Клинико-патогенетические аспекты нарушения реологических параметров эритроцитов у больных с хронической почечной недостаточностью.

Толстоухова, Наталия Васильевна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-патогенетические аспекты нарушения реологических параметров эритроцитов у больных с хронической почечной недостаточностью.

ДИССЕРТАЦИЯ

Клинико-патогенетические аспекты нарушения реологических параметров эритроцитов у больных с хронической почечной недостаточностью. - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Клинико-патогенетические аспекты нарушения реологических параметров эритроцитов у больных с хронической почечной недостаточностью. - тема автореферата по медицине

Толстоухова, Наталия Васильевна Тюмень 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетические аспекты нарушения реологических параметров эритроцитов у больных с хронической почечной недостаточностью.

На правах рукописи

ТОЛСТОУХОВА НАТАЛИЯ ВАСИЛЬЕВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НАРУШЕНИЯ РЕОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ЭРИТРОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 9 АПР 2С03

Тюмень-2009

003466461

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования « Тюменская государственная медицинская академия Росздрава»

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Жмуров Владимир Александрович доктор медицинских наук, профессор Сторожок Сергей Анатольевич доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Захаров Юрий Михайлович, ГОУ ВПО « Челябинская государственная

медицинская академия Росздрава» доктор медицинских наук, профессор Дороднева Елена Феликсовна, ГОУ ВПО « Тюменская государственная

медицинская академия Росздрава»

Ведущая организация

Защита состоится

ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», г. Екатеринбург _ 2009 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.101.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, д.54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Автореферат разослан "_"_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Фролова О.И.

Общая характеристика работы

Актуальность темы.

Терминальная хроническая почечная недостаточность (тХПН) является исходом многих заболеваний почек. Частота ХПН колеблется в различных странах в пределах 100—600 случаев на 1 млн взрослого населения. (Николаев А.Ю., 2000). Одним из проявлений ХПН является анемия, которая встречается у этих больных в 100% случаев. Возникновение анемии обусловлено рядом причин, среди которых: снижение синтеза эритропоэтина почками; токсическое воздействие метаболических нарушений, имеющих место у больных с ХПН, на процессы гемопоэза; сокращение длительности жизни эритроцитов вследствие изменения физико-химических свойств плазмы крови (Шостка Г. Д., 2004; Lang е.а., 2008J.

Восстановление адекватного кислородообеспечения тканей является целью патогенетической терапии при любой патологии, но особую значимость приобретает при хронической почечной недостаточности в условиях эндогенной интоксикации, анемического синдрома, нарушений кислотно-щелочного состояния и водно-электролитного обмена. При этом микрогемореология во многом определяется функциональным состоянием эритроцитов, одним из ключевых составляющих которого является их способность к деформации.

Мы не встретили в доступной нам литературе сведений о способности эритроцитов к деформации у больных с ХПН и влияние процедуры гемодиализа на реологические параметры эритроцитов. Известно, что у больных с ХПН наличие гиперосмолярности плазмы крови способствует преждевременному запуску запрограммированной гибели эритроцитов и их элиминации макрофагами из циркулирующей крови. Важную роль в запуске механизма запрограммированной гибели эритроцитов играет простагландин Е2, синтез которого увеличивается в эритроцитах в условиях гиперосмолярной среды (Lang е.а., 2008).

Между циклом арахидоновой кислоты, в котором синтезируется простагландин Е2, и метаболизмом омега-3 ПНЖК (эйкозапентаеновой и докозагексаеновой) имеют место конкурентные взаимоотношения. Указанный факт позволил нам сделать предположение, что назначение омега-3 ПНЖК больным с терминальной стадией ХПН позволит заблокировать преждевременный запуск механизма запрограммированной гибели эритроцитов, что положительно скажется на способности эритроцитов к деформации.

В настоящее время ПНЖК широко используются в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку они обладают гипохолестеринемическим, гипотриглицеридемическим, антиатерогенным и антикоагуляционным эффектами (Kromhout D.2001). В литературе имеются немногочисленные работы по применению со-З-ПНЖК при заболеваниях почек и практически отсутствуют работы по использованию со-З-ПНЖК у больных с терминальной стадией ХПН, получающих программный гемодиализ. В связи с этим являлось актуальным проведение исследований

способности эритроцитов к деформации у больных с терминальной стадией ХПН, получающих заместительную терапию программным гемодиализом на фоне приема омега-3 ПНЖК.

Цель исследования:

Изучить особенности липидной фазы мембран, реологические параметры эритроцитов у больных с ХПН и оценить влияние со-З-ПНЖК на клинико-лабораторные проявления заболевания у больных с терминальной стадией ХПН, получающих программный гемодиализ.

Задачи:

1. Исследовать состояние липидной фазы мембран эритроцитов и реологические параметры красных клеток крови у больных с ХПН 3 и терминальной стадией ХПН.

2. Оценить влияние процедуры гемодиализа на показатели структурно-функционального состояния мембран красных клеток крови и их реологические свойства у больных с терминальной стадией ХПН.

3. Дать характеристику эффективности влияния омега- 3 ПНЖК, в составе препарата «Эйкозавитол», на состояние липидной фазы мембран эритроцитов, на их способность к деформации и основные клинико-лабораторные проявления заболевания у больных с терминальной стадией ХПН.

Научная новизна:

Впервые проведено клинико-биохимическое исследование липидной фазы мембран эритроцитов и их способности к деформации у больных с ХПН. Показано, что по мере прогрессирования ХПН у больных происходит увеличение содержания в мембранах эритроцитов продуктов липопероксидации и деградации фосфолипидов, уменьшение уровня альфа -токоферола, основных фракций фосфолипидов и холестерина. Процедура гемодиализа приводит к еще более выраженным изменениям липидной фазы мембран эритроцитов по сравнению с показателями до процедуры гемодиализа.

Впервые показано, что у больных с ХПН наблюдается значительное снижение способности эритроцитов к деформации в зависимости от силы сдвига, а процедура гемодиализа еще больше снижает способность эритроцитов к деформации. Выявлена высокая эффективность влияния препарата « Эйкозавитол», содержащего омега-3 ПНЖК, на основные клинико-лабораторные проявления заболевания, липидный спектр мембран эритроцитов и их способность к деформации, у больных с терминальной стадией ХПН, получавших программный гемодиализ.

Практическое значение работы:

«Эйкозавитол» на клинико-лабораторные проявления заболевания и реологические свойства крови у больных с терминальной стадией ХПН, получавших программный гемодиализ и предложена схема применения указанного препарата в составе комплексной терапии больных с терминальной стадией ХПН.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных с ХПН, обнаружены значительные изменения липидной фазы мембран эритроцитов и их способности к деформации, которые нарастают по мере прогрессирования ХПН.

2. Процедура гемодиализа приводит к еще более выраженным изменениям липидной фазы мембран эритроцитов и снижению их способности к деформации у больных с терминальной стадией ХПН.

3. Применение препарата «Эйкозавитол», содержащего омега-3 ПНЖК приводит к частичной нормализации липидной фазы мембран эритроцитов, улучшению их способности к деформации и положительно влияет на основные клинико-лабораторные проявления заболевания.

Внедрение в практику Результаты внедрены в клиническую практику работы нефрологического отделения и отделения гемодиализа ГЛПУ « Тюменская областная клиническая больница» (г. Тюмень, ул. Котовского, 55), а также используются на учебных занятиях со студентами, врачами- интернами, клиническими ординаторами, на циклах повышения квалификации врачей и профессиональной переподготовки по разделу «Нефрология» в ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава (г. Тюмень, ул. Одесская, д.54). Апробация работы

Полученные результаты были доложены на V Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2008), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство. Урал-2007» (Тюмень 2007), на V съезде Научного общества нефрологов России (Москва, 2006), на IV конференции Российского диализного общества (Санкт-Петербург, 2007), на нефрологической конференции «Актуальные вопросы нефрологии» (Тюмень, 2008).

Апробация работы состоялась 3 марта 2009 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» Тюменской государственной медицинской академии. Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ. Структура и объем диссертации

включающего 83 отечественных и 152 иностранных источника. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, содержит 28 таблиц и 13 рисунков.

Материал и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 90 больных с ХПН, в возрасте от 30 до 60 лет, в том числе 30 пациентов с ХПН 3 (по критериям классификации H.A. Лопаткина, 1975), 30 больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получавших заместительную терапию программным гемодиализом и 30 пациентов с терминальной стадией ХПН, получавших заместительную терапию программным гемодиализом и препарат омега - 3 ПНЖК «Эйкозавитол». В качестве контрольной группы обследовано 30 практически здоровых лиц в возрасте от 30-60 лет. У всех здоровых лиц отсутствовал семейный анамнез по почечной патологии, и в течение последних 3-х месяцев не было интеркурентных заболеваний.

Все пациенты наблюдались на базе отделений нефрологии и гемодиализа ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница» в период с 2006 по 2008 годы.

Рис.1. Дизайн исследования.

Больные ХПН 3 - составили лица, страдающие хроническим гломерулонефритом, смешанной формой (в соответствии с классификацией Е.М. Тареева, 1972г., дополнение 1983г), из них мужчины -66,67%, женщины -33,33 %. У пациентов с терминальной стадией ХПН, получавших программный гемодиализ имелись следующие заболевания почек: хронический гломерулонефрит- (50%), хронический пиелонефрит - (28,33%), поликистоз почек - (20%), мочекаменная болезнь - (1,67%). Лица мужского пола- 63,33 %, женского пола-36,67 %. Средний возраст пациентов с терминальной стадией ХПН находился в пределах 38,23±1,03 лет. Средняя

продолжительность заболевания, приведшего к терминальной стадии ХПН составила 9,83±1,06 лет. Пациенты с терминальной стадией ХПН находились на лечении программным бикарбонатным гемодиализом, аппарат фирмы «Fresenius» 4008 S , по 12 диализных часов в неделю, диализатор F 6- F8, скорость кровотока 250- 300 мл/мин. Средний стаж, получаемой заместительной терапии гемодиализом, составил - 22,8013,77 месяцев, из них у мужчин - 23,14±4,88 месяца, у женщин - 22,26+6,05 месяца. Критерии включения пациентов в группу исследования:

1. наличие у пациентов ХПН 3 и терминальной стадии хронической почечной недостаточности, форма 2а (по классификации H.A. Лопаткина, 1975);

2. возраст пациентов от 30 до 60 лет;

3. согласие пациента на проведение исследования.

Критерии исключения пациентов из исследования:

1. наличие у пациента сахарного диабета, системных заболеваний, острых состояний (инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения);

2. наличие заболеваний печени в активной фазе;

3. отказ от терапии.

У всех пациентов проводили клинико-лабораторные исследования при включении в группу наблюдения и через 30 дней. Исследования включали: общий анализ крови, определение уровня биохимических показателей крови (белок и белковые фракции, мочевина, креатинин, холестерин, кальций общий, щелочная фосфатаза, натрий, калий, магний, билирубин, фибриноген), иммунологические показатели (ЦИК, фракции комплемента СЗ, С5). В связи с наличием анурии у пациентов с терминальной стадией ХПН не проводилось исследование общего анализа мочи. Всем больным проводились инструментальные исследования: электрокардиография, эхокардиография, ультразвуковое исследование почек, осмотр кардиолога, невролога, гастроэнтеролога, окулиста. Методы специального биохимического исследования:

1. Исследование содержания начальных - диеновые конъюгаты (ДК) и промежуточных продуктов липопероксидации - малонового диальдегида (МДА) в мембранах эритроцитов - (Стальная И.Д.,1977; Гаришвили Т.Г., 1977).

