Клинико-патогенетические варианты интерстициальных отеков у недоношенных детей с респираторным дистресс синдромом

Садовская, Ирина Кирилловна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-патогенетические варианты интерстициальных отеков у недоношенных детей с респираторным дистресс синдромом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Садовская, Ирина Кирилловна Самара 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетические варианты интерстициальных отеков у недоношенных детей с респираторным дистресс синдромом

На правах рукописи

00345839кг

САДОВСКАЯ ИРИНА КИРИЛЛОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫХ ОТЕКОВ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ С РЕСПИРАТОРНЫМ ДИСТРЕСС СИНДРОМОМ

14.00.09-Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Р:

САМАРА-2008

003458392

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Каганова Татьяна Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Захарова Людмила Игоревна

кандидат медицинских наук, Козлова Татьяна Владимировна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ.

Защита состоится «'/^>> ^.ИА'Дя/г^лП009г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.085^)4 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 443079, г. Самара, пр. К.Маркса, 165 «Б».

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171.

Автореферат разослан «_

2008г.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук

С.Н.Черкасов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема структурно-функциональных аспектов развития респираторного дистресс синдрома (РДС) была и остается одной из актуальных проблем недоношенных детей. Частота этого патологического синдрома составляет 30-65 % (Виктор В.Х., 1989, Эммануилидис Г.К., Байлен Б.Г., 1994, Каганова Т.И., 1994, Гребенников В.А., Миленин О.Б., 1996, Шабалов Н.П., 2007). Для его начальной стадии характерен интерстициальный отек легочной ткани, являющийся отражением общего синдрома задержки жидкости.

Факторы, которые приводят к задержке жидкости в организме, многообразны. В настоящее время к ним относят: незрелость почек, низкую концентрацию белка плазмы и ее низкое коллоидно-осмотическое давление, повреждение альвеолокапиллярной мембраны свободными радикалами кислорода, развитие системного воспалительного ответа с повышением капиллярной проницаемости.

В условиях проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) к этим факторам добавляется увеличение капиллярного гидростатического давления, вызывающее перемещение жидкости в интерстициальное и альвеолярное пространства. Однако вопрос о степени участия этих факторов в развитии отечного синдрома в структуре РДС еще далек от окончательного решения.

Заслуживают внимания указания на повышение выделения цитокинов тканью легких при их остром повреждении (Фрейдлин И.С., Назаров П.Г., 1999, Bernard G.R., et al., 1994, Chiumello G. et al., 1999, Baughman R.P., Gunther K.L. et al., 2000, Abraham E-, 2000). Это хорошо изучено у взрослых. У недоношенных детей в условиях физиологической незрелости, внутриутробного инфицирования, РДС эти аспекты не нашли должного освещения.

Также до конца не изученным остается патогенез повышения спонтанного диуреза, предшествующего улучшению легочной функции и способствующего разрешению отеков в условиях РДС.

Результаты сопоставительного анализа механизмов формирования отеков у недоношенных детей с РДС и определения наиболее значимых из них позволят, во-первых, расширить и углубить представление о патогенезе РДС. Во-вторых, полученные данные могут явиться основой не только для разработки тактики лечения РДС, но и прогнозирования течения данного синдрома и возможных осложнений в начальный период его развития.

Цель исследования. Целью работы является сравнительный анализ патогенетических механизмов развития отечного синдрома у недоношенных детей с РДС и выявление наиболее значимых из них в формировании и разрешении интерстициальных отеков для оптимизации лечения.

Задачи исследования

1. Дать сравнительную клиническую характеристику недоношенных детей с РДС, имеющих интерстициальные отеки, на основании мониторинга веса тела, оценки длительности ИВЛ, параметров гемодинамики.

2. Изучить факторы, влияющие на гемодинамику у недоношенных детей с РДС, находящихся на ИВЛ, на основании изменения величины среднего давления в дыхательных путях (MAP) и артериального давления (АД).

3. Определить особенности коллоидно-осмотического гомеостаза у недоношенных детей с РДС, отражающие развитие интерстициальных отеков.

4. Оценить фильтрационно-реабсорбционную функцию почек у недоношенных детей с РДС в стадии формирования и разрешения отечного синдрома.

5. Провести анализ факторов, влияющих на проницаемость сосудистой стенки у недоношенных детей с отеками и без них - по данным содержания в сыворотке крови провоспалительных цитокинов, величины остаточных ионов, концентрации кислорода в дыхательной смеси (Fi02).

6. По данным многофакторного анализа выделить наиболее значимые факторы риска и патогенетические варианты формирования отеков у недоношенных детей с РДС.

7. Оптимизировать тактику ведения недоношенных детей с РДС и отечным синдромом, находящихся на ИВЛ.

Научная новизна работы

Научная новизна работы в системном подходе к многообразным факторам формирования отечного синдрома, изучении степени значимости отдельных факторов в развитии синдрома задержки жидкости, определении ведущих механизмов саморегуляции в разрешении отечного синдрома у недоношенных детей с РДС.

В диссертации:

• Впервые выявлены особенности формирования и разрешения отечного синдрома у недоношенных детей с РДС с позиции многофакторного анализа.

• Впервые определены два клинико-патогенетических варианта отечного синдрома у недоношенных детей с РДС в зависимости от наличия или отсутствия воспалительных изменений в плаценте матери.

• Впервые получена математическая модель прогнозирования длительности ИВЛ.

На основании оценки состояния параметров гемодинамики, функции почек, уровня цитокинов, режимов ИВЛ с применением корреляционного анализа и построения модели аварийного регулирования определены патогенетические механизмы и предикторы риска развития отеков у недоношенных детей с РДС.

Практическая значимость

Полученные в результате проведенных исследований данные о ведущих механизмах формирования и разрешения отечного синдрома у недоношенных детей с РДС способствуют лучшему пониманию патогенеза данного заболевания. Эти знания позволяют проводить более целенаправленную терапию, поддерживая физиологические механизмы и снижая агрессивность интенсивной терапии. Рекомендованные схемы патогенетически обоснованной коррекции нарушений гемодинамики на первые и вторые сутки жизни в зависимости от наличия или отсутствия хориоамнионита внедрены в работу городских родиль-

ных домов и отделения реанимации новорожденных ММУ ДГКБ № 1 г. Самары. Это способствует улучшению качества медицинской помощи новорожденным детям.

Полученные результаты о взаимосвязи факторов отсутствия или наличия воспалительных изменений в плаценте матери в сочетании с отечным синдромом применяются для прогнозирования течения заболевания и длительности ИВЛ на втором этапе выхаживания недоношенных детей.

Вопросы патогенетических взаимодействий при нарушениях водно-элеюролитного баланса и механизмах его регуляции, особенностей терапевтической тактики данных состояний используются в учебном процессе кафедры педиатрии ИПО Самарского государственного медицинского университета.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У недоношенных детей с РДС ведущим патогенетическим механизмом формирования отеков является повышение проницаемости сосудистой стенки на фоне тканевой гипоксии вследствие транзиторных циркуляторных нарушений и механического воздействия ИВЛ. Определяющая роль цитокинов в повышении сосудистой проницаемости не доказана.

2. Незрелость почек не является решающей причиной отечного синдрома у недоношенных детей с РДС. Ведущим патогенетическим фактором повышения спонтанного диуреза и разрешения отечного синдрома является увеличение натрийуреза.

3. Имеются два клинико-патогенетических варианта формирования отечного синдрома у недоношенных детей с РДС:

• при отсутствии воспалительных изменений в плаценте матери - это гемодинамические нарушения и повышение проницаемости капилляров,

• при наличии воспалительных изменений в плаценте матери, помимо указанного выше патогенетического механизма - повышение гидростатического давления на фоне высоких параметров ИВЛ.

Апробация результатов исследования

Материалы исследования доложены и обсуждены на V международной научно-практической конференции «Партнерство во имя здоровья» (Самара -2005), VI международной научно-практической конференции «Здоровые и больные дети. Позиция педиатра» (Самара, 2006), на региональной научно-практической конференци «Амбулаторная неонатология. Здоровый ребенок» (Оренбург, 2006), совместном заседании кафедр педиатрии ИПО, госпитальной педиатрии, детских болезней лечебного факультета, детских инфекций Самарского государственного медицинского университета (Самара, 2008).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК РФ («Нижегородский медицинский журнал», спец. выпуск № 2,2004 г.), «Клинико-патогенетическая характеристика отечного синдрома у недоношенных детей с респираторным дистресс синдромом».

Внедрение в практику

Схемы патогенетически обоснованной коррекции нарушений гемодинамики в первые и вторые сутки жизни у недоношенных детей с РДС внедрены в работу отделения реанимации новорожденных ДГКБ № 1 и всех городских родильных домов г. Самары. Оформлено три акта внедрения. Подготовлено информационное письмо по данному вопросу.

Материалы диссертации по вопросам водно-электролитного гомеостаза недоношенных детей и механизмам его регуляции в норме и при патологии, особенностях гемодинамики недоношенных детей с РДС, прогностического значения антенатального воспаления используются в учебном процессе кафедры педиатрии ИПО СамГМУ по специальности «Неонатология».

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 117 страницах (без списка литературы) машинописного текста и содержит следующие разделы: обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение результатов в 3 главах, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы. Библиография включает 68 отечественных и 193 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 25 рисунками, приведено 2 клинических примера.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Под нашим клиническим наблюдением находились 85 недоношенных детей с РДС, из них 50 мальчиков (59,0%) и 35 девочек (41,0%). Срок гес-тации обследованных детей составил 28-33 недели.

Поскольку формирование и разрешение отечного синдрома у недоношенных детей с РДС происходит в первые б суток жизни (Шабанов Н.П., 2007), интенсивное наблюдение за детьми и их обследование проводили в течение указанного периода.

В зависимости от отсутствия или наличия отечного синдрома, имеющего высокую корреляцию с прибавкой массы тела (Stanley G., Shaffer M.D. et al., 1989, Modi N.. Betremieux P. et al., 2000), дети были разделены на две группы.

В первую группу вошли 45 новорожденных со средним сроком гестации 30,33±0,21 недель, средней массой тела при рождении 1387,33±291,39г и ее прибавкой в течение острого периода РДС не более 5,0% от массы тела при рождении. Во вторую группу - 40 детей со средним сроком гестации 29,97±0,23 недель, средней массой тела при рождении 1415,77±243,86г и ее прибавкой в течение острого периода РДС более 5,0% от массы тела при рождении, что свидетельствовало о наличии у них отечного синдрома, наряду с визуальными клиническими проявлениями.

Распределение детей по срокам гестации, массе тела при рождении, полу приведено в таблице 1 и на рисунке 1.

Таблица !

Распределение детей на группы_

Группа Срок гестации (недели) М±т Масса тела при рождении (г) М±т Пол

Мальчики Девочки

1 группа (п = 45) 30,33±0,21 1387,33+291,39 26 19

2 группа (п = 40) 29,97+0,23 1415,77±243,86 24 16

28 29 30 31 32 33 Срок гестации

(недели)

□ дети без отеков ■ дети с отеками

Рис. I - Распределение недоношенных детей с РДС первой и второй клинических групп по сроку гестации

Рождение недоношенных детей в большинстве случаев обусловлено наличием в плаценте и плодных оболочках воспалительных изменений (R. Romero et al., 2002), которые могут неблагоприятно сказываться на периоде их адаптации, течении РДС и усложнять выхаживание. В нашем исследовании воспалительные изменения плаценты - такие, как очаговый и диффузный хо-риоамнионит, интервиллузит, базальный децидуит, фуникулит и флебит сосудов пуповины, имели место в 60,0% у детей без отечного синдрома и в 62,5% у детей с отеками. Поэтому при проведении анализа отечного синдрома в каждой группе детей было выделено 2 подгруппы: 1А - дети без отеков, рожденные матерями без воспалительных изменений в плаценте, которая включала 14 детей; 1Б - дети без отеков, рожденные матерями с воспалительными изменениями в плаценте, включающая 21 ребенка; 2А - дети с отеками, рожденные матерями без воспалительных изменений в плаценте - 9 человек и 2Б - дети с отеками, рожденные матерями с воспалительными изменениями в плаценте - 15 человек.

По возрасту, массе тела, сроку гестации клинические группы детей (первая и вторая) были сопоставимыми (статистически не различались при р<0,05).

Для решения поставленных задач учитывали показатели, принятые в

фундаментальных исследованиях клинической неонатологии (Фомичев М.В.,

2002, Шабалов Н.П., 2004, William Е. et al., 2007).

Показатели, отражающие степень дыхательной недостаточности:

1. Величина Fi02 - это один из ключевых показателей степени дыхательной недостаточности (ДН). Она определялась потребностями ребенка в кислороде для поддержания устойчивой сатурации в пределах 90,0-95,0%. Регистрацию Fi Ог проводили ежедневно.

2. Величина MAP находится в тесной взаимосвязи с величиной FiOj и также характеризует степень дыхательной недостаточности при РДС. MAP регистрировали по показателям на аппаратах ИВЛ ежедневно.

3. Кислотно-основное состояние крови определяли с помощью аппарата «Ciba-Corning 248» фирмы «Bayer» 2-3 раза в сутки, ежедневно.

4. Критерием соответствия между потреблением тканями кислорода и их потребностями в нем являются показатели сатурации и рОг артериальной крови. Однако у больных на фоне интенсивной терапии нормальные или даже высокие их значения не всегда гарантируют адекватный кислородный баланс. Поэтому для оценки состояния кислородного баланса проводили расчет концентрации остаточных ионов (R) по формуле: R (ммоль/л) = (Na+ + К+) - (НСО" + СГ), при норме 8-16 ммоль/л, которые имеют высокий коэффициент корреляции с концентрацией лактата крови (г=0,92; р<0,05) (Дементьева И.И., 2003). Расчет данного показателя проводили на вторые, четвертые и шестые сутки жизни.

Показатели, отражающие состояние гемодинамики:

1. Регистрировали АД, с помощью мониторов «Dmamap Pro», «Shiller». АД измеряли каждые 3 часа (8 измерений за сутки). Затем высчитывали среднее АД по формуле: среднее АД = (систолическое АД - диастолическое АД) х 0,43 + диастолическое АД. Регистрацию среднего АД проводили ежедневно.

2. Проводили измерение центрального венозного давления (ЦВД) в первые и вторые сутки жизни при наличии пупочного катетера.

