Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-патогенетические особенности острого и отдаленного периодов при серозном менингите энтеровирусной этиологии у детей

МИШАКИНА Наталья Олеговна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОСТРОГО И ОТДАЛЕННОГО ПЕРИОДОВ ПРИ СЕРОЗНОМ МЕНИНГИТЕ ЭНТЕРОВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ У ДЕТЕЙ

14.01.08 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 МДР Ш

Тюмень - 2012

005014339

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ

Кашуба Эдуард Алексеевич

Официальные опноненты:

доктор медицинских наук, профессор

Петрушина Антонина Дмитриевна

ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

доктор медицинских наук, профессор

Ковтун Ольга Петровна

ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Защита состоится « 6 ълл/иш/г012г. в 0 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан М- 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Фролова О.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы. Энтеровирусная инфекция остается мадоконтролируемой в практике здравоохранения и занимает одно из ведущих мест среди инфекционных заболеваний, протекающих с поражением ЦНС. Одной из основных особенностей этой инфекции является вирусоносительство, обусловливающее возникновение спорадических форм и массовых заболеваний (Лашкевич В.А., 2004; Михайлов Е.В., 2008).

- В последние годы на территории разных стран (США, Австрии, Японии, Швеции, Болгарии, Канаде, Бразилии, Венгрии, КНР и других) в том числе и в России, отмечается рост как спорадической, так и вспышечной заболеваемости серозными менингитами энтеровирусной этиологии. Описаны вспышки энтеровирусного менингита во Франции (2002 г., 559 случаев), Японии (2000 г., несколько сотен случаев), США (2001г., более 100 заболевших), Испании (2000г., 135 случаев), Германии (2001г., 70 заболевших) вызванные преимущественно вирусами ECHO 6, 13, 17, 30, 71, Коксаки В 3, 4, 5 (Яшкулов К.Б., 2003; S. Charbi et al„ 2005; Онищенко Г.Г, 2008).

По данным МЗ РФ показатель заболеваемости энтеровирусными менингитами в России на 2010 составил 0,07 на 100 тыс. населения, для детей до 17 лет этот показатель выше - 0,27 на 100 тыс. населения (Онищенко Г.Г., 2011). На долю детей (до 17 лет) приходится 63,7% от общего числа всех заболевших энтеровирусными менингитами (Скрипченко Н.В. 2010).

Несмотря на благоприятное течение серозных менингитов в остром периоде заболевания, при дальнейшем диспансерном наблюдении в 20-50% формируются различного рода остаточные явления: церебрастенический, гипертензионный синдромы, невротические состояния, гипоталамическая дисфункция, эпилепсия (Сорокина М.Н., 2006; Скрипченко Н.В., 2009; Ешмолова С.Н., 2010). Энтеровирусы вызывают поражение не только нервной, но и иммунной системы, с возможностью в дальнейшем развития иммунопатологических состояний (Малашхия Ю.А., 1996; Чиркин В.В., 2006).

Особенности иммунной системы детского организма в зависимости от возраста, преморбидный фон ребенка, накладывают отпечаток на клиническое течение, исход болезни и характер иммунологического реагирования. Действие патологического фактора в период роста и развития может привести к декомпенсации в системе, что делает детский возраст группой риска в плане формирования иммунных дисфункций.

Таким образом исходя из актуальности данной проблемы в настоящей работе поставлена цель:

Изучить особенности клинического течения и механизмы иммунного реагирования при энтеровирусном менингите у детей в зависимости от возраста в остром и отдалённом периодах и оценить их роль в формировании иммунологических и соматической дисфункций.

Задачи исследования

1. Изучить клинические особенности и характер течения энтеровирусного менингита у детей в зависимости от возраста.

2. Оценить особенности иммунного ответа при энтеровирусном менингите у детей различного возраста.

3. Изучить в катамнезе особенности отдаленного периода энтеровирусного менингита у детей.

4. Определить критерии прогноза формирования иммунных дисфункций после перенесенного энтеровирусного менингита у детей.

Научная новизна. Впервые представлены особенности иммунного реагирования при энтеровирусном менингите у детей в зависимости от возраста на основе комплексной оценки иммунного статуса с определением экспрессии дифференцировочных, функциональных активационных маркеров лимфоцитов, факторов гуморального иммунитета и фагоцитоза.

Выявлен дисбаланс в цитокиновой системе на этапе раннего индуктивного ответа ребенка при энтеровирусном менингите в зависимости от возраста.

Впервые представлена прогностическая модель на основе неспецифических адаптационных реакций и развития заболевания в зависимости от возраста детей.

Новыми являются критерии прогноза формирования иммунных дисфункций после перенесенного энтеровирусного менингита и обоснована необходимость иммунологического наблюдения за переболевшими детьми при проведении диспансеризации.

Практическая значимость работы. Полученные данные позволяют прогнозировать течение и исход энтеровирусного менингита у детей различного возраста.

В результате полученных данных, определены особенности иммунного статуса с учётом возраста ребенка.

Показана целесообразность иммунологического мониторинга в ранние сроки заболевания и в динамике инфекционного процесса.

Полученные результаты подтверждают возможность использования теории неспецифических адаптационных реакций организма для ранней диагностики неблагоприятных исходов энтеровирусного менингита.

Положения, выносимые на защиту

1. Развитие энтеровирусного менингита имеет место преимущественно у детей школьного возраста. Выраженность клинических проявлений, характер течения определяется возрастом ребенка.

2. Возраст ребенка и характер неспецифических адаптационных реакций организма определяют особенности клинической картины, иммунного ответа и исходов энтеровирусного менингита.

3. В условиях энтеровирусного менингита дети 3-6 и 13-17 лет формируют ТЬ2 - иммунный ответ, дети 7-12 лет ТЫ/ ТЪ2.

4. Перенесенный энтеровирусный менингит является фактором, способствующим формированию, не только патологии нервной системы, но и иммунных дисфункций и требует длительного диспансерного наблюдения (не менее 2 лет) с участием не только невролога, но и по показаниям иммунолога, гастроэнтеролога, окулиста.

4

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены на Конгрессе Уральского федерального округа «Человек и лекарство. Урал-2007» 27.10.2007 г.; «Человек и лекарство. Урал-2009» 27.10.2009 г; «Человек и лекарство. Урал-2010» 27.10.10 г. Тюмень; IX Российской Конференции Иммунологов Урала, посвященной 90-летию профессора Л.Я. Эберта 21-24.07.11г. г. Челябинск.

Внедрение результатов работы. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы клинико-диагностического кабинета инфекционных заболеваний ГБУЗ ТО ОИКБ г. Тюмени. Основные положения диссертации используются в учебном процессе (в элективном курсе и в работе СНО) на кафедре инфекционных болезней с курсом детских инфекций ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцразвития России.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ в центральной и местной печати, в том числе 3 статьи в рецензируемых ВАК журналах.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии, включающей 193 отечественных и 51 иностранных источников! Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц и 22 рисунка.

