Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-патогенетические аспекты воздушно-капельных инфекций у детей (коклюша, эпидемического паротита, скарлатины)
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.10
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетические аспекты воздушно-капельных инфекций у детей (коклюша, эпидемического паротита, скарлатины)
ГТ8 ОД - 8 ОКТ Ш6
На правах рукописи
ТИМЧЕНКО
Владимир Николаевич
КЛШШКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВОЗДУШНО-КАПЕЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ (КОКЛЮША, ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПАРОТИТА, СКАРЛАТИНЫ)
14.00.10 —ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Санкт-Петербург 1996
Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней у детей Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.
Научные консультанты: доктор медицинских наук профессор Л. В. БЫСТРЯКОВА; доктор медицинских наук профессор Н. Г. ВЕСЕЛОВ
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор А. Г. РАХМАНОВА; член корреспондент РАМН доктор медицинских наук
профессор В. Ф. УЧАИКИН; доктор медицинских наук профессор Л. В. ЭРМАН
Ведущая организация — Военно-медицинская академия.
Защита состоится Л >ештЛсЩъ г. в /Л час. на заседании диссертационного совета Д 074.16.05 при Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования по адресу: 193015, Санкт-Петербург, ул. Салтыкова-Щедрина, 41.
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке академии.
Автореферат разослан 96 г.
Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук доцент
В. К. ПРИГОЖИНА
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. Воздушно-капельные инфекции в структуре инфекционной заболеваемости детей занимают одно из ведущих мест (Ваганов Н.Н., 1993; Нисевич Н.И., Учайкин В.Ф., 1985, 1990; Носков Ф.С. с соавт., 1994; Покровский В.И., 1993; Рахманова А.Г. с соавт., 1995). В том числе большой удельный вес составляют классические капельные инфекции: коклюш, эпидемический паротит, скарлатина. Медико-социальная значимость этих инфекций определяется их повсеместной распространенностью, высокими показателями заболеваемости, очаговостью, возможными летальными исходами из-за недостаточной эффективности существующих методов терапии (Быстрякова Л.В. с соавт., 1992; Казанцев А.П., 1988; Павлова Е.Б. с соавт., 1996; Панасенко JT.M., 1995; Симованьян З.Н., 1991; Тимофеева Г.А. с соавт., 1985; Mortimer Е., 1990; Principi N. et al., 1993; Heininger U., 1993; Finger H., 1992).
Среди медико-социальных аспектов необходимо выделить возможность развития стойких органических изменений в различных органах, приводящих к инвалидизации детей и нарушению социальной адаптации (Веселое Н.Г. с соавт., 1994, 1995; Нисевич Н.И., Учайкин В.Ф., 1990). Это определяет существенную экономическую значимость данной проблемы. Большое научно-практическое значение имеет изучение патогенеза изменений репродуктивной системы при эпидемическом паротите. Многообразие тяжелых поражений половой сферы в виде гипогонадязма, нарушения сперматогенеза и менструального цикла, мужского и женского бесплодия, импотенции, гинекомастии, опухолей яичек и яичников подчеркивает необходимость углубленных исследований в этой области (Гуркин Ю.А., 1994; Левенец С.А., 1993; Пшеничникова Т.Я., 1991; Шувалова Е.П., 1995; Baum S., Litman N.. 1995; Chen Y. et al., 1992; Vermeulen A.. 1993). Установлено, что в ряде случаев, даже после легких форм болезни, развиваются серьезные осложнения и неблагоприятные исходы. Данный факт свидетельствует о необходимости разработки современных методов реабилитации и диспансеризации реконвалесцентов воздушно-капельных инфекций (Лобзин Ю.В., Захаров В.И., 1994; Эрман Л.В., 1990; Веселое Н.Г., Соловей СЛ., Алферов В.П., 1995).
Воздушно-капельные инфекции (коклюш, эпидемический паротит, скарлатина) в течение настоящего столетня претерпели значительные многосторонние изменения, что позволяет говорить об их определенной клинпко-эпидемнологической эволюции (Гуревич Е.С., 1977; Носов С.Д., 1979, 1980; Рахманова А.Г. с соавт., 1995). Однако комплексные наблюдения, касающиеся изучения причин и характера изменений клинической картины и показателей заболеваемости, практически отсутствуют. В то же время изучение этих вопросов представляет существенный теоретический интерес и
имеет большое практическое значение, в частности для совершенствования методов терапии, способов профилактики и подходов к прогнозированию тяжести и заболеваемости инфекций.
По современным представлениям важное значение в поддержании гомеостаза при инфекционных заболеваниях принадлежит шюкокортикоидным и половым гормонам. Показано, что стрессоподобные гормональные изменения обеспечивают оптимизацию защитных реакций организма, реализуемых иммунной системой, и направлены на элиминацию патогенного этиологического фактора (Голиков Н.П., 1988; Корнева Е.А., Шхинек Э.К., 1988). Вместе с тем в литературе отсутствуют работы, отражающие динамику содержания стероидных гормонов при различных клинических формах коклюша, эпидемического паротита, скарлатины. Не установлено значение дисбаланса глюкокортикоидных и потовых гормонов при данных инфекциях с учетом возраста детей, тяжести и периода заболевания.
В настоящее время недостаточное внимание уделяется совершенствованию методов лечения и профилактики коклюша, эпидемического паротита, скарлатины. В частности требует решения вопрос о рациональной антибактериальной терапии больных коклюшем и скарлатиной в стационаре и на дому. Необходима разработка тактики лечения отдельных форм эпидемического паротита, в первую очередь паротитных орхитов у мальчиков препубертатного и пубертатного возраста. Несмотря на то, что глюкокортикоидные гормоны используются в лечении многие десятилетия, до настоящего времени нет четкого патогенетического обоснования показаний при изучаемых капельных инфекциях. Практически не решена проблема экстренной хншюпрофилактики коклюша и скарлатины, вакцпно-профилактикм эпидемического паротита в детских коллективах в современных условиях в период эпидемического неблагополучия. Не разработаны научно-методические подходы к предупреждению осложнений и неблагоприятных последствий данных заболеваний.
Вышеизложенное определяет актуальность изучения патогенеза, особенностей клиники, лечения и профилактики коклюша, эпидемического паротита, скарлатины на современном этапе.
Работа выполнена в структуре плановой тематики Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии "Детский организм в норме и патологии" проблемы "Инфекционные заболевания у детей", составной частью которой является комплексная тема "Разработка и совершенствование методов диагностики, дифференциальной диагностики н катамнестического наблюдения при ряде инфекционных заболеваний у детей" (по договору ПНЦ-2 / СПбНИИДИ: № 2 / 115/13).
Цель работы: на основании результатов многолетних комплексных клинико-патогенетических исследований детей, больных коклюшем, эпидемическим паротитом, скарлатиной предложить усовершенствованные методы их терапии и способы профилактики данных инфекций.
Основные задачи исследования
1. Представить динамику основных клинических показателей коклюша, эпидемического паротита, скарлатины у детей за 70 лет (1925 - 1994 гг.), обосновать подходы к прогнозированию уровня их тяжести и заболеваемости.
2. Изучить функциональное состояние коры надпочечников и половых желез у больных коклюшем, эпидемическим паротитом, скарлатиной в зависимости от возраста и пола детей, периода и тяжести болезни.
3. Исследовать показатели иммунитета у . больных коклюшем, эпидемическим паротитом, скарлатиной в зависимости от возраста и пола детей, периода и тяжести болезни.
4. Изучить эффективность используемых методов терапии при коклюше, эпидемическом паротите, скарлатине и разработать научно-обоснованные рекомендации по лечению детей в современных условиях.
5. Представить клинико-иммунологические данные больных и контактных в очагах инфекций, апробировать новые способы экстренной профилактики коклюша, эпидемического паротита, скарлатины в детских коллективах.
6. Провести катамнестическое наблюдение за реконвалесцентами коклюша, эпидемического паротита, скарлатины и разработать схемы реабилитации и диспансеризации.
Научная новизна работы
Выделены периоды эволюции распространенных воздушно-капельных инфекций у детей (коклюша, эпидемического паротита, скарлатины) и установлены ее причины.
Отмечено снижение тяжести коклюша, эпидемического паротита, скарлатины в течение 1925-1994 гг. и отсутствие существенных изменений в клинических проявлениях данных заболеваний.
Установлены дисбаланс стероидных гормонов и динамика показателей гуморального и клеточного иммунитета при изученных воздушно-капельных инфекциях.
Установлена роль эпидемического паротита в развитии мужского бесплодия и изучены патогенетические механизмы его формирования.
Модифицированы методы этиопатогенетической терапии больных коклюшем, эпидемическим паротитом, скарлатиной в современных условиях.
Разработаны и апробированы способы экстренной химиопрофилактики коклюша и скарлатины, способ экстренной вакцинопрофилактики эпидемического паротита в дошкольно-шкодьных. учреждениях.
Обоснована целесообразность введения ревакцинации против эпидемического паротита.
Предложены и обоснованы современные схемы реабилитации и диспансеризации рекоьвалесцентов коклюша, эпидемического паротита, скарлатины.
Практическая значимость работы
Усовершенствованы и апробированы методы этиопатогенетического лечения детей, больных коклюшем, эпидемическим паротитом, скарлатиной в условиях стационара и на дому.
Разработаны и внедрены методические рекомендации по лечению больных коклюшем, эпидемическим паротитом, скарлатиной в современных условиях с учетом тяжести и периода болезни, возраста и преморбидного фона детей.
Разработаны и апробированы новые схемы реабилитации и диспансеризации реконвалесцентов, что дает возможность эффективно проводить восстановительную терапию и существенно снижает риск развития осложнений и неблагоприятных исходов.
Внедрены в педиатрическую практику способы экстренной химиопрофилактики коклюша и скарлатины с использованием антибиотиков, способ экстренной профилактики эпидемического паротита, основанный на введении живой паротитной вакцины всем серонегативным контактным детям. Данные способы позволяют полностью и в короткие сроки локализовать очага инфекций в детских, коллективах.
Положения, выносимые на защиту
Воздушно-капельные инфекции (коклюш, эпидемический паротит, скарлатина) на протяжении 70 лет (1925-1994 гг.) сохраняют характерные классические симптомы. Снижение показателей заболеваемости, летальности и смертности изученных инфекций обусловлено главным образом совершенствованием методов этиопатогенетической терапии и профилактических мероприятий.
Дисбаланс стероидных гормонов, динамика показателей гуморального и клеточного иммунитета свидетельствуют о вовлечении в патологический процесс коркового вещества надпочечников, половых желез, иммунной системы.
Рациональное применение этиотропных и патогенетических средств на догоспитальном этапе и в стационаре, раннее проведение реабилитации и
диспансеризации больных коклюшем, эпидемическим паротитом, скарлатиной существенно повышают эффективность лечения, значительно снижают риск, развитая осложнений и неблагоприятных исходов.
Существенной причиной мужского бесплодия является эпидемический паротит, перенесенный в любом периоде детства, даже без клинических признаков поражения половых желез.
Раннее дифференцированное проведение экстренной
химиопрофилактики коклюша и скарлатины, вакцинопрофилактики эпидемического паротита являются высокоэффективными способам! борьбы с данными инфекциями в детских коллективах.
Внедрение в практику
Рекомендуемые методы лечения, схемы реабилитации и диспансеризации больиых коклюшем, эпидемическим паротитом, скарлатиной применяются в инфекционной и карантинной клиниках СПбГПМА, детских инфекционных больницах №№ 3, 18, детских городских больницах №№ 4, 21, 22, детских поликлиниках Санкт-Петербурга. Предложенные способы экстренной профилактики коклюша, эпидемического паротита, скарлатины используются в детских садах, школах, санаториях, учреждениях интернатного типа в условиях эпидемического неблагополучия.
Комитетом по здравоохранению Мэрии Санкт-Петербурга рекомендованы к использованию в детских лечебно-профилактических учреждениях разработанные нами методические рекомендации по лечению детей, больных коклюшем, эпидемическим паротитом, скарлатиной в современных условиях.
Материалы диссертации включены в учебный курс для студентов СПб ГПМА, излагаются на лекциях и практических занятиях с интернами, клиническими ординаторами, аспирантами и слушателями ФПК.
Апробация работы
Основные положения работы представлены на VII зональной научной конференции (Челябинск, 1984), V объединенном съезде гигиенистов, эпидемиологов, микробиологов, паразитологов и инфекционистов Казахстана (Алма-Ата, 1991), Всесоюзном семинаре "Программно-целевой подход к охране материнства и детства" (Ленинград, 1991), Всесоюзных съездах, конференциях, семинарах в С.-Петербурге (июнь, май, декабрь 1992; июнь, июль, май 1993; ноябрь 1994; ноябрь 1995; май 1996), Ленинградской областной конференции "Актуальные вопросы эпидемиологии, диагностики и лечения инфекционных заболеваний в современных условиях" (С.-Петербург, 1995), I конгрессе педиатров России (Москва, 1995).
Работа докладывалась и была оценена положительно на заседании Санкт-Петербургского научного общества инфекционистов, Проблемной комиссии и расширенном заседании кафедры инфекционных заболеваний у детей СПб ГПМА.
По материалам диссертации опубликовано 40 научных работ, в том числе 9 методических рекомендаций, 3 лекции, 3 информационных письма, 1 методическое указание.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, б глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Основной текст изложен на 242 страницах машинописи, работа иллюстрирована 123 таблицами. В списке литературы приведено 585 источников, в том числе 218 иностранных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
Для характеристики эволюции коклюша, эпидемического паротита, скарлатины изучена их заболеваемость по материалам Санкт-Петербургского бюро санитарной статистики медицинского информационно-аналитического центра, Городского центра санитарно-эпидемиологического надзора, Городского организационно-методического центра оценки и прогнозирования здоровья матери и ребенка, медицинской документации детских инфекционных стационаров Ленинграда - Санкт-Петербурга за период 1925 -1994 гг. Динамика клинических показателей проанализирована по данным 3662 архивных историй болезни Детской инфекционной больницы № 3 и Ленинградского педиатрического медицинского института. Характеристика воздушно-капельных инфекций в современных условиях (1979-1994 гг.) представлена на основе клинических наблюдений и лабораторного обследования 3997 больных детей в возрасте от 2 до 15 лет, из них 2176 -коклюшем, 560 - эпидемическим паротитом, 1261 - скарлатиной. Клиническое наблюдение проводилось по общепринятой методике. Лабораторное исследование включало обычные (рутинные) методы и специальные -иммунологические, радиоиммунные, серологические.
У 442 больных детей (151 - коклюшем, 161 - эпидемическим паротитом, 130 - скарлатиной) в плазме периферической крови в остром периоде и периоде реконвалесценции определяли концентрацию стероидных гормонов -кортизола (Г), 11-дезоксикортизола (Бг), кортикостерона (В), тестостерона (Т), эстрадиола (Е2) и прогестерона (Пр). У 226 больных детей (63 - коклюшем, 77 - эпидемическим паротитом, 86 - скарлатиной) в сыворотке крови в
динамике заболевания исследовали содержание Иг А, Иг М, Иг G, а также относительного и абсолютного количества популяций T-, В-, О-лимфоцитов.
Эффективность использования ряда лекарственных препаратов и методов терапии -изучена у 337 детей: сумамеда у больных коклюшем и скарлатиной; дипразина у больных коклюшем; рибонуклеазы и преднизолона при паротитных орхитах; комбинированных методов антибактериальной терапии при скарлатине.
Клинико-эпмдемиологические наблюдения и профилактические мероприятия проведены в 79 очагах капельных инфекций: 22 - коклюша, 43 — эпидемического паротита, 14 - скарлатины. Обследовано 1699 контактных детей, из них: 336 - по коклюшу, 1114 - по эпидемическому паротиту, 249 -но скарлатине. В условиях эпидемического неблагополучия изучена эффективность предложенных способов экстренной химиопрофилактики коклюша и скарлатины с использованием антибиотиков среди 385 контактных детей: 224 - по коклюшу, 161 - по скарлатине. У 78 детей в возрасте 7-15 лет проведена оценка эффективности предложенного способа экстренной вакщшопрофилактнкл эпидемического паротита в школьных коллективах.
Катамнестическое наблюдение осуществлялось за 67 реконвалесцентами коклюша, 188 лицами, переболевшими эпидемическим паротитом и 120 реконвалесцентами скарлатины. Изучение катамнеза у различных категорий включало: обследование клиническое и инструментальное (ЭЭГ, ЭХО-ЭГ, РЭГ, ЭКГ), гормональное (определение в плазме крови тестостерона, эстрадиола, кортизола, 11-дезоксикортизола, кортикостерона), исследование эякулята, экспресс диагностику стрептококковой инфекции. Сроки наблюдения составили от 1 года до 10 - 16 лет.
Клинико-лабораторное обследование больных и контактных детей, наблюдение в катамнезе проводились в детских инфекционных стационарах и детских поликлиниках, детских садах и школах, психоневрологических домах ребенка и санаториях Ленинграда - Санкт-Петербурга.
Наблюдение за мужчинами, перенесшими в детстве эпидемический паротит и страдающими бесплодием, осуществлялось в Городском центре по диагностике и лечению бесплодного брака (зав. - канд. мед. наук Г.М. Качура), за девочками-подростками, перенесшими эпидемический паротит и обратившимися за гинекологической помощью - в Городском консультативно-диагностическом центре "Ювента" (главный врач - канд. мед. наук П.Н. К.ротин).
Содержание кортикостерона, 11-дезоксикортизола, тестостерона, эстрадиола, прогестерона в плазме крови определяли прямым радиоиммунологаческим методом (Гончаров Н.П. с соавт., 1977).
При определении концентрации кортизола пользовались разновидностью сатурацнонного анализа - методом конкурентного связывания с белком (Nugent С.А., Mayes D.M., 1966). Определение концентрации стероидных гормонов осуществлялось в радиоиммунологической лаборатории кафедры патологической физиологии СПб ГПМА (зав. кафедрой - доктор мед. наук профессор A.M. Зайчик) с использованием стандартных коммерческих наборов.
Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов М, A, G определяли методом радиальной иммунодиффузии в агаровом геле (Manchini G. et al., 1965) с применением моноспецифических сывороток Горьковского НИИЭиМ МЗ РСФСР. Определение процентного содержания Т-, В-, О-лимфоцитов осуществляли гистохимическим методом в мазках крови, окрашенных на неспецифическую эстеразу (Лойда 3., 1982). Для подсчета абсолютного их количества определяли общее число лимфоцитов по формуле: Ze * JI
100
где 7е - количество лейкоцитов периферической крови, Л - процент лимфоцитов в формуле крови.
Постановка иммунологических реакций проводилась в ЦНИЛ СПб ГПМА (зав. иммунологической лабораторией - канд. мед. наук И.С. Подосинников).
Исследование эякулята у мужчин, страдающих бесплодием и перенесших в детстве эпидемический паротит, проводилось по общепринятой методике (Каган С.А., 1969) в Санкт-Петербургском городском центре по диагностике и лечению бесплодного брака. Всего сделано 318 спермограмм.
В контрольную группу по определению содержания стероидных гормонов входили дети, интактные по отношению к коклюшу, эпидемическому паротиту, скарлатине. В качестве контроля Иг А, Иг М, Иг в, а также Т-, В-, О-лимфоцитов использованы нормативные показатели детей, применяемые в лаборатории клинической и экспериментальной иммунологии СПб ГПМА, в сопоставлении с данными литературы (Лебедев К.А., Понякина И.Д., 1990).
Полученная информация по всем функциональным признакам была закодирована и ее обработка проводилась на ЭВМ МЭРА - 125. Статистические методы исследования включали использование критерия Стъюдеита, относящегося к группе параметрических критериев (Смирнов Н.В., Дуннн-Барковскнй И.В., 1969). Достоверность различий в средних тенденциях двух выборок дополнительно проверялась с помощью непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни. В отдельных случаях использовался критерий качественных различий - точный метод Фишера (Гублер Е.В., 1990).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Актуальные аспекты коклюша у детей
Изучение клинической характеристики коклюша у детей, а также показателей заболеваемости за 70 лет (1925 - 1994 гг.) позволило выявить определенные изменения и выделить 6 основных периодов эволюции данной инфекции:
I. - от первых описаний коклюша до середины 30-х гг. XX века (до применения химиотерапии);
П. - 1936 - 1940 гг. (начало использования в лечении первых химиопрепаратов);
Ш. - 1941 - 1945 гг. (период Великой Отечественной войны и блокады Ленинграда);
IV. - 1946 - 1950 гг. (пачало использования в лечении больных пенициллина);
V. - 1951 - 1958 тт. (введение в педиатрическую практику антибиотиков широкого спектра действия);
VI. - с 1959 г. по настоящее время (сочетание активной иммунизации против коклюша и методов комбинированного этиопатогенетического лечения).
Анализ клинической картины коклюша у детей за 70 лет показал, что во все периоды наблюдались характерные классические симптомы заболевания. Проведение активной иммунизации против коклюша не оказало влияния на клинические проявления данной инфекции.
Тяжесть коклюша претерпела существенные благоприятные изменения. Так, произошло резкое снижение общей летальности - с 3,6% (П период), до 1,4% (III период), затем до 0,56% (IV период), 0,047% (V период) и даже. 0,012% (VI период), то есть в 2,6; 6,4; 76,6; 300 раз соответственно. Одновременно с этим существенно снизилась больничная летальность: с 32% до 9,7%; затем до 1,2%; 0,22% и даже 0,024% (со П по VI периоды), то есть в 3,3; 26,7; 145,5; 1333 раза соответственно. Тяжесть коклюша у детей и неблагоприятные исходы определялись в основном пневмониями, плевритами, бронхиолитами и другими неспецифическими осложнениями. Параллельно совершенствованию терапии наблюдались определенные изменения в характере осложнений, особенно в IV - VI периодах. В частности количество тяжелых пневмоний в IV периоде уменьшилось по сравнению с III в 2 раза, число гнойных отитов - более чем в 60 раз, плевриты и бронхиолиты практически перестали встречаться. Вместе с тем в последние годы наблюдался рост тяжелых специфических осложнений коклюша - апноэ, угрожающих жизни больным и обуславливающих задержку психомоторного
развитая детей. По данным ДИБ № 3, остановки и задержки дыхания регистрировались в 1987 г. у 4% госпитализированных, в 1994 г. - у 10% больных детей. Вследствие преобладания среди госпитализированных больных коклюшем в настоящее время детей раннего возраста увеличилась в 1,5 раза частота среднетяжелых форм болезни н сократилась почти в 5 раз - легких, по сравнению с V периодом.
В результате исследования функционального состояния коркового вещества надпочечников, половых желез, некоторых показателей гуморального и клеточного иммунитета выявлен дисбаланс стероидных гормонов, динамика концентрации основных классов иммуноглобулинов, Т-, В-, О-лиифонитов в крови больных коклюшем детей. Данные, представленные в таблице 1, отражают характер изменения содержания глюкокортикоидных гормонов. Как видно из таблицы 1, в остром периоде коклюша как при легкой форме, так и при средветяжелой, у всех обследованных детей отмечались высокие уровни кортизола (р<0,05). У пациентов 5 - 6 лет концентрация кортизола в динамике исследования постепенно снижалась и в периоде реконвалесценции приближалась к норме. У мальчиков 7-11 лет при среднетяжелой форме болезни уровень кортизола в течение заболевания был достоверно повышенным (р<0,01 и р<0,05, соответственно в остром периоде и периоде реконвалесценции), а у девочек этого возраста выявлены фазовые колебания уровня данного гормона.
Концентрация 11-дезоксикортазола в динамике исследования при легкой форме коклюша как у мальчиков, так и у девочек существенно не отличалась от показателей здоровых (р>0,05). Наиболее выраженное повышение уровня 11-дезоксикортизола выявлено при среднетяжелой форме болезни у девочек в возрасте 7 - 11 лет (р<0,05 в остром периоде и р<0,01 в периоде реконвалесценции).
Результаты определения половых гормонов в плазме крови обследованных пациентов представлены в таблице 2. Как видно из таблицы 2, изменение концентрации тестостерона выявлено у всех детей, независимо от тяжести коклюша, пола и возраста. Существенное повышение уровня этого авдрогена при среднетяжелой форме установлено у мальчиков 5-6 лет в остром периоде (р<0,01), у мальчиков 7-11 лет в периоде реконвалесценции (р<0,001), а у девочек 5-6 лет на протяжении всего периода наблюдения (р<0,001). Содержание эстрадиола у мальчиков 7 - II лет в динамике исследования было повышенным, особенно при среднетяжелой форме болезни (р<0,001).
У всех девочек отмечались фазовые колебания уровня эстрадиола с максимально низкими показателями при среднетяжелой форме в периоде реконвалесценции (р<0,001).
Изменение содержания глюкокортикоидных гормонов в плазме крови детей, больных коклюшем (X ± Бх), нмоль/л
Пол Гормон Возраст, годы Формы тяжести и периоды болезни Здоровые дети
Легкая Среднетяжелая
Острый Реконвалесценции Острый Реконвалесценции
М 5 - 6 1195,00±354,81 634,24+34,78 1270,32±361,90 1172,93±383,70 407,40±33,70
Р Р <0,05 >0,05 <0,05 >0,05
М 7 - 11 763,48+21,57 364,28+116,88 970,89+223,60 482,26+68,89 290,90±26,50
Р < 0,05 > 0,05 < 0,01 <0,05
м 5 - 6 8,11+4,22 7,04+3.14 9,28+5,57 8,81±2,04 4,44±0,08
5г Р > 0,05 > 0,05 >0,05 <0,05
м 7-11 8,26+1,14 7,23+1,86 10,88+1,16 7,24+1,82 8,48+0,62
Р > 0,05 >0,05 <0,05 >0,05
Д 5 - 6 664,23+105,44 610,17+178,36 813,61+129,90 851,93+573,60 413,72+37,42
Р Р < 0,05 > 0,05 <0,01 >0,05
Д 7 - 11 723,36+176,67 598,39+198,21 818,11+193,50 868,93+464,90 318,40+25,40
Р < 0,05 > 0,05 <0,05 >0,05
Д 5 - 6 8,34+4,27 8,83±4,17 10,28+2,97 8,21+6,37 5,19+0,48
Бг Р >0,05 > 0,05 >0,05 >0,05
Д 7- 11 7,57+3,48 7,86+4,39 9,21+1,93 7,50+0,53 5,19+0,48
Р > 0,05 >0,05 <0,05 <0,01
Примечание: Р (здесь и в табл. 2 - б) - достоверность различий по отношению к показателям здоровых детей; М - мальчики, Д - девочки. Р - кортизол, Бг - 11- дезоксикортизол.
