ +++

15. Электролитный дисбаланс Гипон атре-мия Гипок аль-цемия - -

Признак считали положительным, если он встречался более чем у 50% больных. Признак был положительным в один плюс (+) если он наблюдался у 50% - 68% больных данной группы; в два плюса (++) — у 68% - 75%, в три плюса (+++) — выше 75%. Оценка степени активации ПОЛ и снижения АОЗ производилась с учетом различий относительно контрольной группы.

Перенесенная в анамнезе перинатальная гипоксия значимы (++) у больных с АРП, в меньшей степени для ЭП (+). Перенесенная гипоксия в сочетании с отягощенной наследственностью предрасполагает к более раннему дебюту заболевания (в 100% при АРП и у 59,38% при ЭП).

Наследственная отягощенность по ПС наиболее значима при ЭП (+++), несколько меньше (++) — при АРП. Гипервозбудимость и анемия в анамнезе значимы (+) только при АРП. Ранний дебют заболевания (с 3 мес. возраста) характерен для АРП (+++), а дебют с 1-го года до 3-х лет — для ФС (+++). Задержка психомоторного развития ребенка (+++) отмечается только при ЭП. Клиника пароксизмов так же различна. Для АРП характерны атонические припадки (+++), а для ФС, СС и ЭП -первично-генерализованные тонико-клонические пароксизмы (++). Эпилептическая активность на ЭЭГ отмечается при ЭП (++), и в меньшей мере при ФС (+). Повышение активности ПОЛ и снижение системы АОЗ более выражено при ЭП и СС и в меньшей степени при АРП и ФС (++). Для больных с АРП характерна гипонатремия, с ФС -гипокальцемия. Соотношение данных ЭЭГ у всех 4-х групп выглядело следующим образом: без патологических изменений, пароксизмальная и эпилептиформная ЭЭГ. У детей с АРП это соотношение было 1,5:2:1; у детей с ФС - 1:1,5:2,5; у детей с СС - 1,5:1:1,5 и у детей с ЭП - 0:1:3. Таким образом, возрастная норма ЭЭГ отмечалась, в большинстве случаев, у детей с АРП и СС, а патологическая ЭЭГ - у детей с ЭП.

Нами показана ранговая значимость перинатальных и наследственных факторов риска трансформации неэпилептических пароксизмов в эпилепсию (табл.5).

Таблица 5

Ранговая значимость факторов риска т рансформацнн НЭП в ЭП

Тест Эе Эр РУ РУ 3 ок

Анамнез 94% 6% 20% 80% 0,2 1,0

Внутриутробная гипоксия и асфиксия новорожденных 63% 54% 25% 85% 0,6 1,9

Наел е д ственно сть 6% 56% 30% 70% 0,5 0,08

Преморбидный фон 72% 35% 22% 83% 0,4 1,4

Грудное вскармливание 62% 60% 28% 86% 0,6 2,4

Гипервозбудимость 19% 61% 11% 75% 0,5 0,4

ЖДА 71% 23% 19% 76% 0,3 0,8

Неврологический статус 90% 51% 32% 96% 0,6 10

Психомоторное развитие 94% 56% 35% 97% 0,6 19

Электролитный дисбаланс 25% 49% 11% 73% 0,4 0,32

ЭЭГ 72% 90% 33% 90% 0,7 4,7

Так, отягощенность акушерского анамнеза является чувствительным (8е=94%), но не специфичным (8Р=6%) тестом возможности трансформации НЭП в ЭП. Риск трансформации НЭП в ЭП при данных показателях анамнеза низок. Перенесенная внутриутробная гипоксия и асфиксия новорожденных являются достаточно чувствительным и специфичным тестом. Наличие перенесенной гипоксии почти в 2 раза повышает риск трансформации НЭП в ЭП (СЖ=1,9) и данный тест может являться диагностически эффективным (1=0,6). Отягощенная наследственность по пароксизмам является специфичным (8Р=56%) и диагностически эффективным тестом (.1=0,5). Этот тест может рассматриваться как положительный фактор риска трансформации НЭП в ЭП.