2. Определение содержания основных фракций фосфолипидов (лизофосфатидилхолин [ЛФХ], фосфатидилсерин [ФС], сфингомиелин [СМ], фосфатидилхолин [ФХ], фосфатидилэтаноламин [ФЭА], фосфатидные кислоты [ФК]) и холестерина (свободного [СХ], эфиросвязанного [ЭХ] в мембранах эритроцитов методом тонкослойной хроматографии (Шталь Э., 1965; Крылов В. И., 1975).

3. Определение содержания основного жирорастворимого антиоксиданта а-токоферола в мембранах эритроцитов (Спиричев В. Б., 1979).

4. Объективная оценка способности эритроцитов к деформации методом эктацитометрии (Белкин A.B. и соав. 1991; Сторожок С.А. и соав. 1997).

Эктацитометрия - измерение внешних размеров клеток, в нашем случае эритроцитов, размеры которых меняются при деформации. Физические принципы метода эктацитометрии представлены на рис.2.

Рабочая станция Цифровая видеокамера

: i видеокамер;

IBM PC*---(f))

-1 ш.

Суспензированные в растворе вязкой жидкости эритроциты \

Соосные прозрачные диски

1. Вращающийся нижний диск

2. Неподвижный верхний диск

\ ' \ ' \ '

CjAfT)

Бпок передачи вращающего момента на соосные диски

Лаэер\

Матовый зкран

/рЧ

Рис.2. I- блок-схема эктацитометра. II - дифракция лучей лазера на тонком слое эритроцитов 1 - при отсутствии деформации эритроцитов (х = 0); 2- при деформации эритроцитов (т > 0).

Исследуемые эритроциты суспензированные в вязкой жидкости, помещались в узкое пространство шириной 0,5 мм между двумя поверхностями, одна из которых неподвижна, а вторая смещается относительно нее с различными скоростями, что приводит к сдвиговой деформации эритроцитов при различных значениях силы сдвига (т). Эритроциты суспензировали в растворе декстрана с молекулярной массой 40000 (SIGMA), изотоничного плазме крови, с вязкостью 22-103 Па-с. Имела место дифракция света при прохождении лучей гелий- неонового лазера через тонкий слой взвеси эритроцитов. Видеоизображение дифракционной картины, размеры которой менялись при деформации эритроцитов вводились в компьютер и обрабатывались с помощью специальной программы. Находилась величина полуосей эллипса дифракционной картины и рассчитывался индекс способности эритроцитов к деформации ID=A-B/A+B. (рис.2). Строилась графическая зависимость величины индекса способности эритроцитов к деформации от силы сдвига (т) (рис.3).

Методы статистического анализа:

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью программ "Microsoft Excel 2003"и Statistica версия 6,0 (StatSoft, Inc.) с использованием методов параметрической и непараметрической статистики.

Рис.3. График зависимости индекса способности эритроцитов к деформации (Ш) от силы сдвига(т).

Результаты собственных исследований:

Результаты исследования активности процессов липопероксидации и содержания альфа - токоферола в мембранах эритроцитов у больных ХПН 3 представлены в таблице 1.

Таблица 1

Содержание продуктов липопероксидации и альфа-токоферола в мембранах эритроцитов у больных с ХПН 3 (М±ш).__

Показатели Здоровые лица п=30 Больные с ХПН 3 п=30

ДК, мкмоль/л 15,03±0,08 23,61±2,33**

МДА, мкмоль/л 35,96±1,71 38,83*1,45

а-токоферол, мкмоль/л 4,99±0,45 2,33±0,25**

*- р< 0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001 достоверность различий в сравнении со здоровыми лицами.

Результаты, выполненных нами исследований свидетельствуют о том, что у больных с ХПН 3 в отличие от здоровых лиц, отмечалось увеличение содержания продуктов пероксидации липидов в эритроцитах на фоне снижения содержания альфа - токоферола.

У больных с ХПН 3 в сравнение со здоровыми лицами в мембранах эритроцитов нами было выявлено статистически достоверное увеличение содержания лизофосфатидилхолина и снижение количества фосфатидилэтаноламина. Наряду с этим наблюдалась тенденция к увеличению содержания сфингомиелина (таб. 2). Указанные изменения приводили к существенному увеличению соотношения

лизофосфатидилхолин / фосфатидилхолин и к некоторому увеличению содержания суммарных фосфолипидов в мембранах эритроцитов по сравнению со здоровыми лицами. При исследовании содержания холестерина в мембранах эритроцитов у больных с ХПН 3 наблюдалось статистически достоверное снижение содержания свободного и эфиросвязанного холестерина в сравнении с контрольной группой, что приводило к уменьшению содержания и общего холестерина в мембранах

эритроцитов у данной категории больных. Величина соотношения холестерин /фосфолипиды у больных с ХПН 3 значительно снижалась в основном за счет более значительного уменьшения содержания холестерина.

Таблица 2

Содержание фосфолипидов и холестерина в мембранах эритроцитов у больных с ХПН 3 (М±т)_

Показатели Здоровые лица п=30 Больные с ХПН 3 п=30

ЛФХ, ммоль/л 0,45±0,06 0,54±0,04*

ФС, ммоль/л 0,55±0,07 0,57±0,05

СМ, ммоль/л 0,51±0,06 0,57±0,05

ФХ, ммоль/л 0,53±0,05 0,54±0,05

ФЭ, ммоль/л 0,49±0,05 0,40±0,04*

ФК, ммоль/л 0,46±0,09 0,45±0,04

Е ФЛ, ммоль/л 2,92±0,06 3,07±0,20

Отношение ЛФХ/ФХ 0,85±0,10 1,24±0,13*

СХ, ммоль/л 1,89±0,08 1,20±0,07**

ЭХ, ммоль/л 1,39±0,14 0,81±0,05**

ОХ, ммоль/л 3,19±0,11 2,01±0,08**

Отношение ХЛ/ФЛ 1,09±0,08 0,80±0,10**

*- р< 0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001 достоверность различий с показателями здоровых лиц.

Как следует из таблицы 3, уровень диеновых коньюгатов у больных с тХПН, исходно до процедуры гемодиализа достоверно был выше в сравнение со здоровыми лицами. Содержание малонового диальдегида в эритроцитах больных с терминальной стадией ХПН также было значительно большим в сравнении со здоровыми лицами. После процедуры гемодиализа количество диеновых коньюгатов и малонового диальдегида достоверно возрастало в отличие от показателей до проведения гемодиализа. Содержание альфа -токоферола у больных с тХПН было значительно снижено по сравнению с показателями у здоровых лиц и отмечалось его дальнейшее снижение после процедуры гемодиализа.

У больных с терминальной стадией ХПН до процедуры гемодиализа в мембранах эритроцитов отмечалось значительное увеличение количества лизофосфатидилхолина и фосфатидных кислот, по сравнению с их количеством у здоровых лиц, на фоне снижения содержания остальных фракций фосфолипидов, особенно фосфатидилхолина (на 27 %) и фосфатидилэтаноламина (на 47 %) (таб.4).

При этом у больных с терминальной ХПН значительно увеличивалось соотношение лизофосфатидилхолин / фосфатидилхолина (более чем в 3 раза) по сравнению с этим показателем у здоровых лиц. Количество холестерина как свободного, так и эфиросвязанного у больных с терминальной ХПН до процедуры гемодиализа в мембранах эритроцитов значительно снижалось, что приводило к достоверному уменьшению количества общего холестерина (почти в 2 раза, по сравнению со здоровыми лицами). При этом соотношение холестерин / фосфолипиды в мембранах

эритроцитов у больных с терминальной стадией ХПН значительно уменьшалось, за счет выраженного снижения уровня холестерина.

Таблица 3

Содержание продуктов липопероксидации и альфа - токоферола в мембранах эритроцитов у больных с терминальной стадией ХПН (М±т)_

Показатели Здоровые лица п=30 Больные с тХПН до ГД п=30 Больные с тХПН после ГД п=30

ДК, мкмоль/л 15,03±0,08 40,24±1,07*** 44,30±1,79*** #

МДА, мкмоль/л 35,96±1,71 45,56±1,59** 50,43±1,66*** #

а-токоферол, мкмоль/л 4,99±0,45 2,41 ±0,23** 1,86±0,23**#

*- р< 0,05; р<0,01; ***- р<0,001 достоверность различий с показателями здоровых лиц. #- р< 0,05; ##- р<0,01; М#- р<0,001 достоверность различий с показателями лиц с ХПН 4 до гемодиализа и ХПН 4 после гемодиализа

Таблица 4

Содержание фосфолипидов и холестерина в мембранах эритроцитов у больных с терминальной стадией ХПН (М±т)__

Показатели Здоровые лица п=30 Больные с тХПН до ГД п=30 Больные с тХПН после ГД п=30

ЛФХ, ммоль/л 0,45±0,06 0,85±0,09* 0,99±0,06** #

ФС, ммоль/л 0,55±0,07 0,41±0,02* 0,28±0,02** ##

СМ, ммоль/л 0,51±0,06 0,38±0,03* 0,30±0,03** #

ФХ, ммоль/л 0,53±0,05 0,39±0,03* 0,34±0,02** #

ФЭ, ммоль/л 0,49±0,05 0,26±0,03* 0,25±0,02* #

ФК, ммоль/л 0,46±0,09 0,61±0,05* 0,68±0,07** #

Е ФЛ, ммоль/л 2,92±0,06 2,90±0,13* 2,84±0,10* #

ОтношениеЛФХ/ФХ 0,85 3,22±0,61*** 3,87±0,48*** #

СХ, ммоль/л 1,89±0,08 0,89±0,05*** 0,60±0,06*** #

ЭХ, ммоль/л 1,39±0,14 0,61±0,06*** 0,36±0,04***##

ОХ, ммоль/л 3,19±0,11 1,50±0,10*** 0,96±0,09*** ##

Отношение ХЛ/ФЛ 1,09 0,53±0,03** 0,33±0,04*** #

*- р< 0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001 достоверность различий с показателями здоровых лиц. #- р< 0,05; ##- р<0,01; ###- р<0,001 достоверность различий с показателями лиц с ХПН 4 до гемодиализа и ХПН 4 после гемодиализа.

После проведения процедуры гемодиализа описанные выше изменения в липидной фазе мембран эритроцитов носили более выраженный характер. Так, нами было выявлено еще большее увеличение количества лизофосфатидилхолина и фосфатидных кислот, снижение содержания фосфатидилсерина, сфингомиелина, фосфатидилхолина и

фосфатидилэтаноламина, обеднение липидной фазы холестерином, увелечение коэффициента лизофосфатидилхолин / фосфатидилхолин и уменьшение коэффициента холестерин / фосфолипиды.

Как следует из графика, представленного на рис.4 у здоровых лиц регистрировалась типичная кривая зависимости индекса способности эритроцитов к деформации от силы сдвига. У пациентов с ХПН 3 нами было выявлено достоверное снижение способности эритроцитов к деформации в сравнении с эритроцитами здоровых людей. У пациентов с терминальной стадией ХПН до процедуры гемодиализа способность эритроцитов к деформации была еще более снижена в сравнении с больными с ХПН 3 (рис.4).

Рис.4. Зависимость индекса способности эритроцитов к деформации (ID) от силы сдвига. 1- контроль (здоровые лица); 2- больные с ХПНЗ; 3 - больные с тХПН - до гемодиализа.