Прямые показатели состояния водно-электролитного баланса:

1. Суточный диурез, который измеряли путем взвешивания памперсов и высчитывали почасовой диурез в мл/кг/сут. Регистрацию диуреза проводили ежедневно.

2. Определение содержания электролитов крови и мочи в возрасте двух, четырех и шести суток жизни,

3. Определение общего белка крови в возрасте 2 суток.

4. Определение креатинина крови и мочи в возрасте двух, четырех и шести суток жизни.

Расчетные показатели водно-электролитного баланса:

1. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле: СКФ (мл/мин/1,73м2) = О.ЗЗхрост (см) / креатинин плазмы (мг/дл);

2. Фракционную экскрецию натрия (FENa) рассчитывали по формуле: FENa (%)=

= натрий мочи/креатинин мочи х креатинин плазмы/натрий плазмы х 100;

3. Осмоляльность крови рассчитывали по формуле: осмоляльность крови (мосм/кг) = 1,86 х Na+ + 2 х К+ + глюкоза/18 (ммоль/л) + мочевина/2,8 (ммоль/л);

4. Осмоляльность мочи рассчитывали по формуле: осмоляльность мочи (мосм/кг) = 33,3 х Д, где Д - две последние цифры плотности мочи;

5. Коллоидно-осмотическое давление (КОД) рассчитывали по формуле: КОД (мм рт.ст.) = 4,57 х белок (г%) + 0,19

Расчетные показатели учитывали в возрасте двух, четырех и шести суток жизни.

В качестве специальных методов исследования, отражающих наличие воспалительного процесса, определяли уровень провоспалительных цитокинов TNF и IL-1а в сыворотке крови. Это определение проводили у детей в возрасте двух и четырех суток жизни методом иммуноферментного анализа (А.Ю. Котов, 1999). Для исследования цитокинов брали 0,2 мл сыворотки крови. Забор крови проводили в стеклянные пробирки, отстаивали в течение 30 мин. при комнатной температуре и центрифугировали при 300 G в течение 10 мин. Сыворотку отбирали в стерильные пластиковые пробирки с консервантом (EDTA), немедленно замораживали и хранили до проведения анализа при температуре -20° С.

Использовали данные гистологического исследования плаценты матерей недоношенных детей с РДС. Эти данные необходимы в силу того, что развитие антенатального воспаления может первично привести к патологическим изменениям в ткани легких и, особенно, в эндотелии сосудов и, вторично вызвать нарушение водно-электролитного баланса. Гистологическое исследование плаценты проводили на пятые - шестые сутки после родов, результаты заносили в индивидуальную карту регистрационного случая согласно протоколу патолого-анатомического исследования.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с применением компьютерных программ: Microsoft Office Excel©2003, Statistica 6,0. Определяли среднеарифметическую величину (M), стандартное отклонение (а) и стандартную ошибку среднего (m). В группах с нормальным распределением признаков указывалась М±т, в группах с распределением признаков, отличном от нормального, согласно критерию Шапиро-Уилка, указывалась медиана и квартили (нижний и верхний). Статистическую значимость различий (р) между сравниваемыми показателями определяли с расчетом критерия t по таблице Стьюдента при нормальном распределении признаков и с расчетом критерия Манна-Уитни при распределении признаков, отличном от нормального. Достоверными считались различия с уровнем значимости р<0,05.

Для уточнения изменений показателей с течением времени в рамках одной группы проводили дисперсионный анализ повторных измерений с расчетом критерия Фридмана.

С целью выявления наиболее информативных (в плане дифференциации двух групп объектов) признаков проводили дискриминантный многофакторный анализ (Реброва О.Ю., 2003), результатом которого является оценка коэффициентов математической модели - линейной дискриминантной функции:

у = aV + а2х2 + а3х3 + ... + anxn + С, где х - наиболее информативные из анализируемых признаков, а - коэффициенты, С - константа, у - номер группы. Случай относится к группе с большим значением классификационной функции.

Анализ связи между признаками проводили методом корреляции.

Результаты исследования, их обсуждение

Результаты проведенного исследования показали, что у недоношенных детей с РДС и без отеков с первых суток жизни и по пятые масса тела постепенно уменьшалась, максимально достигая 93,2% от исходной величины (р<0,05), (на момент рождения). Такое уменьшение массы тела у недоношенных детей, зарегистрированное практически во всех случаях, расценивается как физиологическое (Шабалов Н.П., 2004).

Недоношенные дети с РДС, но с отеками, в первые сутки жизни характеризовались не уменьшением, а, наоборот, увеличением массы тела в сравнении с исходной на 10,2% (р<0,01). На вторые сутки жизни величина массы тела данной группы новорожденных оставалась прежней. В дальнейшем, на третьи-шестые сутки жизни, масса тела недоношенных детей с РДС и отеками постепенно восстанавливалась до исходной величины при рождении, что отражало разрешение отеков.

При анализе зависимости формирования отеков у недоношенных детей с РДС от отсутствия или наличия внутриутробного инфицирования, нами установлена тенденция к задержке жидкости на вторые и третьи сутки жизни у недоношенных детей с внутриутробным инфицированием как у детей без отеков, так и с ними. В литературе имеются данные о повреждающем воздействии медиаторов воспаления (уровень которых повышен в условиях хориоамнионита) на сосудистый эндотелий (Yanowitz T.D., Jordan J.A. et al., 2002), что приводит к снижению сосудистой резистентности.

Таким образом, воспалительные изменения в плаценте матери снижают адаптационные реакции сосудистого тонуса и способствуют более медленному разрешению отечного синдрома.

Сопоставительный анализ коллоидно-осмотического гомеостаза у недоношенных детей с РДС без отеков и с отеками установил значимое снижение величины КОД на вторые сутки жизни (18,45+0,44 в группе без отеков и 15,08±0,35 в группе с отеками, р<0,0001) и уровня Na+ на вторые сутки жизни в сыворотке крови у последних (129,00±0,93 ммоль/л, что ниже нормы при р<0,001).

Результаты многофакторного дискриминантного анализа определили эти показатели как ведущие в развитии отечного синдрома (табл. 2).

Об этом свидетельствует и установленная положительная корреляция средней степени (г=0,47, р<0,05) между КОД и уровнем Na+ крови у детей с отеками. Сказанное выше говорит о перераспределении жидкости при развитии отеков как путем увеличения процессов фильтрации, судя по показателям КОД, так и диффузии, основываясь на уровень Na+ в сыворотке крови. При этом первенствующая роль принадлежит величине КОД, которая по современным представлениям является отражением проницаемости капиллярной мембраны (Fleck

A., Raines G.et al., 1988) и свидетельствует о тяжести патологического процесса (McCluskey A., Thomas A.N. et al., 1996, Sapijaszko M.J., Brant R. et al., 1996).

Таблица 2

Иерархия значимости факторов и критериев развития отеков

№ п/п Показатели Уровень значимости (Р)

1 КОД крови на вторые сутки жизни (мм рт.ст.) р=0,000109

2 Уровень Na+ сыворотки крови на вторые сутки жизни (ммоль/л) р=0,001490

3 Уровень остаточных ионов в сыворотке крови на 2 сутки жизни (ммоль/л) р=0,014237

4 MAP на первые сутки жизни (см вод.ст.) MAP на вторые сутки жизни (см вод.ст.) р=0,018696 р=0,022587

Для выяснения ведущих механизмов повышения капиллярной проницаемости нами были исследованы три основные причины, которые могли бы играть роль в повреждении сосудистого эндотелия:

1) уровень содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, а именно наиболее активных из них TNF и IL-1а;

2) использование высоких концентраций кислорода в дыхательной смеси, приводящее к образованию свободных радикалов;

3) степень переносимой гипоксии (циркуляторной или дыхательной), следствием чего также является повышенное образование токсических веществ, ведущих к метаболическим нарушениям.

1) При исследовании уровня цитокинов крови мы не отметили его повышения в группе детей с отеками и без них. Полученные результаты оказались не прогнозируемыми нами, поскольку в литературе описывается повышение уровня цитокинов при проведении ИВЛ. Также не выявлено влияние цитокинов на формирование отечного синдрома при проведении многофакгорного анализа. Роль цитокинов в генезе вентилятор-индуцированного повреждения легких (VILI) противоречива (Dreyfuss D., Ricard J.D. et al., 2003, Wilson M.R., Choudhury S. et al, 2004). Исследования VILI y новорожденных дгтей малочисленны. В экспериментах на животных ИВЛ вызывает меньшую продукцию цитокинов у новорожденных по сравнению со взрослыми (Copland I.B., Martinez F. et al., 2004). Это можно объяснить различиями в зрелости иммунного ответа у новорожденных и взрослых (Kaur К., Chowdhury S., 2007), особенно снижен иммунный ответ у недоношенных детей (Jobe А.Н., 2005), а также различиями в строении матрикса легочной ткани, с установленным A. Kornecki, S. Tsuchida et al (2006) фактом, что у новорожденных детей общее растяжение может передаваться отдельным клеткам.

Приведенный сопоставительный анализ наших данных и данных других авторов говорит о том, что повышенная проницаемость эндотелия капилляров у недоношенных детей с РДС не обусловлена воздействием изученных нами цитокинов, как ключевых медиаторов системного воспалительного ответа.

2) Исследование токсического влияния высокой РЮ2 на формирование отечного синдрома установило значимые различия в величине РЮ2 на первые и вторые сутки жизни (рис. 3) при большем значении РЮ2 в группе детей с отечным синдромом.

Результаты нашего многофакторного дискриминантного анализа не определили РЮ2 как ведущий фактор в формировании отечного синдрома. Но при проведении более подробного общего анализа статистически значимые различия между группами детей без отеков и с ними зарегистрированы только у недоношенных детей 28-30 недель гестации в первые (р<0,02) и вторые (р<0,05) сутки жизни.

г? 40

[ Q дети без отеков Н дети с отеками |

Примечание: «*» - статистически значимое различие между величинами: *-р<0,05,**-р<0,01.

Рис. 3 - Возрастная динамика изменения показателей Fi 02 у недоношенных детей с РДС первой и второй групп наблюдения

Таким образом, можно сделать вывод, что повреждающему действию свободных радикалов кислорода более подвержены дети 28-30 недель гестации, из-за низкого антиоксидантного резерва (Gladstone I.M., 1994). 3) О перенесенной гипоксии свидетельствует величина остаточных ионов, которая имеет тесную корреляцию с уровнем лактата крови (Дементьева И.И., 2003). Результаты дискриминантного многофакторного анализа в развитии отеков показали важную роль остаточных ионов на вторые сутки жизни (табл.2). Об этом свидетельствует установленная нами отрицательная корреляция средней степени (г=-0,43, р<0,05) у недоношенных детей с отечным синдромом между величиной остаточных ионов и КОД на вторые сутки жизни и между величиной остаточных ионов и уровнем Na+ крови на вторые сутки жизни (г=-0,31, р<0,05), которая подтверждает взаимозависимость факторов переносимой гипоксии и ведущих механизмов перераспределения жидкости.

Сутки жизни

1 2 3 4 S 6

При этом не отмечено корреляционной зависимости между величиной остаточных ионов и MAP на вторые сутки жизни. Это говорит о большей связи метаболических процессов, свидетельствующих о гипоксии, с гемодинамиче-скими или циркуляторными нарушениями, чем со степенью ДН. В нашем исследовании мы подтвердили это при проведении корреляционного анализа у детей с отечным синдромом в зависимости от наличия или отсутствия воспалительных изменений в плаценте матери. Наличие положительной корреляции средней степени у недоношенных детей с РДС и отеками между уровнем Na+ сыворотки крови и клиникой гиповолемии (г=0,42, р<0,05 без внутриутробного инфицирования и г=0,52, р<0,05 с внутриутробным инфицированием) и отсутствие взаимосвязи между клиникой гиповолемии и КОД свидетельствуют о нарушении сосудистого тонуса без участия механизмов перераспределения жидкости. T.D. Yanowitz, J.A. Jordan et al (2002) в своих исследованиях показали связь хориоамнионита со снижением артериального давления у новорожденного ребенка, а воспаления сосудов плода, как неспецифического индикатора инфекции - с дисфункцией миокарда. Что вероятно обусловило клиническую картину «гиповолемии» в нашем исследовании.

Диагноз «гиповолемии» был поставлен у 60% детей с отеками. В то же время истинная гиповолемия встречается очень редко у недоношенных детей (Subhedar N.V., 2003, Rigo J, Rigo V., Beauduin P., 2007, Ibrahim C.P., 2008), a системная гипотензия встречается приблизительно у каждого третьего недоношенного ребенка (Subhedar N.V., 2003), в том числе среди детей с экстремально низкой массой тела от 16% до 98% (Barrington K.J., 2008). Все наблюдаемые нами дети с данным диагнозом получили переливание коллоидных препаратов, преимущественно 5% раствор альбумина в дозе 10-20 мл/кг. Однако при повышении проницаемости сосудистого эндотелия на 300% увеличивается выход альбумина в интерстициальное пространство (Fleck A. et al, 1988). Это приводит к повышению онкотического давления в нем и усиливает отек тканей (Boldt J., 2000). Поэтому нельзя исключить и отрицательную роль переливания коллоидов в развитии отечного синдрома у недоношенных детей с РДС и отеками в нашем исследовании.

О преобладании нарушений сосудистого тонуса у детей с отеками свидетельствует и более высокая, необходимая для достижения эффекта, доза дофамина в группе детей с отеками по сравнению с детьми без них (6,37±0,29 мкг/кг/мин против 5,19±0,17 мкг/кг/мин, при р=0,02) и большее (в 1,4 раза) количество недоношенных детей в группе с отеками, получающими дофамин. По данным литературы недоношенные дети имеют высокий риск снижения системного кровотока в первый день жизни. Это связано с гестационным возрастом, необходимости ИВЛ с высоким MAP, большим диаметром артериального протока, высокой сосудистой резистентностью и сниженной сократительной способностью миокарда (Osborn D.A., 2005), с нарушением периферической ва-зорегуляции и, в последнюю очередь, с гиповолемией (Noori S., Sen I., 2005, Fanaroff J.M., Fanaroff A.A., 2006). АД и симптом «белого пятна» не являются точными клиническими признаками снижения системного кровотока (Kluckow М„ Evans N., 1996, Osborn D.A., Evans N., Kluckow M„ 2004, Grovesl A.M.,

Kuschel C.A., 2008). Оценка адекватной перфузии тканей возможна только путем проведения эходоплерокардиографии на первые и вторые сутки жизни, что мало доступно в условиях родильных домов и в настоящее время остается проблематичной (Barrington K.J., 2008).

По данным литературы, ранняя постнатальная адаптация переходного кровообращения у недоношенных детей часто сопровождается снижением АД и органного кровотока (Valverde Е., Pellicer А., 2006), а также снижением системного кровотока у недоношенных детей с РДС в первые 24 часа (Evans N., 2006). Это связано с переходным периодом от низкой сосудистой резистентности внутриутробного периода к высокой сосудистой резистентности первого дня жизни, которая ведет к снижению системного кровотока (Evans N., 2006). При этом миокард недоношенного ребенка имеет ограниченную способность ответить на увеличение постнагрузки (Takahashi Y., Harada К. et al., 1997, Osbom D., Evans N., Kluckow M., 2002). На вторые сутки жизни наступает рефлекторная вазодилятация, при этом системный кровоток может быть нормальным или высоким (Evans N., 2006). Большинство недоношенных детей развивают гипотензию в первые дни жизни, которая обусловлена нарушением периферической вазорегуляции и/или дисфункцией миокарда, но не абсолютной гиповолемией (Seri I., 2001).

Таким образом, по данным наших исследований и литературы, отечный синдром у недоношенных детей с РДС обусловлен частично гемодинамически-ми нарушениями, ведущими к снижению системного и органного кровотока.

Исторически сложилось, что для коррекции нарушений гемодинамики используется объемозамещающая терапия, дофамин и добутамин (Subhedar N.V., 2003). До настоящего времени соответствующее определение адекватной тканевой перфузии и лучший подход к терапии гемодинамических нарушений остаются противоречивыми (Sen I., Noori S., 2005, Short B.L, Van Meurs К, Evans J.R., 2006).

До сих пор точно не определено, какое лечение циркуляторных нарушений более эффективно (Barrington K.J., 2008). В предшествующих исследованиях дофамин представлен как более эффективный препарат по сравнению с добутамином, при лечении гипотензии у недоношенных детей с РДС (Klarr J.M., Faix R.G., 1994). Но в последние годы установлено, что добутамин лучше, чем дофамин в первые сутки жизни повышает и поддерживает системный кровоток (Osborn D.A., Evans N., Kluckow M., 2002, Evans N., 2006, Osborn D.A., Paradisis M., 2007), во время перестройки транзиторного кровообращения. Дофамин более эффективен на вторые сутки жизни при преобладании вазодилята-ции (Evans N., 2006). Он лучше, чем объемозамещающие препараты (альбумин, плазма), повышает сниженное АД (Gill A.B., Weindling A.M., 1993, Lundstrom К., Pryds О., Greisen G., 2000, Osborn D.A., Evans N., 2001).

Таким образом, на основании результатов нашего исследования и данных литературы, можно сказать, что в условиях ИВЛ с высоким MAP, когда страдает и пред- и постнагрузка, возможно более эффективным окажется применение добутамина в первые сутки жизни, при наличии высокой сосудистой резистентности на фоне сниженной сократительной Способности миокарда (из-за

незрелости) до наступления стадии рефлекторной вазодилятации на вторые сутки жизни, когда более эффективным может быть применение дофамина или сочетания данных препаратов. Для детей с отеками, рожденных в условиях воспаления в плаценте матери, характерно снижение сосудистого тонуса с первых часов жизни, и более эффективным может быть сочетание кардиотониче-ского и вазопрессорного эффектов, т.е. применение добутамина в сочетании с дофамином, но в каждом случае индивидуально, т.к. не все авторы подтверждают наличие вазодилятации в первые сутки жизни на фоне хориоамнионита у матери (Kluckow М., Chicote-Hughes L., 2001). Не подтвердилость это и в нашем исследовании.

В установленной нами иерархии факторов, влияющих на развитие отеков, минимально значимое место принадлежит MAP на первые и вторые сутки жизни (табл. 2). При этом не установлена корреляция показателей MAP с такими базовыми показателями транскапиллярного обмена, как КОД, уровень Na+ сыворотки крови и остаточные ионы. Это позволяет говорить о том, что величина MAP не определяет нарушений капиллярной проницаемости и метаболизма. Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у детей с отеками на вторые сутки жизни, получающих ИВЛ с более высоким MAP, было ниже, чем у детей без отеков (рис. 4,5). Полученный факт подтверждает данные литературы о том, что легкие недоношенных детей менее подвержены VILI, чем легкие взрослых (Sally H.V., John H.A., 2005, Kornecki A., Tsuchida S. et al., 2006).

Проведение корреляционного анализа показателей отечного синдрома в условиях наличия воспалительных изменений в плаценте матери выявило отрицательную корреляцию средней степени между MAP на первые сутки жизни и величиной диуреза на вторые (г=-0,66, р<0,05). Это доказывает негативное влияние высокого MAP на системное кровообращение с обеднением почечного кровотока и снижением диуреза (Фомичев М.В., 2002, Osborn D.A., 2005, Waall К. A., Evans N., 2007). Мы подтвердили это отрицательной корреляцией средней степени между величиной диуреза на вторые сутки жизни и клиникой «гипово-лемии» так же на вторые сутки жизни (г=-0,49, р<0,05). Данный факт, в свою очередь, говорит о дисрегуляции сосудистого тонуса, более выраженной в этот период при наличии воспалительных изменений в плаценте матери.

Из проведенного анализа следует, что отрицательное влияние высокого MAP реализуется преимущественно путем воздействия на гемодинамику как малого (повышение гидростатического давления), так и большого (снижение сердечного выброса) кругов кровообращения, что приводит к клинике «гипово-лемии» или нарушению регуляции сосудистого тонуса и снижению диуреза. Это согласуется с данными D.A. Osborn (2005) и К.А. Waall, N. Evans (2007) и подтверждает мнение о том, что гемодинамические нарушения вызваны механическим отрицательным воздействием высокого MAP на кровообращение, а не запуском воспалительного каскада вследствие травматизации легких при ИВЛ.

*утки жизни

— дети без отокоп .

-дети с отеками

Рис. 4 - Показатели содержания TNF в сыворотке крови у недоношенных детей с РДС первой и второй клинических групп на вторые и четвертые сутки жизни

I —*— дети без отеков —«—дети с отеками |

Рис. 5 - Показатели содержания IL-1а в сыворотке крови у недоношенных детей с РДС первой и второй групп на вторые и четвертые сутки жизни

Итак, антенатальное воспаление усиливает отечный синдром, но не за счет выработки цитокинов и развития воспалительного ответа, а путем формирования более выраженной ДН (Lyon A.J., Mcintosh N. et al., 1994). Это связано, по нашему мнению, с локальным воспалением на поверхности легких и потребностью в более высоком MAP у детей с отеками (рис. 6) при проведении респираторной терапии, что в свою очередь ведет к механическому воздействию ИВЛ на гемодинамику. Причем наличие воспалительных изменений в плаценте матери по нашим данным определяет в большей степени именно венти-

ляционную дыхательную недостаточность, при отсутствии данной зависимости от потребности в РЮ2- Вероятно, легочная ткань на фоне антенатального воспаления требует большего дыхательного объема для своего расправления.

* **

Сутки жизни

I □ без воспаления в плаценте матери Ш с воспалением в плаценте матери

Примечание: «*» - статистически значимое различие между величинами: *-р<0,05; **-р<0,01.

Рис. 6 - Возрастная динамика MAP у недоношенных детей с РДС и отеками в зависимости от наличия или отсутствия воспалительных изменений в плаценте матери

Результаты анализа динамики IL-la в сыворотке крови зафиксировали статистически значимое нарастание его уровня у детей с РДС и отеками в условиях наличия воспалительных изменений в плаценте матери (рис. 7) на четвертые сутки жизни. В этом аспекте заслуживают внимания экспериментальные данные М. Ikegami, TJ. Moss et al (2003), вводивших в амниотическую жидкость IL-la антенатально и регистрировавших сильный воспалительный ответ легочной ткани после рождения, с повышенным уровенем IL-la в плазме крови до 15 дней жизни.

Нами также зарегистрирован поздний старт иммунного ответа - по нарастанию уровня IL-la (30,40±5,92 пг/мл на четвертые сутки жизни против 7,95±1,37 пг/мл на вторые сутки жизни при р<0,05) в сыворотке крови. Длительно сохраняющееся и нарастающее воспаление, возможно, определяется антенатальным воспалением и поддерживается ИВЛ, что влияет на сроки пребывания детей с отеками на респираторной поддержке: 7,0 [от 3 до 20] дней у недоношенных детей с РДС и отсутствием воспалительных изменений в плаценте матери против 14,0 [от 6 до 30] дней у недоношенных детей с наличием воспалительных изменений в плаценте матери, что в 2 раза выше и статистически значимо.

Сутки жизни

без отеков * с отеками |

Рис. 7 - Изменение содержания IL-la в сыворотке крови в возрастной динамике у недоношенных детей с РДС при наличии воспалительных изменений в плаценте матери

Среди причин длительности пребывания новорожденных на ИВЛ, по данным многофакторного дискриминантного анализа (табл. 3), решающее значение имеют клинические признаки «гиповолемии» (дисрегуляция сосудистого тонуса на первые и вторые сутки жизни) и величина MAP на шестые сутки жизни (степень выраженности ДН, которая отчасти определяется наличием внутриутробного инфицирования у детей с отеками).

Таблица 3

Иерархия значимости факторов длительности ИВЛ

№ п/ п Показатели Уровень значимости (Р) Классис онные с шкаци->ункции

ИВЛ менее 7 дней ИВЛ более 7 дней

1 MAP на шестые сутки жизни 0,000003 1,5875 3,0815

2 Клиника гиповолемии 0,000342 6,7970 9,4423

3 Прибавка массы тела на третьи сутки (%) 0,000422 0,0633 -0,0949

4 Прибавка массы тела на первые сутки (%) 0,019305

5 Прибавка массы тела на шестые сутки (%) 0,020709 -0,3664 -0,2099

Constant -24,698 -30,085

Таким образом, отечный синдром в ранней стадии РДС в сочетании с наличием воспалительных изменений в плаценте матери является маркером длительной потребности недоношенного новорожденного в ИВ Л. Отеки же в условиях отсутствия воспаления в плаценте матери не имеют прогностического значения.

Нами предложены два клинико-патогенетических варианта формирования синдрома задержки жидкости в зависимости от отсутствия или наличия воспалительных изменений в плаценте матери (рис. 8,9).

Рис. 8 - Схема патогенеза отечного синдрома у недоношенных детей с РДС в условиях отсутствия воспалительных изменений в плаценте матери

Вариант А (рис. 8): патогенез отеков у недоношенных детей с РДС без воспалительных изменений в плаценте матери, где в генезе развития отеков преобладает дисрегуляция сосудистого тонуса и капиллярная утечка, о чем свидетельствует низкое КОД и низкий уровень Na+ сыворотки крови.

Вариант Б (рис. 9): патогенез отеков у недоношенных детей с РДС в условиях наличия воспалительных изменений в плаценте матери, где на первом месте по значимости находится MAP в первые сугки жизни, повышение кото-

poro влияет на гидростатическое давление крови в малом и большом круге кровообращения, что, вероятно, усиливает отеки и задерживает их разрешение на вторые и третьи сутки. Как и у детей без внутриутробного инфицирования, немаловажную роль играет дисрегуляция сосудистого тонуса, т.е. наличие клиники «гиповолемии» и повреждения эндотелия, которое приводит к усилению процессов фильтрации, о чем свидетельствует низкое КОД, а так же перераспределение жидкости путем диффузии, о чем говорит низкий уровень Na+ сыворотки крови.

Рис. 9 - Схема патогенеза отечного синдрома у недоношенных детей с РДС при наличии воспалительных изменений в плаценте матери

Анализируя функцию почек у недоношенных детей с РДС без отеков и с ними, мы не отметили достоверных различий в величине диуреза в первые дни жизни. Это объясняется, с нашей точки зрения, тем, что в патогенезе отеков у этого контингента детей превалирует перераспределение жидкости без выраженных нарушений выделительной функции почек. Данное мнение подтверждается адекватной клубочковой и канальцевой функцией у детей обеих групп

в момент формирования отеков. Следовательно, незрелость почек не являются ведущей причиной отеков у недоношенных детей с РДС.

При анализе FENa у новорожденных с отеками и без них нами выявлены достоверные различия величины натрийуреза (рис. 10).

На четвертые и шестые сутки жизни мы отметили повышение экскреции натрия в группе детей с отеками по сравнению с детьми без них (1,60±0,26% против 0,87±0,15% на четвертые сутки, при р=0,012 и 1,47±0,18% против 0,89±0,16% на шестые сутки при р=0,049). Данный факт служит доказательством активности натрийурических систем у недоношенных детей с РДС. Повышенный у этих детей натрийурез, в свою очередь, обусловил разрешение отеков, свидетельством чего явилось снижение массы тела.

Таким образом, активное участие почек в разрешении отечного синдрома у недоношенных детей с РДС за счет ренальных и гормональных механизмов регуляции по данным литературы, свидетельствует о достаточно функционально зрелых адаптационных и компенсаторных реакциях недоношенного ребенка, несмотря на незрелость и применение нефротоксичных антибиотиков. Это позволяет использовать меньшее количество лекарственных средств (в частности диуретиков и дезагрегантов) в общем комплексе лечения (Brion L.P., Soll R.F., 2008).

[ —«— дети без отеков —»—дети с отеками |

Рис. 10- Возрастные изменения показателей НЭЧа у недоношенных детей с РДС без отечного синдрома и с таковым

На основании всех проанализированных показателей, для наглядной характеристики изменений в организме недоношенных детей с РДС и отеками, нами построена модель аварийного регулирования в многомерном пространстве признаков (рис. 11) (Гублер Е.В., 1978).

На каждой из осей координат выделена граница нормы, которая показана замкнутой линией «а» и граница совместимости с жизнью - замкнутой линией «б». Средние величины параметров при построении границы «а» соответствовали таковым у условно здоровых новорожденных детей. Средние величины

при построении границы «б» рассчитывались нами у недоношенных детей с РДС, у которых заболевание закончилось бы летальным исходом. Если вследствие каких-либо сильных стрессовых воздействий один из параметров выходит за границу «а», то появляется опасность его выхода за границу «б». Предупреждение этой опасности достигается за счет активного выхода ряда параметров за границу нормы - «а», так как без этого самосохранение системы уже в течение ближайшего времени оказывается невозможным. Роды и ранний пост-натальный период жизни представляют собой уникальное сочетание экстремальных воздействий (родового стресса: болевого, травматического, холодово-го, антигенного и др.) с соответствующим профилем биологически активных веществ, гормонов и цитокинов, требующее непрерывной смены механизмов адаптации на всех уровнях регуляции. У недоношенных детей с РДС и отеками в момент их формирования средние величины параметров находятся в зоне аварийного регулирования, т.е. в зоне болезни, которая располагается от границы нормы «а» до границы совместимости с жизнью «б». Графически это штриховая линия «в». И поэтому при лечении таких детей не надо стремиться к нормализации каких-либо показателей, так как это нарушит запущенные механизмы саморегулирования, которые доказаны в нашем исследовании. Главная цель терапии - это поддержать патофизиологические процессы в зоне между линиями «а» и «б» и позволить организму самому восстановить нарушенное равновесие.

КОД (мм рт.ст.)

Среднее давление в дыхательных

Упп»ень N3+ крови (ммоль/л, 1.10)

Концентрация кислорода (%)

Нарушение гемодинам

есть, ЗО'Выраженные)

путях (мм вод.ст.)

'Среднее АД (мм рт.ст.)

Оемоляльноеть (мосм/кг, 1:10)

Рис. 11 - Модель аварийного регулирования в многомерном пространстве признаков при отечном синдроме у недоношенных детей с РДС

Из представленной модели мы видим, что недоношенные дети с РДС и отеками выходят за границы нормы по таким показателям, как параметры респираторной терапии: Fi О2 и MAP, которые можно считать предикторами риска отечного синдрома. Но респираторная терапия - это необходимая мера и по данным нашего исследования, где не было выявлено увеличения уровня цито-кинов в сыворотке крови, свидетельствующих о «запуске» воспалительного процесса, можно сказать, что респираторная терапия проводилась адекватно. Эти показатели находятся в зоне болезни, но не выходят за пределы жизнеспособности.

У большинства детей с отеками отмечались циркуляторные нарушения (в зоне болезни), но в то же время на фоне интенсивного лечения, включающего сосудистую и объемозамещающую терапию, АД оставалось в границах нормы, а отклонения осмоляльности были выражены не резко, и статистически не различались в группах детей без отеков и с ними на вторые сутки жизни с быстрой нормализацией на четвертые сутки. Это свидетельствует о сохранности гомео-стаза, как системы саморегуляции.

У детей, находящихся под воздействием нескольких стрессовых факторов, с тяжелыми нарушениями механизмов адаптации, следует правильно формулировать цель интенсивной терапии - это не приведение параметров к норме, а стабилизация в зоне аварийного регулирования. Снижение агрессивности терапии не только помогает организму преодолеть критическую ситуацию, но и снижает осложнения от проводимых лечебных мероприятий.

ВЫВОДЫ

1. Недоношенные дети реализуют РДС в первые и вторые сутки жизни в сочетании с отечным синдромом и без него по визуальным данным и показателям динамики массы тела.

Выявлена зависимость наличия воспалительных изменений в плаценте матери со степенью выраженности и сроками начала разрешения отеков, тяжестью ДН и длительностью проведения ИВЛ.

2. Гемодинамические нарушения, наблюдаемые у 60% недоношенных детей с РДС в сочетании с отеками в первые и вторые сутки жизни находятся в тесной прямой корреляции с развитием отечного синдрома. Клиническая картина «гиповолемии», основанная на таких критериях, как симптом «белого пятна» 3 секунды и более, низкое ЦВД и тенденция к снижению АД, не свидетельствует об истинном дефиците ОЦК.

3. Не отмечено статистически значимой разницы уровня цитокинов (TNF и IL-1а) у недоношенных детей с РДС без отеков и с таковыми, что свидетельствует об отсутствии влияния цитокинов на формирование отечного синдрома, но в фазу разрешения отечного синдрома на четвертые сутки жизни у детей с воспалительными изменениями в плаценте матери в сочетании с отеками имело место достоверное повышение уровня IL-la, что имело значение для длительности проводимой ИВЛ.

4. У всех наблюдаемых детей с отеками по сравнению с детьми без отеков установлены значимо более низкие показатели коллоидно-осмотического дав-

ления, которое является ведущим критерием проявления отечного синдрома и нарушения капиллярной проницаемости.

5. На стадии развития отечного синдрома у недоношенных детей с РДС 28-33 недель гестации не установлено статистических различий в величине диуреза, скорости клубочковой фильтрации, фракционной экскреции натрия между группами детей без отеков и с ними. Это говорит о том, что незрелость почек не является значимым фактором формирования отеков.

6. Начальный этап разрешения отеков сопровождается увеличением натрийу-реза, что свидетельствует о зрелой гомеостатической функции почек.

7. Установлено 2 варианта патогенеза отечного синдрома у недоношенных детей с РДС: при отсутствии воспалительных изменений в плаценте матери он включает гемодинамические нарушения и повышение проницаемости капилляров; при наличии воспалительных изменений в плаценте матери - дополнительно включает повышение гидростатического давления на фоне ИВЛ с высоким средним давлением в дыхательных путях.

8. С целью контроля отечного синдрома в патогенетическом лечении гемоди-намических нарушений при РДС научно обосновано применение в первую очередь инотропных и сосудистых препаратов и только при отсутствии эффекта - объемозамещающая терапия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При наблюдении недоношенных детей с РДС необходим мониторинг Fi02 и MAP, как предикторов риска отечного синдрома.

2. Поскольку в стандарт ведения недоношенных детей с РДС входит дофамин, то для комплексной оценки степени выраженности нарушений системного и органного кровотока, наряду с основными показателями (АД, ЦВД и симптом «белого пятна»), рекомендовано учитывать дозу дофамина и добута-мина при которой получен эффект стабилизации.

3. Для оценки состояния коллоидно-осмотического гомеостаза и степени капиллярной проницаемости у недоношенных детей с РДС рекомендован контроль показателей общего белка и электролитов крови 1 раз в первые и вторые сутки жизни.

4. Недоношенным детям с РДС следует избегать переливания коллоидных растворов.

5. Не рекомендовано использовать с целью лечения отечного синдрома при РДС диуретики и дезагреганты.

6. Рекомендована схема сосудистой и инотропной поддержки:

В первые сутки жизни при отсутствии воспалительных изменений в плаценте матери:

" 1 линия терапии - добутамин 10-20 мкг/кг/мин, при неэффективности -

■ II линия терапии - дофамин 5-10 мкг/кг/мин, при неэффективности -

■ Ш линия терапии - физиологический раствор 10-20 мл/кг за 30-60 мин.

В первые сутки жизни при наличии воспалительных изменений в плаценте матери:

■ 1 линия терапии - физиологический раствор 10-20 мл/кг за 30-60 мин, при неэффективности -

■ П линия терапии - добутамин 10-20 мкг/кг/мин, при неэффективности

■ Ш линия терапии - дофамин 5-10 мкг/кг/мин На вторые сутки жизни:

■ 1 линия терапии - добутамин 5-20 мкг/кг/мин, при неэффективности -

■ Н линия терапии - дофамин 5-10 мкг/кг/мин или адреналин 0,1-1,0 мкг/кг/мин, при неэффективности -

■ Ш линия терапии - физиологический раствор 10-20 мл/кг в течении 30-60 минут, с осторожностью при наличии отеков.

7. Для прогноза длительности ИВЛ рекомендовано использовать следующую

формулу:_

Длительность ИВЛ = 0,0633х[Прибавка массы тела на 3 сутки (%)]-до 7 дней - 0,3664х[Прибавка массы тела на 6 сутки (%)]+ + 1,5875х[МАР на 6 сутки жизни (см вод.ст.)]+ _+ 6,7970х[нарушения гемодинамики] - 24,6981

Длительность ИВЛ = -0,0949х[Прибавка массы тела на 3 сутки (%)]-более 7 дней - 0,2099х [Прибавка массы тела на 6 сутки (%)]+

+ 3,0815х[ MAP на 6 сутки жизни (см вод.ст.)]+

_+ 9,4423х[нарушения гемодинамики] - 30,0855

В цифровом выражении: наличие гемодинамических нарушений - 2, отсутствие гемодинамических нарушений- 1.

Пациент относится к группе с большим значением классификационной функции. > 8. Отечный синдром в сочетании с наличием воспалительных изменений в плаценте матери в ранней стадии РДС рекомендовано считать маркером длительной потребности недоношенного новорожденного в ИВЛ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Т.И.Каганова, И.К.Садовская. Клинико-патогенетическая характеристика отечного синдрома у недоношенных детей с РДС. // Нижегородский медицинский журнал. - 2004. - №2. - с. 123-128

2. И.К.Садовская. Опыт выхаживания детей с экстремально низкой массой тела. Вводно-электролитный баланс. / Сборник научных работ. Актуальные проблемы здоровья детей и подростков. Уфа. - 2006. - с. 221-224.

3. И.К.Садовская. Особенности водно-электролитного баланса и их механизмы у недоношенных детей. // Вестник Самарского госуниверситета. - 2006. -№6/2 (46). - с. 33-40.

4. И.К.Садовская. К вопросу о гормональной регуляции водно-электролитного баланса у недоношенных детей с РДС. / Международная научно-практическая конференция «Качество науки - качество жизни». Сборник научных статей. Тамбов. - 2007. - с.300-306.

5. И.К.Садовская, Т.И.Каганова. Некоторые патогенетические механизмы отечного синдрома у недоношенных детей с РДС. / П Междисциплинарный конгресс «Ребенок, врач, лекарство». Сборник научных трудов. Санкт-Петербург. - 2007. - с. 125-127.

6. И.К.Садовская, Т.И.Каганова, В.Е.Кузьмина. Содержание провоспалитель-ных цитокинов в сыворотке крови в оценке РДС у недоношенных детей. // Вестник Самарского госуниверситета. - 2007. - №8(58). - с.231-238.

САДОВСКАЯ Ирина Кирилловна

14.00.09 - Педиатрия АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 09.12.2008. Формат 21x29,5 1/2. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Печать оперативная. Усл. печ. л. 8 Тираж 110 эхз. Заказ № 420

Отпечатано в типографии ООО «Август» 443086 Самара, ул. Брошевского 3. Лицензия ПЛД № 67-50

Оглавление диссертации Садовская, Ирина Кирилловна :: 2009 :: Самара

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.5

Глава I. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ИНТЕРСТИ-ЦИАЛЬНЫХ ОТЕКОВ В ПЕРИОДЕ НОВОРОЖДЕННОСТИ И ПРИ РДС (обзор литературы)

1.1 Нерешеные вопросы патогенеза отечного синдрома у недоношенных детей с РДС. 11

1.2 Роль цито^инов в реализации отечного синдрома у недоношенных детей с РДС.25

Глава И. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика групп обследованных пациентов.33

2.2 Клинические, инструментальные и лабораторные методы исследования.36

2.3 Математико-статистическая обработка полученных результатов.41.

Глава III. КЛИНИЧЕНСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ С РДС .43

Глава IV. АНАЛИЗ ВЕДУЩИХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ОТЕЧНОГО СИНДРОМА У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ С РДС

4.1 Факторы, отражающие состояние гемодинамики.54

4.2 Среднее давление в дыхательных путях и его динамика у недоношенных детей с РДС.58

4.3 Особенности коллоидно-осмотического гомеостаза у недоношенных детей с РДС .60

4.4 Клинико-лабораторная оценка фильтрационно-реабсорбционной функции почек.63

4.5 Факторы, влияющие на сосудистую проницаемость: концентрация кислорода, гипоксия, цитокины .67

Глава V. КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ИН-ТЕРСТИЦИАЛЬНЫХ ОТЕКОВ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ С РДС. ДАННЫЕ МНОГОФАКТОРНОГО АНАЛИЗА

5.1 Результаты дискриминантного анализа уровня значимости факторов развития отеков и клинико-патогенетические варианты отечного синдрома. 76

5.2 Результаты корреляционного анализа наиболее значимых факторов развития отеков. 82

5.3 Математическая модель прогнозирования длительности ИВ Л . 85

Глава VI. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. 92

Выводы . 114

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Садовская, Ирина Кирилловна, автореферат

Актуальность проблемы. Проблема структурно-функциональных аспектов развития РДС была и остается одной из актуальных проблем патологии недоношенных детей (Виктор В.Х., 1989, Каганова Т.И., 1994, Эм-мануилидис Г.К., Байлен Б.Г., 1994, Гребенников В.А., Миленин О.Б., 1996, Шабалов Н.П., 2007). Частота этого патологического синдрома составляет 30-65 % (Шабалов Н.П., 2007). Для его начальной стадии характерен интер-стициальный отек легочной ткани, являющийся отражением общего синдрома задержки жидкости.

В условиях проведения ИВЛ к этим факторам добавляется увеличение капиллярного гидростатического давления, вызывающее перемещение жидкости в интерстициальное и альвеолярное пространства. Обсуждается высокий уровень концентрации АДГ у детей на ИВЛ. Однако вопрос о степени участия этих факторов в развитии отечного синдрома в структуре РДС еще далек от окончательного решения.

Заслуживает внимания тот факт, что вне зависимости от причины развития отека задержка интерстициальной и альвеолярной жидкостей ухудшает газообмен, вызывает необходимость применения более жестких параметров ИВЛ, которая является основным методом лечения РДС. Но данный метод характеризуется рядом отрицательных эффектов, в частности VILI (вентилятор-индуцированное повреждение легких), широко обсуждающееся в литературе последних лет (Attar М.А., 2002, Lista G., Colnaghi M. et al„ 2003, Lista G., Colnaghi M. et al., 2004, Sinclair S.E., Altemeier W.A.,

2004, Ehlert C.A., Truog W.E., 2006, Allison В .J., Crossley KJ. et al., 2008, Grover A., Field D., 2008).

