Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Клинико-патогенетические особенности ранних стадий деформирующего коксартроза и эффективность комплексной консервативной терапии

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

Олийниченко Андрей Васильевич

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕОСОБЕННОСТИ РАННИХ СТАДИЙДЕФОРМИРУЮЩЕЮ КОКСАРТРОЗА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСНОЙ КОНСЕРВАТИВНОЙТЕРАПИИ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.27 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск 2004

Работа выполнена в Новосибирской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор А.Р. Антонов

доктор медицинских наук,

профессор С.Г. Штофин

Официальные оппонента:

доктор медицинских наук,

профессор А.Н. Трунов

Член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук,

профессор М.С. Любарский

Ведущая организация:

Новосибирскийнаучно-исследовательский институт травматологии и ортопедии, г.Новосибирск.

Защита состоится "_"_2004 года в_

часов на заседании диссертационного Совета Д 208.062.04 при Новосибирской государственной медицинской академии Минздрава России (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии Минздрава России.

Автореферат разослан "_"_2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор АЛ Зубахин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Деформирующий коксартроз (ЦК) является одним из наиболее распространенных и социально значимых заболеваний взрослого населения, а их неуклонный рост свидетельствует о важности и необходимости изучения данной проблемы (Москалев ВМ и соавт., 1996; Корж АЛ, 1997; Карлов А.В., 1998; Ипатов АВ. с соавт., 2001; Миронов СП. с соавт., 2001; Nevitt М.С, 1996; Heinegard D. et aL, 1998; Simon LS, 1999; Buckwalter JA et aL, 2001). Причиной тому служат не только увеличивающаяся продолжительность жизни населения промышленно развитых стран, но и гиподинамия, избыточный вес, эмоциональные стрессы, снижающие компенсаторные возможности организма, тяжелый физический труд, а также условия среды обитания человека (Тутельян CK, 1992; Корнилов Н.В. и соавт., 1997).

Согласно современным представлениям иммунные механизмы играют важную роль в патогенезе ДК, поскольку хрящ имеет антигенные детерминанты (Чилингиров РХ с соавторами, 1998; Сорокин ЮД 2001; Herman J.H., Carpenter A, 1975). У большинства больных обнаружены аутоантитела к протеогликанам и сдвиги показателей клеточного иммунитета по типу реакции замедленной гиперчувствительности (Сорокин ЮА, 2001), что опосредованно приводит к изменениям иммунного статуса организма. Соответственно это сказывается на системе антиоксидантной защиты организма, что приводит к развитию иммунодефицитного состояния той или иной степени выраженности (Костюшко АВ. с соавт., 1999). Однако характер этих изменений мало изучен, не определены пути их профилактики и коррекции (Пинегин Б.В. с соавт., 1998; Левин Ю.Г. с соавт., 1999).

Несмотря на большие успехи хирургии тазобедренного сустава, основным методом лечения ДК на сегодняшний день по праву

IJ-OC.

■

остается консервативный (Маколинец В.И. с соавт., 1997; Шпилева В.В., 2001; Hochberg М.С., 1995; Mittelmeier W. et al., 1997). Ранняя диагностика заболевания, адекватно проводимое диспансерное наблюдение и своевременно начатая, регулярно осуществляемая комплексная консервативная терапия обеспечивают благоприятный результат у большинства больных, существенно снижают показатели временной утраты трудоспособности и, следовательно, дают высокий экономический эффект (Юшина Б.С. с соавт., 1994; Павловский Ю.В., 1999; Cooper С, Dennison E., 1998).

Исходя из вышеизложенного, были сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: выявить клинико-патогенетические особенности начального этапа деформирующего коксартроза и оценить эффективность комплексного консервативного лечения на ранних (I и И стадии) стадиях заболевания.

ЗАДАЧИ:

1. Оценить состояние гуморального звена иммунитета при разных стадиях деформирующего коксартроза по уровню иммуноглобулинов А, М, G и циркулирующие иммунные комплексы.

2. Оценить кислородзависимый метаболизм нейтрофилов периферической крови больных с различными стадиями деформирующего коксартроза.

3. Определить содержание супероксиддисмутазы и про-воспалительных цитокинов (интерлейкин- и фактора некроза опухоли- а) в сыворотке крови больных с различными стадиями деформирующего коксартроза.

4. Проследить в динамике влияние комплексного консервативного лечения на клинические, рентгенологические

и лабораторные показатели у больных с ранними стадиями деформирующего коксартроза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые показано, что на ранних стадиях развития деформирующего коксартроза в отличие от поздних показатели НСТ-теста были достоверно выше, чем в контроле, что свидетельствует о явном возрастании окислительно-метаболической функции нейтрофилов периферической крови и во многом характеризует активность артрозного синовита и деструктивных процессов на I и И стадиях коксартроза. Было выявлено, что прогрессирование деформирующего коксартроза характеризуется нарастанием гуморального иммунного ответа с усиленным синтезом иммуноглобулинов А и в, повышением содержания циркулирующих иммунных комплексов.