Возникает закономерный вопрос о механизмах снижения способности эритроцитов к деформации у больных с хронической почечной недостаточностью. Следует обратить внимание на тот факт, что у больных с ХПН имелась гиперосмолярность плазмы крови (600-800 мОсм). В настоящее время установлено, что в условиях гиперосмолярной среды (осмотический шок) запускается механизм запрограммированной гибели эритроцитов, который в отличие от апоптоза ядросодержащих клеток предложено называть эриптозом. Окислительный стресс, энергетическое истощение эритроцитов, дефицит эритропоэтина также могут инициировать эриптоз (рис. 5) (Lang е.а., 2005, 2008).

Действительно, у больных с ХПН, нами была выявлена активация процессов свободнорадикального окисления в эритроцитах. Заслуживает внимания и тот факт, что между способностью эритроцитов к деформации у больных с ХПН и содержанием в эритроцитах малонового диальдегида, одного из конечных продуктов пероксидации липидов, нами была выявлена достоверная обратная корреляционная зависимость (рис. 6).

Са2* активируемый

Рис.5. Схема механизма эриптоза (запрограммированной гибели эритроцитов), который активируется в условиях осмотического шока, окислительного стресса. ФЛА2-фосфолипаза А2; ЦОГ - циклооксигеназа; АК-арахидоновая кислота; ФАТ - фактор активации тромбоцитов; СМ-аза -сфингомиелаза; Ск-скрэмблаза; ПГЕ2-протогландин Е2; + - активирующее воздействие.

Рис.6. График зависимости индекса способности эритроцитов к деформации (Ш) от содержания малонового диальдегида.

В случае активации механизма эриптоза у больных с ХПН потеря эритроцитами ионов калия, хлора, выход воды, уменьшение их объема приводят к изменению вязкости внутриклеточного содержимого, от которой зависит способность эритроцитов к деформации. Следует также отметить,

что увеличение концентрации ионов кальция в эритроцитах активирует еериновые протеазы, субстратом для которых являются молекулы белков цитоскелета. Следствием вышеперечисленных процессов будет снижение способности эритроцитов к деформации, что и имело место у больных с ХПН.

У больных с терминальной стадией ХПН регулярно проводился программный хрониогемодиализ, что приводило к нормализации состава плазмы крови и ее осмолярности. Соответственно, можно было ожидать и положительное влияние процедуры гемодиализа на способность эритроцитов к деформации у больных с терминальной стадией ХПН.

Результаты исследований способности эритроцитов к деформации у больных с терминальной стадией ХПН, после процедуры гемодиализа свидетельствуют об обратном (рис.7). После процедуры гемодиализа, способность эритроцитов к деформации достоверно снижалась в сравнение с их способностью к деформации у этих больных до процедуры гемодиализа (р<0,05).

Столь парадоксальный на первый взгляд результат требовал соответствующего объяснения. Прежде всего, следует обратить внимание на особенности прохождения крови пациентов с терминальной стадией ХПН через систему гемодиализа во время которого эритроциты подвергались сдвиговой деформации при скорости сдвига у ж 67 сек'. Указанная величина скорости сдвига имеет место при прохождении крови через артерии малого калибра и артериолы.

сила сдвн'а.Н/м1

Рис.7. Зависимость индекса способности эритроцитов к деформации (ГО) от силы сдвига. 1-контроль (здоровые лица); 2- больные с тХПН до гемодиализа; 3 - больные с тХПН после гемодиализа.

Нами были выполнены модельные эксперименты, в ходе которых мы попытались количественно оценить способность эритроцитов к деформации после длительного воздействия сдвиговой деформации. Эритроциты здоровых людей (молодые люди в возрасте 25- 30 лет) деформировали в ячейке эктацитометра при силе сдвига 20 Н/м2 в течение 20 мин. Результаты экспериментов представлены на рисунке (рис.8), свидетельствуют о том, что сдвиговая деформация эритроцитов, в течение указанного времени

приводила к достоверному снижению величины индекса способности эритроцитов к деформации.

Результаты выполненных нами экспериментов, позволяют говорить о том, что снижение способности эритроцитов к деформации, после процедуры гемодиализа можно рассматривать как следствие механического воздействия на эритроциты во время процедуры гемодиализа.

Ъмин

Рис.8. Изменение способности эритроцитов здоровых лиц к деформации при длительном воздействии силы сдвига - т = 20 Н/м2 (п=15).

Ниже представлены результаты выполненного нами исследования по оценке эффективности влияния со-З-ПНЖК на состояние липидной фазы мембран эритроцитов, на их способность к деформации и основные клинико-лабораторные проявления заболевания у больных с терминальной стадией ХПН. В качестве источника со-З-ПНЖК нами была использована Б АД к пище «Эйкозавитол», которая содержит до 15% омега-3 ПНЖК( эйкозапентаеновая и докозагексаеновая). Производитель - ОАО «Тюменский химико-фармацевтический завод», г. Тюмень (Свидетельство о государственной регистрации от 24.08.2005 за № 77.99.23.ЗУ.9639.8.05).

У больных с терминальной стадией ХПН, получавших заместительную терапию программным гемодиализом и « Эйкозавитол» уменьшилась частота жалоб на слабость, повышенную утомляемость, диспепсические расстройства, изменения со стороны кожи и слизистых оболочек, боли в костях и судороги мышц (таб.5). Результаты лабораторных исследований свидетельствуют об уменьшении количества лейкоцитов периферической крови, в том числе палочкоядерных, уровня глобулинов, холестерина, фибриногена, азотистых шлаков, билирубина у больных с терминальной стадией ХПН, получавшие препарат «Эйкозавитол»(таб,6).

Таким образом, применение в составе комплексной терапии больных с терминальной стадией ХПН, получавших программный гемодиализ, препарата «Эйкозавитол» приводит к уменьшению выраженности основных клинических проявлений заболевания, а также изменению важнейших лабораторных показателей, свидетельствующих об уменьшении активности воспаления и улучшению метаболических процессов в организме пациентов.

Таблица 5

Показатели клинических проявлений заболевания у больных с терминальной стадией ХПН, получающих гемодиализ и «Эйкозавитол» (частота %)._

Показатели Больные, получавшие гемодиализ п=30 Больные, получавшие гемодиализ и «Эйкозавитол» п=30

Частота (%) Частота (%)

Слабость, вялость, утомляемость, снижение работоспособности 80,00 60,00

бессонница 56,67 43,33

апатия 43,33 40,00

тошнота, рвота 30,00 23,33

потеря аппетита 23,33 23,33

кровотечения из десен 13,33 10,00

бледность кожи и слизистых, сухость кожи 90,00 73,33

истончённость и ломкость ногтей и волос 93,33 76,67

боли в костях 36,67 30,00

судороги мышц 26,67 16,67

Таблица 6

Результаты лабораторных исследований у больных с терминальной стадией ХПН, получающих гемодиализ и «Эйкозавитол» (М±т)._

Показатель Больные, получавшие гемодиализ п=30 Больные, получавшие гемодиализ и «Эйкозавитол» п=30

Лейкоциты, -10у/л 8,28±0,43 5,82±0,54**

Базофилы, % 1,31±0,21 1,20±0,20*

Палочкоядерные, % 3,92±2,20 2,33±0,30**

арглобулины, % 5,44±0,24 4,48±0,13*

аг-глобулины, % 10,54±0,37 8,66±0,36*

у-глобулины, % 16,34±0,70 13,35±0,82**

Холестерин, ммоль/л 5,44±0,17 4,58±0,21**

Креатинин, мкмоль/л 0,88±0,04 0,83 ±0,03*

Мочевина, ммоль/л 29,62±1,41 11,21±0,73**

Общий билирубин, мкмоль/л 14,15±0,74 12,08±1,89*

Фибриноген, г/л 5,02±0,31 4,28±0,12*

*- р< 0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001 достоверность различий с показателями больных получающих только гемодиализ и гемодиализ и «Эйкозавитол».

Как следует из табл. 7 у больных с терминальной стадией ХПН, получающих гемодиализ и препарат «Эйкозавитол», отмечается снижение уровня первичных и вторичных продуктов липопероксидации, на фоне значительного повышения содержания альфа - токоферола в мембранах эритроцитов, по сравнению с больными, получающими только программный гемодиализ.

Таблица 7

Показатели процессов пероксидации липидов, уровень а-токоферола, содержания фосфолипидов и холестерина в мембранах эритроцитов у больных с терминальной стадией ХПН после процедуры гемодиализа и лечения «Эйкозавитолом» (М±т)

Показатели Здоровые Больные с тХПН Больные с тХПН

лица после ГД п=30 после ГД и лечения

п=30 «Эйкозавитолом» п=30

ДК, мкмоль/л 15,03±0,08 44,30*1,79*** 33,67±3,16***###

МДА, мкмоль/л 35,96±1,71 50,43±1,66*** 42,28±2,37**#

а-токоферол, мкмоль/л 4,99±0,45 1,86*0,23** 3,97*0,33 **###

ЛФХ, ммоль/л 0,45±0,06 0,99*0,06** 0,49*0,03###

ФС, ммоль/л 0,55±0,07 0,28*0,02** 0,49*0,03###

СМ, ммоль/л 0,51±0,06 0,30±0,03** 0,58*0,04##

ФХ, ммоль/л 0,53*0,05 0,34*0,02** 0,59*0,03 *###

ФЭ, ммоль/л 0,49±0,05 0,25±0,02* 0,46*0,04##

ФК, ммоль/л 0,46*0,09 0,68*0,07** 0,44*0,04##

ЕФЛ, ммоль/л 2,92±0,06 2,84*0,10 3,04*0,13#

Отношение 0,85*0,01 3,87*0,48*** 0,95*0,08###

ЛФХ/ФХ

СХ, ммоль/л 1,89±0,08 0,60*0,06*** 0,66*0,06***

ЭХ, ммоль/л 1,39*0,14 0,36*0,04*** 0,42*0,05***

ОХ, ммоль/л 3,19±0,11 0,96*0,09*** 1,07*0,08**

Отношение 1,09±0,01 0,33*0,04*** 0,37*0,03***

ХЛ/ФЛ

*- р< 0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001 достоверность различий с показателями здоровых лиц. #- р< 0,05; ##- р<0,01; ###- р<0,001 достоверность различий с показателями лиц с тХПН после гемодиализа и после гемодиализа и лечения «Эйкозавитол».

При исследовании липидной фазы мембран эритроцитов у больных с терминальной стадией ХПН, получавших гемодиализ и «Эйкозавитол» было обнаружено значительное уменьшение (почти в 2 раза) содержания лизофосфатидилхолина и несколько менее выраженное снижение уровня фосфатидных кислот, на фоне увеличения содержания других фракций фосфолипидов (фосфатидилсерина, сфингомиелина, фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина).

При этом количество суммарных фосфолипидов в мембранах эритроцитов у больных с терминальной стадией ХПН, получавших «Эйкозавитол» увеличилось и практически не отличалось от показателя у здоровых лиц (различия статистически не достоверны). Соотношение лизофосфатидилхолин / фосфатидилхолин после лечения препаратом «Эйкозавитол» также практически не отличалось от показателя у здоровых лиц.

При исследовании уровня холестерина у больных с терминальной стадией ХПН, получавших гемодиализ и «Эйкозавитол», нами отмечено лишь некоторое увеличение содержания свободного холестерина и эфиров холестерина, что существенно не повлияло на содержание общего холестерина в мембранах эритроцитов (статистические различия с группой больных с терминальной стадией ХПН не получавших «Эйкозавитол» не достоверны).

