Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-патогенетические аспекты формирования вентрикуломегалии у новорожденных детей с перинатальным гипоксическим поражением головного мозга

На правах рукописи

Ремизова Наталья Владимировна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФОРМИРОВАНИЯ ВЕНТРИКУЛОМЕГАЛИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ С ПЕРИНАТАЛЬНЫМ ГИПОКСИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА

14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0031Т7Э13

Нижний Новгород 2007

003177913

Работа выполнена в Нижегородской государственной медицинской академии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Халецкая Ольга Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Воробьева Валентина Андреевна,

ГОУ ВПО Нижегородской государ ■ ственной медицинской академии Росз драва

доктор медицинских наук Карпович Екатерина Ильинична,

ГУ НО Детская клиническая больница г Нижний Новгород

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Росздрава»

Защита диссертации состоится «¿( сЦ-^г_2008 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208 061 02 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу. 603005, г Нижний Новгород, пл Минина, 10/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу, г Нижний Новгород, ул Медицинская, д За

Автореферат разослан « ^ 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Е Ф Лукушкина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Перинатальное гипоксическое поражение головного мозга — проблема, долгое время остающаяся в центре внимания исследователей, как в нашей стране, так и за рубежом Это связано с относительно высокой распространенностью заболевания и серьезностью его последствий Гипоксически-ишемические повреждения в перинатальном периоде являются основной причиной, приводящей в дальнейшем к неврологическим осложнениям (Ба-рашнев Ю.И, 2002, Шабалов Н П., 2003, Философова М С , Шниткова Е В ,

В настоящее время установлена тесная связь гипоксии с развитием энцефалопатии, гидроцефалии, эпилепсии, нарушений мозгового кровообращения у детей старшего возраста (Лукьянова А Д, 2000, Улезко Е А 2001)

Одним из ведущих синдромов перинатального поражения ЦНС гипокси-ческого генеза является гидроцефальный, основным проявлением которого является расширение желудочковой системы, определяемое нейросоногра-фически Частота развития гидроцефального синдрома по данным разных авторов колеблется от 0,28 до 3 на 1000 родившихся живыми К году число детей с синдромом увеличивается до 1% (Степаникина Л.М с соавт., 2004)

При этом исследования зарубежных авторов показали, что вентрикуло-мегалия в раннем возрасте приводит к нарушению становления когнитивных и моторных функций у дошкольников и школьников и определяет соматическое здоровье детей в последующем (Амизода НХ, 2003, Барашнев Ю Н , 2002) Несвоевременная диагностика и лечение могут привести к развитию различных психо-неврологических расстройств - от минимальной мозговой дисфункции до тяжелых форм детского церебрального паралича (Володин Н Н, 2001, Кравцов И П, 2001)

Основной причиной формирования и прогрессирования гидроцефального синдрома являются нарушения продукции, циркуляции и реабсорбции ликвора (Давлетин Р И., 2000, Степаникина Л М., 2004). Они могут быть связаны как непосредственно с поражением структур, отвечающих за ликвор-ный гомеостаз, так и с общими метаболическими изменениями, характерными для раннего постгипоксического периода.

2006)

Важный вклад в патогенез заболевания вносят и изменения церебральной гемодинамики Так, увеличение кровенаполнения бассейнов мозговых сосудов приводит к развитию внутричерепной гипертензии Гиперперфузия сосудистых сплетений, в свою очередь, ведет к повышению образования спинномозговой жидкости В тоже время данные о мозговом кровотоке у новорожденных перенесших гипоксию, достаточно противоречивы (Лобанова А.В., 2001, Зубарева Е А, 2001, Дворяковский И В , 2001)

В целом, механизмы формирования вентрикуломегапии у новорожденных, перенесших гипоксию средней степени тяжести, изучены недостаточно

В то же время подходы к лечению должны основываться на четком понимании механизмов развития процесса. Основным лекарственным препаратом для лечения гидроцефального синдрома остается ингибитор карбангид-разы - диакарб, оказывающий непосредственное влияние на кислотно-щелочное состояние крови, ликвора, мочи При этом показания и противопоказания к его применению у детей в зависимости от сроков развития и тяжести патологического процесса нуждаются в дальнейшем уточнении

Все вышеизложенное позволило нам сформулировать цель исследования

Цель исследования - на основании клинических и нейросонографиче-ских данных, показателей мозговой гемодинамики, биохимических маркеров изучить формирование и развитие вентрикуломегалии у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением головного мозга средней степени тяжести в остром периоде заболевания Задачи исследования:

1 Представить клинико-нейросонографическую характеристику и динамику формирования вентрикуломегалии у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением головного мозга средней степени тяжести в остром периоде.