Было показано, что при стимуляции зимозаном расчет индекса стимуляции нейтрофилов и их фагоцитарная активность у больных коксоартрозом выявил достоверное его снижение, выраженность которого зависела от тяжести заболевания. Это указывает на уменьшение резервных возможностей или реактивности нейтрофилов крови, начинающееся с ранних стадий заболевания и усугубляющееся по мере развития патологического процесса.

Впервые показано, что содержание супероксидцисмутазы (СОД) на ранних стадиях коксартроза оказалось достоверно низким по сравнению с контролем, а на более поздних отмечался его рост м свидетельствует о том, что у больных деформирующим коксартрозом по мере роста тяжести заболевания возникает дисбаланс в системе антиоксидантной защиты.

Изучение уровня цитокинов в сыворотке крови показало, что содержание интерлейкина- на всех стадиях кроме четвертой

было выше контрольных значений. В то же время концентрация (фактора некроза опухоли-а) на всех стадиях ДК превышала контрольные значения.

Впервые предложен метод комплексного консервативного патогенетически обоснованого лечения деформирующего коксартроза, который воздействует на артрогенные и внесуставные источники болевых ощущений, уменьшает воспалительные явления,. усиливает микроциркуляцию и реологические свойства крови, замедляет прогрессирование дегенеративно-дистрофического процесса.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты диссертации расширяют существующие представления о роли гуморального иммунного ответа, состояния реактивности и фагоцитарной активности нейтрофилов, состояния про- и антиоксидантной защиты и провоспалительных цитокинов в прогрессировании деформирующего коксартроза. Дано теоретическое обоснование формированию деструктивно-воспалительных и дистрофических изменений сустава по мере прогрессирования коксартроза. Предложенная комплексная консервативная терапия на ранних стадиях деформирующего коксартроза позволяет нормализовать окислительно-метаболическую и фагоцитарную функции нейтрофилов крови и их реактивность, а также оказывает позитивное влияние на состояние системы антиоксидантной защиты, оказывая тем самым выраженный клинический эффект.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в лекционных курсах кафедр патофизиологии по теме «Воспаление». Методические

подходы, разработанные по теме диссертации используются в практической деятельности МКБ №25 г. Новосибирска.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Прогрессирование деформирующего коксартроза характеризуется нарушением гуморального иммунного статуса и нарастанием аутоиммунного компонента.

2. Степень нарушения функциональной активности нейтрофилов крови, антиоксидантной защиты и провоспалительной активности в крови больных деформирующим коксартрозом зависим от стадии патологического процесса.

3. Комплексная консервативная терапия на ранних стадиях деформирующего коксартроза, направленная на нормализацию функциональной активности нейтрофилов крови, является патогенетически обоснованной и оказывает выраженный клинический эффект.

Апробация диссертации. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены совместном заседании кафедры патофизиологии, проблемной комиссии «Функциональные основы гомеостаза» НГМА, V Межрегиональной научно-практической конференции «Современные методы диагностики», Барнаул, 2003.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 3 научные работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав «Материал и методы исследования», «Результаты собственного исследования», «Обсуждения полученных результатов», выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Материалы диссертации изложены на 122 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц и 6 рисунков. Список литературы включает 268 работ, из них

134 отечественных и 134 иностранных источников. Работа выполнена в соответствии с планом Новосибирской государственной медицинской академии и является фрагментом темы: «Разработать и внедрить новые методы прогнозирования, профилактики и лечения на основе фундаментальных исследований общих патогенетических механизмов хронических заболеваний, гипоксии, ишемии, воспаления», № государственной регистрации 0195.0000.566.

Весь материал данного исследования получен и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего обследовано 118 больных деформирующим коксартрозом ЫУстадий по классификации Косинской в возрасте от 24 до 64 лет (средний возраст 46,8 лет) и 24 практически здоровых добровольца в возрасте от 28 до 56 лет. В зависимости от тяжести дегенеративно-дистрофического процесса пациенты распределялись следующим образом: I стадия диагностирована у 37 (31,35 %), II - у 81 (28,81 %), а III и IV - у 47 (38,84 %). Превалировал коксартроз идиопатического генеза, диагностированный у 72,0 % больных; у 22,5 % поставлен диагноз диспластического и у 5,5 % - посттравматического артроза.

Все больные были разделены на 4 группы (II- V) в зависимости от тяжести заболевания и проводившегося лечения (табл. 1). Распределение больных по группам осуществлялось случайным методом. Лечение осуществлялось однократно в стационарных условиях и длилось 21 день.

С учетом анализа данных литературы и на основании собственного практического опыта в комплекс консервативного лечения были включены следующие средства:

1. Нестероидные противовоспалительные препараты:

Таблица!

