Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-патогенетические аспекты системного воспалительного ответа у больных ВИЧ-инфекцией

На правах рукописи

ХАСАНОВА Гульшат Рашатовна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации^ на соискание ученой степени доктора медицинских наук

6 НОЯ 2014

Санкт-Петербург - 2015

005554176

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант:

доктор медицинских наук профессор Анохин Владимир Алексеевич Официальные оппоненты:

Воронин Евгений Евгеньевич доктор медицинских наук профессор, Федеральное казенное учреждение «Республиканская клиническая инфекционная больница» Министерства здравоохранения Российской Федерации, главный врач; государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова" Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры инфекционных болезней

Степанова Елена Владимировна доктор медицинских наук профессор, Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», заместитель главного врача по медицинской части

Лиознов Дмитрии Анатольевич доктор медицинских наук доцент, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет»

Защита состоится « 19» января 2015 года в 12 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.01 на базе Федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке и на сайте ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская,академия имени С.М. Кирова» МО РФ

http://www.vmedia.Org/disser/~info/516 Автореферат разослан « /У » X 2014 года Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Пономаренко Геннадий Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Несмотря на тридцатилетнюю историю пандемии и огромное количество исследований, посвященных ВИЧ-инфекции, в вопросах патогенеза заболевания остается много «белых пятен». Внедрение в практику высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), без преувеличения, стало переломным моментом в истории пандемии ВИЧ-инфекции, позволив контролировать течение заболевания и значительно улучшить прогноз для жизни пациентов [Рахманова А.Г., 2004; Кравченко А.В., 2008; Покровский В.В., 2010; Бартлетт Дж. и др., 2010; UN AIDS. Word AIDS Day Report, 2012]. Тем не менее, продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных людей остается меньше таковой в общей популяции [Hogg R. et al., 2008; Gill J. et al., 2010; Smith S.J. et al., 2014], что указывает на наличие дополнительных, неконтролируемых ВААРТ, механизмов, ускоряющих летальный исход.

В 1988 году M.S. Asher и H.W. Sheppard была выдвинута гипотеза о решающей роли избыточной активности иммунной системы, в том числе реакций хронического воспаления, в патогенезе синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа). Данная точка зрения в настоящее время поддерживается многими исследователями [Hazenberg M.D. et al., 2003; Deeks S.G. et al., 2004: Paiardini M. et al., 2008]. В то же время, споры о том, что же вызывает эту активацию, продолжаются.

В соответствии с современными представлениями хроническое воспаление рассматривается как основной патогенетический фактор, способствующий развитию эндотелиальной дисфункции и атеросклероза в общей популяции [Ross R., 1999; Pussinen P.J. et al., 2007; Lassenius M.I. et al., 2011; Maclnnes A. et al., 2011; Kelesidis Т., 2012]. В то же время сердечнососудистая патология является одной из наиболее частых причин смерти ВИЧ-инфицированных людей в регионах с доступной антиретровирусной терапией (АРВТ) [Clifford G.M., Franceschi S., 2009; Luetkemeyer, A.F. et al., 2010]. Серьезной проблемой является также анемия хронического заболевания («анемия хронических заболеваний», «анемия воспаления») (АХЗ) - клинико-лабораторный синдром, типичный для состояния хронического воспаления. Анемия оказывает негативное влияние на течение ВИЧ-инфекции и создает проблемы при подборе антиретровирусных препаратов [Levine A.M., 2004; Volberding P.A. et al., 2004; Semba R.B. et al., 2005; Adias T.C. et al., 2006].

Чрезвычайно высокая распространенность заболевания и нарастание темпов эпидемии в нашей стране [Соколова Е.В. и др., 2013] также определяют актуальность исследований в области ВИЧ-инфекции.

Степень разработанности темы. В 2006 г. G.M. Brenchly с коллегами по результатам экспериментальных исследований предположили ведущую роль транслокации микробных продуктов из кишечника в активации процессов

хронического воспаления при ВИЧ-инфекции. Важно отметить, что под «микробной транслокацией» понимается не попадание в системный кровоток микробов, а транслокация компонентов микробов, в первую очередь, таких как: 168-рибосомальная ДНК и эндотоксин грамотрицательных бактерий (липополисахарид, ЛПС) в отсутствие явной бактериемии [Brenchley J.M., 2006; Pussinen PJ. et al., 2007; Redd A.D. et al., 2009; Sandler N.G. et al., 2011]. В связи с этим интерес представляют изменения морфологического и функционального состояния кишечника, в том числе нарушения его микробиоценоза, которые потенциально могут способствовать активации микробной транслокации.

Общепризнанным маркером микробной транслокации и классическим промоутером воспаления является эндотоксин - вещество с чрезвычайно высокой биологической активностью; связывание его с рецепторами эффекторных клеток индуцирует высвобождение растворимого белка CD14 (sCD14) и синтез провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (TNF-a), интерлейкин-6, интерлейкин-ip (IL-1P) и др. [Hiki N., 1998; Cavaillon J.M. et al., 2003; Brenchley J.M. et al., 2006]. Индуцированный ЛПС воспалительный ответ далеко не всегда ассоциирован с развитием шоковых реакций и полиорганной недостаточности, но может быть и основой персистирующего воспалительного процесса с активацией эффекторных клеток и формированием характерного для воспаления цитокинового профиля [Яковлев М.Ю., 1988; Мешков М.А. и др., 2005; Бондаренко В.М., Лиходед В.Г., 2012; Pussinen P.J. et al., 2007]. На сегодняшний день среди ученых нет единодушия в ответе на вопрос о роли эндотоксина в прогрессировании ВИЧ-инфекции. Результаты исследований, проведенных в разных регионах и этнических группах людей, неоднозначны: одни подтверждают наличие микробной транслокации и корреляцию ее с гиперактивацией иммунной системы [Ancuta P. et al., 2008; Jiang W. et al., 2009; Wallet M. et al., 2010], другие категорически отрицают [Redd A.D. et al., 2009]; одни находят связь лишь у больных с симптомокомплексом СПИДа, но не у пациентов на более ранних стадиях заболевания [Nowroozalizadeh S. et al., 2010], другие, напротив, -лишь у пациентов без оппортунистических инфекций [Cassol Е. et al., 2010] и т.д. Определенное влияние на степень активации воспалительных реакций могут оказывать наследственно-обусловленные особенности реагирования иммунокомпетентных клеток на антигенные стимулы, в т.ч. полиморфизмы Толл-лайк рецептора 4 (TLR4). К примеру, мутация гена TLR4 Asp299Gly ассоциирована со сниженным ответом клеток на воздействие ЛПС [Arbour N.C., 2000; Schwartz D.A., 2001, 2002;]. Опубликованы противоречивые результаты единичных исследований роли вышеназванного полиморфизма в течении и прогрессировании ВИЧ-инфекции [Kleeberger S. et al., 2002; Pulido I., 2010; Kyrychenko T. et al., 2012].

Результаты отдельных работ подтверждают связь эндотоксинемии и воспаления с развитием атеросклероза и дислипидемии при различных заболеваниях (ожирении, сахарном диабете и др.) [Ризэтеп Р.! е1 а!., 2007; Ьавзетиэ МЛ. ег а1., 2011]. Это объясняется, отчасти, высоким сродством ЛПС к липопротеинам высокой плотности (ЛПВП) [Бондаренко В.М., 2011]. Когортное исследование, выполненное Т.Кс1е51сИз с соавт. в 2012 г., выявило связь уровней маркеров микробной транслокации (бСОИ и ЛПС) с толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий и, соответственно, прогрессированием атеросклероза в группе больных ВИЧ-инфекцией. В доступной нам литературе мы не нашли результатов исследований связи микробной транслокации с развитием дислипидемии, равно как и анемии хронического заболевания у ВИЧ-инфицированных людей.

Исследования механизмов развития системного воспалительного ответа при ВИЧ-инфекции несут в себе потенциальную возможность разработки средств патогенетической терапии, которая могла бы способствовать увеличению продолжительности жизни пациентов и повышению ее качества.

Противоречивость данных, опубликованных по исследуемой теме, а также отсутствие работ, посвященных комплексному изучению микробной транслокации и клинико-лабораторных проявлений системного воспалительного ответа, в частности, анемии хронического заболевания, при ВИЧ-инфекции позволило нам определить цель настоящего исследования.

Цель исследования: оценить клинико-патогенетическую значимость системного воспалительного ответа у пациентов с ВИЧ-инфекцией в динамике инфекционного процесса.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать уровни маркеров системного воспаления (1Ь-1р, Т№-а, С-РБ, ферритин, ОЖСС, СОЭ) в динамике заболевания.

2. Оценить выраженность системной эндотоксинемии и состояния антиэндотоксинового иммунитета во взаимосвязи с показателями активности воспалительной реакции.

3. Оценить прогностическую значимость уровня бС014 при ВИЧ-инфекции.

4. Изучить возможную связь полиморфизма Т1Л14: Азр299С1у (896АЛЗ) с темпами прогрессирования ВИЧ-инфекции.

5. Дать характеристику изменений микробиоценоза кишечника как возможного источника ЛПС у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

6. Изучить взаимосвязь дислипидемии с маркерами микробной транслокации и воспаления у больных ВИЧ-инфекцией.

7. Оценить клинико-эпидемиологическую значимость анемии, как показателя хронической воспалительной реакции у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

8. Определить влияние антиретровирусной терапии и комплекса препаратов, купирующих гиперэндотоксинемию, на динамику клинико-лабораторных симптомов анемии хронического заболевания у больных ВИЧ-инфекцией

Научная новизна. Определена клинико-патогенетическая значимость системных воспалительных реакций, опосредованных микробной транслокацией, в динамике ВИЧ-инфекции. Установлено, что ВИЧ-инфекция ассоциирована с гиперэндотоксинемией, изменениями активности врожденного и адаптивного антитоксического иммунитета, в том числе, и у больных ВИЧ-инфекцией без признаков иммуносупрессии. Продемонстрировано возрастание активности воспаления по мере прогрессирования заболевания.

Доказано прогностическое значение высоких (более 2,94 мкг/мл) концентраций вС014 в прогрессировании ВИЧ-инфекции. Выявлена прямая связь уровня бСОМ с выраженностью клинических (оппортунистические инфекции) и лабораторных (снижение уровня С04+клеток) маркеров иммуносупрессии, а также повышение относительного риска прогрессирования ВИЧ-инфекции и иммунологической неэффективности терапии у больных с высокими показателями зСБИ-белка.

Выявлена связь дислипидемии у ВИЧ-инфицированных пациентов с процессами микробной транслокации и воспаления, в т.ч. корреляции бС014 С уровнями ЛПВП и триглицеридов (ТГ).

Установлена протективная роль мутантного генотипа Азр299С1у (896Л/0) ТЫ?4 в отношении темпов прогрессировании ВИЧ-инфекции у женщин.

Определена связь процессов микробной транслокации с развитием анемии хронического заболевания у больных ВИЧ-инфекцией. Установлены связи вида и тяжести анемии с такими клинико-лабораторными показателями как степень иммуносупрессии, вирусная нагрузка, наличие оппортунистических инфекций.

Определено положительное влияние антиретровирусной терапии (АРВТ) на уровень гемоглобина у пациентов с анемией хронического заболевания. Показано, что применение комплексной терапии, направленной на коррекцию гиперэндотоксинемии, способствует повышению уровня гемоглобина и уменьшению клинических проявлений анемии на фоне снижения концентраций ЛПС, бСОИ и 1Ь-1р.

Выявлено значительное повышение продукции эритропоэтина (ЭПО) в ответ на снижение уровня гемоглобина у ВИЧ-инфицированных больных с АХЗ.

Дана оценка качества жизни ВИЧ-инфицированных пациентов в зависимости от наличия анемии и ее тяжести. Установлено снижение «физической компоненты» качества жизни у больных с анемией. Выявлена связь анемии с депрессией у молодых больных ВИЧ-инфекцией.