Механизм VILI связывают с высоким давлением на вдохе (баротравма), высокой концентрацией кислорода (оксидативный стресс), наличием воспаления (биотравма). В связи с последним заслуживают внимания указания на повышение выделения цитокинов тканью легких при их остром повреждении (Фрейдлин И.С., Назаров П.Г., 1999, Bernard G.R., et al., 1994, Chiumello G. et al., 1999, Baughman R.P., Gunther K.L. et al., 2000, Abraham E., 2000). Это хорошо изучено у взрослых. У недоношенных детей в условиях физиологической незрелости, внутриутробного инфицирования, РДС эти аспекты не нашли должного освещения. Наиболее агрессивными из цитокинов определены провоспалительные - такие, как TNF и IL-la (Лей-дерман И.Н. 1999, Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2005, Ikegami М. et al., 2003). Вместе с тем остается открытым вопрос о том, является ли гиперпродукция цитокинов следствием развития РДС, результатом воздействия ИВЛ или внутриутробного инфицирования.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

2. Изучить факторы, влияющие на гемодинамику у недоношенных детей с РДС, находящихся на ИВЛ, на основании изменения величины MAP и АД.

5. Провести сравнительный анализ факторов, влияющих на проницаемость сосудистой стенки у недоношенных детей с отеками и без них — по данным содержания в сыворотке крови провоспалительных цито-кинов, величины остаточных ионов, концентрации кислорода в дыхательной смеси.

7. Оптимизировать тактику ведения недоношенных детей с РДС и отечным синдромом, находящихся на ИВЛ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В формировании отеков у недоношенных детей с РДС ведущим патогенетическим механизмом является повышение проницаемости сосудистой стенки на фоне тканевой гипоксии вследствие транзиторных циркуляторных нарушений и механического воздействия ИВЛ. Значимое участие изученных цитокинов в увеличении сосудистой проницаемости не выявлено.

2. Незрелость почек у недоношенных детей с РДС не является доминирующей причиной развития отечного синдрома.

В разрешении отечного синдрома у недоношенных детей с РДС основополагаюгщш патогенетическим механизмом повышения спонтанного диуреза является увеличение натрийуреза.

3. Установлено два клинико-патогенетических варианта формирования отечного синдрома у недоношенных детей с РДС:

• гемодинамические нарушения с повышением проницаемости капилляров при отсутствии воспалительных изменений в плаценте матери;

• гемодинамические нарушения с повышением проницаемости капилляров и повышение гидростатического давления на фоне высоких параметров ИВЛ при наличии воспалительных изменений в плаценте матери.

Научная новизна. Научная новизна работы заключается в системном анализе влияния комплекса многообразных факторов формирования отечного синдрома, изучении степени значимости отдельных факторов задержки жидкости, определении ведущих механизмов саморегуляции в разрешении отечного синдрома у недоношенных детей с РДС.

Впервые определены два клинико-патогенетических варианта отечного синдрома у недоношенных детей с РДС в зависимости от наличия или отсутствия воспалительных изменений в плаценте матери.

Впервые получена математическая модель прогнозирования длительности ИВЛ у недоношенных детей с РДС.

Область применения. Результаты исследования внедрены в работу отделения реанимации новорожденных ДГКБ № 1 и всех городских родильных домов г. Самары. Оформлено три акта внедрения, два рационализаторских предложения. Подготовлено информационное письмо о коррекции нарушений гемодинамики у недоношенных детей с РДС в первые и вторые сутки жизни. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры педиатрии ИПО СамГМУ по специальности «Неонатология».

Апробация диссертации. Материалы исследования доложены и обсуждены на V международной научно-практической конференции «Партнерство во имя здоровья» (Самара - 2005), VI международной научно-практической конференции «Здоровые и больные дети. Позиция педиатра» (Самара, 2006), на региональной научно-практической конференци «Амбулаторная неонатология. Здоровый ребенок» (Оренбург, 2006), совместном заседании кафедр педиатрии ИПО, госпитальной педиатрии, детских болезней лечебного факультета, детских инфекций Самарского государственного медицинского университета (Самара, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных статей, одна из них в центральной печати.

Личное участие автора. Весь материал, представленный в диссертации, обработан и проанализирован лично автором. Автор принимал непосредственное участие в курации всех анализируемых больных совместно с сотрудниками отделения реанимации и интенсивной терапии для недоношенных и новорожденных детей Детской городской клинической больницы № 1 г. Самары.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетические варианты интерстициальных отеков у недоношенных детей с респираторным дистресс синдромом"

ВЫВОДЫ

Выявлена зависимость степени выраженности и сроков начала разрешения отеков, тяжести ДН и длительности проведения ИВЛ с наличием воспалительных изменений в плаценте матери.

2. Гемодинамические нарушения, наблюдаемые у 60% недоношенных детей с РДС в сочетании с отеками в первые и вторые сутки жизни, находятся в прямой корреляции с развитием отечного синдрома. Клиническая картина «гиповолемии», основанная на таких критериях, как симптом «белого пятна» 3 секунды и более, низкое ЦВД и тенденция к снижению АД, не свидетельствует об истинном дефиците ОЦК.

3. Не отмечено статистически значимой разницы уровня цитокинов (TNF и IL-la) у недоношенных детей с РДС без отеков и с таковыми, что свидетельствует об отсутствии влияния цитокинов на формирование отечного синдрома, но в фазу разрешения отечного синдрома на четвертые сутки жизни у детей с воспалительными изменениями в плаценте матери в сочетании с отеками имело место достоверное повышение уровня IL-la, что имело значение для тяжести РДС и длительности проводимой ИВЛ.

4. У всех наблюдаемых детей с отеками по сравнению с детьми без отеков установлены значимо более низкие показатели коллоидно-осмотического давления, что является ведущим критерием проявления отечного синдрома и нарушения капиллярной проницаемости.

5. На стадии развития отечного синдрома у недоношенных детей с РДС 2833 недель гестации не установлено статистических различий в величине диуреза, скорости клубочковой фильтрации, фракционной экскреции натрия между группами детей без отеков и с ними. Это говорит о том, что незрелость почек не является значимым фактором формирования отеков.

6. Начальный этап разрешения отеков сопровождается увеличением на-трийуреза, что свидетельствует о зрелой гомеостатической функции почек.

7. Установлено два клинико-патогенетических варианта отечного синдрома у недоношенных детей с РДС: при отсутствии воспалительных изменений в плаценте матери он включает гемодинамические нарушения и повышение проницаемости капилляров; при наличии воспалительных изменений в плаценте матери — дополнительно включает повышение гидростатического давления на фоне ИВЛ с высоким средним давлением в дыхательных путях.

8. При патогенетической коррекции гемодинамических нарушений у недоношенных детей с РДС с целью контроля отечного синдрома научно обосновано применение в первую очередь инотропных и сосудистых препаратов, а во вторую очередь, при отсутствии эффекта - объемоза-мещающая терапия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Поскольку в стандарт ведения недоношенных детей с РДС входит дофамин, то для комплексной оценки степени выраженности нарушений системного и органного кровотока, наряду с основными показателями (АД, ЦВД и симптом «белого пятна»), рекомендовано учитывать дозу дофамина и добутамина при которой получен эффект стабилизации.

4. Недоношенным детям с РДС следует избегать переливания коллоидных растворов.

5. Не рекомендовано использовать с целью лечения отечного синдрома при РДС диуретики и дезагреганты.

6. Рекомендована схема сосудистой и инотропной поддержки:

В первые сутки жизни при отсутствии воспалительных изменений в плаценте матери:

1 линия терапии - добутамин 10-20 мкг/кг/мин, при неэффективности

II линия терапии - дофамин 5-10 мкг/кг/мин, при неэффективности —

III линия терапии - физиологический раствор 10-20 мл/кг за 30-60 мин.

В первые сутки жизни при наличии воспалительных изменений в плаценте матери:

1 линия терапии - физиологический раствор 10-20 мл/кг за 30-60 мин, при неэффективности

II линия терапии — добутамин 10-20 мкг/кг/мин, при неэффективности

III линия терапии - дофамин 5-10 мкг/кг/мин

На вторые сутки жизни:

1 линия терапии - добутамин 5-20 мкг/кг/мин, при неэффективности

II линия терапии - дофамин 5-10 мкг/кг/мин или адреналин 0,1-1,0 мкг/кг/мин, при неэффективности

III линия терапии - физиологический раствор 10-20 мл/кг в течении 3060 минут, с осторожностью при наличии отеков.

7. Для прогноза длительности ИВЛ рекомендовано использовать следующую формулу:

Длительность ИВЛ = 0,0633 х[Прибавка массы тела на 3 сутки (%)]-до 7 дней - 0,3 664х [Прибавка массы тела на 6 сутки (%)]+ 1,5875х[МАР на 6 сутки жизни (см вод.ст.)]+ + 6.7970х[нарушения гемодинамики] - 24,6981

Длительность ИВЛ = -0,0949*[Прибавка массы тела на 3 сутки (%)]-более 7 дней - 0,2099х[Прибавка массы тела на 6 сутки (%)]+ 3,0815х[ MAP на 6 сутки жизни (см вод.ст.)]+ + 9,4423х[нарушения гемодинамики] - 30,0855

В цифровом выражении: наличие гемодинамических нарушений - 2, отсутствие гемодинамических нарушений- 1.

Пациент относится к группе с большим значением классификационной функции.

8. В раннем неонатальном периоде отечный синдром у недоношенных детей с РДС в сочетании с наличием воспалительных изменений в плаценте матери рекомендовано считать маркером длительной потребности недоношенного новорожденного в ИВЛ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Садовская, Ирина Кирилловна

1. Антонова Л.К. Функции почек у маловесных новорожденных с инфек-ционно-воспалительными заболеваниями. — Дис. .канд.мед.наук. — Тверь. 1996.- 151с.

2. Байбарина Е.Н. Нарушения функции почек при критических состояниях у новорожденных детей. Дис. . .докт.мед.наук. - Москва. - 1999. -271с.

3. Баранов И.И., Гольдина О.А., Горбачевский Ю.В. Базовая инфузионно-трансфузионная терапия. Фармако-экономические аспекты. // Вестник интенсивной терапии.-2000. — № 1. — С.3-13.

4. Бурлакова Е.Б., Архипова Г.В., Пальмина Н.П. и др. Надежность системы регуляции клеточного метаболизма мембранами. // Сб. Надежность клеток и тканей. Киев. - 1980. - с.34-41.

5. Виктор В.Х. Респираторные расстройства у новорожденных. М.: Медицина. - 1989. - 173с.f

6. Владимирцев Ю.А, Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука. - 1972. - 60с.

7. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. /Е.В.Гумблер и др. Л.: - Медицина. - 1978. - 296с.

8. Гельфанд Б.Р., Проценко Д.Н., Мамонтова О.А. и др. Роль и эффективность препаратов альбумина в интенсивной терапии: состояние вопроса в 2006 году.// Consilium medicum. 2006. - том. 08. - № 1.

9. Гребенников В.А., Миленин О.Б., Рюмина И.И. Респираторный дистресс-синдром у новорожденных. М.: Издание «Вестника медицины». - 1996.-136с.

10. Ю.Грицай А.И. Острый РДС: проблемы диагностики и интенсивной терапии. Автореф. дис. . докт. мед. наук - Красноярск. - 2002. - 210с.

11. Грызунов Ю.А., Добрецов Г.Е., Закс И.О., Комарова М.Н. Альбумин крови: свойства, функции и их оценка при неотложных состояниях // Реанимация и интенсивная терапия. 1997. - № 3. - С.3-13.

12. Дементьева И.И. Клинические аспекты состояния и регуляции кислотно-основного гомеостаза. М.: ЮНИМЕД-пресс. - 2002. - 80с.

13. Дюк Джеймс. Секреты анестезии. М.: МЕДпресс-информ. - 2005. - С. 516-519.

14. Жидков Ю.Б., Колотилов JI.B. Инфузионно-трансфузионная терапия при инфекционных болезнях у детей и взрослых. — М.: МЕДпресс-информ. 2005. - С. 13-20.

15. Зайцев В.В. Новые подходы к диагностике и лечению РДС новорожденного как синдрома шокового легкого. Автореф. дис. .канд. мед. наук. — Красноярск. - 1996. - 136с.

16. Иммунодефицитные состояния. / ред. проф. B.C. Смирнов и проф. И.С. Фрейдлин. - СПб.: «Фолиант», 2000. - 568 с.

17. Интенсивная терапия в педиатрии. / Гребенников В.И. и др.; Под ред. Михельсона В.А.- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - С. 198-208.

18. Кабилова Н.О., Каткова Л.Е., Соленов Е.И. с соавторами. Особенности экспрессии и функциональной активности эпителиального Na+канала почки крысы в постнатальном онтогенезе. // Бюллетень Сибирской медицины. -2005. Том 4. - Приложение 1. - С.54-55.

19. Каганова Т.И. Варианты адаптационных реакций и состояние венти-ляционно-перфузионных отношений у новорожденных с синдромом дыхательных расстройств в обосновании дифференциальной тактики лечения. Дис. . докт. мед. наук. - Самара. - 1994. - 256с.

20. Кетлинский С.А. Современные аспекты изучения цитокинов. //Russ. J. Immunol.-1 999 Vol.4,suppl. 1. - P.46-52.

21. Кетлинский C.A., Симбирцев A.C, Воробьев A.A. Эндогенные имму-номодуляторы. — СПб.: Гиппократ. 1992. - 255 с.

22. Клиническая иммунология: Учебник для студентов медицинских ву-зов.//Под ред. А.В.Караулова. М: Медицинское информационное агентство, 1999.-604 с.

23. Ковальчук JI.B., Ганковская Л.В. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекция. //Иммунология. 1995. - С. 4-6.

24. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И. Система цитокинов. М.: РГМУ. - 1999.- 74 с.

25. Козлов Ю.П, Коган В.Е. Роль мембранных медиаторов активных форм кислорода в индукции перекисного окисления липидов. // Тезисы докладов. Черноголовка. — 1979. — С.7.

26. Котов А.Ю. Разработка диагностических тест-систем и их использование для изучения продукции провоспалительных цитокинов. — Авто-реф. дис. . канд. мед. наук С.-Петербург. - 1999. — 128с.

27. Кузьков В.В. Роль внесосудистой воды легких и эндотелина 1 при тяжелом сепсисе и остром повреждении легких. — Диссерт на . канд.мед.наук. С.-Петербург, - 2005.- 156с.

28. Лейдерман И.Н. Синдром полиорганной недостаточности. Метаболические основы. // Вестник интенсивной терапии. 1999. - № 2,3.

29. Любименко В.А., Мостовой А.В., Иванов С.И. Высокочастотная искусственная вентиляция легких в неонатологии. / Руководство. — М.: -2002. 125с.