Показатель вида вскармливания имеет высокие показатели специфичности (8Р=62%), чувствительности (8е=60%) и является диагностически эффективным (1=0,6) при высокой прогностичности отрицательного результата (РУ"=83%). Следовательно, дети, находящиеся на искусственном вскармливании, имеют в 2,5 раза (011=2,4) выше риск утяжеления пароксизмов. Отягощенность преморбидного фона — тест с высокой чувствительностью (8е=72%) и высокой прогностичностью отрицательного результата (РУ=83%), но диагностическая эффективность данного теста низкая (1=0,4) и не может служить показателем перехода НЭП в ЭП. Тест ЖДА обладает высокой чувствительностью (8е =71%), но низкой специфичностью (Бр =23%) и диагностической эффективностью (1=0,3), что также не может быть показателем риска перехода НЭП в ЭП. Электролитный дисбаланс не имел значимости в трансформации приступов, специфичность теста низкая (вр =49%).

При наличии нормального неврологического статуса можно отрицать факт утяжеления состояния у конкретного больного. Задержка психомоторного развития почти в 20 раз чаще встречается у больных с ЭП (ОЯ=19). Патологическая ЭЭГ у больных с НЭП почти в 5 раз повышает риск трансформации в ЭП (ОЯ=4,7). Специфичность теста достоверна (Бр =90%) и его эффективность достаточно высока (1=0,7). Повышенная возбудимость в постнаталъном периоде может служить прогностическим признаком только в возникновении неэпилептических пароксизмов у детей раннего возраста, но в трансформации НЭП в ЭП этот тест не столь значим.

Выводы

1. Неблагоприятными факторами ранней трансформации НЭП в ЭП являются: патологическое течение беременности у матери, перинатальная гипоксия, отягощенная наследственность по пароксизмам, отсутствие естественного вскармливания детей и наличие железодефицитной анемии.

2. Показатели нервно-психического развития (8е =94%; 8Р=51%; 1=0,6; (Ж=1,9), неврологического статуса (8е=90%; 8Р=56%; 1=0,6; 011=10,0) и изменения на ЭЭГ специфического характера (8е =72%; 8Р=90%; Л=0,7; СЖ=4,7) могут достоверно рассматриваться в качестве критериев трансформации НЭП в ЭП.

3. Развитие пароксизмальных состояний у детей раннего возраста, сопровождается явлениями оксидативного стресса, характеризующееся интенсификацией процессов ПОЛ и угнетением системы АОЗ.

4. При трансформации НЭП в ЭП, частота припадков коррелирует со степенью интенсивности ПОЛ и компенсированностью системой АОЗ в организме детей раннего возраста.

5. Включение в комплекс лечебных мероприятий антиоксидантного препарата — картана, обусловлено стабилизирующим влиянием на проявления оксидативного стресса, с повышением устойчивости организма детей к гипоксическим проявлениям пароксизмального состояния и более благоприятным исходом заболевания, что является альтернативой противосудорожной терапии при неэпилептических пароксизмах.

Практические рекомендации

1. Детей, перенесших хроническую или острую гипоксию в пре- и перинатальном периоде, необходимо рассматривать как группу риска по реализации ПС, в связи с чем необходим мониторинг с целью своевременной диагностики и определения дальнейшей тактики ведения больных.

2. Для своевременной дифференциальной диагностики и предотвращения трансформации НЭП в ЭП в центрах семейной медицины и в стационарах рекомендуется алгоритм диагностических мероприятий, включающий клинические, электроэнцефалографические, нейровизуализационные и биохимические методы обследования.

3. В случаях повторных пароксизмов у больных с АРП и больных с СС рекомендуется проведение курса антиоксидантной терапии (картан, Ь-карнитин). При частых (более 3 раз) ФС и ЭП целесообразно комплексная терапия антиконвульсантами и антиоксидантами.