Относительно низкий уровень общего холестерина в мембранах эритроцитов, у больных с терминальной стадией ХПН на фоне лечения «Эйкозавитолом» обусловливает и низкое соотношение холестерин / фосфолипиды, хотя последнее и несколько увеличилось после лечения «Эйкозавитолом».

У больных с терминальной стадией ХПН, получавших препарат «Эйкозавитол» индекс способности эритроцитов к деформации увеличился, хотя статистически достоверных различий с группой больных не получавших «Эйкозавитол» не было.

В тоже время после процедуры гемодиализа способность эритроцитов к деформации у лиц, получавших омега- 3 жирные кислоты была достоверно выше в отличие от эритроцитов больных, не получавших омега - 3 жирные кислоты.

Ю 0,5 -1

0,45 -0,4 -

Рис.9. Индекс способности эритроцитов к деформации. 1- контроль; 2- тХПН до гемодиализа+ «Эйкозавитол»; 3- тХПН до гемодиализа; 4 - тХПН- после гемодиализа + «Эйкозавитол»; 5- тХПН после гемодиализа (т = 20 Н/м2).

Таким образом, нами впервые был выявлен протекторный эффект, который оказывают омега-3 жирные кислоты на эритроциты, при проведении процедуры гемодиализа у больных с тХПН.

ВЫВОДЫ

1. У больных с ХПН 3 на фоне хронического гломерулонефрита обнаружена активация процессов пероксидации липидов, уменьшение уровня альфа - токоферола и изменение липидной архитектоники мембран эритроцитов с накоплением продуктов деградации фосфолипидов, уменьшением содержания легкоокисляемых фракций фосфолипидов и обеднением липидной фазы холестерином.

2. У больных с терминальной стадией ХПН выявлены более выраженные изменения липидной фазы мембран эритроцитов с более высоким уровнем продуктов липопероксидации и деградации фосфолипидов, более низким уровнем альфа - токоферола, основных классов фосфолипидов и холестерина.

3. Процедура гемодиализа у больных с терминальной стадией ХПН приводит к еще более значительным изменениям липидной фазы мембран эритроцитов, по сравнению с показателями до процедуры гемодиализа, с более высоким уровнем продуктов липопероксидации и деградации фосфолипидов, обеднением липидной фазы холестерином, увеличением коэффициента ЛФХ/ФХ и значительным уменьшением коэффициента ХЛ/ФЛ.

4. У пациентов с ХПН 3 и терминальной стадией ХПН до процедуры гемодиализа выявлено статистически достоверное снижение способности эритроцитов к деформации в зависимости от силы сдвига. После процедуры гемодиализа у больных с терминальной стадией ХПН способность эритроцитов к деформации еще более снижается.

5. Применение в составе комплексной терапии больных с терминальной стадией ХПН, получающих программный гемодиализ, препарата « Эйкозавитол» приводит к уменьшению выраженности основных клинических синдромов ХПН, лабораторных показателей воспаления и метаболических нарушений, характерных для терминальной стадии ХПН.

6. Включение в состав комплексной терапии у больных с терминальной стадией ХПН, получающих гемодиализ, препарата « Эйкозавитол» сопровождается уменьшением активности процессов липопероксидации, увеличением уровня альфа - токоферола, уменьшением содержания продуктов деградации фосфолипидов на фоне увеличения содержания основных фракций фосфолипидов в мембранах эритроцитов. Указанные изменения приводят к некоторому увеличению индекса способности эритроцитов к деформации, что может оказывать положительное влияние на

показатели гемодинамики и метаболические процессы у больных с терминальной стадией ХПН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки состояния липидной фазы мембран эритроцитов у больных с терминальной стадией ХПН, получающих программный гемодиализ, рекомендовано определять содержание малонового диальдегида, суммарных фосфолипидов и холестерина в мембранах эритроцитов.

2. У пациентов с терминальной стадией ХПН, получающих программный гемодиализ, целесообразно исследовать реологические параметры эритроцитов для контроля величины сдвиговой деформации во время процедуры гемодиализа.

3. Для улучшения структурно - функционального состояния мембран красных клеток крови больным с терминальной стадией ХПН, получающих программный гемодиализ, рекомендовано назначение препарата «Эйкозавитол», содержащего омега-3 ПНЖК в дозе 15 мл 3 раза в сутки, курс лечения 30 дней.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. »Сравнительная характеристика состояния липидной фазы мембран и деформабильности эритроцитов у больных с терминальной стадией ХПН до и после процедуры гемодиализа. / Н.В. Толстоухова., В.А. Жмуров.,С.А. Сторожок. // Уральский медицинский журнал, г. Екатеринбург. 2007. №9.С. 72-74.

2. »Влияние омега-3 полиненасыщенных жирных кислот на липидный профиль пациентов с нефротической и смешанной формой хронического гломерулонефрита. /Петрова Ю.А., Жмуров В.А., Ковальчук Д.Е., Толстоухова Н.В. // Медицинская наука и образование Урала, г. Тюмень. 2007. №2.С. 35-38.

3. Особенности продуктов пероксидации, антиоксидантной защиты и деформабильности эритроцитов у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получающих программный гемодиализ. / Н.В. Толстоухова., В.А. Жмуров., С.А. Сторожок., Д.Е. Ковальчук., Д.А. Елфимов., Г.Ю. Сыпачева. // Нефрология и диализ. 2008. Т 10. №1. С. 75-76.

4. Сравнительная характеристика стандартной терапии и терапии с включением омега-3 ПНЖК на состояние липидной фазы мембран эритроцитов у больных с нефротической и смешанной формой ХГН. /Ю.А. Петрова., В.А. Жмуров., Н.В. Толстоухова. // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство. Урал-2007»/ г. Тюмень. 2007. С. 88-88.

5. Влияние Эйкозавитола на состояние липидной фазы мембран эритроцитов у больных с терминальной стадией ХПН, находящихся на хрониогемодиализе. / Н.В. Толстоухова., В.А. Жмуров. // Российский

национальный конгресс «Человек и лекарство. Урал-2007» Сборник материалов конгресса (тезисы докладов) / г. Тюмень. 2007. С. 104-104.

6. Деформабильность эритроцитов у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточностью, получающих программный гемодиализ. / Н.В. Толстоухова., В.А. Жмуров., С.А. Сторожок., Д.Е. Ковальчук., Ю.А. Петрова. // V Терапевтический форум «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов»/ г. Тюмень. 2008. С. 88-89.

7. Влияние Омега-3 ПНЖК на структуру цитомембран нефрона у больных хроническим гломерулонефритом. / Ю.А. Петрова., В.А. Жмуров., Н.В. Толстоухова. // V Терапевтический форум «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов»/ г. Тюмень. 2008. С. 69-70.

* - отмечена публикация в издании, входящем в перечень ВАК

Список сокращений

ДК - диеновые коньюгаты МДА - малоновый диальдегид ПОЛ - липопероксидация

тХПН - терминальная стадия хронической почечной недостаточности

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЛФХ - лизофосфатидилхолин

ФС - фосфатидилсерин

СМ - сфингомиелин

ФХ - фосфатидилхолин

ФЭА - фосфатидилэтаноламин

ФК - фосфатидные кислоты

СХ - свободный холестерин

ЭХ - эфиры холестерина

ОХ - общий холестерин

ЛФХ/ФХ - коэффициент лизофосфатидилхолин/фосфатидилхолин ХЛ/ФЛ - коэффициент общий холестерин/суммарные фосфолипид ПНЖК-полиненасыщенные жирные кислоты БАД- биологически активная добавка ГД- гемодиализ

ТОЛСТОУХОВА НАТАЛИЯ ВАСИЛЬЕВНА

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 16 марта 2009 г. Усл. печ. л. 1,0. Бумага писчая №1.

Тираж 100 экз. Заказ № 256 Отпечатано в ОАО "НИИПлесдрев". г. Тюмень, ул. Одесская, 52А. Лицензия № 17-0007.

Оглавление диссертации Толстоухова, Наталия Васильевна :: 2009 :: Тюмень

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные аспекты патогенеза хронической почечной недостаточности.

1.2. Изменение цитомембран клеток крови и реологических показателей у больных с терминальной стадией ХПН.

1.3. Применение омега-3 ПНЖК в клинике внутренних болезней.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных и методов исследования.

2.2. Клиническая характеристика больных с ХПН 3.

2.3. Клиническая характеристика больных с терминальной стадией ХПН, получающих программный гемодиализ.

2.4. Клиническая характеристика больных с терминальной стадией ХПН, получающих программный гемодиализ и препарат омега-3 ПНЖК - «Эйкозавитол».

ГЛАВА 3. СОСТОЯНИЕ ЛИПИДНОИ ФАЗЫ МЕМБРАН ЭРИТРОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ С ХПНЗ.

ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ ЛИПИДНОИ ФАЗЫ МЕМБРАН ЭРИТРОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ С ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИЕЙ ХПН, ПОЛУЧАЮЩИХ ПРОГРАММНЫЙ ГЕМОДИАЛИЗ.

ГЛАВА 5. ПОКАЗАТЕЛИ РЕОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ

ЭРИТРОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ с хпн.

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ ОМЕГА-3 ПНЖК НА СОСТОЯНИЕ ЛИПИДНОЙ ФАЗЫ МЕМБРАН ЭРИТРОЦИТОВ И РЕОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ ЭРИТРОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ С ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИЕЙ ХПН, ПОЛУЧАЮЩИХ ПРОГРАММНЫЙ

ГЕМОДИАЛИЗ.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Толстоухова, Наталия Васильевна, автореферат

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) — симптомокомплекс, развивающийся в результате постепенной гибели нефронов при любых прогрессирующих заболеваний почек (Милованов Ю.С., 1999; Николаев А.Ю., 2000; Тареева И.Е., 2000). Терминальная хроническая почечная недостаточность (тХПН) является исходом многих заболеваний почек.

Частота ХПН колеблется в различных странах в пределах 100—600 случаев на 1 млн взрослого населения. (Николаев А.Ю., 2000). Одним из проявлений ХПН является анемия, которая встречается у этих больных в 100% случаев. Возникновение анемии обусловлено рядом причин, среди которых: снижение синтеза эритропоэтина почками; токсическое воздействие метаболических нарушений, имеющих место у больных с ХПН, на процессы гемопоэза; сокращение длительности жизни эритроцитов вследствие изменения физико-химических свойств плазмы крови (Шостка Г. Д., 2004; Ьап§е.а., 2008;.

Известно, что у таких пациентов развиваются процессы дестабилизации клеточных мембран, и происходит истощение пула эндогенных антиоксидантов, что сопровождается массивной деградацией липидного бислоя клеточных мембран (Жмуров В.А, 1995; Тугушева Ф.А. с соавт.).

Мы не встретили в доступной нам литературе сведений о способности эритроцитов к деформации у больных с ХПН и влияние процедуры гемодиализа на реологические параметры эритроцитов. Известно, что у больных с ХПН наличие гиперосмолярности плазмы крови способствует преждевременному запуску запрограммированной гибели эритроцитов и их элиминации макрофагами из циркулируещей крови. Важную роль в запуске механизма запрограммированной гибели эритроцитов играет простагландин Е2, синтез которого увеличивается в эритроцитах в условиях гиперосмолярной среды (Lang е.а., 2008,).