30. Майкл А.Гриппи. Патофизиология легких. / М.: БИНОМ, 1997. -248с.

31. Мадонов П.Г. Системная воспалительная реакция у новорожденных детей и ее роль в патогенезе РДС. Диссерт на .канд.мед.наук. - Новосибирск. - 1999. - 152с.

32. Малышев В.Д. Интенсивная терапия острых водно-электролитных нарушений. М.: Медицина. 1985. - 191с.

33. Маркин С.А. Клиническая осмометрия и онкометрия. // Росс.журн.анест. и интенс.тер. 1999. — № 2. — С. 7-11.

34. Маянский А.Н. Современная эволюция идеи И.И.Мечникова о внутри-сосудистом воспалении. // Иммунология. 1995. - №4. - С.8-14.

35. Медуницин Н.В. Цитокины и аллергия. // Иммунология.-1999: № 5. -с.5-9.

36. Миленин О.Б. Системная и легочная гемодинамика на фоне заместительной терапии синтетическим сурфактантом «Экзосурф неонатал» у новорожденных с РДС. // Вопр. охр. материнства и детства. 1990.- № 4. - с.45-50.

37. Молчанова JI.B., Мороз В.В. Молекулярные аспекты полиорганной недостаточности: молекулы адгезии (обзор литературы). // Реанимат. и интенсивная терапия. 1999. - №2. - С. 10-17.

38. Мотавкин П. А., Гельцер Б.И. Клиническая и экспериментальная патофизиология легких. М.: Наука, 1998. - 336 с.

39. Наточин Ю.В. Ионорегулирующая функция почек. Л.: Наука, 1976. -115с.

40. Наточин Ю.В. Клиническое значение нарушений осмотического и ионного гомеостаза. // Тер. арх. - 1976. - № 6, - С. 3-11.

41. Папаян А.В., Стяжкина И.С. Неонатальная нефрология. / Руководство. Спб.: Питер. 2002. - 432 с.

42. Потапов И.А. Очерки физиологии лимфобращения. Механизмы участия лимфатической системы в регуляции кровообращения. — Алма-Ата. 1977,- 89с.

43. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М.: Медиа Сфера. - 2003. - 305с.

44. Рогацкий Г.Г. РДС взрослых. Современное понимание и нерешенные задачи. // Терапевт, архив. 1998. - № 11.- С. 148-151.

45. Рюмина И.И., Эйгенсон О.Б., Кузнецов В.П. Особенности течения СДР у недоношенных детей различного гестационного возраста. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 1995. - Т.40. - № 1 - с.43-46.

46. Фомичев М.В. Респираторная поддержка в неонатологии. Екатеринбург: Уральское книжное издательство. - 2002. - с. 38, 107-110.

47. Фрейдлин И.С. Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции. // Иммунология. 1998.-№1. - С. 23-25.

48. Фрейдлин И.С. Прикладные аспекты современного учения о цитоки-нах. // Тихоокеан. мед. журн. 1999. - №3. - С. 13-19.

49. Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы: развитие, активация, эффекторные функции //Rus. J. of Immunol. 1999,- V.4. -Nl. - С. 9-15.

50. Фрейдлин И.С., Назаров П.Г. Регуляторные функции провоспалитель-ных цитокинов и острофазных белков. // Вест. РАМН. 1999. - №5. - с. 28-32.

51. Харланова Н.Г., Бардахчьян Э.А. Синдром шокового легкого, вызванного эндотоксином. //Анестезиология и реаниматология 1991.- №4,-С.37- 40.

52. Чугунова O.JI. Клинические особенности, ранняя диагностика и лечение заболеваний почек у новорожденных детей. Дис. .канд.мед.наук. -Москва. - 1995.- 136с.

53. Шабалов Н.П. Неонатология. 1 том. СПб.: Специальная литература. 2004. С. 295-296, 355-367.

54. Шабалов Н.П., Иванов Д.О. Неонатальный сепсис: клиника, диагностика и лечение. // Академический медицинский журнал. 2001(1). - №3. — С.81.

55. Шифман Е.М., Тикинадзе А.Д. Инфузионная терапия периоперацион-ного периода: что, кому и сколько? Петразаводск: Издательство «Интел Тек». - 2001.-40с.

56. Эйгенсон О.Б., Саакяни Э.А. Гемодинамика у новорожденных с инфек-ционно-воспалительными заболеваниями. // Вопр. охр. материнства и детст-ва.- 1990. -№ 9. -с.133-137.

57. Ярилин А.А. Система цитокинов и принцип ее функционирования внорме и патологии. // Иммунология. 1997. - №5. - С. 7-13.

58. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник. М:Медицина, 1999.608 с.

59. Ярилин А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе. // Мед. иммунология. 1999. - Т. 1, №1-2.- С. 37-46.

60. Яковлева И.И., Тимохов B.C. Патогенез и лечение респираторного дистресс-синдрома взрослых у больных с полиорганной недостаточностью. // Анестезиология и реаниматология. 1996. - №1. - С. 7581.

61. Abraham Е. Consensus conference definitiens for sepsis, sepsic shock, acute lung injury, and acute respiratory distress syndrome: time for a revalution. // Crit. Care Med. 2000 - Vol. 28, N1. - P. 232-235.

62. Abraham E., Glauser M.P., Butler T. et al. Tumor necrosis factor receptor fusion pritein in the treatment of patients with severe sepsis and sepsis sock. A randomized controlled multicenter trial. // JAMA.-1997.-Vol. 277,N19-P. 1531-1538.

63. Accurso F.G. et al. Bronchopulm. displasia. // Resp. Physiol. -V.63. -1986.-P. 43-52.

64. Aggarwal В., Pocsik E. Cytokines: from clone to clinic. // Arch. Biochem. Bic phys. 1992. - Vol.292. - P. 335-345.

65. Adamson J., Bowden D. Effects of irradiation on macrophagic response and transport of particles across the alveolar epithelium. // Amer. J. Path. 1982.- Vol.106, N1.-P. 40-46.

66. Akker C.H., Braake F.W., Schierbeek H., Rieltveld T. et al. Albumin synthesis in premature neonates is stimulated by parenterally administered amino acids during the first days of life. // Am J Clin Nutr. 2007. - Oct. -V. 86(4). - P.1003-8.

67. Al-Dahhan J., Haycock G.B., Chantler C., et al. Sodium homeostasis in term and preterm neonates. // Arch Dis Child. 1983. - V. 58(5). - P.335-42.

68. Al-Jamal R., Ludwig M.S. Changes in proteoglycans and lung tissue mechanics during excessive mechanical ventilation in rats. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. -2001. -V. 281. P. 1078-L1087.

69. Allison B.J., Crossley K.J., Flecknoe S.J., Davis P.G., Morley C.J., Harding R., Hooper S.B. Ventilation of the very immature lung in utero induces injury and BPD-like changes in lung structure in fetal sheep. // Pediatr Res.- 2008.- Jun 11.

70. AmstrongK. Pathophysiology of lungs. //Can. J. Respir.-1998.-V.47(8).-P.114-119.

71. An K.N., Salathe E. A theoiy of interstitial fluid motion and its implikations for capillary exchange. // Microvasc. Res. 1976. - V. 12, - P. 103-119.

72. Aperia A., Broberger O., Elinder G. et al. Postnatal development of renal function in pre-term and full-term infants.// Acta Paediatr Scand. -1981. V.70. -P.183.

73. Balkkwill F. Cytokines in health and disease. // Immunol. Today. 1993.-Vol. 14, N4.-P. 149-150.

74. Baron S., Tyring S., Fleischmann W. et al. The interferons: mechanismsof action and clinical application. // JAMA. 1991. -V.266.-P. 1375-1384.

75. Barr P.A., Bailey P.E., Sumners J., Cassady G. Relation between arterial blood pressure and blood volume and effect of infused albumin in sick preterm infants. // Pediatrics. 1977. - V.60(3). - P.282-9.

76. Barrington K.J. Hypotension and shock in the preterm infant. // Semin Fetal Neonatal Med. 2008.-V. 13(1). - P.16-23.

77. Bauer T.T., Monton C., Torres A. et al. Comparison of systemic cytokine levels in patients with acute respiratory disstress syndrome, severe pneumonia, and con trols. // Thorax. 2000. - Vol. 55, N1. - P. 46-52.

78. Baughman R.P., Gunther K.L. Rashkin M.C. et al. Chenges in the Inflammatory Respons of the Lung During Acute Respiratory-Distress Syndromt Prognostic Indicators.//Amer. J.of Respirat. and Critical Care Med. - 1996.-V.154.-Nl.-P. 76-81.

79. Baumgartner R.A., Derano V.A., Beaven M.A. Constitutive and In-ducibl Mechanisms for synthesis and release of Cytokines in immune cell-lines. //J. Immunol.- 1996.-V.157. N9. - P. 4087-4093.

80. Bernard G.R., Artigas A., Brigham K.L, et al. The American-European concensus conference on ARDS: deginitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial coordination. //Amer. J. Respirat. Crit. Care Med.- 1994. V. 149. - N3. - P. 818-824.

81. Berg S., Golster M., Lisander B. Albumin extravasation and tissue washout of hyaluronan after plasma volume expansion with crystalloid or hypoon-cotic colloid solutions. // Acta Anaesthesiol Scand. 2002. - V.46(2). — P. 166-72.

82. Bhat R., Javed S., Malalis L/, Vidyasagar D. Critical care problems in neonates. Colloid osmotic pressure in healthy and sick neonates. // Crit Care Med.- 1981. -V. 9(8). P.563-7.

83. Bhat R., Malalis L., Shukla A., Vidyasagar D. Colloid osmotic pressure in infants with hyaline membrane disease. // Chest. 1983. - V.83(5). — P.776-9.

84. Bhutani V.K., Bowen F.W., Sivieri E.M. Postnatal changes in pulmonary mechanics and energetics of infants with respiratory distress syndrome following surfactant treatment. // Biol Neonate. 2005. - V.87(4). - P.323-31.

85. Bignall S., Bailey P.C., Bass C.A, Cramb R, Rivers R.P, Wadsworth J. The cardiovascular and oncotic effects of albumin infusion in premature infants. // Early Hum Dev. 1989. - V.20(3-4). - P.l91-201.

86. Bland R.D, McMillan D.D. et al. Clearance of liquid from lung of newborn rabbits. // J Appl Phisiol. 1980. - V.49. - P. 171-177.

87. Bland R.D. Dynamics of pulmonary water before and after birth. // Acta Paediatr Scand. 1983. - V.305. - P.12-20.

88. Bland R.D. Lung epitelium ion transport and fluid movement during the perinatal period. // Am J Physiol. 1990. - V.259. - P.30-37.

89. Blunt M.C, Nicholson J.P., Park G.R. Serum albumin and colloid osmotic pressure in survivors and nonsurvivors of prolonged critical illness. // Anaesthesia. 2000. - V. 84. - P. 783-793.

90. Boldt J. Volume replacement in the surgical patient. Does the type of solution make a difference? // Britian J Anaesth. 2000. - V.84. - P. 783-793.

91. Bona C, Bonilla F. Textbook of immunology (second Ed.): Harword Acod. Publ, Amsterdam, 1996. 406 p.

92. Bona E, Andersson A.L, Blomgren K. et al. Chemokine and inflammatory cell response to hypoxia-inchemia in immature rats. // Pediatric Research.-1999. V.45(4) - P.412-416.

93. Bonilla-Felix M. Development of water transport in the collecting duct. //Am J Physiol Renal Physiol. 2004. - V.287(6). - P. 1093-101.

94. Bonilla-Felix M., John-Phillip С. Prostaglandins mediate the defect in AVP-stimulated cAMP generation in immature collecting duct. // Am J Physiol. 1994. - V.267. - P.44.

95. Brion L.P., Soil R.F. Diuretics for respiratory distress syndrome in preterm infants. // Cochrane Database Syst Rev. 2008. - V.(2). -CD001454.

96. Broccard A.F., Hotchkiss J.R., Kuwayama N., Olson D.A., Jamal S., Wangen- steen D.O., Marini J.J. Consequences of vascular flow on lung injury induced by mechanical ventilation. // Am J Respir Crit Care Med. -1998.- V.157.-P. 1935-1942.

97. Broccard A.F., Vannay C., Feihl F., Schaller M.D. Impact of low pulmonary vascular pressure on ventilator-induced lung injury. // Crit Care Med. -2002. V.30. - P. 2183-2190.

98. Brody J.S, Therlbeck W.M. Development, growth, and aging of the lung. In: Fishman MP, editor. Handbook of physiology: the respiratory system—mechanics of breathing. American Physiological Society. 1986. -V. 3.- P. 355-386.

99. Bunt J.E., Rieltveld Т., Schierbeek H., Wattimena J.L. et al. Albumin synthesis in preterm infants on the first, day of life studied with 1-13C.leucine. // Am J Physiol Gastrointest Liver PhysioL 2007. - Apr. -V. 292(4).-P. 1157-61.

100. Chaman D.L., Widdicombe J.H., Bland R.D. Developmental differences in rabbit lung epithelial cell Na+-K+-ATFase. // Am J Phisiol. 1990. -V.259.-P.481-487.

101. Chiumello D., Pristine G., Slutsky A.S. Mechanical ventilation affects local and systemic cytokines in an animal model of acute respiratory distress syndrome.//Am J RespirCrit Care Med. 1999.-V. 160(1).-P. 109-16.

102. Choi C.W., Kim B.I., Kim H.S., Park J.D., Choi J.H., Son D.W. Increase of interleukin-6 in tracheal aspirate at birth: a predictor of subsequent bronchopulmonary dysplasia in preterm infants. // Acta Paediatr. 2006. -V. 95(1).-P. 38-43.

103. Cotton R. etal. Thrombin inhibition by fetal distal lung epithelium is different in fetal and adult plasma. // Pediatr Res. 1991. - V.29. - P.312.

104. Copland I.В., Martinez F., Kavanagh B.P., Engelberts D., McKerlie C., Belik J., Post M. High tidal volume ventilation causes different inflammatory responses in newborn versus adult lung. // Am J Respir Crit Care Med. 2004. - V. 169. - P. 739-748.

105. Corso A.L., Pitrez P.M., Machado D.C., Stein R.T., Jones M.H. TNF-alpha and IL-10 levels in tracheobronchial lavage of ventilated preterm infants and subsequent lung function. // Braz J Med Biol Res. 2007. — V.40(4). - P.569-76.