список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Кадырова А.Ш. Структура судорожных состояний у детей раннего возраста / А.Ш. Кадырова, С.Дж. Боконбаева, В.В. Василенко // Физиология, морфология и патология человека и животных в условиях Кыргызстана. — 2009. - № 3. - С. 281-287. -

2. Кадырова А.Ш. Клиническая характеристика судорожных состояний у детей раннего возраста / А.Ш. Кадырова, С.Дж. Боконбаева, В.В. Василенко // «Медицинские приоритеты в сохранении здоровья женщин и детей»: Материалы II съезда акушеров-гинекологов, педиатров и детских хирургов Кыргызской Республики. - Бишкек, 2009-С. 100-102.

3. Кадырова А.Ш. Перекисное окисление липидов при пароксизмальных состояниях у детей / А.Ш. Кадырова, С.Дж. Боконбаева, А.О. Атыканов // Физиология, морфология и патология человека и животных в условиях Кыргызстана. - 2010. - №10. - С. 285-290.

4. Кадырова А.Ш. Перекисное окисление липидов при судорожных состояниях у детей раннего возраста / А.Ш. Кадырова, С.Дж. Боконбаева // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета.-2011.-T.il. приложение 12.-С. 165-169.

5. Кадырова А.Ш. Роль перекисного окисления липидов при неэпилептических судорожных состояниях у детей раннего возраста / А.Ш. Кадырова//Кыргызпатент-2010.-№ 11. - С. 5-10.

6. Кадырова А.Ш. Влияние антиоксидантной терапии на процессы перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты при пароксизмальных состояниях у детей раннего возраста / А.Ш. Кадырова // Здравоохранение Кыргызстана. - 2011.- № 3 - С. 20-24.

список сокращений

АОА - антиокислительная активность АОЗ - антиоксидантная защита АОС - антиокислительная система ПОЛ - перекисное окисление липидов НЛ - нейтральные липиды ГПЛ - гидроперекиси липидов ДК — диенкетоны ОИ - окислительный индекс

ПС - пароксизмальные состояния

НЭП - неэпилептические пароксизмы

АРП - аффективно-респираторные пароксизмы

СС - судорожный синдром

ФС - фебрильные судороги

ЭП - эпилептические пароксизмы

НСГ - нейросонография ЭхоЭГ — эхоэнцефалография ЭЭГ - электроэнцефалография ЭКГ - электрокардиограмма ЖДА - железодефицитная анемия

Объем 1,31 п.л. Тираж 100 экз. Заказ 33

Типографии ОсОО «Алтын принт» 720000, г. Бишкек, ул. Орозбекова, 44 Тел.: (+996 312) 62-13-10 e-mail: romassiainamba.kg

Одной из основных проблем в педиатрии и детской неврологии являются пароксизмальные расстройства сознания у детей раннего возраста, сопровождающиеся судорожным или бессудорожным компонентом. Неэпилептические пароксизмы (НЭП) являются наиболее часто встречаемой патологией (от 60% до 70%) детей первых 3-х лет жизни [4,25,79,77,83,93,97,99,101,120,132,137]. Пароксизмальные состояния (ПС), встречающиеся в этом возрасте, отличаются разнообразием клинических проявлений и по своим внешним проявлениям напоминают эпилептические припадки (ЭП), тем самым, затрудняя их своевременную диагностику [7,26,27,57,59,60,78,114,154].

До настоящего времени остаются спорными вопросы этиологии, патогенеза, клинических и лабораторных критериев дифференциальной диагностики ПС у детей, приводящих, порой, к диагностическим ошибкам и назначению неадекватной терапии [24,45,58,110,9,39,50,61,85,].