Между циклом арахидоновой кислоты, в котором синтезируется простагландин Е2, и метаболизмом омега-3 ПНЖК (эйкозапентаеновой и докозагексаеновой) имеют место конкурентные взаимоотношения. Указанный факт позволил нам сделать предположение, что назначение омега-3 ПНЖК больным с терминальной стадией ХПН позволит заблокировать преждевременный запуск механизма запрограмированной гибели эритроцитов, что положительно скажется на способности эритроцитов к деформации.

В настоящее время ПНЖК широко используются в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний, посколько они обладают гипохолестеринемическим, гипотриглицеридемическим, антиатерогенным и антикоагуляционным эффектами (Kromhout, 2001;).

В литературе имеются немногочисленные работы по применению ю-3-ПНЖК при заболеваниях почек и практически отсутствуют работы по использованию ю-З-ПНЖК у больных с терминальной стадией ХПН, получающих программный гемодиализ. В связи с этим являлось актуальным проведение исследований способности эритроцитов к деформации у больных с терминальной стадией фоне приема омега-3 ПНЖК.

Цель работы:

Изучить особенности липидной фазы мембран, реологические параметры эритроцитов у больных с ХПН и оценить влияние ©-3-ПНЖК на клинико-лабор'аторные проявления заболевания у больных с терминальной стадией ХПН, получающих программный гемодиализ.

Задачи:

Новизна исследования:

Впервые показано, что у больных с ХПН наблюдается значительное снижение способности эритроцитов к деформации в зависимости от силы сдвига, а процедура гемодиализа еще больше снижает способность эритроцитов к деформации. Выявлена высокая эффективность влияния препарата « Эйкозавитол», содержащего омега-3 ПНЖК, на основные клинико- лабораторные проявления заболевания, липидный спектр мембран эритроцитов и их способность к деформации, у больных с терминальной стадией ХПН, получавших программный гемодиализ.

Практическое значение:

На основании проведенных исследований доказана необходимость оценки состояния липидной фазы клеточных мембран и оксидантного статуса у больных с ХПН, в том числе находящихся на программном гемодиализе. Показана необходимость динамического контроля за способностью эритроцитов к деформации у больных с тХПН, получающих программный гемодиализ. Выявлено положительное влияние препарата «Эйкозавитол» на клинико - лабораторные проявления заболевания и реологические свойства крови у больных с терминальной стадией ХПН, получавших программный гемодиализ и предложена схема применения указанного препарата в составе комплексной терапии больных с терминальной стадией ХПН.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

Апробация работы

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Внедрение в практику

Результаты внедрены в клиническую практику работы нефрологического отделения и отделения гемодиализа ГЛПУ « Тюменская областная клиническая больница» (ул. Котовского, 55), а также используются на учебных занятиях со студентами, врачами- интернами, клиническими ординаторами, на циклах повышения квалификации врачей и профессиональной переподготовки по разделу «Нефрология» в ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава (ул. Котовского, 55).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 83 отечественных и 152 иностранных источника. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, содержит 28 таблиц и 13 рисунков.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетические аспекты нарушения реологических параметров эритроцитов у больных с хронической почечной недостаточностью."

ВЫВОДЫ

2. У больных с терминальной стадией ХПН выявлены более выраженные изменения липидной фазы мембран эритроцитов с более высоким уровнем продуктов липопероксидации и деградации фосфолипидов, более низким уровнем альфа -токоферола, основных классов фосфолипидов и холестерина.

3. Процедура гемодиализа у больных с терминальной стадией ХПН приводит к еще более значительным изменениям липидной фазы мембран эритроцитов, по сравнению с показателями до процедуры гемодиализа, с еще более высоким уровнем продуктов липопероксидации и деградации фосфолипидов, обеднением липидной фазы холестерином, увеличением коэффициента ЛФХ/ФХ и значительным уменьшением коэффициента ХЛ/ФЛ.

6. Включение в состав комплексной терапии у больных с терминальной стадией ХПН, получающих гемодиализ, препарата « Эйкозавитол» сопровождается уменьшением активности процессов липопероксидации, увеличением уровня альфа -токоферола, уменьшением содержания продуктов деградации фосфолипидов на фоне увеличения содержания основных фракций фосфолипидов в мембранах эритроцитов. Указанные изменения приводят к некоторому увеличению индекса способности эритроцитов к деформации, что может оказывать положительное влияние на показатели гемодинамики и метаболические процессы у больных с терминальной стадией ХПН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Для улучшения структурно- функционального состояния мембран красных клеток крови больным с терминальной стадией ХПН, получающих программный гемодиализ, рекомендовано назначение препарата «Эйкозавитол», содержащих омега-3 ПНЖК в дозе 15 мл 3 раза в сутки, курс лечения 30 дней.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Толстоухова, Наталия Васильевна

1. Albert С.V., Campos Н., Stampfer M.J. et al. Blood levels of longchain n-3 fatty acids and the risk of sudden death. N Engl J Med 2002;346:1113— 1118.

2. Al-Janadi M., Al-Balla S., Al-Dalaan M., Raziuddin S. (1993) Cytokine profile in systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases. J. Clin. Immunol., 13: 58-67.

3. Amann K, TornigJ, Buzello M. et al. Effect of antioxidant therapy with dl-alpha-tocopherol on cardiovascular structure in experimental renal failure. Kidney Int 2002; 62: 877-884.

4. Angerer P, von Schack C. n-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Cardiovascular System. Curr Opin Lipidol, 2000, V 11, N1, 57-63.

5. Annuk M, Zilmer M, Lind L. et al. Oxidative stress and endothe-lial function in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 2747-2752.

6. Arnal JF, Dinh-XuanA.T,PueyoM. et al. Endotelial-derived nitric oxide and vascular physiology and pathology. Cell Mol Life Sci 1999; 55: 1078-1097.

7. Astor ВС, Muntner P, Levin A, EustaceJA, Coresh J. Association of kidney function with anemia: the Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988-1994). Arch Intern Med 2002; 162: 1401-1408

8. Bartfay WJ., ButanyJ, Lehotay D.C et al. A biochemical, hys-tochemical and electron microscopic study on the effects of iron-loading on the hearts of mice. Cardiovasc Pathol 1999; 8: 305-314.

9. Besarab A, Bolton WK, Browne JK et al. The effects of normal as compared to low haematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving haemodialysis and epoetin. N Engl J Med 1998; 339: 584-590

10. Best P.J.,.Holmes D.R. Chronic kidney disease as a cardiovascular risk factor.Am H J.2003-vl45.-N3.-p.383-385.

11. Bianch G. Hypertension in chronic renal failure and end-stage renal disease patients treated with haemodialysis or peritoneal dialysis. Nephrol Dial

12. Transplant 2000; 15: 105-10.

13. Boaz M., Smetana S, Weinstein T. et al. Secondary prevention with antioxidants of cardiovascular disease in end-stage renal disease (SPACE): randomized placebo-controlled trial. LANCET 2000: 356: 1213-1218.

14. Borawski J., Pawlak K, Naumnik B., Mysliwiec M. Relations between oxidative stress, hepatocyte growth factor, and liver disease in hemodialysis patients. Ren Fail 2002; 24: 825-837.

15. Brenner B., kurokawa K. International handbook of renal disease. 1999. Schoolwerth A., Sica D., Ballermann B., et al. Renal Considerations in Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Therapy. Circulation.2001.- v. 104 -p. 185-189.

16. Cai H, Harrison D.G Endothelial dysfunction in cardiovascular disease: the role of oxidant stress. Circ Res 2000; 87: 840-844.

17. Carluccio F., Siems W., Stefanelli G. et al. Homocysteine in chronic renal failure in relation to renal anemia and to oxidative stress parameters 4-hydroxynonenal and malondialdehyde. Clin Nephrol 20021; 58 (Suppl. 1): S26-S30.

18. Channon KM., Qian H, George SE. Nitric oxide synthase in atherosclerosis and vascular injury: insights from experimental gene therapy. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000; 20: 1873-1881.

19. Clipstein-Grobusch K, KostnerJF. et al. Serum ferritin and risk of myocardial infarction in the elderly: the Rotterdam Study. Am J Clin Nutr 1999; 69: 1231-1236.

20. Cody J., Daly C., Campbell M. et al. Recombinant human erythropoieetin for chronic renal failure anemia in pre-dialysis patients (Cochrane Review).1.: The Cochrane Library. Issue 3, 2003. Update Software, Oxford.

21. Cooke JP. Does AD MA cause endothelial dysfunction? Arterioscler Thromb Vase Biol 2000; 20: 2032-2037.

22. Dahlof B., Devereux RB., Kjeldsen SE. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.

23. Das U.N. Beneficial effect(s) of n-3 fatty acids in cardiovascular diseases: but, why and how? Prostagland Leukotrienes Essential Fatty Acids 2000;63:is.6:351—362.

24. Das U.N. Essential fatty acids in health and disease. J Ass Phys India 1999;47:is.9:906—911.

25. Dechend R, Mbller D, Park JK et al. Statins and angiotensin Il-in-duced vascular injury. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 349-353.

26. Dimmeler S., Fleming I, Fisslthaler B. et al. Activation of nitric oxide synthase in endothelial cells by AKT-dependent phosphoryla-tion. Nature 1999; 399:601-605.

27. Donate T., Herreros A, Martinez E.et al. Protein oxidative stress in dialysis patients. Adv Perit Dial 2002; 18: 15-17.

28. Eckardt K.U. Cardiovascular consequences of renal anaemia and erythropoietin therapy. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:1317-1323.

29. Eckardt K.-U. Pathophysiology of renal anemia. Clin Nephrol 2000; 53 (Suppl. 1): S2-S8.

30. Eckardt KU. The CREATE trial—building the evidence. Nephrol Dial Transplant 2001; 16 Suppl 2.: 16-18

31. Eevin A., Thompson C.R., Athier J. et al. Left ventricular mass increase in early renal disease: Impact of decline in hemoglobin. Am J Kidney Dis 1999; 34:125-134.

32. Egan B.M., Lu G., Greene E.L. Vascular effects of non-esterified fatty acids: implications for the cardiovascular risk factor cluster. Prostagland1.ukotrienes Essential Fatty Acids 1999;60:is.5—6:411—420.

33. Endres S., Eisenhut T., Sinha B. (1995) n-3 Polyunsaturated fatty acids in the regulation of human cytokine synthesis. Biochem. Soc. Transact., 23: 277-281.

34. Endres S., Fulle H.J., Sinha B., Stoll D., Dinarello C.A., Gerzer R., Weber P.C. (1991) Cyclic nucleotides differentially regulated the synthesis of tumour necrosis factor-alpha and interleukin-1 beta by human mononuclear cells. Immunology, 72: 56-60.

35. Endres S., Ghorbani R., Kelley V.E. et al. (1989) The effect of dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids on the synthesis of interleukin-1 and tumour necrosis factor by mononuclear cells. N. Engl. J. Med., 320:265-271.

36. Endres S., Ghorbani R., Kelley V.E. et al. (1989) The effect of dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids on the synthesis of interleukin-1 and tumour necrosis factor by mononuclear cells. N. Engl. J. Med., 320:265-271.

37. Endres S., Meydani S.N., Ghorbani R., Schindler R., Dinarello C.A. (1993) Dietary supplementation with n-3 fatty acids suppresses interleukin-2 production and mononuclear cell proliferation. J. Leuk. Biol., 54: 599-603.

38. Erkkila AT, Lichtenstein AH, Mozaffarian D, Herrington DM, Fish intake is associated with reduced progression of coronary atherosclerosis in postmenopausal women with coronary artery disease. Am J Clin Nutr, 2004, V80, 626-632

39. Erkkila AT, Mattman NR, Herrington DM, Lichtenstein AH. Higher plasma docosahexaenoic acid is associated with reduced progression of coronary atherosclerosis in women with CAD. J Lipid Research, 2006, V47, V47, 2814-2819.

40. European Best Practice Guidelines for the Management of Anemia in Patients with Chronic Renal Failure. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: (supp 15) 1-50.

41. Evans E., Skalak R. Mechnics and Thermodynamics of Biomembranes. -CRC Press. Boca Raton. Florida. 1980. - 24lp.

42. Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes. Circulation 2003; 21: 223-5.

43. Fegan P.G., Macleod K.M., Tooke J.E., Shore A.C. N-3 NEFA: vascular implications. Eur Heart J 2002;23:185-187.

44. Feldman HI., SantannaJ, Guo W. et al. Iron administration and clinical outcomes in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 734-744.

45. Fishbane S., Ungureanu V., Maesaka J. et al. The safety of intravenous iron de tran in hemodialysis patients//Am. J. Kidney Dis. 1996; 28: 529-534.

46. Foley R.N., Parfrey P.S., Morgan J. et al. Effect of hemoglobin levels in hemodialysis patients with asymptomatic cardiomyopathy. Kidney Int 2000; 58: 1325-1335.

47. Galle J. Oxidative stress in chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:2135-2137.

48. Gardner K., Bennett V. Modulation of spectrin-actin assembly by erythrocyte adducin // Nature Lond. 1987. - Vol. 328. - P. 359 - 362.

49. GIS SI — Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GIS SI-Prevenzione trial. Lancet 1999;354:447—455.

50. Gouva C, Nikolopoulos P, Ionnidis J et al. Treating anemia early in renal failure patients slows the decline of renal function: a randomized controlled trial. Kidney Int 2004; 66: 753-60.

51. Gouva C, Nikolopoulos P, Ionnidis JP, Siamopoulos KC. Treating anemia early in renal failure patients slows the decline of renal function: a randomized controlled trial. Kidney Int 2004; 66: 753-76052. GovN.S. andS.A. Safran

52. Red Blood Cell Membrane Fluctuations and Shape Controlled by ATP-Induced Cytoskeletal Defects

53. Griendling KK., Sorescu D, Ushio-FukaiM. NAD(P)H oxidase. Role in cardiovascular biology and disease. Circ Res 2000; 86: 494-501.

54. Gruberg L, Mehran R., Dangas G., etal.Acute renal failure requiring dialysis after percutaneous coronary interventions.Catheter Cardiovasc Interv 2001-52.-p.409-416.

55. Grune T. et al. Oxidative stress in anemia. Clin Nephrol 2000: 53 (Suppl. 1): 18-22.

56. Gunnell J, Yeun JY, Depner TA, Kaysen GA. Acute-phase response predicts erythropoietin resistance in hemodialysis and peritoneal dialysis patients. Am J Kidney Dis 1999; 33: 63—72

57. Hasdan G, Benchetrit S., Rashid G. et al. Endothelial dysfunction and hypertension in 5/6 nephrectomized rats are mediated by vascular superoxide. Kidney Int 2002; 61: 586-590.

58. Hayashi T, Suzuki A, Shoji T et al. Cardiovascular effect of normalizing the haematocrit level during erythropoietin therapy in predialysis patients with chronic renal failure. Am J Kidney Dis 2000; 35: 250-256

59. Himmelfarb J, Mc MenaminME., Loseto G, Heinecke J.W. Mye-loperoxidase-catalyzed 3-chlorotyrosine formation in dialysis patients. Free Radic Biol Med 2001; 31: 1163-1169.

60. Holvoet P., CleemputJ., CottenD., VanhaeckeJ. Oxidized low density lipoprotein is a prognostic marker of transplant-associated coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000; 29:698-702.

61. Hsu C, McCulloch CE, Curhan GC. Iron status and haemoglobin level in chronic renal insufficiency. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2783-2786

62. Hsu C. Y., Mc Culloch C. E., Curhan G. C. et al. Epidemiology of anemia associated with chronic renal insufficiency among adults in the United States: results from the Third National Health and Nutrition Examination

63. Survey. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 504-510.

64. Hue J. L., St Peter W. R., Ebben J. P. et al. Anemia treatment in the pre-ESRD period and associated mortality in elderly patients. Am. J. Kidney Dis. 2002; 40: 1153-1161.

65. IV. NKF-K/DOQI clinical practice guidelines for anemia of chronic kidney disease: update 2000. Am J Kidney Dis 2001; 37 1 Suppl 1.: S182-S238

66. Jacobs P., Wood I., Bird A. R. Better tolerance of iron polymaltose complex compared with ferrous sulfate in the treatment of amemia//Hematology. 2000; 5: 77-83.

67. James M.J., Gibson R.A., Cleland L.G. (2000) Dietary polyunsaturated fattv acids and inflammatory mediator production. Amer. J. Clin. Nutr., 71 (suppl.): 343S-348S.

68. Jialal I, Stein D., Balis D. et al. Effect of hydroxymethyl gluta-ryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-re-active protein levels. Circulation 2001; 103: 1933-1935.

69. John R, Webb M, Young A, Stevens PE. Unreferred chronic kidney disease: a longitudinal study. Am J Kidney Dis 2004; 43: 825-835

70. Kaestner L, Tabellion W, Lipp P, Bernhardt I Thromb Haemost. 2004 Dec; 92(6): 1269-72. Links Prostaglandin E2 activates channel-mediated calcium entry in human erythrocytes: an indication for a blood clot formation supporting process.

71. Kalantar-Zadeh K, Rodrigues R., Humphreys MH Serum fer-ritin is a marker of morbidity and mortality in hemodialysis patients. AmJ Kidney Dis 2001; 37: 564-572.

72. Kang JX, Leaf A. Partitioning of polyunsaturated fatty acids, which prevent cardiac arrhytmias, into phospholipid cell membrane J Lipid Res 2001;42:46-351.

73. Kato A, Odamaki M, Takita T, Furuhashi M, Maruyama Y, Hishida A. High blood soluble receptor p80 for tumour necrosis factor-alpha isassociated with erythropoietin resistance in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 1838-1844

74. Kletzmayr J , Hurl WH. Iron overload and cardiovascular complications in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (Sup-pi. 2): 27-32.

75. Koken T., SerteserM, KahramanA, Gokce C Oxidative stress markers in hepatitis C infected hemodialysis patients. J Nephrol 2002: 15: 302-307.

76. Koletzko B., Agostoni C., Carlsson S. et al. Long chain polyunsaturated fatty acid (LC-PUFA) and perinatal development//Acta. Paediatr. Scand. 2001; 90: 460^165.

77. Kris-Etherton P.M., Harris W.S., Appel L.J. for the Nutrition Committee. Fish Consumption, Fish Oil, Omega-3 Fatty Acids, and Cardiovascular Disease. AHA Scientific Statement. Circulation 2002;106:2747-2757.

78. Kris-Etherton R, et al "Omega-3 Fatty Acids and Cardiovascular Disease. New Recomendations From the American Heart Association" Ateroscler Nhromb Vase Biol, 2003, 23, 150-152.

79. Krishnakumar Balasubramanian, Banafsheh Mirnikjoo, and Alan J. Schroit J. Biol. Chem., Vol. 282, Issue 25, 18357-18364, June 22, 2007 Regulated Externalization of Phosphatidylserine at the Cell Surface IMPLICATIONS FOR APOPTOSIS

80. Kromhout D., Menotti A., Bloemberg B. et al.: Dietary saturated and trans fatty acids and cholesterol and 25-year mortality from coronary heart disease: the Seven Countries Study // Prev.Med. 1995. - Vol.24. - P.308-315.

81. Kuryshev YA, Brittenham GM, Fujioka H. et al. Decreased sodium and increased transient outward potassium currents in iron-loaded cardiac myocites. Implications for the arrhythmogenesis of human siderotic heart disease. Circulation 1999; 100: 675-683.

82. Lang F, Huber SM, Szabo I, Gulbins E.

83. Plasma membrane ion channels in suicidal cell death. Arch Biochem

84. Biophys. 2007 Jun 15; 462(2): 189-94. Epub 2007 Jan 22. Link

85. Lang F, M öller, K Lang, P Lang, M Ritter, A Vereninov, I Szabo, S M Huber, E Gulbins. Cell volume regulatory ion channels in cell proliferation and cell death. Methods Enzymol (2007) 428: 209-25.

86. Lang Florian, Erich Gulbins, Holger Lerche, Stephan M. Huber, Daniela S. Kempe, Michael Föller. Eryptosis, a Window to Systemic Disease Cell Physiol Biochem 2008;22:373-380

87. Lang K S, S Myssina, V Brand, C Sandu, P A Lang, S Berchtold, S M Huber, F Lang and T Wieder Involvement of ceramide in hyperosmotic shock-induced death of erythrocytes Cell Death and Differentiation (2004) 11,231-243.

88. Lang P A, D SKempel, S Myssina, V Tanneur, CBirka, S Laufer, F Lang, T Wieder and S M Huber Cell Death and Differentiation (2005) 12, 415-428.

89. Lang Philipp A., Stefanie Kaiser, Swetlana Myssina, Thomas Wieder, Florian Lang, and Stephan M. Huber. MEMBRANE TRANSPORTERS, ION CHANNELS, AND PUMPS

90. Role of Ca2+-activated K+ channels in human erythrocyte apoptosis. Am J Physiol Cell Physiol 285: C1553-C1560, 2003;

91. Lang, F.; Lang, K. S.;Lang, P. A.;Huber, S. M.;Wieder, T. Osmotic shock-induced suicidal death of erythrocytes

92. Source: Acta Physiologica, Volume 187, Numbers 1-2, May/June 2006 , pp. 191-198(8)

93. Laughlin J., Middaugh J., Boudreau D. et al. Adipose tissue triglyceride fatty acids and atherosclerosis in AlaskaNatives and non-Natives. Atherosclerosis 2005;181:is. 2:353—362.

94. Laville M. Anaemia CORrection in Diabetes trial. New strategies in anaemia management: ACORD (Anaemia CORrection in Diabetes) trial. Acta Diabetol 2004; 41 (Suppl. 1): SI8-22.

95. Leeson C.P.M., Mann A., Kattenhorn M. et al. Relationship betweencirculating n-3 fatty acid concentrations and endothelial function in early adulthood. Eur Heart J 2002;23:216-222.

96. Levin A, Thompson CR, Ethier J et al. Left ventricular mass index increase in early renal disease: impact of decline in hemoglobin. Am J Kidney Dis 1999; 34: 125-134

97. Li S, Collins AJ. Association of hematocrit value with cardiovascular morbidity and mortality in incident hemodialysis patients. Kidney Int 2004; 65: 626-633

98. Locatelli F, Aljama P, Barany P et al. European Best Practice Guidelines Working Group. Revised European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2004; 19 Suppl 2.: iil-ii47

99. Locatelli F, Aljama P, Barany P et al. Revised European best practice guidelines for the management of anemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2004; 19 (Suppl. 2): iil-ii47.

100. Lucchi L, Bergamini S., BottiB. et al. Influence of different hemodialysis membranes on red blood cell susceptibility to oxidative stress. Artif Organs 2000; 24: 1-6.