Материалы и методы исследования

В работе обобщены результаты клинического наблюдения 116 детей с ЭВ менингитом находившихся (с 2006 по 2010 гг.) на стационарном лечении (рис.1), в ГБУЗ ТО ОИКБ г. Тюмени (гл. врач. ггроф.М.Д. Орлов). Диагноз ЭВ менингита основывался на совокупности жалоб, данных анамнеза, клинической картины заболевания и лабораторных исследований (рис. 1).

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

11« детей MWt ры с т ом 3-17 лет 3-6 лет (п—38)

7-12 лет (а-4Я)

13-17 лсг(п-ЗО)

- Анкетирование родителей • on рое детей

- Объективный осмотр детей

- сопоставлении данных клинического осмотра и лейкогрямм е теорией НАРО

КРНТГРИЦ ИСКЛЮЧЕНИЯ

Менингиты не подтвержден ные и яругой этиологии Огкпэ родителей от иммунологичест обследования

пред «.ас мне иммунного с гиту си - (1-5 й день болеши) 2- (18-21Й день болезни)

П-Г» корреляционных ммтрии HMyiHwioru'ircKHK показателей

_3-6 лет (п-23)

7-12 лет (а—14)

<Z

13-17 лет <п~11)

гчере» 2 года) (п™31)

- анкетирование родителей

- опрос дегей

-Объективный осмот р детей

- Определение иммунного статуса

Иммунологические показатели CD3, CD4, CD8, CD38CD16, CD1 1 b, CD20, CD23, IgA.IgM, Ig G, ЦИК 3,5%,5%, 7,5%, фагоцитарная активность нейгрофилов. ILl, IL 4, IL 6, ФНО-а ИЫФу

Рис. 1. Дизайн исследования

Учитывая эволюционно сложившиеся процессы развития гомеостаза детей и связанные с ними особенности иммунологического реагирования (включающие 5 критических периодов развития иммунной системы детского возраста), выделены 3 группы пациентов 1-ю группу составили дети дошкольного возраста от 3 до 6 лет (п=38), 2-ю - раннего школьного возраста от 7 до 12 лет(п=48) и 3-ю подросткового возраста 13-17 лет (п=30). У 48 детей в остром периоде заболевания проводилось иммунологическое обследование на базе ГБУЗ ТО Перинатального центра (главный врач, к.м.н. Кукарекая И.И.).

Контрольную группу составили 24 ребёнка аналогичного возраста, не имевшие в анамнезе аллергических реакций, хронических рецидивирующих воспалительных процессов и не болевшие в течение последних 6 месяцев.

У 31 ребенка после перенесённого ЭВ менингита, проводилось клиническое и иммунологическое наблюдение через 2 года.

Методы исследования Для получения полного представления о состоянии иммунной системы у обследуемых детей использовались следующие методы исследования:

1.Анализ анамнестических данных и состояния здоровья детей на момент заболевания осуществлялся по индивидуальным картам развития ребенка (Ф112-у), анкетам для родителей, картам диспансерного наблюдения.

2. Общеклиническое обследование пациентов в динамике заболевания проводилось лично автором.

3. Тип неспецифических адаптационных реакций определялся по общему анализу крови на 1-5 день от начала заболевания и на 18-21 день (Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б. 1988-2002). Сигнальным показателем уровня адаптации служило процентное содержание лимфоцитов в лейкоформуле периферической крови (таб.1).

Таблица I

возраст стресс тренировка Спокойная активация Повышенная активация переактивация

3-5 лет <29,5 29,5-37,5 38-45 45,5-57 Более 57

6-9 лет <25 25-32 32,5-40 40,5-51 Более 51

10-Влет <23 23-30 30,5-38 38,5-48 Более 48

14-16лет <20,5 20,5-28,5 29-36 36,5-46 Более 46

3. Для определения выраженности иммунологических нарушений у детей в остром периоде ЭВ менингита (на 1-5 сутки заболевания и 18-21) и.через 2 года при диспансерном наблюдении реконвалесцентов определялись иммунологические показатели 1-го и 2-го уровня: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой; иммуно-фенотипирование лимфоцитов (Лф) периферической крови с применением расширенной панели моноклональных антител к дифференцировочным антигенам (CD3+ (зрелые Т-Лф), CD4+ (Т-хелперы), CD8+ (Т-супрессоры/ цитотоксические), CD16+ (NK-клетки), HLADR+ (маркёр активации Т- и В-Лф), CD7+ (общие рецепторы (молодых и зрелых) Т-Лф), CD38+ (маркёры клеточной пролиферации, плазмоцитов), CDllb* (молекула адгезии), CD20+ (В-Лф), CD23+ (активированные В-Лф)

б

(Ройт А. с соавт., 2006; Хаитов Р.В., 2009); количественное содержание иммуноглобулинов (Ig) классов А, М, G - методом радиальной диффузии в геле по Манчини; уровни циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) по измерению оптической плотности после осаждения 3,5%, 5,5% и 7,5% раствором полиэтиленгликоля (Осипов С.Т., 1983); определение фагоцитарной активности Нф с латексом (Потапова Т.С., 1997) и метаболической активности Нф в НСТ-тестах - спонтанном и стимулированном (Гордиенко С.М., 1983). Определение концентрации цитокинов (ИЛ-l, ИЛ-4, ИЛ.-6, ФНО-а, ИНФу) проводилось на анализаторе « IMMULITE 1000» фирмы производителя «DPC» (США). Забор крови у детей осуществлялся примерно в одно время, из локтевой вены, натощак.

Методы статистического анализа. Статистическую обработку результатов проводили на персональном компьютере Intel Pentium Т2390 с помощью пакета прикладных программ Microsoft Office ХР и дополнительной программы с набором функций для Excel с применением прикладных рабочих пакетов статистического анализа STATISTIKA и BIOSTATISTIKA 4.03 (С.Гланц, перевод на русский язык «Практика», 1998). Определялись основные статистические характеристики: среднее (М), стандартная ошибка среднего (ш), относительная величина (Р), стандартная ошибка доли (sP). Проверка нормальности распределений производилась визуально на вероятностной бумаге и наблюдавшаяся близость экспериментальных точек к прямой позволила не отвергать гипотезу о нормальности распределения. Проверка гипотезы о равенстве двух средних проводилась с помощью t-критерия Стьюдента. За статистически значимые различия принимался уровень значимости р<0,05. Значимость различий между процентными долями (рф) выборок вычислялась по методу углового преобразования Фишера (ср). Метод не имеет ограничений по численности выборок. Суть углового преобразования Фишера состоит в переводе процентных долей в величину ср, распределение которой близко к нормальному, по формуле ф = 2arcsinVP (Р - процентная доля, выраженная в долях единицы). Затем по формуле вычислялся аргумент нормального распределения: ир=(ф.^р2)\/лi *n2/ni+n2) где п, и п2 - объёмы выборок. По известной величине ир с помощью таблицы определялась статистическая значимость различий рф. За статистически значимые различия принимался уровень значимости рф<0,05.