Распределение обследованных больных по группам

' Группы п Стадия дк Лечение

I 24 Контроль не проводилось

II 37 I комплексное консервативное

III 34 II комплексное консервативное

IV 25 III до лечения

V 22 IV до лечения

индометацин («Балкан-фарма», Болгария) - 0,025 г триоды в день в течение 3 недель; цель - воздействие на артрогенные и внесуставные источники болевых ощущений, уменьшение воспалительных явлений.

2. Трентал («Хёксст», Индия) - 100 мг триоды в день в течение месяца; цель - улучшение микроциркуляции, реологических свойств крови, снабжения тканей кислородом.

3. Хондропротекторы - алфлутоп («Биотехнос СА», Румыния) по 10 мг в 1 мл раз в день внутримышечно в течение 20 дней; цель -улучшение метаболизма в суставном хряще, ликвидация неспецифического воспаления, активизация репаративных процессов.

4. Физиолечение; Цель - повышение порога болевой чувствительности рецепторов пораженной зоны, улучшение трофики, усиление микроциркуляции в области пораженного сустава:

- фонофорез с гидрокортизоновой мазью на область тазобедренного сустава (использовался аппарат УЗТ- 103-У, УЗТ-107-ф); режим непрерывный, интенсивность 0,4 вт/см2 по 3-5

минут на поле, методика лабильная, до 10-15 процедур ежедневно;

- микроволновая терапия (аппарат «Луч-11», предназначенный для лечения токами СВЧ сантиметрового диапазона СМВ, электрод облегающий, Д2-3) ежедневно на оба сустава по 8-10 минут - 10 процедур.

5. ЛФК; цель - восстановление силы, повышение выносливости экстензоров и абдукторов на фоне расслабления аддукторов, увеличение амплитуды движений в суставе.

6. Массаж; цель - улучшение регионарного и локального кровотока, кровоснабжения сустава и параартикулярных тканей, укрепление связочного аппарата сустава, ускорение рассасывания патологических отложений в параартикулярных тканях.

7. Факультативно радоновые ванны, грязевые аппликации в ходе курса лечения (у 30 % больных).

Материалом для специальных исследований являлись жизнеспособные нейтрофилы (НФ) и сыворотка крови больных деформирующим коксартрозом различной стадии, взятых в момент поступления в стационар (1-е исследование), 3-й и 21-е сутки (2 и 3-е исследование - госпитальный этап) и на отдаленном сроке (12 месяц) после стационарного лечения (4-е исследование).

У каждого обследуемого пациента брали венозную кровь с гепарином (10 Ед/мл) для оценки кислородзависимой метаболической функции нейтрофилов периферической крови и их реактивности. Венозную кровь центрифугировали при 1500 оборотах/мин в течение 10 минут в центрифуге ОС-6 при +4 °С, слой образовавшейся сыворотки использовали для определения иммуноглобулинов циркулирующих имммунокомплексов

(ЦИК), протеолитических ферментов и для оценки антиоксидантной активности по уровню содержания супероксиддисмугазы (СОД).

Клиническое обследование проводилось по общепринятой схеме с учетом интенсивности болевого синдрома, ограничения подвижности пораженного сустава, хромоты, потребности в дополнительных средствах опоры при ходьбе, гипотрофии мышц бедра, укорочения конечности.

Амплитуду движений в тазобедренном суставе оценивали в позе Томаса с согнутой в коленном суставе и прижатой к животу контралатеральной нижней конечностью. Угломером измеряли максимальные углы пассивных движений: сгибания/разгибания, отведения/приведения, наружной/внутренней ротации. При сгибании угол отсчитывали от 180°, а для движений во фронтальной плоскости и ротации - от нуля. Ограничение подвижности определяли по схеме, предложенной в монографии Н.В. Корнилова с соавт. (1997), в соответствии с которой ограничение на 15-20° считается легким, на 21-35° - умеренным и на 36° и более - выраженным.

О гипотрофии мышц бедра судили по величине его окружности в средней трети в сопоставлении со здоровой конечностью, выражая этот показатель в процентах. Гипотрофия до 5 % отнесена к легкой, на 5-9 % - к умеренной, на 10 % и более - к тяжелой.

Величину относительного укорочения конечности определяли измерением расстояния от передневерхней ости подвздошной кости до внутренней лодыжки, а анатомического укорочения -с помощью деревянных подставок. Укорочение пораженной конечности на 2-4 см расценивалось как легкое, на 4-6 см - как умеренное и свыше 6 см - как тяжелое.

Рентгенологические методы. Осуществляли обзорную рентгенографию таза с захватом обоих тазобедренных суставов и рентгенографию пораженного сустава в прямой и боковой проекциях.

Индекс Сингха (Singh M. et al., 1970) определял степень остеопороза шейки бедра. Автором описано 7 степеней остеопороза шейки бедра.