101. Ludat K., Sommerburg O, Grune T. et al. Oxidation parameters in complete correction of renal anemia. Clin Nephrol 2000; 53 (Suppl. 1): S30-S35.

102. Lusignan S, Chan T, Stevens P et al. Identifying patients with chronic kidney disease from general practice computer records. Fam Pract 2005; 22: 234-241

103. Macdougall IC. The role of ACE inhibitors and angiotensin II receptors blockers in the response to erythropoietin. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 1836-41.

104. Evid.Rep.Technol.Assess. (Summ). 2004. - №89. - P. 1-4.

105. Maher A.D.; Kuchel P.W. The Gardos channel: a review of the Ca2+-activated K+ channel in human erythrocytes Source: The International Journal of Biochemistry and Cell Biology, Volume 35, Number 8, August 2003 , pp. 1182-1197(16)

106. Marangoni F., Colombo C., Galli G. A method for the direct evaluation of the fatty acid status in a drop of blood from a fingertip in humans: applicability to nutritional and epidemiological studies. Anal Biochem 2004;326:267-272.

107. Marchioli R, Rupp H, et al. Highly purified omega-3 acids for secondary prevention post-myocardial infarction. The Royal Society of Medicine Press Limited 2003:50.

108. Marchiolli R, Barzi F Early Protection Against Sudden Death by n-3 Polyunsaturated Fatty Acids after myocardial infarction. Circulation, 2002, V 105, 1897-1903.

109. Marchiolli R, Barzi F et al "Early Protecttion Against Sudden Death by n-3 Polyunsaturated fatty acids aftermyocardial infarction" Circulation, 2003

110. Massy ZA, Nguyen-Khoa T. Oxidative stress and chronic renal failure: markers and management. J Nephrol 2002; 15: 336-341.

111. Matsuno H., Tokuda H., Ishisaki A.,et. al. Receptors play a significant role in the development of platelet microaggregation in patients with diabetes. J Clin Endocrinol Metabol., 2005, V 90, № 2, 920-927.

112. Mimic-Oka J., Simic T., Djukanovic L. et al. Alteration in plasma antioxidant capacity in various degrees of chronic renal failure. Clin1. Nephrol 1999; 51:233-241.

113. Miyata T., Horie K, Ueda Y. et al. Advanced glycation and li-poperoxidation of the peritoneal membrane: Respective roles of serum and peritoneal fluid reactive carbonyl compounds. Kidney Int 2000; 58: 425435.

114. Miyazaki H, Matsuoka H, Itabe H et al. Hemodialysis impairs endothelial function via oxidative stress. Effects of vitamin E-coated dialyzer. Circulation 2000; 101: 1002-1006.

115. Mohandas N., Clark M., Jacobs M., Groner W., Shohet S.B. Ektacytometryc analysis of factors regulating red cell deformability //Automation in hematology / edited by D.W. Ross, G. Brecher, M. Bessis. -New York, 1981. P. 167-171

116. Mydlik M.,Derzsiova K.,Racz O. et al. Vitamin E as an antioxidant agent in CAPD patients. Int J Artif Organs 2002; 25: 373-378.

117. Nakayama Y., Sakata R., Ueyama K. et al. Cardiac surgery in patients with chronic renal failure on dialysis. JJpn Ass Thorac Surg. 1997; 45:1661—6.

118. Nambi V. Combination therapy with statins and omega-3 fatty acids // Am.J.Cardiol. 2006. - Vol.98. - P.34i-38i.

119. National Kidney Foundation: K/DOQI clinical practice guidelines for the treatment of anemia of chronic kidney disease; update 2000. Am J Kid Dis 2001; 37 (Suppl. 1): SI82-238.

120. Nickening G, Harrison D.G The AT 1 -type angiotensin receptor in oxidative stress and atherogenesis. Part I: Oxidative stress and atherogenesis. Circulation 2002; 105: 393-396.

121. Nissenson A.R., Lindsay R.M., Swan S. et al. Sodium ferric gluconatecomplex in sucrose is safe and effective in hemodialysis patient: North American Clinical Trial. Am J Kidney Dis 1999, 33:471-482.

122. NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease: update//Am. J. Kidney Dis. 2001; 37: 1: 182-238.

123. NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease: update 2000. Am. J. Kidney Dis. 2001; 37; 1: 182-238.

124. Nordoy A. Statins and omega-3 fatty acids in the treatment of dyslipidemia and coronary heart disease // Minerva.Med: 2002. - Vol.93. - P.357-363.

125. Pfeilschifter J. Nitric oxide triggers the expression of proin-flammatory and protective gene products in mesangial cells and the inflamed glomerulus. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 347-348.

126. Revised European Best Practice Guidelines for the Management of anemia in Patients with Chronic Renal Failure/ZNephrol. Dial. Transplant. 2004; 19: 2: 2-45.

127. Revised European Best Practice Guidelines for the Management of anemia in Patients with Chronic Renal Failure. Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19; 2: 2-45.

128. Roob JM., Khoschsorur G, Tiran T. et al. Vitamin E attenuates oxidative stress induced by intravenous iron in patients on hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 539-549.

129. Schacky C, Adgerer P, Kothny W, Theisen K, Mudra H, The Effect of Dietary ?-3 Fatty Acids on Coronary Atherosclerosis. A Randomized, Double-Blind, lacebo-Controlled Trial, Ann Intern Med, 1999, V 130,554.562.

130. Schmidt E.B., Pedersen J.O., Vanning K. et al. (1991) n-3 Fatty acids and leukocyte chemotaxis. Effects in hyperlipidemia and dose response studies in healthy men. Arteriosclerosis, 11: 429-435.

131. Siems W., Carluccio F., Grune T. Elevated serum concentration of cardiotoxic lipid peroxidation products in chronic renal failure in relation to severity of renal anemia. Clin Nephrol 2002; 58 (Suppl. 1): S20-S25.

132. Siems W., Quast S., Carluccio F. et al. Oxidative stress in chronic renal failure as a cardiovascular risk factor. Clin Nephrol 2002: 58 (Suppl. 1> S12-S19.

133. Silverberg D.S., Blum M., Agbraria Z. et al. Intravenous iron for the treatment of predialysis anemia. Kidney Int 1999; 55: (suppl 69) S79-S85.

134. Sniderman A.D. Pathogenesis of fatty acid induced atherogenic dysli poproteinemia. Atherosclerosis 2000; 151 :is. 1:79.

135. Solakivi T et al, 2005, Strukova S. Blood coagulation-dependent inflammation. Coagulation-dependent inflammation and inflammation-dependent thrombosis. // Frontiers in Bioscience. 2005. - №. 11. - P. 5980.

136. Stenveinkel P., Heimburger O., Lindholm B. et al. Are there two types of malnutrition in chronic renal failure? Evidence for relationships between malnutrition, inflammation and atherosclerosis (MIA syndrome). Nephrol Dial Transplant 2000; 5: 953-960.

137. Stenvinkel P. Anemia and inflammation: what are the implication the nephrologist? Nephrol Dial Transplant 2003; 18 (Suppl. 8): viiil7-viii22.

138. Strippoli GFM. Hemoglobin targets for the anemia of chronic kidneydisease: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 3154-3165

139. Toffelmire E.B., Barren B J., Fenton S.S. et al. Clinical practice guidelines for the management of anemia co-existent with Chronic Renal Failure. J Am Soc Nephrol 1999; 10: (suppl 13) S292-S296.

140. Valderrabano F, Horl WH, Macdougall IC et al. PRE-dialysis survey on anemia management. Nephrology Dialysis Transplant 2003; 18: 89-100.

141. Vaziri ND., Dicus M., Ho ND. et al. Oxidative stress and dys-regulation of superoxide dismutase and NADPH dismutase in renal insufficiency. Kidney Int 2003; 63: 179-185.

142. Verboom C-N, Jager B. Saving lives post MI: highly purified omega-3 PUFA for prevention of sudden death. J Clin and Basic Cardiology 2002;5:209-11.

143. Wanner C. Importance of hyperlipidemia and therapy in renal patients. Nephrol Dial Transplant 2000; 15 (Suppl. 5): 92-96.

144. Weiss G., Goodnough L. T. Anemia of Chronic Disease. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1011-23.

145. Weyrich A., Zimmerman G. Platelets: signaling cells in the immune continuum. Trends in Immunology. // 2004. V. 25 № 9. - P. 489^195.

146. Yli-Jama P., Meyer H. E., Hjerkinn E. M. et al. Serum nonesterified very long-chain PUFA are associated with markers of endothelial dysfunction. Atherosclerosis 2002; 164:is.2:275—281.

147. Zachara B A, Traflkowska U.,AdamowiczA et al. Selenium, glutathione peroxidases, and some other antioxidant parameters in blood of patients with chronic renal failure. J Trace Elem Med Biol 2001; 15: 161-166.

148. Zhang R, FL Brown Cytoskeleton mediated effective elastic properties of model red blood cell membranes.The Journal of chemical physics, Vol. 129, No. 6. (14 August 2008)

149. Zoccali C. Cardiorenal risk as a new frontier of nephrology: research needs and areas for intervention. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (Suppl. 11): 50-54.

150. Zinchuk V., Borisiuk V. The effect of NO synthase inhibition on blood oxygen-carrying function during hyperthermia in rats // Respiration Physiology. 1998. - Vol.113,№1. - P.39-45.

151. Zinchuk V. Effect of NO-synthase inhibition on hemoglobin-oxygen affinity and lipid peroxidation in rabbits during fever // Respiration. 1999. - Vol.,66,N5. - P.448-454.

152. Аронов Д.М. Сердечно сосудистая система и Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты ГУ ГНИЦ ПМ Росздрава. Русский медицинский журнал том 14, №4, 2006. Москва.

153. Баринов Э.Ф. Метаболиты арахидоновой кислоты — детерминанты паренхиматозно-стромальных отношений в почках в норме и при патологии / Э.Ф. Баринов, О.Н. Сулаева, М.М. Лам // Нефрология. -2006. — Т.10. -№3. С. 14-22.

154. Бикбов Б.Т. Выживаемость и факторы риска неблагоприятных исходов у больных на программном гемодиализе // Нефрология и диализ. 2004. - Т. 6. - №4. - С. 280-296.

155. БлэйкП. Г. Современные представления об анемии при почечной недостаточности РДО Журнал "Нефрология и диализ" Т. 2, 2000 г.,

156. Борисов И.А. Хроническая почечная недостаточность. Журнал: В мире лекарств №1 1999.

157. Бышевский А.Ш. Биохимические сдвиги и их оценка в диагностике патологических состояний / А.Ш. Бышевский, C.J1. Галян, O.A. Терсенов. М.: Медицинская книга, 2002. - 320 с.

158. Васильева И.Л. Нарушения когнитивных функций и психосоциальные характеристики больных, находящихся на лечении гемодиализом / И.Л. Васильева, H.H. Петрова // Вестник нефрологии. 2001. - Т. 5. — № 1.

159. Верткин А.Л, Исаев В.А, Лазебник Л.Б, Маличенко С.Б. Позитивное действие эйконола на больных старшего возраста ММСИ, Москва, НПП «Тринита», Москва, РМАПО, Москва13.12.1999. Лечащий Врач, 10/1999

160. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М.: Наука, 1972. — 252 с.

161. Вознесенская Т. С., Кутафина Е. К. и др. Влияние <в-3 полиненасыщенных жирных кислот на показатели липидного обмена у детей с нефротическим синдромом// Вопросы детской диетологии. 2003. Т. 1. № 2. С. 90-93.