Теоретическая и практическая значимость работы

Продемонстрирован высокий уровень воспалительной активности на фоне активации процессов микробной транслокации при ВИЧ-инфекции. Статистически значимое повышение уровней эндотоксина сыворотки и вСОМ, а также значительная частота отклонений «антиэндотоксиновых» антител у больных ВИЧ-инфекцией, в том числе, у пациентов на латентной стадии заболевания, без оппортунистических инфекций и лабораторных признаков иммуносупрессии, подтверждает «постоянство» феномена микробной транслокации и активации воспалительных реакций в течение всего курса заболевания. Выявленная связь уровней ЛПС и вСБМ с величинами лабораторных маркеров воспаления и развитием анемии хронического заболевания доказывает роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в развитии состояния хронического воспаления при ВИЧ-инфекции.

Связь повышенного уровня бСБИ с прогрессированием иммунодефицита позволяет расценивать этот лабораторный показатель в качестве маркера прогноза ВИЧ-инфекции.

Показана значимость мутантного генотипа гена ТЬЯ4 по полиморфизму Азр29901у (896А/С) в относительно медленном прогрессировании заболевания у женщин, что может, в какой-то степени, служить подтверждением роли ЛПС в развитии воспалительных реакций и прогрессировании ВИЧ-инфекции. Выявленный факт может способствовать персонализированному подходу к диспансеризации пациентов и назначению антиретровирусной терапии.

Установлены высокая частота дислипидемии при ВИЧ-инфекции, в том числе, у больных, не получающих АРВТ, и корреляция вСБМ и белков воспаления с показателями липидного обмена, что указывает на участие ЛПС-индуцированного хронического воспаления в развитии указанных метаболических нарушений.

Высокая частота гиперэндотоксинемии и выраженность системного воспаления у больных ВИЧ-инфекцией подтверждает необходимость разработки патогенетических методов лечения, направленных на коррекцию гиперэндотоксинемии и купирование хронического воспаления. Выявленная связь выраженности дислипидемии и анемии воспаления с маркерами микробной транслокации позволяет рассматривать кишечник как одну из «мишеней» для патогенетической терапии данных состояний. Чрезвычайно высокая распространенность нарушений состояния микробиоценоза кишечника (МБК) при ВИЧ-инфекции определяет перспективность использования комплекса мероприятий, направленных на купирование состояния дисбиоза, в лечении вышеуказанных патологических синдромов. Значимые лечебные эффекты патогенетической терапии с использованием препаратов, направленных на элиминацию из организма избыточных количеств ЛПС, в виде повышения уровня гемоглобина, уменьшения клинических проявлений анемии

определяют возможность её использования в комплексном лечении у ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией хронического заболевания.

Дана подробная эпидемиологическая и клинико-лабораторная характеристика анемии хронического заболевания у больных ВИЧ-инфекцией. Продемонстрирован удовлетворительный ответ эритропоэтин-продуцирующих клеток на снижение гемоглобина в данной категории больных. Выявлена высокая частота АХЗ в общей структуре анемии при ВИЧ-инфекции, возрастающая по мере прогрессирования заболевания, и низкая чувствительность жалоб и данных физикального обследования, что диктует необходимость тщательного лабораторного обследования ВИЧ-инфицированных больных для диагностики анемии и ее коррекции. Показано, что даже незначительное снижение уровня гемоглобина оказывает существенное влияние на физическую составляющую качества жизни, а также на частоту и выраженность депрессивного синдрома у ВИЧ-инфицированных пациентов моложе 40 лет, что подтверждает необходимость лечения даже легких форм анемии. Продемонстрирована несомненная эффективность АРВТ в коррекции анемии хронического заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. ВИЧ-инфекция характеризуется состоянием хронического системного воспаления, проявляющегося повышением острофазных белков и провоспалительных цитокинов, развитием анемии хронического заболевания, дислипидемии. С прогрессировать заболевания активность воспалительных реакций растет.

2. При ВИЧ-инфекции имеет место микробная транслокация. Эндотоксин грамотрицательных бактерий выступает в качестве одного из факторов, способствующих активации системного воспаления и прогрессированию заболевания.

3. Высокий (более 2,94 мкг/мл) уровень растворимого рецептора СБ 14 при ВИЧ-инфекции может рассматриваться как неблагоприятный прогностический маркер заболевания.

4. Анемия хронического заболевания является важным клинико-лабораторным синдромом при ВИЧ-инфекции; она опосредована феноменом микробной транслокации и требует использования, наряду с антиретровирусной терапией, методов патогенетической терапии, направленных на элиминацию из организма эндотоксина и купирование реакций системного воспаления.

Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется соответствием его дизайна критериям доказательной медицины, анализом репрезентативных выборок обследованных пациентов, достаточным объёмом выполненных наблюдений с использованием современных разноплановых

методов исследования, применением статистических методов, адекватных поставленным задачам. Выводы, положения и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов выполненного многоэтапного и многокомпонентного исследования.

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на IV Региональной научно-практической конференции, посвященной 75-летию Высшего педиатрического образования в Казани «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (2007 г., г. Казань), Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 85-летию кафедры инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета «Актуальные вопросы инфектологии» (2010 г., г. Казань), семинаре «Модернизация преподавания социальной работы в России» (2010 г., г. Зиген, Германия), Республиканском семинаре-совещании «Актуальные вопросы оказания медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией» (2011 г., г. Казань), Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (2011 г., г. Казань),, Российской научно-практической конференции «Инфекции и соматическая патология» (2013 г., г. Казань), Научно-практической конференции с международным участием «Женщина и ВИЧ» (2013 г., Санкт-Петербург), И, III, V, VI Ежегодных Всероссийских Конгрессах по инфекционным болезням (2010 г., 2012 г. 2013 г., 2014 г., Москва).

Основные материалы диссертации опубликованы в 68 научных работах, в том числе - 21 статья - в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для публикации результатов диссертационных исследований.

Внедрение результатов диссертационной работы в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу ГАУЗ «Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями Министерства здравоохранения Республики Татарстан» («РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ»), ГАУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница им. проф. А.Ф. Агафонова» Министерства здравоохранения Республики Татарстан (РКИБ), в учебный процесс кафедр ГБОУ ВПО Казанский ГМУ Минздрава России (КГМУ): инфекционных болезней, детских инфекций, госпитальной терапии с курсом эндокринологии, факультетской терапии, и кардиологии, в учебный процесс кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России.

Материалы исследования использованы автором при написании 2 учебных пособий и главы «Социальная работа с ВИЧ-инфицированными пациентами» в учебнике «Социальная работа в здравоохранении» (2011). Разработаны методические рекомендации «О нарушениях липидного обмена у

больных ВИЧ-инфекцией и их коррекции» (утверждены Министерством Здравоохранения Республики Татарстан; №09-01/5818 от 06.06.2014).

Личное участие диссертанта в получении научных результатов. Личный вклад автора заключался в определении основной идеи исследования, постановке задач, разработке дизайна исследования, анализе и обобщении литературы. Автор участвовал в наборе исследуемых групп, проведении анкетирования пациентов, анализе компьютерной базы и амбулаторных карт пациентов, проведении врачебного осмотра, создании и наполнении баз данных, анализе и обобщении полученных результатов. Статистическая обработка результатов проводилась лично автором на всех этапах диссертационного исследования. Формулировка выводов, положений, выносимых на защиту, принадлежит лично диссертанту. Автором оформлены к печати публикации по результатам полученных исследований.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 292 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 6 глав (обзора литературы, описания пациентов и методов исследования, 4 глав по результаты собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, описания перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращений, списка литературы, списка иллюстративного материала и 2 приложений. Работа иллюстрирована 94 таблицами, 52 рисунками и 6 клиническими примерами. Список литературы включает 399 источников, из которых 46 - отечественных, 352 - зарубежных, 1 - электронный.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа выполнена в 2006-2014 г.г. на базе «РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ». В исследование включены взрослые пациенты с диагнозом «ВИЧ-инфекция». Большая часть лабораторных обследований проведена при участии сотрудников общеклинической, биохимической, иммунологической и микробиологической лабораторий РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ; определение С-реактивного белка (С-РБ) - при участии сотрудников биохимической лаборатории РКИБ. Генетические исследования проведены на базе центральной научно-исследовательской лаборатории КГМУ. Все этапы исследования проводились амбулаторно, во время планового врачебного приема в поликлинике центра. Дополнительно к этому в работе представлены результаты клинико-лабораторного и морфологического обследования 2 пациентов, госпитализированных в РКИБ. Работа включала несколько разделов. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Рисунок 1 - Дизайн исследования Основная исследуемая группа включала 226 человек. Мужчины составили 49% исследуемой группы; 84% больных были моложе 40 лет. Преобладал инъекционный путь заражения ВИЧ-инфекцией (58%). У 77 пациентов (34%) на момент обследования была диагностирована 3 клиническая стадия, у 149 (66%) - различные фазы 4 стадии ВИЧ-инфекции (здесь и далее используется классификация В.И. Покровского, 2006). У 15% пациентов уровень СБ4+ был выше 500 клеток/мкл, у 43% больных отмечалась умеренная иммуносупрессия (СЭ4+ 200-500 клеток/мкл), у 42% - выраженная иммуносупрессия (СБ4+ менее 200 клеток/мкл). Средний уровень С04+лимфоцитов (М±БО) составил 272*211,6 клеток/мкл. Из

оппортунистических заболеваний чаще других отмечались кандидоз кожи и слизистых (27%) и различные формы туберкулеза (15%), в т.ч. 13 больных туберкулезом наблюдались по третьей группе диспансерного учета. У 46% пациентов выявлены маркеры хронических вирусных гепатитов.

86 человек получали антиретровирусную терапию (АРВТ). Средняя продолжительность приема препаратов (M±SD) к моменту обследования составила 12,3±13,4 месяца.

Все пациенты обследовались согласно стандарта медицинской помощи больным болезнью, вызванной вирусом иммунодефицита человека [Приказ Минздрава РФ от 09.07.2007. №474]. У 166 человек проведена оценка липидного профиля с определением ЛПВП, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов.

Кроме того у пациентов с анемией были проведены дополнительные лабораторные исследования для определения:

1. концентрации сывороточного железа - биохимический метод;

2. общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) -биохимический метод;

3. концентрации растворимого рецептора трансферрина (РРТ) - метод иммуноферментного анализа;

4. концентрации эритропоэтина- метод иммуноферментного анализа.

Для диагностики анемии использованы критерии, рекомендованные ВОЗ:

снижение гемоглобина (Hb) ниже 130 г/л у мужчин и ниже 120 г/л у женщин [Zon L.I.et al., 1988]. Дифференциальная диагностика АХЗ и железодефицитной анемии (ЖДА) проводилась с учетом анамнестических, клинических, лабораторных данных [Weiss G., Goodnough L.T., 2005]. В частности, основанием для диагностики АХЗ было повышение уровня ферритина выше 100 нг/мл при отсутствии других причин для развития анемии. ЖДА диагностировалась при снижении уровня ферритина ниже 30 нг/мл. У больных с уровнем феррритина от 30 до 100 нг/мл определялась концентрация РРТ и высчитывалось отношение показателя РРТ к логарифму концентрации ферритина. Отношение менее 1 трактовалось в пользу АХЗ, более 1 -в пользу сочетанной формы анемии (АХЗ+ЖДА).

Контрольную группу составили 26 здоровых добровольцев.

Лабораторные исследования для определения маркеров микробной транслокации и оценки системного воспалительного ответа

Проведено определение концентрации эндотоксина в сыворотке крови с использованием микро-ЛАЛ-теста [Зинкевич О.Д. с соавт., 2001]. Для оценки состояния гуморального антиэндотоксинового иммунитета определялось содержание в сыворотке крови антител (а/т) к RE- гликолипиду Sal. minnesota (RE-ГЛП) и к ЛПС E.coli 014 (общему антигену энтеробактерий; ОАЭ) (тест-система «СОИС-ИФА» [Уразаев P.A. с соавт., 1994]. Также иммуноферментным методом определялись концентрации sCD14, TNF-a, IL-lß, ферритина. Уровень С-РБ определялся с помощью биохимического анализатора.

Определение 896A>G полиморфизма гена TLR4: Для молекулярно-генетического анализа использовали образцы ДНК 100 пациентов, выделенные

сорбентным методом. Биологическим материалом служил соскоб эпителиальных клеток ротовой полости. Генотипирование осуществляли методом анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов [Ргобб! Р. с соавт., 1995).

В одномоментное (срезовое) исследование для анализа нарушений микробиоценоза кишечника были включены 327 взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов на разных стадиях ВИЧ-инфекции (4% - на второй, 67% - на третьей, 29% - на четвертой стадиях). В исследование не включались пациенты с острыми инфекционными заболеваниями и лица, получающие антибиотикотерапию. Микробиологическое исследование проводилось путем посева нативного кала на питательные среды. В качестве нормативов состава микрофлоры толстого кишечника использованы показатели, приведенные в Отраслевом стандарте «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника».

Иммуногистохимические исследования. Гистологические срезы и биоптаты двенадцатиперстной кишки депарафинировали и подвергали процедуре демаскирования антигенов. Иммунофлуоресцентное окрашивание проводили с использованием специфичных антител к СОЗ, СБ4, СО!23, СЭЗОЗ-рецепторам, ядрам клеток. Исследуемые панели микроскопировались, фотофафировались и сопоставлялись с панелями условно здорового пациента.

Анализ заболеваемости анемией

Когорта из 382 ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдалась в течение 5 лет и 4 месяцев. С использованием метода анализа выживания Каплана-Майера [Реброва О.Ю., 2003] был проведен анализ времени наступления события (анемии). Под вероятностью «выживания» рассматривалась возможность для пациента прожить до определенного момента без развития анемии, т.е. «свобода от наступления ожидаемого события» - анемии. Ввиду того, что для большинства пациентов не представлялось возможным установить момент инфицирования, в качестве точки отсчета (точки «входа» в исследование) нами был выбран момент диагностики ВИЧ-инфекции (постановки на учет). Из когорты изначально были исключены пациенты, уже страдавшие анемией.

Анализ влияния анемии па качество жизни

В исследуемую группу вошли 70 пациентов с анемией. У 57% уровень НЬ превышал 110 г/л, у 27% - был в интервале от 90 до 110 г/л, у 16% - менее 90 г/л. 51% исследуемой группы составили мужчины. 67% заразились ВИЧ-инфекцией инъекционным путем, в том числе 10% не отрицали употребление героина даже в период проведения исследования. Средний возраст пациентов (М±80) составил 31,0±6,6 лет. 51% больных состояли в браке; 47% имели детей. 48,6% пациентов находились на третьей стадии ВИЧ-инфекции, 51.4% -на четвертой. Из оппортунистических инфекций кандидоз отмечен у 18,6%), туберкулез - у 12,9%, волосистая лейкоплакия языка - у 5,7% больных. У большинства пациентов (51,4%) отмечены показатели иммунного статуса,

соответствующие стадии умеренной иммуносупрессии (CD4+200-500 кл/мкл). Группу сравнения составили 30 ВИЧ-инфицированных пациентов без анемии.

Использовалась российская версия опросника Medical Outcomes Study Short-Form 36 [Новик A.A., Ионова Т.И., 2007] (SF-36). Анкетирование проводилось во время диспансерного осмотра. Высчитывались две нормированные величины, позволяющие оценить качество жизни - ментальная (MCS) и физическая компоненты (PCS).

Анализ взаимосвязи анемии и депрессии

Анкетирование с использованием «шкалы Бека» [Beck А.Т. et al., 1961] проведено у 99 взрослых больных во время плановой диспансеризации. У 30 пациентов (30,3%) диагностирована анемия; причем у большинства из них (67%) показатели НЬ соответствовали 1 степени тяжести анемии. 69 человек без анемии составили группу сравнения. Большую часть пациентов в обеих группах составили мужчины в возрасте от 30 до 39 лет с инъекционным путем заражения. Большинство пациентов не состояли в браке и не имели детей. В основном, степень прогрессирования заболевания соответствовала третьей клинической стадии ВИЧ-инфекции и умеренной степени иммуносупрессии.

Статистический анализ данных проводился с использованием методов описательной и сравнительной статистики при помощи программ STATISTICA 6.0, Microsoft Excel 2007, Epiinfo, Сравнение количественных признаков двух совокупностей, подчиняющихся закону нормального распределения проводилось с использованием критерия Стьюдента. Данные, подчиняющиеся закону нормального распределения, представляли в виде среднего значения (М) и стандартного отклонения (SD). Если сравниваемые совокупности не подчинялись закону нормального распределения, использовался критерий Манна-Уитни, и данные представлялись в виде медианы и 25%-75% квартилей (Ме[25%-75%]). При сравнении групп до и после лечения использовался Т-критерий для связанных групп. Для оценки связи между количественными признаками применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена, между количественными и качественными признаками - метод Кендал-Тау.

Для анализа дихотомичных данных использовались четырехпольные таблицы с подсчетом показателей относительного риска (отношения рисков) (RR), отношения шансов (OR), отношения превалентностей (PR). Оценка достоверности в этом случае проводилась с использованим 95% доверительных интервалов (95% ДИ).

В исследованиях оценки заболеваемости и прогноза использовался метод Каплана-Майера. Сравнение «выживаемости» между группами проводилось при помощи лог-рангового теста Мантеля-Хензеля.

Критический уровень значимости р при проведении всех разделов исследования считали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Характеристика показателей системной эндотоксинемии и маркеров воспаления у больных ВИЧ-инфекцией

Уровни всех исследованных маркеров воспаления у пациентов достоверно превышали показатели контрольной группы (таблица 1). Наиболее значимым было повышение содержания в крови 1Ь-ф и Т№-а: у 66% и 55% больных, соответственно, показатели данных цитокинов превышали максимальные уровни здоровых людей.

Таблица 1 - Показатели цитокинов и острофазных белков в исследуемой и

контрольной группе (Ме [25%-75%])

Лабораторные маркеры Исследуемая группа (1) Контрольная группа (2) р между группами 1 и 2

IL-lß, иг/мл 20,3 [0,9-43,1] 0,0 [0,0-0,24] 0,00005

TNF-a, пг/мл 3,5 [0,1-8,9] 0,0 [0,0-0,19] 0,0002

С-РБ, мг/л 1,04 [0,07-5,5] 0,1 [0,0-0,82] 0,007

Ферритин, нг/мл 151,7±200,8 71 [48,6-119,8] 0,05

В дополнение к этому, у 42% больных отмечено снижение ОЖСС ниже референтного значения (48,8 мкмоль/л). Средний уровень ОЖСС в группе был близок к нижней границе нормы и составил 50,96± 13,66 мкмоль/л. Известно, что ОЖСС отражает концентрацию трансферрина, который считается «отрицательным белком острой фазы» [Weiss, G. et al., 2005]; соответственно, снижение концентрации ОЖСС может быть обусловлено текущим воспалительным процессом.

Показатель скорости оседания эритроцитов (СОЭ) превышал максимальные референтные показатели у 164 больных (73%).

Изменения уровней TNF-a, ферритина, ОЖСС, С-РБ и СОЭ были больше выражены у пациентов на 4-й стадии ВИЧ-инфекции (р<0,05 при сравнении с показателями третьей группы), а также у больных с диагностированными оппортунистическими инфекциями, нежели без таковых. Это подтверждают и результаты корреляционного анализа связи стадии заболевания с маркерами воспаления (г= 0,4, р = 0,00008 для TNF-a; г = 0,21, р = 0,00006 для ферритина; г =- 0,197, р = 0,0002 для ОЖСС; г = 0,29, р = 0,001 для С-РБ; г = 0,3, р = 0,00008 для СОЭ). При этом высокие уровни провоспалительных цитокинов (TNF-a и IL-lß) по сравнению с контрольной группой отмечены не только у больных на четвертой, но и на третьей стадиях заболевания, не только у пациентов с оппортунистическими инфекциями, но и без таковых, а также независимо от

количества CD4+ клеток. Высокие, относительно контрольной группы, уровни С-РБ отмечены в группе больных без оппортунистических инфекций.

Высокая вирусная нагрузка ассоциировалась с повышением концентраций большинства маркеров воспалительного ответа: IL-lß (r=0,23; р=0,004), TNF-a (г=0,28; р=0,022), С-РБ (r=0,24; р = 0,022), СОЭ (г=0,25; р = 0,0001) и ферритина (r=0,14; р = 0,07), а также со снижением ОЖСС (г=- 0,25; р = 0,0017).

Показатели ЛПС и sCD14 в группе ВИЧ-инфицированных пациентов статистически значимо превышали показатели группы условно здоровых людей (для ЛПС: Ме [25%-75%] = 1,44 [0,68-3,84] EU/ml и 0,68 [0,48-0,68] EU/ml, соответственно; р-0,0008; для sCD14: Ме [25%-75%] = 2,96 [2,46-3,7] мкг/мл и 1,91 [1,67-2,22] мкг/мл, соответственно; р=0,0005). Эндотоксин присутствовал в образцах сыворотки всех обследованных больных; у 53,1% - его уровень превышал максимальный показатель, зарегистрированный в контрольной группе (1,36 EU/ml). Для большей части больных (144 человека - 63,7%) была характерна «умеренная эндотоксинемия» (с уровнем ЛПС <2 EU/ml). Уровень растворимого белка sCD14 в 52,9% случаев превышал максимальные показатели контрольной группы.

Отклонения от нормы концентраций а/т к RE-ГЛП и ОАЭ выявлены у 59,3% и у 46% пациентов, соответственно. При этом, несмотря на то, что, в целом, мы имеем дело с выборкой иммунокомпрометированных пациентов, лишь у небольшого числа обследованных больных отмечены сравнительно низкие показатели уровней а/т к RE-ГЛП и ОАЭ. Особый интерес представляет факт обнаружения у ряда пациентов довольно высокой концентрации антиэндотоксиновых антител. Так, показатели а/т к RE-ГЛП выше максимального уровня контрольной группы (222,6 у.е.о.п.) выявлены у 28,8%, к ОАЭ (433,4 у.е.о.п.) - у 22,6% пациентов. На наш взгляд, данный факт может быть результатом активации иммунной системы ЛПС, а сами высокиь показатели а/т к ГЛП - маркером вялотекущего синдрома системного воспалительного ответа, мощным индуктором которого является ЛПС. Повышение концентрации эндотоксина, в целом, ассоциировалось с некоторым снижением показателен активности гуморального

антиэндотоксинового иммунитета. По статистически значимой корреляции концентрации ЛПС с содержанием антител к RE-гликолипиду и к ОАЭ нами выявлено не было (г = - 0,08, р = 0,22 и г = - 0,095, р = 0,19, соответственно).

Было установлено, что ни снижение уровня С04+клеток, ни наличие у больных оппортунистических инфекций не влияли на концентрацию эндотоксина в сыворотке крови. Высокие показатели сывороточного ЛПС отмечены, в том числе, у пациентов с уровнем СD4-клеток >500/мкл и у больных без оппортунистических инфекций (р<0,001 при сравнении с контрольной группой). Значимое повышение концентрации сывороточного эндотоксина было выявлено у пациентов, как на третьей, так и на четвертой стадиях ВИЧ-инфекции (Ме [25-75%]--1,44 [0,6-3,84] EU/ml и 1,52 [0,68-3,45]

EU/ml , соответственно; p<0,001 при сравнении с показателями контрольной группы (Ме [25-75%]=0,68 [0,48-0,68] EU/ml); р>0,05 при сравнении пациентов третьей и четвертой групп. Пол пациентов, наличие хронического вирусного гепатита, получение ВААРТ не влияли на показатели микробной транслокации. Таким образом, было установлено, что течение ВИЧ-инфекции в целом ассоциировано с повышением концентрации белков воспаления на фоне повышения уровней Л ПС, sCD14 и изменений гуморального антиэндотоксинового иммунитета.

Оценка взаимосвязей между маркерами микробной транслокации (sCD14 и ЛПС) и маркерами воспалительного ответа показала, что фактически для всех пар показателей (за исключением ОЖСС, являющегося «отрицательным белком острой фазы») характерны прямые связи (правда, не всегда статистически достоверные) (таблица 2). Установлена статистически значимая связь уровня сывороточного ЛПС с концентрацией IL-lß. Большее количество достоверных взаимосвязей с маркерами системного воспаления выявлено для показателя sCD14.

Таблица 2 - Корреляции между маркерами микробной транслокации и

воспаления _

ЛПС, EU/ml SCD14, пг/мл IL-lß, пг/мл TNF-a, пг/мл С-РБ, мг/л ОЖСС мкМ/л ЛеЙКО-ИтЫ * Ю'/л

SCD14, пг/мл г =0,11 р=0,28

IL-lß, пг/мл г =0,23* р=0,0039 г =0,15 р-0,25

TNF-a, пг/мл г =0,02 р=0,77 г =0,31* р=0,019 г =0,43* р=0,0003

С-РБ, мг/л г =0,03 р=0,67 г=0,16 р=0,15 г-0,19 р=0,04* г =0,28* р=0,03 ИШШШ

Ферритам нг/мл 1=0,12 Р=0,П г=0,238* р=0,04 1=0,151 р=0,069 [=0,32* р=0,011 [=0,301* р=0,0006

ОЖСС, мкмоль/л г=-0,108 р=0,17 i=-0,235* р=0,049 г=-0,251* р=0,002 г=-0,43* р=0,0005 [=-0,515* р=0,000001

Лейкоцита * 10% г =0,06 р=0,36 г =0,20* р=0,05 г =0,09 р=0,31 г =0,21 р=0,28 г =0,21* р=0,019 г=-0,18 р=0,131

соэ, мм/ч г =-0,06 р=0,77 г=0,21* р=0,04 г =0,07 р=0,62 г =0,47* р=0,007 г =0,35* р=0,00007 г=-0,404* р=0,00001 г =0,09 р=0,29

* - статистически значимые корреляционные связи

Приведенные выше результаты показывают, что различные стадии ВИЧ-инфекции сопровождаются значимым повышением концентраций сывороточного эндотоксина, а также большей части маркеров воспалительного

ответа. Сам факт повышения содержания эндотоксина в крови может быть и не связан с активностью воспалительного процесса в организме, поскольку реализация патофизиологических свойств ЛПС зависит от многих факторов, таких, к примеру, как состояние эндотоксин-связывающих систем, полиморфизмы TLR4 [O'Neill L.A., 2009; Schwartz D.A., 2002]. Другая ситуация - с растворимыми рецепторами sCD14, которые являются маркерами активации клетки под действием ЛПС и отражают, своего рода, «результативную» эндотоксинемию [Т. Kelesidis Т., 2012]. В связи с этим мы предприняли попытку оценить значимость уровня sCD14 для прогноза течения ВИЧ-инфекции.

Концентрация sCD14 в группе больных на 4-й стадии заболевания статистически значимо превышала уровень его у пациентов, находящихся на третьей стадии заболевания (рисунок 2). Установлена отрицательная связь уровня sCD14 с количеством С04+лимфоцитов (г=-0,24; р=0,023). Концентрация sCD14 в группе пациентов с уровнем С04+клеток < 200/мкл была значимо выше, чем в группе пациентов с уровнем С04+лимфоцитов > 500/мкл (Me [25%-75%] = 3,31 [2,70-3,83] мкг/мл и 2,84 [2,22-3,44] мкг/мл, соответственно; р=0,049). Уровень sCD14 в группе больных с диагностированными оппортунистическими инфекциями также значимо превышал значения данного показателя в группе пациентов без оппортунистических инфекций (Me [25-75%]=3,17 [2,68-3,93] мкг/мл и 2,66 [1,99-3,05] мкг/мл , соответственно; р=0,0066). При этом показатели обеих групп статистически значимо превышали уровень группы здоровых людей (р<0,0005).

..........................................р=0,0001.........................................

3,5 з

2,5 2 1,5 1

0,5

О

L

----------------------------'тсИИШУт

¡1 щ

<——>

p=ö,ÖQDÖ2 fc——-.......:>..

1,91

3 стадия 4 стадия контрольная группа

Рисунок 2 - Концентрация эСБМ (Ме, мкг/мл) на разных стадиях ВИЧ-

инфекции

Для оценки прогностического значения 5СР14 проведено когортное исследование. Больные были поделены на две группы в зависимости от исходного уровня бС014. В первую группу вошел 41 пациент с уровнем зС014<2,94 мкг/мл (максимальный показатель, выявленный нами в группе здоровых), во вторую фуппу - 46 человек с уровнем зС014>2,94 мкг/мл. 22 человека выбыли из когорты по разным причинам; 65 пациентов наблюдались нами в течение 2 лет. 18 пациентам из 65 (11 больным - из первой фуппы, 7 -из второй) АРВТ в течение всего периода наблюдения не была назначена. В связи с этим данная фуппа пациентов рассматривалась нами как фуппа с естественным течением заболевания, что позволило провести анализ снижения С04+клеток в зависимости от исходного содержания 5СШ4-белка. В качестве пофаничного показателя, отражающего темпы профессирования иммуносупрессии, выбрано снижение С04+ клеток на 100 клеток за 2 года наблюдения. Было установлено, что, в отсутствие АРВТ пациенты без терапии с уровнем бСЭМ более 2,94 мкг/мл имеют достоверно больший риск профессирования иммуносупрессии, оцениваемый по снижению уровня С04+клеток, нежели пациенты с меньшим уровнем бСОН, независимо от стадии заболевания и исходного количества С04+клеток: К Я (95%ДИ) =7,86 (1,14; 53,94).

Помимо этого проведена оценка иммунологической эффективности АРВТ у больных, получавших ее в течение всего двухлетнего периода наблюдения (41 пациент). Общепринятых критериев иммунологической эффективности терапии (или иммунологического ответа на терапию) не существует, однако чаще всего в качестве «целевого» уровня предлагается прирост СБ4+лимфоцитов в пределах 50-100 клеток в течение года терапии [Бартлетт Дж. и др., 2010]. В качестве маркера иммунологической эффективности терапии мы взяли повышение уровня С04+лимфоцитов более чем на 100 клеток в 1 мкл за 2 года. Соответственно, отсутствие указанного прироста СБ4+клеток за 2 года лечения расценивалось нами как иммунологическая неэффективность терапии.

Показатель «взвешенного» относительного риска недостаточного иммунологического ответа на АРВТ на фоне высоких показателей бС014 (с учетом «вклада» пациентов, имеющих разные уровни СБ4+клеток) составил 2,69 (95% ДИ 1,02;7,1).

Проведена также оценка влияния уровня эСОН на прогноз для жизни пациентов с использованием метода анализа выживания Каплана-Майера. В течение периода наблюдения скончались 2 пациента из первой группы и 6 - из второй. Несмотря на наглядную разницу кривых выживания, разница между фуппами была статистически незначима (р=0,108). Возможно, это обусловлено небольшим размером выборки и редкостью оцениваемого исхода.

Продемонстрированное в нашем исследовании повышение уровней sCD14 у большей части больных ВИЧ-инфекцией, коррелирующее с уровнями отдельных маркеров воспаления, подтверждает факт эндотоксин-опосредованного воспаления у ВИЧ-инфицированных пациентов. Продолжающаяся микробная транслокация и связанное с ней воспаление могут быть причиной недостаточного иммунологического ответа на терапию и прогрессирования иммунодефицита у отдельных больных даже на фоне АРВТ.

Исследование роли полиморфизма гена TLR4 Asp299GIy (896 A/G) в прогрессировании ВИЧ- инфекции

В связи с тем, что мутация гена TLR4 Asp299Gly может модифицировать ответ клетки на воздействие Л ПС [Arbour N.C., 2000; Schwartz D.A., 2001, 2002], нами было проведено исследование для оценки возможного влияния наличия вышеназванного полиморфизма на прогрессирование ВИЧ-инфекции.

Из общей группы была отобрана группа из 100 человек, у которых уровень С04+клеток в момент постановки диагноза ВИЧ-инфекции и начала диспансерного наблюдения был выше 350 клеток в 1 мкл. Ни у одного из них оппортунистические заболевания на тот момент не были выявлены. Далее пациенты были поделены на две группы: в первую группу (условно названную нами «медленные прогрессоры») вошли пациенты, у которых в течение 5 лет наблюдения (в отсутствие АРВТ) уровень СБ4+клеток стабильно держался на уровне более 350 в 1 мкл. Во вторую группу (названную нами «быстрые прогрессоры») вошли пациенты, у которых в течение 5 лет наблюдения отмечено снижение С04+клеток ниже 350 клеток в 1 мкл. Части этих пациентов по клинико-лабораторным показаниям была назначена АРВТ. Анализ частоты мутантных аллелей в подгруппах больных с разными темпами прогрессирования ВИЧ-инфекции выявил статистически значимые различия в частоте G аллеля: в группе «медленных профессоров» она составила 13%, в группе «быстрых профессоров» - 4,3%; OR (95% ДИ) = 0,3 (0,0967; 0,9628).' В фуппе с мутантным генотипом GA или GG по полиморфизму Asp299GIy (896A/G) частота быстрого профессирования заболевания была значительно ниже, чем в фуппе с основным генотипом (АА): OR (95%ДИ) = 0,3 (0,09;0,9976). После ранжирования больных по полу было показало, что пол значимо модифицирует эффект: OR (95% ДИ) составил 0,592 (0,137; 2,56) и 0,095 (0,01; 0,888) для мужчин и женщин, соответственно. В связи с этим, заключение о протективном эффекте мутантного G-аллеля в полиморфизме 896 A/G (299Asp>Gly) может быть сделано нами только в отношении женщин. Тем не менее, выявленное влияние мутации TLR4 (связываемой со снижением чувствительности TLR4 к воздействию ЛПС) на прогрессирование заболевания может быть подтверждением роли ЛПС-опосредованнон активации TLR4 п этом процессе.

Состояние кишечника как фактор, способствующий микробной транслокации

У большей части больных микробиологическое исследование образцов стула позволило выявить отклонения от нормы; при этом частота таковых не зависела от стадии заболевания и составила 92,3±8,0% у больных на второй стадии, 93,2±1,7% - на третьей и 96,8±1,8% - на четвертой клинических стадиях ВИЧ-инфекции. Наиболее часто выявляемым лабораторным симптомом было снижение количества представителей индигенной кишечной микрофлоры (82,0±2,1% больных), в первую очередь, бифидобактерий (71,3±2,5% больных). Также у большей части пациентов (58,1±2,7%) отмечен избыточный рост условно-патогенной флоры (УПФ); лидирующую позицию при этом занимали 5. aureus, грибы рода Candida, бактерии рода Klebsiella и гемолизирующая кишечная палочка. Отклонения от референтных показателей регистрировались чаще и характеризовались большей выраженностью микробиологических нарушений в группах пациентов с содержанием С04+клеток ниже 200 в 1 мкл и/или наличием оппортунистических инфекций. У больных с клинико-лабораторными признаками иммуносупрессии чаше отмечается факт снижения представителей облигатной кишечной микрофлоры и избыточный рост УПФ, в т.ч., грибов рода Candida (р<0,05). У пациентов с оппортунистическими инфекциями значительно реже, чем в группе сравнения встречаются нарушения МБК первой степени и чаще - нарушения МБК 3-й степени. Аналогична ситуация при сравнении групп с разным уровнем С04+клеток: у больных с уровнем С04+клегок < 200/мкл реже встречаются нарушения МБК 1-й степени (р<0,05), а доля более выраженных нарушений растет.

Концентрация ЛПС в группе больных с нарушениями стула была статистически значимо выше, чем в группе пациентов без подобных нарушений (Me [25-75%] = 2,72 [0,96-3,84] и 1,44 [0,68-2,72], соответственно; р=0,024).

Для оценки степени поражения кишечной стенки нами проведено морфологическое исследование слизистой двенадцатиперстной кишки у двух больных ВИЧ-инфекцией. На г истологических срезах пациента, погибшего на терминальной стадии ВИЧ-инфекции, отмечается «обеднение» слизистой кишечника как в отношении всего пула лимфоцитов, так и в отношении СЭ4+клеток. Образец ткани двенадцатиперстной кишки второго больного был окрашен на предмет выявления рецепторов дендритных клеток. Выявлено увеличение содержания плазмоцитоидных дендритных клеток (CD303+) в слизистой тонкого кишечника в сравнении с контролем.

Таким образом, ВИЧ-инфекция у подавляющего большинства пациентов, ассоциируется с дисбиотическими нарушениями. Большая выраженность микробиологических нарушений, выявленная нами у больных с уровнем CD4+ клеток <200 в 1 мкл является, по-видимому, закономерным следствием

иммуносупрессии у данной категории больных; с другой стороны, нарушения МБК могут быть одним из факторов, играющих роль в повышении проницаемости стенки кишки, микробной транслокации, активации воспалительных реакций и, соответственно, прогрессировании ВИЧ-инфекции.

Гибель клеток стенки кишки (в т.ч. С04+ лимфоцитов) при ВИЧ-инфекции, также может способствовать повышенной проницаемости для компонентов микробных клеток. Выявленный факт повышения содержания дендритных клеток в стенке кишки требует дальнейшего изучения. Возможно, этот феномен демонстрирует «попытку» (хотя и неэффективную) ограничения транслокации микробных продуктов из полости кишки с участием факторов врожденного иммунитета и неизбежное в данной ситуации формирование системной воспалительной реакции.

Дислнпидемия и связь ее с маркерами микробной транслокации и

воспаления

В связи с тем, что эндотоксинемия и ассоциируемое с ней воспаление могут быть потенциальными факторами, способствующими развитию дислипидемии при ВИЧ-инфекции, мы провели анализ основных показателей липидного обмена в исследуемой группе.

Частота отклонений показателей липидов, несмотря на молодой возраст пациентов (в среднем 33,7±7,6 лет), была довольно высока. Чаще всего регистрировалось снижение холестерина ЛПВП (у 52% пациентов). Повышение холестерина ЛПНП отмечено у 35%, общего холестерина - у 23%, ТГ - у 22% пациентов. У 76% пациентов был изменен хотя бы один из вышеперечисленных показателей, у 22 % больных - повышен индекс атерогенности. Изменения липидного профиля с одинаковой частотой отмечались на всех стадиях заболевания.

Частота изменений большинства показателей не зависела от назначения АРВТ. Интересно, что в нашей группе АРВТ оказывала даже протективный эффект в отношении изменений ЛПВП: у больных на АРВТ снижение уровня холестерина ЛПВП встречалось значимо реже, чем у больных без АРВТ: ОЯ=0,39; 95%ДИ (0,18;0,85). Возможно, это обусловлено непродолжительным приемом антиретровирусных препаратов (средняя продолжительность приема препаратов в «группе АРВТ» была 12,5 месяцев).

Анализ связей бСЭ 14 с показателями липидного обмена позволил установить, что повышение концентрации бС014 сопровождается снижением уровня ЛПВП и повышением уровня ТГ (рисунок 3).

1234567S9 12345678S

г=-0,33 r=0,46

р=0,0046 SCD14, МКГ/МЛ р=0,00022 SCD14, МКГ/МЛ

Рисунок 3 — Корреляции концентрации sCDl4 с уровнями ЛПВП (левый график) и триглицеридов (правый график)

3.0

5 25 j

§ 2.0 1

S 1.5

Ё к»

С

0.5

Также выявлены: обратная корреляция концентрации ЛПВП с уровнями ферритина (г=-0,32; р=0,00024) и TNF-a (г=-0,63; р=0,000001) и прямая корреляция уровня ТГ с концентрацией IL-1 ß (г=0,34; р=0,0037).

Симптомы дислипидемии в популяции часто сочетаются с другими компонентами метаболического синдрома. Мы не анализировали в нашей работе частоту клинических проявлений метаболического синдрома (центрального ожирения и артериальной гипертензии). Тем не менее, преобладание среди больных лиц с нормальным и низким индексом массы тела (70,7±5,3% и 26,7±10,1%, соответственно) позволяет предположить невысокую частоту центрального ожирения в исследуемой группе больных. Данный факт, а также высокая частота регистрации дислипидемий у больных с ВИЧ-инфекцией подтверждает необходимость регулярного исследования показателей липидного обмена у всех пациентов, независимо от наличия клинических признаков метаболического синдрома и независимо от приема АРВТ с целью своевременного выявления изменений и их коррекции.

Таким образом, для течения ВИЧ-инфекции, в том числе у больных без АРВТ, характерны изменения показателей липидного обмена. Установлена связь этих нарушений с повышением уровня sCD14 - маркера микробной транслокации и активации моноцитов, а также с уровнями некоторых белков воспаления, что, на наш взгляд, подтверждает роль микробной транслокации и воспаления в развитии дислипидемии у больных ВИЧ-инфекцией.

Анемия хронического заболевания как проявление системного воспалительного ответа у больных ВИЧ-инфекцией Классическим для состояния хронического воспаления клинико-лабораторным синдромом является анемия хронического заболевания или анемия хронического воспаления [G. Weiss, L.T. Goodnough, 2005]. В связи с этим, мы подробно остановились на исследовании АХЗ при ВИЧ-инфекции: ее роли в структуре анемии, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, влиянии на

качество жизни пациентов, клинико-лабораторной характеристике, связи с маркерами воспаления и микробной транслокации и перспективами лечения.

Исследование заболеваемости анемией. При наблюдении за когортой установлено, что медиана времени развития анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией составила 1598 дней (4 года 138 дней). Отсюда следует, что в течение 4-4,5 лет после диагностики ВИЧ-инфекции у 50% больных следует ожидать развития анемии. Единственным модификатором эффекта явился пол. Медиана для мужчин составила 1709 дней, для женщин - 1059 дней (р=0,0004).

В основной исследуемой нами группе анемия была выявлена у 142 из 226 (62,8±3,2%) пациентов. Преобладала анемия со снижением коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТ) менее 0,2 (110 человек; 77,5±4%). Известно, что помимо истинного дефицита железа возможен функциональный его дефицит (характерный для АХЗ) ввиду нарушения физиологического распределения железа в организме [Means, R.T., 2003]. В исследуемой группе АХЗ (изолированная или в сочетании с ЖДА) была выявлена у 75 пациентов со снижением КНТ (68,1 ±4,4%). У 13 пациентов группы был также диагностирован туберкулез, в т.ч. у 5 - активный; у 18 - в анамнезе были проявления орофарингеального или урогенитального кандидоза, у 6 -волосистой лейкоплакии языка. Помимо этого у 2 женщин отмечена гиперменоррея, 2 пациента жаловались на частые носовые кровотечения, 2 - на кровоточивость десен.

Частота АХЗ в структуре анемии не зависела от пола, но возрастала с увеличением вирусной нагрузки и уменьшением количества С04+клеток. Установлено, что как среди больных с различными оппортунистическими заболеваниями, так и у пациентов без таковых, АХЗ диагностируется значительно чаще, чем ЖДА. У больных с оппортунистическими заболеваниями доля АХЗ несколько выше, чем в группе сравнения (общая частота АХЗ, в т.ч., в сочетании с ЖДА составляет 80% в группе с оппортунистическими инфекциями и 61,4% - без них; р>0,05). При этом вид оппортунистической инфекции практически не влияет на частоту АХЗ в структуре анемии. Т.о., можно считать, что АХЗ является частым и своего рода универсальным для ВИЧ-инфекции симптомом, обусловленным больше влиянием самого вируса и общего, характерного для заболевания, состояния воспаления, нежели отдельных оппортунистических инфекций.

Нами был проведён анализ зависимости итоговых компонент качества жизни в зависимости от степени тяжести анемии (рисунок 7). По физической итоговой компоненте качества жизни (PCS) статистически значимая разница с контрольной группой выявлена не только для пациентов со среднетяжелой и тяжелой анемией (НЬ<90 г/л), но и для больных с легкой формой анемии (НЬ 90-119 (129) г/л) (р=0,037 и р=0,044, соответственно). Различия средних значений ментальных итоговых компонент (MCS) между группами не установлены.

РС5 МСБ

* - различия между группами статистически значимы (р<0,05) Рисунок 4 - Медианы итоговых компонент качества жизни у больных с различной степенью тяжести анемии

Исследование взаимосвязи анемии и депрессивного синдрома у пациентов с ВИЧ-инфекцией. В подгруппе с анемией депрессивный синдром (соответственно шкалы Бека) встречался чаще, чем у больных без анемии: у 22 (73,3±8,1%) и у 30 (43,5±6%), пациентов, соответственно (р<0,005). Более того, у больных с анемией чаще отмечена тяжелая форма депрессивного синдрома (20% по сравнению с 4% -у больных без анемии; р<0,005). Среднегрупповой суммарный балл по шкале Бека в группе больных с анемией статистически значимо превышал таковой в группе без анемии: М±БО (95%ДИ) = 17,57±12,9 (13,5;20,5) и 10,06±8,1(7,7; 12,3), соответственно (р=0,007). Установлена обратная связь средней силы между выраженностью депрессивного синдрома и тяжестью анемии (г=-0,24; р^0,019). После стратификации больных по возрастным группам возраст оказался модификатором эффекта. У пациентов старшей возрастной группы вышеуказанная связь не прослеживается. Отношение превалентностей депрессивного синдрома в группах пациентов с анемией и без нее (РК (95%ДИ)) для пациентов возрастной группы 19-40 лет составил 1,83 (1,28;2,61); 12 = 8,85; р=0,0029. Соответственно, мы можем утверждать, что у ВИЧ-инфицированных пациентов моложе 40 лет депрессивный синдром при наличии анемии встречается в 1,8 раз чаще, чем в той же возрастной группе пациентов без анемии.

Клинико-лабораторная характеристика АХЗ у ВИЧ-инфицированных пациентов и связь ее с маркерами микробной транслокации и воспаления Значительная часть пациентов (41%) даже при активном расспросе не предъявляли жалоб, считающихся традиционно характерными для больных анемией. Чувствительность такого диагностического признака, как «классические» для анемии жалобы, в исследуемой группе больных составила 58,7%. Данный факт является, видимо, одной из причин гиподиагностики анемии хронического заболевания при ВИЧ-инфекции. Среди «прочих» жалоб пациентов лидируют жалобы на жидкий стул (у 24% больных).

У большинства больных с АХЗ отмечена анемия легкой формы (79,4±5,1%). Чаще отмечались гипорегенераторный, нормохромный, микро-или нормоцитарный типы процесса. Характерны низкие показатели сывороточного железа ( Ме [25-75%] = 7,55[4,95-10,33] мкМ/л) и ОЖСС (Ме [25-75%] = 46,95 [37,17-56,51] мкМ/л). Проведено исследование показателей эндотоксинемии и воспаления в группе АХЗ в сравнении с группой ЖДА (таблица 3).

Таблица 3 - Показатели эндотоксинемии и маркеров воспаления в

исследуемых группах

Лабораторные маркеры Больные с АХЗ, п=63; Ме[25%-75%1 Больные с ЖДА, п=35; Ме[25%-75%1 Р Контрольная группа Ме[25%-75%1

ЛПС, EU/ml 1,92 [0,68-3,84]* 1,36 [0,68-1,921* 0,049 0,68 [0,48-0,681

AT к RE-ГЛП, у.е.о.п. 111,04 [72,79-94, Ц§ 139,33 [73,6-245,11 0,108 153,7 [108,2-198,41

AT к ОАЭ, у.е.о.п. 234,19 [130,65-429,961§ 275,07 [186,13475,081 0,113 307,89 [240,71-420,2]

sCD14, мкг/мл 3,19 [2,31-4,78]* 2,5 [2,110-3,061* 0,034 1,91 [1,67-2,221

IL-lß, пг/мл 25,09 [4,3-40,491* 17,01 [0,8-60,431 * 0,997 0,0 [0,0-0,241

TNF-a, пг/мл 4,21 [0-8,885]* 3,31 [0,12-6,361* 0,74 0,0 [0,0-0,1191

С-РБ, мг/л 3,54 [0,19-38,26]* 0,66 [0-5,361 0,04 0,1 [0,0-0,821

Ферритин, нг/мл 246,1 [66,88-412,51* 1 5,75 [2,49-11,391* 0,000 00 71 [48,6-119,81

р - статистическая значимость различий показателей групп с АХЗ и ЖДА; * - статистическая значимость различий с показателями контрольной группы, р <0,005; § - статистическая значимость различий с показателями контрольной группы р <0,1.

Уровни ЛПС и sCD14 в группе больных с АХЗ статистически значимо превышали показатели группы с ЖДА, что может расцениваться как более высокий уровень микробной транслокации в данной группе больных. Одновременно с этим в группе АХЗ чаще выявлялись жалобы на нарушения стула (жидкий стул отмечали 15 человек, запоры — 2 человека), чем в группе ЖДА (жидкий стул у 3 пациентов, запоры - у одного). Различия относительных показателей частоты нарушений стула между группами были статистически значимы (27±5,6% - в группе с АХЗ и 11,4±5,4% - в группе с ЖДА; р<0,05). Уровни антител как к RE-ГЛП, так и к ОАЭ в обеих группах, особенно, в группе АХЗ, имеют тенденцию к снижению при сравнении с показателями контрольной группы, хотя различия между группами недостоверны. Тем не менее, некоторое снижение уровня «антиэндотоксиновых» антител, выполняющих опсонизирующую функцию, может способствовать большим концентрациям свободного ЛПС в крови и большим возможностям связывания его с TLR4 с последующей активацией эффекторных клеток.

В группе АХЗ при сравнении с группой ЖДА выявлены достоверно более высокие показатели уровней острофазных белков - С-РБ и ферритина и относительно низкий уровень ОЖСС, отражающего содержание в крови трансферрина — отрицательного белка острой фазы. Анализ связей уровня гемоглобина с концентрацией маркеров микробной транслокации и воспаления позволил установить умеренную обратную связь уровня гемоглобина с sCD14 (г=-0,7; р=0,002) и с TNF-a (r=-0,51 ; р=0,03).

Поскольку одним из патогенетических звеньев развития анемии при хроническом воспалении считают нарушение продукции эритропоэтина почками в ответ на снижение уровня гемоглобина крови и гипоксию [Opasich С. et ai., 2005], мы провели исследование содержания ЭПО и связи его с уровнями НЬ в исследуемых группах. Уровень ЭПО превышал максимальный референтный показатель (27 МЕ/л) у 15 (23,8±5,4%) больных с АХЗ и у 8 (22,9±7,1%) больных с ЖДА. Установлены значимые отрицательные корреляционные связи гемоглобина с ЭПО не только в группе ЖДА (г=-0,8; р=0,00005), но и в группе АХЗ (г=-0,5; р=0,0003), хотя для группы ЖДА характерна большая сила связи.

Продемонстрированное нами повышение продукции эритропоэтина в ответ на снижение уровня гемоглобина противоречит распространенному мнению об отсутствии такового при анемии на фоне различных хронических воспалительных заболеваний [Miller C.B. et al, 1990; Papadaki H.A. et al., 2002; Theurl I. et al., 2006]. Полученные результаты, на наш взгляд, позволяют говорить о том, что подавление синтеза эритропоэтина цитокинами не играет существенной роли в генезе АХЗ при ВИЧ-инфекции. Это, в определенной мере, подтверждается отсутствием статистически значимой корреляции эритропоэтина с уровнем провоспалительных цитокинов. Более значимую роль в развитии анемии хронического заболевания при ВИЧ-инфекции играют, по-

видимому, другие механизмы, такие, к примеру, как цитокин-опосредованное снижение чувствительности клеток костного мозга к эритропоэтину и активация процессов апоптоза клеток-предшественников эритроцитов.

Динамика уровня гемоглобина у больных анемией хронического заболевания на фоне антиретровирусной и патогенетической терапии

Мы оценили влияние АРВТ на динамику показателей гемоглобина у 21 пациента с изолированной АХЗ и при её сочетании с железодефицитной анемией. Назначение АРВТ ассоциировалось с динамичным повышением уровня гемоглобина у пациентов с АХЗ. Статистически значимое повышение среднегруппового уровня гемоглобина зарегистрировано уже через 3 месяца после начала терапии (р=0,0016). В течения года от начала лечения анемия разрешилась полностью у девяти пациентов (рисунок 8).

180

160

140

t_ 120

£

К

©

О 100

Е

о

ё 80

L,

60

0 3 6 9 12 Время от начала АРВТ,

месяцы

о Mean □ Mean+SD I«ean±1,9B*SD

Рисунок 5 - Изменения среднегруппового уровня гемоглобина у больных в

течение первого года лечения антиретровирусными препаратами

Для подтверждения возможного участия ЛПС в активации воспалительных реакций при ВИЧ-инфекции мы предприняли попытку выяснить эффективность в лечении анемии хронического заболевания комплекса терапии, направленной на уменьшение абсорбции и активацию элиминации эндотоксина из организма. 4-недельный курс лечения, ранее апробированный другими авторами при лечении различных заболеваний, сопровождающихся гиперэндотоксинемией [.Лазарева С.И. и др.. 2005; Энукидзе Г.Г. и др., 2007] включал: бифидумбактерии («Биомед») - по 5 доз 3

раза в день за 30 минут до еды; энтеросгель - по 1 чайной ложке 3 раза в день за 1,5-2 часа до еды; урсодезоксихолевуго кислоту («Урсосан») - по 2 капсулы в день перед сном; почечный чай - по 100 мл 2-3 раза в день.

Исследуемую группу составили 20 ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией хронического заболевания. 12 пациентов находились на третьей (субклинической) стадии заболевания, 8 - на четвертой. 8 человек получали АРВТ. На момент начала лечения симптомы активных оппортунистических заболеваний не отмечались. Среднее содержание С04+лимфоцитов (M±SD) составило 356±224/мкл. У 16 пациентов была выявлена анемия легкой степени (уровень гемоглобина от 90 г/л до 120 г/л у женщин, от 90 до 130 г/л - у мужчин); у 4 человек - анемия средней степени тяжести (уровень гемоглобина от 70 до 90 г/л). Наиболее частыми были жалобы на слабость, утомляемость, сонливость. Нарушения стула отмечали 6 пациентов.

В результате проведенного лечения отмечено снижение в сыворотке крови уровней ЛПС, sCD14 и IL-lß (р=0,04, р=0,0004, р=0,026, соответственно). Повышение уровня Hb после курса лечения отмечено у 15 человек (75%); при этом у 10 пациентов (50%) наблюдалась нормализация показателей гемоглобина. 18 пациентов после проведенного лечения отметили общее улучшение самочувствия; нормализация стула отмечена у пяти больных. Наиболее убедительный эффект продемонстрирован в подгруппе больных, не получающих АРВТ. Полученные результаты, свидетельствующие об эффективности использования в лечении анемии хронического заболевания терапии, направленной на элиминацию из организма ЛПС, на наш взгляд, являются подтверждением роли эндотоксина грамотрицательных бактерий в патогенезе анемии хронического заболевания и, в целом, хронического воспаления у больных ВИЧ-инфекцией.

ВЫВОДЫ

1. ВИЧ-инфекция характеризуется повышением показателей маркеров системного воспаления. Высокие уровни IL-lß и TNF-a отмечаются независимо от стадии заболевания, наличия оппортунистических инфекций, уровня CD4+ лимфоцитов. Клиническое прогрессирование заболевания и рост вирусной нагрузки ассоциированы с повышением концентраций ферритина, С-реактивного белка, СОЭ, TNF-a, снижением ОЖСС.

2. ВИЧ-инфекция, независимо от стадии заболевания и антиретровирусной терапии сопровождается эндотоксинемией и изменениями показателей антиэндотоксинового иммунитета. Показатели концентраций ЛПС и sCD14 исследуемой группы превышают уровни здоровых: для ЛПС Ме [25%-75%] =1,44 [0,68-3,84] EU/ml и 0,68 [0,48-0,68] EU/ml, соответственно; р=0,0008; для SCD14 - Ме [25%-75%] = 2,96 [2,46-3,7] мкг/мл и 1,91 [1,67-2,22] мкг/мл, соответственно; р=0,0005). Концентрации ЛПС выше максимальных показателей группы здоровых людей отмечены у 53,1% больных, sCD14 - у 52,9% больных. Отклонения уровней антител к RE-ГЛП и ОАЭ выявлены у

59,3% и у 46,0% больных, соответственно. Эндотоксин является одним из индукторов воспалительного ответа при ВИЧ-инфекции, что подтверждается корреляцией его с 1Ь-1Р; связями бСОИ с Т№-а, ферритином, ОЖСС, количеством лейкоцитов периферической крови и СОЭ.

3. Уровень вСОМ связан с прогрессированием ВИЧ-инфекции, что подтверждается большими концентрациями бС014 на четвертой клинической стадии заболевания в сравнении с третьей (р=0,0006) и обратной корреляцией показателя бСОИ с уровнем СБ4+клеток. ВИЧ-инфицированные пациенты с уровнем вСБМ более 2,94 мкг/мл, независимо от стадии заболевания и исходного уровня СБ4+клеток, имеют больший риск снижения СБ4+лимфоцитов в отсутствие АРВТ, нежели пациенты с меньшим уровнем зС014: ИЯ (95% ДИ) = 7,9 (1,1; 53,9), а также наибольший риск иммунологической неэффективности антиретровирусной терапии: 1Ш (95% ДИ) = 2,69 (1,02; 7,1).

4. Мутантный генотип гена ТЫ14 по полиморфизму Азр29901у (896 А/в) у женщин в отличие от мужчин ассоциирован с относительно медленным прогрессированием ВИЧ-инфекции: СЖ (95% ДИ) = 0,095 (0,01; 0,89).

5. Нарушения микробиоценоза кишечника типичны для всех стадий ВИЧ-инфекции. У 82% больных наблюдается снижение удельного веса индигенных бактерий, преимущественно, бифидобактерий, у 58% - избыточный рост условно-патогенных микроорганизмов. Низкий уровень С04+лимфоцитов и наличие оппортунистических инфекций ассоциированы с большей частотой и выраженностью микробиологических изменений. Концентрация эндотоксина сыворотки крови выше в группе больных с дисфункцией кишечника, чем без таковых (р=0,024).

6. При ВИЧ-инфекции, вне зависимости от АРВТ, высока частота дислипидемии. Метаболические нарушения связаны с процессами микробной транслокации и воспаления: высокие концентрации эСЭМ ассоциированы со снижением уровня ЛПВП (г=-0,33, р=0,0046) и повышением уровня триглицеридов (г=0,45, р=0,0002); уровень ЛПВП обратно коррелирует с концентрацией ферритина и ТОТ-«; уровень триглицеридов прямо связан с концентрацией 1Ь-1р.

7. Значимость анемии при ВИЧ-инфекции обусловлена высокой заболеваемостью, ее влиянием на качество жизни, связью с развитием депрессивного синдрома у больных моложе 40 лет. У пациентов со снижением коэффициента насыщения трансферрина железом наиболее частым вариантом является анемия хронического заболевания, частота которой не зависит от пола и наличия оппортунистических инфекций, но возрастает с увеличением вирусной нагрузки и уменьшением количества СБ4+клеток.

8. Анемия хронического заболевания при ВИЧ-инфекции характеризуется: преобладанием легких форм; преимущественно гипорегенераторным, микро-или нормоцитарным, нормохромным типами процесса, низкими показателями

сывороточного железа; повышением продукции эритропоэтина в ответ на снижение гемоглобина; повышением уровней маркеров микробной транслокации - ЛПС и sCD14 одновременно с высокими показателями острофазных белков - С-РБ и ферритина и относительно низким уровнем ОЖСС; обратной корреляцией концентрации гемоглобина с уровнями sCD14 (г=-0,7; р=0,002) и TNF-a (r=-0,51; р=0,03).

9. Антиретровирусная терапия является эффективным способом лечения анемии хронического заболевания у больных ВИЧ-инфекцией. Использование комплекса препаратов, направленных на элиминацию эндотоксина, способствует снижению уровней эндотоксина сыворотки (р=0,04), sCD14 (р=0,0004) и lL-ip (р=0,026), что сопровождается повышением показателей гемоглобина (р=0,0001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки прогноза течения ВИЧ-инфекции следует проводить определение концентрации sCD14. Рекомендован строгий контроль своевременности и полноты диспансеризации пациентов с уровнем sCD14 более 2,94 мкг/л в связи с риском быстрого прогрессирования заболевания.

2. Целесообразно включение в стандарты обследования пациентов с ВИЧ-инфекцией исследования кала на дисбиоз с последующей коррекцией выявленных изменений. Настоятельно рекомендовано проведение данного обследования у больных с анемией и (или) дислштидемией.

3. Рекомендуется определение липидного профиля (ЛПВП, ЛПНП, ТГ, общего холестерина) при каждой диспансеризации у всех больных.

4. В целях повышения качества жизни ВИЧ-инфицированных пациентов следует акцентировать внимание врачей к клинико-лабораторным симптомам анемии и к своевременному лечению, в том числе, даже ее легких форм (с содержанием гемоглобина более 90 г/л).

5. С учетом высокой частоты анемии хронического заболевания у больных ВИЧ-инфекцией, особенно у больных со снижением С04+лимфоцитов менее 200 в 1 мкл и/или высокой вирусной нагрузкой более 100.000 копий/мл рекомендуется проведение тщательной дифференциальной диагностики АХЗ и ЖДА. Назначение препаратов железа целесообразно только пациентам со снижением КНТ менее 0,2 и уровнем ферритина менее 30 нг/мл. В остальных случаях для решения вопроса о лечении препаратами железа необходимо определение соотношения PPT/log ферритина. Настоятельно не рекомендуется эмпирическое назначение препаратов железа больным с глубокой иммуносупрессией.

6. Рекомендуется назначение АРВТ больным с анемией хронического заболевания.

7. В дополнение к АРВТ в лечении больных с анемией хронического заболевания рекомендуется использование в течение 4 недель комплекса терапии, включающего бифидумбактерин - по 5 доз 3 раза в день за 30 минут

до еды; энтеросгель - по 1 ч.л. 3 раза в день за 1,5-2 часа до еды; урсодезоксихолевую кислоту («Урсосан») - по 2 капсулы в день перед сном; почечный чай - по 100 мл 2-3 раза в день.

8. У ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией целесообразна оценка наличия и выраженности депрессии с последующей коррекцией выявленных изменений.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Перспективы дальнейшей разработки темы лежат в продолжении изучения роли различных факторов, способствующих активации воспалительных реакций при ВИЧ-инфекции и прогрессированию заболевания. Определенный интерес представляет продолжение работ по изучению генетических полиморфизмов TLR4, которые оказывают влияние на способность эффекторных клеток активироваться под действием ЛПС. Планируется продолжение исследований динамики и функционального состояния дендритных клеток (содержание их в крови у больных с разной степенью иммуносупрессии и морфологические исследования стенки кишки) для выяснения роли их в процессах гиперактивации иммунной системы. Необходимо проведение когортного исследования для оценки причинно-следственной связи анемии с депрессией в ВИЧ-популяции.

В связи с тем, что основной причиной смертности ВИЧ-инфицированных людей в развитых странах являются сердечно-сосудистые события, перспективными представляются когортные эпидемиологические исследования по оценке частоты и выраженности метаболических нарушений и эндотелиальной дисфункции при ВИЧ-инфекции, зависимости их от стадии заболевания, приема антиретровирусных препаратов, популяционных факторов риска. Разработка новых методов патогенетической терапии, направленных на подавление избыточного воспалительного ответа и микробной траслокации, будет способствовать увеличению продолжительности жизни пациентов с ВИЧ-инфекцией и повышению ее качества.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хасанова, Г.Р. Анализ клинико-лабораторных данных больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от выраженности иммуносупрессии / Г.Р. Хасанова, Е.Ю. Степанова // Материалы конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией». - СПб., 2004 - С 261-262.

2. Хасанова, Г.Р. Роль женщин в эпидемии ВИЧ-инфекции в республике Татарстан / Г.Р. Хасанова, O.A. Назарова, Д.А. Бикмухаметов // Журнал «Медлайн-экспресс». - 2005. -№5 (181). - С.7 (Материалы конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций», СПб., 2005).

3. Хасанова, Г.Р. ВИЧ-инфекция у женщин: эпидемиологические аспекты / Г.Р. Хасанова, O.A. Назарова // Казанский медицинский журнал. - 2005. - Т. 86 - Прил -С.86-87.

4. Хасанова, Г.Р. Социальный статус ВИЧ-инфицированных женщин, ставших матерями / Г.Р. Хасанова, O.A. Назарова // Казанский медицинский журнал. - 2005. - Т. 86. - Прил. О 87-88

5 Хасанова, Г .Р. Анемия у детей, рождённых ВИЧ-инфицированными женщинами / Г.Р. Хасанова, A.A. Абросимова, М.В. Макарова и др. // Казанский медицинский журнал. -2006. - Т. 87. - Прил. - С. 92 (Материалы III региональной научно-практическои конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе», Казань, 2006).

6 The attitude of pregnant women to a problem of HIV-mfection / O.A. Nazarova, G.R. Khasanova, L.M. Mukharyamova, V.A. Anokhin // XVI International AIDS conference. -Toronto Canada. - 13-14 August 2006; 2006 - abstracts.org; CDC 0786.

7. Бикмухаметов, Д.А. Антиретровирусная терапия: вопросы приверженности лечению / Д.А. Бикмухаметов, В.А. Анохин, Г.Р. Хасанова, O.A. Назарова //

Инфекционные болезни. - 2007. - Т.5, №2. - С.48-54.

8 Абросимова, A.A. Анемии у ВИЧ-инфицированных детей / A.A. Абросимова, I Л . Хасанова, М.В. Макарова // Материалы юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии». - Казань, 2007. - С.39.

9 Абросимова, A.A. Случай летального исхода от пневмоцистной пневмонии при ВИЧ-инфекции / Абросимова A.A., Л.М. Малышева, Г.Р. Хасанова // Материалы XII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине». -Казань, 2007. - С. 78.

10. Хасанова, Г.Р. Анемия у ВИЧ-инфицированных пациентов / Г.Р. Хасанова, ь.кл Степанова, М.В. Макарова // Неврологический вестник. - 2007. - Т. XXXIX, вып. 3. -Прил. - С. 191-192 (Материалы IV региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе», Казань, 2007). 11 Хасанова, Г.Р. Отношение к ВИЧ-инфицированным женщинам в медицинском сообществе / Г.Р. Хасанова, O.A. Назарова, Л.М. Мухарямова // Неврологический вестник. - 2007. - Т. XXXIX, вып. 3. - Прил. - С. 191 (Материалы IV региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе», Казань, 2007).

12. Анализ летальных исходов от пневмоний у больных ВИЧ-инфекциеи / В.А. Анохин, В А Саматов В.В. Гатауллин и др. И Неврологический вестник. - 2007. - Т. XXXIX, вып 3 - Прил. - С. 40-41 (Материалы IV региональной научно-практическои конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе», Казань, 2007).

13 Назарова, O.A. Социальный портрет ВИЧ-инфицированных женщин, родивших дегей в г. Казани / O.A. Назарова, Г.Р. Хасанова // Практическая медицина. - 2008. -№6(30) - С.88 (Материалы V Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе», Казань, 2008)

14 Биккинина, О.И. Анемия у ВИЧ-инфицированных пациентов / О.И. Биккинина, I .Р. Хасанова // Сборник тезисов 82-ой Всероссийской студенческой научной конференции. - Казань, 2008. - С. 95.

15. Анемия и ВИЧ-инфекция / Г.Р. Хасанова, ЕЛО. Степанова, В.А. Анохин, A.A. Абросимова II Инфекционные болезни. - 2009. - Т. 7, № 3. - С. 58-61.

16 Степанова, ЕЮ Исследование показателей метаболизма железа у ВИЧ-инфицированных

пациентов с анемией / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова // Инфекционные болезни. - 2010. - Т. 8. - Прил. 1. - С. 304-305 (Материалы II ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням, М., 2010)

17. Степанова, Е.Ю. Изменение уровня эритропоэтина на фоне ВИЧ-инфекции / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова, В.А. Анохин // Инфекционные болезни. — 2010. — Т. 8. - Прил. 1. - С. 305 (Материалы II ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням, М., 2010)

18. Степанова, Е.Ю. Лабораторная характеристика анемии у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от выраженности иммуносупрессии / Г.Р. Хасанова, Е.Ю. Степанова, В.А. Анохин // Инфекционные болезни. - 2010. - Т. 8. - Прил. 1. -). - С. 348-349 (Материалы II ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням, М., 2010).

19. Степанова, Е.Ю. Особенности диагностики дефицита железа у ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова // Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 85-летию кафедры инфекционных болезней Казанского гос. мед. университета «Актуальные вопросы инфектологии». - Казань, 2010. — С. 48.

20. Степанова, Е.Ю. Уровень эритропоэтина у ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова, В.А. Анохин // Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвящённой 85-летию кафедры инфекционных болезней Казанского гос. мед. университета «Актуальные вопросы инфектологии». - Казань, 2010. - С. 47.

21. Степанова, Е.Ю. Влияние анемии на качество жизни ВИЧ-инфицированных пациентов / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова, В.А. Анохин // Астраханский медицинский журнал. — 2010. — Т.5, №2. — С. 110-114.

22. Вероятность развития анемии у больных ВИЧ-инфекцией / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова, В.А. Анохин и др. // Инфекционные болезни. - 2010. - № 3. — С. 9-12.

23. Биккинина О.И. Уровень эндотоксина у ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией / О.И. Биккинина, Г.Р. Хасанова // Журнал инфекционной патологии. - 2010. - Т. 17, № 3,-С. 164-165.

24. Хасанова, Г.Р. Динамика уровня гемоглобина у ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией хронического заболевания на фоне АРВТ. / Г.Р. Хасанова, Е.Ю. Степанова //Журнал инфекционной патологии. - 2010. - Т. 17, № 3. - С.206.

25. Хасанова, Г.Р. Эпидемиологическая характеристика анемии у больных ВИЧ-инфекцией / Г.Р. Хасанова, Д.А. Бикмухаметова, Е.Ю. Степанова // Журнал инфекционной патологии. - 2010. — Г. 17, № 3. - С.206.

26. Абросимова, A.A. Роль парвовирусной инфекции в развитии анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов / A.A. Абросимова, Г.Р. Хасанова, В.А. Анохин // Материалы III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. -М„ 2011.-С.6.

27. Влияние антиретровирусной терапии на динамику уровня гемоглобина у пациентов с ВИЧ-инфекцией / Г.Р. Хасанова, A.A. Абросимова, В.А. Анохин, Н.И. Галиуллин // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики». -Казань, 2011.-С.104-105.

28. Оценка вероятности развития анемии у больных с ВИЧ-инфекцией с использованием метода Каплан-Майера / Г.Р. Хасанова, В.А. Анохин, A.A. Абросимова, Ф.И. Нагимова // Современные технологии в медицине. - 2011 - Т. 4. -С. 109-112.

29. Биккинина, О.И. Влияние эггдотоксинемии на развитие анемии хронического заболевания у ВИЧ-инфицированных пациентов / О.И. Биккинина, Г.Р. Хасанова, Ф.И. Нагимова // Материалы III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - М., 2011. - С. 45.

30. Показатели эндотоксинемии и антиэндотоксинового иммунитета у больных ВИЧ-инфекцией, употребляющих психоактивные вещества / Г.Р. Хасанова, О.И. Биккинина Ф.И. Нагимова, Н.И. Галиуллин // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики». - Казань, 2011. - С. 13-14.

31. Анохин, В.А. Показатели сывороточного эндотоксина у больных ВИЧ-инфекцией не зависят от коинфицирования вирусами парентеральных гепатитов / В.А. Анохин, Г.Р. Хасанова, О.И. Биккинина // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики». - Казань, 2011. - С. 5.

32. Степанова, Е.Ю. Нерациональность эмпирического применения препаратов железа у больных ВИЧ-инфекцией со снижением уровня гемоглобина /Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова, Ф.И. Нагимова // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики». - Казань, 2011 г. - С.85-86.

33. Хасанова, Г.Р. Метаболизм железа у ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией. /Г.Р. Хасанова // Инфекционные болезни. - 2011 . - №.1 - С.11-13.

34. Хасанова, Г.Р. К вопросу о патогенезе ВИЧ-инфекции: роль активации иммунной системы в прогрессировании заболевания. // Г.Р. Хасанова, И.Г. Мустафин, В.А. Анохин // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012. - №3. -С.47-52.

35. Хасанова, Г.Р. Нарушение барьерной функции стенки кишки н микробная транслокация при ВИЧ-инфекции // Г.Р. Хасанова // Журнал инфектологии. -2012.-Т.4, №3.- С.35-41.

36. Хасанова, Г.Р. Анемия хронического заболевания и ВИЧ-инфекция // Г.Р. Хасанова // Практическая медицина. - 2012. - №1 (56). - С.49-51.

37. Кишечный эндотоксин как вероятный индуктор системного воспалительного ответа при ВИЧ-инфекции / Г.Р. Хасанова, В.А. Анохин, О.И. Биккинина и др. И Практическая медицина. - 2012. - №1. - С. 52-55.

38. Нарушения микробиоценоза кишечника у пациентов у пациентов с ВИЧ-инфекцией / О.И. Биккинина, Е.Ю. Котляр, Г.Р. Хасанова, Андиржанова Э.И. // Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - М., 2012. - С. 55.

39. Биккинина, О.И. Повышение уровня провоспалительного цитокина интерлейкина-lß у больных с ВИЧ-инфекцией / О.И. Биккинина, Г.Р. Хасанова // Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - М., 2012. - С.409.

40. Хасанова, Г.Р. Состояние микробиоценоза кишечника у ВИЧ-инфицированных пациентов / Г.Р. Хасанова, О.И. Биккинина // Материалы XVII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине». - Казань, 2012. - С. 43.

41. Роль цитомегаловирусной инфекции в развитии анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов в Республике Татарстан / A.A. Абросимова, Г.Р. Хасанова, Г.Ф. Валеева, А.Т. Бешимов // Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - М., 2012,-С.5.

42. Хасанова, Г.Р. Повышение уровня провоспалительного цитокина интерлейкин-lß у больных с ВИЧ-инфекцией / Г.Р. Хасанова, О.И. Биккинина // Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - М.. - 2012. -С.409.

43. Биккинина, О.И. Состояние микробиоценоза кашечника у ВИЧ-инфицированных пациентов / О.И. Биккинина, Г.Р. Хасанова // Материалы XVII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине». - Казань, 2012. - С.43.

44. Хасанова, Г.Р. Анемия хронического заболевания у пациентов с ВИЧ-инфекцией / Г.Р. Хасанова//Журнал международной медицины. - 2012.- №1. - С.117-120.

45. Хасанова, Г.Р. Характеристика показателей феррокинетики у ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией / Г.Р. Хасанова, Е.Ю. Степанова, Ф.И. Нагимова //Сборник научных статей IV Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке". - Казань, 2012,- С. 834-838.

46. Нарушения микробиоценоза кишечника у больных ВИЧ-инфекцией / Г.Р. Хасанова, В.А. Анохин, О.И. Биккннина и др. // Казанский медицинский журнал -2013.-Т. 94, №1.- С. 34-39.

47. Системный воспалительный ответ и прогрессирование ВИЧ-инфекции / Г.Р. Хасанова, О.И. Биккинина, Л.Б. Акчурина и др. // Вестник современной клинической медицины. - 2013. - Т.6, Вып.З. - С.21-27.

48. Хасанова, Г.Р. Микробная транслокация и системный воспалительный ответ при ВИЧ-инфекции. // Г.Р. Хасанова, О.И. Биккинина, В.А. Анохин // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2013.- №5.-С. 508-512.

49. Хасанова, Г.Р. Анемия хронического заболевания у женщин с ВИЧ-инфекцией / Г.Р. Хасанова, Е.Ю. Степанова, Ф.И. Нагимова // Сборник статей и тезисов научно-практической конференции «ВИЧ-инфекция у женщин и детей. Актуальные вопросы совершенствования профилактики, диагностики и лечения». - СПб, 2013. - С. 113-117.

50. Хасанова, Г.Р. Активация иммунной системы у больных ВИЧ-инфекцией /Г.Р. Хасанова, О.И. Биккинина // Медицина и качество жизни. -2013. - № 2.-С. 31-32.

51. Хасанова, Г.Р. Депрессия у молодых ВИЧ-инфицированных женщин связана с анемией. / Г.Р. Хасанова, Л.Р. Ибниева // Сборник статей и тезисов научно-практической конференции «ВИЧ-инфекция у женщин и детей. Актуальные вопросы совершенствования профилактики, диагностики и лечения». - СПб., 2013. - С. 108-112.

52. Хасанова, Г.Р. Микробная транслокация и активация воспалительных реакций у больных ВИЧ-инфекцией / Г.Р. Хасанова, О.И. Биккинина // Материалы Всероссийской заочной научно-практической конференции с международным участием «Микробиология в современной медицине». - Казань, 2013. - С. 120-122.

53. Степанова, Е.Ю. Случай рецидивирующего криптококкового менингита при ВИЧ-инфекции /Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова // Вестник современной клинической медицины.-2013.-Т.6, вып.З,- С. 116-117.

54. Биккинина, О.И. Эндотоксинемия и повышение провоспалительных цитокинов при ВИЧ-инфекции / О.И. Биккинина, Г.Р. Хасанова // Материалы 87-й Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых, посвященной 155-летию со дня рождения Л.О. Даршкевича. - Казань, 2013. - С. 130.

55. Биккинина, О.И. Эффективность лечения анемии хронического заболевания с использованием «Антиэндотоксиновой составляющей» у больных ВИЧ-инфекцией / О.И. Биккинина, Г.Р. Хасанова, Ф.И. Нагимова // Вестник современной клинической медицины. - 2013. - Т. 6, № 3. - С. 93.

56. Эндотоксиновая агрессия в индукции персистирующего синдрома системного воспалительного ответа у ВИЧ-инфицированных больных / Г.Р. Хасанова, О.И. Биккинина, И.Л. Аниховская и др. // Материалы IV Всероссийского съезда патологоанатомов. - Белгород, 2013. - С. 141-143.

57. Хасанова, Г.Р. Депрессия у молодых ВИЧ-инфицированных пациентов связана с анемией / Г.Р. Хасанова, О.И. Биккинина, В.А. Анохин II Казанский медицинский журнал. - 2013. - Т. 94, № 4. - С. 445-450.

58. Хасанова, Г.Р. Варианты течения и прогреесирования ВИЧ-инфекции / ГР Хасанова, Л.Б. Акчурина, В.А. Анохин // Инфекционные болезни. - 2013 - Т И №1.-С. 72-77. ' '

59. Анохин В.А. Полиморфизм тол-лайк-рецептора 4 и инфекционные болезни. / В.А. Анохин, Л.Б. Акчурина, Г.Р. Хасянова // Инфекционные болезни. - 2013 -Т 11 №4. - С.60-64. '

60 Хасанова, Г.Р. Роль полиморфизмов То11-Нке-рецептора 4 в прогрессировании ВИЧ-инфекции / Г.Р. Хасанова, Л.Б. Акчурина, В.А. Анохин и др. // Журнал международной медицины. -2013. -№4(5). -С. 109-112. __

61. Хасанова, Г.Р. Поражение кишечника и индукция воспалительных реакции при ВИЧ-инфекции. / Г.Р. Хасанова, Л.Б. Акчурина, В.А. Анохин и др. // Журнал международной медицины.-2013.-№4(5).-С. 113-116.

62. Первый случай рецидивирующего криптококкового менингита у ВИЧ-инфицированного пациента в Татарстане: диагностика и лечение / ЕЛО. Степанова, E.H. Шахбазова, E.H. Жадько и др. /У Проблемы медицинской микологии. - 2014,- Т. 16, №2. -С. 133 (Тезисы докладов XVII Кашкинских чтений, СПб., 2014).

63. Хасанова, Г.Р. Эритропоэтин и анемия хронического заболевания у больных ВИЧ-инфекцией / Г.Р. Хасанова, Е.Ю. Степанова, И.Г. Мустафин // Практическая медицина. - 2014. - №1(77). - С.129-133.

64. Хасаповя, Г.Р. Значение уровня растворимого рецептора CD14 для прогноза прогрессирования ВИЧ-инфекции / Г.Р. Хасанова, В.А. Анохин, Ф.И. Нагимова И Практическая медицина. - 2014. - №2 (78). - С.119-123.

65. Хасанова, Г.Р. Роль микробной транслокации в развитии анемии хронического заболевания у больных ВИЧ-инфекцией / Г.Р. Хасанова, О.И. Биккинина, В.А. Анохин // Практическая медицина. - 2014. -№5 (81). - С.122-126.

66. Хасанова, Г.Р. Синдром липодистрофии у больных ВИЧ-инфекцией / Г.Р. Хасанова // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2014. - №3. - С. 63-69.

67. Полиморфизмы Толл-лайк рецептора 4 и ВИЧ-инфекция / Л.Б. Акчурина, В.А. Анохин, Г.Р. Хасанова и др. // Инфекционные болезни. - 2014. - Т.13. - №3. - С. 5-9.

68. Хасанова, Г.Р. Частота дислипидемин у пациентов с ВИЧ-инфекцией и связь ее с маркерами микробной транслокацни и воспаления / Г.Р. Хасанова // Вестник современной клинической медицины. - 2014. - Т.7, вып.4. - С. 49-52 .

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АРВТ антиретровирусная терапия

А/т антитела

АХЗ анемия хронического заболевания

ВААРТ высокоактивная антиретровирусная терапия

ДИ доверительный интервал

ЖДА железодефицитная анемия

КГМУ Казанский государственный медицинский университет

лпвп липопротеины высокой плотности

лпнп липопротеины низкой плотности

лпс липополисахарид

МБК микробиоценоз кишечника

ОАЭ общий антиген энтеробактерий

ОЖСС общая железосвязывающая способность сыворотки

«РЦПБ СПИД и «Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и

ИЗ МЗ РТ» инфекционными заболеваниями Министерства здравоохранения

Республики Татарстан»

С-РБ С-реактивный белок

ТГ триглицериды

УПФ условно-патогенная флора

хвг хронический вирусный гепатит

эпо эритропоэтин

Hb гемоглобин

IL-ip интерлейкин-ip

MCS ментальная компонента качества жизни

Me [25-75%] медиана (межквартильный размах)

0R odds ratio (отношение шансов)

физическая компонента качества жизни

^ prevalence ratio (отношение превалентностей)

RE-ГЛП RE-гликолипид Sal. minnesota

RR risk ratio (относительный риск)

SCD14 растворимый рецептор CD 14

TLR Toll-like рецептор-4 (толл-лайк-рецептор4)

TNF-a фактор некроза опухоли a

Подписано в печатыб .10.14

Объем 2 пл. Тираж 100 экз_

Формат 60x84/16 Заказ № 746

Типография ВМедА, 194044, СПб., уд. Академика Лебедева, 6.