Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Клинико-патогенетические аспекты реактивных артритов при некоторых кишечных и урогенитальных инфекциях

3 0 911"'

Академия медицинских наук СССР ИНСТИТУТ РЕВМАТОЛОГИИ

На правах рукописи

СИДЕЯЬНИКОВА Светлана Михайловна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕАКТИВНЫХ АРТРИТОВ ПРИ НЕКОТОРЫХ КИШЕЧНЫХ И УРОГЕНИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЯХ

14.00.39 - Ревматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1991

Работа выполнена в Институте ревматологии АМН СССР.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

профессор Н.Н.КУЗЬМИНА

доктор медицинских наук 'профессор Т.Г.ТРАЯНОВА

доктор медицинских наук 1 В.Л.ПОПОВ

Ведущее учреждение: П-й МОЛГМИ им. Н.И.Пирогова

Защита состоится *_"_ 19 91г. в часов

на заседании специализированного совета Д 001,18.01 при Институте ревматологии АМН СССР (115522, Москва, Каширское шоссе, д.34-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института ревматологии АМН СССР.

Автореферат разослан " 1Э93г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

А.А.МОТОВИЛОВ

*' -I-

""'•■ f

■¡=-я-: Актуальность проблемы. Проблема реактивных артритов (РкА) -ios современным представлениям острых асептических заболеваний сус-Шён;'развивающихся в хронологической связи преимущественно с ки-ючной и мочеполовой инфекцией, - является составной частью пробле- • лы серонегативных спондилоартритов (ССА) - одной из приоритетных в ревматологии.

Выдвинутая во второй половине 70-ых годов Wright и Moll кон-(епция ССА, объединяюдая несколько болезней, в том числе и РкА, вок-)уг анкилозирующего опондилоартрита (АС), в настоящее время приоб-эетает большое значение (В.А.Насонова, 1979, 1984; В.А.Насонова, Л.Г.Астапенко, 1979, 1989; Э.Р.Агабабова и Н.И.Гусейнов, 1985; lïright V., Moll J.,1976; Wright v., 1978). Это в известной степени (бусловлено теоретическими предпосылками, в частности, обнаружением юсоциации заболеваний, входящих в группу ССА, с HIА В27 антигеном, а возможностью материализовать давние представления клиницистов о 'предрасполагающей генетической почве" в возникновении этих болез-шй. Важным этапом в изучении и понимании ССА явилось также предположение о вероятной роли инфекции в их происхождении. В последние годы наметилась тенденция рассматривать ССА, и даже идиопатический МЗ, как проявление реактивного воспаления в ответ на ту или иную инфекцию (A. Ebrlnger, 1983 ; A.Ebringer и соавг., 1985). Но точка зрения на ССА как группу заболеваний с реактивным воспалением суставов у предрасположенных лиц, где различные перекрестные генети-теские факторы могут быть ответственными за определенные симптомы а признаки, нуждается в серьезной разработке и подтверждении. В этом отношении реактивные артриты, при которых суставной синдром развивается в непосредственной связи с инфекцией, может быть оце-аен, в первую очередь, как модель для изучения ССА в сравнительном зспекте.

Интерес к проблеме артритов, связанных с инфекцией, имеет большую историю (С.П.Боткин, 1888; В.П.Станиславский, 1900; Б.П.Куше-левский, 1945; А.И.Нестеров, 1965; Fiesaenger, beroy,I9I6; H.Reiter, 1917, 1957; j.Paronen, 1948). Однако, только в последние десятилетия, благодаря успехам микробиологии и иммуногенетики началась интенсивная ее разработка. Изучены ряд вопросов клиники, некоторые стороны патогенеза (В.Н.Анохин и соавт., 1984; Е.Н.Доромидонтов и соавт., 1985; С.М.Сидельникова и соавт., 1978; Ю.Н.Ковалев, И.И. Ильин, 1980, 1989; С.В.Шубин, 1981; В.Т.Ивашкин, В.К.Султанов, 1988, 1990; А.Г.Беленький, И.В.Малов, 1988; М.З.Братанова, 1989;

Л.И.Инина и соавт., 1989; Г.С.Верещагина и ооавт., 1990; P.Ahvone 1969; 1972; K.Aho, 1983, 1984; В. Amor, 1967, 1982-1984; B.Breu -Vriesaendorp И соавт., 1986; A.Keat,I978, 1982, 1986, 1989). С' ло очевидным, что синдром Рейтера может, по сути,рассматриваться как РкА о системными проявлениями (Э.Р.Агабабова, 1985; A. Keat, 1982, 1983; В.Amor, 1983).

Вмеоте с тем до сих пор остается не ясным, какова же взаимосв» инфекции и генетических факторов, каков механизм возникновения и развития РкА? Понимание этих вопросов прояснит отчасти ряд пробле( касающихся развития ревматического воспаления, в частности при CCj А это, в свою очередь может открыть перспективу создания антиревм! тических средств нового поколения.

Наряду с теоретическими аспектами большое значение имеет и прг тическая сторона этого вопроса, поскольку диагностику РкА до сих пор нельзя считать удовлетворительной. Длительное время существовг ла точка зрения о всегда благоприятном исходе РкА. Однако клиничес кий опыт свидетельствует о том, что болезнь может приобрести затяя ное и хроническое течение. В литературе имеются лишь единичные и краткие сообщения на этот счет (L. Marshal и соавт., 1981). В те случаях, когда РкА протекает длительно, нередко возникает необходе мость в дифференциальной диагностике, с ревматоидным артритом/ периферической формой болезни Бехтерева, а в некоторых случаях и с псориатическим артритом. Но детальной клинико-патогенетической характеристики РкА при кишечной и урогенитальной инфекции, в особенности при затяжном течении болезни, практически нет.

Актуальность проблемы обусловлена также и тем, что реактивными артритами страдают преимущзс гвенно лица молодого возраста, надолго утрачивающие работоспособность. Таким образом, проблема становится актуальной не только в медицинском, но и социально-экономическом отношении.

В связи о этим цель настоящего исследования состояла в том, чт. бы используя длительные наблюдения за больными РкА при некоторых кишечных и урогенитальных инфекциях выделить клинико-патогенетичес кие варианты этих заболеваний - как основу для диагностики и диффе ренциального диагноза о другими болезнями суставов, а также для разработки в дальнейшем новых методов лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить клиническую симптоматику поражений опорно-двигатель ного аппарата, а также других органов и систем при РкА, связанных

! кишечной и урогенитальной инфекциями.

2. Уточнить роль хронической мочеполовой и кишечной инфекции в :ронизации суставного процесса.

3. Проследить эволюцию различных вариантов РкА.

4. Попытаться выяснить роль Н1А В27 антигена в патогенезе РкА, I также определить возможные ассоциации других генетических марке-юв системы Н1А и РкА.

Научная новизна.

- Поднят вопрос о роли предшествующих контактов микроорганизма триггерным агентом или агентом, перекрестно о ним реагирующим, и

торичного иммунного ответа в возникновении РкА.

- Установлена патогенетическая значимость при РкА, связанном с блигатной или факультативной внутриклеточной инфекцией, разной аправленности иммунных реакций: повышения гуморального иммунитета

снижения функции Т-клеток.

- Показано, что у больных энтероколитическим и урогенитальным ариантом РкА имеется распространенное и глубокое поражение желу-очно-кишечного тракта, включающее кишечный дисбактериоз, а также зменение структуры печени, что может обусловливать нарушение барь-рных функций организма и включение патогенетических механизмов бо-езни.

- При многократных исследованиях в различные сроки болезни у эльных РкА и РА выявлена периодическая бактериемия кишечных пато-знов.

- При длительном наблюдении за больными РкА обнаружена зависи-эсть течения болезни от скорости элиминации микроорганизма из устава.

- Установлено значение длительно сохраняющейся йерсяниозной и памидийной (в том числе локализующейся внутрисуставно) инфекции рецидировании и хронизации болезни при так называемых РкА.

- Показано, что степень ассоциации РкА с Н1А В27 может рассмат-№аться с позиций биологических особенностей триггерных агентов -5лигатности или факультативности их внутриклеточного паразитиро-шия.

- Предложена принципиально новая схема механизма возникновения развития так называемых РкА.

- Выявлены особенности распространения Н1А - вя антигенов при 1зных вариантах течения и исходах РкА, что может в дальнейшем слу-1ТЬ основой для более тонких исследований в этом направлении.

Практическая значимость.

1. Описанные клинико-рентгенологические особенности энтероко-литического и урогенитального вариантов РкА, а также его морфологическая характеристика могут быть попользованы для диагностики и дис ференциального диагноза РкА с другими болезнями опорно-двигательного аппарата.

2. Выявленные ассоциации Н1А антигенов о характером иохода РкА могут применяться при расчетах в прогнозировании течения заболевания.

3. Проведенные исследования должны рассматриваться как этап в разработке методов патогенетической терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. О механизмах возникновения и развития так называемых РкА:

о патогенетической значимости для РкА, связанного с облигатной или факультативной внутриклеточной инфекцией, вторичного иммунного ответа и разной направленности иммунных реакций - повышения гуморального иммунитета и снижения функции Т-клеток; о метастатическом развитии артрита у лиц о нарушенными барьерными функциями организма; о зависимости течения болезни от скорости элиминации микроорганизма из сустава; о возможности рассматривать степень ассоциации РкА с Н1А В27 антигеном с позиций биологических особенностей триггерных агентов - облигатности или факультативности их внутриклеточного пара зитирования.

2. О значении ассоциации РкА с определенными антигенами Н1А для исхода болезни.

3. О ведущей роли в нозологической диагностике тщательно собранного анамнеза, знания особенностей клинической картины РкА, в том числе хронического, поскольку констатация кишечной или урогени-тальной инфекции сама по себе не может надежно обеспечить проведение дифференциального диагноза.

Внедрение в практику результатов работы осуществлялось при публикации методических рекомендаций, памяток для врачей и населения, материалов на стенде ВДНХ в павильоне "Здравоохранение СССР" (1982 г.), при чтении лекций на циклах усовершенствования врачей и в поликлиниках г. Москвы, на декадниках в других городах'страны, на заседании Московского терапевтического общэства, на научно-практических конференциях больниц 12 и 13; полученные данные используются также в практической работе ревматологов городской клинической больницы № 13 г. Москвы и в Институте ревматологии АШ СССР.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 53 печатные работы.

Апробация работы. Основные положения диссертации изложены в 25 выступлениях: на заседаниях Ученого Совета, конференциях и отчетных оеосиях Института ревматологии АМН СССР, на У Конгрессе ревматологов ГОР (1976), на I Всесоюзной конференции ревматологов (1981), на X Европейском Конгрессе ревматологов (1983), на Советско-финском симпозиуме по серонегативным артритам (1983), на конференции: "Структура и функции хряща" (1984), на X Координационном Совещании ревматологов соц. стран (1984), на Пленуме Московского общества патологоанатомов (1985), на конференции "Характеристика суставного воспаления при остром и хроническом течении болезни Рейтера (1985), на Ш Всесоюзном съезде ревматологов (1985), на УШ Всесоюзном съезде дер-мато-венерологов (1985), на заседании Московского терапевтического общества (1987), на Международном симпозиуме по факторам риска

(1986), на ХУ1 Симпозиуме Европейского общества остеоаргрологов

(1987), на юбилейной научно-практической конференции: "Инфекционные агенты при ревматических заболеваниях" (1987), на сессиях правления Всесоюзного научного общества гастро-энтерологов в Вильнюсе и Смоленске (1988), на научно-практической конференции, посвященной памяти А.И.Нестерова (1988), на Всесоюзной конференции "Локальная терапия при ревматических заболеваниях" (1988), на П Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы клинической микробиологии в неинфекционной клинике" (1988), на научно-практической конференции в Архангельске "Шфекции и ревматические заболевания" (1990), на Советско-болгарском симпозиуме "Реактивные артриты" (1990).

Объем и структура работы: Диссертация изложена на 266 страницах машинописи и состоит из введения, 5 глав, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы (101 отечественный и 382 иностранных источника). Иллюстрирована 42 таблицами, 12 рисунками, 3 схемами. Имеется приложение, включающее 12 клиничеоких примеров и материалы, документирующие распределение Н1А антигенов при РкА.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В течение 2,5-18 лет наблюдали 400 больных РкА: у 220 из них был энтероколитический и у 180 - урогениталъный вариант болезни. Диагноз РкА считали правомочным в тех случаях, когда острый суставной синдром возникал в тесной хронологической связи (1-4 недели) о кишечной или мочеполовой инфекцией. В последнем случае клиническая картина острого уретрита (цистита, цервицита) могла быть выяв-

лена при перемене полового партнера или после переохлаадения, вызвавшего яркую клинику обострения персистирующей мочеполовой инфекции. Больные о так называемым идиопатичеоким синдромом Рейтера из исследования были исключены. Характер патологического процесса в суставах' у больных при поступлении в клинику определяли временнй-ми параметрами: при длительности болезни до I года патологический процесс оценивали как первичный, более I года - как хронический, при повторном возникновении патологического процесса у больных, не принимавших противовоспалительную терапию - как рецидивирующий. Средняя длительность первичного РкА при энтероколитичеоком варианте была 3,1 мео, при урогенитальном -4,2 мео, рецидивирующего РкА -5,7 лет и 6,4 года (в среднем 2-3 "атаки" заболевания) соответственно. Продолжительность хронического РкА составила 4,5-5,5 лет, причем у 51,7^-58,6% больных хронизация болезни наступила после 2-3 атаки, у остальных - при первой. Таблица I

Общая характеристика больных РкА

П

к а з а

ели

! Вариант

I--—,-

(энтероколита-!урогениталь-| ческий ! ный

; п = 220 !---10П

¡'абс.

= 180

Пол

- муж. 136 61,8 168 93,3

- жен. 84 38,2 12 6,7

Средний возраст (годы) 29,0±1,5 30,3±1,4

Предшествующий фактор

- острая кишечная инфекция 220 100,0

- острая мочеполовая инфекция 97 53,9

- обострение мочеполовой инфекции 83 46,1

Течение болезни (по началу)

- острое 148 67,3 135 75,0

- подострое 72 32,7 45 25,0

Характер процесса

- первичный 131 59,5 91 50,5

- рецидивирующий 60 27,3 60 33,3

- хронический 29 13,2 29 16,2

Триада Рейтера 79 35,9 83 46,1

В табл. I представлена общая характеристика больных РкА. Преоб'

ладали мужчины молодого возраста с небольшой длительностью болезни и острым ее течением, с первичным или рецидивирующим процессом в суставах. Более чем у трети больных определена триада Рейтера.