162. Волков М.М. / М.М. Волков, A.B. Смирнов, А.Н. Васильев, Г.Ю. Тимоховская, Б.Н. Челноков, Н.Г. Хадикова, С.И. Мельник, C.B. Абрамовский. Факторы, связанные с зудом у больных на гемодиализе. // Нефрология. 2006. - Т. 10. — №3. - С. 23-30.

163. Воробьев П. А. Недостаточность функций почек (Патогенез, диагностика, терапия). — М.: Ньюдиамед-АО, 1998. 64 с.

164. Гаврисюк В.К, Ячник А.И, Лещенко С.И, Морозова Н.А, Дзюблик Я.А. /Перспективы применения омега-3 полиненасыщенных жирныхкислот в медицине // Фарм. вюник. 1999. -№3.-С.39-41.

165. Галявич А.С, Салахова J1.P. Нарушение обмена жирных кислот при атеросклерозе и возможности его коррекции. Кардиология 2006; 12:369.

166. Глушков В.С, Сторожок С.А, Панченко Л.Ф, Силина Е.Г.

167. Роль деформаций цитоплазматических мембран в регуляции функций клеток. Биомедицинская химия , 2005, том 51, вып 5, с. 473-480.

168. Добронравов В. А., Смирнов А. В. Анемия и хроническая болезнь почек//Анемия. 2005. № 2. С. 2-8.

169. Ермоленко В. М., Филатова Н. Н. Физиология метаболизма железа// Анемия. 2004. 1. 3-10.

170. Ермоленко В. М., Хасабов Н. Н., Михайлова Н. А. Рекомендации по применению препаратов железа у больных с хронической почечной недостаточностью//Анемия. 2005. № 2. С. 9-25.

171. Ермоленко В.М., Иващенко М.А. Уремия и эритропоэтин. М.,1999.

172. Волгина Г. В., Перепеченных Ю. В., Бикбов Б. Т. и др. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний у больных с хронической почечной недостаточностью// Нефрология и диализ. 2000; 2, 4: 252-259.

173. Ермоленко ВМ., Яровая ГА, Шутов ЕВ, Грабская Е.С. Дислипидемии у больных с терминальной уремией на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД). Нефрология и диализ 2002; 2: 118120.

174. Жмуров В.А. Роль дестабилизации клеточных мембран и состояния антиоксидантных функций в патогенезе, клинических проявлениях и исходах ГН у детей: Автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.00.09. -Тюмень, 1985.-45 с.

175. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б.Меныцикова. -М.: МАИК Наука/Интерпериодика, 2001. 343 с.

176. Карпищенко А.И. Медицинские лабораторные технологии: справочник. Ст-Петербург: Интермедиа 2002;600.

177. Ковальчук Д.Е. Клинико-патогенетическое значение дестабилизации клеточных мембран у больных хроническим гломерулонефритом:

178. Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.05. Челябинск, 1993. - 18 с.

179. Кононов С. А. Структурно-функциональное состояние клеточных мембран больных с хроническим гломерулонефритом в терминальной стадии хронической почечной недостаточности: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.05. Тюмень, 1998. - 19 с.

180. Коробейникова О.Ю. Диастолическая дисфункция левого желудочка и патология клеточных мембран у больных с нефрогенной артериальной гипертензией: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.05, 14.00.06. -Тюмень, 2000. 20 с.

181. Крылов В. М. Физиологическая характеристика переокисления липидов клеточных мембран и антиоксидантных функций в организме у здоровых детей // Физиология и патология клеточных мембран. -Свердловск. 1984. - С. 13-18.

182. Крылов В.И. Метод тонкослойной хроматографии липидов мембран эритроцитов / В.И. Крылов, А.Ф. Виноградов, С.И. Еремеева, А.Д. Петрушина, Н.С. Шевченко, В.Г. Сосновский // Лаб. дело. 1975. — №4. - С.205-206.

183. Куликова А.И. Изменение структурной организации фосфолипидовкрови больных хроническим гломерулонефритом / А.И. Куликова, О.В. Митрофанова, В.В. Козлов // Нефрология. 1998. - Т. 2. - №4. -С.43-49.

184. Куликова А.И. Изменение фракционного состава фосфолипидов эритроцитов и плазмы крови у больных с хроническим гломерулонефритом / А.И. Куликова, О.В. Митрофанова, В.В. Козлов, C.B. Барановская // Нефрология. 1998. - Т. 2. - №1. - С.37-41.

185. Куликова А.И. Фофсолипидный спектр и антиоксидантный статус крови больных с хроническим гломерулонефритом с сохранной функцией почек. Сообщение II / А.И. Куликова, Ф.А. Тугушева, О.В. Митрофанова // Нефрология. 2000. - Т. 4. - №2. - С.41-46.

186. Кутырина JI.M., Лифшиц Н.П., Рогов В А. и др. Применение ингибиторов ангиогензинпревращающего фермента при хронической почечной недостаточности. Тер. Архив- 2002- N6.-C.34-39.

187. Кутырина И.М., Михайлов A.A. Почка и артериальная гипертензия. Нефрология: Руководство для врачей /Под ред. И.С.Тареевой. М.: Медицина, 2000; 164-88.

188. Левачев M. М. Значение жира в питании здорового и больного человека: справочник по диетологии/под ред. В. А. Тутельяна, М. А. Самсонова. М.: Медицина, 2002. С. 25-32.

189. Малишевский М.В. Терапия / М.В. Малишевский, В.А. Жмуров, Э.А. Кашуба, Э.А. Ортенберг. — Тюмень: изд-во Веткор Бук, 2000. — 640 с.

190. Мари Р., Грене Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. В 2-х т. Т.1: Пер. с англ. М.: Мир, 2004.-381 с.

191. Мартынов А. И., Мартынов И. В., Прохорович Е. А. и др. Результаты применения пищевой добавки «эйконол» у больных ишемической болезнью сердца//Клинический вестник ПМЦ. 1994. № 2.>

192. Милованов Ю.С, Козловская Л.В, Милованова Л.Ю. Препараты железа в лечении анемии у больных с ХПН. Журнал Лечащий врач.

193. Милованов Ю.С, Козловская Л.В, Николаев А.Ю, Фомин В.В, Милованова Л.Ю. Анемия у больных с хронической почечной недостаточностью: принципы терапии. 28.09.2005. Лечащий Врач, 07/2005

194. Милованова Л. Ю., Николаев А. Ю., Козлова Т. А. и др. Прогностическое значение ранней коррекции анемии у больных хронической почечной недостаточностью// Нефрология и диализ. 2004; 1: 54-57.

195. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. (1997) Иммунопатология ревматических болезней: роль цитокинов. В кн.: Е.Л. Насонов, И.А. Скрипникова, В.А. Насонова. Проблема остеопороза в ревматологии. СТИН, Москва, с. 203-249.

196. Николаев А.Ю. Особенности диализной гипертонии. Нефрология, 2000; 4 (1): 96-8.

197. Николаев А.Ю. Хроническая почечная недостаточность: клиника, диагностика и лечение // РМЖ. 2000. - Т. 8. - № 3. - С. 138-141.

198. Осколков С.А. Механизмы структурно-функциональной дестабилизации клеточных мембран у больных хроническим пиелонефритом: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.05. Томск, 1994.-25 с.

199. Перова Н.В. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в кардиологии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2005. -№4.-С. 101-107.

200. Перова НВ. Атерогенные нарушения метаболизма липидов. Нефрология и диализ 2001; 3: 325-327.

201. Погожева А. В. Сердечно-сосудистые заболевания, диета и ПНЖК со-3. М., 2000. 320 с.

202. Погожева A.B. Основы рациональной диетотерапии при сердечнососудистых заболеваниях // Клиническая диетология. — 2004. — Т.1, №2.-С. 17-29.

203. Рябов С.И. Нефрология: Руководство для врачей. СПб.: Спец Лит, 2000. - 672 с.

204. Саенко Ю. В., Шутов А. М. Роль оксидативного стресса в патологии сердечно-сосудистой системы у больных с заболеваниями почек (Сообщение II. Клинические аспекты оксидативного стресса) РДО Журнал "Нефрология и диализ" Т. 6, 2004 г., №2

205. Самсонов М.А, Исаев В.А. Эйконол в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний 07.11.1999. Лечащий Врач, 09/1999

206. Смирнов A.B. Хроническая болезнь почек: на пути к единству представлений / A.B. Смирнов, A.M. Есаян, И.Г. Каюков // Нефрология.-2002.-Т. 6.-№4.-С. 11-17.

207. Смирнов AB. Дислипопротеидемии и проблемы нефропротекции. Нефрология 2002; 2: 8-14.

208. Стальная И. Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот // Современные методы в биохимии. -М.: Медицина, 1977. С. 63-64.

209. Стальная И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии. -М.: Медицина, 1977. С.66-68.

210. Стецюк Е.А. Диализный альманах / Под редакцией: Е.А. Стецюка,

211. C.B. Лашутина, В.Б. Чупрасова. СПб.: Элби-СПб, 2005. - 340 с.

212. Стецюк Е.А. Основы гемодиализа. М.: Гэотар-Мед, 2001. - 320 с

213. Сторожок С.А. Молекулярная структура мембран эритроцитов и их механические свойства / С.А. Сторожок, А.Г. Санников, Ю.М. Захаров. Тюмень: изд-во Тюменского госуниверситета, 1997. — 140 с.

214. Тареева И.Е. Нефрология: Руководство для врачей / под ред. И.Е. Тареевой. ■— М.: Медицина, 2000. — 2-е изд., перераб. и доп. — с. 596-657.

215. Тугушева Ф. А. Процессы перекисного окисления липидов и защитная роль антиоксидантной системы в норме и у больных с хроническим гломерулонефритом. Часть 1 // Нефрология. 2001. - Т. 5. - № 1. — С. 19-27.

216. Тугушева Ф.А. Взаимосвязь показателей, характеризующих липидный метаболизм, с про- и антиоксидантными факторами крови больных не гемодиализе. Сообщение II / Ф.А. Тугушева, В.В. Смирнов, М.М. Зубина // Нефрология. 1999. - Т. 3. - №2. - С. 47-51.

217. Тугушева Ф.А. Токоферол плазмы крови больных на гемодиализе / Ф.А. Тугушева, В.А. Добронравов, И.М. Зубина // Тезисы IV конференции РДО (г. Санкт-Петербург, 11-13 сентября 2005). — Нефрология и диализ. 2005. - Т. 7. - №3. - С. 300.

218. Фролова А.Б. Клинико-биохимическая эффективность применения рекомбинантного человечесткого эритропоэтина у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.05. Тюмень, 2005. - 23 с.

219. Шеффер Р. М., Гаше К., Хух Р., Краффт А. Железное письмо: рекомендации по лечению железодефицитной анемии//Анемия. 2005. № 2. С. 37-45.

220. Шостка Г. Д. Дефицит железа//Анемия. 2004. № 1. С. 11-18.

221. Шталь Э. Хроматография в тонких слоях: пер. с анг. М.: Мир, 1965. -508 с.146

222. Шулутко Б.И. Диагностика и лечение заболеваний почек / Б.И. Шулутко, Макаренко C.B., Шумилкин В.Р. СПб, 2003. - 144 с.

Оглавление диссертации Толстоухова, Наталия Васильевна :: 2009 :: Тюмень

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Толстоухова, Наталия Васильевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Толстоухова, Наталия Васильевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций