Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-патогенетические особенности и оптимизация терапии коксиеллеза на современном этапе

На правах рукописи

иилл54683

ЖАРКОВА ВЕРА ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИКО - ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ КОКСИЕЛЛЕЗА НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ

14.00.10 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2007

003054683

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия» Росздрава

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Халил Мингалиевич Галимзянов

Официальные оппоненты: - заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук, профессор Нина Михайловна Грачева - доктор медицинских наук, профессор Анатолий Карпович Токмалаев

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится «20» февраля 2007 года в « » часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.114.01 в ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. За)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора

Автореферат разослан » 2007 года

/

Ученый секретарь Диссертационного Совета Доктор медицинских наук, профессор Александр Васильевич Горелов

Актуальность проблемы: По своей важности и распространению коксиеллез (лихорадка Ку) занимает одно из первых мест среди эндемичных заболеваний в нашей стране [Лукин Е.П., 2002]. Лихорадка Ку - это название нозооологической формы используемое в Международной классификации болезней МКБ-10. Однако, ввиду того, что за последние десятилетия этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика болезни во многом расшифрованы, целесообразнее называть ее коксиеллезом - по роду возбудителя, как это предложил в 1953 году болгарский ученый С. Ангелов. Поэтому в настоящее время в научных исследованиях отечественных и зарубежных ученых используется именно термин - коксиеллез. Для Астраханской области проблема коксиеллеза очень актуальна, так как заболеваемость по области составляет 90% заболеваемости по республике. По статистическим данным среднемноголетний показатель заболеваемости коксиеллезом в Астраханской области составил 5,8 на 100 тыс. населения, в группе риккетсиозов эта заболеваемость составляет 54,6%.

Установлено, что в клинической картине коксиеллеза превалируют высокая, нередко длительная лихорадка, симптомы интоксикации, поражение ряда органов и систем организма человека (дыхательной, сердечно - сосудистой, гепатобилиарной и др.), явления астенизации, сохраняющиеся вплоть до выписки из стационара. Развитие патологического процесса при коксиеллезе зависит от состояния макроорганизма, его иммунореактивных свойств. Поэтому нам представилось возможным изучить клинико - лабораторные особенности коксиеллеза в возрастном аспекте. Среди различных методов, используемых в настоящее время для изучения патогенетических аспектов, все большее значение приобретают иммунологические тесты, характеризующие функциональную (ферментативную) активность клеточных элементов крови, а именно популяции лимфоцитов [Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1983]. В патогенезе коксиеллеза ферментативная активность ней-трофилов и моноцитов изучена мало. В связи с этим целесообразно более детально изучить ферментативную активность нейтро-

филов и моноцитов крови, которая позволит судить о состоянии иммунного статуса, возникающего в организме больного коксиел-лезом, на основании чего можно оптимизировать лечение данного заболевания. Перспективным будет применение препаратов, обладающих корректирующим действием на иммунную систему человека. К ним можно отнести имунофан - гексапептид четвертого поколения иммунорегуляторных пептидов. Он обладает противовоспалительным, дезинтоксикационным и иммуномодулирующим свойствами. Препарат способствует ингибиции гиперактивности макрофагов, снижению синтеза острофазовых белков с одновременным увеличением функциональной микробицидной активности нейтрофильных гранулоцитов, усилению фагоцитоза и повышению неспецифической защиты организма [Лебедев Б.В., 1996].

Таким образом, тщательное изучение клинико - патогенетических особенностей коксиеллеза на современном этапе в возрастном аспекте, а также оптимизация терапии позволят сократить продолжительность заболевания, уменьшить число осложнений и тяжелых форм коксиеллеза.

Цель исследования: изучить клинико-патогенетические особенности современного течения коксиеллеза и оптимизировать проводимую терапию в различных возрастных группах.

Задачи исследования:

1. Изучить современные клинико - лабораторные особенности коксиеллеза в возрастном аспекте.

2. Изучить изменения ферментативной активности нейтро-филов и моноцитов крови у больных коксиеллезом.

3. Оценить клиническую эффективность имунофана при лечении больных коксиеллезом.

4. Выяснить изменения цитохимической активности нейтро-филов и моноцитов крови в условиях применения имунофана в лечении больных коксиеллезом.

Научная новизна:

В результате работы:

- проведенный клинический анализ течения коксиеллеза выделил формы заболевания, протекающие с желтухой, экзантемой, пневмонией; показал зависимость тяжести течения и длительности симптоматики от возраста больных

- проведенный анализ цитохимической активности нейтро-филов и моноцитов крови в динамике течения коксиеллеза позволил выявить два типа функционального состояния фагоцитов, более тяжелое течение болезни установлено при гипоактивности обоих типов иммунокомпетентных клеток.

- включение в комплексную терапию коксиеллеза имунофана привело к его иммуностимулирующему действию на фагоцитарную активность клеток крови, что положительно сказалось на повышении клинической эффективности предложенного лечения.

Практическая значимость работы. Проведенные исследования показали, что включение в комплексную терапию больных коксиеллезом имунофана способствует сокращению продолжительности основных проявлений болезни - лихорадки, общей слабости, головной боли, желтухи, гепатомегалии и т.д., а также оказывает иммуностимулирующее действие. Усовершенствованный метод лечения может быть использован в условиях инфекционных отделений и стационаров.