106. Dembinski J., Behrendt D., Martini R. et al. Modulation of pro- and anti-inflammatory cytokine production in very preterm infants. // Cytokine. 2003. - Feb. - V. 21 (4). - P. 200-6.

107. Dinarello C.A. Biology of interleukin-l.//FASEB J.-1988.-Vol.2,Nl.-P.108-105.

108. Dinarello C., Wolffs. The role of interleukin-1 in disease. // N. Endl. J. Med. 1993. -V. 328. - P. 106-115.

109. Downey G.P., Fialkow L., Fukushima T. Initial interaction of leukocytes within the microvasculature: deformability, adhesion and transmigration. // New Hori-zons:Sci. And Pract. Acute Med. 1995. - Vol.3, N2. - P. 219-228.

110. Dreyfuss D., Ricard J.D., Saumon G. On the physiologic and clinical relevance of lung-borne cytokines during ventilator-induced lung in-jury. // Am J Respir Crit Care Med. 2003. - V. 167. - P. 1467-1471.

111. Ehlert C.A., Truog W.E., Thibeault D.W. et al. Hyperoxia and tidal volume: Independent and combined effects on neonatal pulmonary inflammation. // Biol. Neonate. 2006. - V.90(2). - P. 89-97.

112. Eislie G.I., Philips J.B., Work J., et al. The effect of assisted ventilation on creatinine clearance and hormonal control of electrolyte balance in very low birth weight infant. // Pediatr Res. 1986. - V. 20(5). -P.447-52.

113. Ekblad H., Kero P., Konvenranta H. et al. Colloid Osmotic Pressure of Umbilical Cord Plasma in Healthy and Sick Newborn Infants. // Pediatrics. 1985. -V. 75. - N. 4. - P. 764-769.

114. Ekblom P. Embryology and prenatal development. // Pediatric nephrology. 1994. -P.2-21.

115. Emery E.F, Greenough A., Gamsu H.R. Randomised controlled trial of colloid infusions in hypotensive preterm infants. // Arch Dis Child. — 1992. V.67(10). -P.1185-8.

116. Evans N. Volume expansion during neonatal intensive care: do we know what we are doing? // Semin Neonatol. 2003. - V. 8(4). - P. 315-23.

117. Evans N. Which inotrope for which baby? // Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition. - 2006. - V. 91. - P.213-220.

118. Ewer A.K., Tyler W., Francis A., Drinkall D., Gardosi J.O. Excessive volume expansion and neonatal death in preterm infants born at 27-28 weeks gestation. // Paediatr Perinat Epidemiol. 2003. - V. 17(2). - P. 180-6.

119. Fanaroff J.M., Fanaroff A.A. Blood pressure disorders in the neonate: hypotension and hypertension. // Semin Fetal Neonatal Med. 2006. - V. 11(3). -P.174-81.

120. Fanaroff J.M., Wilson-Costello D.E., Newman N.S., Montpetite M.M., Fanaroff A.A. Treated hypotension is associated with neonatal morbidity and hearing loss in extremely low birth weight infants. // Pediatrics. -2007.-V. 119(1).-P.220-1.

121. Felder R.A., Pelayo J.C., Calcagno P.L., et al. Alpha adrenoreceptors in the developing kidney. // Pediatr Res. 1983. - V. 17. - P.177.

122. Fleck A., Raines G., Hawker F. et al. Increased vascular permeability: a major cause of hypoalbuminaemia in disease and injury. // J Clin Invest. -1988. V.89.-P. 1339-44.

123. Fridovich I. Hipoxia and oxygen toxicity. "Cereb. Hypoxia and Consequent Pap. Workshop. Sterling Forest, N.Y., 1978". New York. -1979. — P.225-259, 261-266.

124. Gill A.B., Weindling A.M. Randomised controlled trial of plasma protein fraction versus dopamine in hypotensive very low birthweight infants. // Arch Dis Child. 1993. - V.69(3). - P.284-7.

125. Gladstone I.M., Levine R.L. Oxidation of proteins in neonatal lungs. // Pediatrics. 1994. - May.- V.93. - N 5. - P.764-8.

126. Goldenberg R.L., Hauth J.C., Andrews W.W. Intrauterine infection and preterm delivery. //N Engl J Med. 2000. - V.342. - P.1500-1507.

127. Gordon S., Clarke S., Greaves D., Doile A. Molecular immunobiology of macro-phages:recent progress. // Current Opinion in Immunol. 1995. -Vol.7.-P.24-33.

128. Grover A., Field D. Fetal Volume-targeted ventilation in the neonate: time to change? // Arch. Dis. Child. Neonatal Ed. 2008. - V. 93. -P.7-13.

129. Groves 1 A.M., Kuschel C.A., Knight D.B., Skinner J.R. Relationship between blood pressure and blood flow in newborn preterm infants. // Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition. - 2008. - V. 93. -P.29-32.

130. Haijarnde H. Lactate metabolism. // Intensive Care World. 1987. -V.4. - P.118-120.

131. Heitz F. et al. Value of systolic time intervals in the diagnosis of large patent ductus arteriosus in fluid-restricted and mechanically ventilated preterm infants. // Pediatrics. 1984. - V.74. - N 6. - P. 1069-1074.

132. Helve O., Pitkanen O.M., Andersson S. et al. Low Expression of Human Epithelial Sodium Channel in Airway Epithelium of Preterm Infants With Respiratory Distress. // Pediatrics. 2004. - V. 113. - N. 5. -P.1267-1272.

133. Ibrahim C.P. Hypotension in preterm infants. // Indian Pediatr. — 2008. V. 45(4). - P. 285-94.

134. Ikegami M., Moss T.J., Kallapur S.G., Mulrooney N., Kramer B.W., Nitsos I., Bachurski C.J., Newnham J.P., Jobe A.H. Minimal lung and systemic responses to TNF-alpha in preterm sheep. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2003. - V. 285(1). -P.121-9.

135. Imbert-Teboul M., Chabardes D., Clique A., et al. Ontogenesis of hormone-dependent adenilate cyclase in isolated rat nephron segments. // Am J Physiol. 1984. - V.247. - P.316.

136. Ito Y., Manwell S.E., Kerr C., et al. Effect of ventilation strategies on the efficacy of exogenous surfactant therapy in a rabbit model of acute lung injury // Am J Respir Crit Care Med. 1998. - V. 157. - P. 149-155.

137. Ito Y., Veldhuizen R.A., Yao L.J., McCaig L.A., Bartlett A.J., Lewis J.F. Ventilation strategies affect surfactant aggregate conversion in acutelung injury // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - V. 155. - N. 2. - P. 493-499.

138. James J, et al. Lactate is an unreliable indicator of tissue hypoxia in injury or sepsis. (Hypothesis). // Lancet. 1999. - V. 354. - P. 505.

139. Janeway C.A, Travers P. Immunobiology. The Immune system in Health and Disease (3d ed.). Current biology Limited.:Garland Publishing Inc. 1997.-480 p

140. Jansen P.M., Dejong I.W., Hart M. et al. Release of leukemia inhibitory factor in primate sepsis analysis of the role of TNF-alfa. // J. Immunol. - 1996. -Vol.156,N11. -P. 4401-4407.

141. Jobe A.H. Antenatal associations with lung maturation and infection. // J Perinatal. 2005. - V. 25. - P. 31-5.

142. Jobe A.H, Ikegami M. Mechanisms initiating lung injury in the preterm. // Early Hum Dev. 1998. - V.53(l). - P.81-94.

143. Jose P. A, Slotkoff L.M, Lilienfield L.S., et al. Sensitiviti of neonatal renal vasculature to epinephrine. // Am J Physiol. 1974. - V. 226. - P.796.

144. Kallapur S.G., Jobe A.H. Contribution of inflammation to lung injury and development. // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2006. - V.91(2). -P.132-5.

145. Kawadia V, Greenough A., Dimitriou G. et al. Comparison of respiratory function and fluid balance in very low birth weight infants given artificial or natural surfactant or no surfactant treatment. // J Perinat Med. — 1998. V.26(6). - P.469-74.

146. Kawadia V, Greenough A, Dimitriou G., et al. A comparison of ar-ginine vasopressin level and fluid balance in the perinatal period in infants who did and did not develop chronic oxygen dependency. // Biol Neonate. — 2000. — V.78(2). P.86-91.

147. Kaur K, Chowdhury S., Greenspan N.S, Schreiber J.R. Decreased expression of tumor necrosis factor family receptors involved in humoralimmune responses in preterm neonates. // Blood. 2007. - V. 110(8). -P.2948-54.

148. Kero P., Korvenranta H., Alamaakala P. et al. Colloid osmotic pressure of cord blood in relation to neonatal outcome and mode of delivery. // Acta Paediatr Scand Suppl. 1983. - V.305. -P.88-91.

149. Kinoshita M.L., Mochizuki H., Ono S. Pulmonary neutrophil accumulation fol lowing human endotoxemia. // Chest. 1999. - Vol. 116,N6. - P. 1709-1715.

150. Klarr J.M., Faix R.G., Pryce C.J., Bhatt-Mehta V. Randomized, blind trial of dopamine versus dobutamine for treatment of hypotension in preterm infants with respiratory distress syndrome. // J Pediatr. — 1994. V.125. -P. 117-22.

151. Khimenko P.L., Bagby G.J., Fuseler J. et al. Tumor necrosis factor-alpha in is chemia and reperfusion injury in rat lungs. // J. Applied Physiology.- 1998. -V. 85,N6.-P. 2005-2011.

152. Kluckow M., Chi cote-Hughes L., Evans N., et al. Is chorioamnionitis associated with low early systemic blood flow in very preterm infants? // Pediatr Res. 2001. - V. 49. - P. 321.

153. Kluckow M., Evans N. Relationship between blood pressure and cardiac output in preterm infants requiring mechanical ventilation. // Pediatrics. 1996. - V.129(4). - P.506-512.

154. Kojima Т., Fukuda Y., Hirata Y. et al. Changes in vasopressin, atrial natriuretic factor and water homeostasis in the early stage of bronchopulmonary dysplasia. // Pediatr Res. 1990. - V.27(3). - P.260-3.

155. Kornecki A., Tsuchida S., Ondiveeran H. K., Engelberts D., et al. Lung Development and Susceptibility to Ventilator-induced Lung Injury. // Paediatric Respiratory Reviews. 2006. - V. 7(2). - P. 103-109.

156. Lay K.S., Bancalari E., Malkus H., Baker R., Strauss J. Acute effects of albumin infusion on blood volume and renal function in premature infantswith respiratory distress syndrome. // Pediatr. 1980. - V.97(4). - P.619-23.

157. Lee S.E., Romero R., Jung H., Park C.W. et al. The intensity of the fetal inflammatory response in intraamniotic inflammation with and without microbial invasion of the amniotic cavity. // Am J Obstet Gynecol. 2007. -Sep. — V. 197(3):294. — P. 1-6.

158. Leslie G.I., Philips J.B., Cassady G. Low colloid osmotic pressure in very low birthweight infants receiving assisted ventilation. // Aust Paediatr J.- 1987. V. 23(3). - P. 189-92.

159. Leslie G.I., Barr P.A., Gallery E.D. et al. Role of rennin and aldosterone in establishment of electrolyte balance in low birth weight neonates. // Aust Paediatr J. 1984. - V.20(3). - P.209-12.

160. Leslie G.I., Gallery E.D., Arnold J.D. et al. Hyaline membrane disease and early neonatal aldosterone metabolism in infants of less than 33 weeks gestation. // Acta Paediatr Scand. -1998. V.80(6-7). - P.628-33.

161. Liet J.M., Kuster A., Denizot S., Caillaux-Varin G., Gras-Leguen C., Roze J.C. Effects of hydroxyethyl starch on cardiac output in hypotensive neonates: a comparison with isotonic saline and 5% albumin. // Acta Paediatr. 2006. - V. 95(5). - P.555-60.

162. Lista G., Colnaghi M., Castoldi F., Fontana P., Reali R., Mosca F., Compagnoni G. Lung injury and ventilatory strategies. // Pediatr Med Chir.2003. V.25(l). — P.35-41.

163. Lorens J.M., Kleiman L.I., Ahmed G., Marcarian K. Phases of fluid and electrolyte homeostasis in the extremely low birth weight infant. // Pediatrics. 1995. - V.96.(3). - P. 484-489.

164. Lorenz J.M., Kleinman L.I., Kotagal U.R. et al. Water balance in very low birth weight infant: relationship to water and sodium intake and effect on outcome. // J Pediatr. 1982. - V. 101. - P.423.

165. Lundstrom K., Pryds O., Greisen G. The haemodynamic effects of dopamine and volume expansion in sick preterm infants. // Early Hum Dev.- 2000. V.57. — P.157-63.

166. Lynch S.K., Mullett M.D., Graeber J.E., Polak M.J. A comparison of albumin-bolus therapy versus normal saline-bolus therapy for hypotension in neonates. // J Perinatal. 2008. - V.28(l). - P.29-33.

167. Lyon A.J., Mcintosh N., Ilies R. et al. Bacterial vaginosis and preterm delivery Bacteria may contribute to lung disease in neonates. // BMJ.- 1994. — V.308. —P.787-788.

168. Marik P.E. The treatment of hipoalbuminemia in the critically ill patient. // Heart Lung. 1993. - V. 22. - P. 166-170.

169. McCluskey A., Thomas A.N. et al. The prognostic value of serial measurement of serum albumin concentration in patients admitted to an intensive care unit. // Anaesthesia. — 1996. — V. 51. P. 724-727.

170. McKenna O.C., Angelacos E.T. Adrenergic innervation of the canine kidney. // Circ. Res. 1968. - V.22. - P.345.

171. Mehta R., Nanjundaswamy S., Shen-Schwarz S., Ptrova A. Neonatal morbidity and placental pathology. // Indian J Pediatr. 2006. - Jan. - V. 73(1).-P. 25-8.

172. Miyazaki K., Furuhashi M., Matsuo K. et al. Impact of subclinical chorioamnionitis on maternal and neonatal outcomes. // Acta Obstet Gynecol Scand. 2007. — V.86(2). - P. 191-7.

173. Modi N., Betremieux P., Midgley J., Hartnoll G. Postnatal weight loss and contraction of the extracellular compartment is triggered by atrial natriuretic peptide. // Early Hum Dev. 2000. - V.59. - P. 201-8.