Для оценки иммунного статуса применялись методы, предложенные A.M. Земсковым (2008 г.):

1. Вычисление коэффициента диагностической ценности по формуле А.Д. Горелика и В.А. Скрипкина:

где <з\ - среднее квадратическое отклонение в контрольной группе, о2 -среднее квадратическое отклонение в группе сравнения и М| - средняя арифметическая величина показателя в контрольной группе, М2 - средняя арифметическая величина показателя в группе сравнения. Чем меньше

К ,.

(м , - м г У

величина К, тем в большей степени данный показатель отличается от заданного уровня нормы.

2. Вычисление степени иммунных расстройств (СИР) проводилось путём выявления отклонений иммунологических параметров относительно уровня нормы, выраженное в процентах, в виде степеней иммунной недостаточности или гиперфункции иммунной системы, по формуле:

СИР- I ^1°ка1ательконкРс>ппаг" больного ( Показатель, принятый за норму

где рассчитанная величина СИР при знаке: «-» определялась у пациента как иммунная недостаточность; при знаке: «+» - как гиперфункция иммунной системы. Интервал от 1 до 33% соответствовал первой СИР, от 34 до 66% - второй и более 66% - третьей СИР.

3. Расчёт формулы расстройств иммунной системы (ФРИС): с помощью коэффициента диагностической ценности из всех изученных параметров иммунного статуса отбирались три ведущих, наиболее отличных от уровня нормы, с указанием направления (стимуляция, снижение), степени иммунных расстройств.

Путём корреляционного анализа исследовались взаимосвязи между иммунологическими параметрами, вычислялись коэффициенты корреляции и процент достоверно сильных связей.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Энтеровирусный менингит регистрировался в течение всего года, с максимальным числом заболевших в августе (43%), сентябре (31%) и октябре (10%). Большинство пациентов поступали на 1-2 день заболевания (60,3%) и преобладали мальчики (57%).

Исследование данных анамнеза показало, что у каждого второго ребенка выявлен отягощенный преморбидный фон. ЭВ менингит чаще регистрировался у детей подросткового возраста (13-17 лет) с фоновой патологией нервной системы (40% случаев), дошкольного при наличии инфекционного (15,8%) и аллергического синдромов (15,8%). У школьников 7-12 лет имелась фоновая патология нервной системы (16,7%), инфекционный (12,5%) и аллергический 12,5%) синдромы.

ЭВ менингит начинался остро с появления общеинфекционного и гипертензионного синдромов.

Рис. 2. Частота встречаемости основных синдромов при ЭВ менингите у детей в зависимости от возраста.

Установлена зависимость клинических проявлений ЭВ менингита от возраста заболевших детей (рис.2). Во всех сравниваемых группах с одинаковой частотой встречались интоксикационный и общемозговой синдромы. В тоже время, различия по частоте были выявлены при анализе менингеального, катарального и диспепсического синдромов. У детей школьного и подросткового возраста в 1,7 раз чаще отмечался менингеальный симптомокомплекс, катаральный синдром в 1,8 раз чаще регистрировался в возрасте 3-6 и 13-17 лет, диспепсический синдром преобладал более чем в 3 раза у детей 3-6 лет.

При анализе отдельных клинических симптомов в возрастном аспекте выявлено, что повышение температуры тела отмечалось во всех группах с первого дня заболевания. Для детей 3-6 и 7-12 лет более характерна субфебрильная температурная реакция (в переделах 37,6-38,5°С), для подростков 13-17 лет - фебрильная (38,6-39,5°С) (рис.3). Повышение температуры тела до 37,5°С в 1,6 раз чаще регистрировалось у пациентов дошкольного возраста (3-6 лет), у них же в 31% случаев сохранялся длительный субфебрилитет.

4,2

О О

до 37,5

АО 38,5 до 39,5

а 3-6 лет 0 7-12 лет а 13-17 лет

выше 39,5

Рис.3. Характеристика температурной реакции в разных возрастных группах.

Общемозговая симптоматика у всех больных развивалась параллельно общеинфекционному синдрому. Жалобы на головную боль присутствовали у детей всех возрастных групп в 100% случаев (рис.4). Головная боль имела диффузный характер либо локализовалась в лобно-височной области.

120 100 80 60 40 20 0

100 1 00 1 00

йш

79.2

66,7

70,8

15,8

головная боль рвота

03-блет 07-12лет 013-17лет

больв гл.яблок

Рис.4. Характеристика общемозгового синдрома при ЭВМ у детей разных возрастных групп.

Рвота чаще встречалась у детей в возрасте 3-6 лет, причем чаще однократная, а для двух других групп характернее была многократная рвота.

Дети школьного возраста в 4,5-4,6 раз чаще отмечали боли в глазных яблоках (70,8-73,4%). Менингеальный симптомокомплекс в большинстве случаев выявлялся на 1-2 день от начала заболевания и регистрировался в 1,7 раз чаще у детей школьного возраста.

При сравнении длительности основных клинических синдромов и симптомов выявлено, что все ведущие синдромы - общеинфекционный, общемозговой, менингеальный и синдром очаговых нарушений длительнее сохранялись у детей подростковой группы, превышая показатели других возрастных групп в 1,5-2 раза (рис.5).

10.4

.а р4 2.5 3,8

? И- |

4.2 4.6

об*

ЧС

а 3-6 лет 07-12 лет В13-17 пет

Рис.5. Сравнительная характеристика длительности основных синдромов у детей разных возрастных групп.

При анализе ликворологических данных (таб.2) выявлено, что степень воспалительных изменений была прямо пропорционально возрасту. У подростков отмечались более высокие показатели цитоза, уровня белка. Характер плеоцитоза в большинстве случаев был лимфоцитарный. Смешанный цитоз в 1,3-1,6 раз чаще регистрировался в группах 7-12 и 13-17 лет.

Таблица 2

Дети 3-6 лет (п=38) Дети 7-12 лет (п=48) Дети 13-17(п=30)

Цитоз Юб/л 109,2±20,7 199,3±47,3 252,2±35,2**

Лимфоциты % 78,7±17,9 144,3±25,4* 202.2±32,2"*

Нейтрофилы % 30,8±10,2 54,2±15,10 39,2±14

Белок г/л 0,5±0,1 0.6+0.05 0,7±0.07

Сахар ммоль 4,2±0,2 3,4±0,2* 4,4±0,5

Хлориды ммоль 103±1,4 11Ш.1*** 105,5±2,3

1,0/26,3% - статистически значимое отличие показателей 1 группы от 3 группы,- 10/26,3% - статистически значимое отличие 2группы от показателей 3 группы, 'достоверно достигнутый уровень значимости различий частот в классах по методу Фишера (рт): * - рф< 0,05; ** - рф< 0,01; *** - р9<0,001.