Содержание иммуноглобулинов определяли прямым сандвич вариантом иммуноферментного анализа. В методике были использованы: коммерческий конъюгат пероксидазы с антителами к Ig человека, моноспецифические антисыворотки к Ig человека А, М, G, стандартная сыворотка человека (Московский НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи).

Определение содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови проводили методом жидкостной преципитации 4 %-ного полиэтиленгликоля 6000 (ПЭГ-6000). Величину оптической плотности читали против контроля при длине волны 450 нм на вертикальном спектрофотометре «Multiscan MCC 340». Количество ЦИК вычисляли по следующей формуле: величина оптической плотности х 1000 и выражали в условных единицах (усл. ед,).

Оценка кислородзависимой метаболической функции нейтрофилов периферической крови и их реактивности. Для

определения интенсивности спонтанного восстановления НСТ проводили выделение НФ из лейкоконцентрата на двойном градиенте фиколл-верографин (Зурочка А.В., Долгушин М.И., 1985). Количество НФ в клеточной суспензии подсчитывали в камере Горяева с использованием прижизненной окраски раствором метиленового синего в 3 % уксусной кислоте (краска Тюрка) для определения жизнеспособных клеток.

Тест спонтанного восстановления нитросинего тетразолия (НСТ) проводили количественным спектрофотометрическим методом по TAGentle и RAThompson (1990) с использованием 0,2 % раствора НСТ (Reanal, Венгрия) на фосфатном буфере рН 7,2, фиксацией НФ

метанолом и растворением восстановленного диформазана в смеси 2М КОН и диметилсульфоксида (ДМСО, «Фарминдустрия», Россия) 3:5 по объему.

Для оценки реактивности пейтрофилов в качестве стимулятора использовали корпускулярный дрожжевой полисахарид зимозан А (Sigma, USA) (Виксман ME., Маянский АН., 1987). Реактивность НФ крови оценивали по индексу стимуляции (ИС), который отражает соотношение зимозан-индуцированного и спонтанного восстановления НСТ НФ крови. Единица измерения - усл.ед.

Активность суперксиддисмутазы в тесте торможения спонтанного восстановления НСТ исследовали по методу Nishikimi et aL (1972) в варианте Okamura et al. (1975) по модификации Г. И. Клебанова с соавт. (1990) с использованием в качестве реагент-субстратной смеси растворов НСТ (Reanal, Венгрия), феназинметасульфата (Ferak, ФРГ, кат. No 61692) и р-никотинамид-аденин-динуклеотида восстановленного (НАДН, Reanal, Венгрия).

Фагоцитарную активность нейтрофилов крови определяли по поглощению латексных частиц (Фрейдлин И.С и соавт., 1983). Под микроскопом (ув. х 1000) определяли процент нейтрофилов, включивших латексных частиц (фагоцитарный индекс - ФИ, %), и среднее число гранул, приходящихся на один фагоцитирующий нейтрофил (фагоцитарное число - ФЧ).

Определите содержания цитокшюв (интерлейкина-1р и фактора некроза опухоли-a) в сыворотке крови выполнялось иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов РгоСоп («Протеиновый контур», Санкт-Петербург, Россия). Измерения проводили с помощью вертикального спектрофотометра «Multiscan MCC 340». Количественное содержание цитокинов в сыворотке крови выражали в пкг/мл.

Результаты исследования были подвергнуты статистической обработке с применением корреляционного анализа и t-критерия Стьюдента. Определялись следующие величины: среднее арифметическое значение (М), средняя ошибка среднего арифметического значения (m) и t-критерий Стьюдента. Достоверными считались результаты при Р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЕ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что деформирующий остеоартроз - это многофакторное, полиэтиологичное заболевание, в возникновении которого, наряду с механическими, важную роль играют генетические, метаболические, иммунологические, циркуляторные и другие факторы. Все чаще стали обращать внимание на роль экологических влияний. В соответствии с определением, принятым согласительной комиссией Американской академии хирургов-ортопедов рассматриваемое заболевание является результатом механических и биологических процессов, нарушающих нормальное равновесие между хондроцитами суставного хряща, внеклеточным матриксом и субхондральной костью (Kuettner К, Goldberg V. M., 1997). Деструктивные процессы, на клеточном и тканевом уровнях служат пусковым фактором иммунных реакций (Делевский Ю. П., Волков Е. Б., 1997; Тимошенко О. П., 1997; Рублевская И. В., 2001). Показано, что при остеоартрозе имеет место тканевоспецифическая сенсибилизация к антигенам опорных тканей, особенно к хрящу, костному антигену и синовиальной оболочке (Световидова В. М. с соавт., 1977; Пылаева С. И. с соавт., 1987; Делевский Ю. П., Волков Е. Б., 1997). О развитии гуморального иммунного ответа говорит повышение содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов А и G, циркулирующих иммунных комплексов (Сорокин Ю. А, 2001). В последние годы получены сведения об участии кислородно-

радикальных процессов в патогенезе заболевания и декомпенсации антиоксидантных механизмов (Чулошникова И. А. с соавт., 2001). По мере прогрессирования дегенеративно-дистрофического процесса усиливается дисбаланс в системе антиоксидантной защиты (Божкова СА, 1992).