174. Moshage H.J., Janssen J.A., Franssen J.H. Study of the molecular mechanism of decreased liver synthesis of albumin in inflammation. // J Clin Invest. 1987.-.V.79.-P. 1635-41.

175. Nardell E.A., Brody J.S. Determinants of mechanical properties of rat lung during postnatal development. // J Appl Physiol. 1982. - V.53. -P.140-148.

176. Ng P.C., Li K., Wong R.P. et al. Proinflammatory and antiinflammatory cytokine responses in preterm infants with systemic infections. // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003. - May. - V.88(3). - P. 209-13.

177. Noori S., Seri I. Pathophysiology of newborn hypotension outside the transitional period. // Early Human Development. 2005. - V.81. - P. 399404.

178. Oca M.J., Nelson M., Donn S.M. Randomized trial of normal saline versus 5% albumin for the treatment of neonatal hypotension. // J Perinatol. 2003. - V.23(6). - P.473-6.

179. Osborn D.A. Diagnosis and treatment of preterm transitional circulatory compromise. // Early Hum Dev. 2005. - V. 81(5). - P.413-22.

180. Osborn D.A., Evans N. Early volume expansion for prevention of morbidity and mortality in very preterm infants. // Cochrane Database Syst Rev. 2004. - (2). - CD002055.

181. Osbom D.A., Evans N. Early volume expansion versus inotrope for prevention of morbidity and mortality in veiy preterm infants. // Cochrane Database Syst Rev. 2001. - (2). - CD002056.

182. Osborn D.A., Evans N., Kluckow M. Randomized trial of dobutamine versus dopamine in preterm infants with low systemic blood flow. // Pediatrics. 2002. - V. 140(2). - P. 183-191.

183. Osborn D., Evans N., Kluckow M. Left ventricular contractility and wall stress in very preterm infants in the first day of life. // Pediatr Res. — 2002.-V.51.-P.386.

184. Osborn D.A., Paradisis M., Evans N. The effect of inotropes on morbidity and mortality in preterm infants with low systemic or organ blood flow. // Cochrane Database Syst Rev. 2007. - Jan 24(1). - CD005090.

185. Pepe P.E., Marini J.J. Occult positive end-expiratory pressure in mechanically ventilated patients with airflow obstraction: the auto-PEEP effect. // Am.Rev.Respir.Dis. 1982.- V.126.-N 1.-P. 166-170.

186. Pepe P.E., Marini J.J. Occult positive end-expiratory pressure in mechanically ventilated patients with airflow obstraction: the auto-PEEP effect. //Am.Rev.Respir.Dis. 1982,- V.126. -N 1. - P. 166-170.

187. Pitkanen O.M., Hallman M, Andersson S.M. Correlation of free oxygen radical-induced lipid peroxidation with outcome in very low birth weight infants. // J Pediatr. 1990. - V.l 16. - N 5. - P. 760-4.

188. Pladys P., Wodey E., Betremieux P., Beuchee A., Ecoffey C. Effects of volume expansion on cardiac output in the preterm infant. // Acta Paedi-atr. 1997. - V. 86(11). -P.1241-5.

189. Rajerison R.M., Butlen D., Jard S. Ontogenic development of kidney and liver vasopressin receptors. The kidney during development: morphology and function. / New York: Masson. 1982. - 249p.

190. Ramsey P.S., Leiman J.M., Brumfield C.G. Carlo W. Chorioamnioni-tis increases neonatal morbidity in pregnancies complicated by preterm premature rupture of membranes. // Am J Obstet Gynecol. 2005. - Apr. -V.l 92(4).- P. 1162-6.

191. Rail G.A, Vieten G, Haitsma J.J, Freihorst J, Poets C.F, Ure B.M, Bernhard W. Surfactant in newborn compared to adolescent pigs: adaptation to neonatal respiration. // Am J Respir Cell Mol Biol. 2003. - V. 30. - P. 694-701.

192. Rees L, Brook C.G, Shaw J.C, et al. Hyponatraemia in the first week of life in preterm infants. Part 1. Arginine vasopressin secretion. // Arch Dis Child. 1984. - V. 59(5). - P.414-22.

193. Ricard J.D, Dreyfuss D, Sauinon G. Production of inflammatory cytokines in ventilator-induced lung injury: a reappraisal. // Am J Respir Crit Care Med. 2001. - V. 163(5). - P. 1176-80.

194. Rigo V, Beauduin P, Rigo J. Hypotension in the very preterm infant. // Rev Med Liege. 2007. - V. 62(2). - P.86-93.

195. Rinaldo J.E, English D, Levine J. Increased intrapulmonary retention of radiolabeled neutrophils in early oxygen toxicity. // Am Rev Respir Dis. — 1988. V.137. - N 2. - P. 345-52.

196. Robillard J.E, Nakamura K.T. et al. Ontogeny of renal hemodynamic response to renal nerve stimulation in sheep. // Am J Phisiol. 1987. -V.252. -P.605-612.

197. Rocha G, Proen?a E, Quintas C, Rodrigues T, Guimaraes H. Chorioamnionitis and lung damage in the extremely low birth weight infant. // Rev Port Pneumol. 2007. - V.13(5). -P.745-54.

198. Roitt I. Essential Immunology (9th ed.). Blackwell Science. - 1997. -328 p.

199. Romero R. et al. Infection and prematurity and the role of preventive strategies. // Semin Neonatol. 2002. - V.7. - P. 259-274.

200. Ronconi M, Fortunato A, Soffiati G. et al. Vasopressin, atrial natriuretic factor and renal water homeostasis in pretmature newborn infants with respiratory distress syndrome. // J Perinat Med. 1995. - V.23(4). - P.307-14.

201. Sally H.V., John H.A. Bench-to-bedside review: Ventilator strategies to reduce lung injury lessons from pediatric and neonatal intensive care. // Crit. Care.- 2005. - V.9(2).-P. 177-183.

202. Sapijaszko M.G., Brant R., Sandham D. et al. Nonrespiratory predictor of mechanical ventilation dependency in intensive care unit patients. // Crit Care Med. 1996. - V. 24. - P. 601-607.

203. Satlin L.M., Palmer L.G. Apical Na+ conductance in maturing rabbit principal cell. // Am J Physiol. 1996. - V.270. - P.391.

204. Seri I. Circulatory support of the sick preterm infant. // Semin Neona-tol. 2001. - V. 6(1).-P. 85-95.

205. Seri I., Evans J. Controversies in the diagnosis and management of hypotension in the newborn infant. // Curr Opin Pediatr. 2001. - V. 13(2). -P. 116-23.

206. Seri I., Noori S. Diagnosis and treatment of neonatal hypotension outside the transitional period. // Early Hum Dev. 2005. - V.81(5). - P.405-11.

207. Shea L.M., Beehler C, Schwartz M. et al. Hyperoxia activates NF-Kappa-B and increases TNF-alpha and IFN-gamma gene-expression in mouse pulmonary lymphocytes. // J. Immunol. 1996. - V. 157. - N9. - P. 3902-3908.

208. Short B.L, Van Meurs K, Evans J.R. Summary proceedings from the cardiology group on cardiovascular instability in preterm infants. // Pediatrics. 2006. - V. 117(3 Pt 2). - P.34-9.

209. Schutte H., Lohmeyer J., Rosseau S. et al. Bronchoalveolar and systemic cytokine profiles in patients with ARDS, severe pneumonia and cardiogenic pulmonary-edema.// Europ. Respir. J. 1996. -Vol.9, N9. - P. 18581867.

210. Sinclair S.E., Altemeier W.A., Matute-Bello G., Chi E.Y. Augmented lung injury due to interaction between hyperoxia and mechanical ventilation. // Crit Care Med. 2004. - Dec. - V. 32(12). - P. 2496-501.• /,

211. Smith F.G., Sato Т. et al. Role of renal nerves in response of the ovine fetus to volume expansion. // Am J Phisiol. 1990. - V.259. - P.1050-1055.

212. So K.W., Fok T.F., Ng P.C., Wong W.W., Cheung K.L. Randomised controlled trial of colloid or crystalloid in hypotensive preterm infants. // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1997. - V.76(l). - P.43-6.

213. Sola A., Gregory G.A. Colloid osmotic pressure of normal newborns and premature infants. // Crit Care Med. -1981,- V.9(8). P.568-72.

214. Stanley G., Shaffer M.D., Sandra K., et al. Sodium balance and extracellular volume regulation in very low birth weight infants.// J Pediatr. -1989.- V. 115.- P. 285-290.

215. Swank D.W., Moore S.B. Roles of the neutrophil and other mediators in adult respiratory distress syndrome. // Mayo Clin. Proc.-1989.-V.64,N9. -P.I 118-1132.

216. Subhedar N.V. Treatment of hypotension in newborns. // Semin Neo-natol. 2003. - V.8(6). - P. 413-23.

217. Sulyok E. Renal response to vasopressin in pretmature infants: what is new? //Biol Neonate. 1988. - V.53(4). - P.212-9.

218. Sulyok E., Nemeth M., Tenyi I. et al. Relationship between maturity, electrolyte balance and the function of renin-angiotensin-aldosteron system in newborn infants. // Biol Neonate. 1979. - V.35. - P.60.

219. Takahashi Y., Harada K., Kishkurno S. et al. Postnatal left ventricular contractility in very low birth weight infants. // Pediatr Cardiol. 1997. — V.18. —P.112-17.

220. Takata M., Takahaski H. Effects of antidiurectic hormone (AVP) and human atrial natriuretic peptide (hANP) on water and electrolyte balance in neonates. //Acta Paediatr Jpn 1988. V. 30 P. 146-154.

221. Tang W. Influence of RDS on body composition after preterm birth. // Arch. Dis. Child. Fetal. Ntonatal Ed. 1997. -V. 77. -N 1. - P. 28-31.

222. The Acute respiratory distress syndrome Network. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acutelung injury and acute respiratory distress syndrome. // N Engl J Med. -2000.-V.342.-P.1301.

223. Thiel M., Zourelidis C., Peter K. The Role of Polymorphonuclear Leukocytes in the Pathogenesis of the Adult-Respiratory-Distress-Syndrome. // Anaesthesist. 1996.-V. 45. - N2. - P. 113-130.

224. Thomson A. (Ed.) The Cytokine Handbooc. / London: Acad. Press. -1992. -418 p.

225. Tsukahara H., Hata I., Sekine K. et al. Renal water expression in newborns: measurement of urinary excretion of aquaporin-2. // Metabolism. -1998.-V. 47(11).-P. 1344-7.

226. Turunen R., Nupponen I., Siitonen S. et al. Onset of Mechanical Ventilation Is Associated With Rapid Activation of Circulating Phagocytes in Preterm Infants. // Pediatrics. 2006. - V. 117. - N.2. - P. 448-454.

227. Tyler W., Ewer A.K. The use of volume expansion in preterm infants. // Paediatr Perinat Epidemiol. 2004. - V.l8(2). - P. 135-7.

228. Valverde E., Pellicer A., Madero R. Dopamine Versus Epinephrine for Cardiovascular Support in Low Birth Weight Infants: Analysis of Systemic Effects and Neonatal Clinical Outcomes. // PEDIATRICS. 2006. -V. 117. -N.6. -P.1213-1222.

229. Vanpee M., Herin P., Zetterstrom R. et al. Postnatal development of renal function in very low birth weight infant. // Acta Pediatr Scand. 1988. - V.77. - №2. - P. 191-197.

230. Vehaskari V.M. Ontogeny of cortical collecting duct sodium transport. // Am J Physiol. 1994. - V.267. - P.49.

231. Vassali P. The pathophysiol of TNF. // Ann. Rew. Immunol. 1992. -N10.-P.411-452.

232. Ville Y. Premature delivery and inflammation. // J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). -2001. -V.30(1 Suppl). -P.12-6.

233. Waall K.A., Evans N., Osborn D.A., Kluckow M. Cardiorespiratory effects of changes in end expiratory pressure in ventilated newborns. // Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition. - 2007. - V. 92.-P. 444-448.

234. Wada N., Ervin M.G., Ikegami M. Effect of ventilation style on cardiovascular and renal adaptation in preterm newborn lambs. // Am J Physiol. 1998. - V. 275(3 Pt 2). - P.836-43.

235. Watterberg K.L., Demers L.M., Scott S.M., Murphy S. Chorioamnio-nitis and early lung inflammation in infants in whom bronchopulmonary dysplasia develops. //Pediatrics. 1996. - V.97. -P.210-215.

236. Willborn A.M., Evers L.B., Canada A.T. Oxigen toxicity to the developing lung of the mouse: role of reactive oxygen species. // Ped. Res. -1994. V. 40, - N 2, P. 225-232.

237. William E., Truog G. et al. Inflammatory markers and mediators in tracheal fluid of premature infants treated with inhaled nitric oxide. // Pediatrics. 2007. - V. 119. - P.670-678.

238. Wilson M.R., Choudhury S., Takata M. Pulmonary inflammation induced by high stretch ventilation is mediated by tumor necrosis factor signal-ling in mice. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2004. - V. 10. - P. 1152-56.

239. Wiswell Т.Е., Wiswell S.H. The effect of 100% oxygen on the propagation of tracheobronchial injury during high-freqency and conventional mechanical ventilation. // Amer. J. Dis. 1990. - V.144. - N 5. P.560-564.

240. Wodey E, Pladys P, Betremieux P, Kerebel C, Ecoffey C. Capillary refilling time and hemodynamics in neonates: a Doppler echocardiographic evaluation. // Crit Care Med. 1998. - V. 26(8). - P. 1437-40.

241. Zanardo V, Golin R., Chiozza M.L, et al. Dexametasone does not affect vasopressin release in bronchopulmonary dysplasia. // Pediatr Nephrol. 2000. - V. 15(3-4). - P.241 -4.

242. Zimmermann B, Franfoise M, Germain J.F, Lallemant C, Gouyon JB. Colloid osmotic pressure and neonatal respiratory distress syndrome. // Arch Pediatr. 1997. - V. 4(10). - P.952-8.

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетические варианты интерстициальных отеков у недоношенных детей с респираторным дистресс синдромом

Оглавление диссертации Садовская, Ирина Кирилловна :: 2009 :: Самара

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Садовская, Ирина Кирилловна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Садовская, Ирина Кирилловна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций