Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-патогенетические аспекты развития кардиоваскулярных нарушений у больных бруцеллезом и современные возможности их медикаментозной коррекции

00346888Э

На правах рукописи

АХМЕДОВА МАДИНА ДЖАЛАЛУТДИНОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ БРУЦЕЛЛЕЗОМ И СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИХ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

14.00.10 - инфекционные болезни 14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

003468889

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дагестанская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Научные консультанты:

академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Ющук Николай Дмитриевич

доктор медицинских наук, профессор Хасаев Ахмед Шейхович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шабалпиа Светлана Васильевна

доктор медицинских наук, профессор Арутюнов Григорий Павлович

доктор медицинских наук, профессор Галимзянов Халпл Мингалневич

Ведущая организация: ГОУ ДПО «Российская медицинская академия

последипломного образования Росздрава»

Защита диссертации состоится «29» мая 2009 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д. 208.114.01 в ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. За).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. За).

Автореферат разослан "__"___2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

А.В. Горелов

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛ - активность лизоцима

АОА - антиокислительная активность

АОС - антиоксидантная система

БАС - бактерицидная активность сыворотки

ИЛ - интерлейкин

КАФМ - коэффициент активности фагоцитоза в моноцитах

КДИ - конечно-диастолический индекс

КДО - конечно-диастолический объем

КДР - конечно-диастолический размер

КСО - конечно-систолический объем

КСИ - конечно-систолический индекс

КСР - конечно-систолический размер

КФА - коэффициент функциональной активности моноцитов КФАК - количество функционально активных клеток КФМ - количество фагоцитирующих моноцитов ЛЖ - левый желудочек МДА - малоновый диальдегид МО - минутный объем

МФС - мононуклеарно-фагоцитарная система

НРО — неспецифическая резистентность организма

НСТ-тест - тест восстановления нитросинего тетразолия

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СИ - сердечный индекс

ССС - сердечно-сосудистая система

cTnl - сердечный тропонин I

ТДК - тиолдисульфидный коэффициент

УИ - ударный индекс

УО - ударный объем

ФАЛ - фагоцитарная активность лейкоцитов

ФВ - фракция выброса

ФНО-а - фактор некроза опухоли-альфа

ФЧ - фагоцитарное число

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ -эхокардиография

А - скорость позднего диастолического наполнения левого желудочка DT - время замедления раннего диастолического наполнения левого желудочка

Е - скорость раннего диастолического наполнения левого желудочка Ig - иммуноглобулин

IVRT - время изоволюмического расслабления левого желудочка AS - степень укорочения переднезаднего размера левого желудочка SH - сульфгидрильные группы S S - дисульфидные группы

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Бруцеллез остается одной из актуальных проблем территорий России с животноводческой ориентацией сельского хозяйства. Наиболее высокая заболеваемость бруцеллезом в России регистрируется в республиках Дагестан, Тува и Ставропольском крае, где показатель заболеваемости составляет 8-10 и более на 100 тыс. населения (В.И.Покровский и В.В. Малеев, 2003; Н.Д. Юшук с соавт., 2007).

Известно, что бруцеллез протекает с поражением всех органов и систем, в том числе иммунной и сердечно-сосудистой, приводит к развитию неблагоприятных исходов, потере трудоспособности и инвалидизации больных, что определяет его высокую социально-экономическую значимость (В.И.Покровский, Г.Г.Оншценко, Б.Л. Черкасский, 2003; Н.Д. Ющук с соавт., 2007; E.J. Young, 1983).

Имеющиеся в современной литературе сведения о частоте, характере и механизмах поражения сердечно-сосудистой системы (ССС) у больных бруцеллезом разноречивы и неоднозначны (Е.С. Белозеров, 2000; П.Г. Филиппов, 2001; Ю.П.Финогеев, Ю.В.Лобзин, В.М.Волжанин, A.B. Семена, 2003; Н.Д. Ющук с соавт., 2007).

Поражение ССС в остром и отдаленном периодах инфекционного процесса может определять тяжесть течения заболевания, а в части случаев быть причиной летального исхода. Исследованиями ряда отечественных и зарубежных авторов механизм поражения ССС при бруцеллезе объясняется влиянием токсико-инфекционных процессов. Повреждающее действия на ССС могут оказывать метаболиты инфекционного процесса: цитокины, гистамин, серото-нин, лейкотриены и др. Воздействие их приводит к нарушению микроциркуляции, внутриклеточному ацидозу, активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) и к поражению ССС (П.Г.Филиппов, 2001).

Проведенные исследования клеточных и гуморальных звеньев иммунитета у больных бруцеллезом выявили выраженные нарушения иммунного статуса (Е.С. Белозеров с соавт., 2000; В.И. Покровский с соавт., 2003; Н.Д. Ющук, H.H. Островский, 2007). Исследования E.J. Young (1983) установили, что продукты жизнедеятельности Dr. melitensis вызывают антиген-специфическую депрессию фагоцитоза. По данным Е.С. Белозерова (2000) угнетение фагоцитоза может возникнуть вследствие изменения процесса кооперации иммунокомпетентных клеток, увеличения супрессорной активности Т-лимфошггов и снижения их хелперной активности, гипоксии, нарушений окислительно-восстановительных процессов.

Установлено, что при инфекционных заболеваниях генерализованного типа с внутриклеточным паразитированием возбудителя главная роль принадлежит клеточным факторам иммунитета и, прежде всего, моноцитарно-фагоцитарной системе (В.И. Покровский с соавт., 2003). Известно, что ней-трофилы являются первыми клеточными элементами внутренней среды, моби-

лизуемыми организмом для борьбы с теми или иными инфекционными агентами (Н.М. Сааева, 2000; Б.С. Нагоев с соавт., 2003).

Согласно современным представлениям в основе целого ряда заболеваний, в том числе и сердечно-сосудистых, лежат нарушения функционального состояния антиоксидантной системы (АОС), ускорение свободно-радикального окисления (В.В. Соколовский, 1996; Slater Т., 1991). По данным литературы, кардиомиоциты богаты свободными жирными кислотами, которые подвергаются перекисному окислению с образованием гидроперекисей и свободных радикалов (Е.И. Чазов с соавт. 1992; А.Н. Окороков, 1997; Ю.В. Медведев с соавт., 2000). При инфекционном поражении ССС активируется оксидантная система, ПОЛ и образуется избыток гидроперекисей, свободных радикалов. Это приводит к повреждению клеточных мембран, снижению активности ферментов, усугублению повреждения миокарда и энергетическому дефициту в митохондриях кардиомиоцитов (Е.И. Чазов с соавт. 1992; В.В. Соколовский, 1996; А.Н. Окороков, 1997).

В то же время в литературе нет достаточных сведений о состоянии АОС крови, Т- и В-клеточных звеньев иммунной системы, мононуклеарно-фагоцитарного звена иммунитета и провоспалительных цитокинов, их взаимосвязи и роли в развитии сердечно-сосудистых нарушений у больных бруцеллезом. В связи с этим представляется целесообразным комплексное изучение роли антиоксидантной и иммунной систем в развитии поражения ССС для оптимизации лечения больных бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями.

Цель исследования: определение клинико-патогенетической роли антиоксидантной и иммунной систем в развитии кардиоваскулярных нарушений и оптимизация лечения больных бруцеллезом.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и уточнить наиболее характерные признаки ее поражения у больных бруцеллезом.

2. Определить функциональное состояние тиолдисульфидного звена антиоксидантной системы у больных бруцеллезом и его роль в поражении сердечно-сосудистой системы.

3. Оценить состояние Т- и В-клеточных звеньев иммунитета и функционально-метаболическую активность мононуклеарно-фагоцитарной системы для определения их роли в поражении сердечно-сосудистой системы у больных бруцеллезом.

4. Установить значение провоспалительных цитокинов в поражении сердечно-сосудистой системы у больных бруцеллезом.

5. Оценить эффективность ряда метаболических цитопротекторов, препаратов антиоксидантного и иммунотропного действий в лечении больных бруцеллезом с поражением сердечно-сосудистой системы.

6. Разработать алгоритм и показания для проведения комплексной терапии больных бруцеллезом с поражением сердечно-сосудистой системы метаболическими цитопротекторами, препаратами антиоксидантного и иммуно-тропного действия.

Работа выполнена в соответствии с комплексным планом НИР ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ и СР РФ», тема: «Клинико-патогенетические особенности краевой инфекционной патологии. Разработка новых методов диагностики и лечения». Зарегистрирована во ВНТИЦ, № государственной регистрации 0120.0808739.

Научная новизна. Впервые на большом клиническом материале (322 больных бруцеллезом) проведено изучение клшшко-функционального состояния ССС у больных с различными клиническими формами бруцеллеза и дана комплексная оценка электрокардиографических (ЭКГ) и эхокардиографиче-ских (ЭхоКГ) изменений у этой категории больных.

Выявлено снижение функциональной активности АОС, повышение интенсивности ПОЛ и снижение антиокислительной активности (АОА) крови. Установлено, что тяжесть поражения ССС коррелирует с состоянием АОС. Наиболее тяжелое поражение ССС отмечено у больных с максимально выраженным угнетением АОА крови, значительным повышением интенсивности ПОЛ и существенным снижением тиолдисульфидного коэффициента (ТДК).

Впервые показано, что у больных острым и хроническим бруцеллезом развиваются выраженные нарушения Т- и В-клеточных звеньев иммунитета, проявляющиеся уменьшением содержания в периферической крови абсолютного количества С03-, СО,- и СБ8-клеток, а также увеличением количества С1)2о-клеток у больных острым и уменьшением их количества у больных хроническим бруцеллезом. С усилением тяжести течения острого бруцеллеза уменьшается количество С1>,-, СОг. СГ)8-клеток и увеличивается количество СЭ20-клеток. Тяжесть поражения ССС' коррелирует с угнетением Т- и В-клеточных звеньев иммунитета. Более тяжелое поражение ССС наблюдается у лиц с выраженным дефицитом С03-, С04- и С О клеток и сопровождается активацией С02о- клеток.

Отмечены значительные отклонения гуморального иммунитета и неспецифической резистентности организма, проявляющиеся возрастанием фагоцитарной активности лейкоцитов (ФАЛ), фагоцитарного числа (ФЧ), бактерицидной активности сыворотки (БАС) крови, увеличением при остром бруцеллезе титра иммуноглобулинов и 1§М в крови, а при хроническом -уменьшением ^А и ^М. Нарушение функционального состояния мононукле-арно-фагоцитарной системы, выявленное с использованием теста восстановления нигросинего тетразолия (НСТ-теста), проявляется увеличением количества функционально активных клеток (КФАК) и уменьшением коэффициента функциональной активности моноцитов (КФАМ), количества фагоцитирующих моноцитов (КФА) и коэффициента активности фагоцитоза в моноцитах (КАФМ). Показатели неспецифической резистентности организма и гумораль-

ного иммунитета коррелируют с показателями внутрисердечной гемодинамики.

Установлено, что в развитии воспалительного процесса и его хрониза-ции непосредственное участие принимают провоспалительные цитокины: фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкины (ИЛ) ИЛ113 и ИЛ6, количество которых было увеличено у больных бруцеллезом, в большей степени при острой ее форме. С нарастанием тяжести течения острого бруцеллеза количество цитокинов увеличивалось. Тяжесть поражения ССС коррелирует с количественным содержанием цитокинов: более тяжелое поражение ССС выявляется у лиц с высоким уровнем провоспалительных цитокинов в крови (ФНО-а, ИЛ-1В и ИЛ-6).

Впервые установлено, что у больных бруцеллезом угнетение АОА плазмы крови, повышение интенсивности ПОЛ, снижение активности АОС крови, снижение содержания в периферической крови абсолютного количества СБ3-, СБ4- и СБ8-клеток, увеличение СБ2о-клеток, увеличение КФАК и уменьшение КФА, КФМ и КАФМ, а также увеличение ФНО-а, ИЛ-1В и ИЛ-6 крови имеют прямую связь с показателями внутрисердечной гемодинамики и сопровождаются систолической и диастолической дисфункцией левого желудочка.

Впервые разработаны новые подходы к ранней диагностике сердечнососудистых нарушений у больных бруцеллезом и принципы комплексной терапии бруцеллезной миокардиодистрофии с использованием метаболических цитопротекторов, препаратов антиоксидантного и иммунотропного действия.

Практическая значимость. Установлена необходимость проведения целенаправленного исследования ССС у больных бруцеллезом с целью раннего выявления кардиоваскулярных поражений, для чего рекомендовано исследование антиоксидантной и иммунной систем с изучением Т- и В-клеточного и мононуклеарно-фагоцитарного звеньев иммунитета, провоспалительных цитокинов и инструментальные исследования: ЭКГ и эхокардиография с изучением систолической и диастолической функции сердца.

В комплексе с традиционной терапией у больных бруцеллезом с поражением ССС рекомендовано использование препаратов, обладающих антиок-сидантным (олифен, тамерит, милдронат), иммунотропным (тамерит) и карди-опротективным (милдронат) действием.

Результаты проведенного исследования позволили дать комплексную оценку клинико-функционального состояния сердечно-сосудистой, антиоксидантной и иммунной систем у больных бруцеллезом и разработать стандарт объема медицинской помощи больным бруцеллезом, а также алгоритм диагностики и рациональной терапии заболеваний сердца у этой категории больных.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У 75% больных острой и у 56,8% хронической формой бруцеллеза отмечалось поражение ССС. При этом у 66,2% больных острым и 53,7% хроническим бруцеллезом развивалась миокардиодистрофия, у 6,9% и 1,2% -

миокардит, у 1,25% и 0,6% - эндокардит и у 0,6% и 1,2% соответственно - перикардит.

2. У больных бруцеллезом с миокардиодистрофией и миокардитом отмечается более выраженное, в сравнении с больными без поражения ССС, снижение АОА крови, повышение интенсивности ПОЛ и снижение функциональной активности АОС.

3. У больных бруцеллезом с миокардиодистрофией и миокардитом отмечается более выраженная иммунная дисфункция, а именно изменение соотношения субпопуляций лимфоцитов; нарушения НРО и состояния МФС; отклонения в содержании цитокинов (ФНО-а, ИЛ-113 и ИЛ-6) в крови по сравнению с больными без поражения ССС.

, 4. Больным острым и хроническим бруцеллезом с миокардиодистрофией и миокардитом для повышения эффективности лечения рекомендуется назначение на фоне традиционной терапии бруцеллеза кардиопротектора милд-ронат по 1 г 2 раза в сутки внутривенно в течение одной недели, затем внутрь по 500 мг 3 раза в день в течение двух недель, иммуномодулятора тамерит по 100 мг 2 раза в сутки внутримышечно в течение 5 дней, затем по 100 мг 1 раз в сутки в течение двух недель.

Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации.

Автором осуществлялось планирование диссертации, разработка первичных учетных документов, набор фактического материала. Разработаны и внедрены в практику стандарт и алгоритм диагностики и лечения кардиоваску-лярных нарушений у больных острым и хроническим бруцеллезом. Определены клинические, лабораторные и инструментальные критерии диагностики поражения ССС при бруцеллезной инфекции. Самостоятельно проведены электрокардиографическое и допплер-эхокардиографнческое исследования, определена часть биохимических и иммунологических параметров. Доля участия автора в накоплении материала - более 85%, а в обобщении и анализе материала - до 100%. Автором сформулированы выводы и практические рекомендации, проведена статистическая обработка полученных результатов.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: II Российско-итальянском симпозиуме «Инфекции и сердце» (Санкт-Петербург, 2001), Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2001, 2003, 2008 годах); VIII съезде BHTIO ЭМП (Москва, 2002); VIII съезде итало-российского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2002); VI Российском съезде врачей инфекционистов в (Санкт-Петербург, 2003), Пироговской научной конференции молодых ученых (Москва, 2004); VII Российского съезда инфекционистов (Н.Новгород, 2006); XII Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте» (Махачкала, 2007); XIII Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: 8

актуальные вопросы в клинике и эксперименте» (Махачкала, 2008);VI Международной германо-российской конференции форума Кох-Мечников (Санкт-Петербург, 2008); Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008); I Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009); заседаниях Научного общества инфекционистов и терапевтов Республики Дагестан (Махачкала, 2005, 2007 и 2008); совместном заседании кафедр инфекционных болезней, пропедевтики детских болезней с курсом инфекционных болезней, инфекционных болезней ФПК и ППС с курсом организации Госсанэпиднадзора с основами лабораторного дела, госпитальной терапии №1, факультетской терапии, клинической фармакологии, микробиологии, вирусологии и иммунологии, биохимии, центральной научно-исследовательской лаборатории ДГМА МЗ СР РФ, биохимии Дагестанского государственного университета и врачей Республиканской клинической больницы и Республиканского центра инфекционных болезней (Махачкала, 2009).

Внедренне результатов работы в клиническую практику и учебный процесс. Основные положения диссертации и практические рекомендации внедрены в практическую деятельность Республиканского центра инфекционных болезней (367000, г. Махачкала, ул. Шихсаидова, 43) и Республиканской клинической больницы (367000, г. Махачкала, ул. Ляхова, 47), а также Инфекционной больницы №1 и №2 г. Москвы. Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной терапии №1, инфекционных болезней и на циклах усовершенствования врачей инфекционистов на кафедре инфекционных болезней ФПК и ППС ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ СР РФ» (367001, г. Махачкала, пл. Ленина, 1) и на кафедрах и клиниках инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО «МГМСУ МЗ и СР РФ» (г. Москва, ул. Делегатская, 20/1), о чем имеются акты внедрения.

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 58 научных работ, из которых 3 монографии «Кардиоваскулярные нарушения у больных бруцеллезом», «Иммунная система у больных бруцеллезом с кардиоваскулярньтми нарушениями» и «Антиоксидантная система у больных бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями» и 1 пособие «Бруцеллез» (утверждено Всероссийским учебно-научно-методическим центром по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию МЗ СР РФ, 2005). В журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ для публикации материалов докторской диссертации опубликовано 12 статей. Получены удостоверения на 7 рационализаторских предложений и положительные решения о выдаче патентов на 2 изобретения.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 242 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомен-

даций, указателя литературы, включающего 340 источников, в том числе отечественных - 157 и иностранных - 183. Работа иллюстрирована 53 таблицами и 49 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Всего обследовано 322 больных бруцеллезом в возрасте от 18 до 60 лет (средни! возраст 35,5±0,6 года), из них 243 мужчин (75,5%) (средний возраст 34,9±0,8 года) и 79 женщин (24,5%) (средний возраст 37,1 ±1,1 года). Среди обследованных больных 160 (49,7%) имели острое течение бруцеллеза (средний возраст 34±1 год) и 162 (50,3%) - хроническое течение (средний возраст 36,9±0,8 года). Контрольную группу составили 30 здоровых лиц (25 мужчин и 5 женщин, средний возраст 28,9±1,4 года).

Критериями включения больных в исследование являлись: верифицированный диагноз острого или хронического бруцеллеза, добровольное информированное согласие пациента на проведение исследований и лечение, возраст пациента от 18 до 60 лет, хорошая комплаентностъ (готовность следовать предписаниям врача).

Критерии исключения больных из исследования: невозможность или нежелание дать добровольное информированное согласие на участие в исследовании или на выполнение требований исследования, отказ пациентов от участия в исследовании, участие пациента в любом другом исследовании, индивидуальная непереносимость намеченных для терапии препаратов, наличие сопутствующих заболеваний, приводящих к поражению сердечно-сосудистой системы, беременность и кормящие женщины, возраст старше 60 лет.

Критерии выхода из исследования: больной может быть выведен из исследования, если продолжение исследования наносит ему вред, появление побочных действий лекарственных средств, решение больного прекратить свое участие в исследовании, несоблюдение больным режима приема лекарственных препаратов, появление в процессе исследования критериев исключения.

Диагноз бруцеллеза был выставлен на основании жалоб, анамнеза, эпидемиологических сведений, клинических данных и результатов серологического исследования крови (реакция агглютинации Райта и Хеддлсона, РИГА с бруцеллезным эритроцитарным диапюстикумом) и постановки аллергической внут-рикожной пробы Бюрне.

Все исследования проводились после получения письменного добровольного информированного согласия пациентов на проведение исследований. Всем больным проводились общеклинические лабораторные (общие анализы крови, мочи, кала) и инструментальные (ЭКГ, допплер-эхокардиография, рентгенография органов грудной клетки) исследования. Для оценки тяжести течения бруцеллеза и выявления поражения ССС проводились следующие исследования:

1). Определение кардиоспецифических ферментов: аспартатаминотранс-феразы (АСТ), МВ-фрашии креатинфосфокиназы (КФК МВ), лактатдегидро-геназы (ЛДГ).

2). Определение сердечного тропонина I (cTnl) с помощью экспресс тест-кассет (Aeon Biotech Со, Ltd).

3.) Изучение функционального состояния АОС с количественным определением сульфгидрильных (SH) групп и дисульфидных (SS) связей в гемолиза-те прямым и обратным амперометрическим титрованием и ТДК (Соколовский В.В. с соавт., 1996).

4). Определение ПОЛ в плазме крови (Андреева Г.Л. с соавт., 1988).

5). Определение общей АОА плазмы крови (Демчук М.Л. с соавт., 1990).

6). Определение Т-, B-лимфоцитов и их субпопуляций (CD3-, CD4-, CDg-, С02о-клеток) методом поверхностной иммунофлуоресценции (Филатов A.B. с соавт., 1990).

7). Определение сывороточных IgA, lgM и IgG по Mancini (1963).

8). Изучение мононуклеарно-фагоцитарного звена иммунитета с определением: ФАЛ, ФЧ (И.Я. Серебрийский, М.А. Антонов, 1960), БАС (О.В. Смирновой и М.А. Мартыновой, 1966), активности лизоцима (АЛ) (по В.Г. Дорофейчуку, 1968), исследование показателей функциональной активности мононуклеарных фагоцитов с использованием НСТ-теста (И.В.Волчек с соавт., 2003) с определением КФАК, КФА, КФМ и КАФМ.

9). Определение провоспалительных цитокинов в крови (ФНО-а, ИЛ-lß и ИЛ-6) с помощью набора реагентов «ИФА-БЕСТ» для количественного определения.

10). Ультразвуковое исследование сердца проводили с помощью аппарата "Toshiba» SSH-140 А (Япония), оборудованного электронным датчиком с частотой 3,5 МГц, по стандартной методике с использованием рекомендаций Американского эхокардиографическонго общества (Appleton С.Р, Schiller N.V.). Для изучения систолической функции сердца определялись следующие параметры: конечно-диастолический размер (КДР), конечно-систолический размер (КСР); конечно-диастолический объем (КДО), конечно-систолический объем (КСО) левого желудочка (ЛЖ), ударный объем (УО), минутный объем (МО), степень укорочения переднезаднего размера ЛЖ (AS), диастолический размер правого желудочка (ДР ПЖ), конечно-диастолический (КДИ) и конечно-систолический (КСИ) индексы с последующим расчетом ударного индекса (УИ) ЛЖ, сердечного индекса (СИ), а также фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Кроме того, оценивались следующие показатели диастолической функции ЛЖ: скорость раннего наполнения (Е), скорость позднего наполнения (А), отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения (E/A), время изоволюмического расслабления (1VRT) ЛЖ, время замедления раннего диа-столического наполнения (DT).

На основании рекомендаций В.И. Покровского с соавт. (1996), Н.Д. Ющука с соавт. (1999), Ю.В. Лобзина с соавт. (1999), Е.С. Белозерова с соавт. (2000) нами разработаны критерии оценки тяжести течения острого бруцеллеза.

Критериями легкого течения острого бруцеллеза служили:

• лихорадка до 38°С, познабливание, умеренная потливость,

• головная боль, эйфория, бессонница, общая мышечная слабость,

• снижение артериального давления, учащение пульса,

• ускорение скорости оседания эритроцитов, лейкопения, лимфоцитоз.

Среднетяжелое течение острого бруцеллеза характеризуется:

• лихорадкой до 40°С, выраженной потливостью, ознобом,

• головной болью, общей слабостью,

• артериальной гипотензией (<100/60 мм рт.ст.), тахикардией (>100 в минуту), :

• ускорением скорости оседания эритроцитов, лейкопенией, лимфоцитозом,

• атриовентрикулярной блокадой 1 степени, отрицательным зубцом Т,

• умеренным повышением уровня ACT, ЛДГ, КФК MB и cTnl,

• умеренным снижением функционального состояния ТДЗ АОС,

• угнетением иммунной системы: уменьшением содержания Т- и В-лимфоцитов, изменением параметров МФС (ФАЛ, ФЧ, БАС, КФА, КАФМ, КФАК, КФМ),

• изменением содержания провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-ip, ИЛ6).

Для тяжелого течения острого бруцеллеза характерны:

• температура 40°С и более, выраженный озноб и потливость,

• выраженная головная боль, депрессия, делирий, менингизм, менингит серозный,

• артериальное давление ниже 90/50 мм рт.ст., тахикардия,

• гепатоспленомегалия,

• значительное повышение уровня ACT, ЛДГ, КФК MB и cTnl,

• снижение функционального состояния ТДЗ АОС и иммунной системы,

• миокардит, эндокардит, перикардит,

• орхит, эпидидимит,

• на ЭКГ атриовентрикулярная блокада Т-ТГ степени, смещение сегмента ST, аритмии сердца,

• на ЭхоКГ расширение полостей сердца, вегетации на клапанах, нарушение систолической и диастолической функций левого желудочка,

• выраженное снижение функционального состояния ТДЗ АОС,

• значительное угнетение иммунной системы: уменьшение содержания Т- и В-лимфоцитов, изменения параметров МФС (ФАЛ, ФЧ, БАС. КФА, КАФМ, КФАК, КФМ),

• значимое изменение содержания провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-1Р,ИЛ6.

Среди обследованных больных острым бруцеллезом легкое течение заболевания имели 57 (35,6%) больных (средний возраст 33,5±1,8 года), среднетяжелое - 57 (35,6%) больных (34,6±1,6 года) и тяжелое - 46 (28,8%) больных (33,9±1,8 года).

Статистическая обработка результатов исследования проведена с помощью статистических пакетов программ Microsoft Excel и Biostat. Определяли: среднюю арифметическую (М), стандартное отклонение (SD), ошибку средней арифметической (т). Достоверность различий между выборочными данными при нормальном распределении определяли при помощи критерия Стьюдента (t). Различия считались значимыми при Р<0,05. При малом числе наблюдений и непараметрическом их распределении для расчета достоверности различий использованы непараметрические критерии Манна-Уитни (при несвязанных выборках) и Вилкоксона (при связанных выборках). Для определения взаимосвязи изучаемых параметров проводили дисперсионный и корреляционный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Клпиико-функцноналыше состояние сердечно-сосудистой системы у

больных бруцеллезом

Проведенные исследования выявили изменения со стороны ССС у 120 (75%) -больных острой и у 92 (56,8%) - хронической формой бруцеллеза. При этом у 66.2% больных острым и 53,7% - хроническим бруцеллезом выявлена -миокардиодистрофия, у 6,9% больных острым и у 1,2% - хроническим бруцеллезом — острый миокардит, у 1,25% больных острым и у 0,6 больных хроническим бруцеллезом - эндокардит, у 0,6% больных острым и у 1,2% больных хроническим бруцеллезом - перикардит.

Рис. 1. Частота кардиальных проявлений у больных бруцеллезом.

Электрокардиографические изменения у больных

Таил т/а 1

Показатель Острый бруцеллез (п=160) Хронический бруцеллез (п=162)

п % п %

Нарушения автоматизма 113 70,6 58 35,8*

Синусовая брадикардия 9 5,6 21 12.9*

Синусовая тахикардия 74 46.2 18 11.1*

Синусовая аритмия 30 18,7 24 14,8

Нарушения проводимости 17 10.6 48 29,6*

Атриовентрикулярная блокада 1 ст. 8 5 16 9.9*

Внутрижелудочковая блокада 9 5,6 32 19,7*

Нарушения возбудимости 37 23,1 33 20,4

Наджелудочковая экстрасистолия 22 13,7 16 9,9

Желудочковая экстрасистолия 15 9,4 17 10,5

Нарушения реполяризации 32 20 20 12,3

Б-Т ниже изолинии (более 2 мм) 8 5 - -

Б-Т выше изолинии (более 2 мм) - - 1 0,6

Отрицательный зубец Т 9 5.6 1 0,6

Синдром ранней реполяризации желудочков 15 9,4 18 11,1

Примечание:* - Р<0,05 по сравнению с острым бруцеллезом.

Наиболее частыми клиническими проявлениями поражения сердца у больных бруцеллезом были (рис.1): тахикардия (у 46,2% больных острым и 10,5% хроническим бруцеллезом), кардиалгия (у 31,2% и 20,4%), брадикардия (у 5,6% и 14,2%), глухость сердечных тонов (у 49,4% и 45,1%), систолический шум на верхушке сердца (у 15% и 22,8%), артериальная гипотония (у 61,9% и 53,1% соответственно). С нарастанием тяжести течения острого бруцеллеза увеличивалась частота кардиальных его проявлений.

Для оценки функционального состояния сердца у больных различными клиническими формами бруцеллеза использовалась ЭКГ в 12 отведениях (табл. 1). При этом нарушения автоматизма выявлены у 70,6% больных острым и у 35,8% -хроническим бруцеллезом; проводимости - у 10,6% и 29,6%, возбудимости - у 23,1 % и 20,4%, нарушениями реполяризации - у 20% и 12,3% соответственно.

Изучение систолической и диастолической функции ЛЖ с помощью ЭхоКГ выявило в сравнении с группой контроля увеличение КДО ЛЖ у больных острым бруцеллезом на 5% (Р<0,001), хроническим - на 2,6% (Р<0,001); КСО ЛЖ - на 27,3% (Р<0,001) и 10,4% (Р<0.001); КСР ЛЖ - на 15,2% (Р<0,001) и 15,2% (Р<0,001); КДИ ЛЖ - на 8,2% (Р<0,001) и 6,3% (Р<0,001); КСИ ЛЖ - на 27,3% (Р<0,001) и 15,9% (Р<0,001) соответственно (табл. 2).

Таблица 2

Показатели систолической и диастолической функции сердца у больных ______бруцеллезом (М±т)__

Показатели Контрольная группа (п=30) Острый бруцеллез (п=160) Хронический бруцеллез . , (п=162)

ДР ПЖ (мм) 13,1±0,3 13±0,1 13±0Л

КДО ЛЖ (мл) 105,4±0,5 110,7±0,2*** 108,1±0,3***

КСО ЛЖ (мл) 33,7±0,3 42,9±0,2*** 37.2±0.3***

КДР ЛЖ (мм) 48,8±0,3 49,2±0,1* 49,3±0,1 *

КСР ЛЖ (мм) 29,6±0,2 34,1±0,1*** 34,1±0,1***

УО ЛЖ (мл) 70,9±0,3 69,8±0,1 ** 70,4±0,1

УИ ЛЖ (мл/м2) 38.5+0,8 38,3±0,3 39,5±0,3

КДИ ЛЖ (мл/м2) 56,9±0,5 61,6±0,2*** 60,5±0,2***

КСИ ЛЖ (мл/м2) 18,2±0,2 93 2±0 2*** 21,1±0,1***

МО (л/мин) 5,2±0,1 4,9±0,03 ' 4,6±0,04***

СИ (л/мин/м2) 2,8±0,1 3,5±0,1*** 2,8±0,04

ФВ ЛЖ {%) 66,4±0,4 62,6±0,2*** 63,3±0,2***

ДБ(%) 37,1+0.3 30,7±0,2*** 33.2±0,1***

ОПСС, дин с/см3 1405±158 ■ 1274±231*** 1899±190***

Е (м/с) 0,55±0,01 0,43±0,01*** 0,52±0,01*

А (м/с) 0,34±0,01 0,38±0,01* 0,43±0,01***

Е/А 1,62+0,05 1,14±0,01*** 1,21±0,01***

БТ 166,3±0.7 165,9±0,31 166.1±0,3

1УЯТ 68,4±0,4 68,1±0,15 68,3±0,2

Примечание: *Р<0,05 по сравнению с контрольной группой; **Р<0,01 по сравнению с контрольной группой; ***Р<0,001 по сравнению с контрольной группой

В сравнении с контрольной группой у больных острым бруцеллезом отмечалось снижение МО на 5,8% (Р=0,09) и хроническим - на 11,5% (Р<0,001); ФВ ЛЖ - на 5,7% (Р<0,001) и 4,7% (Р<0,001); А8 - на 17,3% (РОДИ) и 10,5% соответственно. УИ у больных хроническим бруцеллезом увеличивался на 2,6% (Р=0,002). СИ у пациентов острым бруцеллезом в сравнении с группой контроля увеличивался на 25% (Р<0,001). ОПСС было снижено у больных острым бруцеллезом в сравнении с группой контроля на 9,3% (Р<0,001) и увеличивалось у больных хроническим бруцеллезом на 35,2% (Р<0,001).

Таким образом, можно констатировать, что при бруцеллезе имеет место существенное увеличение линейных и объемных параметров ЛЖ, отражающих процессы его ремоделирования и формирование дилатации, которая, по-видимому, является следствием миокардиодистрофии. Однако ЭхоКГ-изменения были более выраженными при остром бруцеллезе. Как следствие, ре моделирование ЛЖ сопровождалось снижением глобальной ФВ и ДБ, что свидетельствовало о снижении его сократимости, т.е. нарушении систолической функции.

При допплерографическом исследовании диастолической функции ЛЖ у больных бруцеллезом в сравнении с группой контроля отмечалось достоверно значимое снижение скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е) у больных острым бруцеллезом на 21,8% (Р<0,001), хроническим - на 5,5% (Р=0,041). Скорость позднего диастолического наполнения ЛЖ (А) увеличивалась у больных острым бруцеллезом на 11,8%, хроническим - на 26,5%. Индекс соотношения Е/А уменьшался у больных острым бруцеллезом на 29,6% (Р<0,001), хроническим - на 25,3% (Р<0,001).

Таким образом, при бруцеллезе имеет место не только нарушение систолической функции ЛЖ в виде снижения его сократимости, но и выраженное нарушение диастол1гческой функции в виде повышения жесткости миокарда и нарушения его релаксации. При этом нарушение диастолической функции, также как и систолической, были более выраженными при острой форме бруцеллеза. По-видимому, эти функциональные изменения миокарда и являются основой вышеописанных клинических проявлений, отражающих поражение ССС при бруцеллезе. Более выраженные отклонения кардиогемодинамических параметров отмечалось у больных с поражением ССС.

Таблица 3

Кардиогемодинамические показатели у больных острым бруцеллезом в

зависимости от тяжести течения заболевания (М±т)

Параметры Тяжесть течения острого бруцеллеза

Легкая (п=57) Среднетяжелая (п=57) Тяжелая (п=46)

КДО ЛЖ (мл) 108,2±0,2 111,8±0,1* 113,3±0,2*

КСО ЛЖ (мл) 40,9±0,3 42,5±0,1 * 44,5±0,1 *

КДР ЛЖ(мм) 47,7±0,1 49,7±0,1* 49,7±0,1*

КСР ЛЖ (мм) 33,3±0,1 34,3±0,1* 35,3±0,1*

УО ЛЖ (мл) 71,4±0,2 70±0,1* 68±0,1*

УИ ЛЖ (мл/м2) 38,3±2,5 38,1 ±2,5 38,6±2,6

КДИ ЛЖ (мл/м2) 61,3±5,4 61,5±3,3 62,0±4,5

КСИ ЛЖ (мл/м2) 23,0±3,4 23,3±2,3 23,0±3,4

МО (л/мин) 5,1 ±0,04 5±0,02 4,8±0,06*

СИ (л/мин/м2) 3,22±0,11 3,48±0,09 3,80±0,12

ФВ ЛЖ (%) 62,5±3,4 62,7±3,3 62,3±3,3

ДБ(%) 33,4±0,1 30,5±0,1* 28,1±0,1*

ОПСС, дин с/см5 1382±259 1305±207 1136±229*

Е (м/с) 0,49±0,01 0,42±0,01* 0,40±0,007*

А (м/с) 0,42±0,008 0,37±0,01 * 0,36±0,009*

Е/А 1,17±0,01 1,14±0,008 1,11 ±0,01

Примечание: *- р<0,05 но сравнению с легким течением.

Проведенное исследование убедительно продемонстрировало наличие зависимости между показателями кардиогемодинамики и тяжестью течения острого бруцеллеза (табл. 3). У больных острым бруцеллезом с нарастанием тяжести течения заболевания отмечалось статистически достоверное увеличение показателей систолической функции ЛЖ, таких как КДО, КСО, КДР, КСР, а также статистически значимое снижение УО, МО, AS и ОПСС (р<0,001). Показатели диастолической функции левого желудочка Е (р<0,001) и соотношение Е/А (р>0,05) снижались с нарастанием тяжести течения острого бруцеллеза.

Кардиоспецифические ферменты (ACT, ЛДГ и КФК MB) у больных острым и хроническим бруцеллезом без поражения ССС существенно не отличались от группы контроля (р>0,05) (табл.4). В то же время отмечалось достоверное их увеличение в группе больных с кардиоваскулярными нарушениями (р<0,001). Более значимое увеличение всех кардиоспецифических ферментов выявлено в группе больных, у которых был диагностирован острый миокардит (II больных острым и 2 - хроническим бруцеллезом). При этом ACT и ЛДГ у этих больных увеличивался более чем в 2 раза, а КФК MB более чем в 4 раза по сравнению с нормой. У этих же больных в крови определялся cTnl.

Отклонение от нормальных значений было более выраженным у больных острым и хроническим бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями (КВН) (табл. 4).

Таблица 4

Кардиоспецифические ферменты (М±ш) и тропонин I у больных бруцел-__лезом с и без кардиоваскулярных нарушеннй (КВН)_

Маркеры Контрольная группа (п=30) Острый бруцеллез Хронический бруцеллез

с КВН (п=120) без КВН (п=40) с КВН (п=92) без КВН (п=70)

ACT, Ед/л 31,4±1,3 43,8±2,1* 31,6±0,6 39,3±1,8* 31,8±0,6

ЛДГ, Ед/л 341,5±4,5 509,0±8,2* 344,7±13,2 496,4±51,0* 346,8±5,1

КФК MB, Ед/л 69±0,8 173,4±8,8* 80,7±1,3 123,3±9,4* 70,4±0,7

cTnl, п (%) - 11 (96,9) - 2(1,2) -

Примечание: * - р<0,001 по сравнению с контролем.

2. Функциональное состояние аитиоксидантнон системы, антиокислительной активности крови и перекисного окисления липидов у больных

бруцеллезом

Известно, что в патогенезе ряда заболеваний инфекционной природы, в том числе и бруцеллеза, важная роль принадлежит окислительному стрессу, развивающемуся в результате дисбаланса между оксидантной и антиоксидант-ной системами. Большое значение в регуляции внутриклеточного окислительно-восстановительного равновесия имеет тиолдисульфидное звено АОС. Кроме того, известно, что патогенетическим фактором в развитии многих заболеваний, в том числе и инфекционных, является нарушение ПОЛ. Большую роль в ПОЛ играют ноны двухвалентного железа, которые при взаимодействии с молекулярным кислородом продуцируют интермедиа™ (супероксидный ани-онрадикал, синглетный кислород, гидрооксильный радикал и радикал Н02), инициирующие процесс свободно-радикального окисления ненасыщенных жирных кислот (Владимиров Ю.А. с соавт., 1972; Меерсон Ф.З., 1981; Ахмедов Д.Р., 1994; Сафонов А.Д., 1998, 1999). Таким образом, ненасыщенные жирные кислоты подвергаются перекисному окислению в присутствии ионов двухвалентного железа. Об интенсивности ПОЛ судят по накоплению в среде инкубации малонового диальдегида (МДА). По степени торможения накопления МДА в присутствии плазмы крови судят об ее суммарной АОА. Реализации повреждающего действия свободных радикалов и перекисных соединений препятствует сложная многокомпонентная АОС, контролирующая уровень свободно-радикальных продуктов на всех этапах процессов ПОЛ (Е.П. Шувалова с соавт., 1991; Д.Р. Ахмедов, 1994; В.В. Соколовский, 1996; Ю.В. Медведев с соавт., 2000; Т. Slater, 1991).

Проведенные исследования выявили у больных острым и хроническим бруцеллезом угнетение АОА плазмы крови, повышение интенсивности ПОЛ, снижение активности АОС крови (увеличение SS-rpynn и снижение содержания SH- групп и Т'ДК) (Р<0,001 по сравнению с группой контроля). Указанные изменения были более выраженными у больных острым бруцеллезом. Так, у пациентов острым бруцеллезом в сравнении с группой контроля ТДК был снижен на 100%, а в группе больных хроническим - на 62,5%. Данные отклонения в функциональном состоянии АОС были более значимыми у больных с кардиоваскулярными нарушениями (табл. 5).

Выявленные нарушения АОС, вероятно, способствуют развитию поражения сердца и кардиогемодинамических нарушений. Возможная роль тиолди-сульфидной системы в патогенезе развития кардиогемодинамических нарушений у больных бруцеллезом состоит в следующем: водорастворимые низкомолекулярные тиолы и некоторые тиолсодержащие белки выполняют в клетках, в том числе и в кардиомиоцитах, функции антиоксидантов (В.В. Соколовский, 1988, 1993; А.Н. Окороков, 1997). Эти функции обусловлены способностью SH-rpynn легко окисляться в организме человека с образованием дисульфид-ной группировки (SS), при восстановительном расщеплении которой вновь освобождаются SH-группы. Эта обратимая тиолдисульфидная система имеет 18

очень большое значение в регуляции внутриклеточного окислительно-восстановительного равновесия, направления и скорости разнообразных физиологических процессов и биохимических реакций.

Таблица .5

Показатели антиоксидантнои системы у больных различными клшшче-скимн формами бруцеллеза с и без кардиоваскулярных нарушений (М±т)

Показатели Контрольная группа (п=30) Острый бруцеллез Хронический бруцеллез

Всего (п=160) с КВН (п=120) без КВН (п=40) Всего (п=162) с КВН (п=92) без КВН (п=70)

АОА, % 49,3±0,2 23,2±0,1* 23±0.1* 23,6±0,1** 25,7±0,1* 25,7±0,1* 25,7 ±0,1*

МДА. мкмоль/л 1,5±0,1 7,8±0,1 * 7,9±0,15 * 7,3±0,1 ** 4,5±0,1 * 4,6±0,1* 4,4 ±0,1*

SH, мкмоль/л 11,7±0,1 7,2+0,2* 5,8±0,2* 11,3±0,3** 9,6±0,2* 7,3±0,1* 12,5 ±0.2****

SS, мкмоль/л 4,5±0,1 5,5±0,1* 5,7±0,1* 5,1±0,1*** 5,8±0,1* 5,3±0,1* 6,6 ±0,1*"

ТДК 2,6±0,1 1,3+0,0 5* 1±0,03* 2.2±0,04*я 1,6±0,03* 1,5±0,04* 1,9 ±0,03*"

Примечание: * - р<0,001 по сравнению с контролем; ** - р<0,01 по сравнению с контролем; *** - р<0,05 по сравнению с контролем: * - р<0,001 по сравнению с больными, имеющими кардиоваскулярные нарушения (КВН).

Сдвиги равновесия между БН и БЭ-формами приводят к радикальной перестройке режимов жизнедеятельности клетки, в том числе и кардиомиоцитов. Следует предположить, что смещение равновесия тиолдисульфидного звена АОС в сторону уменьшения БН-групп и повышения ББ-групп, снижение ТДК и АОА, повышение Г10Л являются одной из причин кардиогемодинамических нарушений, что косвенным образом подтверждает выявленное нами наличие прямой положительной корреляционной связи между показателями АОС, АОА и ПОЛ с показателями систолической и диастолической функции ЛЖ.

3. Состояние иммунной системы у больных бруцеллезом

Проведенные исследования выявили у больных бруцеллезом выраженные нарушения различных звеньев иммунной системы, а именно: Т- и В-клеточных звеньев, мононуклеарно-фагоцитарного звена, а также цитокинового статуса.

Изучение Т- и В-клеточных звеньев иммунитета у больных бруцеллезом выявили значительное снижение содержания в периферической крови абсолютного количества СД3- (Р<0,05), СД4- (Р<0,05) и СД8-лимфоцитов (Р<0,05) в сравнении с контрольной группой (табл. 6). Более значимое снижение указанных клеток выявлялось у больных с острой формой бруцеллеза. Количество СОго-лимфоцитов снижалось в группе больных хроническим и увеличивалось у больных острым бруцеллезом (Р<0,05). Выявленные изменения количест-

венного содержания СД3-, СД4- С Да- и С02о-клеток были более выраженными у больных с кардиоваскулярными нарушениями (табл. 6).

Таблица 6

Показатели Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций в крови больных с различными клиническими формами бруцеллеза с и без кардиоваскуляр-

ных нарушений (М±т)

Лимфоциты Контрольная группа (п-30) Ост эый бруцеллез - Хронический бруцеллез

Всего (п=160) с КВН (п=120)' без КВН ! (п=40) Всего (п=162) с КВН (п=92) без КВН (п=70)

СОз (х106/л) 1451,33 ±21,4 670,7 ±22,6* 632,6 ±26,7* 785,0 ±36,8** 565,2 ±19,5* 505,1 ±26,2* 643,3 ±26,8**

(х106/л) 1027,6 ±17,4 591 ±14,6* 559,4 ±17,5* 685,8 ±19,2*" 453,6 ±16,4* 450,7 ±24,2* 457,5 ±21*

со8, (х10б/л) 659 ±18,2 525,9 ±14,5* 506,4 ±17,2* 584,2 ±23,9** 431,8 ±16* 381,3 ±21,9* ¿198,2 ±21*#

СО20 (х! 0/л) 262,5 ±8,9 525,3 ±13,7* 558,3 ±16,3* 426Л +17** 190,8 ±13,8* 181,5 ±20,3* 203,1 ±17,6*

Примечание: КВН - кардиоваскулярные нарушения; * - р<0,05 по сравнен™ с контролем. * - р<0,05 по сравнению с больными, имеющими КВН.

С усилением тяжести течения острого бруцеллеза отмечалось статистически достоверное снижение количественного содержания СОэ-клеток (у больных с легким течением бруцеллеза - 766,8±41,5; со среднетяжелым -649,6±35,8, Р по сравнению с легким течением - <0,05; с тяжелым - 577,8±43,3, Р по сравнению с легким течением - <0,01), СГ)4-клеток (у больных с легким течением бруцеллеза - 763,5±26,2; со среднетяжелым - 564,7±17,8, Р по сравнению с легким течением - <0,001; с тяжелым - 410,2±22,8, Р по сравнению с легким течением - <0,001), С08-клеток (у больных с легким течением бруцеллеза - 616,1±34,5; со среднетяжелым - 521,2±17, Р по сравнению с легким течением - <0,05; с тяжелым - 419,8±22,6, Р по сравнению с легким течением -<0,001) и увеличение количественного содержания С020-клеток (у больных с легким течением бруцеллеза - 368,7±11,3; со среднетяжелым - 547,9±12,8, Р по сравнению с легким течением - <0,001; с тяжелым - 691,2±30,3, Р по сравнению с легким течением - <0,001).

Уменьшение количественного содержания СОг, С04-, СБ8-клеток в периферической крови больных бруцеллезом связано, по-видимому, с их перераспределением из периферической крови в ткани и непосредственном участии этих клеток в тканевом воспалительном процессе. Увеличение количественного содержания в периферической крови СВ2Г,-клеток у больных острым бруцеллезом свидетельствует об активации гуморальных механизмов у этих больных.

Известно, что течение и исход инфекционных болезней, в том числе и бруцеллеза, во многом зависит от состояния НРО. Контакт возбудителей инфекционных болезней с организмом человека приводит к запуску механизмов иммунных реакций, формированию в начале НРО, а затем специфического иммунитета. Ведущим механизмом антибактериальной защиты при бруцеллезной инфекции является фагоцитоз, эффективность которого повышается за счет опсонизирующего действия специфических антител и активирующего действия цитокинов. В связи с этим, представляет большой интерес изучение роли в патофизиологии бруцеллезной инфекции механизмов специфической и неспецифической резистентности организма (НРО), которые зависят от баланса прооксидангной и антиоксидантной систем.

Проведенные исследования показали, что у больных острым бруцеллезом отклонения от нормы параметров гуморального иммунитета и НРО были более выраженными, чем при хроническом бруцеллезе (табл. 7). При этом у пациентов острым бруцеллезом значительно возрастали ФАЛ, ФЧ, БАС и НСТ-тест, а при ХБ - АЛ и НСТ-тест. Острое течение бруцеллезной инфекции характеризовалось повышением титра 1§А, Тцй и 1§М в крови, а хроническое -снижение 1цА и ^М. При этом более высокие значения параметров НРО наблюдались при тяжелой форме острого бруцеллеза, что выражалось в значительном повышении ФАЛ, ФЧ, НСТ-теста, АЛ, а также ^А, ^С и 1цМ.

Таблица 7

Показатели неспецифическон резистентности организма больных бруцел-_лезом с и без кардиоваскулярных нарушений (М±ш)_

Параметры Контрольная группа (п=30) Острый бруцеллез Хронический бруцеллез

с КВН п=120 без КВН п=40 с КВН п=92 без КВН п=70

ФАЛ, % 77,5±2,05 86,6±2,11 82,1±1,70 83,5±1,55 81,3±1,49

ФЧ 8,15±0,47 11,1±0,31*# 9,3±0,42 9,8±0,43* 9,0±0,65

НСТ-тест, % 14,6±1,62 29,0±2,6* 25,7±2,0* 25,6±2,3* 23,4±2,4*

АЛ, % 12,5±1,6 17,2±1,2 17,8±1,4 18,3±1,5* 18,9±1,7*

БАС, % 60,8± 5,33 81,8±3,6* 72,7±3,3 71,2±3,9 69,3±4,5

1а А, г/л 1,53±0Д2 1,78±0,14 1,70±0,13 1,32±0,11 1,44±0,12

TgG, г/л 12,5±0,74 13,9±0,77 13,1±0,62 14,8±0,89 14,2±0,83

кМ, г/л 1,21±0,13 2,24+0,18* 1,93±0,12* 1,12±0,1 1,15±0,09

Примечание: КВН - кардиоваскулярные нарушения. * - р<0,05 по сравнению с контролем; # - р<0,05 по отношению с больными без КВН.

Табл ица 8

Показатели мононуклеарных фагоцитов в крови у больных с различными клиническими формами бруцеллеза с и без кардиоваскулярных наруше-

ний (М±т)

Показатели Контрольная группа (п-30) Острый бруцеллез Хронический бруцеллез

Всего (п=160) с КВН (п=120) без КВН (п=40) Всего (п-162) с КВН (п=92) без КВН (п=70)

КФАК (%) 56,4 ±0,8 76,4 ±0,8* 80,1 ±0,7* 65,3 ±1,3** 64,9 ±0,7* 65,4 ±0,9* 64,3 ±1,1*"

КФА 1,4±0,2 0,8 ±0,03* 0,7 ±0,03* 1±0,1*" 1±0,04* 1±0,05* 1,1±0,1*

КФМ (%) 28,6±1 10,5 ±0,3* 9,8±0,3* 12,8±0,4*# 17,9±0,4* 17,3 ±0,6* 18,6 ±0,6*

КАФМ 1,6+0,2 0,6 ±0,04* 0,5 ±0,04* 0,9±0,1** 1,1±0,04* 1,1±0,1* 1,2±0,1#

Примечание: КВН - кардиоваскулярные нарушения; * - р<0,05 по сравнению с контролем. *- р<0,05 по сравнению с больными, имеющими КВН.

Система мононуклеарных фагоцитов является центральным звеном НРО и играет важную роль в противоинфешионной защите, в том числе и при бруцеллезе. Проведенные нами исследования выявили у больных острым и хроническим бруцеллезом статистически достоверное, в сравнении с группой контроля, увеличение показателя КФАК и уменьшение КФА, КФМ и КАФМ (р<0,05). Выявленные изменения были более выраженными в группах больных острым бруцеллезом. Различия указанных показателей оказались более значимыми в группах больных бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями (табл.8). С нарастанием тяжести течения острого бруцеллеза отмечалось статистически достоверное увеличение КФАК и уменьшение КФА, КФМ и КАФМ (табл.9).

Таблица 9

Показатели мононуклеарных фагоцитов в зависимости

от тяжести течения острого бруцеллеза (п=160)_

Показатели Контрольная группа п=30 Клинические формы острого бруцеллеза

Легкая п=57 Среднетяжелая, п=57 Тяжелая п=46

КФАК (%) 56,4±0,8 67,3±0,9* 77,5±0,7 ** 86,2±0,5 ""

КФА 1,4±0,2 1,2±0,06* 0,7±0,01 ** 0,5±0,01 "*

КФМ (%) 28,6±1 14,4±0,2* 10,4±0,3 5,8±0,2 ""

КАФМ 1,6±0,2 0,9±0,1* 0,5±0,08 0,3±0,06 **

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с контролем. - р<0,05 по сравнению с легким течением.

Таблица 10

Цитокиновый статус крови у больных с различными клиническими формами бруцеллеза с и без поражения сердечно-сосудистой системы (М±т)

Цитокины [пг/мл) Контрольная группа (п-30) Острый бруцеллез Хронический бруцеллез

Всего (п=160) с КВН (п=120) без КВН (п=40) Всего (п=162) с КВН (п=92) без КВН (п=70)

ФНО-а 29±1,4 193,5 ±5,8* 207,5 ±14.3** 151,3 ±2,8* 114,1 ±4.5* 127,5 ±4,8** 96,5 ±3,5*

ИЛ-16 69,3±5,3 287,3 ±7.1* 298,9 ±1,1** 252,6 ±3,6* 173,6 ±3,7* 180 ±4,3** 165,1 ±2,4*

ИЛ-6 34±1,1 250,8 ±7.5* 276 ±7,5** 175,3 ±3.2* 193,3 ±7,1* 212,2 ±7,4** 168,4 ±6,2*

Примечание: КВН - кардиоваскулярные нарушения. * - Р<0,001 по сравнению с контролем; * - р<0,05 по сравнению с больными без КВН.

Провоспалительные цитокины вырабатываются клетками иммунной системы в ответ на мощный стимул при инфекционных и неинфекционных заболеваниях, в том числе и при бруцеллезе. Цитокины, вырабатывающиеся при бруцеллезной инфекции, принимают непосредственное участие в воспалительных и иммунных реакциях. Проведенные нами исследования выявили у больных бруцеллезом статистически значимое увеличение ФНО-а, ИЛ-1В и ИЛ-6 (Р<0,001) (табл. 10). При этом более выраженное увеличение цитокинов выявлялось у больных острым бруцеллезом. С усилением тяжести течения острого бруцеллеза отмечалось статистически достоверное увеличение количественного содержания цитокинов ФНО-а, ИЛ-1В и ИЛ-6 (табл.11). Кроме того, выявлено, что цитокиновый статус имеет более выраженные отклонения у больных с кардиоваскулярными нарушениями.

Таблица 11

Цитокиновый статус крови у больных с различными клиническими фор-

Параметры (пг/мл) Контрольная группа п=30 Клинические формы острого бруцеллеза (п=160)

Легкая п=57 Среднетяжелая, п=57 Тяжелая п=46

ФНО-а 29±1,4 127±4,7# 195,8±6,5* 273±12,2*#

1Ь-1В 69,3±1 215,4+5,4# 272,4±9,5* 394,9+15,84

1Ь-6 34±1,1 177,7±8,9# 259,7±12,4* 330,4±8,5*#

Примечанче: * р<0,001 по сравнению легким течением; -р<0,001 по сравнению со среднетяжелым течением.

У больных бруцеллезом выявлена корреляция между показателями АОА крови, АОС, ПОЛ, показателями Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций в крови, показателями мононуклеарно-фагоцитарной системы, цитокинами и ЭхоКГ-показателями. А именно, угнетение АОА плазмы крови, повышение интенсивности ПОЛ, снижение активности АОС крови (увеличение SS-rpynn и снижение содержания SH-rpynn и ТДК), снижение содержания в периферической крови абсолютного количества CD3-, CD4- и CDg-лимфоцитов и увеличение CD^o-лимфоцитов, увеличение КФАК и уменьшение КФА, КФМ и КАФМ, а также увеличение ФНО-а, ИЛ-113 и ИЛ-6 крови имеют связь с показателями кардиогемодинамики и сопровождаются увеличением КДО, КСО, КДР ЛЖ (у больных острым бруцеллезом) КСР, КДИ, КСИ ЛЖ, УИ (у больных острым бруцеллезом), СИ (у больных острым бруцеллезом), ОПСС (у больных хроническим бруцеллезом), показателя А и снижением МО (у больных хроническим бруцеллезом), ОПСС (у больных острым бруцеллезом), ФВ ЛЖ, AS, показателя Е и соотношения Е/А.

4. Влияние различных методов лечения на клинико-функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы, показатели антиоксидантной и иммунной систем у больных бруцеллезом Выявленные нарушения антиоксидантной и иммунной систем, а также изменения в ССС у больных бруцеллезом определяют целесообразность их медикаментозной коррекции с использованием лекарственных средств, обладающих антиоксидантыми, иммунными и кардиопротективными свойствами, а также корригирующие кардиогемодинамические нарушения.

В этом плане представляет интерес изучение целесообразности использования в лечении больных бруцеллезной миокардиодистрофией антиоксиданта - олифена, иммуномодулятора - тамерита и кардиопротектора - милдроната. С целью изучения влияния этих препаратов на клинические проявления бруцеллеза, сердечно-сосудистую, антиоксидантную и иммунную системы было обследовано 190 больных с кардиоваскулярными нарушениями (миокардиодистрофией, миокардитом, эндокардитом, перикардитом), из них у 105 - острой и 85 - хронической формами бруцеллеза. Методом рандомизации больные были распределены на 4 группы. Пациенты в данных лечебных группах по возрасту и полу были репрезентативными.

Оценку эффективности лечения олифеном проводили у 19 больных острым и у 18 - хроническим бруцеллезом. Олифен назначался внутрь по 500 мг 3 раза в день в течение 2 недель на фоне традиционной терапии бруцеллеза. Оценку эффективности лечения тамеритом проводили у 23 больных острым и у 17 - хроническим бруцеллезом. Тамерит назначался на фоне традиционной

терапии бруцеллеза по 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней, затем - по 100 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель внутримышечно.

Таблица 12

Средние сроки исчезновения клинических симптомов (в днях) на фоне различных методов лечения больных острым бруцеллезом (М±т)

Симптомы Контрольная группа (п=20) Традиционное лечение+ Олифен (п=19) Традиционное лечение+ 'Гамерит (п=23) Традиционное лечение+ Милдронат (п=22) Традиционное лечеиие+ Тамерит+ Милдронат (п=21)

Слабость 19,7±0,3 17,2±0.9* 16,5±0,6*** 15,6±0,6*** 14,8±0,6***

Лихорадка 14,3±0,3 11,2±0,5*** 10,6±0,5*** 10,9±0,5*** 9,8±0,6***

Озноб 7.8±0,5 6±0,6* 5,3±0,6** 5,7±0,4** 4,9±0,5**

Потливость 19,8+0,8 16,5±0,5*** 16,2±0,4*** 17,4±0,6** 15.3±0.3***

Головная боль 13,1±0,9 9,1±0.6** 9,7±0,6** 8,6±0,4*** 8,1±0,4***

Артралгии 25,6±0,6 21,5±0,6*** 22,7±0,5** 24,3±0,5 20,8±0,4***

Увеличение лимфоузлов 32,1±1,3 24,8±1,7 24,8±1,7 27±1,8 24,2±1,9

Увеличение печени 26,4±1,1 21,6±1 21,6±1** 25,1±0,9 20,1±0,8***

Увеличение селезенки 26,1±0,9 20,1±0,8*** 20,1±0,8*** 25,2±0,7 19,4±0,7***

Артериальная гипотония 17,4±0,3 1б±0,4* 16,4±0,4 14,8±0,6** 13,9±0,5***

Синусовая тахикардия 12,1±0,6 9,9±0,8 10±0,7* 9,1±0,6** 8,5±0,5***

Кардиалгия 18,9±0,б 17,5±0,6 17,9±0,6 15,4±0,5** 14,4±0,4***

Глухость тонов 18,9±0,5 18,2±0,б 18,7±0,5 15,2±0,9** 14,1±0,3***

Систолический 19±0,6 18,5+0,5 18±1 17,3±0,3 16,7±0,3

Примечание: *Р<0,05 по сравнению с контрольной труппой; **Р<0,01 по сравнению с контрольной группой; ***Р<0,001 по сравнению с контрольной группой

Оценку эффективности лечения милдронатом проводили у 22 больных острым и у 15 - хроническим бруцеллезом. Милдронат назначался на фоне традиционной терапии бруцеллеза по 1 г 2 раза в сутки внутривенно в течение одной недели, затем по 500 мг 3 раза в день перорально в течение двух недель. Оценку эффективности комбинированной терапии с использованием тамерита и милдроната на фоне традиционной терапии бруцеллеза проводили у 21 больного острым и у 19 - хроническим бруцеллезом. Группой контроля явились 20 больных острым и 16 - хроническим бруцеллезом, которым проводилось традиционное лечение бруцеллеза: антибиотики, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, антигистаминные препараты.

Как видно из табл. 12 и 13, во всех группах больных острым и хроническим бруцеллезом при сравнении с группой контроля на фоне лечения отмечалось более раннее исчезновение клинических проявлений бруцеллеза. При этом наиболее ранний регресс симптомов интоксикации и системных проявлений бруцеллеза отмечался в группе больных, получавших на фоне традиционной терапии бруцеллеза тамерит и милдронат.

Таблица 13

Средние сроки исчезновения клинических симптомов (в днях) на фоне различных методов лечения больных хроническим бруцеллезом (М±т)

Симптомы Контро- Традиционное Традиционное Традиционное Традиционное

льная лечение+ лечение+ лечение+ лечение+

группа Олифеи Тамерит Милдронат Тамерит+

(п=16) (п=18) (п=17) (п=15) Милдронат (п=19)

Слабость 10,1 ±0,7 8±0,6* 7,9±0,6* 7,7±0,6* 7±0,4**

Лихорадка 8,3±0,4 6,1±0,3** 6,1±0,4** 5,3±0,3*** 4,8±0,2***

Озноб 6,2±0,6 4,2±0,5 4,2±0,4 3,4±0,5 3+0,4

Потливость 16,1 ±0,9 13,6±0,6* 13,5±0,7* 13,2±0,5* 12±0,7**

Головная боль 8,8±0,6 6,5±0,7* 6,4±0,5* 5,9±0,5** 5,1±0,3***

Артралгии 24,6±0,7 21,5±0,6** 21,5±0,6** 20,6±0,7*** 19,6±0,7***

Увеличение 31,7±1,6 25±1,7** 25,3±1,9* 29,2±1,6 25,4±1,2*

лимфоузлов

Увеличение 23,2±1,1 18±0,7*** 18,5±0,8** 21,1±0,7 17,5±0,8***

печени

Увеличение 25+0,6 20,7±1,1* 21,2±0,8* 23,4±0,6 21,7±0,5**

селезенки

Артериальная ] 3,4±0,5 12±0,6 12,1±0,6 11,2±0,5* 10,2±0,5**

гипотония

Синусовая 7±0,4 6,4±0,2 6,5±0,3 5±0,6 4,3±0,3

тахикардия

Кардиалгия 15,8x0,3 15,2±0,9 15,6±0,6 12,1±0,6** 11±0,8*

Глухость тонов 15,5±0,6 14,3±0,5* 14,1±0,6** 13,2±0,5** 12,3±0,4***

Систолический 19,3±0,7 19±0,6 18,7±0,5 16,3±0,8* 15,3±0,8*

шум

Примечание: *Р<0,05 по сравнению с контрольной группой; **Р<0,01 по сравнению с контрольной группой; ***Р<0,001 по сравнению с контрольной группой

На фоне лечения во всех группах больных острым и хроническим бруцеллезом отмечалось статистически достоверное исчезновение кардиальных его проявлений: исчезновение болей в сердце, глухости тонов, трансформация

тахикардии в нормокардию (достоверное у больных острым бруцеллезом), нормализация артериального давления, исчезновение систолического шума на верхушке сердца (достоверное у больных хроническим бруцеллезом). Однако более значимое и более раннее их исчезновение отмечалось в группе больных, получавших на фоне традиционной терапии бруцеллеза милдронат и тамерит (табл. 12 и 13).

По данным ЭКГ синусовая тахикардия трансформировалась на фоне лечения в нормокардию во всех группах больных острым и хроническим бруцеллезом. При этом в группе больных острым бруцеллезом, получавших традиционное лечение в комплексе с олифеном, тахикардия перешла в нормокардию на 2,2 (Р=0,052), в группе больных, получавших традиционную терапию с тамеритом - на 2,1 (Р=0,036), в группе больных, получавших традиционное лечение в комплексе с милдронатом - на 3 (Р=0,003) и в группе больных, получавших традиционное лечение в комплексе с милдронатом и тамеритом - на 3,6 дня раньше (Р<0,001), чем в контрольной группе. В группах больных хроническим бруцеллезом достоверности в трансформации тахикардии в нормокардию на фоне лечения отмечено не было (рис.2, 3).

(

Нарушение реполяриаа^и

Эистрасистолия

0 2 4 6 8 10 12 14

! I

Рис. 2. Динамика ЭКГ-показателей на фоне различных ме-тодов лечения больных острым бруцел-лезом. *-Р <0,05 по сравнению с контро-лем; **-Р<0,01 по сравнению с контро-лем; ***Р<0,001 по сравнению с контролем.

Экстрасистолия (наджелудочковая и желудочковая) на фоне лечения исчезла во всех группах больных острым (у 23 больных) и хроническим (у 30 больных) бруцеллезом (рис.2, 3). Однако достоверным их исчезновение было лишь в группах больных хроническим бруцеллезом, получавших на фоне традиционного лечения милдронат, а также милдронат в комплексе с тамеритом. При этом у больных, получавших лечение милдронатом, экстрасистолия ис-

чезла на 3,7 дней (Р<0,05), а в группе больных, получавших милдронат с гаме-ритом - на 6,2 дня раньше, чем в группе контроля (Р<0,05). Различия в исчезновении нарушений реполяризации ЛЖ в сравниваемых группах больных острым (всего 20 больных на 5 групп) и хроническим бруцеллезом (всего 18 больных на 5 групп) статистически недостоверны в связи с малым количеством реполяризационных нарушений в этих группах.

Проведенные ультразвуковые исследования сердца у пациентов с острым и хроническим бруцеллезом (табл.10 и 11) показали, что в группах больных, получавших на фоне традиционной терапии дополнительно милдронат (при остром бруцеллезе Р<0,001; при хроническом - Р=0,004) и милдронат с тамеритом (Р<0,001 при остром и хроническом бруцеллезе), КДО ЛЖ снизился достоверно.

На фоне лечение острого бруцеллеза отмечалось достоверное снижение КСО ЛЖ во всех группах больных острым и хроническим бруцеллезом. У больных хроническим бруцеллезом КСО ЛЖ достоверно снижался лишь в группах, получавших дополнительно милдронат (Р=0,013) и милдронат с тамеритом (Р=0,002).

КСР ЛЖ на фоне стандартной терапии в группах острого и хронического бруцеллеза практически не изменялся. Дополнительное назначение олифена привело к достоверному снижению этого показателя как в группе с острым (Р=0,03), так и с хроническим бруцеллезом (Р=0,005), Дополнительное назначение милдроната (при остром бруцеллезе Р<0.001, при хроническом -Р=0,006) и комбинации милдроната и тамерита (Р=0,002 и Р<0,001 соответственно) также сопровождалось статистически значимым снижением КСР ЛЖ.

нарушение Е реполяризации

эктвасистопия

тахикардия

И Тамерит+милдронат+традиционное лечение - Милдронат+традиционное печение Тзмерит+традиционное лечение ЗК Олифен+традиционное лечение и Контрольная грулпа

5 10

ДНИ

15

Рис.3. Динамика ЭКГ-показателей на фоне различных методов лечения хронического бруцеллеза. *-Р <0,05 по сравнению с контролем.

Показатели КДР, УО, УИ ЛЖ, МО и СИ в анализируемых группах больных острым и хроническим бруцеллезом достоверно не изменялись. КДИ ЛЖ на фоне лечения достоверно снижался во всех группах больных с острым и хроническим бруцеллезом. Исключением была лишь группа больных с хроническим бруцеллезом, которой было проведено традиционное лечение. КСИ ЛЖ в контрольной группе больных острым и хроническим бруцеллезом на фоне лечения практически не менялся. Дополнительное назначение олифе-на привело к небольшому, но достоверному снижению КСИ ЛЖ в группах больных с острым (Р-0,031) и хроническим бруцеллезом (Р=0,002). Однако дополнительное назначение тамерита не привело к достоверным изменениям этого показателя. Вместе с тем при дополнительном лечении больных острым и хроническим бруцеллезом милдронатом (Р=0,001 и Р<0,001 соответственно) или его комбинацией с тамеритом (Р<0,001 у больных острым и хроническим бруцеллезом) наблюдалось наиболее существенное и статистически значимое снижение КСИ ЛЖ, отражающего состояние сократимости ЛЖ.

ФВ ЛЖ, отражающая состояние глобальной сократимости ЛЖ, в контрольной группе больных острым и хроническим бруцеллезом практически не изменялась. Дополнительное назначение больным с острым бруцеллезом оли-фена, тамерита, милдроната и тамерита в комбинации с милдронатом сопровождалось достоверным увеличением этого интегрального показателя сократимости миокарда ЛЖ (Р=0,007; Р=0,003; Р=0,005 и Р<0,001 соответственно). Однако при хроническом течении бруцеллеза дополнительное лечение олифе-ном и тамеритом не привело к достоверным изменениям ФВ ЛЖ и лишь назначение милдроната и комбинации тамерита с милдронатом сопровождалось значимым увеличением ФВ ЛЖ (Р=0,014 и Р<0,001 соответственно).

Степень укорочения переднезаднего размера ЛЖ у больных острым бруцеллезом достоверно увеличивалась при дополнительном назначении оли-фена (Р=0,003), милдроната (Р<0,001) и тамерита в комбинации с милдронатом (Р<0,001). При хроническом течении бруцеллеза дополнительное назначение больным олифена, тамерита, милдроната и тамерита в комбинации с милдронатом сопровождалось достоверным увеличением степени укорочения переднезаднего размера ЛЖ (Р=0,002; Р=0,007; Р=0,007 и Р<0,001 соответственно).

Как видно из представленных таблиц 14 и 15, наиболее существенная положительная динамика показателей систолической функции левого желудочка (КДО, КСО, КСР, КДИ, КСИ, ФВ, ДБ) была отмеченная в группах, получавших дополнительно к традиционной терапии бруцеллеза тамерит и мил-дронат.

Таблица 14

Динамика показателей систолической и диастолической функции левого

желудочка у больных острым бруцеллезом после лечения (М±т)

Показатели Контрольная группа п=20 Традиционное лечение+ Олифен п=19 Традиционное лечение+ Тамерит п=23 Традиционное лечение+ Милдронаг п=22 Традиционное лечение+ Тамерит+ Милдронаг п=21

До После До После До После До После До После

ДРПЖ, мм 13.1± 0.2 12,8± 0.2 12,8± 0,3 13,1± 0,2 12,9± 0,2 13± 0.2 12,6 ±0,2 13± 0.2 13± 0.2 13± 0,2

КДО, мл 110,5± 0,8 110,1± 0.3 111,4± 0,4 110,2± 0.3* 111± 0,3 110,7=!= 0.3 111.5 ±0,4 107,3± 0,5*** 111,3± 0.5 106,2± | ***

КСО, мл 42,8± 0,6 41± 0,3** 42± 0,3 39,6± 0,3*** 42,5± 0.3 41,1± 0,3** 42± 0.5 37,6± 0,8*** 42.3± 0.5 34,8± 0.8***

КДР, мм 48.7± 0,4 48,5± 0,4 49,9± 0,4 49± 0.3 49,7± 0,4 49,2± 0.2 49,7± 0.3 48,9± 0.3 49,9± 0.4 48,7± 0,4

КСР, мм 34± 0,2 34± 0.3 34,4± 0,3 33,5± 0.2* 34± 0.2 33,9± 0.2 34,4± 0.2 32,4± (] 34,2± 0.2 31,4± 0,6**

УО, мл 70,5± 0,3 70,1± 0.3 69,4± 0.4 69,7± 0.4 69,1± 0,4 69,7± 0.3 70.1± 0.4 70,2± 0.4 70,1± 0.3 70,6± 0.3

УИ, мл/м2 38,8± 0,9 38,1± 0.6 37,9±1 37,7± 0,7 37,7± 0,8 38± 0.6 38,3± 0.6 38,2± 0.7 37,9± 0.8 38,7± 0.9

КДИ мл/м^ 61± 0,8 58.5± 0.5* 61,9± 0,3 58.5± 0,6* 61,5± 0,3 58,9± 0.5* 61.8± 0,2 57,7± 0,6*** 61,2± 0.5 57,1± 0,6***

КСИ мл /\г 23,5± 0,4 22.5± 0.5 23,9± 0,4 21.9± 0.6* 23,7± 0.4 22,4± 0.5 23,1± 0.5 20,8± 0,4** 23,2± 0.5 19,9± 0.4***

МО, л/мин 4.8± 0,1 4,8± 0.1 4,9± 0,1 5± 0.1 5± 0,08 4,9± 0,06 5± 0.07 5± 0,08 5± 0,05 5.2± 0.09

СИ, л/мин/м2 2.8± 0.1 2,7± 0.1 2,7± 0,1 2,7± 0.2 2,8± 0,1 2.8± 6.1 2,8± 0,1 2.8± 0.1 2.7± 0.1 2,8± 0,1

ФВ, % 63.5± 0,6 63.6± 0,6 62± 0.6 64.2± 0,6** 61,8± 0,4 63,7± 0.6** 62.6± 0,5 65,1± 0.6** 62.4± 0.5 66,1± 0.4***

ДБ, % 30,6± 0,7 31.2± 0,2 31,2± 0,4 32,7± 0.3** 31.9± 0,4 32,2± 0.3 30.9± 0,3 34± 30.3± 0.4 35.4± 0.3***

Е, м/с 0,42± 0,03 0,44± 0.02 0,43± 0,03 0,46± 0.02 0,44± 0,03 0.47± 0.02 0.44± 0,02 0.5± 0,02* 0.43± 0,02 0,54± 0,03**

А, м/с 0,39± 0,03 0,3 5± 0.03 0,39± 0,03 0.33± 0,02 0,3 9± 0,02 0,3 5± 0.01 0,38± 0.02 0.37± 0,02 0.38± 0,02 0,34± 0.01

Е/А 1,21± 0,1 1.36± 0.14 1.17± 0,11 1.3 8± 0,08 1,16± 0,09 1.34± 0,07 1,24± 0,08 1.53± 0,13 1.2± 1 0,07 1,66± 0 ]***

ОТ, мс 165.6± 1.1 165,9± 0,8 165,5± 0,9 165,1± 0,9 165,1± 0,9 165,9± 0.6 166± 0.8 166± 0.7 166.3± 0.8 165,5± 0,9

1УЯТ, мс 68.3± 0,4 67.9± 0,5 67.5± 0,5 68.5± 0,5 67,4± 0,42 68,5± 0.42 67± 0,5 68,2± 0.4 68,5± 0,5 68,2± 0.41

Примечание: * - Р<0,05 по сравнению с исходными данными; ** - Р<0,01 по

сравнению с исходными данными; *** - Р<0,001 по сравнению с исходными данными.

Таблица 15

Динамика показателей систолической и д иа стол и ч ее кой функции левого

желудочка у больных хроническим бруцеллезом после лечения (М+ш)

Показатели Контрольная группа п—16 Традициошюе лечение+ Олифен п=18 Традиционное лечение+ Тамерит п=17 Традициошюе лечелие+ Милдронат п=15 Традициошюе лечение+ Тамерит+ Милдронат п=19

До После До После До После До После До После

ДРТТЖ. м.м 13± 0.2 12,9± 0,2 12.8± 0.2 12.9± 0,2 13,1± 0.2 12,9± 0.2 12,7± 0,3 13± 0,2 12.9± 0,3 12,9± 0.2

КДО, мл 108.1± 0.7 107,6± 0.5 108,4± 0,5 107.2± 0,5 109,1± 0.6 107,5± 0,5 109± 0,6 105,7± 0.8** 109,1± 0.6 105,5± 0 7***

КСО, мл 37,8± 1.4 37,2± 0.4 37.9± 0.9 35.8± 0.5 37,8+ 1 36± 0,5 37.9± 1,1 34,1± 0.8* 37,6± 0.9 33,7± 0,4**

КДР, мм 49,4+ 0.5 49± 0.3 49.9± 0,5 49± 0,3 49.8± 0.5 49,4± 0,3 49.8± 0,3 49.3± 0.5 49.6± 0,3 48.9± 0,4

КСР, мм 33,8+ 0.3 33,4± 0.3 33,7± 0,3 32.5± 0.2** 34,3± 0.3 32,9± 0,2** 33,5± 0,2 30,3± 0.7** 33.6± 0,3 29,7± 0 у***

УО, мл 70,5± 0,3 70,4± 0,3 70.2± 0,4 70.4± 0,3 70,1± 0.5 70.3± 0.3 70.3± 0,5 70,81 0.4 70,5± 0,3 70,3± 0,3

УИ, мл/м2 39.8± 1.1 39,4± 0.4 38,8± 0,8 38.2± 0.6 38.6+ 0.9 38,2± 0,6 39.5± 0,9 38,9± 1 38.5± 0,7 38,2± 0,6

кдил мл/м* 60,6± 0,7 59,9± 0,6 60.7± 0,5 58.3± 0,6** 60,8± 0,5 58,6± 0,6* 60.4± 0,4 56,9± 0.7** 60,4± 0,4 56,7± 0,6***

КСИ мл/м 20.8+ 0,3 20,5± 0,4 20.4± 0,3 19,1± 0,4** 21,2± 0.3 20,3+ 0,5 21,1± 0,3 18,7± 0 4*** 20.6± 0,2 18,1± 0,4***

МО, л/мин 4.5 9± 0,15 4,71± 0.09 4,6± 0,15 4,78± 0.13 4,71± 0,14 4,77± 0,08 4,87± 0,16 4,8± 0,14 4,74± 0,14 4,74± 0,11

СИ, л/шш/м" 2.81± 0.17 2,75± 0.19 2,89± 0,16 2,83± 0,19 2,71± 0.11 2,82± 0,2 2,93± 0.19 2.87± 0,22 2.68± 0,12 2,74± 0,18

ФВ, % 63,6± 0.3 64,1± 0,7 63.3± 0,5 63.8± 0.7 63,1± 0,5 64± 0,8 63,9± 0,7 66,3± 0.5* 63,1± 0,5 66,4± 0,2***

Д5, % 33,1+ 0.5 33,7± 0,4 32,9± 0.4 34,7± 0.4** 33,1± 0,4 34,5± 0,3** 33.5± 0,4 36,5± 0,7** 33,8± 0.2 36,9+ 0 4***

Е, м/с 0.53+ 0.03 0,525± 0.01 0,52± 0,02 0,53± 0,02 0.52± 0,02 0,54± 0,02 0,51± 0,02 0,54± 0,02 0.48± 0,02 0,55+ 0.02 **

А, м/с 0.45± 0.04 0,41± 0.03 0,43± 0,02 0,4± 0,03 0,4 3± 0.03 0,3 9± 0,03 0,41± 0.03 0,38± 0.02 0,42± 0,03 0,35± 0,02*

Е/А 1.27± 0,11 1.36 ±0,11 1,23± 0.07 1,57± 0,16 1,24± 0.07 1,54± 0,15 1,37± о,п 1,54± 0.12 1,22± 0,07 1,84± 0.15***

ЕЛ . мс 166,2+ 0.9 166,8± т 165,8± 0,9 166,4± 0,9 166,5± 0.9 166,5± 0.9 166,1± 1 166,2± 1 165,3± 0,9 166,5± 0,8

1УЯТ, мс 68,4± 0.5 68,7± 0.6 68,6± 0.5 67,8± 0,5 68,8± 0.5 67,6± 0,5 68.8± 0,6 68,3± 0.5 68,8± 0.5 68,5± 0,5

Примечание: * - Р<0,05 по сравнению с исходными данными; ** - Р<0,01 по сравнению с исходными данными; *** - Р<0,001 по сравнению с исходными данными.

Изучение показателей диастолической функции ЛЖ показало, что на фоне традиционной терапии в группах больных с острым и хроническим бруцеллезом, а также при дополнительном их лечении олифеном и тамеритом

достоверных изменений пиковых скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ, а также их соотношения и дополнительных скоростных параметров, отражающих время замедления раннего наполнения и время нзоволюмической релаксации ЛЖ, не было выявлено. Это позволило заключить, что традиционная терапия больных бруцеллезом, а также ее сочетание с олифеном и тамери-том на диастолическую функцию миокарда ЛЖ существенного влияния не оказывает. При добавлении к общепринятой терапии милдроната в группе больных с острым бруцеллезом отмечено умеренное, но статистически значимое увеличение пиковой скорости раннего наполнения ЛЖ (Р=0,013), но в целом на диастолическую функцию ЛЖ это не повлияло.

Включение в комплексную терапию тамерита в сочетании с милдрона-том в группах больных с острым и хроническим бруцеллезом сопровождалось достоверным увеличением пиковой скорости раннего наполнения ЛЖ (Р=0,002 и Р=0,007 соответственно) и привело к статистически значимому увеличению соотношения пиковых скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ (Р<0,001 при остром и хроническом бруцеллезе). Последнее позволяет заключить, что сочетание традиционной терапии бруцеллеза с тамеритом и милдронатом улучшает не только систолическую, но и диастолическую функцию ЛЖ.

На фоне проводимой терапии во всех группах больных отмечалось достоверное увеличение АОА крови, 5 Н-групп тиолдисульфидного звена АОС и ТДК, а также достоверное уменьшение ББ-групп тиолдисульфидного звена АОС и МДА (табл.16 и 17).

Таблица 16

Динамнка показателей антиоксидантной системы крови у больных ост_______рым бруцеллезом после лечения (М±т)___

Показатели Контрольная группа п=20 Традиционное лечение+ Олифен п=19 Традиционное лечением Тамерит п=23 Традиционное лечение+ Милдронат п=22 Традиционное лечение+ ТамеритЧ-Милдронат п=21

До После До После До После До После До После

АОА, % Г2з,б± 0.2 33.8 ±0.2* 22.5± 0.3 40.1 ±0.9* 22.9 ±0,2 40.1 ±0.9* 22.8± 0,2 34.2 ±0,2* 23.7± 0.1 44.5 ±0.2*

МДА, мкмоль/л 7,8± 0.2 4Л± 0.3* 7,8± 0.2 3,3± 0.1* 7,7± 0,2 3,4± 0.1* 7.8± 0,2 3.9± 0.1* 7.8± 0.2 3.1± 0,2*

811, мкмоль/л 5,3± 0.2 7.6± 0,2* 5,3± 0,2 9.4± 0,1* 5,4± 0.2 9,5± 0,1* 5,2± 0,2 8,8± 0,1* 5,2± од 9,9 ±0,2*

мкмоль/л 5.6± 0.2 5,2± 0,2 5,6± 0,1 4.6± 0.2* 5,7± 0,1 4.6± 0.2* 5,9± 0,1 4.6± 0.1* 6± 0.2 4.3± 0,21*

ТДК (БН/Бв) 0.95± 0.04 1,5± 0.07* 0,94± 0.04 2,1± 0,06* 0,96± 0,03 2,1± 0,06* 0,88± 0.03 1,95± 0,05* 0.89± 0.03 2,4± 0,1*

Примечание: * - Р<0,001 по сравнению с исходными значениями.

Таким образом, на фоне проводимой терапии отмечается повышение антиоксидантной и антиокислительной активности крови и снижение интенсивности ПОЛ. При этом, как видно из табл. 16 и 17, наиболее значимое увеличение АОА крови, 5Н-групп тиолдисульфидного звена АОС и ТДК, а также уменьшение БЗ-групп тиолдисульфидного звена АОС и МДА отмечается в

группах больных, получавших на фоне традиционной терапии милдронат с тамеритом.

Таблица 17

Динамика показателей антиоксидантной системы крови больных хрони-__■ ческим бруцеллезом после лечения (М±т)___■

Показатели Контрольная группа п=16 Традиционное лечение+ Олифен п=18 Традиционное лечение+ Тамерит п=17 Традиционное лечение+ Милдронат п=15 Традиционное лечение+ Тамерит+ Милдронат п=19

До После До После До После До После До После

АОА, % 25,7± 0.2 34.4± 0.2* 26.2± 0.2 44,5± 0.3* 25,9± 0.2 44,7± 0.3* 25.5± 0.2 39,3± 0.7* 26,4± 0.2 45,2± 0.3*

МДА, мкмоль/л 4,6± 0.3 3.5± 0.1* 4,5± 0.2 2,8± 0.2* 4,4± 0.2 2.9± 0.2* 4.3± 0,2 3,1± 0.2* 4,6± 0,2 2,6± 0.1*

811. мкмоль/л 6,9± 0.2 7.7± 7.2± 0,2 9.2± 0.2* 7.4± 0.2 9,6± 0,1* 7,3± 0.2 8,5± 0.1* 6,9± 0.2 9.9 ±0,1*

ЯБ, мкмоль/л 5,2± 0,3 4,9±0,2 5,2± 0.2 4.4± 0.2** 5.5± 0.2 4.5± 0,2** 5,1± 0,2 4,3± 5,0± 0,2 4,1± 0.2**

ТДК (БН/ЗБ) 1,45± 0,1 1,54± 0.1 1,42± 0,1 2.29± 0.13* 1.39± 0.1 2,26± 0,13* 1,55± 0,1 2± 0,1* 1,42± 0.1 2,48± 0.1*

Примечание: * - Р<0.001 по сравнению с исходными значениями; ** - Р<0,01 по сравнению с исходными значениями; *** - Р<0,05 по сравнению с исходными значениями.

Как видно из представленных таблиц 18 и 19, на фоне проводимой терапии во всех группах больных острым и хроническим бруцеллезом отмечался достоверный прирост количества С03-, С04- и С1)8-клеток в крови. При этом наиболее выраженный прирост их количества отмечался в группе больных, получавших на фоне традиционной терапии милдронат с тамеритом.

Таблща 18

Динамика иммунологических показателей крови больных острым бру-

неллезом после лечения (М±ш)

Показатели Контрольная группа п=20 Традиционное лечение+ Олифен п=19 Традиционное лечение+ Тамерит п=23 Традиционное лечение+ Милдронат п=22 Традиционное лечение+ Тамерит+ Милдронат п=21

До После До После До После До После До После

СБз (х106/л) 654.6± 46,4 863,4± 19,4 674,6± 56.7 954,2 ±24,2 680,9± 61,5 1050.5 ±16 682,8± 74,1 974.1 ±14,7 697.2± 77,9 1439± 25.3

Р=0,006 Р<0,001 Р<0,001 Р=0,007 Р< 0,001

С(Л; (х106/л) 617.3± 36,6 750,8± 12,5 571.9± 55,5 763,4 ±12.4 595,4± 1972,6± 34,8 ! 24.8 593,4±) 902,7 38 | ±32.2 564.3± 46,6 1010.9 ±18,4

Р=0,016 Р=0,025 Р <0,001 Р<0,001 Р=0,00!

со* (хЮ/л) 519± 47 632,7 ±27.4 508± 34,7 641,2± 31,3 500 ±33.6 650,9 ±26.1 499,5± 39,3 645,9 ±28,8 479,7± 35,5 655,3 ±32,7

Р=0,023 Р=0,02 Р<0,001 Р< 0,001 Р<0,001

С02п (х10 /л) 513,3± 22,3 400,6± ,11,8 506,3± 33.6 388,2 ±35 528,4± 40.4 351,7 ±16.9 557,9± 46,7 371.1 ±13 598,8± 51,8 307,2 ±15,5

Р <0,001 Р=0,031 Р ^0,022 Р=0,003 Р<0,001

Примечание: Р - различия внутри групп.

У больных острым бруцеллезом количественное содержание С 1}2Э-клеток достоверно уменьшалось на фоне проводимой терапии во всех группах больных. Наиболее выраженное снижение количественного содержания СГХ,-клеток в крови отмечалось в группе больных, получавших на фоне традиционной терапии милдронат с тамеритом.

Таблица 19

Динамика иммунологических показателей крови больных хронически!«

бруцеллезом после лечения (М±т)

Показатели Контрольная группа п=16 Традиционное лечение± Олифен п=18 Традиционное лечение+ Тамерит п=17 Традиционное лечение+ Милдронат п=15 Традиционное лечение+ Тамерит+ Милдронат п=19

До После До После До После До После До После

со3. (х106/л) 516,2 ±52,8 860,4 ±20,7 539,3 ±55,4 855,3 ±55,9 595,4 ±66.2 992 ±17,2 564,5 ±53,1 977,6± 3 507,8 ±65 1436,5 ±24,8

Р<0,001 Р<0,001 Р<0Г001 Р<0,001 Р<0,001

со4: (х10б/л) 463,8 ±61,1 626,1 ±23,4 491 ±56,6 768,5 ±29,8 496,6 ±49,1 837,3 ±33,1 524,1 ±47,5 793,7 ±63,3 471,7 ±57 948,3 ±36,5

Р=0.016 Р<0,001 Р<0,001 Р=0,006 Р-0,001

сэ8, (х106/л) 412,6 ±54,5 495,4 ±13,7 407,4 ±43,1 510,4 ±23,8 432,4 ! 587,9 ±58,5 | ±21,1 384,7 ±54,8 578,3 ±28,3 419,6 ±39 651,1 ±27

Р=0,637 Р=0,049 Р=0,01 Р=0,01 Р<0,001

со20, (х106/л) 224,6 ±58,3 231 ±23,4 203,5 ±50,4 231,5 ±16,8 178 ±33,9 254 ±10 196,2 ±57,8 243,1 ±23,6 183,9 ±52,1 261,9 ±20,6

Р=0,093 Р=0,059 Р=0,002 Р=0,054 Р<0,001

Примечание: Р - различия внутри групп.

У больных хроническим бруцеллезом при исходно сниженных показателях С02о-клегок количественное их содержание достоверно увеличивалось в группах больных, дополнительно получавших тамерит (Р=0,002) и милдронат с тамеритом (Р<0,001). При этом наибольший прирост количественного содержания СБ20-клеток в крови отмечался в группе больных, получавших на фоне традиционной терапии милдронат с тамеритом.

Кроме того, изучались показатели функциональной активности моно-нуклеарных фагоцитов крови на фоне лечения бруцеллеза (табл. 20, 21). При этом на фоне лечения острого и хронического бруцеллеза отмечено достоверное уменьшение КФАК во все группах больных (кроме больных хроническим бруцеллезом, получавших дополнительно олифен).

Таблица 20

Динамика показателей мононуклеарно-фагоцнтарпой системы крови ___больных острым бруцеллезом после лечения (М+т)__

Показатели Контрольная группа п=20 Традиционное лечение+ Олифен п=19 Традиционное лечепие+ Тамерит п=23 Традиционное лечение+ Милдронат п=22 Традиционное лечение+ Тамерит+ Милдропат п=21

До После До После До После До После До После

КФАК (%) 76,7± 1.6 65,5± 2,3* 83,9± 1.5 62.5± 2* 79,4± 2 58,4± 1,8* 74,6± 1.3 59,8± 2* 81,8± 1.8 56.8± 1,1*

КФА 0,77± 0,1 1.09± 0,05** 0.8± 0,09 1,26± 0.07* 0,73± 0,07 1,33± 0.06* 0,73± 0,09 !,3± 0.06* 0,7± 0.04 1,41± 0,05*

КФМ (%) 10,2± 0.9 21.6± 0.7* 9,9± 0.8 22,3± 0.8* 9,8± 0.9 25,3± 0.9* 10,2±1 0.8 22,8± 0.6* 10.6± 0.7 26,2± 0,4*

КАФМ 0.55± 0.09 1,2± 0.09* 0,57± 0.11 1,3± 0,07* 0,51± 0.11 1,48± 0.03* 0,54± 0,08 1,4± 0,06* 0,5± 0.07 1,6± 0.08*

Примечание: КФАК - количество функционально активных клеток; КФА - коэффициент функциональной активности моноцитов; КФМ - количество фагоцитирующих моноцитов; КАФМ - коэффициент активности фагоцитоза в моноцитах; * - Р<0,001 внутри групп; ** - Р<0,05 внутри групп.

Таблица 21

Динамика показателей мононуклеарно-фагоцнтарпой системы крови _больных хроническим бруцеллезом после лечения (М+т)_

Показатели Контрольная группа п= 16 Традиционное лечение+ Олифен п=18 Традиционное лечение+ Тамериг п=17 Традиционное лечение+ Милдронат п=15 Традиционное лечение+ Тамерш+ Милдронат п=19

До После До После До После До После До После

КФАК (%) 64.8± 2.8 62,9± 0.6 63,7± 2.4 58,8± _2,9 64,3± 2 57,3± 1.5 63,2± 1,4 58,1± 1,5 65,2± 1.5 55,7± 2

Р=0.406 Р-0.12 Р=0,011 Р=0,002 Р<0,001

КФА 1,1± 0,12 1.22± 0.06 1,03± 0,11 1,26± 0.07 1,02± 0,11 1,39± 0,07 1,0 5± 0,1 1,29± 0.09 1,1± 0,13 1,44± 0,07

Р=0.398 Р=0,09 Р=0,009 Р=0.11 Р=0,026

КФМ (%) 17,1± 1.6 21± 1,3 18,1± 1 23.1± 1.4 | 0,9 18,5± 1.2 1 26,5± 0.9 18,7± 1,4 25,4± 1,3 18,6± 1Д 28,3± _ М

Р=0,07 Р=0,01 Р<0,001 Р=0,004 Р<0,001

КАФМ 1,14± 0,15 1,з± 0.05 1,1± 0,14 1,44± 0,1 1,06± 0,13 1,51± 0,05 1.17± 0,1 1,44± 0,09 1,21± 0.12 1,61± 0,05

Р=0.311 Р=0,06 Р=0,003 Р=0.075 Р=0,003

Примечание: Р - различия внутри групп.

Уменьшение КФАК сопровождалось достоверным увеличением во всех группах больных острым и хроническим бруцеллезом КФА, КФМ и КАФМ.

Как видно из представленных данных, наиболее значимое уменьшение КФАК и увеличение КФА, КФМ и КАФМ отмечалось в группах больных острым и хроническим бруцеллезом, получавших на фоне традиционной терапии милдронат с тамеритом.

Таблица 22

Динамика цптокилов у больных острым бруцеллезом после лечения

(М+ш)

Показатели Контрольная группа п=20 Традиционное лечение+ Олифен п=19 Традиционное лечение+ Тамерит п=23 Традиционное лечение+ Милдронат п=22 Традиционное лечеиие+ Тамерш± Милдронат п=21

До ! После До После До После До После До После

ФНО-а, (пг/мл) 197,2± 11.6 119.2 ±8,7 197± 21 106,4 ±8.6 192.7± 12.3 61 ±6,6 190 ±18,7 1 89 ±3.2 199.5± 20,6 40,4 ±2,5

Р<0,001 Р<0,001 Р<0,001 ['<'0.001 Р<0.001

ИЛ-1Р, (пг/мл) 295.4± 26.6 162,9 ±9,7 291,4 ±24 113,3 ±4,2 295,2± 27,9 89,8 ±5,5 295 ±17 102 ±3,2 283 ±19,2 79,5 ±3.3

Р<0,001 1><0,001 Р<0,001 Р<0,001 Р<0.001

ИЛ-6, (пг/мл) 262.3± | 169,8 17.3 | ±12.6 244.4± 17.8 111.4 ±6.9 268,6± 1 68,1 19,5 I ±3,9 255,4± 19,4 87,8 ±5.7 277 ±28,6 40,5 ±2,4

Р<0.001 Р<0.001 Р<0.001 Р<0.001 Р<0.001

Примечание: * - Р<0,001 внутри групп.

У больных острым и хроническим бруцеллезом на фоне различных методов лечения изучена динамика уровня провосналительных цитокинов (табл. 22, 23). Проведенные исследования показали, что на фоне лечения острого и хронического бруцеллеза отмечалось достоверное уменьшение в крови уровня провоспалительных цитокинов: ФНО-а, ИЛ-1В и ИЛ-6. При этом, как видно из представленных данных, наиболее значимое уменьшение уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-а, Ш1-113 и ИЛ-б) отмечалось в группах больных, получавших на фоне традиционной терапии тамерит с милдронатом.

Таблица 23

Динамика цитокинов у больных хроническим бруцеллезом после лечения __(М+т) _

Показа те ли Контрольная группа п=16 Традиционное лечение+ Олифен п=18 Традиционное лечение-»-Тамерит п=17 Традиционное лечение+ Милдронат п=15 Традиционное лечение± Тамерит+ Милдронаг п=19

До 1 После До ! После До После До После До После

ФНО-а, (пг/мл) 105,9 ! 80.6 ±10.9 I ±5.4 125.7 ±12.7 50,5 ±2,1 ¡24,9 ±12,6 41.6 ±3,3 120 ±23,4 43,8 ±2.9 115,1 ±12 30.4 ±1,7

Р=0.101 Р<0,001 Р<0.001 Р-0.005 Р<0,001

ИЛ-10, (пг/мл) 157,3±| 97,8 17.1 ! ±9.2 161,6 ±4,5 82,8 ±1.9 165,5 ±7.2 74,9 ±2.4 175.3 ±7,6 78,8 ±4 181.2 ±10.1 70,2 ±4

Р=0,002 Р<0,001 Р<0.001 Р<0,001 Р<0,001

ИЛ-6, (пг/мл) 194,6 70,8 ±23.2 ±1,2 187,9 ±26.6 67,9 ±2,9 198,3 ±17,7 42,8 ±1,4 200,3 I 56,6 ±21.6| ±2.6 203,3 ±20,9 39,6 ±1,9

Р<0.001 Р<0,001 Р<0.001 Р<0,001 Р<0,001

Примечание: Р - различия внутри групп.

Таким образом, проведенные исследования показали, что включение ан-тиоксидантов, нммуномодуляторов 11 кардиопротекторов в традиционную терапию бруцеллеза, протекающего с поражением ССС, является патогенетически обоснованным. При этом использование олифена, кроме антиоксидантного эффекта, продемонстрировало и кардиопротективное действие. Результаты исследования показали значимую клиническую эффективность тамерита. Использование милдроната в лечении больных бруцеллезом, протекающим с поражением ССС, продемонстрировало антиоксидаптнын, иммуномодулирую-ший эффекты, вызывающие позитивное кардиогемодинамическое влияние. Наиболее эффективной была комбинированная терапия бруцеллеза тамеритом и милдронатом. При этом отмечено более раннее сокращение сроков клинического выздоровления больных бруцеллезом, исчезновение кардиальных его проявлений, значимое повышение антиоксидантной и антиокислительной активности крови, снижение интенсивности перекисного окисления липидов, нормализация показателей Т- и В-клеточного иммунитета, мононуклеарно-фагоцитарной системы, уменьшение количества провоспалительных цитоки-нов ФНО-а, ИЛ-1В и ИЛ-6 и нормализация показателей кардиогемодинамики.

ВЫВОДЫ

1. Поражения сердечно-сосудистой системы у больных бруцеллезом проявляются в виде миокардиоднстрофии (у 66,2% и 53,7% больных острыы и хроническим бруцеллезом соответственно), миокардита (у 6,9% и 1,2%), эндокардита (у 1,25% и 0,6%), перикардита (у 0,6% и 1,2%). При этом наиболее характерными клиническими проявлениями поражения сердца являются: кардиалгия (у 31,2% и 20,4% больных острым и хроническим бруцеллезом соответственно), глухость сердечных тонов (у 49,4% и 45,1%), систолический шум на верхушке (у 15% и 22,8%), артериальная гипотония (у 61,9% и 53,1%). Электрокардиографические изменения проявляются нарушениями функции автоматизма (у 70,6% и 35,8% больных острым и хроническим бруцеллезом соответственно), проводимости (у 10,6% и 29,6%), возбудимости (у 23,1% и 20,4%), реполяризации левого желудочка (у 20% и 12,3%). Эхокардиографические изменения проявляются нарушениями систолической и диастолическои функций левого желудочка (у 75% больных острым и у 56,8% хроническим бруцеллезом соответственно).

2. При бруцеллезе поражение сердечно-сосудистой системы сопровождается повышением интенсивности перекисного окисления липидов (малоновый диальдешд 7,8±0,1 и 4,5 мкмоль/л у больных острым и хроническим бруцеллезом соответственно), угнетением антиокислительной активности крови (23,2%±0,1 и 25,7±0,1%) и снижением активности антиоксидантной системы крови, что связанно со смещением равновесия тиолдисульфидного звена в сторону увеличения ЗБ-гругш и снижением содержания 8Н-групп и тиолдисульфидного коэффициента у больных острым бруцеллезом в 2 раза, хроническим - в 1,5 раза.

3. У больных бруцеллезом поражение сердечно-сосудистой системы сопровождается выраженными нарушениями Т- и В-клеточных звеньев иммуни-

тета, проявляющееся уменьшением содержания в периферической крови абсолютного количества С03-, СО- и СВгклеток, а также увеличением количества СЭга-клеток у больных острым и уменьшением их количества у больных хроническим бруцеллезом, а также увеличением при остром течении бруцеллезной инфекции титра ^О, ^М в крови, а при хроническом течении -уменьшением ГеА и Г§М. Указанные изменения протекают с выраженными нарушениями неспецифической резистентности организма, проявляющимися возрастанием фагоцитарной активности лейкоцитов, фагоцитарного числа, бактерицидной активностью сыворотки крови, увеличением количества функционально активных клеток и уменьшением коэффициента функциональной активности моноцитов, количества фагоцитирующих моноцитов и коэффициента активности фагоцитоза в моноцитах.

4. В развитии воспалительного процесса у больных бруцеллезом непосредственное участие принимают ряд противовоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1В и ИЛ-6), уровень которых значительно повышается при бруцеллезе, больше при остром его течении. При этом у больных острым бруцеллезом отмечалось увеличение объемов левого желудочка, а также сердечного индекса на фоне снижения тонуса артериол, пиковой скорости раннего наполнения и соотношения пиковых скоростей раннего и позднего наполнения левого желудочка. У больных хроническим бруцеллезом наблюдалось снижение сердечного выброса на фоне увеличения тонуса сосудов и пиковой скорости позднего наполнения левого желудочка.

5. Повышение эффективности лечения больных бруцеллезом с поражением сердечно-сосудистой системы при сочетанном назначении кардиопро-тектора милдроната и иммунотропного препарата тамерита связано с повышением антиоксидантной и антиокислительной активности крови, снижением интенсивности перекисного окисления липидов, нормализацией показателей Т- и В-клеточного иммунитета, мононуклеарно-фагоцитарной системы, уменьшением уровня ФНО-а, ИЛ-1Б и ИЛ-6, сопровождающимися сокращением сроков клинического выздоровления больных бруцеллезом, ранним исчезновением кардиальных его проявлений и нормализацией показателей кар-диогемодинамики.

6. Для диагностики кардиоваскулярных нарушений у больных бруцеллезом разработан стандарт и алгоритм, включающие клинические (кардиалгия, тахикардия, артериальная гипотония), лабораторные (повышение МВ фракции креатинфосфокиназы, сердечного тропонина I) и инструментальные критерии (экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада 1 степени, отрицательный зубец Т, увеличение конечно-диастолического объема левого желудочка, уменьшение фракции выброса, нарушение диастолической функции) поражения сердечнососудистой системы, а также комплексной терапии, включающей традиционное лечение с использованием иммуномодулирующего препарата - тамерита, обладающего антиоксидантным и противовоспалительным действием и кар-диопротектора - милдроната.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для раннего выявления поражения сердечно-сосудистой системы у больных бруцеллезом рекомендуется использовать комплекс клинико-лабораторно-инструментальных исследований с определением тропонина 1 и активности кардиоспецифических ферментов (MB фракция креатинфосфоки-назы, аспартатаминотрансфераза), проведением электро- и эхокардиографии.

2. У больных бруцеллезом для оценки тяжести течения и поражения сердечно-сосудистой системы целесообразно исследование тиолдисульфидно-го звена антиоксидантной системы крови (SS-, SH-группы и тиодисульфидный коэффициент), антиокпслительной активности крови и интенсивности пере-кисного окисления липидов, Т- и B-клеточных звеньев иммунитета (CD3-, CD4-, CDs- и CD2o-icneTOK, IgA, IgG и IgM), состояния мононуклеарно-фагоцитарного звена иммунитета (ФАЛ, ФЧ, БАС, АЛ, НСТ-тест с определением КФАК, КФАМ, КФМ, КАФМ), провоспалигельных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-ШиИЛ-б).

3. При бруцеллезной инфекции с поражением сердечно-сосудистой системы на фоне традиционной терапии рекомендуется комплексное лечение с включением иммуномодулятора тамерит по 100 мг 2 раза в сутки внутримышечно в течение 5 дней, затем по 100 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель и кардиопротектора милдронат по 1 г 2 раза в сутки внутривенно в течение одной недели, затем перорально по 500 мг 3 раза в день в течение двух недель. Наиболее эффективным является сочетание тамерита с милдронатом на фоне традиционной терапии бруцеллеза.

4. Рекомендуется широкое применение врачами практического звена здравоохранения стандарта и алгоритма диагностики и коррекции кардиоваскулярных нарушений у больных бруцеллезом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Ахмедова М.Д. Некоторые механизмы поражения сердца у больных бруцеллезом // Сб. материалов 11 Российско-Итальянского симпозиума «Инфекции и сердце». - СПб, 2001. - С. 5-6.

2. Ахмедова М.Д. Клинико-гемодинамическая характеристика специфических кардиомиопатий у больных бруцеллезом //Сб. материалов II Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2001. - С. 29.

3. Ахмедова М.Д., Хасаев А.Ш. Антиоксидантная терапия кардиогемоди-намических нарушений у больных бруцеллезом //Сб. материалов 1 Республиканской научно-практической конференции «Изобретения практического здравоохранения». - Махачкала, 2001. - С. 86-87.

4. Ахмедова М.Д., Абусуева A.C., Тагирова З.Г., Даниялбекова З.М., Му-салаева А.Р. Способ лечения бруцеллеза //Сб. материалов 1 Республиканской научно-практической конференции «Изобретения практического здравоохранения». - Махачкала, 2001. - С. 41-43.

5. Ахмедова М.Д. Оценка состояния кардногемодинамики у больных бруцеллезом //Сб. материалов 56-й научной конференции молодых ученых и студентов. - Махачкала, 2001. - С. 185-187.

6. Тагирбекова А.Р., Ахмедова М.Д., Квон Д.В. Роль средних молекул белка в патогенезе бруцеллеза //Сб. материалов 56-й научной конференции молодых ученых и студентов. - Махачкала, 2001. - С. 250-252.

7. Ахмедов Д.Р., Ахмедова М.Д. Эпидемиологический анализ риска инфицированное™ бруцеллезом в Республике Дагестан //VIII съезд ВНПОЭМП. -М„2002,-Т.2-С. 93-94.

8. Ахмедова М.Д., Кандаурова С.З., Рохоева P.M., Мусалаева А.Р. Состояние гемодинамики у больных бруцеллезом //Сб.научных трудов ДГМА (юбилейный выпуск). - Махачкала, 2002. -Т.1. -С. 162-163.

9. Ахмедова М.Д., Мусалаева А.Р. Некоторые аспекты эпидемиологии бруцеллеза в Республике Дагестан //Сб. научных работ, посвященный 65-летию открытия кафедры биологии в Сибирском (Томском) медицинском университете. - Томск, 2002. - С. 149-150.

10. Ахмедова М.Д., Магомедова С.А., Кандаурова С.З., Рохоева P.M. Бруцеллезная инфекция и патология сердца //Сб. научных трудов Научной конференции и VIII съезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Проблема инфекции в клинической медицине». - СПб., 2002. - С.27.

11. Гипаева Т.Р., Касумова С.К., Ахмедова М.Д., Тагирбекова А.Р. Состояние тиолдисульфидного звена ангиоксидантной системы у доноров //Сб. материалов Международной научной конференции «Биохимия - медицине». -Махачкапа, 2002. - С. 129-131.

12. Тагирбекова А.Р., Ахмедова М.Д. Роль окислительной модификации белков в патогенезе бруцеллеза //Сб. материалов Международной научной конференции «Биохимия - медицине». - Махачкала, 2002. - С. 175-177.

13. Тагирбекова А.Р., Ахмедова М.Д. Оценка содержания среднемолеку-лярных пептидов в крови у больных бруцеллезом //Сб. материалов Международной научной конференции «Биохимия - медицине». - Махачкала, 2002. - С. 178-179

14. Бексолтанова Н.Б., Ахмедова М.Д. Состояние кардногемодинамики у больных бруцеллезом // Сб. тезисов Пироговской студенческой научной конференции. - М., 2002. - С.6. "'

15. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Тагирова З.Г., Гитинова М.Д. Микробиологическая диагностика бруцеллезной инфекции /У Сб. материалов «Разработки и стандартизация микробиологических питательных сред тест-систем». К 50-летию ФГУП НПО «Питательные среды» МЗ РФ. - Махачкала, 2003. - С. 29-30.

16. Ахмедова М.Д., Магомедова С.А., Залимханова Г.З. ЭхоКГ контроль эффективности терапии больных бруцеллезом с поражением сердечнососудистой системы // Сб. материалов 6-го Российского съезда врачей-инфекционистов. - СПб., 2003. - С.19.

17. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Пашаева С.А., Сааева Н.М. Эпидемиологическая ситуация и повышение эффективности эпидемиологического надзора при бруцеллезе // Сб. материалов 6-го Российского съезда врачей-инфекционистов. - СПб., 2003. -С. 220-221.

18. Ахмедова М.Д., Даниялбекова З.М., Магомедова С.А., Алхлаева A.A., Бексолтанова Н.Б. Эффективность использования олифена для коррекции нарушений неферментного звена АОС у больных бруцеллезом // Материалы Пироговской научной конференции студентов п молодых ученых. - Вестник РГМУ.- 2003. - №2 (28). - С.6.

19. Ахмедова М.Д. Оценка неспеццфической резистентности организма в HCT - тесте в крови и слюне у больных бруцеллёзом / Ахмедова М.Д., Саидо-ва Б.М., Магомедов Р.К.) // Материалы Пироговской научной конференции студентов и молодых ученых. - М. - Вестник РГМУ.- 2004. - №3 (34).- С. 6-7.

20. Тагирбекова А.Р., Ахмедова М.Д., Магомедова С.А. Клшшко-лабораторная оценка поражения печени у больных бруцеллезом // Материалы X Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гепатологии: новое в диагностике и терапии». - Махачкала,- 2005. - ч. 1,- С. 104-108.

21. Тагирбекова А.Р., Рохоева P.M., Ахмедова М.Д., Магомедова С.А. Ультразвуковая оценка состояния портально-печеночного кровотока у больных бруцеллёзом // Материалы X Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гепатологии: новое в диагностике и терапии».

- Махачкала.-2005. - ч. 1,- С. 108-111.

22. Ахмедова М.Д., Тагирова З.Г., Магомедова A.C., Тагирбекова А.Р. Бруцеллез (пособие). - М., 2005 - 31 с.

23. Ахмедова М.Д., Шанавазова С.А., Алиева Д.З. Клинико-гемодинамическая характеристика поражений миокарда у больных бруцеллёзом //Материалы Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии, новое в диагностике, терапии и реабилитации».

- Махачкала, 2006. - С. 257-258.

24. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Абусуева A.C., Даниялбекова З.М. Состояние свободнорадикального окисления жиров и антиоксидантной защиты у больных бруцеллезом //Сб. тезисов VII Российского съезда инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней». -Н.Новгород, 2006. - С. 62-63.

25. Ахмедова М.Д. Роль свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты организма в патогенезе бруцеллёзной инфекции и совершенствование патогенетической терапии //Сб. тезисов VII Российского съезда инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней». - Н.Новгород, 2006. - С. 71-72.

26. Магомедова С.А., Кандаурова С.З., Ахмедова М.Д. Результаты суточного мониторирования ЭКГ у больных бруцеллёзом //Сб. тезисов. VII Российский съезд инфекционистов. Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней. - Нижний Новгород, 2006. С. 90-91.

27. Тагирбекова А.Р., Ахмедова М.Д. Окислительная модификация белков в патогенезе бруцеллёзной инфекции //Сб. тезисов. VII Российский съезд инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней». - Нижний Новгород, 2006 - С. 101.

28. Ахмедов Д.Р., Магомедов Р.К„ Хасаев А.Ш., Тагирбекова А.Р., Ахмедова М.Д., Магомедова С.А. Клинико-патогенетическая оценка функциональной активности мононуклеарно-фагоцитарной системы у больных бруцеллезом при различных методах терапии // Сб. научных трудов ДГМА (юбилейный выпуск).- Махачкала.- 2007.- С. 221-224.

29. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Адилова М.А., Алхлаева А.Ю. Клинико-инструментальная характеристика больных бруцеллёзом с поражением сердечно-сосудистой системы //Сб. научных трудов юбилейной 12 Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию кафедры инфекционных болезней им. ГЛ. Руднева «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте», ДГМА. - Махачкала, 2007. — Т.2. - С. 117124.

30. Сааева Н.М., Ахмедова М.Д., Калияев И.Д., Магомедов Р.К., Алханов Р.К. Оценка функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов у больных бруцеллезом и их клиническое значение //Сб. научных трудов юбилейной 12 Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию кафедры инфекционных болезней им. Г.П. Руднева «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте», ДГМА. - Махачкала, 2007. -Т.2.-С. 124-133.

31. Даниялбекова З.М., Ахмедова М.Д., Абусуева A.C., Калияев И.Д. Новое в лечение бруцеллёзной инфекции //Сб. научных трудов юбилейной 12 Российской научно-практической конференции, посвящённой 70-летию кафедры инфекционных болезней им. Г.П. Руднева «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте», ДГМА. - Махачкала, 2007. -Т.2. - С. 144-145.

32. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Вагабова Н.В., Магомедов Р.Г., Ли-саева Л.Э. Доплер-эхокардиография в оценке поражений сердечно-сосудистой системы у больных хроническим бруцеллёзом //Материалы II Международной Пироговской студенческой научной медицинской конференции. - Вестник РГМУ - М., 2007,- №2 (55) - С.290.

33. Ахмедова М.Д. Иммунная система у больных бруцеллезом с кардио-васкулярными нарушениями (монография). -М., 2007. -155 с.

34. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Махмудова А.Н., Тагирбекова А.Р., Гаджимирзаева З.М. Использование милдроната для коррекции нарушений функционального состояния антиоксидантной системы у больных бруцеллезом //Вестник РГМУ. - 2008. - №2 (61). - С. 309.

35. Ахмедова М.Д., Магомедова С.А., Чамсутдинова П.Н. Оценка кардио-гемодинамических нарушений у больных бруцеллёзом //Сб. материалов XXX Юбилейной итоговой конференции молодых ученых МГМСУ. - М., 2008. -С.38-39.

42

36. Ахмедова М.Д., Хаеаев А.Ш., Шановазова С.А., Алиева Д.З., Абусуева З.С., Гаджиева З.Д., Чиликина Н.С., Магомедова С.А., Тагирбекова А.Р. Электрокардиографическая оценка функционального состояния сердца у больных хроническим бруцеллезом //Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи»,- М, 2008,- С. 36-37.

37. Ахмедова М.Д., Магомедова С.А., Гипаева Г.Р., Алханов Р.К. Некоторые аспекты заболеваемости бруцеллезом в Республике Дагестан //Материалы 13 Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте»,- Махачкала, 2008,- С. 33-35.

38. Ахмедов Д.Р., Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Гипаева Г.Р. Эпидемиологическая оценка распространения бруцеллезной инфекции в России //Материалы 13 Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте»,- Махачкала, 2008,- С. 31-33.

39. Ахмедова М.Д., Магомедова С.А., Гипаева Г.Р., Тагирбекова А.Р., Алханов Р.К., Даниялбекова З.М., Магомедов Р.К., Гитинова М.Д. Клинико-иммунологическая характеристика острой бруцеллезной инфекции //Материалы 13 Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте»,- Махачкала, 2008.- С. 42-45.

40. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Гипаева Г.Р., Алханов Р.К., Даниялбекова З.М., Абусуева A.C., Юсупова К.И. Состояние иммунологической реактивности у больных хроническим бруцеллезом //Материалы 13 Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте».- Махачкала, 2008.- С. 46-48.

41. Ющук Н.Д., Васюк Ю.А., Ахмедова М.Д., Хасаев А.Ш., Магомедова С.А. Бруцеллез: оценка электро- и эхокардиографических параметров функционального состояния сердечно-сосудистой системы //Материалы 13 Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте»,- Махачкала, 2008,- С. 49-63.

42. Ахмедова М.Д., Магомедова С.А. Милдронат в комплексной терапии больных острым бруцеллезом с поражением сердечно-сосудистой системы //Сб. материалов Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения»,- СПб, 2008.- С. 20-21.

43. Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д., Васюк Ю.А., Хасаев А.Ш. Состояние сердечно-сосудистой, антиоксидантной и иммунной систем у больных бруцеллезом //Инфекционные болезни.- 2008,- т. 6, № 3,- С. 38-43.

44. Ющук Н.Д, Ахмедова М.Д., Магомедова С.А., Васюк Ю.А. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных различными формами бруцеллёза //Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2008.- №2 -С. 48-51.

45. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Тагирбекова А.Р. Полиорганные поражения при бруцеллезной инфекции //Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2008. - №2 - С.54-55.

46. Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д. Состояние неспецифической резистентности организма больных бруцеллезом //Вестник РГМУ. - 2008. - №5 . -С. 47-48.

47. Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д. Функциональное состояние тиолдисуль-фидного звена антиоксидантной системы у больных бруцеллезом //Вестник РГМУ. - 2008. - №6. -С.60-65.

48. Ющук Н.Д, Ахмедова М.Д., Магомедова С.А. Т- и В-клеточный иммунитет у больных бруцеллезом //"Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова.-2008,- №3,- С. 90-92.

49. Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д., Васюк Ю.А. Электрокардиографическая оценка функционального состояния сердца у больных острым бруцеллезом //Вестник новых медицинских технологий,- 2008.- №2.- С. 131-132.

50. Ахмедова М.Д., Васюк, Ю.А. Ющук Н.Д. Ультразвуковая оценка состояния сердца у больных бруцеллезом. //"Вестник новых медицинских технологий,- 2008,- № 1.- С. 132-133.

51. Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д., Васюк Ю.А. Иммунотерапия больных бруцеллезной кардиомиопатией //Аллергология и иммунология.- 2008,- т.9, №3.- С. 295.

52. Васюк Ю.А., Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д., Хасаев А.Ш. Влияние различных методов лечения на клиническую картину и кардиогемодинамику у больных острым бруцеллезом с кардиомиопатией //Вестник Санкт-Петербургского университета.- 2008,- Серия 11, Медицина, выпуск 4.- С. 102108.

53. Ахмедова М.Д. Антиоксидантная система у больных бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями (монография). - М., 2008 - 128 с.

54. Ахмедова М.Д., Магомедова С.А., Гипаева Г.Р., Алханов Р.К. Некоторые аспекты заболеваемости бруцеллезом в Республике Дагестан / Сборник научных трудов XIII Республиканской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте» -Махачкала, 2008. С. 33-35.

55. Гипаева Г.Р., Ахмедова М.Д., Магомедова С.А., Арбулиева Е.А., Саае-ва Н.М., Алханов Р.К. Клинические проявления и лабораторная характеристика бруцеллеза в Республике Дагестан /Материалы I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням // Инфекционные болезни,- 2009,- Т. 7, №1 - С. 49.

56. Измайлова Ф.И., Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Гипаева Г.Р. Оценка цитокинового статуса у больных бруцеллезом. // Материалы IV Международной Пироговской научной медицинской конференции.- Журнал «Вестник РГМУ,- 2009.- № 3,- С. 244-245.

57. Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д., Васюк Ю.А., Хасаев А.Ш. Клинико-пммунологическая эффективность различных методов лечения больных ост-

рым бруцеллезом с кардиомиопатией //Вестник Санкт-Петербургского университета,- 2009,- Серия 11, Медицина, выпуск 1.- С. 92-97.

58. Васюк Ю.А., Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д., Хасаев А.Ш. Кардиоваску-лярные нарушения у больных бруцеллезом (монография).- М.: ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», 2009,- 347 с.

ПАТЕНТЫ И РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ахмедова М.Д., Саидова Б.М., Магомедова Р.К., Алханов Р.К., Гаджие-ва З.Д. Способ определения неспецифической резистентности организма больных бруцеллезом //Удостоверение на рационализаторское предложение № 04 -1281, от 8 сентября 2004 г., выданное Дагестанской государственной медицинской академией.

2. Тагирбекова А.Р., Алханов Р.К., Магомедов Р.К., Ахмедова М.Д. Метод оценки эффективности терапии больных бруцеллезом //Удостоверение на рационализаторское предложение № 05-1340 от 26 декабря 2005 г., выданное Дагестанской государственной медицинской академией.

3. Тагирбекова А.Р., Алханов Р.К, Магомедов Р.К., Ахмедова М.Д. Метод оценки уровня эндогенной интоксикации у больных бруцеллезом. //Удостоверение на рационализаторское предложение № 05-1338 от 26 декабря 2005 г., выданное Дагестанской государственной медицинской академией.

4. Ахмедова М.Д., Тагирбекова А.Р. Способ лечения больных бруцеллезом. //Удостоверение на рационализаторское предложение № 05-1339 от 26 декабря 2005 г., выданное Дагестанской государственной медицинской академией.

5. Тагирбекова А.Р., Алханов Р.К, Магомедов Р.К., Ахмедова М.Д. Способ оценки состояния портально-печеночного кровотока у больных бруцеллезом. -Удостоверение на рационализаторское предложение № 05-1337 от 26 декабря 2005г., выданное Дагестанской государственной медицинской академией.

6. Ахмедова М.Д., Гипаева Г.Р. Способ диагностики поражений миокарда у больных острым бруцеллезом. /У Удостоверение на рационализаторское предложение № 07-1393 от 12 декабря 2007г., выданное Дагестанской государственной медицинской академией.

7. Ахмедова М.Д., Тагирбекова А.Р. Способ коррекции нарушений анти-оксидантной системы у больных бруцеллезом с поражением сердечнососудистой системы. //Удостоверение на рационализаторское предложение № 07-1392 от 12 декабря 2007г., выданное Дагестанской государственной медицинской академией.

8. Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д., Васюк Ю.А., Хасаев А.Ш. Положительное решение о выдаче патента на изобретение по заявке № 2008119487/14 от 19.05.2008 г. «Способ лечения больных острым бруцеллезом».

9. Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д., Васюк Ю.А., Хасаев А.Ш. Положительное решение о выдаче патента на изобретение по заявке № 2008119491/14 от 19.05.2008 г. «Способ лечения больных хроническим бруцеллезом».

Сдано в набор 14 апреля 2009 г. Подписано в печать 21 апреля 2009 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Тираж 100. Заказ 67. г. Махачкала, ул. Юсупова, 47

тго-рпжгг