Для сравнения результатов исследования по выявлению признаков инфекции у больных РкА - обследованы также 104 больных достоверным РА (57 серопозитивным и 47 серонегативным) и 257 человек, не страдающих воспалительными заболеваниями опорно-двигательного аппарата. Выбор группы сравнения был обусловлен тем, что наиболее частым ошибочным диагнозом в дебюте РкА был диагноз РА. Отбор больных РА осуществляли методом случайной выборки, при этом обязательным для включения в исследование было наличие эрозивного процесса в суставах; в группе серопозитивного РА диагностический титр ревматоидного фактора - не ниже 1/160 по латекс-тесту. Всех больных наблюдали в Институте ревматологии в течение многих лот, их диагноз отзе-чал критериям определенного или классического РА. Половой состав (60$ женщины), возраст больных (43,5±1,5 лет), длительность болезни отличались от таковых в группе больных РкА, отражая в целом общие закономерности, свойственные РА. Однако, больные, отобранные для исследования, удовлетворяли главному требованию включения в группу сравнения с целью оценки результатов бактериологического и серологического исследования: диагноз РА был достоверен.

Клиническое обследование больных РкА проводилось с использованием клинико-параклинических методов, традиционно используемых в ревматологии. У каждого больного тщательно изучали анамнез, обращали внимание на начальные проявления болезни и факторы, предшествующие ее началу, учитывали перенесенные заболевания, исследовали состояние опорно-двигательного аппарата и внутренних органов, проводили рентгенологическое исследование органов грудной клетки, электрокардиографию. Рентгенологическое исследование опорно-двигательного аппарата осуществляли путем стандартной рентгенографии. Проводили рентгенографию стоп, кистей, пяточных костей, костей таза, поясничного и "переходного" - грудо-поясничного отдела позвоночника, по показаниям - шейного и верхне-грудного отделов, коленных

и голеностопных суставов*

Всем больным проводился урологический или гинекологический осмотр для обнаружения (исклю-

* рентгенограммы больных консультировала сотрудник рентгенологического отделения Института ревматологии доктор В.Н.ллесткова, в спорных случаях - старший научный сотрудник Н.М.Мылов.

чения) воспалительных очагов в мочеполовой сфере? Помимо обычного анализа мочи осуществляли исследование ее в трех порциях, по Нечи-поренко, изучали сок предстательной железы.

Больным энтероколитическим вариантом РкА проводилась р е к т о-романоскопия или колоноскопия, а также ирригоскопшг. У 40 больных (30 с энтероколитическим я 10 о уроге-нитальным вариантом РкА) яоследовали желудочную секрецию, проводили гастроскопию с биопсией слизистой желудка, УЗИ, сцинтиграфию печени, илеоколоноскопиго с биопсией различных отделов тонкого и толстого кишечника (терминального отдела тонкой кишки, слепой кишки и сигмовидного отдела толстой кишки), изучали состав и физиологическую функцию кишечной микрофлоры. В качестве контроля были взяты биоптаты тонкой и толстой кишки у 20 больных, не страдающих суставными заболеваниями и оперированных по поводу рубцовой стриктуры пищзвода (пластика искусственного пищевода). У этих больных воспалительных изменений в кишечнике не было. У 15 больных произведена биопсия печени с гистологическим изучением биоптатов^*

У 38 больных проведено комплексное гистохимическое, яммунофлю-оресцентное и электронно-микроскопическое исследование синовиальной оболочки. Синовиальную жидкость исследовали с помощью цитологического и иммунологического (реакция розеткообразования) методов. В качестве группы сравнения исследовали 30 биоптатов синовиальной оболочки и синовиальной жидкости от больных РА?**

ЛАБОРАТОРНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ больных включало биохимические и гематологические методики для оценки интенсивности воспалительного процесса: определяли общий белок и белковые фракции, серомукоид, СОЭ, гемоглобин, количество эритроцитов, лейкоцитов. Иммунологические методы включали определение ревматоидного фактора в реакции

Урологические исследования были проведены специалистами гор. больницы № 13, ЦКВИ и кожвенбольницы » 14 (доктор В.3.Боровик). П|ш^подозрении на гонорею больные обследовались в районных КВД и

ш Гастроэнтерологические исследования проведены совместно с сотрудниками кафедры пропедевтики внутренних болезней ММА (зав. профессор А.Л.Гребенев; под руководством докт. мед. наук А.И.Шатихина. Морфологические исследования осуществлены А.М.Чушковым.

Исследования проведены в лаборатории общей патологической анатомии Института морфологии человека АШ СССР (руководитель - профессор Т.Н.Копьева): электронно-микроскопические - в Институте ревматологии АШ СССР (профессор П.Я.Мулъдияров)

латекс-агглютинации, С-реактивного белка, концентрации отдельных классов иммуноглобулинов (G-, А, М) в сыворотке крови с помощью лазерной нефелометрии, ЦИК - посредством 3% ПЭГ-теста в модификации Т.А.Рязанцевой (1984).

МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ФАКТОРОВ Изучение кишечных патогенов

1. Выделение и идентификация Y.entero-colitica и Y.paeudotuberouloaia , а также других грам-отрицателъ-ных микробов проводились в лаборатории поисковых исследований Института эпидемиологии Минздрава СССР под руководством доцента Г.В. Юшенко .

Микроорганизмы выделяли из фекалий, мочи, отделяемого зева с помощью методики "контрастных температур", основанной на феномене хорошей адаптации йерсиний в широком температурном диапазоне от плюс 50° до минус 70°С. При помещении материала, содержащего теплолюбивую флору, в холодильник с температурой минус 12-18° на 18-24 часа или минус 30° на 2-4 часа сохранялось 80% жизнеспособных йерои-ний и 15-20% лактозоположительной и лактозоотрицательной флоры кишечника. После "холодового удара" следовал этап подращивания материала, при котором йерсинии активно размножались. Последующий высев материала на обычные плотные питательные среды позволял выделить йерсинии среди редко вырастающих колоний посторонней флоры. Обследовано 60 практически здоровых лиц, у всех исследовали фекалии и мочу, у 30 - отделяемое зева. Ни в одном случае бактериологических находок не было. 2. Метод выделения микроорганизмов из крови отличался тем, что проводили посев не цельной крови, а кровяного сгустка, что способствовало увеличению количества случаев высева микроорганизмов. Стремились к быстрой ретракции кровяного сгустка в пробирке и отделению его от сыворотки. Посев кровяного сгустка производился на пептонный бульон. У здоровых лиц гемокулътура была отрицательной. 3. С е р о-логический метод был использован для выявления специфических антител к Y.enterocolitica И Y.paeudotuberouloaia в линейной реакции агглютинации по Видалю с применением в качестве антигена живой культуры йерсиний в конечной концентрации 1 х 10® м.т./мл . Условно диагностическим был принят титр 1/200. Обследовано 60 практически здоровых лиц. Средне-геометрический титр в этой группе был 2,4 ( log 2+m = 0,87^0,27). 4. И м м у н о-ферментный анализ ( И Ф А ), использованный для

количественного определения 0-антигена Y.enterooolitioa серовара 09 (0-ЛГ) в онворотке крови, был проведен совместно с И.В.Маловым и А.Г.Беленьким у 45 больных (у 32 больных энтероколитический вариант РкА и у 13 - урогенитальный). Применяли модификацию конкурентного ИФА, известную как вариант торможения (А,В.Трегуб и соавт., 1983). За диагностический уровень тест-системы был принят 0,12 мкг/мл. У 28 обследованных доноров, не имевших признаков поражения суставов или аксиального скелета, уровень антигенемии не превышал диагностический.

Изучение мочеполовых патогенов

1. Подтверждение (или исключение) гонококковой инфекции у исследуемых больных проводилось в ЦКВИ или в КВД по унифицированным методикам (приказ министра здравоохранения СССР И 1570 от 4/ХП-1986).

2. Изучение хламидийной инфекции было осуществлено в лаборатории хламидиозов Института им. Н.Ф.Гамалеи под руководством проф. А.А.Шаткина.

Хламидийные внутриклеточные включения определяли реакцией прямой иммунофлюоресценции - ПИФ (методические рекомендации НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи, 1982). Для серологических исследований использовали реакцию непрямой иммунофлуоресценции - НИФ (методические рекомендации НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи, 1982). Диагностическим считали титр I/I6 и вше. Обследованы 169 лиц, не страдающих заболеваниями суставов. Средний геометрический титр антител у них 1,88 ( log 2+m = 0,94^0,29). Для выявления х л а -мидий в синовиальной жидкооти или биопоированной синовиальной оболочке применяли метод диагностического выделения хламвдий в культуре клеток L 929 (А.А.Шаткин, И.И.Мавров, 1983).

ИММУН0ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЖИ0ВАНШ

Фрагмент работы по HLA-типированию у 200 больных был выполнен в лаборатории шмуногематологии ЦНИИШК (руководитель - академик АМН СССР Е.А.Зотиков) совместно со старшим научным сотрудником Р.М.Кутьиной; у 30 больных типирование HLA DR антигенов проведено в лаборатории эпидемиологии и генетики ревматических болезней Института ревматологии АМН СССР (руководитель - профессор Л.И.Бе-неволвнская) научным сотрудником Д.В.Яковлевой.

Идентификацию HIA-антигенов локусов А, В и DR проводили в

микролимфоцитотоксическом тесте ( 'ПН, Bethesda ) панелью количественно типирующих сывороток, выпускаемых НИИ1ПК, Ленинград и Bio-teat ФРГ, а также тестовыми сыворотками лаборатории иммуногемато-логии ЦНИИ ШК. Использовали 150 тестовых сывороток, которые позволяли выявлять 13 антигенов HI А - А локуса, 15 антигенов HIA-B локуса и 7 антигенов HIА - DR локуса.

Антигены гистосовместимости локусов А и В исследовали у 200 больных РкА, локуса DR - у 95. В качестве контроля использовали полученные сотрудниками лаборатории иммуногематологии ЦНИШПК результаты обследования жителей Москвы, которое проводилось для установления характера распределения HIA-антигенов: локусов А и В -600 человек, локуса ж - 80 человек.

Статистическую обработку материалов клинического анализа осуществляли с помощью t критерия. Частоту HIA антигенов оценивали в процентах. Вычисление ассоциативных связей между генетическими маркерами и РкА проводили с использованием критерия х2 и критерия относительного риска RR . При малой численности выборки использовали точный метод Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Потенциальная этиологическая структура РкА. Хотя хронологическая связь кишечной и мочеполовой инфекции с развитием РкА совершенно очевидна, этиологию суставного синдрома нельзя считать окончательно установленной; правомернее говорить о структуре триггер-ной инфекции и лишь о потенциальных этиологических агентах РкА. При рассмотрении структуры триггерной инфекции мы опирались на данные бактериологических лабораторий специализированных учреждений, где эти диагнозы у обследовавшихся там ранее и наблвдаемых нами впоследствии больных получили бактериологическое подтверждение (см. рис. I).

Среди больных энтероколитическим вариантом РкА преобладающим триггером (63,7$) была факультативная внутриклеточная инфекция -йероиниоз или псевдотуберкулез. Диагноз йерсиниозной инфекции был подтвердцен нами бактериологически и серологически у 48,5$, только серологически — у 51,5$ больных. Распределение сероваров У.еп-terocolitica было следующим: Y.e. 03-28,7$; Y.е.09-27,8$; Y.e. 05-21,4%; Y.e.08-5$;Y.e.06-4-,3^. Y. pseudotuberculosis была выявлена в 12,8$ случаев.

Из других триггерных агентов чаще всего встречались Shigella

flexneri и Aclnetobaoter oalcoaceticua(5,4-4,1%). Случаи РкА, вызванные Salmonella и Moraxella, были единичны. При энтероколити-ческом варианте триады Рейтера триггерноя инфекция распределялась аналогичным образом. При постановке диагноза хламидийной инфекции учитывали положительные результаты реакции ПИФ, непосредственно выявляющей хламидии в эпителии уретры или цервикального канала и реакции НИФ, определяющей антихламидийные антитела. Подтвердить диагноз хламидийной инфекции методами ПИФ и НИФ или только ПИФ удалось у 79,3$ больных и только методом НИФ - у 20,7$ больных.

Потенцитш ишогпчесш

СТРУКТУРА РкА

Эцте «политическим Умг«нитллкнии

ЬЛРИЛНТ 6КИЛКТ

Анализ потенциальной этиологической структуры урогенитального варианта РкА показал, что у 75 у 5/у больных триггерной была инфекция, вызываемая облигатным внутриклеточным паразитом - хламидией, гонококк был выявлен у 8,3$ больных и у 16,2$ больных триггерный агент остался неуточненным. При урогенигальной триаде Рейтера хла-мидийная инфекция была выявлена реже, чем у больных без триады (соответственно 66,2$ и 83,5$).

Клиника и патоморфология РкА. Сравнительное исследование суставного синдрома при энтероколитическом и урогенитальном вариантах РкА позволило показать, что наряду со сходными признаками в клинической картине имеются и определенные различия, касающиеся начала,

развернутой клинической картины болезни, а также рентгенологической симптоматики.

Общими для начальных проявлений энтероколитического и урогеня-тального вариантов РкА было преимущественное (70,9% - 66,1$) поражение одного из суставов средней величины нижних конечностей (коленного, голеностопного, шопаровского) и повышение температуры тела в момент начала суставного синдрома. Помимо припухлости и ограничения движений в суставе у 60-65^ больных отмечалась его гиперемия. Это в первую очередь касалось таких суставов, как шопаровокий и голеностопный, а также пальцев стопы и кисти.

Различия начальных проявлений двух вариантов РкА были, по-видимому, связаны с особенностями развития триггерной инфекции и первичной локализацией инфекционного очага.

При энтероколитическом варианте заболевание могло начинаться не только на фоне или после энтероколита: в 21,4$ случаев суставному синдрому предшествовали катаральные симптомы, которые могут встречаться при кишечной инфекции (Г.В.Ющенко, 1978; Н.Д.Ющук и соавт., 1983; М.Ье1г1за1о-НероД984 ;ЗсЬа«епк:1гс}1пег, 1987), в 8,2$ - лихорадка. Появление лихорадки и катаральных симптомов до возникновения артрита л желудочно-кишечных расстройств обусловлено своеобразием течения некоторых кишечных инфекций, в частности, иереи- • ниозной. Инфекционный агент при прохождении через ротоглоточное пространство может проникать в находящуюся вблизи лимфоидную ткань (вызывая шейный лимфаденит, иногда бронхоаденит),а затем и в кровь. В этих случаях желудочно-кишечные симптомы могут возникнуть уже после поражения суставов, иногда эти симптомы слабо выражены.

При урогенитальном варианте патологический процесс мог дебютировать не только уретритом,но и артритом (9,4$) или конъюнктивитом {3,3%) Однако, артрит был только кажущимся первым проявлением болезни, поскольку речь шла о бессимптомной лейкурии, сопровождающей передний уретрит.

Дебют суставного синдрома при энтероколитическом варианте триады Рейтера чаще следовал за выраженным энтероколитом или лихорадочным синдромом и протекал остро. При урогенитальном варианте триады Рейтера суставной синдром возникал также остро после манифестного уретрита или конъюнктивита. У таких больных заболевание чаше начиналось поражением коленного или голеностопного суставов, а при отсутствии триады - поражением пальцев стоп или шопаровского сустава.

Сравнение первично пораженного сустава при различном характере патологического процесса у больных урогенитальным вариантом показало, что если заболевание впоследствии приняло хроническое течение, то поражение пальцев стоп как первичная локализация встречалось чаще, чем в других группах (24,1?? и 12,1% соответственно). При эн-тероколитическом варианте хронизацию процесса и прогрессирующее течение выявляли чаще при первичном олигоартикулярном поражении коленного, голеностопного и локтевого суставов.

При развернутой клинической картине энтероколитического и уро-генитадьного варианта РкА был отмечен общий признак: преимущественное поражение (92,7-92,В%) одного или нескольких суставов вредней величины - коленных, голеностопных, шопаровских. Различия клиничес кой картины двух вариантов касались, прежде всего, частоты вовлече ния в патологический процесс суставов пальцев стоп, что было отмечено при урогенитальном варианте достоверно чаще, чем при энтероко лятяческом (соответственно 69,4$ и 36,8$), а также тазобедренных суставов, которые чаще вовлекались при энтероколитическом варианте (соответственно 2Ъ% и 11,15?). Характерным симптомом урогенитальног варианта была оосискообразная дефигурация пальцев стоп (51,655), суставы верхних конечностей чаще были поражены при энтероколитичес ком варианте (44,1$). При энтероколитическом варианте также чаще выявили клинические признаки поражения всех отделов позвоночника. Сравнительный анализ поражения мягких тканей в двух группах показ« при энтероколитическом варианте чаще выявляли периартриты верхних конечностей (соответственно 28,6$ и 17,8$); урогенитальный вариант характеризовался значительной частотой ахиллобурсита (31,7$) и (или) подояточного апоневрозита (43,9$). При обоих вариантах суставной сивдром в случае хронического процесса обнаруживал тенденцию к нарастанию частоты поражения тазобедренных, грудино-ключяч-ных, грудино-реберных суставов, а также суставов пальцев сгон.

Йерсиниозная инфекция была типичным триггером энтероколитичес кого варианта РкА, и общие закономерности суставного синдрома это го варианта, о которых было сказано выше, нашли отражение в основ ных признаках постйерсиниозного РкА. РкА, связанный с хламидийной инфекцией, в сравнении с артритом, обусловленным другой урогени-тальной инфекцией, отличался тенденцией к множественному вовлечению суставов и более частому поражению коленных суставов (соответ ственно НА,2% и 31,85?).

Анализ рентгенологических изменений опорно-двигательного аппе

рата у больных двумя вариантами РкА показал, что при энтероколи-тичеоком варианте РкА отсутствовали эрозивные изменения суставов, в том числе и при хроническом процессе, при урогенитальном РкА в 15% случаев были выявлены ограниченные асимметричные узуры суставов стоп, причем у 6,6$ больных - уже на первом году болезни. Отмечено нарастание частоты этого рентгенологического феномена от первичного процесса к хроническому.

У больных с триадой Рейтера обнаружен более низкий процент эрозий суставных поверхностей, чем у больных без триады (соответственно 4,8$ и 23,7$), причем эрозии у больных с триадой обнаружили только при рецидивирующем и хроническом процессах.

Сопоставление частоты рентгенологических изменений суставов у больных артритом, связанном с хламиднйной инфекцией, и артритом, возникшим на фоне другой урогенитальной инфекции показало, что эрозии суставов стоп были выявлены у 19$ больных с хламидяйной инфекцией и у 6,7$ - с другой урогениталыюй инфекцией, эрозии пяточных костей у 8,3$ и 3,4$ соответственно, пяточные шпоры у 14$ и 6,8$, сакроилеит у 45,4$ и 25,4$.

ЦоекТюлогия РкА. При предварительной оценке биоптатов синовиальной оболочки при РкА было установлено, что морфологические особенности РкА зависели не от варианта, а от характера процесса (определяющегося давностью болезни) и его активности. Синовит при первичном РкА характеризовался умеренной выраженностью экссудативной к проляферативной воспалительных реакций. Характерной его особенностью являлась преимущественная локализация воспаления в поверхностном субсиновиальном слое. При иммунофлюоресцентной микроскопии выявлена фиксация igG в синовиальном пласте, плазмоцитах субсиновиального слоя, а'также внеклеточно периваскулярно. Кроме того в синовиальном слое отмечено свечение Igfii , IgA к фибрина. Фиксация яомплементреактивных групп в очагах поражения отсутствовала. При рецидивирующем РкА сохранялись качественные особенности скновкта, однако, степень выраженности экссудативного компонента воспаления усиливалась. Синовит при хроническом РкА был преимущественно гиперпдастическим и напоминал ревматоидный синовит, но пролифера-тивные реакции были слабыми.

Изучение синовиальной жидкости показало, что при первичном РкА число клеточных элементов в I мкл было 10200+4,8, при рецидивирующем - 12100+3,5, при хроническом 8200+3,7. Соответственно число нейтрофялов составило 72,1^6,3; 77,3+4,8 и 64,1+5,1, а лимфоцитов

19,6±3,1; 16,2±2,5 и 21,2±3,6. Цятофагоцитярующие макрофаги и ра-гоциты выявлены при первичном и хроническом течении РкЛ в 30-455? случаев. При рецидивирующем течении цитофагоцитирующие макрофаги не были обнаружены, а рагоцлты выявлены у всех больных.

Таблица 2

Относительное содержание (в $) субпопуляций лимфоцитов в синовиальной жидкости при РкА и РА (м + т)

Заболевание !Т-лимфоциты [т^ыфоциты -В-лимфоциты

РкА 69,9+4,4 31,4±6,3 7,2±1,2

РА 72,1^,8 49,0*2,7 7,2^0,6

р <0,05 <0,001 >0,05

Изучение субпопуляций лимфоцитов в синовиальной жидкооти представлено в табл. 2, которая демонстрирует снижение количества Т-лимфоцитов и оообенно активных Т-лимфоцитов при РкА по сравнению с таковым при РА.

Итак, фиксация иммуноглобулинов в синовиальной оболочке могла свидетельствовать о гуморальной иммунной реакции при РкА, а уменьшение количества Т-лимфоцитов и активных Т-лимфоцитов в синовиальной жидкости отражало нарушение Т-клеточного иммунитета.

РкА является проявлением системного процесса, что находит отряжайие во внеоуставной патологии

Поражение мочеполовых органов при энте-роколмтическом варианте РкА выявлено у 39,5$ больных: у 35,9$ больных - уретрит (цистит) и у 3,6$ больных без триады Рейтера -очаговый нефрит. Среди больных урогенитальным вариантом РкА триада Рейтера зафиксирована у 46,1$ больных. У больных без триады 72,2$ имели манифестный уретрит и(или) цистит, 27,8$ - бессимптомную лейкурмю. Признаки катарального или паренхиматозного простатита выявлены у 86,1$ больных энтероколитической триадой Рейтера и у 95,2$ больных урогенитальной триадой.

Поражение глаз у больных обоими вариантами РкА было выявлено с близкой частотой. При энтероколитическом варианте глазную симптоматику отметили у 41,3$ больных, из них у 5,4$ -вне связи с триадой Рейтера (у 3,6$ - конъюнктивит, у 1,4$ - ирит, у 0,4$ - увеит). У больных урогенитальным вариантом РкА поражение глаз конотатировано в 46,1$ случаев. В целом конъюнктивит был вы-

явлен у 34,1$ больных при энтероколитическом варианте и у 41,1$ при урогенитальном варианте, ирит - у 5,4$ и 2,8$ соответственно, увеит - у 1,8$ и 2,2$; ирит и увемт чаще выявляли при хроническом течении РкЛ.

Поражение кожи отмечено у 26,3% больных при эн-тероколитическом и у 33,9$ - при урогенитальном варианте РкЛ. Ке-ратодермкя была выявлена только при триаде Рейтера: при энтероко- , литическом варианте в 3,8$, при урогенитальном - в 20,4$ случаев. Баланит при энтероколитическом РкЛ обнаружили у 19,5$ больных, при урогенитальном - у 33,9$. Узловатая эритема в анамнезе отмечена у 7 больных (3,2$) энтероколитическмм РкЛ, у 5 из этих больных была йероиниозная инфекция, .'/елко точечную, пятнистую или многоформную сыпь констатировали только у больных энтероколитическим РкА (2,3$); все больные имели первичную или рецидивную йерсиниозную инфекцию.

Поражение слизистых оболочек при обоих вариантах выявили с близкой частотой: при энтероколитическом варианте - 6,8$, при урогенитальном - 6,6$ случаев. Глоссит - у 4,0-4,4$, эрозии слизистой рта у 3,6-4,4$ больных, а стоматит у 2,7$ больных -только при энтероколитическом РкА.

Поражение органов РЭС. Вовлечение лимфоузлов отмечено у 39,5$ больных при энтероколитическом и у 37,9$ - при урогенитальном варианте РкА, при этом увеличение паховых лимфоузлов чаще было выявлено при урогенитальном варианте, чем при энтероколитическом: соответственно 33,9$ и 22,7$ больных. Но поражение других групп лимфоузлов, в том числе задне-шейных, чаще выявляли при энтероколитическом варианте: 26,8$ против 4,4$. Увеличение размеров печени, повышение уровня трансамяназ и хелтуха в ближайшем анамнезе выявлены только у 4 больных (1,8$) энтероколитическим вариантом.

Поражение периферической нервной системы отмечено при энтероколитическом и урогенитальном вариантах РкА о близкой частотой: невриты периферических нервов (надлопаточного, локтевого или срединного) соответственно в 1,41,1$ случаев. Поражение вегетативной нервной системы, выражавшееся в гипергидрозе ладоней и стоп, встречалось чаще при урогенитальном варианте РкА: 30,5$ против 21,8$ при энтероколитическом РкА.

Поражение сердца учитывали в соответствии с клинической симптоматикой и ЭКГ-изменениями. Почти у половины больных с миокардитами отмечен легкий, субклинически текущий процесс,

документируемый только при повторных электрокардиографических исследованиях. Но в части случаев миокардиты протекали с выраженной клинической симптоматикой (боли, одышка, сердцебиение); у одной больной был выявлен аортит, у 2 - перикардит.

В табл. 3 рассмотрен характер поражения сердца в зависимости от клинического варианта и характера процесса. Таблица 3

Поражение сердца при РкЛ

Характер поражения

Эитероколитичес-кий вариант п- 220

Урогениталъный вариант п = 180

! абс. % 1 абс. с!

Первичный РкА миокардио-дистрофия 32 24,4 20 21,9

кардит 24 18,3* 10 10,9х

кардиосклероз 0 0 I 1,1

Рецидивирующий РкА миокардио-дистрофия 5 8,3 10 16,7

60 кардит 4 6,7 3 5,0

кардиосклероз 5 8,3 5 8,3

Хронический РкА миокардио-дистрофия 2 6,9 I 3,4

п = 29 кардит I 3,4 I 3,4

29 кардиосклероз 5 17,2 6 27,6

Всего миокардио-диотрофия 39 17,7 31 17,2

„ . .220 П " 180 кардит 29 13,2 14 7,8

кардиосклероз 10 4,5 12 6,7

Примечание: 1. п - число больных

- в числителе - энтероколитический вариант

- в знаменателе - урогениталъный вариант

2. эе - Р < 0,05.

Из этой таблицы следует, что хотя поражение сердца при обоих вариантах встречается с близкой частотой, кардит выявляется чаще при первичном патологическом процессе энтероколитического варианта болезни.

Изучение состояния желудочно-кишечного тракта детально проведено у 40 больных.

К моменту обследования, которое проводилось при исчезновении манифестных признаков триггерной инфекции, жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта предъявляли только 1/3 больных при обоих вариантах РкЛ. Изучение отдаленного анамнеза показало, что заболевания желудочно-кишечного тракта, привлекавшие внимание больных (дизентерия, болезни печени, желчного пузыря, "желудочно-кишечные отравления") были отмечены у 80$ больных энтероколитическям вариантом РкА и у 40$ больных урогенитальным вариантом.

В табл. 4 представлены результаты морфологического исследования слизистой оболочки желуде ,ка и кишечника, дана оценка микробиоценоза кишечника, а также морфологической картины печени.

Таблица 4

Поражение желудочно-кишечного тракта (с учетом морфологических данных) у больных РкА

¡Энтероколитичес-;Урогеняталь-Локализация и характер поражения ; кий варкант ] ный вариант

| абс. ! \пбс.! ' %

I ! 2 ! 3 1 4 ! 5

Поражение желудка Поверхностный гастрит 6 30,0 5 50,0

г,- 20 П- ^ Атрофический гастрит Эрозивно-язвенные изменения 8 6 40,0 30,0 4 I 40 ,0 10,0

Хронический энтерит Без атрофии Очаговая атрофия 8 22 26,7 73,3 4 5 40,0 50,0

ю Атрофический 0 0 I 10,0

Хронический колит __ 30 Без атрофии Очаговая атрофия в 15 20,0 50,0 2 6 20,0 60,0

10 Атрофический 9 30,0 2 20,0

Дисбактериоз кишечника, стадия п- 30 п- 10 I П й! I II 14 3,3 36,6 46,6 2 6 2 20,0 60,0 20,0

1У 4 13,3 0 0

Поражение печени Жировая дистрофия I 10,0 0 0

Окончание таблицы 4

I

2

3

4

5

Поражение печени

Фиброз портальной стромы

4 40,0 4 80,0

Неспецифический реактивный гепатит

4 40,0 I 20,0

Хронический персис-тирующий гепатит

I 10,0 О о

Примечание: п - число больных

- в числителе энтероколитический вариант

- в знаменателе урогенитальный вариант

Как видно из этой таблицы, признаки распространенного хронического воспаления слизистой оболочки желудка, тонкого и толстого кишечника, а также изменение структуры печени, выявлены при обоих вариантах- Вместе с тем кишечный дисбактериоз при энтероколитичес-ком варианте РкА оказался более глубоким. Гистологические изменения печени выявлены у всех исследованных больных, но при энтероколити-ческом варианте РкА их спектр был разнообразнее; при урогениталъ-ном варианте преобладали признаки фиброза портальной стромы, что могло отражать более раннее ее поражение.

Таким образом, у больных обоими клиническими вариантами РкА даже при отсутствии клинической симптоматики выявлены признаки хронического распространенного воспаления различных отделов желудочно-кишечного тракта и дисбактериоза кишечника.

Течение РкА. Нами было рассмотрено течение РкА при наиболее часто встречающихся триггерных инфекциях - йерсшшозной и хламядий-ной.

Больных РкА, связанным с йерси-ниозной инфекцией наблюдали от 2,5 до 12 лет (в среднем - 5 лет). Продолжительность первой атаки болезни колебалась от двух недель до 1,5 лет, средняя длительность атаки составила 4,5 месяца. Исчезновение воспалительных изменений в суставах наступило у 54,3% больных, при этом полное выздоровление - у 20,7$ -только у лиц с первой атакой болеачи. 25$ больных на протяжении дальнейшего периода наблюдения овиечали периодически возникающие артралгии, у 8,6$ - спустя 4-8 лет развились симптомы остеоартро-эа в ранее пораженных суставах. У 2,1$ больных в течение многих лет сохранялись признаки хронического нелрогреосирующего артрита, у 12,1$ - рецидивирующего, у 3,6$ - малопрогрессирующего артрита

преимущественно крупных суставов и суставов средней величины без общей скованности и четких клинико-рентгенологических симптомов спондялоартрита. У этих Сольных выявляли признака йерсиниозной инфекции в различных биологических средах и считали правомочным диагноз хронического РкЛ. У 5$ больных прогрессирование суставного процесса было умеренным и ввиду недостаточного срока наблюдения диагноз хронического РкЛ мог быть только "рабочим". У 2,8$ больных ка 4-13 году болезни появилась скованность по утрам, эрозии суставов кистей и стоп, в дальнейшем - симметричные. У этих больных диагноз был пересмотрен в пользу РЛ. У 20$ больных на 2-9 году наблюдения были обнаружены клинические признаки воспалительного поражения аксиального скелета, которые в дальнейшем прогрессировали: скованность, боли в спине и пояснице, рецидивирующие артриты крупных суставов, у части больных двусторонний сакроилеит П-Ш стадии, квадра-тизация тел позвонков, у двух больных - синдесмофиты, т.е. признаки, соответствующие критериям АС.

Больных РкА, связанным с х л а м я -дийной инфекцией, прослеженных длительно (5-18 лет) било 106 человек. Средняя длительность наблюдения - 10,5 лет. Исчезновение экссудативных явлений в суставах и восстановление их функции наступило у 91,5$ больных в сроки от 2 месяцев до 2 лет (в среднем 5,5 мес). У остальных больных и после этого срока выявляли минимальные или умеренные признаки воспаления суставов или сухожильно-связочного аппарата. В дальнейшем у 45,3$ больных в период от 6 мес до 6 лет был отмечен рецидив или обострение той или иной степени выраженности. Более чем у половины больных речь шла о реинфекции, у других можно было предполагать обострение хронического уретропростятита. В последнем случае суставной синдром у больных возник непосредственно вслед за переохлаждением, ОРЗ, после травмы сустава. У 35,8$ больных так и не удалось достигнуть полного излечения простатита (аднексита), хотя периодически наступала его ремиссия. Именно у этих больных выявили рецидивирующий или прогрессирующий процесс в периферических или аксиальных суставах, в мягких околосуставных тканях. Вместе с тем у больных, у которых удалось подавить воспалительный очаг в мочеполовых органах, даже эрозивный процесс в суставах стоп не имел тенденции к прогресснро-ванию. Рецидивирующее поражение глаз у лиц с признака,ми воспаления мочеполовых органов выявили на 2-10 году болезни в 15 случаях: (у 8 - конъюнктивит, у 7 - придоциклит). У 3 больных в период ре-

цвдива (или обострения) болезни отмечены кожные изменения: у I -кератодермия, у 2 ~ типичные псориатические высыпания. У 2 больных возник рецидив миокардита. У 3 больных (2,8$) - сформировалась аортальная недостаточность. Спустя 5-18 дат наблюдения били подытожены исходы РкА. У 57,5$ больных исчезли воспалительные изменения в суставах и в мочеполовых органах, при повторных исследованиях хла-мидию не выявляли. У 43 из этих больных (40,6$) было констатировано полное выздоровление. Это были лица преимущественно с первичным процессом. У 15,1$ больных выявили клинические и рентгенологически« признаки остеоартроза в ранее пораженных суставах. У 1,9$ больных были артралгии. Эквивалентом хронического РкА (хронический синдром Рейтера) мы считали ограниченный эрозивный асимметричный артрит суставов стопы (6,6$), стойкие талалмш (14,1$) и рецидивирующий неэрозивный артрит (4,7$) - нередко в сочетании с сакроилеитом или своеобразным малосимптомным спондилоартритом. Только у небольшого числа больных можно было обсувдать диагноз АС или псориаткческой артропатии, к которым эволюционировал хронический синдром Рейтера.

В конце наблюдения, при заключительном осмотре были определены исходы заболевания у 400 больных. Сообразно основному клиническому синдрому и с учетом рентгенологических да г них исходы РкА соответст вовали 10 градациям: I. Выздоровление (средний срок наблюдения -5,2 лет). 2. Деформирующий вторичный остеоартроз (средний срок нас люден ад - 9 лет). 3. Талалгии и сакроалеит (средний срок наблюдения - 8,5 лет). 4. Артралгии (средний срок наблюдения - 4,8 года). 5. Непрогрессирующий неэрозивный (рецидивирующий или хронический) артрит (средний срок наблюдения - 4,4 года). 6. Непрогрессирующий эрозивный артрит (средний срок наблюдения - 5,2 года). 7. Прогрессирующий неэрозивный артрит (средний срок наблюдения - 8,8 года). 8. Прогрессирующий эрозивный артрит (средний срок наблюдения - 8,С лет). 9. Спондилоартрит, центральная форма (средний срок наблюдения - 8,2 года). 10. Спондилоартрит, периферическая форма (среднй срок наблюдения - 8,1 года). Хотя в некоторых случаях отнесение больного в ту или иную рубрику было весьма условным из-за недостаточного срока наблюдения (2,5-4 года), основная масса больных по клиническим признакам соответствовала указанным градациям. Исхода ми РкА были: полное выздоровление у 26,8$ больных энтероколитичео ким вариантом и у 29,4$ больных урогенитальным вариантом; стойкие или рецидивирующие артралгии у 21,8$ и 5$ соответственно; вторичный остеоартроз - у 5,9$ и 24,4$; талалгии и сакроилеит у 2,7$ и

17,7$; непрогрессирующий (рецидивирующий) неэрозивный артрит - у 10,4$ и 3,3$; непрогрессирующий эрозивный артрит 5,5$ - только у больных урогениталышм вариантом; прогрессирующий неэрозивный артрит - у 6,4$ и 1,1$, прогрессирующий эрозивный артрит типа РА -у 3,6$ и 1,6$; центральная форма спондялоартрита - у 10,0$ л 1,1$; периферическая форма спондилоартрита у 12,3$ и 10,5$.

Выявление кишечной и мочеполовой инфекции. Ассоциацию кишечной инфекции с РкА при различном характере патологического процесса изучали на примере наиболее распространенной триггерной инфекции - йерсиниозной. Были обследованы также больные РА. При многократных исследованиях у больных из фекалий, мочи, отделяемого зева были выделены различные виды Уега1п1а, а из крови, кроме Уегз1п1а, и другие грам-отрицателыше микроорганизмы.

Положительная бактериальная культуре у больных РкА я РА

^Копрокультуре |Уринокультуре (культура эевя !гемокультура

ТвбГОЕда 5

I

(ЧИОЛО больных о ¡положительной бактериальной культурой I аЗо. %

Заболевание »вариант!

I йбс.

1»во.

1 або.

РкА внтмюхолити-ческиИ (свяяйнный

- первичный 17/81 21,0 8/50 16,0 7/50 14,0 9/50 18,0 32/81 39,5

- рецидивирующий 8/41 19,5 2/26 7,6 3/26 11,5 10/26 38.5 24/41 58,5

- хронический 7/1Ь 38,0 2/10 20,0 1/10 10,0 <Л0 40,0 12/18 66,7

?хА люген итйльный 1/55 Х.в 0 0 0 0 1/55 1,8 2/55 3.6

РА оеронегативный 7/47 14,9 4/47 8,5 4/47 8,5 4/47 8.5 10/47 21,1

европоэитивный 5/57 8,8 5/57 8.8 2/57 3.5 2/ЭТ 3,5 6/37 14,0

Примечание: числитель - число больных с положительным результатом, инлменатеяь - число обследованных

В табл. 5, показывающий частоту выделения бактериальной культуры, отражена тенденция нарастания при энтероколитическом РкА от первичного процесса к хроническому числа больных с бактериальными находками. При РА число больных с положительной бактериальной культурой достоверно меньше, чем при РкА (Р < 0,01), тем не менее оно составляет немалый процент.

Определение средне-геометрического титра антител к йерсиниям у больных РкА и РА дало следующие результаты: при первичном энтеро-

колитическом РкА среднегеометрический титр антител был 474,5, при рецидивирующем - 354,3, при хроническом - 282,8. РА характеризовался значительно более низкими цифрами: при серонегативном РА - 50,7, при серопозитивном - 14,1. Эти данные значительно отличались от полученных у здоровых лиц: средне-геометрический титр антител у них составил 2,4 (Р < 0,001 - р <0,01). У больных урогенитальным вариантом РкА существенных отличий в уровне антител от здоровых не было.

Антиген е д< и я У«. 09. (Тактеризу и & р а.% нгпх с еро6<лро $ ие^сын и и при Рк а (X

Эитвронолитнчвский УрОГвИИТАЛьНЫЙ

вариант вариант

г.

АГ^

Обострение кро-НИчвСКОИ МОмОЛО*

ЛОвОИ ИНФвК-Ци«

у 46,4 % больны*

ЕПШСИИ Амтпгенеми» (АГ) Уе. 09 ----Амтителл к

Ршо.2

ФШТ/ТТА бАктвРиемия

....... Дктитвл* К АРУГММ СвРО^АРАМ Уй.

При РкА была изучена антигенемия одного из многочисленных се-роваров кишечной йерсинии - девятого (рис. 2). Оказалось, что антигенемия выявляется при обоих вариантах РкА: при энтероколитичес-ком варианте - у 40,6$, при урогенитальном варианте - у 15,4$ больных. При энтероколитическом варианте на фоне антигенемии обнаружена не только бактериемия У.е. 09 (12,5$), но и гемокультуры у.е. 03 и у.е. 05.27 - в случаях, где антитела к У.е. 09 не определялась. Полученные данные позволяют предположить, что заражение кишечной йер-синией 09 у части больных было более ранним.

Изучение урогениталыюй инфекции при РкА было осуществлено на примере одного из наиболее частых триггеров РкА - хламидийной инфекции. Были обследованы лица, у которых РкА возник в связи с перенесенным хламидиозом. Хлймидия в уретре у них была выявлена в

79,4$ случаев: у 75,7$ больных первичным РкА, у 78,3$ рецидивирующим и у 91,7$ - хроническим патологическим процессом. У больных энтероколитическим вариантом хламидия в уретре была обнаружена в 29,5$: у 55,7$ больных с триадой Рейтера и у 5,7$ - без триады.

Средний геометрический титр антител к хламидии у больных уроге-ниталъным вариантом РкА был: при первичном - 35,51, рецидивирующем 35,61, хроническом - 22,63; при энтероколитическом варианте (1,79) - не имел существенных отличий от такового у здоровых (1,88). Средний геометрический титр антител при серонегативном РА был 28,99, при серопозитнвном - 12,70 и существенно отличался от уровня антител у здоровых.

Исследование синовиальной жидкости или ткани с целью выделения хламидии было проведено у 51 больного с поражением коленных суставов: у 30 - с энтероколитическим вариантом (14 при первичном и 16 при рецидивирующем и хроническом патологическом процессе) и у 21 -о урогенитальным вариантом (10 при первичном и II при рецидивирующем и хроническом патологическом процессе) РкА. Культуру хламидии выделили из суставов больных с доказательством хламидийной инфекции в урогениталиях или положительными серологическими пробами: при эн-тероколитическом варианте РкА у 13 из 1С больных (81,2$), при уро-генитальном варианте - у 13 из 18 больных (72,2$). В этих случаях артрит, по-видимому, следовало считать "метастатическим". И теперь неизбежно должен возникнуть вопрос, существует ли группа "истинно реактивных артритов" и артритов с "метастатическим механизмом" или принцип развития болезни все-таки является общим?

Тот факт, что при цитологическом исследовании синовиальной жидкости у больных с положительной и отрицательной синовиальной культурой нами не были обнаружены статистически значимые различия (ци-тоз соответственно 10,2±4,8 и 8,9+5,2-10®/л, а нейтрофилез 75+8,6 я 69+13,9$) может свидетельствовать в пользу близости механизмов развития обеих групп артритов. В этом отношении наши данные сопоставимы с результатами, полученными при изучении артритов, связанных с бруцеллезной инфекцией, аотгяо е. и соавт. (1982), в частности показали, что синовиальная жидкость у 3 из II больных, у которых была выделена Вг,те:н^епя1з напоминает "стерильную" синовиальную жидкость других 8 больных, т.е. по своей сущности метастатическое поражение суставов при бруцеллезе протекало как РкА.

О близости механизмов развития таких артритов свидетельствуют и наши клинические наблюдения: подъем температуры, возникающий в

момент вовлечения в процесс сустава (если речь шла о крупном или суставе средней величины) констатировали и при "отерильном" и при "метастатическом" артрите.

Сопоставление результатов выделения синовиальной культуры, дли тельности синовита и исхода болезни, который был оценен после многолетнего наблюдения больных, показало, что у лиц, в дальнейшем выздоровевших, микроорганизм можно было выделить только в первые три недели болезни. При выделении микроорганизма из сустава в боле< поздний период, долгосрочный прогноз болезни был неблагоприятным: заболевание имело тенденцию к хронизации или рецидивированию. Как правило, в этих случаях выделяли "мелкие формы" хламидий, которые характерны для персистирующай хламидийной инфекции (О.В.Орлова и соавт., 1986). Надо полагать, что в условиях внутрисуставной нер-систенции микроорганизма не только урогенная или интеркуррентная инфекция, но также переохлаждение или травма могут стать толчком для обострения артрита.

Обращает на себя внимание тот факт, что у больных, у которых артрит впоследствии стол хроническим, заболевание нередко дебютировало олигоартритом и характеризовалось подострым течением по началу, т.е. развития своего "пика" болезнь достигала в довольно продолжительные сроки (3-6 недель). Не исключено, что по крайней мере в части случаев это было обусловлено метастазированием инфекционного агента не в один, а в два или даже три сустава. Не случайно существует мнение, что микроорганизмы поступают из крови в синовиальную жидкость гораздо быстрее, чем, например, в водянистую влагу глаза, спинномозговую жидкость и даже мочу (В.Н.Павлова, 1980). В дальнейшем патогенез болезни может быть комбинированным: метастатический артрит сам нередко становится вторичным очагом, ведущим к аллергическим реакциям в других суставах сенсибилизированного организма (Б.П.Кушелевский, 1945),

Таким образом, можно предполагать, что схема развития РкА является общей, и заболевание дебютирует метастатическим заносом микроорганизма в сустав. Возможность выделения микроорганизма из синовиальной жидкости (в соответствии о известным триггерным или пер-систирующим инфекционным агентом) зависит от сроков обследования больных и характера течения болезни.

При венерическом заражении в мочеполовых органах (уретра, простата, цервикальный канал, придатки матки) формируется очаг воспаления, который является плацдармом для распространения хламидий в

различные ткани, в том чиоле и суставные. При кишечной инфекции, по-видимому, наряду с другими агентами, может метастазировать и пероистируювдя, но манифестно не проявляющая себя с. trachomatis, которая распространяется аналогичным путем.

Однако, дополнительные аргументы в пользу точки зрения об общности принципа развития "РкЛ" можно было бы получить при выявлении кишечных патогенов из синовиальной жидкости при условии использования адекватных методов исследования.

Но если согласиться с этой точкой зрения, остается тем не менее не ясным, какое же значение имеет носительство больным HLA В27 антигена?

Некоторые иммунологические и иммуногенетические исследования. В настоящее время большую роль в патогенезе различных ревматических болезней отводят иммунологическим нарушениям (В.А.Насонова, 1979-1988; А.И.Сперанский и соавт., 1984; Е.Л.Насонов, 1986). При этом считают, что иммунный ответ генетически закодирован и в значительной степени обеспечивается HLA системой (S.А.Зотиков, 1982; Ю.М.За-рецкая, В.Ю.Абрамов, 1986; Л.И.Беневоленская и соавт., 1989).

Исходя из этих представлений, мы проанализировали отдельные показателя одного из звеньев иммунного ответа - гуморального - при энгороколитяческом и урогенитальном вариантах РкА, изучили распределение антигенов HIA у больных РкА я его вариантах. Количественное определение иммуноглобулинов G-» А, М показало, что при обоих вариантах содержание ige (соответственно 15,9^0,6 и 13,4±0,6) и igA (5,6+0,21 и 3,8^0,11) было повышенным по сравнению о нормой. Выявили также тенденцию к повышению igM . Исследование циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови, не показало статистически значимых отличий от его уровня у здоровых лиц. Таким образом, нарушения в гуморальном звене иммунитета нашли отражение в и&менении уровня иммуноглобулинов.

Анализ распределения антигенов при РкА показал, что в общей группе имеется статистически значимое повышение частоты антигенов HLA В27 и HIA DR1 (р < 0,001), а также снижение частот ряда антигенов HLА (рис. 3).

При проведении сравнительного анализа распределения частот HIA антигенов в группе больных РкА с триадой Рейтера и без таковой обнаружено статистически значимое различие только по одному антигену HLA ШЗ , который встречался чаще у больных с триадой Рейтера, хотя существенно и не превышал популяционный уровень (р > 0,05).

Распределение НЬА антигенов (X) при РкЛ

$с*го по группе

В 2?

(?триадой ЪиНрЬ "£><у уисЗц Яиге^а В2?

1 !Д.<

Ш5

21.2

В2?

|Ш!

1

5,3 57,3 V 59,4 2,6

НиА антигены: Г I ¿популяции ЕЗЗШу 5олын<х

Отрицательные ассоциации РкА с:

- Н1А АЗ, А25, А26

- НЬА В7, В8, В13,В*4, В<5,В*7

- НЬА

В группе вольных с триа&ои $^еигп<г^ НЬД СЯЗ &ы9.6лен чаще, чер & г^эуляе )

7пуэиа&м. (р С 0,05) Рис. 3

При сравнении двух вариантов РкА (рис. 4) выявлены статистиче ки значимые различия в степени повышения частоты Н1Л Б27: при уро генитальном варианте РкА установлена более выоокая его частота, чем при энтероколитическом варианте (р <0,01).

- '¿Ьй -

ЦааЬоГпа некоторых И1к антигеноВ (%)приР«кл

Энтероколитический вариант

Всего по группе С п)риа8ои Рейтера. без Я>риас?м Р#и/г>ер<х

В 27

827

У/. ''У

В27

Ш

т

0£4

Ш

тп

273

63,4 2.75 2,4

22А 2.5

Урогеиитальиый бариаи^

Всего по 2^>уппе (2 ¿¡риаЭеи Рпипера триаси Ра-итеря

82?

В 27

I

82?

т<

§

п

2!

см

щ

ш

К?: 52,6 4^85

51,Й /0,5 Рио. 4

35,5 2,5 2,5

Сопоставление распределения антигенов Н1Л у больных энтероко-литическим и урогенитальным вариантами триады Рейтера показало, что статистически значимые различия при двух вариантах триады као< ллоь антигена , частота которого была повышена при энтероко-литическом варианте (р < 0,05).

При разных вариантах РкА было обнаружено различное соотношение антигена НЬА В27 в группах о триадой и без триады Рейтера: при эн-тероколмтическом варианте триады Рейтера НЬА В27 встречается чаще, чем в группе без триады (соответственно 82,6$ Ш 63,1 и 62,5$ ш 22,1; р < 0,05), при урогенитальном варианте - реже (79,5$ Ш 51,Е и 95,3$ Ш 92,5; р < 0,05).

Ми оценили также распределение чаототы антигенов Н1А в ооответ отвии с тем или иным исходом РкА. Были выявлены ассоциации антигенов НЬА с некоторыми исходами (рис. 5) РкА: для больных с прогрессирующим иеэрозивным артритом характерно накопление НХЛ В7 (р<0,01), НЬА В21 (р < 0,05) и Н1Л (р < 0,05); с прогрессирующим эрозивным артритом - Н1А В8 (р < 0,01) и НЬА Ш5 (р < 0,01). При эволюции РкА к центральной форме спондилоартрита обнаружено увеличение частоты НЬА В27 до 100$ и накопление НЬА ЩЗ (р < 0,05).

Распределение некоторых Н1 / антигенов (%) и эВолюция. РкА

25.0

т

¥

8

62?

I!

ш

82<

в

V-/» —

ва

п,г

В2?

ш\

ж.

ъм

с а

Щ

щ

я 1

ж

'.«и

827

РК5

ГП !

НиА антигены'

Рис.5 1 ) в лвлуля^ми; у вольных

ЕШ

Для косвенной оценки особенностей воспалительного процесса у больных HLA В27+ и Н1.Л В27- был проведен сравнительный аналдз нескольких лабораторных показателей, отражающих выраженность и активность воспаления у больных РкА. Оказалось, что у больных РкА, имеющих в фенотипе HIЛ В27 антиген, в сравнении с больными, не имеющими его, достоверно вше были СОЭ (соответственно 41,2+1,1 и ЗЗД±1,5 мм/час), число лейкоцитов (8,2+0,38 и 7Д8-±0,20-109/л), С-реактив-ный белок (2,8±0,1 и 2,3^0,1 мм), ag-глобулины (12,8+0,1 и 12,1+ ¿0,2 отя.%).

Пытаясь разобраться в патогенезе РкА, мы проанализировали перекрестные реакции между HIЛ В27 и триггерными агентами. С этой целью была отобрана группа больных, в фенотипе которых отсутствовал Н1>А В27 антиген. Сыворотки 3 из них с поражением суставов после йерси-ниоэной инфекции, содержали лимфоцитотоксические антитела, подобные НЬА В27 специфичности. Сыворотки реагировали с лимфоцитами I/3-I/2 лиц, содержащих HIA В27 и не реагировала с аутологичными лимфоцитами. Это дало основание предполагать частичное сходство HIА В27 с антигенами йерсиняозного микроба. Наша данные согласуются с результатами других исследователей, которые позже на методически более высоком уровне обнаружили общие детерминанты у HIA 327 и кишечной йерсинии, хлямидии, а также у возбудителей псевдотуберкулеза И дизентерии (Breur-Vrieaendorp В. et ni., 1983; Wakefield, 1983, 1986; Groas, 1988; Chen, 1987; Köhler W., 1987).

Может ли все это иметь значение для объяснения патогенеза болезни? Сопоставим результаты, полученные в настоящей работе, и сведения, известные из литературы.

К * 36

I. В настоящее время нет данных, свидетельствующих о том, что лица HIA В27+ чаще заболевают йерсиняозом, хламидяозом я другими инфекциями, которые считаются триггернкми при возникновении РкА. Только 20$ из HIÁ В27+ лиц, перенесших эти инфекции, заболевают РкА (Vfoodrov», 1979). Следовательно, само по себе носательство HLA В27 не является "фатальным" для развития суставного процесса у лиц, перенесших инфекцию.

Можно предположить, что наличие у больного ЩД В27 антигена служит только своеобразным механизмом для задержки йерсиний, хлами-дий, других грам-отрицательннх микроорганизмов либо путем антигено-мимикрии, либо "рецепторннм способом". В результате у лиц HIA В27+,

обладающих общими антигенными детерминантами с йерсинией и хлами-дией, перенесших йерсиниоз или хламвдиоз и в самые ранние сроки не получивших адекватного лечения, имеется больше шансов для docледук щей персистенции этих микроорганизмов, чем у лиц, у которых HIA-антигены не имеют общих детерминант с указанными микроорганизмами. Отметим, что в популяции персистирующая бессимптомная мочеполовая хламадийная инфекция встречается не менее, чем в 5-15$ случаев (stamm е., Holmes к., 1988). По-видамому, бессимптомное или малосим птомное йероиниозное инфицирование встречается также нередко.

К сожалению, в литературе отсутствуют данные о распределении HLA-антигенов среди так называемых "здоровых носителей" хламидии или ¿'еремнии. Однако, имеются сведения о распределении HLA-антигенов у больных и бактерионосителей при брюшном тифе и сальмонеллеза (Красникова Н.А. и соавт., 1981; Иванникова Н.Ю. и соавт., 1983; Набокова Н.Ю., 1987). Было показано, что в этих контингентах с дос товерно высокой частотой выявляли антиген HLA-ЛЮ, имеющий общие детерминанты с сальмонеллами. Так, частота его обнаружения у больных брюшным тифом составила 51,1$, а у бактерионосителей 79,2$, у больных сальмонеллеэом - 32,5$, у бактерионосителей сальмонелл в 61$, в то время так в контрольной группе HIА- ВЮ выявили только в 18,6$ случаев.

По-видимому, существует общебиологическая закономерность, проявляющаяся в том, что в макроорганизме задерживаются преимущественно те инфекционные агенты, которые имеют общие детерминанты с какими-либо iIIA-антигенами его фенотипа. И здесь можно напомнить работы тех авторов, которые изучая морфологические изменения слизистой подвздошной кишки при серонегативных спондилоартритах, в том числе и при реактивных артритах, обнаружили более глубокие и выраженные воспалительные изменения в кишечнике у лиц - носителей HLA В27, чем у тех, кто не имел этого антигена (Mielants н., Yeys е., 1984, 1985; Mielants н. et al.,1985). Вероятно при "сродстве" микроорганизма и HIA В27 длительность воздействия персистирующего микробного агента на кишечник увеличивается (а может быть становится и постоянной), в таких случаях изменения слизистой кишечника у больных будут более глубокими.

Вполне вероятно, что лица с персисгирующей инфекцией, например, йерсиниозной или хламедийной, при определенных обстоятельствах могут стать потенциальными кандидатами в пациенты о поражением суставов.

2. Показано, что иммунный ответ при инфицирования может быть ервичным и вторичным. Последний отличается болылей интенсивностью быстротой развития. Это объясняют наличием в популяции Т- и В-лмфоцйтов клеток, обладающих памятью к антигену, вследствие перво-ачального контакта с ним (Л.Б.Хазенсон, Н.АЛайка, 1987).

Не исключено, что у лиц, у которых возник РкЛ, по крайней мере

■ части из них, такие контакты с триггерной инфекцией уже имели !есто ранее. Эта точка зрения может быть поддержана данными, полу-енными в настоящей работе. В частности, выявленная нами при энте-околитическом варианте РкА бактериемия Y.e.03 и Y.е.05.27 (а

е только Y.e.09) на фоне антигенемии Y.e.09 может свидетельство-ать о более раннем заражении Y.e. 09 .

Повышенный уровень антигена кишечной йерсинии 09 был выявлен и

■ 15,4$ больных урогенитальным вариантом РкЛ. Нее у 3,4$ больных рогенитальным вариантом были обнаружены бактериальные культуры :ишечной йерсинии 03.

Изучение отдаленного анамнеза у больных РкЛ показало, что забо-[евания желудочно-кишечного тракта встречались в 40-80$ случаев, днако, нельзя не учитывать возможность и субклинически протекаюпей :иа;ечной инфекции, в частности, практически повсеместно распростра-енного йерскнкоза, который мог и не привлечь пристального внимания асти больных.

При объективном исследовании, в том числе и при морфологически изучении биоптатов, нами были выявлены глубокие и распространение изменения желудочно-кишечного тракта, включахшдае иаменения сли-истой желудка, кишечника и структуры печени. Эти изменения корре-щровали с тяжестью течения суставного синдрома. Примечательно, что

большинстве случаев иаменения желудочно-кишечного тракта свиде-■ельствовали о давнем патологическом процессе. Например, очаговая :ли тотальная атрофия слизистой тонкой и(или) толстой кишки, т.е. роцесс, зашедший уже достаточно далеко, был выявлен у 73,3-80$ ольных обоими вариантами РкА.

Что касается больных урогенитальным вариантом РкА, то у 46,1$ тих больных суставной синдром возник на фоне обострения хроничес-:ого мочеполового очага. У 53,9$ больных мочеполовая инфекция, каялось, была первичной. В этих случаях, по-видимому, не следует браоывать со счетов значимость перекрестных реакций за счет опре-.еленной структурной и антигенной близости ШС клеточных оболочек 'рам-отрицателышх кишечных бактерий с родоспецяфаческим антигеном

хламидий - возбудителем урогенитальной инфекции (Nurminen. et al. 1983). Не исключено, что раннее поражение желудочно-кишечного тра та также подготавливает почву для измененного иммунного ответа на воздействие мочеполовой инфекции.

Некоторые факты, известные из литературы и носящие лишь конс-татационный характер, также можно было бы объяснить вторичным иммунным ответом. Так, имеются наблюдения, свидетельствуютдие о том, что при йерсиниозе артриты возникали у 9-27$ больных, при этом 2/3 из них имели профессиональный контакт с сельскохозяйственными животными (Е.Н.Колос, 1984). У больных РкЛ уровень антийерсиниоз-ных и антихламидийных антител выше, чем у больных йерсиниозом и хламидиозом, не осложненным болезнью суставов (Aho к., 1984; Koust M. et al., 1978; Keat Л. et al., 1980; Martin D. et al., 1982; La-heumaa-Rantala et al., 1987), a специфический Т-клоточный ответ лимфоцитов крови у больных РкА, связанным с йероиниозом, соответс венно значительно ниже, чем при неосложненной йерсиниозной инфекции, и этот низкий клеточный ответ у больных, перенесших РкА, сохраняется В последующие ГОДЫ (Toivanen A. et al., 1984).

Итак, изложенное выше дает основание предполагать, что лица, i которых возник артрит, имели ранее приобретенные иммунологические отклонения, которые предрасположили их к этому осложнению после и.1 фекции. Предварительная сенсибилизация организма могла происходит! за счет первичного контакта с триггерным агентом или агентом, пере креотно с ним реагирующим.

3. Существует точка зрения: все инфекционные болезни следует рассматривать в двух группах в зависимости от того, механизмы какого из основных феноменов иммунитета - гуморального или клеточного играют ведущую роль в защите макроорганизма. При внутриклеточно паразитяровании возбудителя основную защитную роль играет клеточный иммунитет, при внеклеточном размножении микроорганизма главная роль в защите от болезни придается гуморальному иммунитету (М.М. Авербах, 1976; В.И.Покровский и соавт., 1979; С.В.Прозоровский и соавт., 1985; Makanneaa G., 1971; Campbell P., 1976).

Имеется ряд экспериментальных и клинических данных, свидетельствующих о том, что между клеточным и гуморальным иммунитетом существуют "конкурентные" взаимоотношения и предполагают даже, что конфронтация двух основных иммунологических феноменов - это универсальное явление (В.И.Покровский и соавт., 1979).

Если исходить из этой концепции, то полученные нами данные, по-

называющие повышенный гуморальный ответ при первичном и рецидивирующем РкЛ, связанном с заражением облигатным внутриклеточным паразитом - хламидией и факультативным внутриклеточным возбудителем - йерсинией, следует оценить как неблагоприятную тенденцию.

V! действительно, имеются сведения о том, что опсонизация хла-мидии антителами (что неизбежно при повышенном гуморальном ответе), приводит к усилению ее поглощения фагоцитами, в которых хламидия способна переживать и размножаться с последующей диссеминацией и генерализацией процесса (Н.С.Бартенева, 1986). Об обратной коррелятивной связи гуморального клеточного иммунитета сообщалось также и при изучении артрита, связанного с йерсиниозной инфекцией (Уиеп-^о Н. et а1., 1984).

В этих условиях, при слабой завершенности фагоцитарных реакций, характерной для внутриклеточного паразитизма (яз^ег л., Де сьаа-иШег е., 1983), более высокая хемотаксическая миграция нейтрофи-лов, свойственная Н1А В27 положительным лщам, может приводить к неблагоприятным последствиям, в особенности при Т-клеточной дисфункции (кзъХег еъ а1., 1987). При ревматических болезнях у больных - носителей Н1А В27 выявлен сниженный процент Т-клеток и уменьшение их супрессорной функции (йоеЬе1 К. et о1., 1982; йо1а-Р1егв-гутшМ. М. et а1., 1982).

При изучении иммунных реакций у больных РкА мы показали, что гуморальный иммунитет у больных РкА достаточно высок, и вместе с тем число Т-лимфоцитов, и особенно активных Т-лимфоцитов в синовиальной жидкости при сравнении с больными РА снижено. Изменения в иммунном статусе больных синдромом Рейтера, связанным с хламидийной инфекцией, в частности, снижение содержания Т-лимфоцитов и увеличение В-лимфоцитов крови, описано и другими авторами (А.П.Суворов, В.Ф.Оркин, 1990). Такое состояние иммунитета у Н1А В27 лиц при РкА не должно препятствовать бактериемии.

Однако следует сказать, что и в норме, при многих гнойно-воспалительных процессах элиминация возбудителя через выделительные органы осуществляется посредством крови. Современные наблюдения показывают, что возбудитель может находиться в крови подолгу, в большом количестве, но сепсиса при этом не будет, т.е. речь идет о бактериемии (А.И.Богомолов, 1986). И только при нарушении барьерных функций макроорганизма возможны разнообразные осложняющие симптомы. В частности, по сосудистому руслу сплетений Batson по-видимому, могут возникнуть метастатические заносы микроорганизмов в

суставы.

О том, что барьерные функции у больных РкЛ могут быть определи ным образом снижены, свидетельствует тот факт, что у всех обследованных нами больных - и при энтероколитическом и при урогенитальнс варианте болезни, - имело место не только распространенное поражение кишечника, рассматриваемого в настоящее время как иммунологический орган (М.Р.Сапин; Тагвап, 1987; КаЫеп л.,1987),но и печеш - этой уникальной обезвреживающей лаборатории организма (Л.Б.Хаэеи сон, Н.А.Чайка, 1987).

Немаловажную роль в снижении барьерных функций организма играет и обнаруженный нами у больных РкА кишечный дисбактериоз.

Итак, глубокое и распространенное поражение желудочно-кишзчног тракта у больных РкА вело к снижению защитных функций макроорганиэ ма. Это, в свою очередь, могло способствовать метастатическому заносу микроорганизмов в сустав. Подобная ситуация была наиболее вероятной у НЬА Б27 положительных лиц о характерным для них высоким хемотакоисом лейкоцитов крови.

Но в чем секрет более частой ассоциации урогенитальной формы РкЛ с НЬА В27? Такая связь, возможно, обусловлена особенностями развития наиболее распространенного триггера урогенитального варианта РкА - хламидии. Этот микроорганизм в отличие от часто встречающегося энтероколитического триггера - йерсинии - факультативного внутриклеточного возбудителя, - является облигатным внутриклеточным паразитом. И для хламидии носительство НЬА В27 антигена обеспечивает высокий нейтрофильный хемотаксис и соответственно пог лощзние фагоцитами, в которых он может переживать и размножаться. А репликация йерсинии возможна и внеклеточно, поэтому высокий хемотаксис фагоцитов, который обусловлен принадлежностью к НЬА В27 положительным тканям для этого микроорганизма хотя и необходим, но не является столь жизненно важным.

Эта точка зрения, в известной степени, может быть поддержана при сравнении частоты выявления НЬА В27 антигена и хламидийного инфицирования у больных энтероколитическим и урогениталъным вариантом РкА с триадой и без триады Рейтера. Так, при энтероколитическом варианте с триадой Рейтера хламидия в уретре была обнаружена у 55,7$ больных, в то время как у больных без триады - только в 5,7$ случаев. Соответственно и частота Н1А В27 антигена при триаде Рейтера была достоверно выше.

Напротив, процент больных с хламвдийной инфекцией при урогени-

тольном варианте РкА без триады оказался ббльшим, чем среди лиц с триадой (83,5$ и 66,2$). И соответственно частота НЬА В27 у больных без триады была достоверно выше.

Таким образом, степень ассоциации РкА с НЬА В27 может рассматриваться с позиций биологических особенностей триггерных агентов -облигатности или факультативности их внутриклеточного паразитирова-ния.

Итак, роль НЬА В27 в патогенезе РкА, по-видимому, может быть оведена к следующему: 1) задержка определенных, перекрестно реагирующих с НЬА В27 триггерных инфекционных агентов в тканях макроорганизма с последующей их персистенцией; 2) обеспечение высокой хемо-таксической активности нейтрофилов, что в сочетании с незавершенностью фагоцитарных реакций (характерной для облигатного я факультативного параэитирования) может способствовать активному размножению внутриклеточных паразитов - таких как хламидия, йерсиния и др. Незавершенность фагоцитоза будет особенно значительной при вторичном иммунном ответе, сопровождающемся высокими гуморальными реакциями и низкими клеточными. При ослаблении супрессорной функции Т-клеток и нарушении барьерных функций организма не будет препятствий для бактериемии и метастатического заноса фагоцитированных микроорганизмов в сустав;

3) возможность самолимитации патологического процесса. Действительно, указанный процесс в подавляющем числе случаев не беспрерывен. И клиническая практика подтверждает это. Недавно было сообщено, что НЬА В27 позитивные мононуклеарные клетки при стимуляции бактериальными липополисахяридами продуцируют повышенное количество фактора, некротизирующего опухоль, а также интерлейкина I (Ье±-г1аа1о-11еро М., Тигипеп и.,1989), являющегося индуктором признаков острофазового ответа. Это позволяет объяснить полученные нами данные, свидетельствующие о более высоком уровне СОЭ, лейкоцитов, СРП, 02 -глобулинов у больных, имеющих в фенотипе НЬА В27 антиген.

Как отмечают В.А.Насонова и М.Г.Астапенко (1989) интерлейкин I - "этот высокоактивный клеточный фактор принимает участке в инициации иммунного ответа на повреждение и в воспалении как регулятор в первую очередь эволюционно-защитных реакций". Возможно стимуляция защитных реакций и способствует нередко самолимитации патологического процесса у больных - носителей Н1А В27.

Итак, на основе полученных фактов и с учетом данных современной литературы можно представить схему возникновения и развития

так называемых РкА (см. схему I).

Б этом механизме важную роль играет повторное инфицирование НУ В27 положительного субъекта облигатно или факультативно внутрикле-точно паразитирующим микроорганизмом, имеющим общие детерминанты с HLA В27; снижение барьерных функций макроорганизма и метастатический занос в сустав триггерного или персистярующего в макроорганиэме инфекционного агента.

Помимо значительной частоты НХА В27 при РкА были выявлены и другие особенности распределения антигенов HLA. В частности, отмечая некоторые отрицательные ассоциации HIA антигенов I класса с заболеванием, особо подчеркнем снижение чаототы HIA A3 антигена при РкА, которое было более отчетливым при триаде Рейтера (р < 0,001). При изучении распределения HlA-антигенов у больных РА Д.Б.Яковлева (1987) выявила выраженную костную деструкцию суставов у лиц - носителей Н1А A3. Возможно редкость деструктивного процесса при РкА ассоциирована со снижением частоты HLA A3 у этих больных.

Анализ распределения антигенов П класса показал статистически значимое повышение частоты Н1А Ш и снижение HIA br? у больных РкА. Однако, в чем причина связи этих антигенов с болезнью остаетс] не ясным, так же как и вообще сегодня наиболее трудны для толкования механизмы ассоциации между антигенами HIA Ш региона и болезнями. Полагают, что существует сильное неравновесное сцепление мевду HLAm -аллелями и аллелями m-гена. При этом считают, что HLA-m антигены не включены подобно HLA В27 антигену непосредственно в па тогенез болезни. Выдвигается концепция об опосредовании иммунного стимула через молзкулы II класоа и объяснения XR -эффекта.

Сравнительный анализ распределения частот HLA антигенов у боль ных РкА"с триадой и без триады Рейтера показал однонаправленность основных изменений: в обеих группах имело место прежде всего досто верное возрастание частот HLA В27 и HLA Ш1 . Отличие мевду этими группами касалось только HIA DR5 антигена, частота которого хотя и не отличалась в них от популяционной, все-таки была достоверно выше при триаде Рейтера (р < 0,05), что, по-видимому, отражало факт выраженности системных проявлений при триаде Рейтера.

Полученные результаты дают основание подтвердить точку зрения тех исследователей, которые считают синдром Рейтера реактивным api ритом с системными проявлениями.

Длительное наблюдение за больными РкА показало, что только оке ло трети из них полностью выздоровели. У остальных больных остава-

UAV/iïlH liniui VIIVV.. .....

лись те или иные признаки поражения опорно-двигательного аппарата. На исходы болезни, по-видимому, накладывали отпечаток не только особенности и длительность сохранения инфекции, но и генетичеокие факторы.

В частности больные с непрогрессирующим эрозивным артритом (о локализацией в стопе) имели урогенитальный вариант РкА. В этой группе частота HÏА В27 была стопроцентной, а чаотота HIA В7 снижен ной (р <0,01). Не исключено, что метастатический занос хламидий е маленький сустав стопы мог привести к быстрой эрозии этого сустава Однако, использование адекватных доз антибиотиков и включение защитных факторов, стимулируемых повышенным количеством интерлейки-на I, и других медиаторов, которые HIA В27-позитивные мононуклеарь продуцируют при воздействии бактериальными липополисахаридами (Lei risalo-Repo м., Turunen U,I989) способствовало ограничению и, вере ятно, подавлению патологического процесса в суставе.

Именно включением защитных механизмов, стимулируемых повышенным количеством интерлейкина I следует, по-видимому, объяснить и полное выздоровление тех Н1А В27~позитивных лиц, у которых была своевременно и адекватно подавлена инфекция.

У больных с прогрессирующим неэрозивным артритом (преимущественно больные энтероколитической формой), у которых имело место пс ражение крупных и средней величины суставов, было отмечено повышение частоты HIA В7 антигена (р < 0,01), наличие которого (HLA В27-creg) при несвоевременно назначенной антибактериальной терапии moi ло способствовать задержке возбудителя в тканях макроорганизма и прогресоированию суставного синдрома.

У больных с прогрессирующим эрозивным артритом выявлено не то; ко повышение частоты HIA В27, но и HI.A В8 (р < 0,001), а также Н1/ DR3 (р < 0,01), т.е. тех антигенов, которые "маркируют" тяжелые зе болевания соединительной ткани, связанные с нарушением иммунного статуса организма с наличием аутоиммунного компонента.

Что касается распределения HLA антигенов при спондилоартрите, который явился исходом перенесенного РкА, то прежде всего должно быть отмечено стопроцентное обнаружение HIA В27 антигена у этих больных. При центральной форме спондилоартрита отмечено также увеличение частоты HIA BR3 , которое, по-видимому, отражало факт эволюции к спондилоартриту энтероколитического варианта синдрома Рейтера.

Таким образом, исход РкА является своеобразным интегральным пс

каэателем взаимодействия инфекционного агента (следует учитывать облигатность или факультативность его внутриклеточного паразитизма, длительность его сохранения в тканях больного) и способности макроорганизма к сохранению постоянства внутренней среды, определяющегося его генетическими особенностями.

Вполне вероятно, что именно в зависимости от генетических особенностей макроорганизма и кратности инфицирования одна и та же инфекция может сформировать различные клинические синдромы и заболевания.

В настоящей работе мы представили особенности исходов РкА, связанного в частности о йерсиниозной инфекцией и показали, что эта инфекция обнаруживается не только при РкА, но и при РА.

Рассмотрение характера эволюции постйерсиняозного артрита позволяет обсуждать вопрос о существовании хронического РкА, при котором в течение многих лет сохраняется хронический непрогрессирующяй или олабо прогрессирующий неэрозивный артрит преимущественно крупных суставов и суставов средней величины без четких клинико-рентге-нологических симптомов спондилоартрита и общэй скованности. Вместе а тем следует признать, что границы его в части случаев весьма расплывчаты. Появление общей скованности по утрам более 15-20 минут, а тем более эрозий суставов является основанием для того, чтобы снять у больного диагноз РкА, пересмотрев его в пользу РА.

Более, чем у половины больных, впервые перенесших РкА, исчезают воспалительные изменения в суставах, но у некоторых из них выявляется клиника остеоартроза (6,2$) или сохраняются артралгии (25,3$), заболевание может рецидивировать (8,6$), приобретать хроническое течение (3,6$) или эволюционировать к спондилоартриту (17,3$); у 1,2$ больных РкА, связанный с йерсиниозной инфекцией стал дебютом (?) или фактором "запуска" (?) РА.

При рецидивирующем и хроническом патологическом процессе (с длительностью болезни более года) возможно также исчезновение воспалительных изменений в суставах с последующим формированием арт-ралгического синдрома (11,1-29,3$) или синдрома остеоартроза (II--12$); рецидивы заболевания могут приобретать и хроническое течение, эволюционировать к РА (2,4-11,1$) или спондилоартриту (22,2-24,4$).

Выявление лабораторных признаков йерсиниозной инфекции у части Зольных РА, заметно отличающееся по частоте от группы здоровых, не юзволяет исключить значимость йерсиниозной инфекции в патогенезе РА.

схша 2

ИЕРСШМОШАЯ ИШИОЩЯ И СУСТАВНЫЕ СКНДРОШ

У больных, перенесших в прошлом манифестную форму йерсиниоза или, чаше, малосимптомную инфекцию, могут развиться признаки поражения желудочно-кишечного тракта (иногда клинически слабо выраженные), обусловленные персистенцией йерсиниозного микроба и сопровождающиеся нарушением кишечного микробиоценоза. Обладая адъювантной активностью и являясь поликлональным активатором В-лимфоцитов и синтеза иммуноглобулинов, кишечная йерсиния возможно, участвует в ускорении развития иных, уже существующих, но не приведенных в действие механизмов, например запуска РА.

С другой стороны, нельзя полностью исключить и вероятность индукции серонегативного РА у лиц с определенным генетическим кодом. Дальнейшие исследования генетического и экспериментального плана, по-видимому, прояснят эту проблему.

Наше представление о соотношении йерсиниозной инфекции, суставных синдромов и их эволюции отражено на схеме, которая построена в соответствии с результатами, полученными в настоящем исследовании (схема 2).

Таким образом, выявление инфекции не может служить абсолютным критерием и надежно обеспечить проведение дифференциального диагноза между РкА и другими суставными синдромами, в частности РА.

Основой нозологической диагностики должен быть тщательно собранный анамнез, знание клинической картины кишечной и мочеполовой

ифекции и учет особенностей течения РкА, в том числе хронического, зтановление характера инфекции остается важным для этиологического иагнозя.

ВЫВОДЫ

Многолетние наблюдения за 400 больными РкА, возникшими в непо-редственной хронологической связи с кишечной или урогенитальной нфекцией, позволили сделать следующие выводы.

1. Триггерным фактором при энтероколитическом РкА чаще всего 63,7$) выотупают факультативные внутриклеточные микроорганизмы ,впЪегосо11Ъ1(зв. и У.раеи<1о1;иЬегси1оэ1а, а при урогенитальном вари-нте - преимущественно (75,5$) - облигатный внутриклеточный пара-ит - с.1;гас}1ота«а. В ряде случаев у больных РкА обнаруживаются ризнаки как кишечной, так и урогенитйльной инфекции.

Получены факты, свидетельствующие о вероятных более ранних контактах макроорганияма с триггерным агентом, или агентом перекрест-;о с ним реагирующим, что обеспечивает возможность вторичного км-!унного ответа при возникновении РкА.

2. Суставной синдром при энтероколитическом и урогенитальном »арианте РкА во многом сходен: в 92,7$ - 92,8$ случаев поражаются ¡уставы нижних конечностей - коленные, голеностопные, шопаровские; )днако, суставы и мягкие ткани верхних конечностей чаше вовлекают-ж при энтероколитическом варианте, а пальцы стоп с сосискообразной хефигурацией, энтезопатии пяточной области и ахиллобурситы чаще об-гаруживаются при урогенитальном. При энтероколитическом варианте 3кА отсутствуют эрозивные изменения суставов, при урогенитальном -

з 15$ случаев могут выявляться ограниченные асимметричные узуры мелких суставов стоп, причем у 6,6$ больных - уже в течение первого года болезни.

3. Морфологической особенностью первичного РкА является преимущественно острый и иодострый синовит с локализацией воспалительного процесса в поверхностном субсиновиальном слое; при рецидивирующем РкА усиливается степень выраженности экссудатавного компонента воспаления; при хроническом течении РкА определяется гиперпластк-ческий синовит, напоминающий ревматоидный, однако пролиферативные изменения слабо выражены.

4. РкА - это проявление системного процесса, что находит отражение во внесуставной патологии: поражение моче-половых органов у 39,5$ больных энтероколитическим вариантом и у 100$ больных урогенитальным вариантом, глаз у 41,3$ и 46,1$

соответственно, кожи у 26,3$ и 33,9$, слизистых оболочек у 6,8$ и 6,6$, сердца у 35,4$ и 31,7$, лимфоузлов у 39,5$ и 37,9$, периферической (у 1,4$ и 1,1$) или вегетативной (у 21,8$ и 30,5$), нервной системы; при этом узловатая эритема и разного рода кожная сыпь наблюдаются только при энтероколитическом варианте РкА, а керагодермад - при триаде Рейтере; поражение шейных и кубитальных лимфоузлов -преимущественно при энтероколитическом варианте, а паховых - чаще при урогенитальном.

5. Многоплановое исследование желудочно-кишечного тракта (включая гистологическое) у больных обоими вариантами РкА выявило распространенное (в 100$) и глубокое (70-80$) поражение слизистой оболочки кишечника (очаговая или диффузная атрофия) и кишечный дисбак-териоз, а также изменение структуры печени (100$ обследованных): неспецифический реактивный гепатит у 40$ больных энтероколитическт и у 20$ - урогенитальным вариантом РкА, фиброз портальной стромы

у 40$ и 80$ соответственно, жировая дистрофия (10$) и хронический пероистирующий гепатит (10$) - только при энтероколитическом варианте. Такое состояние желудочно-кишечного тракта может обусловить нарушение барьерных функций организма и включение патогенетических механизмов болезни.

6. У больных РкА с доказательством хламидийной инфекции в уро-гениталиях или положительными серологическими пробами обнаруживается (72,2$-81,2$) с.trachomatis в суставе; установлено, что возможность выделения микроорганизма из сустава зависит от времени обследования больных и характера течения болезни: при благоприятном течении - в сроки не более 3-х недель от начала синовита, при хроническом и рецидивирующем артрите пероистентные формы С.trachomatis могут выявляться и в более поздние сроки.

У больных с йерсиниа-триггерным РкА бактериальная культура отдельных видов йерсинии в случаях хронического процесса выделяется (66,7$) в различных биологических средах макроорганизма (особенно при проведении повторных исследований) достоверно чаще, чем при первичном (39,5$).

Длительная персистенция микроорганизма в суставе или других биологических средах макроорганизма, по-видимому, является одним из механизмов рецидивирования и хронизации болезни.

7. Поскольку бактериологическое подтверждение йерсиниозной инфекции было выявлзно не только у лиц, страдающих РкА, но встреча-

:ось и при РА в 14-21$ случаев, лабораторная диагностика инфекции :е может служить абсолютным критерием диагноза РкА. Нозологический яагноз РкА следует основывать на данных тщательно собранного анам-:еза и особенностях клиники суставного синдрома. Выявление призна-:ов инфекции важно для постановки этиологического диагноза.

8. Исходами РкА могут быть: полное выздоровление у 26,8$ боль-(ых энтерополитическим вариантом и у 29,4$ больных урогенитальным триантом; стойкие или рецидивирующие артралгии у 21,8$ и 5$ соот-штственно; вторичный остеоартроз - у 5,9$ и 24,4$; талалгяи и сак-зоилеит у 2,7$ и 17,7$; непрогреосирующий (рецидивирующий) неэрозивный артрит - у 10,4$ и 3,3$; непрогрессирующий эрозивный артрит 5,5$ - только у больных урогенитальным вариантом; прогрессирующий {еэрозивный артрит - у 6,4$ и 1,1$, прогрессирующий эрозивный артрит типа РА - у 3,6$ и 1,6$; центральная форма спондилоартрита -

у 10,0$ и 1,1$; периферическая форма спондилоартрита у 12,3$ и 10,5$.

9. Характер эволюции РкА позволяет ставить вопрос о существовании хронических форм. Так, при постйерсиниозном артрите в течение многих лет может сохраняться хронический непрогреосирующий (2,1$), рецидивирующий (12,1$) или малопрогресоирующий (3,6$) неэрозивный артрит преимущественно крупных суставов и суставов средней величины без общей скованности и четких клинико-рентгенологических симптомов спондилоартрита.

При хлемидийной инфекции эквивалентом хронического РкА (хронический синдром Рейтера) является ограниченный эрозивный асимметричный непрогрессирующий артрит суставов стопы (6,6$), стойкие талал-гии (14,1$) и рецидивирующий неэрозивный артрит (4,7$) ~ нередко в сочетании с сакроилеитом или своеобразным малосимптомным спонди-лоартритом.

Появление у отдельных больных признаков, характерных для РА или АС (утренняя скованность, клинико-рентгенологическая картина прогрессирующего эрозивного (в дальнейшем - симметричного) артрита, особенно суставов кистей; двусторонний сакроилеит, квадратизация позвонков и т.д.) служит основанием для пересмотра диагноза в пользу РА или АС, возможно индуцированных перенесенной или сохраняющейся инфекцией.

10. Установлена ассоциация антигенов НЬА с РкА и его вариантами: НЬА В27 в целом обнаруживается у 77,5$ больных (ан 45,8), Н1А Ж1 - у 48,4$ (ЯН 3,3).

При урогенитальном варианте РкА определена более высокая часто-

та Н1А В27, чем при энтероколитическом варианте (87,8$, ей 95,6 против 70,3$, Н* 31,5; р < 0,01). Степень ассоциации РкА о Н1А В27 может рассматриваться с позиций биологических особенностей триггер-ных агентов - облигатности или факультативности их внутриклеточное паразитирования. Обнаружена более высокая активность воспаления по показателям СОЭ (р < 0,001), лейкоцитов (р <0,05), С-реактивного белка (р < 0,001) и алъфа-2-глобулинов (р < 0,001) у больных РкА НЬА В27 позитивных в сравнении с Н1А В27 - негативными.

Выявлены ассоциации антигенов Н1А с некоторыми исходами РкА: для больных о прогрессирующим неэрозивным артритом характерно накопление Ш В7 (р < 0,01), Н1А В21 (р < 0,05) и Н1А ГШ (р < 0,05); с прогрессирующим эрозивным артритом - НЬА В8 (р < 0,01) и НГА'ВДЗ (р < 0,01). При эволюции РкА к центральной форме спондилоартрита ос наружено увеличение частоты НЬА В27 до 100$ и накопление НЬА Ш (р < 0,05).

II. Предложена схема патогенеза "РкА", в которой определяющее значение имеет:

а) наличие у больного НИ В27 антигена (что, по-видимому, благоприятствует задержке в тканях макроорганизма определенных, перекрестно реагирующих с НЬА В27 инфекционных агентов с последукшей их персистенцией; обеспечивает высокую хемотаксическую активность нейтрофилов и возможность самолимитации патологического процесса); б) вторичный иммунный ответ, создающий почву для большей выраженности повышенного гуморального и сниженного клеточного иммунитета, характерных для ответной реакции макроорганизма на воздействие об-лигатно или факультативно внутриклеточно паразитирующего микроба. Такое сочетание для макроорганизма является неблагоприятным, поскольку способствует незавершенности фагоцитарных реакций, а вмеоте с высоким хемотаксисом - диссеминации внутриклеточно развивающегося микроорганизма; в) снижение барьерных функций макроорганизма, обусловленных, в частности, поражением желудочно-кишечного тракта и изменением структуры печени; г) метастатический занос в сустав триг-герного или пероистирующего в макроорганизме инфекционного агента.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Описанные клинико-лабораторные особенности энтероколитичес-кого и урогенитального вариантов РкА могут быть использованы для диагностики болезни. Учет эпидемиологических и анамнестических данных, а также знание особенностей суставного синдрома приобретают особое значение для ранней диагностики; результаты бактериологичес-

кого и серологического исследований позволят уточнить этиологический диагноз. Значение бактериологических и серологических методов возрастает для понимания эволюции патологического процесса, поскольку результата этих исследований дают возможность оценить скорость элиминации микробных агентов и таким образом прогнозировать характер течения болезни. Для прогнозирования исхода заболевания важно иметь в виду результаты НЬА - типирования.

2. При выборе лечебных мероприятий и разработке новых методов лечения РкА следует учитывать снижение барьерных функций макроорганизма, обусловленных, в частности, поражением кишечника ж изменением структуры печени, и возможность внутрисуставной персистенции микроба.

3. Поскольку микробные факторы имеют значение в возникновении РкА, необходимо пропагандировать медицинские знания среди населения и проводить санитарно-профилактические мероприятия для предупреждения кишечной и мочеполовой инфекции.

4. Желательна организация диспансерного наблюдения за молодыми НЬА В27 положительными лицами, имеющими отягощенный анамнез в отношении кишечных и мочеполовых инфекций, в особенности из семей с ревматиче скими б оле знями.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Выявление и изучение гальпровий при суставной патологии // Тез. отчетной научн. сессии Института ревматизма АМН СССР, Москва, 1972. - С.17-18 (соавт. Э.Р.Агабабова, А.А.Шаткин, В.Р.Мартынова).

2. Изучение этиологической роли гальпровий (микроорганизмов группы ПЛТ) при заболеваниях суставов // Вопросы ревматизма. - 1973. -№ 2. - С.9-12 (соавт. А.А.Шаткин, Э.Р.Агабабова, В.Р.Мартынова).

3. К вопросу о возможной этиологической роли гальпровий в развитии неспецифических заболеваний суставов // Тер. архив. - 1973. -

й 7, - С.88-92 (соавт. Э.Р.Агабабова, А.А.Шаткин, Н.В.Никольская и др.).

4. К вопросу об этиопатогенетической роли гальпровий в артрологи-ческой патологии // Тез. X симпозиума по изучению экологии вирусов. - Баку. - 1976 (соавт. Н.И.Щербакова, Э.Р.Агабабова).

5. Современные аспекты изучения этиологии ревматоидного артрита и близких к нему заболеваний // Тер. архив. - 1977. - % II. -С.139-144 (соавт. Э.Р.Агабабова, З.С.Алекберова).

6. Клиническая симптоматика и некоторые вопросы терапии болезни Рейтера // Тер. архив. - 1978. - Л 6. - С.99-103 (соавт. Э.Р. Агабабова, Б.А.Сгысин и др.).

7. Некоторые вопросы диагностики и терапии болезни Рейтера // Материалы научн.-практ. конференции 2 Московского ордена Ленина Мед. ин-та им. Пирогова. - М., 1978. - С.55-58 (соавт. Э.Р.Агабабова ).

8. Особенности клиники и эволюции болезни Рейтега // Тез. П. Всесоюзного съезда ревматологов. - 1978. - С.181-182 (соавт. Э.Р. Агабабова, Н.М.дазина).

9. Yersinia enterooolitioa и ревматичеокие заболевания (обзор литературы) // Вопросы ревматизма. - 1978. - Jí 4. - С.65-70 (оо-авт. Э.Р.Агабабова, Э.С.Алекберова, Г.Г.Гурлвва).

10. Сравнительная клинико-рентгенологическая картина поражения позвоночника при болезни Бехтерева и других опондилоартритах // Тезисы рефератов и корефератов 8 совещания по координации научн исслед. ревматологов соц. стран. - Владимир. - 1978 (ооавт. Э.Р.Агабабова и др.).

11. К диагностике моноартритов коленных суставов // Тер. архив. -1979. - №7. - С.99-106 (соавт. Э.Р.Агабабова, Н.В.Никольская).

12. The Influence of longterm antibacterial therapy of Reiter disease // 9 Europ. Congress of Rheumatology. - Wiessbaden, 1979. S.81 (with E.R.Agababova et al.).

13. Поражение позвоночника при болезни Рейтера и псориатическом артрите // Болезнь Бехтерева и близкие заболевания. Тезисы докладов. Пленум правления всесоюзного научного общества ревматологов. - Казань. - 1979. - С.4-5 (соавт. Э.Р.Агабабова, Н.М.Мы-лов и др.).

14. Вопросы терапии "урогенных артритов // Международный научный симпозиум по ревматологии. - Тбилиси. - 1980. - Тез. докладов. - С.6-7 (соавт. Э.Р.Агабабова, С.В.Шубин).

15. Симптоматика поражений позвоночника при болезни Рейтера и поо-риатическом артрите // Тер. архив. - 1980. - Jí 6. - С.33-35 (соавт. Э.Р.Агабабова, С.В.Шубин, Л.С.Трушина).

16. Урогенная инфекция при болезни Рейтера, ревматоидном артрите и болезни Бехтерева // Тер. архив. - 1980. - të 12. - С.94-98 (соавт. Э.Р.Агабабова, С.В.Шубин, Н.В.Никольская).

17. О поражении сердца при болезни Рейтера // Материалы УП Всесоюзной конференции ревматологов. - Ярославль, 1981. - С.70-71 (соавт. С.В.Шубин, Э.Р.Агабабова).

18. К вопросу о рабочей классификации и номенклатуре болезни Рейтера // Тез. УН научно-практической конференции терапевтов Молд. ССР. - Кишинев, I98I. - С.68-69 (соавт. Э.Р.Агабабова).

19. Einige Aspekte der Diagnostik und Therapie des Morbus Pieseinge: -beroy-Reiter (M.Reiter) // Actuelle Beiträge zur Rheumafor-schung-Wiessensohaftliche Zeitschrift der Priedrioh-Sohiller Universität, 1982. - I, S.73-76 (coaut. E.R.Agababova, A.A. Schatkin).

20. К вопросу о лечении болезни Рейтера // Материалы республиканской научно-практической конференции. - Киев, 1982. - С.192-193.

21. Некоторые аспекты диагностики поражений опорно-двигательного аппарата, связанных с йерсиниозом // Материалы республиканской научно-практической конференции. - Киев, 1982. - C.I90-I9I (соавт. Е.П.Пономарева, В.И.Дунаев, Л.И.Акимова и др.).

22. Сравнительная частота показателей хламидийной инфекции при болезни Рейтера и других воспалительных заболевший суставов // В кн.: "Хламидии и хламидиозы" - М., 1982. - С.63-65 (соавт. С.В.Шубин, Э.Р.Агабабова и др.).

23. Анти-Н1А-В27 антитела у больных йерсиниозной артропатией // Тез докладов X Европейского конгресса ревматологов. - М., 1983. -

J6 73 (ооавт. Е.А.Зогиков, Р.м.Кутьина).

24. О клинических вариантах йерсиниозной артропатии // Тез. докладов X Европейского конгресса ревматологов. - М., 1983. - № 73 (соавт. Э.Р.Агабабова, Л.В.Иевлзва и др.).

25. Иерсиниозная артропатия: некоторые клинические и диагностические аспекты // Тер. архив. - 1983. 7. - С.77-81 (соавт. Э.Р.Агабабова, Л.В.Иевлева и др.).

26. Lingering and chronic forma of Reiter'a syndrome // Scand. J. Rhevunat. - 1984. - Suppl. 52. - P.70 (with E.R.A.gababovaT.

27. Миокардиты при болезни Рейтера // Тер. архив. - 1984. - № 5. -С.84-87 (соавт. С.В.Шубин, Э.Р.Агабабова).

28. Клинические особенности суставного синдрома при разных вариантах течения болезни Рейтера // Тез. X Координационного совещания ревматологов социалистических стран. - Варшава, 1984. -

С.229-230 (соавт. Э.Р.Агабабова, С.В.Шубин и др.).

29. Синовит при различных вариантах течения болезни Рейтера: ультраструктурные аспекты // Тез. X Координационного совещания ревматологов социалистических стран. - Варшава, 1984. - С.227-228 (соавт. П.Я.Мульдияров, В.И.Возиян, Э.Р.Агабабова).

30. Диагностика и лечение урогенных артритов // Методические рекомендации. - М., 1984 (соавт. Э.Р.Агабабова, С.В.Шубин).

31. Ультраструктура суставного хряща при болезни Рейтера // Тез. X Координационного совещания ревматологов социалистических стран. - Варшава, 1984. - С.32-33 (соавт. П.Я.Мульдияров, В.И. Возиян, Э.Р.Агабабова).

32. Сенсибилизация больных йерсиниозной артропатией к антигену HIA В27 // Ревматология. - 1985. - № 3. - С.56-58 (соавт. В.А.Зоти-ков, Р.М.Кутьина).

33. О профилактике рецидивов болезни Рейтера // Тез. докладов Ш Всесоюзного съезда ревматологов. - Вильнюс, 1985. - С.84 (соавт. С.В.Шубин, Э.Р.Агабабова).

34. Об особенностях хронического течения болезни Рейтера // Тез. докладов УШ Всесоюзного съезда дерматологов-венерологов. -

М., 1985. Часть П. - С.414 (соавт. Э.Р.Агабабова, Т.А.Копьева и др.).

35. Факторы, способствующие развитию и хронизации реактивного артрита 7/ Тез. Мевдуняр. симпозиума по факторам риска при ревма-тич. заболеваниях. - Пицунда, IS86. - С.1/85 (соавт. Э.Р.Агабабова, С.В.Шубин).

36. Реактивный артрит можно предупредить // Памятка. - М., 1985. -С.1-2.

37. Миокардиты при некоторых реактивных артритах // I области, съезд кардиологов. - Челябинск, 1986. - С.63 (соавт. Э.Р.Агабабова, С.В.Шубин).

38. Вопросы патогенеза, диагностики и дифференциального диагноза серонегативных спондилоартритов // Тер. архив. - 1986. - Л 6.

- С.148-156.

39. Клинико-морфологические аспекты артрита при болезни Рейтера // Ревматология. - 1986. - № 2. - С.14-20 (соавт. Т.Н.Копьева, П.Я.Мульдияров, Э.Р.Агабабова).

Ю. Некоторые аспекты хронического течения болезни Рейтера // Тер. архив. - Х986. - № 7. - С.23-29 (соавт. Э.Р.Агабабова, Т.Н.Копьева, С.В.Шубин и др.).

[I. Диагностика и лечение реактивных артритов // Листовка на ВДНХ.

- I (соавт. Э.Р.Агабабова, С.В.Шубин).

12. Эрозивный артрит при болезни Рейтера // Тез. 16 Симпозиума Европейского общества остеоартрологов. - Сочи, 1987. - С.5/150 (соавт. Э.Р.Агабабова, Т.А.Копьева и др.).

13. Хламидии и болезнь Рейтера // Сб.: "Хламидийные инфекции. -М., 1986. - С.73-76 (соавт. С.В.Шубин, О.Я.Орлова и др.).

14. О необходимости диспансеризации больных, перенесших йерсиниоз // Тез. докл. сессии правления ВНОГ. - Смоленск, 1988 (соавт. А.И.Шатихин, В.Н.Зозуля, Э.М.Асеева).

:5. Клинико-функционально-морфологические параллели состояния кишечника у больных реактивным артритом // Тез. докл. сессии правления ВНОГ. - Вильнюс, 1988 (соавт. А.И.Шатихин, В.Н.Зозуля, З.М.Асеева).

46. Реактивные артриты: современные представления, диагностика и принципы лечения // Тер. архив. - 1988. - J6 7. - С.157.

47. К патогенезу затяжных форм йерсиниоза // Клинич. мед. - 1988. - » 7. - C.II5-II8 (соавт. И.В.Шлов, И.В.Рубцов).

48. Лечение постинфекционного колита - как основа патогенетической терапии реактивного артрита // Тез. Всесоюзн. конференции: "Локальная терапия при ревматических заболеваниях. - 1988. - С.25 (соавт. А.И.Шатихин, Э.М.Асеева, В.Н.Зозуля и др.).

49. Диагностика и лечение реактивных артритов // Памятка для врачей ВДНХ. - M., 1988. - С.1-6 (соавт. Э.Р.Агабабова, С.В.Шубин, Э.М Асеева).

50. О некоторых элементах патогенеза реактивных артритов // Тез. П Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы клинической микробиологии в неинфекционной клинике". ч.П. - Барнаул. 1988. -

С.156-157 (соавт. Г.В.Ющенко, Е.Ю.Новоселова, Э.М.Аоеева).

51. Состояние желудочно-кишечного тракта при реактивном артрите. // Вестник Академии медицинских наук СССР. - 1989. - Jâ 6. - С.87--91 (соавт. Э.М.Асеева, Э.Р.Агабабова, А.И.Шатихин).

52. Подходы к оценке показателей йероиниозной инфекции при реактивном и ревматоидном артрите // Ревматология. - 1991. - Л 2, -

С.19-26 (соавт. Э.Р.Агабабова, Г.В.Ющенко, Э.М.Асеева).

53. Патология желудочно-кишечного тракта у больных реактивным артритом и ее возможная роль в патогенезе заболевания // Тер. архив. - 1991. - № 5. - С.30-33 (соавт. Э.М.Асеева, Э.Р.Агабабова и др.).

54. Об особенностях клинических вариантов и общности механизмов развития реактивных артритов, связанных с кишечной и урогени-тальной инфекцией // Тезисы докладов 1У Всесоюзного съезда ревматологов. - Шнек, октябрь, 1991. - С.62-63.