Внедрение в практику. Результаты исследования использованы при проведении научно-практических конференций для работников здравоохранения, при обучении практических врачей Астраханской области на рабочих местах, в лекциях для работников практического здравоохранения и факультета последипломной подготовки АГМА, а также в учебном процессе кафедры инфекционных болезней АГМА. Результаты исследования внедрены в практику работы отделения №4 Областной инфекционной клини-

ческой больницы, включены в лекционный материал и практические занятия со студентами АГМА.

Положения, выносимые на защиту

1. Клиническое исследование течения коксиеллеза показало зависимость тяжести течения и длительности проявления симптоматики от возраста больных. Течение заболевания у больных старших возрастных групп характеризовалось наибольшей интенсивностью клинических проявлений и длительностью течения.

2. Клинико-патогенетическое исследование течения коксиеллеза показало зависимость ферментативной активности нейтрофи-лов и моноцитов крови от возраста наблюдаемых пациентов. У больных коксиеллезом старшего возраста до лечения наблюдалось угнетение всего изучаемого ферментативного спектра в ней-трофилах и моноцитах крови.

3. Использование имунофана в лечении коксиеллеза приводит к нормализации функционального состояния микро- и макрофагов крови.

4. Включение имунофана в комплексную терапию коксиеллеза способствует более быстрому выздоровлению.

Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждены и доложены на научно-практических конференциях Астраханской государственной медицинской академии (2004, 2005); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004); научном конгрессе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге»(2006), региональной научно-практической конференции «Астраханская область в XXI веке: взгляд молодого поколения», 2004); Астраханском областном обществе инфекционистов (2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, которые отражают положения диссертационной работы, одна из них в центрально печати.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 193 источника, в том числе 112 отечественных и 81 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 28 рисунками, содержит 41 таблицу.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

В условиях Областной инфекционной клинической больницы (клиническая база кафедры инфекционных болезней Астраханской государственной медицинской академии) проведено обследование 290 больных коксиеллезом, отобранных методом простой рандомизации. В качестве контроля было обследовано 47 здоровых лиц в возрасте от 18 до 70 лет. Таким образом, общее число обследованных составило 337 человек.

Диагноз заболевания: коксиеллез - верифицировался на основании характерных жалоб, анамнестических, объективных и лабораторных данных. Больные обследовались при поступлении в стационар и в динамике заболевания после курса проведенного лечения.

В исследовании приняли участие больные коксиеллезом в возрасте от 18 до 70 лет. Среди обследованных пациентов было 165 мужчин (56,9%) и 125 женщин (43,1%). Основную массу больных составили городские жители - 62,5%. Пациентов, проживающих в сельской местности, было гораздо меньше - 37,5%. Среди обследованных больных по тяжести течения преобладали средней тяжести 77,9%, соответственно 22,1% составили тяжелые случаи коксиеллеза. .

Основным в эпидемиологическом анамнезе являлся контакт с природой, на который указывали 148 из обследованных больных (51,24%). Укус клеща отмечали 29 человек (10%). 42 человека отмечали алиментарный фактор (употребление в пищу некипяченого молока, питье воды из открытых водоемов и т.д.), что составило 14% от всех обследуемых больных. Содержание в хозяйстве крупного и мелкого рогатого скота и птицы отмечали 36 человек (12,4%).

В результате клинического наблюдения нам удалось установить, что наиболее тяжелые, затяжные формы коксиеллеза встречаются у больных в двух исследуемых возрастных группах: пациенты в возрасте 51-60 лет и лица старше 60 лет. Поэтому в дальнейшем нам представилось возможным разделить всех обследуемых пациентов на две группы: первую группу составили больные коксиеллезом в возрасте от 18 до 50 лет, вторую - пациенты более старшего возраста, и изучить клиническую картину коксиеллеза в возрастном аспекте.

У всех пациентов диагноз: коксиеллез подтвержден серологическим методом исследования - РСК с антигеном Бернета, диагностический титр 1:160 и выше.

В нейтрофилах и моноцитах крови у больных коксиеллезом определяли следующие показатели:

1. Активность окислительно-восстановительных ферментов:

- сукцинатдегидрогеназа (СДГ);

- лактатдегидрогеназа (ЛДГ);

- глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФДГ).

2. Активность ферментов транспорта электронов кислорода:

- НАД-диафораза (НАД);

- НАДФ-диафораза (НАДФ).

3. Эстеразная активность:

- альфанафтилацетатэстераза (АЭ);

- альфанафтилбутиратэстераза (БЭ).

4. Активность неферментных катионных белков (КБ).

Выделение моноцитов проводили по методике И.С.Фрейдлин (1978).Определение дегидрогеназной и диафоразной активности проводили по методу Р.ПНарциссова (1970), для определения активности альфанафтилацетатэстеразы и альфанафтилбутиратэсте-разы методику Wachstein, Wolf (1958). Оценка результатов проводилась по процентному содержанию реагирующих клеток и полуколичественным методом Каплоу.

Для оптимизации терапии коксиеллеза обследуемым пациентам назначался имунофан по следующей схеме: в/м в течение 10 дней: с 1-й день - 2 мл, со 2-го по 6-й день - по 1 мл, 7-й день -пропуск, 8-й день - 1 мл, 9-й день - пропуск, 10-й день - 1 мл. Лечение начинали с первого дня поступления в стационар, то есть в разгар заболевания.

Статистическая обработка всех полученных данных осуществлялась на компьютере с использованием параметрических и непараметрических критериев. Для оценки существенности различий использовали критерии Стьюдента, Манна-Уитни и др. Полученные данные обработаны методом вариационной статистики. Математическая обработка выполнялась по стандартным статистическим алгоритмам с применением лицензионных программ средств Microsoft Excel. Определены процентное выражение ряда данных (%), средняя арифметическая (М), стандартное отклонение (s). Различия считались достоверными при р<0,05 высоко достоверными - при р<0,01и р<0,001, недостоверными при р>0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая характеристика больных коксиеллезом.

Клиническая картина у больных коксиеллезом характеризуется выраженным полиморфизмом, который определяется не только механизмом передачи инфекции, инфицирующей дозой, но и уровнем защитных сил макроорганизма.

При проведении клинического анализа у наблюдаемых пациентов нам удалось выявить большое разнообразие по симптоматике, тяжести течения, а также длительности заболевания.

Практически всегда (98, 5 % случаев) коксиеллез начинался остро с головной боли, потрясающего озноба, общего недомогания, и уже в первые часы заболевания температура тела достигала высоких цифр (38° - 40° С). Длительность лихорадочного периода у наблюдаемых нами больных варьировала от 8 - 10 дней до 47 дней. У 1 больного, у которого наблюдался рецидив заболевания, лихорадка, в общей сложности, продолжалась 72 дня. В среднем длительность лихорадочного периода составила 15,28 дня.

Экзантема при коксиеллезе не относится к числу опорных диагностических симптомов. Наши наблюдения в отношении кожных изменений при коксиеллезе показывают, что экзантема отмечается в 8% случаев. При исследуемом заболевании трансмиссивный механизм передачи не относится к числу ведущих. Однако, в природных очагах риккетсиозов при проведении диагностического поиска выявление первичного аффекта имеет важное значение. При изучении особенностей клинического течения кок-сиеллеза, был выявлен один больной, который указывал на четкую связь заболевания с укусом клеща. Экзантема у наблюдаемых больных чаще была полиморфного характера: пятнисто-папулезной и розеолезно-папулезной. Редко наблюдались единичные элементы геморрагической сыпи в виде петехий. В большинстве случаев сыпь была обильной, ярко-красного цвета. Высыпания на коже не сопровождались зудом, что позволило нам исключить ее аллергический характер. В среднем длительность высыпаний составляла 8,27+0,28 дней.

У каждого пятого больного наблюдались патологические изменения со стороны дыхательной системы. В начале болезни пациенты отмечали появление сухого кашля, в дальнейшем присоединение болей в грудной клетке, усиливающихся при кашле, дыхании, в единичных случаях больных беспокоила одышка. Физи-

кально пневмонии характеризовались укорочением перкуторного звука над пораженной областью легкого, наличием сухих и разнокалиберных влажных хрипов. В 96,4% случаев патологический процесс в легких был односторонним, нижнедолевым. Рентгенологические исследования подтверждали выявленные изменения в легких, выставлялся диагноз: интерстициальная пневмония. Длительность клинических проявлений пневмонии составила в среднем от 15 до 18 дней.

Изучение изменений со стороны сердечно - сосудистой системы подтвердило данные наблюдений большинства отечественных и зарубежных клиницистов, указывающие на типичность изменений сердечно-сосудистой системы при коксиеллезе в виде наличия у больных брадикардии, гипотонии, а также приглушенных и даже глухих тонов сердца, что позволило говорить о возникновении миокардитов коксиеллезной этиологии.

Гепатомегалия при коксиеллез наблюдалась в 88,66% случае. В сравнении с литературными данными, где описаны единичные случаи, когда гепатомегалия сопровождается появлением субикте-ричности склер и даже выраженной желтухой, в наших наблюдениях картина специфического гепатита установлена в 33,79%. У всех больных наблюдалась желтуха кожи, видимых слизистых и склер различной интенсивности: легкая - в 23,8% случаев, умеренная - в 42,8%, выраженная - в 33,3%. Половина обследованных заметили появление желтухи в первые дни заболевания; у других пациентов желтуха появилась в разгаре болезни, чаще - уже в стационаре. В среднем длительность желтушного периода составила около 15 дней. Биохимическое исследование крови на определение общего билирубина и его фракций, АЛТ и ACT у данной группы больных показало повышенное содержание в крови общего билирубина - от 30,5 мкмоль/л до 107, 94 мкмоль/л с преобладанием фракции прямого билирубина, у них же выявляли увеличение АЛТ и ACT в 2-3 раза выше нормы.

У всех наблюдаемых больных коксиеллезом имели место симптомы поражения функций как центральной, так и перифери-

ческой нервной системы, различной степени выраженности. Одним из ведущих симптомов была головная боль - 96,66%. Другим важным признаком поражения центральной нервной системы у больных коксиеллезом явились бессонница или прерывистый (беспокойный) сон, наблюдаемые в 75,33% случаев. Особенно отчетливо нарушения сна проявлялись в начале заболевания (96,66%). Более половины больных, помимо головной боли, предъявляли жалобы на боли в глазных яблоках, особенно выраженные в первые дни заболевания.