Проведенная в ходе диссертационного исследования оценка состояния гуморального звена иммунитета, кислородзависимого метаболизма и фагоцитарной функций нейтрофилов, антиоксидантной активности в сыворотке периферической крови больных на разных стадиях деформирующего коксартроза до начала лечения позволила выявить некоторые патогенетические особенности раннего этапа развития рассматриваемого заболевания.

Результаты определения иммуноглобулинов Ми А (рис. 1)

2,52 ■ £ и 1 0,5 ■ гЬ -ь -ЭЕ-|

Контроль I п СИбМШЕА III IV

Рис 1. Содержание ^ А и М в сыворотке крови больных коксартрозом различной тяжести.

Примечание: I, II, III, IV- стадии коксартроза; * Р<0,05 по сравнению с контролем.

выявили разнонаправленное изменение этих показателей в зависимости от тяжести патологического процесса. Так, содержание ^ М у больных с I и И стадии достоверно возрастало соответственно в 2 и 1,6 раза по сравнению с контролем, а при III и IV стадии практически не отличалось от контрольных значений. Уровень ^ А увеличивался пропорционально тяжести ДК: при I стадии он был наименьшим, а при IV - наибольшим (Р < 0,05). Что касается концентрации иммуноглобулина О, то на всех стадиях коксартроза за исключением первой она оказалось значимо выше контрольных цифр (во всех случаях Р < 0,05).

По мере роста тяжести дегенеративно-дистрофического процесса происходило дальнейшее развитие гуморального иммунного ответа с усиленным синтезом иммуноглобулинов А и О. Содержание ЦИК, являющихся конечным продуктом реакции антиген-антитело, вне зависимости от тяжести ДК достоверно превышало контрольные значения.

Показатели теста восстановления НСТ нейтрофилами крови при коксартрозе имели существенные отличия от контроля в зависимости от стадии патологического процесса, превосходя у больных с I, И и IV стадий средние цифры доноров соответственно в 1,9 (Р < 0,001), 1,47 (Р < 0,05) и 1,4 (Р < 0,05) раза, тогда как при III стадии найдено их снижение в 1,5 раза (Р < 0,05).

Таким образом, на ранних стадиях развития деформирующего коксартроза в отличие от поздних показатели НСТ-теста были достоверно выше, чем в контроле. Это свидетельствует о явном возрастании окислительно-метаболической функции нейтрофилов периферической крови, что во многом характеризует активность артрозного синовита и деструктивных процессов на I и II стадиях коксартроза.

О реактивности нейтрофилов периферической крови судили по зимозан-индуцированному тесту восстановления НСТ и данным расчета индекса стимуляции НФ. При стимуляции зимозаном расчет индекса стимуляции нейтрофилов больных с I стадией заболевания выявил достоверное (Р < 0,05) его снижение. Подобная картина была отмечена также у больных со II стадией процесса. У больных с III и IV стадиями средние значения ИС были в 2,5 раза ниже, чем у доноров (Р < 0,001). Это указывает на уменьшение резервных возможностей или реактивности НФ крови, начинающееся с ранних стадий заболевания и усугубляющееся по мере развития патологического процесса.

Установлено снижение параметров фагоцитарной активности НФ в зависимости от тяжести заболевания, а именно средние значения ФИ у больных с I, II, III и IV стадиями процесса составили соответственно 38,0 ± 1,53 %, 34,3 ± 0,78 %, 32,2 ± 1,36 % и 31,25 ± 1,93 %; достоверные отличия (Р < 0,05) найдены при II, III и IV стадиях. В то же время показатели ФЧ у больных всех групп были значимо (Р < 0,05) ниже, чем в контроле.

Исходя из полученных результатов, можно предположить, что на начальных этапах превалируют деструктивные явления с выраженной активацией воспалительного процесса, а на. более поздних - дистрофические изменения хряща с деформацией анатомических элементов, образующих пораженный сустав. Это соответствует данным С. П. Миронова с соавторами (2001), ЮА Сорокина (2001), АВогеп (1993), К&ИпаЬ (1996) и других о том, что уже на ранних стадиях ДК имеет место локальная деструкция поверхностной зоны суставного хряща с явлениями асептического воспаления. Формирование очага воспаления, в свою очередь, сопровождается перестройкой функционирования иммунной системы (Кроловец И. В., 2002). Таким образом, возникает замкнутый круп

Процессу свободно-радикальных реакций в организме при различных патологических состояниях противостоят эндогенные механизмы антиоксидантной защиты.