Не полностью исследованы и не оценена значимость перинатальных и постнатальных средовых факторов риска развития ПС у детей [87,127]. Актуальность проблемы НЭП предопределяется и тем, что существует высокий риск их трансформирования в ЭП, а в случае статусного течения -отрицательно влиять на нервно-психическое развитие детей [34,40,56,64,76,81,104].

Остается актуальной проблема разработки анамнестических, клинических и лабораторных критериев дифференциальной диагностики НЭП и ЭП. Не разработан алгоритм дифференциального подхода к лечению различных форм ПС у детей.

За последние годы накоплена информация об эпилептической активности на клеточном, субклеточном, и молекулярном уровнях организации центральной нервной системы [10,53,62,72,75]. Современная мембранология в качестве одной из концепций предопределяет структурно-функциональную дезорганизацию клеточных мембран, как ведущего базисного механизма развития различных патологических состояний [2,30]. Доказано, что перекисное окисление липидов (ПОЛ) является неспецифическим проявлением патологического процесса [47,68,72]. Установлена роль ПОЛ и нарушения равновесия антиоксидантной системы (АОС) в развитии судорожных состояний. Большинство работ в данном аспекте было посвящено изучению эпилептических пароксизмов [32,48,52,92,105]. Практически не изучалось состояние ПОЛ и антиоксидантной защиты организма (АОЗ) у больных с НЭП. Имеются лишь отдельные сведения, что фебрильные судороги (ФС) сопровождаются усилением процессов ПОЛ с накоплением малонового диальдегида и снижением супероксиддисмутазы [84].

Для дифференциальной диагностики и оценки риска трансформации НЭП в эпилепсию актуальным является изучение изменения уровня продуктов ПОЛ и степени АОЗ при НЭП. Большой практический, теоретический и социальный интерес представляет вопрос о медикаментозной терапии НЭП, в частности об эффективности антиоксидантной терапии.

Все вышеизложенное обусловило необходимость настоящих исследований.

Целью исследования явилось изучение этиопатогенетических особенностей интенсивности процессов перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты организма в развитии пароксизмальных состояний у детей раннего возраста для оптимизации лечения и исхода заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить роль перинатальных и постнатальных риск-факторов в развитии пароксизмальных состояний у детей раннего возраста.

2. Определить состояние процессов перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты организма у детей с различными клиническими формами пароксизмальных состояний.

3. Разработать клинико-лабораторные критерии дифференциальной диагностики и трансформации неэпилептических приступов в эпилептические.

4. Дать оценку эффективности антиоксидантной терапии (L-карнитина) и определить его показания для применения в моно- и комплексной терапии при пароксизмальных состояниях у детей раннего возраста.

Научная новизна

• Впервые определена ранговая значимость факторов риска в развитии пароксизмальных состояний у детей и трансформации неэпилептических пароксизмов в эпилептические.

• Установлены нарушения в виде активации процессов перекисного окисления липидов и снижения антиоксидантной защиты организма в развитии пароксизмальных состояний у детей.

• Выделены клинико-лабораторные критерии дифференциальной диагностики и трансформации неэпилептических пароксизмов в эпилептические.

• Определена эффективность антиоксидантной терапии (L-картнитин) у детей с неэпилептическими пароксизмами.

Практическая значимость работы

Проведенные исследования позволят расширить существующие представления о роли процессов перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты в патогенезе пароксизмальных состояний, а также рассмотреть их в качестве прогностических критериев трансформации неэпилептических состояний в эпилептические пароксизмы у детей раннего возраста. Кроме того, научно обосновать подходы к совершенствованию лечебных мероприятий при ПС у детей раннего возраста с использованием антиоксидантных препаратов.

Положения, выносимые на защиту: 1. Течение и исход ПС у детей раннего возраста обуславливаются этиопатогенетическими факторами.

2. Уровень процессов ПОЛ и системы АОЗ организма в плазме крови больных детей являются дифференциально-диагностическим и прогностическим критерием трансформации неэпилептических пароксизмов в эпилептические.

3. Применение антиоксидантной терапии может служить альтернативным методом лечения детей с неэпилептическими пароксизмами.

Внедрение полученных результатов

Определение показателей процессов ПОЛ и системы АОЗ внедрены в практику работы городской детской клинической больницы скорой медицинской помощи г. Бишкек для диагностики и оценки эффективности лечебных мероприятий ПС у детей раннего возраста.

Результаты исследования внедрены в центры семейной медицины №15, в учебную программу и лекционный курс кафедры педиатрии, детской хирургии и медицинской генетики Кыргызско-Российского Славянского университета.

Апробация материалов диссертации.

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на научной конференции молодых ученых Кыргызско-Российского Славянского университета (2009, 2010 гг.); на клинической конференции, посвященной неотложным неврологическим состояниям детского возраста, городской детской клинической больницы скорой медицинской помощи г. Бишкек (2011г.); на практической конференции Станции скорой медицинской помощи, посвященной пароксизмальным состояниям детского возраста (2011г.); на врачебной конференции ЦСМ №15, посвященной судорожным состояниям у детей и методам лечения (2011); на научно-практической конференции «Здоровье детей - будущее нации» (2011г.); на заседании кафедры педиатрии, детской хирургии и медицинской генетики КРСУ (2011); на научном совете медицинского факультета Кыргызско-Российского Славянского университета (2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 статей в рецензируемых изданиях.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 111 страницах компьютерного набора на русском языке. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 5 глав и 5 подглав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.

ВЫВОДЫ

1. Неблагоприятными факторами развития и ранней трансформации неэпилептических пароксизмов в эпилептические являются: патологическое течение беременности у матери, перинатальная гипоксия плода, отягощенная наследственность по пароксизмам у ребенка, отсутствие естественного вскармливания детей и наличие железодефицитной анемии.

2. Показатели нервно-психического развития (8е =94%; 8Р=51%; 1=0,6; 011=1,9), неврологического статуса (8е =90%; 8Р=56%; 1=0,6; 0я=10,0) и изменения на ЭЭГ специфического характера (8е =72%; 8Р=90%; 1=0,7; ОЯ=4,7) могут достоверно рассматриваться в качестве критериев трансформации неэпилептических пароксизмов в эпилептические.

3. Развитие пароксизмальных состояний у детей раннего возраста, сопровождается явлениями оксидативного стресса, характеризующимися 1 интенсификацией процессов перекисного окисления липидов и угнетением системы антиоксидантной защиты.

4. При трансформации неэпилептических пароксизмов в эпилептические, частота припадков коррелирует со степенью интенсивности процессов перекисного окисления липидов и компенсацией системы антиоксидантной защиты в организме детей раннего возраста.

5. Включение в комплекс лечебных мероприятий антиоксидантных препаратов, в нашем случае Ь-карнитин, обусловлено стабилизирующим влиянием на проявления оксидативного стресса, с повышением устойчивости организма детей к гипоксическим проявлениям пароксизмального состояния и более благоприятным исходом заболевания, что может быть использовано при лечении неэпилептических пароксизмов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детей, перенесших хроническую или острую гипоксию в пре- и перинатальном периоде, необходимо рассматривать как группу риска по реализации пароксизмальных состояний, в связи с чем, необходим мониторинг с целью своевременной диагностики и определения дальнейшей тактики ведения больных.

2. Для своевременной дифференциальной диагностики и предотвращения трансформации неэпилептических пароксизмов в эпилептические, в центрах семейной медицины и в стационарах рекомендуется алгоритм диагностических мероприятий, включающий клинические, электроэнцефалографические, нейровизуализационные и биохимические методы обследования.

3. В случаях повторных пароксизмов у больных с АРП и больных с СС рекомендуется проведение курса антиоксидантной терапии (Ь-карнитин). При частых (более 3 раз) ФС и при ЭП целесообразно комплексная терапия антиконвульсантами и антиоксидантами.