Поражение периферической нервной системы наблюдалось в виде миалгий, артралгий. В основном, у всех наблюдаемых миал-гии и артралгии отмечались одновременно. Болевые ощущения (миалгии, артралгии) обычно появлялись в начальном периоде болезни и продолжались в среднем 6,75+0,25 дней.

Признаки поражения вегетативной нервной системы у наблюдаемых пациентов встречались практически постоянно.

Общую слабость отмечали почти все больные. У многих больных (261 человек) наблюдался озноб, нередко выраженный. В 93,33% случаев больные жаловались на повышенную потливость, она была профузной и длительной у большей половины пациентов.

В единичных случаях мы наблюдали у пациентов кратковременную потерю сознания на фоне высокой температуры (40,5°С), а также нейротоксикоз с явлениями менингизма, которые выражались в незначительной ригидности затылочных мышц и слабо положительном симптоме Кернига.

Полученные нами результаты клинического анализа кокси-еллеза, отраженные в таблице 1, обратили внимание на зависимость тяжести течения, длительности заболевания от возраста больных, и позволили разделить обследуемых пациентов на две группы.

Клиническая симптоматика коксиеллеза _в возрастном аспекте_____

Симптом I группа (больные от 18 до 50 лет) II группа (больные от 51 до 70 лет)

Частота в% Длительность в днях (М+_т) от момента заболевания Частота в% Длительность в днях (М+_т) от момента заболевания

1 2 3 4 5

Лихорадка 100 9,08±0,77 100 18,44+1,33

Общая слабость 100 10,28±0,87 100 19,76+1,40

Головная боль 100 4,8+0,26 100 10,44+0,78

Потливость 100 6,52+0,3 100 14,96+0,68

Озноб 95,8 4,0±0,22 100 6,88+0,42

Бессонница 83,3 4,04+0,23 64 9,37+1,31

Артралгии 54,2 4,76+0,25 64 11,06+0,80

Миалгии 54,2 4,07+0,33 72 11,16+0,73

Ретроорби- тальные Боли 66,6 4,69+0,21

Общая интоксикация 100 10,62±,87 100 20,36+1,35

Экзантема 8,3 5,5±0,62 12 9,33+2,1

Желтуха 20,8 7,6+1,34 48 14,5+0,42

Склерит, конъюнктивит 60 4,06+0,30 60 5,73+0,38

Лимфоаде-нопатия 16 5,0+1,21 20 9,8+0,43

Кашель 50 6,3+0,45 60 12,73+0,85

1 2 3 4 5

Патология в 20 7,8+0,96 24 12,66+2,30

легких

(рентгенологически)

Анорексия 83,5 6,1+0,66 92 12,74+0,99

Тошнота 29,1 6,42+0,70 56 10,85±1,09

Рвота 29,16 1,43+0,14 40 2,1+0,32

Гепатоме- 87,5 7,48+0,58 92 15+0,88

галия

Спленоме- 12 6,3+2,05 20 10,2+1,07

галия

Так, длительность лихорадки у больных молодого и среднего возраста (первая группа) составляла 9,08+0,77 дней, тогда как у больных старшего возраста (вторая группа) лихорадочный период продолжался 18,44+1,33 дней. У пациентов старшего возраста намного дольше держались общая слабость (19,76+1,40 дней), головная боль (10,44+0,78 дней), потливость (14,96+0,68 дней), тогда как у больных первой группы данные симптомы продолжались соответственно 10,28+0,87, 4,8±0,26 и 6,52 ± 03 дня. Такие симптомы интоксикации, как анорексия и тошнота, также были намного более продолжительными у больных старшего возраста (соответственно 12,74+0,99 и 10,85+1,09 дня), чем в группе больных от 18 до 50 лет, где данные симптомы продолжались не более 6,5 дней. Артралгии и миалгии у больных первой группы держались не более 5 суток. Во второй группе пациентов данные симптомы беспокоили больных в течении 11 дней.

Четко видны различия в длительности гетто- и спленомегалии у больных различных возрастных групп. Данные симптомы у пациентов в возрасте от 3 8 до 50 лег наблюдались в течении соответственно 7,4&Ю,58 и 63+2,05 дней, ау больных второй группы-в течение 15+0,88 и 10,2+1,07 дней. Изменения южных покровов у больных лихорадкой Ку также были различны ш продагокшельности в разных вазралнь1х группах. Так, жипуха на коже и видимых слизистых держалась у болшых до 50 лег 7,6+1,34 дая, а экзантема - в течение 5Д±0,62 дней У больных более старшего возраста данные симптомы наблюдались соответствен-

но в течение 14,5+0,42 и 9,33+2,1 даей. Лимфоаденопагия, отмечавшаяся у пациентов первой группы в течение 5,0ьЬ1,21 д ня, у больных второй группы отмечалась в течение 9,8+0,43 дней.

Таким образом, проведенный анализ показал, что у больных второй группы - пациентов от 51 года до 70 лет коксиеллез имеет затяжное течение.

Полученные клинические данные подтверждались сравнительным анализом функциональной активности нейтрофилов и моноцитов у больных коксиеллезом различных возрастных групп.

Анализ ферментативной активности нейтрофилов и моноцитов (таблица 2) показал, что различные группы ферментов до лечения в зависимости от возрастного аспекта по-разному изменяют свои функциональные свойства.

Таблица 2

Изменение ферментативной активности в нейтрофилах и моноцитах крови у больных коксиеллезом в различных возрастных группах

Фермент Показатель СЦП в нейтрофилах Показатель СЦП в моноцитах

больные в возрасте от 18 до 50 лет больные в возрасте от 51 до 70 лет больные в возрасте от 18 до 50 лет больные в возрасте от 51 до 70 лет

сдг 33,06+0,02* 6,0±0,01" 46,00+0,03* 9,06+0,01*

лдг 44,08+0,01* 9,42+0,01* 36,05+0,01* 9,90+0,02*

Г-6-ФДГ 78,07+0,03* 16,14+0,02* 38,01+0,03* 8,04+0,07*

АЭ 52,64+0,03 6;75±0,01 110,92+0,02* 23,23+0,07*

БЭ 217,18+0,02* 54,9+0,01 54,17+0,05* 99,63+0,03*

НАД-диафораза 36,07+0,01* 6,72+0,01 91,02+0,02 55,88+0,07*

НАДФ-диафораза 131,31+0,02* 51,12+0,01 9,06+0,01 8,04+0,07*

*р<0,05 при сравнении с контрольной группой

Так, изменение активности метаболических ферментов в нейтрофилах больных коксиеллезом до лечения носит дискор-дантный характер. Это выражается в напряжении активности всех трех метаболических ферментов в нейтрофилах больных в возрасте от 18 до 50 лет (первая группа) и резком угнетении активности данных ферментов в нейтрофилах больных боле старшего возраста. Аналогичные результаты получены при анализе метаболической активности в моноцитах данных пациентов до лечения.

Анализ диафоразной и эстеразной активности в нейтрофилах больных кокиселлезом до лечения также показал наличие дис-кордантных изменений в группах больных разного возраста. В первой группе больных активность диафораз и эстераз резко увеличивалась, а в группе старше 50 лет - значительно снижалась по сравнению с таковой в контрольной группе.

В моноцитах больных коксиеллезом в возрастных пределах от 18 до 50 лет активность НАД-диафоразы и альфанафтилацета-тэстеразы резко увеличивалась, тогда как в моноцитах больных старшего возраста активность данных ферментов была значительно ниже нормы. У пациентов, составляющих первую группу, активность БЭ в моноцитах, напротив, снижалась почти в два раза по отношению к таковой в контрольной группе, при этом активность данного фермента в моноцитах группы больных второй группы (в возрасте от 51 до 70 лет) практически не отличалась от нормы. Активность НАДФ-диафоразы оставалась интактной в обеих исследуемых группах.

Все вышеизложенные клинические и иммунологические изменения позволили нам говорить о необходимости добавления в лечение больных коксиеллезом имунофана.

В таблице 3 показана длительность симптомов коксиеллеза на фоне применения стандартной терапии: антибиотиков тетра-циклинового ряда, дезинтоксикационной терапии и симптоматических средств, а также на фоне добавления к проводимой стандартной терапии имунофана.

Длительность симптомов коксиеллеза в зависимости от проводимой терапии_

Симптом Стандартная терапия (дни от начала терапии) М+т Стандартная терапия + имунофан (дни от начала терапии) М±т

Лихорадка 11,12±1,25 6,11±0,17*

Общая слабость 11,96+0,99 5,1510,22*

Головная боль 5,08±0,78 1,5±0,43*

Потливость 7,04±0,99 2,0±0,12

Озноб 1,56+0,31 1,2±0,21

Бессонница 2,81+0,38 2,5±0,76

Артралгии 6,62±0,95 3,5±0,21

Миалгии 6,88±0,54 3,8±0,45

Анорексия 5,83±1,04 2,2±0,56

Тошнота 4,14±1,14 2,1±0,34

Ретроорбитальные боли 9,53±0,59 4,5±0,86

Желтуха 13,32+1,61 3,4±0,42

Экзантема 12,83±0,73 7,5±0,18

Лимфоаденопатия • 7,33+2,52 3,2+0,17

Склерит, конъюнктивит 9,8±0,43 4,7±0,21

Патология в легких (рентгенологически) 5,73±0,38 5,5±1,32

Гепатомегалия 12,66±2,30 7,2±1,12

Спленомегалия 15+0,88 6,2+1,31

*р<0,05 при сравнении стандартной терапии и стандартная терапия + имунофан

Синдром интоксикации, весьма характерный для периода разгара коксиеллеза протекает по-разному в зависимости от применяемой терапии. На фоне применения стандартной терапии сохраняются такие симптомы, как лихорадка (11,12+1,25), общая слабость (11,96±0,99), головная боль (5,08+0,78), потли-вость(7,04±0,99), тошнота (4,14±1,14) и анорексия (5,83±1,04). Присоединение к лечению имунофана дает снижение продолжительности каждого их данных симптомов в среднем в два раза.

Длительность артралгии и миалгии, отмечавшихся при применении стандартной терапии в среднем в течение 7 дней при добавлении к лечению имунофана сократилась соответственно до 3,5±0,21 и 3,8±0,45 дней. На фоне имунофана значительно уменьшилась продолжительность таких симптомов, как гепатомегалия (с 12,66±2,30 до 7,2±1,12 дней) и спленомегалия (с 15±0,88 до 6,2±1,31 дней).

Очень ярко проявилось влияние имунофана на продолжительность желтухи. Длительность данного симптома уменьшилась в 3,8 раз. Продолжительность таких симптомов, как экзантема, лимфоаденопатия, склерит, конъюнктивит и ретроорбитальные боли на фоне применения имунофана сократилась в среднем в два раза.

Таким образом, включение в стандартную базисную терапию больных коксиеллезом иммунофана приводит к положительному клиническому эффекту, а именно сокращению продолжительности ведущих симптомов при коксиеллезе - лихорадки, общей слабости, головной боли, гепатомегалии, особенно у пациентов старших возрастных групп при данной инфекции.

Кроме клинической эффективности имунофана нами выявлено воздействие проводимой терапии на патогенетические аспекты коксиеллеза, в частности влияние применения имунофана н функциональную (ферментативную) активность иммунокомпе-тентных клеток крови - нейтрофилов и моноцитов.

Изменение ферментативной активности в нейтрофилах и моноцитах крови у больных коксиеллезом _в зависимости от проводимой терапии_

Фермент Показатель СЦП в нейтрофилах Показатель СЦП в моноцитах

контроль Стандартная терапия стандартная терапия + имунофан контроль Стандартная терапия Стандартная терапия +имуноф ан

СДГ 15,04+0,02 8,21+0,03* 14,02+0,11 20,02+0,01 10,81+0,02 21,03+0,01

лдг 20,17+0,02 10,53+0,02 17,18+0.21 15,16+0,04 8,94+0,01 12,11+0.01

Г-6- ФДГ 35,20+0,03 23,21+0,03 31,18+0,07 15,60+0,04 11,76+0,04 18,0+0,07

АЭ 24,85+0,02 13,67+0,04* 23,51+0,13 54,17+0,05 59,27+0,25 56,04+0.07

БЭ 100,0+0,02 75,63+0,04* 96,07+0,43 108,12+0,02 98,11+0,03 96,00+0,07

НАД-диафо-раза 12,95+0,02 6,04+0,03* 7,04+0,1 106,17+0,02 94,12+0,02 96,20+0,04

НАДФ-диафо-раза 90,25+0,01 66,04+0,03 67,02+0,1 10,20±4,21 13,14+0,02 22,89+0,02

*р<0,05 при сравнении с контрольной группой

Из таблицы 4 видно, что активность метаболических ферментов в нейтрофилах больных коксиеллезом старшего возраста после применения стандартной терапии - антибиотиков тетрацикли-нового ряда, дезинтоксикационных и симптоматических средств имела некоторую тенденцию к нормализации по сравнению с контрольной группой, но нормальных показателей не достигала. При присоединении имунофана активность всех трех ферментов практически полностью нормализовалась.

В моноцитах больных, получавших только стандартную базисную терапию после лечения активность метаболических ферментов оставалась без изменений по сравнению с таковой до лечения. При присоединении к проводимой терапии имунофана происходила нормализация цикла Кребса (СДГ) и пентозо-фосфатного

шунта (Г-6-ФДГ). Активность анаэробного гликолиза имела тенденцию к восстановлению, но нормальных цифр не достигала.

В нейтрофилах больных коксиеллезом, получавших только стандартную терапию, функции транспорта электронов кислорода и лизосомальной активности после лечения не изменялись по сравнению с таковой до лечения. При присоединении к лечению имунофана лизосомальная активность моноцитов полностью нормализовалась, тогда как функция транспорта электронов кислорода оставалась интактной.

В моноцитах активность АЭ полностью нормализовалась, тогда как диафоразная активность и активность БЭ независимо от вида лечения не восстанавливалась до нормальных цифр.

Таким образом, проведенные нами исследования показали высокую эффективность применения имунофана в лечении больных коксиеллезом. Динамика цитохимических показателей указывает на прямую взаимосвязь качества лечения с динамикой активности иммунокомпетентных клеток крови.

ВЫВОДЫ

1. При современном течении коксиеллеза наблюдается выраженный полиморфизм клинической симптоматики. Более длительные сроки сохранения основных симптомов заболевания (лихорадки, общей слабости, головной боли, потливости, анорексии, гепатомегалии и т.д.) наблюдались на фоне стандартной терапии у пациентов более старшего возраста.

2. У больных старших возрастных групп до лечения наблюдалось угнетение всего изучаемого ферментативного спектра в нейтрофилах и моноцитах крови за счет уменьшения количества реагирующих и высшей степени активности реагирующих клеток.

3. Применение стандартной терапии в лечении больных коксиеллезом в старших возрастных группах не дает нормализации ферментативной активности нейтрофилов и моноцитов крови.

4. Использование в комплексной терапии больных коксиел-лезом имунофана способствует более быстрому восстановлению ферментативной активности фагоцитов крови, которая проявляется в нормализации активности цикла Кребса, анаэробного гликолиза, пентозо - фосфатного шунта и лизосомальной активности.

5. Включение в комплексную терапию больных коксиеллезом имунофана ведет к сокращению продолжительности клинических симптомов заболевания - лихорадки, симптомов интоксикации, изменений в легких, желтухи и т.д.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведенные исследования показали, что включение в комплексную терапию больных коксиеллезом имунофана способствует сокращению продолжительности основных проявлений болезни - лихорадки, симптомов интоксикации, изменений дыхательной системы, желтухи, а также оказывает иммуностимулирующее действие.

Усовершенствованный метод лечения может, быть использован в условиях инфекционных отделений и стационаров.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Василькова В.В., Галимзянов Х.М. Некоторые аспекты коксиеллеза в Астраханской области // Тезисы Материалы научно - практической конференции «Социально - гигиенические и эпидемиологические проблемы сохранения здоровья военнослужащих и населения» - Нижний Новгород - 2004 - С. 318-319

2. Василькова В.В., Галимзянов Х.М., Черенов И.В. Особенности кожных изменений при коксиеллезе // Материалы Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы инфекционной патологии человека, клинической и прикладной иммунологии» - Уфа - 2004 - С. 52-53

3. Василькова В.В., Ахминеева А.Х. Поражение гепатобилли-арной системы при лихорадке Ку // Материалы Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы инфекционной патологии человека, клинической и прикладной иммунологии» - Уфа - 2004- С. 51-52

4. Василькова В.В. Поражение нервной системы при коксиеллезе // Труды Астраханской государственной медицинской академии, том 30, «Актуальные вопросы современной медицины» -Астрахань - 2004- С. 80

5. Малеев В.В., Василькова В.В., Галимзянов Х.М., Баклау-шева E.H. Юсупалиева JI.C. Особенности клинического течения коксиеллеза в Астраханской области // Инфекционные болезни -том 2 - №1, - Москва - 2004- С. 92-99

6. Василькова В.В. Изменения сердечно - сосудистой системы при коксиеллезе // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2005» - Санкт - Петербург - 2005 - с. 52-53

7. Василькова В.В., Вишневецкая И.Ф. Ферментативная активность моноцитов крови у больных лихорадкой Ку различных возрастных групп // Клиническая иммунология -№5 -Санкт - Петербург -2006 - С. 168

8. Вишневецкая И.Ф., Василькова В.В. Активность метаболических ферментов нейтрофилов крови у больных лихорадкой Ку // Клиническая иммунология -№5 - Санкт-Петербург- 2006 - С. 170.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АРЛ - астраханская риккетсиозная лихорадка

АЭ - альфанафтилацетатэстераза

БЭ - альфанафтилбутиратэстераза

Г-6-ФДГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

КГЛ - Крымская гемморагическая лихорадка

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛЗН - лихорадка Западного Нила

НАД - НАД-диафораза

НАДФ - НАДФ-диафораза

ПМЯЛ - полиморфноядерные лейкоциты

РЭС - ретикулоэндотелиальная система

СДГ - сукцинатдегидрогеназа

СМФ - система мононуклеарных фагоцитов

СЦП - средний цитохимический показатель

Актуальность проблемы. По своей важности и распространению коксиеллез [лихорадка Ку) занимает одно из первых мест среди эндемичных заболеваний в нашей стране {Лукин Б.П., 2002]. Лихорадка Ку это название нозооологической формы используемое в Международной классификации болезней МКБ-10. Однако, ввиду того, что за последние десятилетия этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика болезни во многом расшифрованы/ целесообразнее называть ее коксиеллезом - по роду возбудителя, как это предложил в 1953 году болгарский ученый С. Ангелов, Поэтому в настоящее время в научных исследованиях отечественных к зарубежных ученых используется именно термин коксиеллеэ. Для Астраханской области проблема коксиеллеза очень актуальна, так как заболеваемость по области составляет 90% заболеваемости по республике. По статистическим данным среднемноголетнкй показатель заболеваемости коксиеллезом в Астраханской области составил 5,8 на 100 тыс, населения, в группе риккетсиозов эта заболеваемость составляет 54,

Установлено, что в клинической картине коксиеллеза превалируют высокая, нередко .длительная лихорадка, симптомы интоксикации, поражение ряда органов и систем организма человека (дыхательной, сердечно - сосудистой, гепатобилиаркой и др.У» явления астенизации, сохраняющиеся вплоть до выписки из стационара. Развитие патологического процесса при коксиеллезе зависит от состояния макроорганизма, его иммунореактивных свойств. Поэтому нам представилось возможным изучить клинико лабораторные особенности коксиеллеза в возрастном аспекте. Среди различных методов, используемых в настоящее время для изучения патогенетических аспектов, все большее значение приобретают иммунологические тесты* характеризующие функциональную (ферментативную) активность клеточных элементов крови, а именно популяции лимфоцитов (Маянский А.К., Маянекий Д.Н., 1983). В патогенезе коксиеллеэа ферментативная активность нейтрофилов и моноцитов изучена мало. В связи с этим целесообразно более детально изучить ферментативную активность нейтрофилов и моноцитов крови, которая позволит судить о состоянии иммунного статуса, возникающего в организме больного коксиеллезом, на основании чего можно опти^зировать лечение данного заболевания. Перспективным будет применение препаратов, обладающих корректирующим действием на иммунную систему человека. К ним можно отнести имунофан - гексапептид четвертого поколения иммунорегуляторных пептидов. Он обладает противовоспалительным, дезинтоксикационным и иммуномодулирующим свойствами. Препарат способствует ингибиции гиперактивности макрофагов, снижению синтеза острофазовых белков с одновременным увеличением функциональной микробицидной активности нейтрофильных гранулоцитов, усилению фагоцитоза и повышению неспецифической защиты организма [Лебедев Б.В., 1996].

Таким образом, тщательное изучение клинико патогенетических особенностей коксиеллеэа на современном этапе в возрастном аспекте, а также оптимизация терапии позволят сократить продолжительность заболевания, уменьшить число осложнений и тяжелых форм коксиеллеза. целъ исследования', изучить клинико-патогенетические особенности современного течения коксиеллеза и оптимизировать проводимую терапию в различных возрастных группах.

Задачи исследования:

1. Изучить современные клинико - лабораторные особенности коксиеллеза в возрастном аспекте,

2. Изучить изменения ферментативной активности нейтрофилов и моноцитов крови у больных коксиеллезом.

3. Оценить клиническую эффективность имунофана при лечении больных коксиеллезом.

А. Выяснить изменения цитохимической активности нейтрофилов и моноцитов крови в условиях применения имунофана в лечении больных коксиеллезом.

Научная новизна исследования:

В результате работы; проведенный клинический анализ течения коксиеллеза в настоящее время выделил формы заболевания, протекающие с желтухой, экзантемой, пневмонией, выраженным поражением нервной системы? показал зависимость тяжести течения и длительности симптоматики от возраста больных проведенный анализ цитохимической активности нейтрофилов и моноцитов крови в динамике течения коксиеллеза позволил выявить два типа функционального состояния фагоцитов, более тяжелое течение болезни установлено при гипоактивности обоих типов иммунокомпетентных клеток. включение в комплексную терапию коксиеллеза имунофана привело К его иммуностимулирующее действию на фагоцитарную активность крови, что положительно сказалось на повышении клинической эффективности предложенного лечения.

Практическая значимость работы. Проведенные исследования показали, что включение в комплексную терапию больных коксиеллезом имунофана способствует сокращению продолжительности основных проявлений болезни - лихорадки, оОяей слабости, головной боли, желтухи, гепатомегалии и т.д., а также оказывает иммуностимулирующее действие. Усовершенствованный метод лечения может быть использован в условиях инфекционных отделений и стационаров.

Основные положения, выносимые не эаалту: 1» Клиническое исследование течения коксиеллеза показало зависимость тяжести течения и длительности проявления симптоматики от возраста больных. Течение заболевания у больных старших возрастных групп характеризовалось наибольшей интенсивностью клинических проявлений и длительностью течения.

2» Клинико-патогенетическое исследование течения коксиеллеза показало зависимость ферментативной активности нейтрофилов и моноцитов крови от возраста наблюдаемых пациентов. У больных коксиеллезом старшего возраста до лечения наблюдалось угнетение всего изучаемого ферментативного спектра в нейтрофилах и моноцитах хрови.

3- Использование имунофана в лечении коксиеллеэа приводит к нормализации функционального состояния микро- и макрофагов крови.

4. Включение имунофана в комплексную терапию коксиеллеэа способствует более быстрому выздоровлению

Апробация работы: основные положения диссертации обсуждены и доложены на научно-практических конференциях Астраханской государственной медицинской академии (2004, 2005); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарства» {Москва, 2004); научном конгрессе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге»(2006), региональной научно-практической конференции

Астраханская область в XXI веке: взгляд молодого поколения»(2004); Астраханском областном обгаестве инфекционистов (2005).

125 ВЫВОДЫ

1. При современном течении коксиеллеза наблюдается выраженный полиморфизм клинической симптоматики. Более длительные сроки сохранения основных симптомов заболевания (лихорадки, общей слабости, головной боли, потливости, анорексии, гепатомегалии и т.д.} наблюдались на фоне стандартной терапии у пациентов более старшего возраста.

2. У больных старших возрастных групп до лечения наблюдалось угнетение всего изучаемого ферментативного спектра в нсйтрофилах и моноцитах крови за счет уменьшения количества реагирующих и высшей степени активности реагирующих клеток.

3. Применение стандартной терапии в лечении больных коксиеллезом в старших возрастных группах не дает нормализации ферментативной активности нейтрофилов и моноцитов крови.

4. Использование в комплексной терапии больных коксиеллезом имунофана способствует более быстрому восстановлению ферментативной активности фагоцитов крови, которая проявляется в нормализации активности цикла Кребса, анаэробного гликолиза, пентоэо фосфатного шунта и лизосомальной активности.

5. Включение в комплексную терапию больных коксиеллезом имунофана ведет к сокращению продолжительности клинических симптомов заболевания -лихорадки, симптомов интоксикации, изменений в легких, желтухи и т.д.

практические рекомендации

Проведенные исследования показали, что включение в комплексную терапию вольных коксиеллезом имунофана способствует сокращению продолжительности основных проявлений болезни - лихорадки, симптомов интоксикации, изменений дыхательной системы, желтухи, а также оказывает иммуностимулирующее действие.

Усовершенствованный метод лечения может быть использован в условиях инфекционных отделений и стационаров.