Содержание СОД на ранних стадиях коксартроза оказалось достоверно низким по сравнению с контролем, а на более поздних отмечался его рост (рис 2). Так, у больных с I и И стадиями выявлено достоверное снижение в 1,55 раза. При III и IV стадиями эти цифры были выше. При этом у лиц с III ст. ДК достоверного различия по сравнению с контрольной группой не найдено, тогда как у больных с IV стадией обнаружено статистически значимое снижение содержания СОД.

Полученные данные свидетельствуют о том, что у больных деформирующим коксартрозом по мере роста тяжести заболевания

Рис 2. Содержание СОД в сыворотке крови больных коксартрозом различной тяжести.

Примечание/, II,III, IV- стадии коксартроза; * Р<0,05 по сравнению с контролем.

возникает дисбаланс в системе антиоксидантной защиты. Так, при I стадии на фоне нарастания выработки АМК нейтрофилами крови по данным НСГ-теста не происходит компенсаторного роста активности СОД. Отсюда при I стадии остеоартроза на фоне высокой активности окислительного метаболизма нейтрофилов поддержание антиоксидантной системы защиты, по-видимому, обеспечивается за счет внеклеточных антиоксидантных ферментных систем (Зенков Н.К. и соавт., 2001). При II стадии отмечается снижение содержания СОД, а это означает, что внутриклеточные факторы антиоксидантной системы защиты не ограничивают не только высокую АМК-продуцирующую активность НФ крови, но и реализацию их деструктивного потенциала в очаге патологического процесса (в суставе). По мере прогрессирования заболевания (Ш—IV ст.) выявлен рост активности СОД в клетках, что, вероятно, во многом определяет снижение окислительно-метаболической функции НФ крови у пациентов с далеко зашедшим патологическим процессом.

Что касается уровня цитокинов в сыворотке крови (рис 3), то содержание ИЛ-10 на всех стадиях кроме четвертой было выше контрольных значений. Наибольший уровень ИЛ- 1р (в 4 раза выше контроля) выявлен при I и II стадиях он превышал контрольные цифры в 3,4 раза, при III - в 1,5 раза и только при ГУ - не отличался от контроля. В то же время концентрация ФНО-а на всех стадиях ДК превышала контрольные значения.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что рост провоспалительных цитокинов определяет флогогенную активность сыворотки крови через усиление АМК продуцирующей способности НФ периферической крови и пораженного сустава, что приводит к активации свободно-радикальных процессов у больных коксартрозом, особенно на ранних стадиях заболевания.

Рис. 3. Содержание ИЛ- lß и ФНО- а в сыворотке крови больных коксартрозом различной тяжести. Примечание:I, II, III, N - стадии коксартроза; * Р<0,05 по сравнению с контролем.

В целом, на ранних этапах деформирующего остеоартроза ключевыми клетками в патогенезе данного заболевания, по существу, выступают НФ, продуцирующие множество флогогенов, вовлекающих новые порции эффекторных клеток и модуляторов, самоподдерживающих асептическое воспаление в пораженном суставе. Пусковыми факторами синовита считают появление компонентов разрушающегося суставного хряща - протеогликанов, коллагена, ферментов хондроцитов (Pelletier J.P. et al., 1993). Развивающийся синовит, в свою очередь, способствует разрушению хряща. При этом продукты разрушения хряща могут служить источником развития аутоиммунных реакций, которые приводят

к появлению иммунных комплексов в артрозном хряще, циркулирующих антител к антигенам хряща в невысоком титре в крови больных с последующей активацией лимфоцитов и моноцитов, служащих источником хемотаксинов для НФ и усиливающих их кислород-зависимый метаболизм.

Полиэтиологичность деформирующего артроза, многообразие клинических форм, вариантов развития, прогрессирующее течение, неудовлетворенность результатами консервативного лечения диктуют необходимость дальнейших поисков в этой области. Однако интересы ученых и практических врачей, как совершенно справедливо констатирует АА Корж (2002), направлены преимущественно на совершенствование хирургического пособия, а консервативные методы остаются в тени. Вместе с тем, ранняя диагностика заболевания, адекватно проводимое диспансерное наблюдение и своевременно начатая, регулярно осуществляемая консервативная терапия могли бы обеспечить благоприятный результат у значительного числа больных, задержать прогрессирование дегенеративно-дистрофического процесса, снизить показатели временной утраты трудоспособности, позволить им жить более полноценной жизнью.

В связи со сказанным выше целесообразным и патогенетически обоснованным представляется осуществление комплексной консервативной терапии. Рекомендуемый курс, рассчитанный на три недели, проводили в условиях стационара. Основными принципами его осуществления являлись системность, комплексность и непрерывность, что позволило аккумулировать результат применяемых воздействий.

С точки зрения клинического эффекта в технологии лечебного процесса можно выделить три блока задач:

1. Уменьшение болей и воспалительных явлений,

2. Улучшение функции сустава,

3. Прерывание или замедление развития гуморального иммунного ответа, улучшение регулирования гомеостаза иммунокомпетентных клеток, замедление деструктивного процесса в суставе, снижение окислительного стресса, повышение общей резистентности организма.

Наибольшую клиническую значимость при оценке результатов любого метода лечения имеет относительно небольшое число параметров - это боли, объем движений в суставе, хромота, пользование дополнительными средствами опоры, уровень повседневной активности, степень трудоспособности. Фактически определяющим критерием для всех названных показателей является выраженность болевого синдрома (Каменев Ю.Ф. с соавт., 1996; Мицкевич ВА Жиляев АА, 1997; Мицкевич В.А с соавт., 1999). Его исчезновение или ослабление косвенно свидетельствует об уменьшении асептического воспаления, стихании реактивного синовита, улучшении условий кровообращения и т.п. (Героева И.Б., 1995). Боль первична по отношению к хромоте, т.е. к таким биомеханическим показателям, как снижение ритмичности ходьбы, уменьшение нагрузки на больную ногу, и к повышению вариативности ходьбы (Мицкевич В.А. с соавт., 1999).

Исходя из сказанного, было принято решение не сводить оценку результатов консервативной терапии к какому-то единому выражению (сумме баллов), как это делает сейчас подавляющее большинство исследователей, а провести ее по двум главным показателям - интенсивности болевого синдрома, определяемой по хорошо зарекомендовавшей себя методике ^Н.Нште (1969), и ограничению движений в суставе по схеме, предложенной Н.В. Корниловым с соавторами (1997). Исходный статус (до начала

лечения) сравнивали с состоянием на момент завершения терапии (3 недели), а также через 6 и 12 месяцев.

Результаты сопоставительного анализа динамики болевого синдрома при коксартрозе I и И стадиях оказались весьма обнадеживающими. Минимальные боли, присутствовавшие при I стадии дегенеративно-дистрофического процесса (группы II), практически исчезли к моменту завершения лечения и не беспокоили пациентов довольно длительный срок.

У больных коксартрозом II стадии (группа III) на момент первого обследования имелись умеренные постоянные боли, отрицательно сказывающиеся на повседневной активности и трудоспособности и требующие приема нестероидных противовоспалительных препаратов. Лечение, проведенное в соответствии с предлагаемой схемой, позволило превратить их в слабые, но к году они вновь стали умеренными.

Более выраженный и пролонгированный противоболевой эффект комплексной консервативной терапии при I и II стадиях коксартроза, по-видимому, объясняется тем, что в этот период преобладают артрогенные (синовиальные) боли, связанные с возникновением вблизи очагов дегенерации суставного хряща участков реактивного воспаления синовиальной оболочки. Этот процесс можно приостановить (а, возможно, и обратить вспять) объединенным воздействием всех трех блоков.

Благотворное влияние комплексной консервативной терапии на госпитальном этапе было полностью подтверждено данными лабораторных исследований. Определение уровней иммуноглобулинов А и О и ЦИК в периферической крови показало, что при осуществлении комплексной терапии на 21-е сутки у больных с I и II стадией ДК отмечалось снижение содержания и менее значимое - Исходное содержание ЦИК в сыворотке

крови больных вне зависимости от тяжести дегенеративно-дистрофического процесса достоверно превышало контрольные значения. На третьи сутки после начала лечения во всех наблюдалась лишь тенденция его снижению. К концу госпитального этапа под влиянием комплексной терапии отмечено достоверное снижение уровня ЦИК в обеих группах.

Комплексная консервативная терапия на ранних (ЬП) стадиях деформирующего коксартроза приводила к снижению, но не к нормализации изначально высокого кислородзависимого метаболизма НФ к концу госпитального этапа исследования, а через год отмечено повышение этих показателей.

Что касается реактивности НФ, то индекс стимуляции, рассчитанный по соотношению зимозан-индуцированного и спонтанного НСТ теста, к 21-м суткам был достоверно повышен у всех обследованных больных, причем наиболее значимо во II группе. Однако через год реактивность НФ крови оставалась ниже контрольных значений у 81 % и 88 % больных с I и II стадией ДК.

На госпитальном этапе и в отдаленные сроки происходило снижение уровня ИЛ- 1р в сыворотке крови во всех группах больных с коксартрозом I и II стадиях.

Механизм действия комплексной консервативной терапии можно вкратце представить следующим образом. Нестероидные противовоспалительные препараты воздействуют на артрогенные и внесуставные источники болевых ощущений, уменьшают воспалительные явления. Трентал усиливает микроциркуляцию и реологические свойства крови. Хондропротекторы замедляют прогрессирование дегенеративно-дистрофического процесса, ингибируя протеолитические ферменты в тканях сустава, стимулируя синтез протеогликанов хондроцитами и гиалуроновой кислоты синовиоцитами с улучшением трофической функции

синовиальной жидкости. Физиотерапевтические процедуры, массаж повышают порог болевой чувствительности рецепторов пораженной зоны, положительно влияют на регионарный и локальный кровоток, микроциркуляцию, метаболизм. ЛФК улучшает трофику тканей, расслабляет напряженные мышцы и укрепляет слабые, усиливает их выносливость, восстанавливая мышечный баланс; способствует увеличению амплитуды движений в пораженном суставе.

Однако гуморальный иммунный ответ, возникший еще до начала лечения, будет продолжать развиваться, несмотря на осуществление мероприятий, включенных в схему лечения. Как показали результаты исследования, на отдаленных сроках наблюдения не происходит нормализации изначально высокого кислородзависимого метаболизма нейтрофилов периферической крови. Антиоксидантная активность крови так и будет ослабленной. Это означает, что деструктивный процесс в суставе может прогрессировать и есть необходимость повторения курса комплексной терапии.

Таким образом, предлагаемый метод комплексного консервативного лечения можно считать патогенетически обоснованным. Он может с успехом осуществляться в амбулаторных условиях или в дневном стационаре. Доступность, дешевизна метода и практически полное отсутствие противопоказаний к нему (за исключением индивидуальных противопоказаний к назначению входящих в него средств) позволяют рекомендовать его к внедрению в клиническую практику.

выводы

1. Прогрессирование деформирующего коксартроза характеризуется нарастанием гуморального иммунного ответа с усиленным синтезом иммуноглобулинов А и О, повышением содержания циркулирующих иммунных комплексов, являющихся конечным продуктом реакции антиген-антитело.

2. По мере прогрессирования патологического процесса уменьшается реактивность нейтрофилов крови и их фагоцитарная активность.

3. Начиная с ранних стадий деформирующего коксартроза усиливается дисбаланс в системе антиоксидантной защиты с развитием окислительного стресса.

4. На ранних стадиях деформирующего коксартроза выявляется высокий уровень содержания интерлейкина- в сыворотке крови с постепенным снижением до уровня контроля у больных IV стадией заболевания, а фактор некроза - на протяжении всего всего периода заболевания.

5. На I и И стадиях деформирующего коксартроза превалируют деструктивные явления с выраженной активацией воспалительного процесс, а на поздних (III - IV) - дистрофические изменения хряща с деформацией анатомических элементов, образующих пораженный сустав.

6. Комплексная консервативная терапия оказывает положительное влияние на окислительно-метаболическую и фагоцитарную функции нейтрофилов крови и их реактивность у больных с ранними стадиями деформирующего коксартроза и оказывает позитивное влияние на состояние системы антиоксидантной защиты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью повышения эффективности лечения больных с ранними стадиями деформирующего коксартроза рекомендуется комплекс консервативной терапии для нормализации гуморального иммунитета, окислительно-метаболической и фагоцитарной функции нейтрофилов крови и их реактивности, системы антиоксидантной защиты. Комплекс консервативной терапии включает нестероидный противовоспалительный препарат индометацин («Балкан-фарма», Болгария - 0,025 г трижды в день в течение 3 недель) направленный на уменьшение воспалительных явлений и на артрогенные и внесуставные источники болевых ощущений; трентал («Хекст», Индия - 100 мг трижды в день в течение месяца) для улучшения микроциркуляции, реологических свойств крови, снабжения тканей кислородом; хондропротектор алфлутоп («Биотехнос СА», Румыния - по 10 мг в 1 мл раз в день внутримышечно в течение 20 дней) для улучшения метаболизма в суставном хряще, ликвидации неспецифического воспаления и активизации репаративных процессов в суставе; физиолечение; ЛФК; массаж.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Давыдов C.O., Олийниченко А.В., Шильников ВА, Намоконов

Е.В. Состояние фагоцитарной активности и кислородзависимого метаболизма нейтрофилов крови больных деформирующим коксартрозом // Бюлл. СО РАМН.- 2003.- № 2.- С114-117.

2. Давыщов С.О., Олийниченко А.В., Шильников ВА, Намоконов Е.В.// Спектр провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и синовиальной жидкости тазобедренного сустава при деформирующем коксартрозе // Бюлл. СО РАМЕ- 2003.- № 4.-С63-66.

3. Олийниченко А.В. Состояние гуморального иммунитета при деформирующим коксартрозом //Сб. трудов V Межрегионал. Науч.-практич. Конф. «Современные методы диагностики». -Барнаул, 2003.-С.231-232.

СПИСОКСОКРАЩЕНИЯ

АМК - активные метаболиты кислорода

ДК - деформирующий коксартроз

ИЛ - интерлейкин

ИС - индекс стимуляции

ЛФК - лечебная физкультура

НСТ - нитросиний тетразолий

НФ - нейтрофил

СОД - супероксиддесмугаза

ФИ - фагоцитарный индекс

ФНО - фактор некроза опухоли

ФЧ - фагоцитарное число

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

Соискатель:

А.В. Олийниченко

Заказ №399 формат 60x90/16 печ.л. 1,0 тираж 100 Гарнитура Garamond

P12 d б 2