Изменение содержания половых гормонов в плазме крови детей, больных коклюшем (X ± Бх)
Пол Гормон Возраст, годы Формы тяжести и периоды болезни Здоровые дети
Легкая Среднетяжелая
Острый Реконвалесцениии Острый Реко нвалесцен ции
М 5 - 6 1,46+0,29 0,98+0,36 1,83+0,38 1,59+0,40 0,79+0,01
Т, нмоль/л Р <0,05 >0,05 < 0,01 > 0,05
М 7 - П 1,58+0,18 1,15+0,34 1,68+0,38 2,25±0,20 1,10±0,09
Р <0,05 >0,05 > 0,05 < 0,001
м 5 - 6 778,13+188,24 355,74+148,76 : 687,07+399,01 276,68+118,30 350,40±18,40
Е1. пмоль/л Р <0,05 >0,05 > 0,05 >0,05
м 7-11 536,27+166,29 398,11 + 192,78 816,14+195,21 579,16+125,40 154,50+12,80
Р <0,05 > 0,05 <0,001 < 0,001
д 5 - б 1,28+0,17 1,26+0,2) 1,56+0,22 1,15+0,04 0,89±0,05
Т, нмоль/л Р < 0,05 • > 0,05 <0,001 < 0,001
д 7 - И 1,8б±0,42 1,64±0,46 2,03±0,60 1,43±0,47 0,89*0,05
Р < 0,05 > 0,05 > 0,05 >0,05
д 5 - 6 585,17+112,23 336,46+174,82 614,08+176,04 .18,70+9,05 309,97±22,64
Ег, пмоль/л Р <0,05 > 0,05 > 0,05 < 0,001
д 7 - 11 723,48+136,61 316,28±64,22 1193,40+492,44 15,10±13,36 399,50±3,30
Р < 0,05 > 0,05 > 0,05 < 0,001
Примечание: Т - тестостерон, Ег - эстрадиол
При изучении показателей гуморального иммунитета наиболее выраженные изменения установлены в отношении Иг О - статистически достоверное повышение его уровня (р<0,001) на протяжении всего периода наблюдения при среднетяжелой форме болезни: в остром периоде у детей школьного возраста он равнялся 15,45 + 0,93 г/л., в периоде реконвалесценцин - 13,72 ± 0,81 г/л. Концентрация Иг М в остром периоде болезни имела лишь тенденцию к повышению (0,98 + 0,10 г/л., р>0,05),
существенно увеличиваясь в периоде реконвалесценции (1,46 + 0,19 г/л., р<0,001). Содержание Иг А в динамике наблюдения было несколько ниже показателей здоровых детей, хотя и ме имело достоверного характера, составляя в остром периоде 0,92 + 0,12 г/л., в периоде реконвалесценции -0,84 + 0,11 г/л.
Исследование клеточного иммунитета позволило выявить ряд определенных закономерностей. У всех обследованных детей установлен относительный дефицит Т-лимфоцитов, нарастающий со 2-ой недели судорожного периода (57,43 + 8,56) и углубляющийся на 3 - 4 ой неделе (47,42 + 3,31, р<0,01). У больных коклюшем к 4-ой неделе судорожного периода наблюдалось не только относительное, но и абсолютное снижение Т-лимфоцитов (1,96 + 0,18, р<0,01), то есть развивался вторичный Т-иммунодефицит. Данным фактом можно объяснить частое наслоение бактериальных и особенно острых респираторных вирусных инфекций у больных коклюшем в эти сроки.
Содержание В-лимфоцитов в динамике болезни имело фазовый характер с максимально низкими показателями относительного количества на 1-ой неделе (15,18 + 0,64, р<0,05) и абсолютного количества на 4-ой неделе судорожного периода (0,63 ± 0,07, р<0,01).
Длительное, на протяжении всего периода наблюдения, и существенное увеличение относительной численности популяции 0-лимфоцитов, особенно на 4-ой неделе судорожного периода (30,64 + 3,96, р<0,01), возможно обусловлено усилением пролиферации их предшественников. Однако представляется наиболее вероятным объяснение этого явления нарушением нормальной рециркуляции О-лимфоцитов - выбросом незрелых клеток из лимфоидных органов и нарушением способности внедряться в них вновь. Абсолютные количества О-лимфоцитов как в остром периоде, так и в периоде реконвалесценции несущественно превышали показатели здоровых детей (р>0,05).
Лечение больных коклюшем детей до настоящего времени представляет определенные трудности. Важное значение имеет обоснование необходимости этиотропной терапии при любой форме коклюша и внедрение в практику эффективных антибактериальных и патогенетических средств.
Для лечения 44 детей в возрасте 3 - 10 лет нами применен новый антибиотик - азитромицин (сумамед). Препарат назначали больным с легкими и среднетяжелыми формами коклюша на 1 - 2 неделе судорожного периода. В качестве контроля служила группа детей, получавшая эритромицин (44 чел,). У всех больных, леченных сумамедом, получен хороший терапевтический результат, который оценивался по снижению частоты и тяжести кашля, улучшению общего состояния. Контрольное бактериологическое исследование показало отсутствие высева коклюшной палочки пз слизи задней стенки глотки у всех детей, леченных сумамедом.
Важная роль в комплексной терапии больных коклюшем принадлежит аминазину - препарату из группы нейролептических средств (Подлевский А.Ф., Горелик Н.Д., 1976; Швалко А.Д., 1969, 1974). Однако результаты лечения аминазином у части детей нивелируются побочными нежелательными эффектами препарата (мышечной гипотонией, гапорефлексией, парезом кишечника). Для лечения больных коклюшем детей с патогенетической целью применялся дипразин (пипольфен). Дилразин, являясь, как и аминазин, производным фенотиазина, оказывает существенное седативное действие, имеет противорвотиый эффект, снижает секрецию слезных и слюнных желез (Гусель В.А., Маркова И.В., 1989; Машковский М.Д., 1988). Дипразин назначали 36 детям в возрасте 3-10 лет со среднетяжелой и тяжелой формой коклюша на 1 - 2-ой неделе судорожного периода в течение 5-7 дней. В контрольной группе дети в качестве патогенетического средства получали аминазин (36 чел.). Сравниваемые группы были репрезентативны по возрасту, полу, формам тяжести болезни, наличию осложнений, срокам заболевания, характеру этиотропной и симптоматической терапии, срокам начала патогенетического лечения. Среди больных коклюшем, лечившихся дипразином, положительный результат был получен у 34 (94,4%) детей, в контрольной группе - у 33 (91,7%). Под влиянием патогенетической терапии больные становились спокойнее, у них улучшались аппетит и сон,. приступообразный кашель становился более редким и легким, уменьшались частота рвоты и признаки гипоксии. Дипразин больные дети переносили хорошо, побочных нежелательных эффектов не наблюдалось.
С целью совершенствования лечебно-профилактических мероприятий в детских коллективах в условиях эпидемического неблагополучия проведено клинико-лабораторное наблюдение за 22 очагами коклюша. В обследованных очагах было зарегистрировано 336 контактных детей и 117 контактных взрослых. У 111 контактных детей, в том числе 33 привитых против коклюша, на основании клинико-эпидемиологических данных и результатов лабораторного обследования диагностированы стертые и легкие формы
заболевания. Причем, в полностью неиммунных коллективах психоневрологических домов ребенка частота выявления больных достигала 100%. Диагноз "коклюш" у данной категории детей подтвержден гематологическим обследованием (30,1%), бактериологическим (16,1%), серологическим (69,2%).
Среди контактных взрослых (117 чел.) коклюш диагностирован у 44 (37,6%), в основном ретроспективно с учетом клинико-эпидемиологических и анамнестических данных. Диагноз подтвержден бактериологически (29,7%), серологически (53,8%).
На основании собственных результатов исследований, а также данных литературы о 100% инфицированное™ коклюшной палочкой в очагах инфекции (Нельсон В.Е., 1992) контактным в течение 7 дней назначали эритромицин (эритроцин, эконопед, сумамед). Контактные дети (225 чел.), получавшие антибиотики, коклюшем не заболели, в то время как все контактные дети, не получавшие антибиотики, заболели коклюшем. Контактным взрослым в течение 7 дней также назначали эритромицин. В детских коллективах, благодаря раннему рациональному использованию антибиотиков среди всех контактных (детей и взрослых), было достигнуто быстрое купирование очагов коклюша; новых случаев заболевания коклюшем не зарегистрировано.
Катамнестическое наблюдение проведено за 67 реконвалесцентами коклюша: через 7-14 дней, б месяцев а 1 год после выздоровления. Все наблюдаемые дети перенесли в возрасте от 1 года до 10 лет типичную форму коклюша, из них 45 чел. (67,2%) - среднетяжелую, 22 чел. (32,8%) - тяжелую и до заболевания поражения нервной системы не имели. Катамнестическое наблюдение включало неврологическое и инструментальное обследование (ЭЭГ, ЭХО-ЭГ, РЭГ), Патология ЦНС при первом клиническом обследовании была выявлена у 79,1% детей. Наиболее часто отмечались астено-невротический синдром (61,2%) и синдром повышенной возбудимости (56,7%), реже - синдром угнетения ЦНС (25,4%) и пшертензионный синдром (19,4%). У 13,3% обследованных диагностированы неврозоподобные состояния; у 68,8% реконвалесцентов в фоновой записи ЭЭГ наблюдались диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга, у 24,4% зарегистрирована пароксизмальная активность. Пульсация ЭХО-сигнала значительно превышала 30% у 2/3 обследованных детей, при РЭГ исследовании патология в виде затрудненного венозного оттока выявлена у 66,7% реконвалесцентов. Всем детям с выявленной неврологической симптоматикой был проведен курс реабилитационного лечения. При неврологическом обследовании реконвалесцентов через 6 месяцев после перенесенного коклюша патологические синдромы со стороны ЦНС выявлены у 35,7% детей, прошедших курс реабилитационного лечения и у 58,3% пациентов, не
получивших восстановительного лечения. У реконвалесцентов коклюша, прошедших курс реабилитации, реже стали выявляться изменения на ЭЭГ (7,1%), ЭХО-ЭГ (48%), РЭГ (28%). После повторного курса восстановительного лечения патологии ЦНС как при клиническом, так и инструментальном обследовании не выявлено (через 12 месяцев после выздоровления от коклюша).
На основании проведенных исследований разработаны рабочие схемы реабилитации а диспансеризации детей, переболевших коклюшем, с перечнем лекарственных препаратов (антигипоксанты; ноотропы; средства, улучшающие микроциркуляцию в сосудах головного мозга; адаптогены; средства, оказывающие успокаивающее действие; средства, влияющие на тканевый обмен). За детьми, переболевшими коклюшем, рекомендуется диспансерное наблюдение в течение не менее 3-х месяцев после легких форм и 6 месяцев -после среднетяжелых и тяжелых форм болезни. Частота контрольных обследований детским инфекционистом поликлиники (участковым педиатром) - 1 раз в месяц в течение первых 3-х месяцев, в последующем - 1 раз в 1,5 месяца. Консультации специалистов (невропатолога и др.), инструментальное обследование (ЭЭГ, ЭХО-ЭГ, РЭГ) проводятся по показаниям.
Таким образом, изучение динамики клинических показателей коклюша на протяжении анализируемого 70-летнего периода свидетельствует о снижении тяжести болезни, уменьшении числа осложнений и изменении их характера. Установлено, что эволюция коклюшной инфекции обусловлена в основном внедрением в широкую педиатрическую практику эффективных лечебно-профилактических средств - антибиотиков, нейролептических препаратов, вакцинации. В последние годы на фоне роста числа аллергизированных детей, отказа от проведения профилактических прививок и антибактериальной терапии возросло количество очагов инфекций, среднетяжелых, осложненных форм болезни, появились единичные летальные исходы. В связи с этим особую практическую значимость приобретают предложенные нами способы коррекции терапии и профилактики. Показано, что использование на 1 - ,2-ой неделе судорожного периода с этиотропной целью сумамеда - нового антибиотика широкого спектра действия - дает хороший терапевтический результат и не имеет побочных эффектов. Дипразин (пипольфен), примененный в остром периоде болезни с патогенетической целью как нейролептическое средство у детей с сопутствующей аллергопатологией и при непереносимости других препаратов группы фенотиазина, оказался более эффективным, чем аминазин. Доказана высокая клинико-эпидемиологическая эффективность разработанного способа экстренной химиопрофилактики коклюша - раннего, одновременного назначения всем контактным (детям и взрослым) эритромицина (эритроцина,
эконопеда). Проведенное исследование позволяет рекомендовать сумамед и дипразин в лечении больных коклюшем, а химиопрофилактику - к широкому использованию в комплексе с другими мероприятиями в очагах коклюшной инфекции, в первую очередь среди полностью неиммунных коллективов (психоневрологические дома ребенка, родильные дома и др.).
Современным радиоиммунологическим методом установлены высокие уровни кортизола в плазме крови в остром периоде болезни, что является аргументом против использования синтетических глюкокортикоидов с заместительной целью при лечении больных коклюшем. Кортикостероиды назначаются только при тяжелых формах заболевания с фармакодинамической целью. Применение гормонов (преднизолопа, гидрокортизона) обосновывается их мембранозащитным эффектом, способствующим уменьшению пропицаемости сосудов и отечностп головного мозга, снижением метаболических нарушений, связанных с гипоксией (Бабаченко И.В. с соавт., 1994; Неженцев М.В. с соавт., 1989; Подлевский А.Ф., 1969).
Выявленное повышенное содержание в плазме крови больных коклюшем собственных гаюкокортикондных гормонов является также патогенетическим обоснованием для использования в терапии транквилизаторов, в частности производных беизодиазепина - сибазона (седуксена). Глюкокортикоиды оказывают стимулирующее влияние на дофаминергические и адренергические структуры головного мозга (Голиков Н.П., 1988), что является нежелательным эффектом для больных коклюшем детей. В то же время седуксен, угнетая образование дофамина и норадреналина, усиливает процессы торможения в головном мозге благодаря активации синтеза гамма-аминомасляной кислоты. Как известно, последняя может превращаться в гамма-оксимасляную кислоту, способную проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать прямое затормаживающее действие на различные отделы головпого мозга (Гусель В.А., Маркова И.В., 1989; Машковский М.Д., 1988).
Обосновано патогенетическое значение вторичного, длительного, преимущественно Т-клеточного иммунодефицита, и сделано несколько важных для практического здравоохранения выводов:
- госпитализированные дети нуждаются в изоляции (боксы, отдельные палаты);
в лечении больных коклюшем целесообразно использовать иммунокоррегирующие препараты;
- выписке реконвалесцентов в детские учреждения должно предшествовать 2-3-х недельное пребывание в домашних условиях;
- реконвалесценты коклюша, независимо от тяжести перенесенного заболевания, нуждаются в реабилитационном лечении и диспансерном наблюдении.
Актуальные аспекты эпидемического паротита
Изучение показателей заболеваемости и клинической характеристики эпидемического паротита (ЭП) у детей за 1925 - 1994 гг. дало основание выделить 2 основных периода эволюции этой инфекции:
I - от описания ЭП до 1980 г. (введения активной иммунизации);
И - с момента внедрения в широкую педиатрическую практику массовой вакцинации против ЭП (с 1981 г. по настоящее время).
Установлено, что в течение 70-летнего периода наблюдений ЭП сохранил свойственные ему типичные признаки. Введение в практику активной иммунизации против ЭП не привело к изменению классических симптомов заболевания. В I периоде у 2/3 госпитализированных больных ЭП наблюдались сочетанные формы болезни. Изолированное поражение околоушных слюнных желез было зарегистрировано в среднем у 1/3 детей, с колебаниями от 13,5% в 1964 г. до 56,3% в 1969 г. ЭП у подавляющего большинства анализируемых больных (65%) протекал в среднетяжелой форме, у 24,2% - в легкой, у 10,8% - тяжелой. Анализ клинических показаний ЭП во-П периоде эволюции позволил выявить, что у большинства (86%) госпитализированных больных детей заболевание протекало как генерализованная инфекция с поражением железистых органов и ЦНС. У наблюдавшихся пациентов преобладали среднетяжелые формы - 75,9%, легкие диагностированы у 23,9%, тяжелые - у 0,2%. При оценке тяжести ЭП в остром периоде болезни учитывались степень выраженности синдрома интоксикации, развитие серозного менингита и энцефалита, возникновение орхита, вовлечение в патологический процесс других органов и систем.
В анализируемом периоде было продолжено изучение клинической картины ЭП с углубленным исследованием характера поражения половых желез у мальчиков. Всего обследовано 159 подростков, переносивших паротитный орхит. В зависимости от выраженности общих симптомов и степени увеличения яичка нами впервые выделены критерии тяжести острого паротитного орхита у мальчиков, что позволило унифицировать подходы к диагностике, разработать и внедрить в практику дифференцированные методы лечения данной группы больных ЭП.
Изучение показателей стероидных гормонов в плазме крови выявило определенную динамику глюкокортикоидных и половых стероидов при ЭП у детей (табл. 3, 4). Как видно из таблицы 3, у мальчиков 7-11 лет в остром периоде болезни имелось отчетливое, статистически достоверное повышение содержания кортизола с тенденцией к нормализации в ходе заболевания. Содержание ближайшего предшественника кортизола - 11-дезоксикортизола и кортикостерона прогрессивно снижалось от острого периода к периоду реконвалесценции. Установлено также, что вовлечение в патологический
Изменение содержания глгококортикоидных гормонов в плазме крови детей, больных эпидемическим паротитом (X + вх), нмоль/л
Пол Гормон Возраст, годы Формы тяжести и периоды болезни Здоровые дети
Легкая Среднетяжелая
Острый Реконвалесценшш Острый Рсконвалесцениии
М 7 - 11 416,80+44,20 229,10+19,30 394,70+30,40 309,10+22,10 290,90+26,50
Р Р < 0,05 > 0,05 < 0,05 > 0,05
М 7-11 7,14±0,48 5,28+0,76 9,56±0,81 6,57+0,40 3,48+0,62
Бг Р > 0,05 < 0,01 > 0,05 <0,05
М ' 7-11 47,60+22,10 19,30+2,80 31,10+3,60 21,30+1,70 29,70+3,10
В Р > 0,05 < 0,05 >0,05 <0,05
Д 9 - 11 486,00+30,30 353,80±18,50 581,60+43,80 405,80+10,10 334,40±12,40
Р Р <0,001 > 0,05 < 0,001 <0,001
д 12 - 15 635,00±54,50 466,70+40,90 879,00+113,50 488,20+41,30 314,10±21,50
Р < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001
Примечание: И - кортизол, Бг - 11-дезоксикортпзол, В - кортикостерон
Таблица 4
Изменение содержания половых гормонов в плазме крови детей, больных эпидемическим паротитом (X + 8х)
Пол Гормон Возраст, годы V Формы тяжести и периоды болезни Здоровые дети
Легкая Среди етяж ел ая
Острый Реконвалеспенцни Острый Реконвалеспенцни
М 7 - 11 0,90+0,06 0,31+0,07 1,09±0,06 0,87±0,03 1,10+0,09
Т, нмоль/л Р > 0,05 < 0,05 >0,05 < 0,05
м 7 - И . 168,10+14,30 162,90+13,20 203,30+11,00 173,60+10,30 154,50+12,80
Ег. пмоль/л Р > 0,05 >0,05 > 0,05 >0,05
д 9 - 11 1,83+0,12 1,47+0,08 2,23+0,18 1,92+0,11 1,43+0,07
Т, нмоль/л Р <0,01 >0,05 < 0,001 <0,001
Д 12 - 15 2,40+0,32 1,67±0,21 1,65+0,16 1,86±0,13 1,89±0,05
Р > 0,05 >0,05 > 0,05 >0,05
Д 9-11 1,77+0,14 1,39±0,08 1,81+0,15 1,69+0,10 1,40+0,06
Пр, нмоль/л Р <0,05 >0,05 <0,05 < 0,05
Д 12 - 15 1,93+0,41 1,72+0,24 1,49+0,20 1,72+0,17 1,84±0,11
Р > 0,05 > 0,05 > 0,05 >0,05
Примечание: Т - тестостерон, Е2 - зстрациол, Пр - прогестерон
процесс ЦНС (развитие серозного менингита) и мужских половых желез (возникновение орхита) сопровождалось новым подъемом уровня кортизола (р<0,01). В то же время концентрация 11-дезоксикортизола и кортшсостерона у больных с серозными менингитами и паротитными орхитами варьировала незначительно (р>0,05).
У девочек 9 - 11 лет как при легкой форме ЭП, так и при среднетяжелой в остром периоде болезни отмечалось повышение концентрации кортизола с тенденцией к нормализации в периоде реконвалесценщш. Наиболее существенное увеличение уровня кортизола в динамике исследования выявлено у девочек 12 - 15 лет при среднетяжелой форме ЭП (р<0,001).
Результаты определения половых гормонов у больных ЭП мальчиков позволяют сделать вывод о существенном угнетении синтеза и секреции тестостерона и отсутствии динамики концентрации эстрадиола на протяжении всего периода наблюдения (табл. 4). Установлено также, что развитие паротитного орхита у мальчиков 14-15 лет сопровождалось максимально выраженным снижением уровня тестостерона в плазме крови как в остром периоде (2,29 ± 0,54 нмоль/л, р<0,001), так и в периоде реконвалесцеиции (5,39 ± 1,81 нмоль/л, р<0,001). В то время как содержание эстрадиола при паротитном орхите в остром периоде не отличалось от показателей здоровых детей (442,20 ± 49,50 пмоль/л, р>0,05), а в периоде реконвалесцеиции существенно снижалось (265,70 ± 19,50 пмоль/л, р<0,001).
У девочек препубертатного периода, в отличие от мальчиков, как при легкой форме ЭП, так и при среднетяжелой в остром периоде болезни отмечалось повышение концентрации тестостерона. Динамика содержания прогестерона в течение ЭП у данной группы девочек была аналогичной изменениям концентрации тестостерона. В периоде реконвалесцеиции выявлена тенденция к нормализации показателей тестостерона и прогестерона. У девочек пубертатного периода содержание половых гормонов (тестостерона и прогестерона) в динамике заболевания варьировало несущественно по сравнению со здоровыми (р>0,05). Итак, у девочек препубертатного периода изменение концентрации кортизола, тестостерона, прогестерона в плазме крови носили однонаправленный характер и имели между собой прямую корреляционную зависимость. Коэффициенты корреляции в паре кортизол и тестостерон составили соответственно ч= +0,51 и ч= +0,62 при легкой и среднетяжелой форме заболевания; в паре кортизол и прогестерон ч= +0,72 и ч= +0,54 при легкой и среднетяжелой форме ЭП соответственно. В то же время у девочек пубертатного возраста выявлена обратная корреляционная зависимость изменений концентрации кортизола и тестостерона (при легкой форме ч= -0,11; при среднетяжелой ч= -0,50). Коэффициенты корреляции в
паре кортизол и прогестерон составили: при легкой форме ЭП ч= -0,05; при среднетяжалой ч=-0,44. Это может свидетельствовать о преимущественно надпочечниковом происхождении тестостерона и прогестерона у девочек препубертатного возраста и указывать на различный источник происхождения данных гормонов и кортизола у девочек пубертатного возраста.
Показатели гуморального иммунитета у больных ЭП в остром периоде. превышали, как правило, контрольные значения. У всех обследованных детей при средяетяжелой форме заболевания на протяжении периода наблюдения отмечалось статистически достоверное повышение концентрации Иг А в сыворотке крови: в остром периоде она равнялась 1,60 + 0,14 г/л (р<0,001), в периоде реконвалесценции - 1,46 + 0,08 г/л (р<0,001). В то же время при легкой форме уровень Иг А существенно не отличался от показателей здоровых детей как в остром периоде (1,02 ± 0,12 г/л), так и в периоде реконвалесценции (0,98 ± 0,07 г/л). Содержание Иг М у всех больных было достоверно увеличено, однако наиболее выраженные изменения отмечались при среднетажелой форме ЭП, начиная уже с острого периода (1,54 ± 0,12 г/л; р<0,001). Концентрация Иг О в динамике исследования статистически достоверно оставалась повышенной (р<0,001) независимо от тяжести заболевания, составляя при среднетяжелой форме в остром периоде 13,73 ± 0,84 г/л, в периоде реконвалесценции - 13,31 ± 0,51 г/л. У мальчиков при развитии паротитного орхита наблюдалось снижение уровня Иг А в остром периоде (0,71 ±0,11 г/л; р<0,05), снижение Иг М как в остром периоде (0,56 ± 0,08 г/л; р<0,01), так и в периоде реконвадесценции (0,60 ± 0,12 г/л; р<0,05), повышение Иг б в периоде реконвалесцеицип (10,13 ± 0,22 г/л; р<0,001).
Динамика показателей клеточного иммунитета свидетельствует о существенном иммунодепрессивном влиянии вируса ЭП на Т-лимфоциты. У всех больных ЭП выявлено относительное и абсолютное снижение в крови Т-лимфоцитов, соответственно составившее в остром периоде (48,15 ± 3,22, р<0,01; 2,11 + 0,12, р<0,01) и периоде реконвалесценции (48,00 ± 3,66, р<0,01; 2,03 + 0,16, р<0,01). В противоположность этому уровень В-лимфоцитов, относительное и абсолютное количество, статистически достоверно повышался на протяжении всего периода наблюдения при среднетяжелой форме, соответственно составив в остром периоде (24,15 + 0,74, р<0,01; 1,77 +0,14, р<0,001) и периоде реконвалесценции (26,59 ± 2,23, р<0,01; 1,53 ±0,18, р<0,01). Содержание О-лимфоцитов, как относительное, так и абсолютное, статистически достоверно повышалось уже в остром периоде болезни (р<0,01). Наиболее существенные изменения отмечались при среднетяжелой форме ЭП на протяжении всего наблюдения, соответственно составив в остром периоде (35,74 ± 3,77, р<0,001; 1,95 +0,33, р<0,01) и периоде реконвалесценции
(31,33 +4,15, р<0,01; 2,15 + 0,31, р<0,001). У мальчиков при развитии паротитного орхита наблюдалось снижение относительного и абсолютного количества Т-лимфоцитов (43,12 + 3,44, р<0,001 и 1,68 + 0,20, р<0,001 соответственно), снижение В-лимфоцитов (14,44 + 0,88, р<0,01 и 0,66 + 0,05, р<0,01 соответственно), повышение О-лимфоцитов (39,11 + 4,15, р<0,001 и 2,34 + 0,39, р<0,001 соответственно).
С целью оптимизации лечения паротитных. орхитов у мальчиков применялась рибонухлеаза (у 85 чел.) и преднизолон (у 26 чел.). Разовые дозы рибонуклеазы определялись в зависимости от возраста ребенка из расчета 0,5 мг на 1 кг массы тела. Курс лечения составлял при легкой форме паротитного орхита - 5 дней, среднетяжелой - 7, тяжелой - 10. Аллергических реакций и повышенной чувствительности на введение рибонуклеазы не отмечалось. У больных, леченных рибонуклеазой, наблюдалась более быстрая нормализация клинических показателей, а эндокринные изменения были менее выражены и раньше возвращались к норме, чем у контрольной группы мальчиков (74 чел.), не получавших данный препарат.
Глюкокорпткоидные гормоны (преднизолон) назначали в остром периоде воспаления яичек с фармакодинамической целью. Доза преднизолона зависела от тяжести паротитного орхита: при легкой форме - 1 мг на кг массы тела в сутки, среднетяжелой - 1,5 - 2,0 мг, тяжелой - 2,0 - 3,0 мг; курс лечения составлял 3-7 дней. У всех мальчиков, леченных преднизолоном, получен хороший, по сравнению с контрольной группой, клинический результат, который оценивался по улучшению самочувствия, срокам нормализации температуры, исчезновению местных проявлений орхита.
С целью рационализации противоэпидемических мероприятий проведено наблюдение за 43 очагами эпидемического паротита в трех средних школах. Общая численность больных манифестными формами ЭП составила 139 детей, показатель удельного веса заболевших от числа контактных был равен 12,5%. Коэффициент эпидемиологической эффективности живой паротитной вакцины (ЖПВ) составил 71,9%, то есть около трети привитых в декретированные сроки детей оказались фактически не защищенными от ЭП. Распределение больных по возрасту показало, что среди заболевших ЭП преобладали дети 11-12 лет (41,0%). В группе привитых заболевание также чаще регистрировалось у детей данного возраста (44,2%) по сравнению с другими возрастными группами (р<0,001). В обследованных очагах 32,9% привитых детей имели титры антител менее или равные 1: 5 и, следовательно, не были защищены от ЭП. Наличие в коллективе 85,7% привитых с титрами противопаротитных антител 1: 10 и более предупреждало формирование в нем очагов ЭП.
Изучение клинической характеристики больных показало, что проявления ЭП в группах привитых и непривитых детей достоверно не различались. У всех наблюдаемых привитых детей (95 чел.) ЭП протекал в типичной форме. При этом паротит сочетался с субмаксиллитом у 22 (23,1%) больных, с панкреатитом - у 5 (5,2%), с серозным менингитом - у 1 (1,1%) ребенка, с невритом слухового нерва - у 1 (1,1%), с орхитом - у 2 (2,1%); сочетание паротита, субмаксиллита и серозного менинпгга диагностировано у 1 (1,1%) ребенка.
У 43 из 44 наблюдаемых непривитых детей ЭП протекал в типичной форме. У 1 (2,3%) ребенка диагностирована атипичная форма -изолированный субмаксиллит. Помимо увеличения околоушных слюнных желез, у 8 (18,2%) непривитых детей наблюдался субмаксиллит, у 2 (4,5%) -панкреатит, у 1 (2,3%) односторонний орхит, у 2 (4,5%) - серозный мениншт, у 1 (2,3%) - артрит левого тазобедренного сустава.
С целью экстренной профилактики ЭП в школьных очагах инфекции 78 детей были вакцинированы нами ЖГ1В из штамма J1-3 серии № 034, содержащей 22390 ГАДЕ50 в одной прививочной дозе. Из них 28 детей 7-16 лет были впервые привиты против ЭП. У 50 детей 9-15 лет имелось документированное подтверждение о наличии прививки против ЭП, но при проведении иммунологического обследования у них выявлено отсутствие защитного уровня антител к вирусу ЭП, что явилось основанием для их экстренной вакцинации. Следует подчеркнуть, что после проведенной иммунизации в очагах ЭП данной школы не отмечалось ни одного нового случая заболевания ЭП. Реакций на прививку не зарегистрировано. У 43 (84,3%) из 51 обследованного ребенка через 40 дней после иммунизации выявлены специфические противопаротитные антитела в разведении 1 : 10 -1 : 80, средняя геометрическая титров составила 3,52 ± 0,30 log2. Серологическое обследование, проведенное через 9 месяцев после экстренной иммунизации, показало, что только 21 (41,2%) ребенок из 51 сохранил титры антител 1 : 10 - 1 : 40. Средняя геометрическая титров составила 1,90 + 0,72 log2 , то есть снизились почти в 2 раза по сравнению с первым обследованием. Это указывает, возможно,^на то, что ЖПВ с содержанием вируса 22390 ГАДЕ50 в одной прививочной дозе не способна стимулировать достаточно интенсивное антителообразование, обеспечивающее выработку длительного иммунного ответа.
Катамнестическое наблюдение за 44 мальчиками через 10-16 месяцев после перенесенного паротитного орхита выявило у 25 (56,8%) атрофию тестикул I степени, причем у 1 (2,3%) ребенка обнаружена атрофия яичка, не вовлеченного во время заболевания в воспалительный процесс. Через 5-6 лет после орхита атрофия тестикул П - Ш степени выявлена у 73,3%
обследованных, в том числе у 10,0% случаев отмечена атрофия яичка при заболевании ЭП, не имевшего признаков воспаления. Содержание в плазме крови кортпзола у всех обследованных мальчиков 12-15 лет через 10-16 месяцев после паротитного орхита было существенно повышенным. Значительное снижение концентрации тестостерона и эстрадиола в эти же сроки отмечено у мальчиков 14 - 15 лет. У 14 (82,4%) из 17 обследованных мужчин, перенесших в 11 - 15 лет двусторонний парогитный орхят, выявлено нарушение сперматогенеза. У 21 (32,3%) из 65 мужчин, страдающих бесплодием и перенесших в детстве ЭП без клинических признаков орхита, выявлена, преимущественно двусторонняя, атрофия яичек. У 36 (55,4%) установлено нарушение сперматогенеза, причем в 12,3% случаев обнаружена азооспермия — абсолютная стерильность. У 100% обследованных мужчин выявлена повышенная функциональная активность коры надпочечников с выраженной ее дисфункцией, а также статистически достоверное снижение концентрации тестостерона в крови.
В результате анализа гинекологической заболеваемости у девочек-подростков, болевших ЭП (62 чел.) и не болевших ранее ЭП (100 чел.), достоверных различий в структуре патологии репродуктивной системы не выявлено. Возможно, это связано с тем, что 71% обследованных детей перенесли ЭП в возрасте от 2 до 7 лет. В то же время в литературе имеются указания на то, что большинство обследованных бесплодных женщин с ЭП в анамнезе перенесли era в возрасте от 7 до 12 лет (Prinz W., 1981), наиболее часто клинические проявления оофорита при ЭП описываются у молодых женщин (Постовит В.А., 1982; Борисов A.B., Савельев H.H., 1986; Morrison J.C. et al., 1975; Taparelli F. et al., 1988).
С учетом проведенных исследований разработаны схемы реабилитации и диспансеризации детей, переболевших ЭП. Основой эффективной реабилитации при тяжелых формах ЭП является рациональная этиопатогенетическая терапия в остром периоде болезни. В дальнейшем всем реконвалесцентам ЭП назначаются поливитамины, адаптогены в течение 1 месяца. При длительном увеличении слюнных желез восстановительная терапия включает примеиение физиотерапевтических процедур - УВЧ, соллюкса, парафиновых аппликаций, а также рассасывающих препаратов (лидазы, витамина Вб, алоэ).
Мальчикам, перенесшим паротитный орхит, в течение 2 - 3 недель рекомендуется ношение суспензория, противопоказаны курение, употребление алкоголя, раннее начало половой жизни (Долгов В.В., 1970; Стехун Ф.И., 1982). У девочек пубертатного возраста реабилитационная терапия включает рациональное питание, витаминотерапию, лечение экстрагенитальных заболеваний.
Реконвалесценты ЭП, независимо от тяжести перенесенного заболевания, подлежат диспансеризации в течение 1 месяца. Мальчики, перенесшие паротитный орхит, должны находиться под наблюдением детского эндокринолога в течение не менее 1 года. Реконвалесцентам нервных форм ЭП восстановительное лечение и диспансеризацию в течение 2-х лет осуществляет невропатолог.
Таким образом, анализ заболеваемости и динамики клинических показателей свидетельствует о том, что в довакцинальном периоде ЭП являлся широко распространенным заболеванием - и у подавляющего числа госпитализированных протекал как генерализованная вирусная инфекция. У больных детей, наряду с поражением околоушных слюнных желез, в патологический процесс наиболее часто вовлекались другие железистые органы (подчелюстные слюнные железы, поджелудочная железа, яички), а также ЦНС. С началом массовой вакцинации против ЭП у наблюдаемых больных по-прежнему преобладали типичные сочетанные формы ЭП. Среди заболевших было отмечено увеличение удельного веса детей 7-14 лет, а также подростков. Известно, что ЭП у детей пубертатного возраста, подростков и взрослых протекает, как правило, тяжело, с частым развитием серозного менингита и паротитного орхита (Рахманова А.Г., Щерба Ю.В., 1978; Поставит В.А., 1988; Шувалова Е.П., 1990). Наблюдаемый сдвиг заболеваемости на старшие возрастные группы повышает риск возникновения неблагоприятных последствий у переболевших ЭП (Казанцев А.П., 1988; Baum S.G., Litman N., 1995). Ранее нами установлено, что наиболее выраженное патогенное действие вируса ЭП на репродуктивную систему наблюдается в препубертатном и пубертатном периодах (Тимченко В.Н., 1983). Настоящее исследование показало, что ЭП, перенесенный в любом возрасте, даже без клинических признаков поражения половых желез, может быть существенной причиной развития мужского бесплодия. В результате длительного катамнестического наблюдения за подростками, перенесшими ЭП с воспалением тестикул, установлен факт формирования хронического паротитного орхита н развития вторичного гипогонадизма. Выявленные изменения концентрации стероидных гормонов у девочек, больных ЭП, указывают на заинтересованность как коркового вещества надпочечников, так и половых желез. Полученные данные позволяют предположить, что вирус ЭП может являться одним из этиологических факторов развития также и женского бесплодия.
Следует подчеркнуть, что выявленный дисбаланс глюкокортикондных гормонов у больных детей различного возраста позволил уточнить показания к кортикостероидной терапии при поражении мужских половых желез. Установленные длительные иммунные дисфункции свидетельствуют о
необходимости проведения реабилитационного лечения и диспансерного наблюдения. Хорошие непосредственные и отдаленные результаты лечения мальчиков, переносивших паротитный орхит, были достигнуты рациональным применением этиотропного средства (рибонуклеазы) и гормонального препарата (преднизолона).
В последние годы наблюдается резкий рост заболеваемости ЭП, особенно среди детей старшего школьного возраста и подростков. Главной причиной эпидемического неблагополучия является слабая эффективность используемой в настоящее время живой иаротитной вакцины (Дружинина Г.Ю., 1990) и низкая иммуногенность отдельных серий препарата (Болотовский В.М. с соавт., 1990; Гарасеферян М.Г. с соавт., 1989; Захарова Т.Р. с соавт., 1990). С целью ограничения распространения ЭП в школьных коллективах высокоэффективным является предложенный нами способ экстренной специфической профилактики - введение ЖПВ всем серонегативным детям. Учитывая непродолжительность иммунитета после применения ЖПВ из штамма Л-3, целесообразным является проведение ревакцинации детей против ЭП перед поступлением в школу. Важнейшей проблемой остается разработка и внедрение в практику эффективной отечественной иаротитной вакцины.
Актуальные аспекты скарлатины
Анализ показателей заболеваемости и клинической характеристики скарлатины у детей за 70 лет явился основанием для выделения 5 периодов эволюции данной инфекции:
I - до середины 30-х п\ (до применения химиотерапии);
II - 1936 - 1940 гг. (начало применения химиопрепаратов);
III - 1941 - 1945 гг. (период Великой Отечественной войны и блокады
Ленинграда);
IV - 1946 - 1950 гг. (начало применения пенициллина);
V - с 1951 (введения в практику антибиотиков широкого спектра
действия).
Показано, что клинические проявления скарлатины до настоящего времени сохраняют характерные классические черты. Тяжесть скарлатины претерпела резкие благоприятные изменения. Так, показатель смертности в I периоде составлял 45,9 на 100 тыс. населения, в IV периоде был в 20 раз ниже - 2,3., в V - ниже в 459 раз (0,1). Больничная летальность соответственно снизилась с 15,0% до 0,3% и до 0,001% , то есть в 50 и 15000 раз. Тяжесть скарлатины и неблагоприятные исходы определялись в основном септическими осложнениями. Среди умерших от скарлатины в I периоде они отмечались у 100% детей, причем нередко у 1 ребенка наблюдались 2 - 3
осложнения септического характера. Снижение тяжести скарлатины во II периоде обусловлено совершенствованием режима госпитализации больных, использованием химиопрепаратов, антитоксической противоскарлатинозной сыворотки, сыворотки скарлатинозных реконвалесцентов, крови. Тяжелые септические осложнения (некротическая ангина, гнойный лимфаденит, аденофлегмона шеи) стали встречаться в 2,5 раза реже, чем в 1 периоде. В Ш периоде наблюдались преимущественно легкие формы скарлатины. Это было обусловлено, по-видимому, не только преобладанием среди больных детей старшего возраста и изменением реактивности организма вследствие развития дистрофии и авитаминозов, но и строгим соблюдением противоэпидемического режима скарлатинозных отделений. В течение IV периода широко использовались сульфаниламидные препараты, впервые начали применять пенициллин. Вследствие этого произошли количественные и качественные изменения, касающиеся осложнений - их частота уменьшилась в 1,9 раза по сравнению с I периодом, резко снизилось число тяжелых поражений гнойно-некротического и гангренозного характера. Большинство осложнений, даже тяжелых поначалу, имели благоприятное и более короткое течение, чем в предыдущие годы. В V периоде активное воздействие при скарлатине было направлено как непосредственно на возбудителя в виде широкого обязательного применения пенициллина, так и на профилактику возникновения поздних осложнений путем строго дифференцированного режима отделений. Все это обусловило динамику показателей при скарлатине: тяжелые формы наблюдались только у 0,1% больных, то есть в 35 раз реже по сравнению с IV периодом и в 98 раз - по сравнению со II периодом. Общее число осложнений сократилось в б и более раз по сравнению с предыдущим периодом, а тяжелые осложнения гнойно-некротического характера наблюдались лишь в единичных случаях и были обусловлены дефектами антибактериального лечения на догоспитальном этапе.
Анализ содержания глюкокортикоидных гормонов в плазме крови больных скарлатиной показал повышение функционального состояния коркового вещества надпочечников в остром периоде болезни (табл.5). У всех обследованных мальчиков уровни кортикостерона и особенно 11-дезоксикортизола существенно превышали показатели здоровых детей (р<0,001). В то же время концентрация кортизола статистически достоверно повышалась только у мальчиков 7-11 лет и не отличалась от показателей контроля у обследованных пациентов 5-6 лет. В периоде реконвалесценцин содержание кортизола у всех больных скарлатиной мальчиков соответствовало показателям контроля. Однако уровень 11-дезоксикортизола у всех больных и кортикостерона у мальчиков 5 - 6 лет оставался статистически достоверно выше нормы (р<0,001).
У девочек при легкой форме скарлатины, так же, как и у мальчиков, в остром периоде болезни наблюдалось повышение глюкокортикоидной функции коркового вещества надпочечников: уровни кортшсостерона и 11-дезоксикортизола существенно превышали показатели здоровых детей. В то же время концентрация кортизола не отличалась от показателей данного гормона у здоровых девочек. В периоде реконвалесценции содержание 11-дезоксикортизола у пациенток 2-6 лет оставалось существенно повышенным. Уровни кортизола у данной группы больных по-прежнему оставались в пределах нормы. У больных скарлатиной девочек при среднетяжелой форме на протяжении всего периода наблюдения выявлено существенное повышение содержания 11-дезоксикортизола и, как правило, кортикостерона. Одновременно в возрастной группе 5-6 лет при среднетяжелой форме болезни в периоде реконвалесценции отмечено статистически значимое снижение концентрации кортизола (р<0,05).
Анализ содержания половых гормонов у больных скарлатиной детей выявил их определенную зависимость от тяжести и периода болезни, возраста и пола (табл. 6). Концентрация тестостерона у мальчиков 2-11 лет в остром периоде заболевания статистически достоверно превышала показатели здоровых (р<0,05). В периоде реконвалесценции уровни тестостерона у мальчиков 2-6 лет по-прежнему превышали норму (р<0,05), в возрастной группе 7 - 11 лет - приближались к показателям контроля. Наиболее существенное увеличение концентрации эстрадиола выявлено у мальчиков 7 -11 лет как в остром периоде (р<0,001), так и в периоде реконвалесценции (р<0,001).
У всех девочек при легкой форме скарлатины в динамике исследования выявлены высокие уровни тестостерона (р<0,05) , в то время как концентрация эстрадиола не отличалась от показателей контроля (р>0,05). При среднетяжелой форме скарлатины у пациенток 2-6 лет содержание тестостерона в остром периоде болезни статистически достоверно превышало контрольные показатели, а в периоде реконвалесценции - не отличалось от уровня здоровых детей. Содержание эстрадиола в динамике заболевания оставалось в пределах нормы (р>0,05).
При изучении показателей гуморального иммунитета у больных скарлатиной детей дошкольного возраста (3-5 лет) выявлено статистически достоверное повышение содержания в крови Иг А как в остром периоде (при легкой форме - 1,02 + 0,07 г/л., р<0,05; при среднетяжелой - 1,51 + 0,25 г/л., р<0,01), так и в периоде реконвалесценции (при легкой форме -1,74 + 0,16 г/л., р<0,001; при среднетяжелой - 1,55 + 0,16 г/л., р<0,001). Концентрация Иг М в динамике болезни также была повышена, составив в остром периоде: при легкой форме - 1,05 + 0,06 г/л., р<0,05; при среднетяжелой - 1,26 + 0,13 г/л.,
Таблица 5
Изменение содержания глюкокортикоидных гормонов в плазме крови детей, больных скарлатиной
(X ± Эх), нмоль/л
Пол Гормон Возраст, ГОЛЫ Формы тяжести и периоды болезни Здоровые детн
Легкая Среднетяжелая
Острьш Реконвалесценшш Острый Реконвалесцснцни
М 5 - б 390,50^22,60 377,30+30,40 - 407,40±33,70
Р Р > 0,05 >0.05
м 7 - И 383.60*32,60 327.S0i55.20 - 290.90+26.50
Р < 0,05 >0.05
м 5 - 6 23.10±2,00 16.20+1.20 4.44+0.08
йг Р < 0.001 < 0,001
м 7 - 11 22,20±2,90 20,30+2.60 - - 8,48+0,62
Р < 0.001 <6,001
м 5 - 6 54,60±8,70 37,20±3.90 - 19.90±1,60
в Р < 0,001 <0,001
м 7-11 42.00*3,90 40,00+7.60 - - 29,70±3,10
Р < 0,05 > 0.05
д 2 - 4 369,84+39,19 336.72±56,03 361.56±15,18 358,80±82.,81 413,72±37,42
р ) Р > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05
д 5 - б 378,12±21,78 377,84±29,53 389,16±41,12 295.32t24.01 413,72±37,42
Р > 0.05 > 0,05 >0,05 < 0,05
д 2 - 4 28,0112,31 20,21±1,73 22,52±2,89 20,79^2,02 5,19±0,48
Бг Р < 0,001 <0,001 < 0,001 <0,001
д 5 - б 19,92Ц,73 18,48±1,44 20,49±1,44 23,67±4,91 5,19±0,48
Р <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
д 2-4 42.5б±7,28 32,48±4,7б 40,32±7,84 45,3б±3.08 22,05±2.59
В Р <0,05 >0,05 <0,05 <0,001
д 5 - б 43,68*5,59 45,08±5,88 39,7б±б,44 27,44±б,72 22,05±2,59
Р <0.01 <0,001 <0,05 >0,05 -
Примечание: Б - кортизол, Бг - И - дезоксикортизол, В - кортикостербн
Таблица б
Изменение содержания половых гормонов в плазме крови детей, больных скарлатиной (X ± Бх)
Пол ' Гормон Возраст, годы Формы тяжести и периоды болезни Здоровые дети
Легкая Срсднстяжслая
Острый Реконвалесцсншж Острый Рекопвалесиеншш
М 2-4 1,22+0,20 1.37+0,25 - - 0.79+0.01
Т, нмоль/л Р < 0,05 <0.05
м 5 - 6 1.66+0,11 1,4б±0,07 - 0,79+0,01
Р <0,001 <0,001
м 7 - 11 ' 1,63±0.17 1,46±0,17 - - 1,10+0,09
Р <0,05 >0.05
м 2 - 4 383,11±71,63 312,05±51,44 - - 350,40+18,42
Е2, пмоль/л Р > 0,05 >0,05
м 5 - 6 447,73+33,02 367,01±47,77 - 350,40^8,42
Р <0,05 > 0.05
м 7 - И 396,44±44,03 354,58±44,17 - 154,50±12,86
Р <0,001 <0,001
д 2-4 1,38±0,19 1,22±0,12 1,58±0,32 1,42±0,35 0,89+0.05
Т, нмоль/л Р <0.05 <0,05 <0,05 >0,05
д 5 - 6 1,25 ±0,12 1,33±0,14 1,48±0,12 1,09^0,27 0,89±0,05
Р <0,01 <0,01 <0,001 >0,05
д 2-4 340.21+28,26 287,88±44,77 238,55+62,39 359,66+66,06 309,97±22,64
Е2, пмоль/л Р >0,05 >0,05 > 0,05 "> 0,05
д 5 - б 331,03^39,64 259,84+34,87 333,97±39,64 297,27±44,04 309,97±22,64
Р > 0,05 > 0,05 >0,05 > 0,05
Примечание: Т - тестостерон, Е2 - эстрадиол
р<0,01 и в периоде рехонвалесцеядии: при легкой форме - 1,08 + 0,06 г/л., р<0,01; при среднетяжелой - 1,77 + 0,12 г/л., р<0,001. В то же время уровень Иг в в остром периоде скарлатины изменялся незначительно (р>0,05), однако в периоде реконвалесценции повышался статистически значимо, особенно при среднетяжелой форме болезни (12,67 + 0,64 г/л., р<0,001). У всех больных детей школьного возраста (6-8 лет) содержание в крови Иг А, Иг М, Иг й в динамике исследования статистически достоверно было повышено, наиболее существенно при среднетяжелой форме болезни как в остром периоде (р<0,001), так и в периоде реконвалесценции (р<0,001).
При изучении показателей клеточного иммунитета у больных скарлатиной детей выявлен однонаправленный характер изменений Т-, В-, О-лимфоцитов как в возрастной группе 3-5 лет, так и у пациентов 6-8 лет. У всех обследованных имелось как относительное, так и абсолютное снижение в крови Т-, В-лимфоцитов на протяжении всего периода наблюдения. Наиболее низкие показатели у детей 3-5 лег при легкой форме скарлатины отмечались в отношении абсолютного содержания данных популяций лимфоцитов: в остром периоде Т-клетки составили 1,45 + 0,05., р<0,001., В-клетки - 0,64 + 0,06., р<0,01; в периоде реконвалесценции - Т-клетки - 1,61 + 0,14., р<0,001., В-клетки - 0,62 ± 0,09., р<0,01. Одновременно у детей дошкольного возраста установлено статистически достоверное увеличение абсолютного количества О-лимфоцнтов как при легкой, так и при среднетяжелой форме скарлатины на протяжении всего периода исследования (составившее соответственно в остром периоде болезни 2,03 + 0,37., р<0,01 и 1,65 + 0,23., р<0,01; в периоде реконвалесценции - 1,56 + 0,44., р<0,01 и 2,66 ± 0,65., р<0,01).
Следовательно, у всех обследованных больных скарлатиной детей выявлена Т-, В-лимфопения. Это явление, по-видимому, обусловлено как иммуносупрессивным действием стрептококка и продуктов его жизнедеятельности, так и увеличением в крови ппококортикоидных гормонов, оказывающих лимфоцитопеническое действие и подавляющих миграцию Т-лимфоцитов из тимуса, В-лпмфоцитов и стволовых клеток из костного мозгг (Фомин В.В., Санникова Е.~£., 1988; Голиков Н.П., 1987; Корнева Е.А. Шхинек Э.К., 1988).
В лечении 37 больных скарлатиной детей в возрасте 3-10 ле-использовалн азитромпцин (сумамед) - антибиотик широкого спектр; действия. В контрольной группе (37 чел.) дети получали пенициллин. Сумами, назначали с первого дня заболевания. В течение первых 2 - 3-х дне] наступало улучшение общего самочувствия, нормализовывалась температур тела. В дальнейшем (3-5 дней) происходила положительная динамика друга: симптомов - исчезала сыпь, уменьшались регионарные лимфатические узлы,
угасала гиперемия в зеве. У всех наблюдаемых болъпых скарлатиной детей, леченных сумамедом, на 8 - 9 день болезни наблюдалось бактериологическое очищение от стрептококка группы А. У 109 дегей в возрасте 3-14 лет при проведении антибактериальной терапии в домашних условиях использованы комбинированные методы, включавшие пероральное и внутримышечное назначение антибиотиков пенициллинового ряда. У всех больных отмечен положительный клинический результат. У 90,7% детей выздоровление констатировано к 10 дню болезни и лишь у 9,3% - на 12 - 15 день болезни из-за негладкого течения, обусловленного наслоением ОРВИ.
Проведено клинико-лабораторное' обследование 14 очагов скарлатины, зарегистрированных в 4 детских учреждениях. Все заболевшие скарлатиной дети (55 чел.) переносили типичную легкую форму. У 30 (54,5%) заболевание протекало гладко, у 25 (45,5%) отмечено негладкое течение скарлатины. Осложнение в виде вторичной ангины имело место у 2 . (3,7%) детей, сопутствующая ОРВИ - у 2 (3,7%) больных. У 21 (38,1%) ребенка отмечалось длительное, в течение 1 - 3 месяцев, выделение гемолитического стрептококка группы А (СГА) из слпзп зева в большом количестве. В обследованных очагах скарлатины зарегистрировано 249 контактных детей и 69 контактных взрослых. Мероприятия среди контактных детей включали карантинизацию, клиническое наблюдение и лабораторное обследование. С целью обнаружения возбудителя скарлатины использовали экспресс-метод диагностики СГА и традиционный бактериологический, как дополнение к нему. Экспресс-методом обследован 101 ребенок, у 65 (64,4%) в зеве обнаружен СГА, при бактериологическом обследовании стрептококк выявлен у 59,3% детей. Лечебные мероприятия в отношении детей, выделивших СГА, проводились дифференцировано, с учетом результатов клинического и лабораторного обследования. У 56 (86%) из общего количества контактных с обнаружением СГА на основании клинических данных (гнойный ринит, фарингит с разрыхленной задней стенкой глотки и слизисто-шойным отделяемым на ее поверхности) диагностировано острое респираторное заболевание стрептококковой этиолошп. У 7 (10,8%) детей данной группы с учетом выявленной гиперемии и гипертрофии небных миндалин не представлялось возможным исключить еще и острый тонзиллит (катаральную ангину). Всем контактным детям с явлениями ОРЗ стрептококковой этиологии проведена антибактериальная терапия.
При обследовании 69 контактных взрослых из числа обслуживающего персонала С.ГА m зева выделен у 16 (23,2%). Это косвенно свидетельствует о наличии источников стрептококковой инфекции внутри детских учреждений и о значительной роли персонала в распространении скарлатины среди детей. Все взрослые, выделившие СГА, получили курс эритромицина в течение
7 дней.
В детских коллективах, где всем контактным (детям и взрослым) одновременно назначали антибиотики пенициллинового ряда или сумамед, новых случаев скарлатины не зарегистрировано.
Катамнестическое наблюдение проведено за 120 реконвалесцентами скарлатины: через 1-2 месяца, 6 - 12 месяцев, 2-3 года после выздоровления. Все дети в возрасте 3-14 лет перенесли типичную форму скарлатины, из них 83 (69,2%) - легкую, 37 (30,8%) - среднетяжелую. При первом объективном обследовании реконвалесцентов лишь 25% детей оказались здоровыми. У 75% выявлена различная патология: гиперемия и гипертрофия небных миндалин I - Ш степени (57,1%), увеличение переднешейных лимфатических узлов до 1,5 см в диаметре (14,3%), приглушенность тонов сердца (3,6%). У 8 (28,6%) на фоне воспалительных изменений в ротоглотке из зева выделен гемолитический стрептококк группы А. Через 6-12 месяцев после выздоровления от скарлатины у 41,7% детей выявлена патология: гиперемия и гипертрофия небных миндалин, увеличение переднешейных лимфатических узлов, приглушенность сердечных тонов. У 11 (15,3%) в зеве выявлен СГА, причем у всех детей в ротоглотке наблюдались воспалительные явления. Через 2-3 года после выздоровления у 34,5% детей диагностированы патологические изменения сердечно-сосудистой системы, небных миндалин и переднешейных лимфатических узлов. Одновременно экспресс-методом СГА в зеве обнаружен у 13,8% обследованных реконвалесцентов. В течение 3-х летнего периода катамнестического наблюдения изменения в анализах мочи в виде лейкоцитурии и цшшндрурии выявлены у 12 детей, в анализах крови (умеренный лейкоцитоз, ускоренная до 18 - 22 мм в час СОЭ) - у 7 человек. Все реконвалесценты (19 чел.) с патологическими изменениями в анализах мочи и крови были направлены для углубленного обследования и решения вопроса о тактике дальнейшего лечения к соответствующим специалистам (нефрологу, кардиоревматологу). Реконвалесцентам скарлатины, имевшим воспалительные изменения в зеве и выделившим СГА, с учетом чувствительности штаммов, проведен курс антибактериальной терапии. Главным в реабилитации больных скарлатиной является рациональное этиотропное лечение в остром периоде болезни. Всем реконвалесцентам в амбулаторных условиях назначаются поливитамины £ возрастной дозе в течение 7 - 14 дней. В ряде случаев показана физиотерапия: при выраженном увеличении переднешейных лимфатических узлов - УВЧ (5 ■ 6 процедур), при длительном выделении из ротоглотки стрептококка группы А - КУФ на небные миндалины (5-6 сеансов). Хороший эффект I восстановительной терапии дает назначение адаптогенов в возрастног дозировке в течение 2 - 3 недель. Дети, переболевшие скарлатиной, подлежат
диспансеризации в течение 1-3 месяцев: 1 месяц - после легких и среднетяжелых форм, 3 месяца - после тяжелых форм болезни. Клиническое обследование реконвалесцентов проводится 1 раз в 2 недели. Лабораторпое обследование включает клинический анализ крови, общий анализ мочи (1 и 4 недели наблюдения), определение в слизи зева/носа СГА.
Таким образом, изучение динамики показателей заболеваемости скарлатиной за 70-летний период выявило стабильно высокий ее уровень в течение I, II, IV и V периодов (по 1989 г. включительно). С 1990 г. в Ленинграде - Сапкт-Петербурге наблюдается снижение заболеваемости скарлатиной, показатели которой на 100 тыс. населения являются самыми низкими за все анализируемые периоды: в 1990 г. - 186,1., 1993 г. - 99,8., 1994 г. - 99,4. Причину данного явления в настоящее время объяснить однозначно сложно. Определенное значение, вероятно, имеет изменение реактивности детского организма, связанное с рядом экологических, социальных и бытовых факторов. Нельзя исключить возможность формирования в эти годы новых вариантов стрептококка группы А, роль саморегуляции эпидемического процесса стрептококковой инфекции (Беляков В.Д., 1988). Клинические проявления скарлатины на протяжении анализируемых периодов сохранили свойственные данному заболеванию черты. В последнее десятилетие по-прежнему часто наблюдаются другие формы стрептококковой инфекции - ангины, отиты, лимфадениты (Быстрякова Л.В. с соавт., 1988). При этом у 62% обследованных отмечалась лакунарная ангина, 30% переносили фолликулярную и только у 8% зарегистрирована катаральная ангина. У 1/3 детей отит сочетался с серозно-гнойным ринитом и фарингитом, что расценено как проявление респираторной бактериальной инфекции.
В обследованных очагах скарлатины регистрировались легкие формы болезни, катаральные ангины, острые респираторные заболевания стрептококковой этиологии, а также длительное (1-3 месяца) носительство СГА. Одной из причин установленной "трансформации" скарлатины в другие клинические формы стрептококковой инфекции явилось, по-видимому, снижение вирулентных свойств СГА и его патогенности (Додонов В.Н., 1972; Носов С. Д., 1980). Подтверждается это исследованиями, показавшими существенное уменьшение продукции эритрогенина стрептококками в последние годы (Kohler W., 1988), а также увеличение удельного веса культур, выделяющих В-эритрогенин, оказывающий на организм наименьшее воздействие (Kohler W. et al., 1987). Комплексное клиннко-лабораторное исследование в очагах стрептококковой инфекции показало, что раннее дифференцированное назначение антибиотиков пеницпллипового ряда пли сумамеда одновременно всем контактным (детям и взрослым) является
эффективным способом экстренной химиопрофилактики скарлатины, ее аналогов (ангины, отита, лимфаденита) и специфических осложнений в современных условиях.
Предложенные комбинированные методы этиотропного лечения больных скарлатиной, в том числе и на дому, могут быть использованы при проведении терапии детей с другими клиническими вариантами стрептококковой инфекции.
Патогенное действие эритрогенного токсина стрептококка на надпочечниковые железы и случаи развития орхита у больных скарлатиной мальчиков были отмечены еще в 50-е годы М.Г. Данилевичем (1960). Проведенное нами изучение гормонального статуса позволило установить роль коркового вещества надпочечников и, в определенной степени, половых желез в патогенезе скарлатины как основной клинической формы стрептококковой инфекции у детей. Аналогичный характер динамики содержания глюкокортикоидных и половых гормонов выявлен также у больных стрептококковой ангиной детей, как мальчиков, так и девочек (Козлов М.Я. с соавт., 1989). Данный факт подтверждает правомерность высказанного положения о важном медико-социальном значении как скарлатины, так и других форм стрептококковой инфекции в настоящее время.
Иммунная дисфункция, выявленная при изучении показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных скарлатиной, явилась одним пз патогенетическпх обоснований для разработки рациональных схем реабилитации и диспансеризации данной категории детей.
В заключении следует подчеркнуть, что проведенный анализ динамики показателей заболеваемости и изменчивости клинического течения распространенных классических воздушно-капельных инфекций (коклюша, эпидемического паротита, скарлатины) у детей за 70 лет (1925 - 1994 гг.) позволил выделить основные периоды их эволюции. Установлена ведущая роль в этом процессе совершенствования методов этиопатогенетической терапии, способов профилактики, а также организации работы специализированных отделений, направленной на предупреждение внутрибольничного инфицирования.
На основании многолетних клинических наблюдений и результатов специальных исследований, полученных с помощью радиоиммунных, иммунологических, серологических, инструментальных методов, показано сохранение характерных симптомов коклюша, эпидемического паротита, скарлатины и уточнены некоторые патогенетические механизмы изученных инфекций. Установлено, что позднее начало или даже отсутствие рациональной терапии являются основными причинами развития осложнении и неблагоприятных исходов в настоящее время. Выявленные выраженные и
длительные эндокрннно-иммунные дисфункции, даже у больных легкими формами, свидетельствуют о большой медико-социальной значимости коклюша, скарлатины и особенно эпидемического паротита в современных условиях и обуславливают необходимость диспансерного наблюдения за всеми реконвалесцентами. Данные клинико-лабораторного обследования детей позволили модифицировать методы этиопатогенетической терапии и разработать способы экстренной профилактики изученных инфекций в детских коллективах. На основании длительных наблюдений в катамнезе и результатов исследований в остром периоде болезни разработаны новые эффективные схемы реабилитации и диспансеризации реконвалесцентов, использование которых существенно снижает риск развития осложнений и неблагоприятных исходов.
Результаты комплексного изучения распространенных классических инфекций (коклюша - бактериальной управляемой, эпидемического паротита -вирусной управляемой, скарлатины - бактериальной неуправляемой) с учетом длительности наблюдений, высокоинформативных методов исследования позволяют прогнозировать направление эволюции всей группы ■ воздушно-капельных заболеваний и могут явиться моделью для исследования других нозологических форм.
Полученные результаты и разработанные научно-методические подходы могут быть использованы при проведении лечебно-профилактических мероприятий среди подростков и взрослых, больных данными инфекциями. Это имеет большое социально-экономическое значение, учитывая выраженную тенденцию роста заболеваемости коклюшем, эпидемическим паротитом и стрептококковой инфекцией среди данных групп населения в настоящее время.
ВЫВОДЫ
1. Воздушно-капельные инфекции (коклюш, эпидемический паротит, скарлатина) на протяжении 1925-1994 гг. характеризовались снижением показателей заболеваемости, летальности и смертности, что в основном обусловлено внедрением в широкую педиатрическую практику эффективных этиопатогенетических методов лечения и способов профилактики.
Клинические проявления данных заболеваний у детей не претерпели ;ущественттьтх изменений за 70-летнпй анализируемый период.
2. Коклюш до антибактериальной терапии характеризовался большой тстотой тяжелых форм болезни (28%) с наличием у 70-80% госпитализированных детей осложнений, часто гнойного характера. Зольничная летальность в конце 20-х годов достигала 32%.
Вакцинация против коклюша снизила заболеваемость в 20-30 раз, а с применением антибактериальной и патогенетической терапии произошло уменьшение частоты тяжелых форм - до 12,2% и осложнений - до 31,2% (90-е годы). Больничная летальность в 80-е годы составляла 0,024%, в 90-е годы зарегистрированы единичные летальные исходы.
3. Эпидемический паротит в довакцинальном периоде у 85% обследованных детей протекал как генерализованная вирусная инфекция. У 16,8% мальчиков пубертатного возраста отмечались клинические проявления поражения половых желез (орхит).
Активная иммунизация против эпидемического паротита снизила заболеваемость в 15-30 раз, а применение этиопатогенетических методов лечения уменьшило частоту тяжелых форм болезни с 10,8% до 0,2%. В то же время орхит паротитнои этиологии у мальчиков пубертатного возраста выявлен в 21,9% случаев. Общая летальность, составлявшая в 40-70-годы - 0,001%, в последующем сведена к нулю.
4. Скарлатина до антибактериальной терапии характеризовалась наличием у 80-100% госпитализированных детей осложнений, часто гнойно-некротических. Больничная летальность в конце 20-х годов достигала 15%.
С началом антибактериальной терапии общее число осложнений уменьшилось до 6,3%, практически перестали встречаться тяжелые септические и аллергические поражения. Больничная летальность в 70-е годы составляла 0,001 %, в 80-90 годы отмечались единичные летальные исходы. •
5. При исследовании уровня стероидных гормонов у больных коклюшем, эпидемическим паротитом, скарлатиной отмечена взаимосвязь показателей с периодом болезни и степенью тяжести патологического процесса.
Выявленный дисбаланс шюкокортикоидных гормонов позволил уточнить показания к кортикостероидной терапии при различных клинических вариантах изученных заболеваний.
6. Снижение концентрации тестостерона при эпидемическом паротите у мальчиков, особенно длительное при развитии орхита (до 10-16 месяцев диспансерного наблюдения), свидетельствует о глубоком поражении половых желез и может быть одной из причин формирования мужского бесплодия.
Выявленная обратная корреляционная зависимость изменений концентраций кортизола и тестостерона, кортизола и прогестерона у больных эпидемическим паротитом девочек пубертатного возраста позволяет предположить, что вирус паротита может являться одним из этиологических факторов развития также и женского бесплодия.
7. Показатели гуморального и клеточного иммунитета изменялись е зависимости от периода и тяжести болезни, нозологической формы.
При всех изученных инфекциях установлен факт развития вторичного Т-иммунодефицита, наиболее продолжительного (до б-й недели судорожного периода) при коклюше.
8. Эффективность терапии больных коклюшем, эпидемическим паротитом, скарлатиной в современных условиях обусловлена ранним дифференцированным применением этиотропных и патогенетических препаратов как на догоспитальном этапе, так и в стационаре.
Включение сумамеда в комплексное лечение больных коклюшем и скарлатиной, рибонуклеазы и /пли преднизолона в терапию мальчиков, переносивших паротитный орхит, существенно облегчало клиническое течение заболеваний и способствовало уменьшению частоты развития осложнений и неблагоприятных исходов.
9. Установленные клинико-иммунологические особенности коклюша, эпидемического паротита, скарлатины в очагах инфекций позволили разработать способы их экстренной профилактики в детских коллективах. В очагах бактериальных инфекций (коклюша, скарлатины) наиболее эффективным являлось применение среди всех контактных антибиотиков, в очагах эпидемического паротита - использование живой паротитной вакцины.
10. У большинства реконвалесцептов после регистрации выздоровления выявлены изменения центральной нервной системы (после коклюша), репродуктивной (эпидемического паротита), сердечно - сосудистой и мочеполовой (скарлатины), что свидетельствует о необходимости проведения целенаправленной реабилитационной терапии с совершенствованием сроков и характера диспансерного наблюдения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При постановке диагноза коклюш, эпидемический паротит необходимо учитывать, что данные инфекции и в условиях многолетнего проведения вакцинопрофилактики сохраняют свойственные клинические проявления, в том числе и у привитых.
2. В лечении больных коклюшем и скарлатиной, даже при легких формах заболевания, следует считать необходимым раннее и рациональное использование антибиотиков.
3. В лечении орхитов паротитной этиологии хорошие результаты могут быть достигнуты при применении рибонуклеазы и/или преднизолона.
4. Диспансерное наблюдение за реконвалеспентами воздушно-капельных инфекций должно проводиться детским инфекционистом поликлиники (участковым педиатром) не менее 1 месяца после эпидемического паротита п скарлатины и не менее 3 месяцев после коклюша. Реконвалесценты нервных форм ЭП подлежат наблюдению у невропатолога не менее 2 лет; мальчики,
перенесшие паротитных орхит, - у детского эндокринолога не менее 1 года.
5. В детских коллективах в условиях эпидемического неблагополучия преобладают легкие п атипичные формы коклюша, эпидемического паротита, скарлатины, что необходимо учитывать при постановке диагноза и проведении противоэпидемических мероприятий.
6. Эффективность экстренной химнопрофилактикм коклюша в детских коллективах достигается ранним, непосредственно после изоляции первого заболевшего, назначением эритромицина (эритроцина, эконопеда) или сумамеда одновременно всем контактным (детям и взрослым) в возрастной дозировке в течение 7 дней.
7. Введение живой паротитной вакцины всем серонегативным детям в максимально ранние сроки после выявления первого случая эпидемического паротита является высокоэффективным способом профилактики данной инфекции в школьных коллективах.
8. Экстренная химиопрофилактика скарлатины и ее аналогов (ангины, отита, лимфаденита) в детских коллективах проводится всем контактным антибиотиками пенициллинового ряда или сумамедом.
9. В лечении больных всеми формами стрептококковой инфекции обязательным является использование антибиотиков, преимущественно пенициллинового ряда, в соответствии с разработанными нами рекомендациями.
СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Функциональная активность коры надпочечников и половых желез у мальчиков, больных эпидемическим паротитом// Педиатрия. - 1985. - № 2. -С.28 - 32 (соавторы Тимофеева Г.А., Зайчик A.M.).
2. Лечение больных скарлатиной на дому// Педиатрия. - 1986. - № 2. -С.49 - 51 (соавторы Тимофеева Г.А., Антипова Л.А.).
3. Опыт лечения рибонуклеазои острых орхитов паротитной этиологии// Вопр. охр. мат. и детства. - 1986. - Т. 31. - № 5. - С.40 - 43 (соавторы Тимофеева Г.А., ИгнатьеваТО.Д.).
4. Кортикостероидные и половые гормоны плазмы крови здоровых мальчиков и мужчин// Лабораторное дело. - 1986. - № 6. - С.378 - 379 (соавторы Тимофеева Г.А., Зайчик А.М.).
5. Глюкокортикоиды при лечении инфекционных заболеваний у детей// Мет. рекомендации. - Л., ЛПМИ, 1987. - 18с. (соавторы Зайчик A.M., Неженцев М.В., Мартынкин A.C.).
6. Паротиный орхит: последствия, лечение, профилактика (Обзор литературы)// Педиатрия. - 1987. - № 6. - С.95 - 98 (соавт. Мартынкин A.C.)
7. Катамнез мальчиков, перенесших паротитный орхит// Педиатрия. -1987. - № 12. - С.44 - 46 (соавтор Игнатьева Ю.Д.).
8. Содержание глюкокортикогошмх и половых гормонов в плазме крови мальчиков, больных скарлатиной// Ленингр. педиатр, мед. ин-т. - Л., 1987. -Деп. во ВНИИМИ, № Д - 13559 (соавторы Зайчик A.M., Антипова Л.А.).
9. Диагностика и лечение скарлатины у детей в современных условиях// Вопр. охр. мат. и детства. - 1988. - Т. 35. - № 4. - С.64 - 68 (соавторы Быстрякова Л.В., Колобова Л.В., Анкудинова Т.И., Павлова Е.Б.).
10. Диагностика и лечение больпых скарлатиной в поликлинических условиях// Мет. рекомендации. - Л., ЛПМИ, 1988. - 17с. (соавторы Быстрякова Л.В., Мартыпкин A.C., Колобова Л.В.).
11. Функциональное состояние коры надпочечников и половых желез при скарлатине у девочек дошкольного возраста// Ленингр. педиатр, мед. ин-т. - Л., 1988. - Деп. во ВНИИМИ, № Д - 15882 (соавторы Зайчик A.M., Антипова Л.А.).
12. О течении стрептококковой инфекции при лечении в стационаре и поликлинике// Педиатрия. - 1988. - № 11. - С.104 - 105 (соавторы Быстрякова Л.В., Журавлев Н.П., Головнина Н.М., Зубарева В.П.).
13. Этиотропная и патогенетическая терапия вирусных нейропнфекцип у детей// Мет. рекомендации. - Л., ЛПМИ, 1988. - 24с. (соавторы
Неженцев М.В., Спчко Ж.В., Козлова О.Л.).
14. Применение глюкокортикоидных гормонов при лечении инфекционных заболеваний у детей// В кн.: Детские инфекции. - Л., НИИЭМ им. Пастера, 1989. - Вып. 1. - С.15 - 20 (соавтор Неженцев М.В.).
15. Коклюш у детей// Мет. рекомендации. - Л., ЛПМИ, 1990. - 32с. (соавторы Мартынкин A.C., Быстрякова Л.В., Колобова Л.В., Сорокина O.A.).
16. Эволюция течения коклюша у детей// В кн.: Медико-соцнальпые проблемы охраны здоровья на этапе перехода к страховой медицине-. -С.-Петербург, 1992. - С.132 - 133.
17. Воздушно-капельные инфекции у детей в прошлом и настоящем// Там же. - С.133 - 135.
18. Методические указания для самостоятельной работы студентов -субординаторов по инфекционным заболеваниям у детей в первичном звене здравоохранения. - С.-Петербург, 1992. - 32 с. (соавторы Мартынкин A.C., Быстрякова Л.В., Сорокина O.A., Колобова Л.В.).
19. Паротиная инфекция у детей (Лекция). - С.-Петербург, 1992. - 24с.
20. Применение эритромицина в комплексе противоэпидемических мероприятий в очагах коклюшной инфекции (Информационное письмо). -С.-Петербург, 1992. - 5с. (соавторы Мартынкин A.C., Гусель В.А., Быстрякова Л.В. и др.).
21. Скарлатина как одна из основных форм стрептококковой инфекции (Лекция). - С.-Петербург, 1992. - 24с. (соавтор Быстрякова Л.В.).
22. Диагностика и лечение коклюша у детей в современных условиях// Материнство и детство. - 1992. - №№ 4 - 5. - С.31 - 32 (соавторы
Мартынкнн A.C., Колобова Л.В., Захарова И.Н., Шапченко A.B.).
23. Влияние детских инфекций на половое развитие девочек// Тезисы докладов I Всероссийской научно-практической конференции детских и подростковых гинекологов "Современные проблемы детской и подростковой гинекологии". - С.-Петербург, 1993. - С. 111 - 113.
24. Состояние репродуктивной системы девочек, перенесших парогитную инфекцию// Там же. - С.113 - 114 (соавтор Емельянова А.Б.).
25. Опыт применения сумамеда (азитромицина) для лечения больных коклюшем (Информационное письмо). - С.-Петербург, 1993. - 5с. (соавторы Бабаченко И.В., Кузьмина А.И., Захарова И.Н., Шапченко A.B.).
26. Роль катионных белков нейгрофилов в патогенезе коклюша// Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. - 1993. - № 6. - С.107 - 108 (соавторы Бабаченко И.В., Кузьмина А.И., Шапченко A.B. и др.).
27. Современные аспекты коклюша у детей (Лекция)// Педиартия. -1994. - № 3. - С.66 - 70 (соавторы Бабаченко И.В., Мартынкин A.C., Кузьмина А.И.).
28. Лечение больных коклюшем в современных условиях// Мет. рекомендации. - С.-Петербург, 1994. - 14с.
29. Функциональная активность коры надпочечников и половых желез у детей, больных коклюшем// Педиатрия. - 1994. - № 6. - С.107.
30. Клиника и лечение неврологических осложнений коклюша у детей раннего возраста// Педиатрия. - 1994. • № 6. - С.59 - 60 (соавторы Богоявленская Н.М., Чернова Т.М.).
31. Лечение больных паротитной инфекцией детей в современных условиях//Мет. рекомендации. - С.-Петербург, 1995. - 18с.
32. Роль кальция в патогенезе коклюша у детей// В кн.: Новые технологии в педиатрии: Материалы конгресса педиатров России. - М., 1995. -С.111 (соавторы Неженцев М.В., Чернова Т.М.).
33. Опыт применения эритромицина в очагах коклюшной инфекции// Там же. - С. 121 (соавторы Бабаченко И.В., Кузьмина А.И.).
34. Опыт экстренной вакцинации в очаге паротитной инфекции// Там же. - С.122 (соавтор Емельянова А.Б.).
35. Лечение больных скарлатиной детей в современных условиях// Мет. рекомендации. - С.-Петербург, 1995. - 11с.
36. Особенности эпидемиологии и клиники коклюша в Санкт-Петербурге// Здравоохранение Российской Федерации. - 1995. - № 4. -
С. 31-33 (соавторы Бабачспко И.В., Мартыпкнп A.C., Кузьмина А.И. и др.).
37. Существенная причина мужского и женского бесплодия// Планирование семг,п. - М., 1995. - № 1. - С.31 - 32 (соавтор Емельянова А.Б.).
38. Роль воздушно-капельных инфекций в патологии детей// В кн.: Здоровье население Кронштадта. - С.-Петербург, 1995. - С.60 - 64 (соавтор Колобова J1.B.).
39. Диагностика и антибиотикотерапия острых стрептококковых инфекций у детей в условиях поликлинки (Информационное письмо). -С.-Петербург, 1995. - 4с. (соавторы Павлова Е.Б., Дробаченко O.A.).
40. Диагностика, клиника и лечение скарлатины у детей на современном этапе// В кн.: Актуальные вопросы клиники, лечения и профилактики инфекционных заболеваний у детей. - С.-Петербург, 1996. - С.73 - 78 (соавторы Павлова Е.Б., Мартынкин A.C., Колобова Л.В., Анкудпнова Т.И.).