При анализе лейкограмм (таб.3), для детей 3-6 лет на 1 неделе ЭВ менингита был характерен умеренный лейкоцитоз, нейтрофилез, лимфопения.

У пациентов школьного возраста отмечалась лишь тенденция к лейкоцитозу, чаще регистрировался нормоцитоз. Для детей 7-12 лет, так же был характерен нейтрофилез, лейкопения и эозинопения. У подростков показатели лейкограмм, на 1 неделе заболевания, не отличались от значений контрольной группы. К третьей неделе болезни во всех сравниваемых группах отмечапась

ю

тенденция к нормоцитозу. Характерным признаком для всех детей была эозинофилия и лимфоцитоз, причем лимфоцитоз был более выражен у детей 717 лет.

Таблица 3

Показатели леикограмм в остром периоде энтеровирусного менингита у детей в

Показатели лейкограмм группы контроль (п=24) 1 неделя 3 неделя

Лейкоциты, 10/9/л 3- 6 лет (п=38) 8,5±0,3 10±0,7*# 8,2±0,5

7-12 лет (п=48) 7,2±0,3 7,8±0,4**# 6,2±0,5**

13- 17 лет (п=30) 6,9±0,6 8,2±0,6 7±0,5

Эозинофилы, % 3-6 лет (п=38) 1,0±0,4 1,7±0,3** 3,9±0,5**#

7-12 лет (п=48) 2±0,5 0,8±0,3** 3,6±0,8**#

13- 17 лет (п=30) 2,5±0,2 3,6±0,7*** 4±0.9

Нейтрофилы, % 3- 6 лет(п=38) 45,5±2,0 59,1±3,3*** 45,3±2,08

7-12 лет (п=48) 50,5±1,5 64,8±3,5*** 41,5±3,3***#

13- 17лет(п=30) 56±1.6 56,9±3,1 41,6±3,4***0

Лимфоциты, % 3- 6 лет (п=38) 43±1,2 31,35±3,0*** 44.7±1.8***.#

7-12 лет (п=48) 39±1,5 27,5±2,9*** 48,4±2,1***0

13- 17 лет (п=30) 36±1,4 30,6±2,3*" 48,8±3,2***,#

Моноциты, % Пимечание : 6.3±0.7- статис 3-6 лет (п=38) 6±0,4 6,9±0,5*** 5,2±0,4**#

7-12 лет (п=48) 6,5±0,5 6,3±0,7 5,4±0,7"*#

13- 17 лет(п=30) 7±0,3 7±0,8 1 4,9±0,6***,#

■ ->• ----------------- ------то™«™ I ' руины от показателей 2 группы -

■43±й7статистическн значимое отличие показателей 1 группы от 3 Группы/ б,3±0,7- статистически значимое отличие 2группы от показателей 3 группы * - достигнутый уровень значимости различий частот в классах по методу Фишера (р,): * - р,< 0,05; « - Рф< 0,01« *- р9< 0,001; # статистически значимые различия между сроками заболевания (#- р<0,001).

В ходе проведенного исследования, выявлено диагностическое и прогностическое значение показателей гемограммы у детей в зависимости от возраста по теории НАРО (рис.6). На первой неделе заболевания, для детей 3-6 и 7-12 лет характерной реакцией адаптации являлась реакция стресса, а для детей 13-17 лет реакция тренировки и спокойной активации. К третьей неделе ЭВ менингита во всех группах происходило улучшение структуры НАРО, а именно увеличение числа реакций активации, преимущественно у детей 7-17 лет. 80

З^лет : иаддвля Знеделя

7-12лет1неделя 7-12лат Знедвля 13-1?л«т 1 неделя 13-17л«тЭнедвля

И £ П а тренировка асп.актав а п.актив апереактав а стресс Рис.6. Неспецифические адаптационные реакции у детей разных возрастных групп в остром периоде энтеровирусного менингита.

1Г

При корреляционном анализе выявлено (таб.4), что показатели нейтрофилов и лимфоцитов крови тесно связаны с клиническими проявлениями заболевания в зависимости от возраста.

Таблица 4

Анализ корреляционных матриц показателей лейкограммы в зависимости от

И Р

Лимфоциты %/ продолжительность общемозговой симптоматики (рвота, головная боль) 0,72 0,002

Лимфоциты %1 продолжительность менингеального симптомокомплекса 0,72 0,002

Лимфоциты%'возраст 0,42 0,05

Нейтрофилов%/ продолжительность общемозговой симптоматики (рвота, головная боль) -0,62 0,01

Моноциты%'с-м Кернига -0,50 0,05

Эозинофилы%' длительность ригидности мышц затылка 0,42 0,03

Уровень нейтрофилов в общем анализе крови прямо пропорционален выраженности общеинфекционного синдрома, а лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов длительности неврологической симптоматики.

Клиническое течение ЭВ менингита у детей в значительной мере определялось возрастными особенностями иммунного реагирования.

На первой неделе заболевания общее количество Т-Лф (СОЗ+), Т-хелперов (СБ4+) не отличалось от нормативных значений (таб.5), отмечалась лишь тенденция к их снижению по сравнению с контролем. В то же время, достоверно значимо ниже были показатели СБ8-Т-цитотоксических/супрессоров. За счет уменьшения количества Т-цитотоксических/супрессоров статистически значимо увеличивался иммунорегуляторный индекс (С04+/СБ8+). Было выявлено так же, повышение экспрессии активационных маркеров лимфоцитов. Содержание С038+Лф статистически значимо увеличивалось у всех детей, но в большей степени повышение отмечалось у пациентов 13-17 лет. Повышение Ш^МЖ+Лф выявлялось только у детей до 12 лет и преимущественно у дошкольников.

На третьей неделе заболевания у всех пациентов со стороны Т-клеточного иммунного ответа купировался дефицит СБЗ+ и СБ4+Лф., но при этом сохранялся достоверно дефицит Т-цитотоксических/супрессоров (СЭ8+), более выраженный у дошкольников (3-6 лет). Возрастала экспрессия активационных маркеров, по сравнению с первой неделей, максимально у детей 3-6 лет, минимально у подростков.

Таблица 5

Маркеры дифференцировки и активации клеточного звена иммунитета _у детей 3-6 лет в остром периоде энтеровнрусного менингита

показатель Контроль (п=15) возраст п 1 неделя 3 неделя

СОЗ+ЛФ,% 62,5±2.4 3-6 лет 23 67,4±2,7 69,8±2,6*

63,7±2,1 7-12 лет 14 62,7±3,7 70,9±1,8**,#

63,7±2,1 13-17 лет 11 64,1±0,8 70,8±0,8**,*Ш

С04+ЛФ,% 35±1,5 3-6 лет 23 34,9±3,2 35±2.6

37,1± 1,07 7-12 лет 14 32,3±2,8 35,4±2,4

37,1±1.07 13-17 лет 11 32,6±3,1 37±0,3

С08+ЛФ,% 25±2,8 3-6 лет 23 18,6±1,6* 16,2±1,9**

27,5±1,2 7-12 лет 14 18,2±1,8*** 22,8±1,4*

27,5± 1,13 13-17 лет 11 19,8±2,2** 20,8±2,9* •

С04/С08 1,7±0,4 3-6 лет 23 1,9±0,1 1,9±0,1

1,4±0.1 7-12 лет 14 1,88±0,2 1,9±0,3

1,4±0.1 13-17 лет 11 1,9±0,1** 2,0±0,3*

СО 11Ь+ ЛФ,% 17,3±0,9 3-6 лет 23 16,8±1,6 18,2±1.8

22,7±2.8 7-12 лет 14 19,3±2,4 21,6±2,9

15,0±2,3 13-17 лет 11 15,6±1,8 29,8±1,3***,Ш

СО 16+ЛФ,% 13,8±0,4 3-6 лет 23 12.5±2,1 14.2±1.3

16,6±1,8 7-12 лет 14 13,3±0,9 16,4±1,4

16,6±1,8 13-17 лет 11 8,4±0,9*** 15,7±0,5Ш

НЬА-ОБСЛФ,% 15,6±2,3 3-6 лет 23 21,6±2,3 23±23*

17,8±2,5 7-12 лет 14 21.1±2,6 23,3±2,4

17.8±2,5 13-17 лет 11 17,2±0,3 23,9±2##

С038+ЛФ,% 35,3±1,1 3-6 лет 23 42,8±4,6* 62,6±2.4***, ###

39,6±2,6 7-12 лет 14 50,3±3,8* 58,7±3,7***

39,6±2,6 13-17 лет 11 53,5±2,7*** 54±0,5***

Примечание:

* статистически значимые различия с показателя контрольной группы: * - р<0,05; " - р<0,01; *** - р<0,001;

# статистически значимые различия между сроками заболевания: # -рс0,05; ## - р<0,01; ### - р<0,001.

Со стороны гуморального звена (таб.6), на первой неделе ЭВ менингита, регистрировалось возрастание СБ20+ Лф. Снижение уровня активированных В-лимфоцитов (СЭ23+), в этот период, отмечалось только у детей 7-12 лет. Концентрация сывороточных иммуноглобулинов изменилась по сравненшо с контролем за счет достоверного увеличения всех классов. Больше всего возрастал уровень у дошкольников и подростков, ^М у школьников, нарастание ^ наблюдалось в основном у детей 3-6 лет и 7-12 лет. Достоверное увеличение всех фракций циркулирующих иммунных комплексов, преимущественно за счет средне- и купномоллекулярных ЦИК было более выраженно у детей дошкольного и младшего школьного возраста. К третьей неделе ЭВ менингита у всех пациентов, гуморальное звено сохраняло прежнюю направленность иммунных реакций. Выявлялось достоверное снижение уровня СБ23+Лф и СВ20+Лф у детей 7-12 и 13-17 лет. Возрастал уровень ^М у детей 3-6 (на 129,8%) и 7-12 лет (на 64%). Уровень ^А, ДО снижался у пациентов 712 и 13-17 лет в 2 раза по сравнению с детьми дошкольного возраста.

Таблица б

Показатели гуморального и неспецифмческого звеньев иммунитета в остром периоде __ эитеровирусного менингита_

показатель Контроль <п=15) возраст п 1 неделя 3 неделя

С020+, ЛФ,% 7,8±2,3 З-б лет 23 10,5±1,5*** 7,9±0,9

8,б±0,8 7-12 лет 14 6,3±1,8 5,5±0,8*

8,6±0,8 13-17 лет 11 9,6±1,6 6,7±0,3

С023+ ЛФ,% 6,5±0,5 3-6 лет 23 6,8±0,8 7,3±0.7

8,2±0,7 7-12 лет 14 6,3±1,8 5,5±0,8*

8,2±0,7 13-17 лет И 7,9±0,9 5±0,1 ***,##

мг/мл 90,7±10.7 3-6 лет 23 133,1±32,3 144,4±27,

152,4±16,5 7-12 лет 14 201±33,8 171,5±24,2

152,4±16,5 13-17 лет 11 216,6±34,7 179,1±6,2

мг/мл 105,3±4,6 3-6 лет 23 143,2±28,0 242±23 ***,##

133,4±13,9 7-12 лет 14 183±26,2 218,7±23,5**

133,4±13,9 13-17 лет 11 192,6±10** 171±6,8*

1§0, мг/мл 1075± 118,3 3-6 лет 23 1361,8±125,6 1438,1±104,5*

1243±55,3 7-12 лет 14 1618,2±99,5** 1461,8±59**

1243±55,3 13-17 лет 11 1478±62,3** 1361,1±91,3

ЦИКЗ.5% ПЭГ 9,3±0,6 3-6 лет 23 15,0±0,9*** 23^±4,3***, #

7,6±1,5 7-12 лет 14 11,5±2,7 17,6±1,8***

7,6±1,5 13-17 лет 11 2,8±1,4* 28,9±3 ***,Ш

ЦИК5,5% ПЭГ 11,4±1,9 3-6 лет 23 72,8±6,6*** 69,6±1,3***

8,3±1,6 7-12 лет 14 43,7±9,4** 52,4±8,5***

8,3±1,6 13-17 лет 11 26±5,4** 8б,6±2,4 ***М#

ЦИК7,5% ПЭГ 68,1±7,3 3-6 лет 23 230±3,(5*** 211,1±24,3***

62,3±9,3 7-12 лет 14 274±25,8*** 188±14,8***,##

62,3±9,32 13-17 лет 11 95,6±11,6* 326,5±14,4***,###

Фа, % 2,4±1,3 3-6 лет 23 1,2±0,5 1,9±0,8

2,2±0,8 7-12 лет 14 1,5±0,3 2,0±0,8

2,2±1,7 13-17 лет 11 1,8±0,7 2,4±1,2

Фп, % 87,5±4,6 3-6 лет 23 83,8±4 87,1 ±4,1

86,9 ± 2,3 7-12 лет 14 86,3±4,1 87,1±4,1

86,9±2,3 '13-17 лет 11 68±5,3*** 76±1,5***

НСТ спонт 8,8±1,7 3-6 лет 23 10,5±1,2 9,6±1,2

8,5±1,7 7-12 лет 14 16,8±2,4** 9,6±1,2##

8,5±1,7 13-17 лет . 11 8,2±1,2 8,6±1,1

НСТ стимул 25,6±7,2 3-6 лет 23 54±6,2** 34,2±5,4

27,3±4,1 7-12 лет 14 14,8±4,3* 32±5,4##

27,3±4,1 13-17 лет 11 26±6,9 39±3,1*

Примечание : * статистически значимые различия с показателя контрольной группы:

* - р<0,05; ** • р<0,01; *** • р<0,001; # статистически значимые различия между сроками заболевания: : # -р<0,05; ## - р<0,01; ### - р<0,001.

В фагоцитарном звене на первой неделе ЭВ менингита более выраженное уменьшение адгезивной функции нейтрофилов отмечено у детей дошкольного и раннего школьного возраста, достоверное снижение поглотительной функции нейтрофилов регистрировалось только у детей 13-17 лет. Активация элиминирующей функции нейтрофильных фагоцитов в НСТ- тесте отмечалась у детей З-б и 7-12 лет.

В динамике на третьей неделе болезни фагоцитарная функция Нф. отличалась низкой поглотительной способностью с отсутствием адекватного сроку заболевания повышения метаболического потенциала с сохраненным функциональным резервом у подростков. У детей 3-6 и 7-12 лет в эти же сроки заболевания отмечено снижение адгезивной функции нейтрофилов, при нормальной поглотительной способности и повышенной их спонтанной и стимулированной биоцидности.

Параллельно достоверно значимо вырос уровень циркулирующих иммунных комплексов во всех сравниваемых группах. Более значительное увеличение мелко - и среднемолекулярных ЦИК на третьей неделе ЭВ менингита было у детей 13-17 лет.

В цитокиновом профиле на первой неделе заболевания отмечалось достоверное повышение концентрации ИЛ-1 у детей 3-6 и 7-12 лет (рис.7).

о контроль ■ 3-6 лет гет » 13-17 м'

'В :

Рис.7. Цитокиновый профиль на'1й неделе Рис.8.Цитокиновый профильна Зи

неделе ЭВ менингита у детей ЭВ менингита у детей

Уровень ИД-4 увеличивался в 6 раз у детей 7-12лет, а у дошкольников и подростков лишь в 2 раза. Повышенная продукция ИЛ-6 в большей степени регистрировалась у детей дошкольного и подросткового возраста. Низкая концентрация ФНО-а и ИНФу в плазме крови регистрировалась у дошкольников и подростков, при этом уровень ИНФу у детей 7-12 лет не отличался от нормативных значений.

На третьей неделе заболевания (рис.8) уровень Ил-1 достоверно уменьшался у детей 3-6 и 7-12 лет (в 2 раза), у подростков его увеличение достоверно регистрировалось (в 4 раза) по сравнению с первой неделей заболевания. У пациентов 7-12 и 13-17 лет достоверно повышался уровень ИЛ-6 (в 3 раза). При'этом ИЛ-4 сохранялся в высоких концентрациях во всех сравниваемых группах. Уровень ФНО-а (регулятор воспаления) оставался на достаточно низком уровне в группах детей 3-6 и 7-12 лет, у детей 13-17 лет отмечалось увеличение концентрации в 14 раз по сравнению с первой неделе заболевания ив 1,75 раз выше показателя контроля. В тоже время повышался уровень ИНФу по сравнению с первой неделей заболевания (в 4,7 раз у детей 36 лет, в 1,2 раза у 7-12 лет), при этом у подростков концентрация ИНФу не отличалась от нормативных значений.

При анализе корреляций показателей клеточного звена иммунитета с клинической картиной заболевания у детей прослеживается положительная

статистическая взаимосвязь высокой силы между Т-хелперами СБ4+/общемозговым синдромом (г= 0,86 <р0,05), а также менингеальным синдромом (С04+/ригидность мышц затылка; г=0,86 <р0,05) и общеинфекционным синдромом (СС4+/высота температуры; г= 0,90 <р0,04). Отрицательный коэффициент корреляции отмечался между показателями клеточного звена и менингеальным симптомокоплексом (СБЗ+ и С08+/уровень цитоза г= - 0,90 <р0,03). Исследование взаимосвязи показателей гуморального звена иммунитета (таб.7) с клинической картиной заболевания, отрицательный коэффициент корреляции между уровнем иммуноглобулинов (ТаА и /боль в глазных яблоках; 1§А и /выраженность ригидности мышц затылка; ^А/нистагм г= - 0,86 <р0,05), В-лимфоцитами (С023+/выраженность головной боли г= - 0,88 <р0,05; СВ11Ь+/ выраженность головной боли г= - 0,86 <р0,05).

Через 2 года после ЭВ менингита обследован 31 ребенок. Установлено, что в течение двух лет, после перенесенного ЭВ менингита, у пациентов наблюдались следующие синдромы - церебрастенический, неврозоподобный синдром (эмоциональных нарушений, ночной энурез), синдром дисфункций ЖКТ, нарушение зрения, а так же синдром иммунных дисфункций (рис.9).

л иммунным

дисфункций я .....

г_, ' Ш я

у

а 3-6 лег ^ 7-12 лет ж 13-17 лет

Рис. 9. Клиническая характеристика катамнестического периода у детей через 2 года после ЭВ менингита.

Церебрастенический синдром чаще встречался у детей 3-6 (22,5%) и 7-12 лет (19,3%), и имел стойкий характер, в его структуре превалировали жалобы на головную боль чаще в височных областях, эмоциональная лабильность, общую слабость, снижение памяти, невнимательность, физическую и психическую утомляемость.

Неврозоподобный синдром отмечался у 19,4%, характеризовался жалобами на расстройства сна, ночные страхи, эмоциональную лабильность, нарушение . поведения в виде повышенной агрессивности, повышенная плаксивость, ночной энурез (6,5%). Данные изменения регистрировались у детей, перенесших заболевания в возрасте 3-6 лет и 7-12 лет.

Синдром иммунных дисфункций проявлялся инфекционным и аллергическим синдромами. Аллергический синдром превалировал над инфекционным и регистрировался чаще у детей 3-6 лет. Увеличение частоты инфекционной заболеваемости проявлялось в виде рецидивирующих

16

воспалительных процессов со стороны ЛОР органов (риносинуситы, гаймориты), регистрировался чаще у детей младшего школьного возраста (7-12 лет). Нарушение зрения отмечено у пациентов 7-12 лет (16,1%). У 61,3% детей в катамнестический период отмечались признаки дисфункции ЖКТ - боли в эпигастральной области 31,6%, нарушение стула в 15,8%, тошнота - 68%, регистрировались во всех группах, но чаще у детей 7-12 лет, что возможно является проявлением комплексного воздействия вируса с возможностью его длительной персистенцией, а так же может быть связано с вегетативными дисфункциями.

При статистической обработке иммунологических данных, выявлены единые направления изменений иммунологических параметров у детей от 7-12 и 13-17 лет поэтому мы объединили их в одну группу. Через 2 года после перенесенного ЭВ менингита, наибольшие изменения, отмечались в гуморальном звене в 88% (7 из 8 изученных показателей), на 2 месте наблюдались отклонения в неспецифическом звене (в 67% наблюдаемых значениях в 4 из 6) и меньше всего значительных отклонений было в клеточном звене (в 2х из 5-ти - 40%).

При анализе отклонений с использованием коэффициента диагностической ценности и степени иммунных расстройств составлены формулы иммунных расстройств (таб.7).

Таблица 7

Формулы нарушений иммунной системы у детей в зависимости от возраста

после перенесенного ЭВ менингита

Группы сравнения Формулы иммунных расстройств

3-6 лет CD23Y3 ЦИК 7,5% +2-з IgG+2.3 НСТ+Ы

7-17 лет CD23Y3 ЦИК 5,5% "з HCT Clf3

Примечание: нижний индекс указывает степень иммунных расстройств, верхний индекс-знак показывает отклонение параметра от нормативного в сторону гиперфункции (+) или недостаточности (-).

В формулы иммунных расстройств вошли показатели гуморального и неспецифических звеньев. Таким образом, при ЭВ менингите у детей перенапряжение иммунной системы, не исчезает и в периоде реконвалесценции, что, вероятно, связано с сохранением антигенной стимуляции и прогрессированием синдрома иммунных нарушений у детей.

ВЫВОДЫ

1. В структуре нейроинфекций в г. Тюмени энтеровирусный менингит у детей составляет 58,5%. На долю детей раннего возраста приходится 4%, дошкольного 35% и школьного возраста 61%.

2. Клиническое течение энтеровирусного менингита у детей, сохраняет классические черты нейроинфекции, но при этом имеются различия в зависимости от возраста. С более выраженной и длительной клинической манифестацией болеют школьники (7-17лет), у которых превалирует неврологическая симптоматика и более выражены воспалительные изменения в ликворе. У детей 3-6 лет доминирует общеинфекционная симптоматика с

длительным субфебрилитетом (36,8%) и отсутствием менингенального симптомокомплекса в 42% случаев.

3. Особенности иммунного ответа при энтеровирусном менингите определяются возрастом ребенка. На первой неделе заболевания для детей 3-6 и 13-17 характерен Th2 иммунный ответ , Th2/Thl для 7-12 лет. К третьей неделе знтеровирусного менингита для пациентов 3-6 и 7-12 лет типичен Thl/Th2 иммуный ответ, а подростки сохраняют Th2 тип.

4. Критериями тяжести знтеровирусного менингита являются высокий уровень СБ4Лф, депрессия CD3, CD8, CD23, CD lib Лф, низкие уровни IgA, IgM, высокие показатели ЦИК. Уровень провоспалительных цитокинов положительно корреллирует с неврологической симптоматикой.

5. Через 2 года после перенесенного знтеровирусного менингита у детей, регистрируются - церебрастенический (51,4%), неврозоподобный (19,4%) синдромы, гастроэнтеропатии (61,7%), нарушение зрения (16,1%), иммунные дисфункции (50,4%). У детей 3-6 лет чаще встречались неврологические (38,7%) и аллергические (19,4%) проявления, у школьников инфекционный синдром (12,9%), гастроэнтеропатии (42%), нарушение зрения (16,1%). При этом сохранялась активация гуморального звена иммунитета в виде повышения концентрации низкомолекулярных иммунных комплексов (ЦИК 7,5%) и IgG.

6. Выявлена связь между неспецифическими адаптационными реакциями организма с возрастом ребенка, клиническим течением и исходами заболевания. Для детей дошкольного и раннего школьного возраста, характерны низкие показатели лимфоцитов (что соответствует реакции стресса), при которой отмечается менее выраженная клиническая картина и длительность заболевания, но в периоде реконвалесценции чаще формируются неврологические и иммунологические дисфункции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования течения и исходов знтеровирусного менингита у детей необходимо учитывать уровень лимфоцитов в общем анализе крови на первой неделе болезни. При показателе лимфоцитов в возрасте 3-6 лет <29,5, 7-12 лет <23,5 и у детей 13-17 лет <20,5%, необходимо предполагать менее выраженную клиническую манифестацию с более частым развитием неблагоприятных исходов в катамнестическом периоде заболевания.

2. Для прогнозирования исходов знтеровирусного менингита у детей и определения тактики дальнейшей • диспансеризации целесообразно однократное исследование иммунологических параметров перед выпиской (19-21 день) с определением ЦИК 5,5%, ЦИК 7,5%, IgG, ИЛ 4;

3. Учитывая возможность формирования постинфекционной иммунной и соматической патологии после знтеровирусного менингита в периоде диспансерного наблюдения рекомендовано:

- увеличение срока диспансерного наблюдения (более 2х лет) при выявлении неврологических и иммунных дисфункций;

- проведение контрольного иммунологического обследования через 6 месяцев показано детям при выявлении отклонений иммунологических показателей перед выпиской;

- при выявлении клинических критериев иммунных дисфункций (повышенная респираторная заболеваемость, патология Лор-органов, аллергические реакции), показано дальнейшее диспансерное наблюдение с участием врача иммунолога и проведение индивидуальной иммунологической реабилитации;

- консультация офтальмолога показана детям 7-12 лет при повышении ЦИК 5,5%, ЦИК 7,5% перед выпиской;

- консультация гастроэнтеролога рекомендована всем пациентам при наличии синдрома гастроэнтеропатии.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности вспышки энтеровирусного серозного менингита в г.Тюмени. Кашуба Э.А., Бертрам Л.И., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Кечерукова Л.М., Рычкова О.А./Мишакина Н.О. Кочкин P.A.// Матер.4-го Российского съезда детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей, Москва, 2005. Матер.конгресса Спб.- спец. литература - 2005- с.85.

2. Иммунологический профиль при острых вирусных серозных менингитах. Л.В Ханипова./ Н.О.Мишакнн'а, Э.А.Кашуба, Т.Г. Дроздова, М.Д. Орлов, Ю.В. Рождественская, Л.М. Кечерукова, O.A. Фалина.// Детские инфекции Научно-практический журнал Ассоциации педиатров- инфекционистов Приложение - материалы конгресса 2006 - Москва - 4- 6 декабря - с. 180181.

3. Иммунный ответ при нейроинфекциях. /Мишакнна Н.О., Кашуба Э.А., Орлов М.Д., Рычкова O.A., Дроздова Т.Г., Бедьтикова A.A., Пряхина О.В., Ханипова Л.В., Кухтерин A.A., Федоров В.В. //Медицинская иммунология, т.9 №2-3, 2007. Материалы XI Всероссийского научного форума с международным участием им.ак. В.И.Иоффе, г. СПб. - «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики, и иммунотерапии», 28-31 мая - 2007 - с. 228-229.

4. Возможность применения ронколейкина при серозных вирусных менингитах у детей. /Мишакина Н.О., Кашуба Э.А., Ханипова Л.В., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Рождественская Ю.В., Кечерукова Л.М., Даниленко O.E.// Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Урал-2007 - Сб. материалов конгресса (тезисы докладов), 14-16 ноября, Тюмень - 2007- с. 78-79.

5. Иммунологический профиль при серозных вирусных менингитах у детей./ Мншакина Н.О., Дроздова Т.Г., Ханипова Л.В., Орлов М.Д., Попович Т.Г., Рождественская Ю.В., Кечерукова Л.М., Черемных Л.Г., Фалина O.A.// VI Российский конгресс детских инфекционистов. Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей, Москва,

19

13-14 декабря, 2007. Материалы конгресса Детские инфекции, приложение -2007- с.82.

6. Эффективность ронколейкина при вирусных менингитах у детей./ Мишакина Н.О., Ханипова Л.В., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Рождественская Ю.В., Кечерукова JIM., Даниленко O.E., Калинина Н.В.// Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей. Материалы конгресса «Детские инфекции», 2008 3-5 декабря. Седьмой конгресс детских инфекционистов России - с. 96-97.

7. Иммунологические параллели при вирусных менингитах. Рождественская Ю.В./Мишакина Н.О., Ханипова Л.В., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Кечерукова JIM., Черемных Л.Г., Даниленко O.E.// Инфекционные болезни 2009, т.7, приложение №1, Материалы ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням, Москва - 30 марта - 1 апреля - 2009г - с. 144.

8. Структура заболеваемости в катамнезе энтеровирусных менингитов у детей./Мишакина Н.О., Кашуба Э.А., Ханипова Л.В., Дроздова Т.Г., Черемных Л.Г., Кечерукова Л.М., Каримова В.Г., Губарь О.Ю.// Материалы конгресса терапевтов «Урал - 2009», к 100 летнему юбилею Российского научного общества терапевтов. Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов. Тюмень -2009-с. 81-82.

9. Катамнестический период энтеровирусных менингитов у детей./ Мишакина Н.О., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Ханипова Л.В., Черемных Л.Г., Кечерукова Л.М., Каримова В.Г., Губарь О.Ю.// VIII Конгресс детских инфекционистов России. Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей. Материалы конгресса. Приложение к научно-практическому журналу «Детские инфекции». Москва - 2009 - Ассоциация педиатров инфекционистов - с. 79.

10. Особенности иммунного ответа при энтеровирусных менингитах. /Мишакина Н.О., Э.А. Кашуба, М.Д.Орлов, Т.Г. Дроздова, Л.В. Ханипова, Ю.В., Рождественская, Л.М. Кечерукова, В.Г. Каримова.// IX Общероссийский конгресс детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» материалы конгресса Приложение к научно - практическому журналу «Детские инфекции» Москва Ассоциация педиатров - инфекционистов 2010 - с. "64.

11. Особенности патогенетической терапии энтеровирусных менингитов у детей./Мишакина Н.О., Кашуба Э.А М.Д.Орлов, Т.Г. Дроздова, Л.В. Ханипова, Ю.В. Рождественская, Л.М., Кечерукова, В.Г. Калинина И.В. // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Урал 2010 сборник материалов конгресса (тезисы докладов) - 26- 28 октября - 2010 года -с. 111-112.

12. 12. Неспецифические адаптационные реакции при энтеровирусном менингите у детей./Мишакина Н.О., Л.В. Ханипова ,Кашуба Э.А М.Д.Орлов, Т.Г. Дроздова, Князева Е.Ф, Л.М. Кечерукова, В.Г. Климова O.A., Какимова A.C.// Материалы III Ежегодного Всероссийского Конгресса

по инфекционным болезням (Москва 28-30 марта 2011) - 2011г - Том 9 -№1с.249-250.

13. * Иммунный ответ при энтеровирусном менингите у детей в возрастном аспекте./Мишакина Н.О., Кашуба ЭЛ., Ханипова J1.B., Орлов М.Д, Антонова М.В.// Вестник Уральской Медицинской Академической Науки, тематический выпуск. Екатеринбург- № 2/1 - (35), - 2011,- с.176-177.

14. Возрастные особенности иммунного ответа при энтеровирусном менингите у .детей./ Мишакина Н.О., КашубаЭ.А., Дроздова Т.Г., Ханипова Л.В., Орлов М.Д.//Нейроиммунология Ежеквартальный научно-практический рецензируемый журнал Том IX, №3-4,- 2011 - с.112-113.

15. Сравнительная характеристика иммунного профиля у детей разных возрастных групп при энтеровирусном менингите./ Мишакина Н.О., Ханипова Л.В., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Кечерукова Л.М.// Актуальные проблемы педиатрии Материалы областной научно-практической конференции, посвященной кафедры педиатрии ФПК и ППС ТюмГМА Тюмень - 2011- с.77.

16. * Иммунологический профиль при энтеровирусном менингите у детей. Мишакина Н.О., Ханипова Л.В., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Кечерукова Л.М. //'Инфекционные болезни Научно практический журнал Национального научного общества инфекционистов - 2011 - том 9-№2- с.62.

17. Характеристика иммунного ответа у детей при энтеровирусном менингите в зависимости от возраста./ Мишакина Н.О., Э.А. Кашуба, Л.В. Ханипова, М.Д.Орлов, E.H. Семенюк, Т.В. Пурина // X Конгресс детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» посвящен 100-летию со дня рождения Н.И. Нисевич Материалы конгресса.-Москва - 7-9декабря 2011г. - с. 75.

18. *Иммунный статус в катамнестический период после энтеровирусного менингита у детей в зависимости от возраста./ Мишакина Н.О. , Э.А. Кашуба, Л.В. Ханипова, Дроздова Т.Г., М.Д.Орлов. // Медицинская Наука и образование Урала №4 (68) 1 - 2011 - с. 11 -13.

* - отмечены публикации в изданиях, входящих в перечень ВАК

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Лф лимфоциты

Нф нейтрофилы

СИР степень иммунных расстройств

ФА фагоцитоз адгезии

ФП фагоцитоз поглощения

ФРИС формула расстройств иммунной системы

ЭВ энтеровирусный

ЦИК 3,5% крупномолекулярные циркулирующие иммунные комплексы ЦИК 5,5% среднемолекулярные циркулирующие иммунные комплексы ЦИК 7,5% низкомолекулярные циркулирующие иммунные комплексы

МИШАКИНА Наталья Олеговна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОСТРОГО И ОТДАЛЕННОГО ПЕРИОДОВ ПРИ СЕРОЗНОМ МЕНИНГИТЕ ЭНТЕРОВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИУ ДЕТЕЙ

14.01.08 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук .

Подписано в печать 1 февраля 2012 Усл. печ. л. 12,0. 1/8 210x297. Бумага офсетная Тираж 100 экз. Заказ № 34а Отпечатано в типографии ООО «Печатный Дом «Цессия» г.Тюмень, п.Березняковский, ул. Лесная, 16 Тел./факс: (3452) 53-21-82