2 Изучить функциональное состояние мозговой гемодинамики с помощью допплерографии и оценить влияние терапии на ее показатели.

3 Изучить биохимические маркеры, содержание бикарбонатов в крови и моче, и их динамику показателей в процессе терапии

4 Выявить взаимосвязь между клиническими данными, нейросоногра-фической картиной, биохимическими маркерами и параметрами церебрального кровотока

Научная новизна

• Установлены особенности формирования вентрикуломегалии у детей со средней степенью тяжести перинатального гипоксического поражения головного мозга

• Впервые показана динамика клинических, нейросонографических, ге-модинамических показателей и биохимических маркеров в процессе формировании вентрикуломегалии

• Представлены клинико-нейросонографические и биохимические изменения у пациентов на фоне различных схем терапии

• Впервые предложен способ прогнозирования развития вентрикуломегалии у новорожденных со средней степенью тяжести перинатального гипоксического поражения головного мозга

• Обоснованы методы контроля эффективности терапии гидроцефаль-ного синдрома у новорожденных.

Практическая значимость исследования

Разработан способ прогнозирования развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию средней степени тяжести («Способ прогнозирования развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию» // Приоритетная справка №2006110001/15(010857) от 28.03 2006, соавт Козлова Е.М, Халецкая О.В , Булдынская Л И , Шевченко А А)

Обоснованы подходы к терапии вентрикуломегалии у детей данной группы

Раннее прогнозирование развития вентрикуломегалии, своевременное начало терапии под контролем ее эффективности позволяет достигнуть ранней компенсации заболевания, избежать тяжелых неврологических нарушений и способствует снижению инвалидизации

Апробация работы. Основные положения работы были доложены на III научно-практической конференции Приволжского федерального округа «Пе-

диатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2006), Педиатрическом форуме Приволжского федерального округа «Здоровье детей - шаг в будущее» (Нижний Новгород, 2007), клинико-больничной конференции МЛПУ «Детская городская клиническая больница №1» (2007), заседании общества неонатологов (Нижний Новгород, 2007), расширенном заседании кафедры госпитальной педиатрии, заседании проблемной комиссии «Охрана здоровья матери и ребенка» Нижегородской государственной медицинской академии (2007).

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы МЛПУ «Детская городская клиническая больница №1» г Нижнего Новгорода, используются в образовательном процессе на кафедре госпитальной педиатрии Нижегородской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Развитие вентрикуломегалии чаще происходит у новорожденных, имеющих клинические и нейросонографические признаки незрелости и отсутствие компенсаторного увеличения мозгового кровотока в ответ на перенесенную умеренную перинатальную гипоксию.

2. Снижение уровня бикарбонатов венозной крови на первой неделе жизни позволяет прогнозировать развитие вентрикуломегалии у новорожденных

3 Терапия вентрикуломегалии должна проводиться под контролем доп-плерографических и биохимических показателей

Структура и объем диссертации

Диссертация представляет собой рукопись на русском языке объемом в 144 машинописных страницы и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и указателя литературы, в котором содержится 209 наименований работ, из них 104 отечественных и 105 иностранных авторов Работа иллюстрирована 46 рисунками, 41 таблицей Материал диссертации получен, обработан и проанализирован автором лично

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в т.ч 5 печатных работ в журналах, рекомендованных ВАК

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Настоящее исследование проводилось на базе отделений для новорожденных и недоношенных детей № 7 и № 8 (зав отд - Суслова М.А и Запева-лова Т.А.), работающих в составе Муниципального лечебно-профилактического учреждения «Детская городская клиническая больница № 1» (МЛПУ ДГКБ №1) г Нижнего Новгорода (главный врач — JIА Смирнова) за период 2005-2006 гг

В соответствии с целью и задачами исследования было проведено проспективное исследование 103 новорожденных, составивших основную группу Дети перенесли перинатальную гипоксию средней степени тяжести и поступили на лечение в стационар на первой неделе жизни с диагнозом «гипок-сическое поражение центральной нервной системы». Среди них было 69,9 % (72 из 103) мальчиков и 30 % (31 из 103) девочек ПВК 1 ст. имели 58 детей основной группы, ПВК 2 ст - 4 ребенка

Критериями включения в исследование служили

1 Гипоксическое поражение головного мозга средней степени тяжести

2 Гестационный возраст 35 недель и более.

3 Поступление в стационар на первой неделе жизни

Критериями исключения из исследования были

1 Гипербилирубинемия, превышающая 150мкмоль/л

2 Врожденные пороки развития.

3 Наличие ВЖК III ст. по данным нейросонографии.

4 Наличие манифестной инфекции

Обследование в основной группе проводилось в динамике на 4-7, 10-14 день жизни и в конце неонатального периода (на 21-28 день жизни) и включало в себя клинический осмотр, нейросонографическое исследование с доп-плерографией крупных артерий головного мозга, а также биохимическое исследование венозной крови и мочи Подробно анализировались данные аку-шерско-гинекологического и генеалогического анамнеза Все пациенты были разделены на две группы: основную, которая составила 103 человека, и контрольную - 15 человек. Срок гестации у детей основной группы составил 38,73+2,44 недели, у новорожденных группы сравнения - 38,8+0,86 недели

(F=0,110; p=0,913) Масса тела при рождении у новорожденных основной группы была 3232+640 г, у детей группы сравнения - 3352+354 г (F=0,706, р=0,913)

В свою очередь, в процессе динамического наблюдения основная группа с учетом размеров желудочковой системы была разделена на две подгруппы 1-я подгруппа - пациенты с наличием вентрикуломегалии 30 детей (29%) и 2-я подгруппа - пациенты без нее - 73 ребенка (71%)

За норму принимали следующие размеры, ширина передних рогов боковых желудочков - 2-4 мм, третьего желудочка - 2-4 мм, задних рогов боковых желудочков — 12-13 мм Вентрикуломегалия легкой степени диагностировалась при расширении передних рогов боковых желудочков до 5-8 мм при нормальных размерах третьего желудочка, умеренная вентрикуломегалия -при расширении передних рогов до 9 мм, третьего желудочка - до 6 мм, при большем расширении желудочков речь шла о выраженной вентрикуломегалии (Зубарева Е А , 2004 г.)

Группу сравнения составили 15 новорожденных, поступивших на лечение в отделение №7 с проявлениями везикулопустулеза, омфалита или острой респираторной вирусной инфекции Состояние детей расценивалось как среднетяжелое Акушерско-гинекологический анамнез у детей данной группы отягощен не был, и они не имели клинических и нейросонографических признаков перенесенной гипоксии

Методы исследования:

1 Изучение акушерско-гинекологического анамнеза и настоящего заболевания по анкете, разработанной в соответствии с целями и задачами настоящего исследования

2. Клинические методы - стандартизированное соматическое и неврологическое обследование

3 Методы нейровизуализации - нейросонографическое обследование с допплерографией проводилось на аппарате Aloka-ssd 1400 датчиком 5,0 МГц

4 Биохимическое исследование - проводилось на автоматическом газоанализаторе Radiometer ABL-555m автоматическом биохимическом анализаторе Flexor

Статистическая обработка данных

Для статистической обработки материала использовались лицензионные программы Stadia 6 0 и Biostat Рассчитывались критерий хи-квадрат и точный критерий Фишера (для малых величин), кроме того, применялись одно-факторный дисперсионный анализ (в тч критерии Манна-Уитни, Краскал-Уоллиса, Вилкоксона), корреляционный анализ по Спирмену, расчет относительного риска и его доверительных интервалов Достоверными считались различия при р<0,05

Результаты исследования и их обсуждение

Вентрикуломегалия различной степени выраженности была выявлена у 30 детей (28%) из 103 При этом размеры передних рогов боковых желудочков у детей первой подгруппы (с вентрикуломегалией) составили 5,64±1,26 мм по сравнению с 3,65±0,64 мм у детей второй подгруппы (без вентрикуло-мегалии) (F=9,808, р=0,000), размеры задних рогов составили 15,18±2,17 мм и 11,35±0,8 мм для первой и второй подгрупп соответственно (F=12,238, р=0,000)

На 4-7 день жизни вентрикуломегалию легкой степени имели 19 детей (63,4%), умеренную — 6 новорожденных (20%) и выраженную - 5 детей из 30 (16,4%) пациентов первой подгруппы Важно отметить, что большинство детей (20 из 30) имело равномерное расширение всех групп желудочков 10 детей с легкой вентрикуломегалией имели расширение только передних рогов боковых желудочков.

В динамике, к концу неонатального периода размеры передних рогов у детей первой подгруппы уменьшились до 5,29±2,56 мм, размеры задних рогов - до 13,43±2,51 мм Размеры желудочковой системы у детей второй подгруппы к концу неонатального периода остались прежними

В целом, к концу первого месяца жизни размеры желудочковой системы нормализовались у 12 детей из 30 пациентов первой подгруппы, 15 имели легкую вентрикуломегалию, у двоих оставалась умеренное и у одного ребенка выраженное расширение желудочковой системы Положительная динамика отмечалась у всех детей

Далее мы проанализировали клинические и нейросонографические маркеры возможного развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию средней степени тяжести.

При изучении неврологического статуса у новорожденных, имеющих нормальные размеры желудочковой системы и вентрикуломегалию различной степени тяжести, мы не обнаружили достоверных различий ни по частоте встречаемости, ни по выраженности основных синдромов. Так, среди детей основной группы синдром угнетения при поступлении был диагностирован у 31 ребенка из 103 (30,1%), синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости - у 33 детей (32%), гипертензионный синдром - у 39 новорожденных (37,9%). Среди пациентов основной группы отсутствовали дети с судорожным синдромом. Синдром вегето-висцеральных нарушений ни в одном случае не являлся основным. Как сопутствующий диагноз он был выставлен 16 новорожденным. Клинических признаков гидроцефального синдрома в виде патологического прироста окружности головы, расхождения швов и родничков, усиления венозной сети не было выявлено ни у одного ребенка.

В динамике, к концу неонатального периода, картина несколько изменилась (рис. 1).

ЭР

11 Синдром повышенной нервно-рефлекторной

возбудимости Х2=0,141,р=0,707

Гипертензионный синдром Х2=0,334,р=0,563

Синдром вегето-висцеральных нарушений

X =0,000; р=0,997

Синдром двигательных

2

нарушений X =0,101,р=0,751

0

20

40

60

80

100

Я Первая подгруппа а Вторая подгруппа

Рис. 1. Основные неврологические синдромы у детей основной группы к концу неонатального периода (%)

Судорожный синдром по-прежнему не был отмечен ни у одного ребенка.

На первое место вышел синдром двигательных нарушений. Его имели 68 де-

10

тей основной группы (66,2%) Синдром вегето-висцеральных нарушений стал ведущим у 12 детей (11,8%) (все они имели вегетативные расстройства с момента поступления в стационар) И, наконец, гипертензионный синдром оставался основным у 19 детей (18,6%) Синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости выставлялся лишь четырем детям (3,2%)

Корреляции между размерами желудочков и выраженностью признаков внутричерепной гипертензии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию средней степени тяжести, выявлено не было.

Среди нейросонографических маркеров наиболее достоверными были сопутствующие признаки незрелости Визуализация латеральной борозды в виде треугольника отмечалась у 11 из 30 (36,6%) новорожденных первой под1руппы и у 12 из 73 (16,4%) второй подгруппы (%2 =5,816, р=0,016), незначительная асимметрия передних и задних рогов боковых желудочков (Х2=20,469, р=0,000), неправильные контуры сосудистых сплетений (х2=7,987, р=0,005). Данные признаки достоверно чаще встречались у новорожденных первой подгруппы У них же отмечались и отдельные морфологические проявления незрелости - лануго, мягкие ушные раковины, строение гениталий, хотя при оценке по шкале Bollard все дети соответствовали геста-ционному возрасту, и статистически значимых различий по срокам гестации между детьми первой и второй подгрупп отмечено не было

При изучении показателей мозгового кровотока были выявлены следующие закономерности- индекс резистентности во всех трех изучаемых артериях на 4-7 сутки жизни был несколько ниже у детей основной группы по сравнению с контрольной, оставаясь в пределах возрастной нормы. Наибольшие различия отмечались по индексу резистентности в передней мозговой артерии, который составил 0,644±0,075 и 0,593±0,076 для основной и контрольной групп соответственно (F=2,369, р=0,020) Мы объясняем это компенсаторной гиперперфузией головного мозга у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию, за счет активной регуляции сосудистого тонуса Это подтверждается тем, что снижение ИР происходило, в основном, за счет увеличения диастолической скорости кровотока, характеризующей сопротивление току крови дистальнее места измерения

В то же время были получены и различия по показателям мозгового кровотока между детьми первой и второй подгрупп. Наиболее выраженными

они были в передних мозговых артериях (табл 1)

Таблица 1

Динамика ИР в передних мозговых артериях у детей основной группы

ИР 4-7 день жизни 10-14 день жизни 21-28 день жизни

Первая подгруппа 0,636±0,064 0,659±0,068 0,703±0,116

Вторая подгруппа 0,58±0,075 0,624±0,072 0,617±0,081

Статистика Р=3,214 Р=1,864 Р=1,907

Р=0,002 Р=0,069 Р=0,074

У детей с вентрикуломегалией ИР был достоверно выше, чем у детей с нормальными размерами желудочковой системы. 0,636±0,064 и 0,58±0,075 для первой и второй под1рупп на 4-7 сутки соответственно (Р=3,124, р=0,002) Основной причиной снижения ИР у детей основной группы служило увеличение диастолической скорости кровотока В то же время показатели у детей первой группы были ближе к таковым у пациентов контрольной группы. Так, в контрольной группе ИР в передней мозговой артерии на 4-7 день жизни составил 0,644±0,075, в основной - 0,593±0,076 (Р=2,369, р=0,020) Можно предположить, что у детей первой подгруппы недостаточными являются механизмы регуляции сосудистого тонуса и соответственно мозгового кровотока, которые способствуют увеличению диастолического кровотока и снижению индекса резистентности у новорожденных второй подгруппы в ответ на перенесенную гипоксию

Различия показателей кровотока во внутренних сонных и средних мозговых артериях оказались менее выраженными.

Таким образом, для детей, перенесших перинатальную гипоксию, характерно компенсаторное снижение индекса резистентности и соответствующее увеличение мозгового кровотока Эта реакция отсутствует у новорожденных с вентрикуломегалией, что может быть связано с их относительной морфо-функциональной незрелостью Изменения кровотока в передних мозговых артериях появляются ранее изменений в других бассейнах кровоснабжения Они более выражены и дольше сохраняются, что может быть связано с диаметром сосудов и особенностями бассейна кровоснабжения.

При обследовании в динамике в возрасте 6 месяцев не выявлено отличий индекса резистентности от такового в конце неонатального периода Он составил 0,6бЗ±0,077 по сравнению с 0,651±0,068 для внутренних сонных артерий, 0,669±0,063 по сравнению с 0,648±0,072 для передних мозговых и 0,662±0,073 по сравнению с 0,647±0,083 для средних мозговых артерий (р>0,5 для всех случаев) Размеры желудочковой системы к этому времени также нормализовались у всех 16 обследованных в динамике детей Таким образом, наиболее выраженные изменения мозгового кровотока, как и динамика размеров желудочковой системы, наблюдалась в течение неонатального периода.

Существование взаимосвязи мозгового кровотока и развития вентрику-ломегалии несомненно В то же время показатели мозгового кровотока непосредственно связаны с биохимическими изменениями, наблюдающимися при гипоксии В первую очередь, это касается показателей, характеризующих кислотно-основное состояние крови рН крови, газы крови и значение буферных оснований (в частности, бикарбонатный буфер).

Исследование кислотно-основного состояния проводилось в венозной крови, которая более корректно отражает метаболические расстройства (табл 2). У детей контрольной группы забор крови не проводили, так как возрастные нормы КОС разработаны детально.

Таблица 2

Показатели кислотно-основного состояния крови у детей основной

группы на 4-7 день жизни

рН НСОз (ммоль/л) рС02 (мм рт. ст) р02 (мм рт. ст )

Первая подгруппа 7,35±0,06 20,65±4,22 40,80±5,99 40,3± 14,02

Вторая подгруппа 7,37±0,05 22,84±4,10 38,49±6,71 42,84±12,62

Статистика Р=1,724, р=0,088 Р=2,441, р=0,016 Р=1,638; р=0,105 Р=0,898, р=0,371

Согласно полученным данным, у детей, перенесших гипоксию средней степени тяжести, декомпенсированного ацидоза не отмечалось. Тем не менее, различия между подгруппами по уровню бикарбонатов венозной крови были достоверными. В первой подгруппе данный показатель составил 20,65±4,22 ммоль/л, во второй - 22,84±4,10 ммоль/л (Т=2,441; р=0,016). Особенно низ-

кие показатели (менее 19 ммоль/л) отмечались у детей с сохранявшимся в течение всего неонатального периода расширением желудочковой системы По результатам исследования получено положительное решение о выдаче патента на изобретение По нашему мнению, низкие показатели бикарбонатов крови могут сопровождаться снижением рН ликвора, что приводит к активации карбангидразы, повышению секреции спинномозговой жидкости и соответственно развитию компенсаторной вентрикуломегалии

В динамике различия по уровню бикарбонатов становятся недостоверными (р>0,1), хотя существующая тенденция к их снижению у детей с вен-трикуломегалией (22,45±2,6 ммоль/л по сравнению с 24,1±2,0 ммоль/л) остается до конца неонатального периода

По нашему мнению, перспективным является также исследование бикарбонатов мочи, так как сходными являются механизмы реабсорбции бикарбонатов почками и секреции их сосудистыми сплетениями головного мозга с участием фермента карбангидразы Итогом активации данного фермента является некоторое снижение диуреза и увеличение продукции ликвора Кроме того, одним из препаратов, наиболее широко используемых в терапии гидроцефального синдрома является диакарб - ингибитор карбангидразы, влияющий на активность фермента как в почечных канальцах, так и в сосудистых сплетениях головного мозга, оказывающий тем самым мочегонный и снижающий ликворопродукцию эффект

Однако сохранение регуляторных механизмов кислотно-основного го-меостаза возможно лишь в условиях неизмененных функций почек, которые могут нарушаться при перенесенной гипоксии Исходя из сходства морфологических и функциональных особенностей клеток тубулярного эпителия и сосудистых сплетений (на чем и основывается высокий клинический эффект применения диакарба при гидроцефалии), можно предполагать и общность механизмов повреждения этих клеток, особенно повреждений токсических

При исследовании функций почек была выявлена их полная сохранность Не было получено достоверных различий ни по активности ГГТ, ХЭ, ни по уровню выведения натрия и кальция (р>0,05) Таким образом, уровень выведения почками ионов бикарбонатов должен отражать процессы регуля-

ции кислотно-основного состава. Показательно, что исходно уровень экскреции бикарбонатов был несколько ниже у детей первой подгруппы: 3,69±5,82 ммоль/ммоль креатинина и 8,09±17,95 ммоль/ммоль креатинина для первой и второй подгрупп соответственно (р>0,05).

В динамике уровень бикарбонатов в моче у детей с вентрикуломегалией становится достоверно выше, чем у детей второй подгруппы, причем различия постепенно нарастают: на 4-7 день жизни Р=1,312; р=0,193; на 10-14 -¥=\,626; р=0,107 и, наконец, на 21-28 - Р=4,178; р=0,000 (рис.2).

Такое повышение могло объясняться несколькими причинами: «срывом» компенсаторных механизмов в условиях сохраняющейся тканевой гипоксии и метаболического ацидоза, нарушением функций почек вследствие их ги-поксического или токсического поражения и, наконец, воздействием лекарственных препаратов. Практически все дети из группы с вентрикуломегалией (в отличие от группы без вентрикуломегалии) получали терапию мочегонными средствами (диакарб), которая не могла не сказаться на функциональных показателях.

4 7 день 10-14 день 21-28 день

Рис. 2. Динамика уровня бикарбонатов мочи в неонатальном периоде (ммоль/ммоль креатинина)

Исследование влияния проводимой мочегонной терапии показало следующие результаты.

На фоне терапии диакарбом размеры желудочковой системы уменьшались быстро и значительно: с 4,18+1,4 мм до 3,64+0,93 мм для передних рогов боковых желудочков и с 12,63+2,29 до 11,05+1,96 мм для задних рогов боковых желудочков (р<0,05 в обоих случаях) Такого же выраженного клинического эффекта у детей, не получавших диакарб, не наблюдалось, однако положительная динамика наблюдалась у всех пациентов Компенсация состояния наступала к концу неонатального периода

В то же время было выявлено и негативное влияние диакарба на процессы компенсации метаболических расстройств у детей основной группы. Так, он достоверно повышал ИР в передней мозговой артерии, устраняя таким образом компенсаторную гиперперфузию головного мозга Кроме того, на фоне приема диакарба активность ГТТ, отражающей повреждение канальцевого эпителия, возрастало до 128,55 ЕД/мг креатинина, что можно объяснить неф-ротоксическим влиянием диакарба У детей, получавших диакарб, закономерным осложнением терапии являлся метаболический ацидоз

Таким образом, основными факторами, ведущими к развитию вентрику-ломегалии, являются морфо-функциональная незрелость головного мозга, отсутствие компенсаторного снижения ИР передних мозговых артерий, наличие метаболического ацидоза и активация фермента карбангидразы, выражающаяся в увеличении реабсорбции бикарбонатов почками (табл 3)

Таблица 3

Вероятность развития вентрикуломегалии при наличии факторов риска

Показатель Относительный риск Доверительные интервалы

Наличие 2 и более нейросоно-графических признака незрелости на 4-7 сутки жизни 1,70 1,16-2,45

ИР ПМА более 0,6 на 4-7 сутки жизни 3,03 2,11-4,31

Уровень бикарбонатов венозной крови менее 21 ммоль/л на 4-7 сутки жизни 2,90 1,66-5,02

Концентрация бикарбонатов мочи менее 5 ммоль/мкмоль креатинина на 4-7 сутки жизни 3,81 2,87 - 5,02

Механизм развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию средней степени тяжести, представляется нам следующим образом

У детей второй подгруппы перенесенная дыхательная и/или циркуля-торная гипоксия приводит к гипоксии тканевой, проявлением которой является развитие метаболического ацидоза Снижение рН (снижение уровня буферных оснований, гиперкарбия) в ткани мозга ведет к «запуску» механизмов компенсации, активации карбангидразы сосудистых сплетений головного мозга (секреция бикарбонатов и нормализация рН ликвора) и вазо-дилатации, приводящей к гиперперфузии головного мозга Присутствуют оба пути компенсации, видимой вентрикуломегалии не развивается (рис. 3).

По-другому выглядят механизмы компенсации у детей первой подгруппы (с вентрикуломегалией)

У них менее выражено или отсутствует сосудистое звено компенсации вследствие незрелости, характерной для данной группы детей, или вследствие возможного истощения механизмов компенсации (длительно сохраняющийся метаболический ацидоз, подтверждающийся пролонгированным снижением бикарбонатов венозной крови) В этом случае происходит смещение акцента на активацию карбангидразы, значительное усиление секреции лик-вора (бикарбонатов и жидкой части) и развитие вентрикуломегалии (рис 4)

Таким образом, для детей первой подгруппы характерен более выраженный метаболический ацидоз (уровень бикарбонатов менее 21 ммоль/л), отсутствие компенсаторной гиперперфузии головного мозга. При этом у ряда детей компенсация состояния проходит быстрее, тенденция к уменьшению размеров желудочковой системы отмечается уже к концу второй недели жизни Если этого не происходит, показано проведение короткого курса дегидратации

Следует учитывать, что возможны и другие механизмы развития вентрикуломегалии при непосредственном поражении структур, отвечающих за ликворный гомеостаз

Все вышесказанное позволило нам сделать следующие выводы.

17

Рис 3. Механизмы компенсации тканевой гипоксии у новорожденных без вен-трикуломегалии

Рис 4 Механизм компенсации метаболического ацидоза у детей с вентрикуло-мегалией

Выводы

1 Вентрикуломегалия развивается примерно у 28% детей, перенесших перинатальную гипоксию средней степени тяжести, сохраняясь к концу не-онатального периода у 15% детей. При этом 63,5% детей имеет умеренное и выраженное расширение желудочковой системы, 36,5% - легкое расширение передних рогов боковых желудочков головного мозга

2. Для детей с вентрикуломегалией, в отличие от новорожденных с нормальными размерами желудочковой системы, характерно отсутствие компенсаторной постгипоксической гиперперфузии головного мозга, проявляющейся снижением индекса резистентности крупных мозговых артерий (особенно передних мозговых артерий), что может быть связано с их относительной морфофункциональной незрелостью или истощением механизмов компенсации на фоне пролонгированного метаболического ацидоза

3. Снижение уровня бикарбонатов венозной крови может служить маркером развития и длительного сохранения вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию средней степени тяжести. Снижение выведения бикарбонатов с мочой до начала медикаментозной терапии отражает компенсаторное повышение активности карбангидразы почечных канальцев в ответ на гипоксию

4 Уменьшение размеров желудочков головного мозга в динамике идет параллельно с компенсацией клинической симптоматики, постепенным повышением индекса резистентности с увеличением систоло-диастолической разницы скоростей кровотока в крупных мозговых артериях и нормализацией уровня бикарбонатов венозной крови Нормализация данных показателей происходит к концу неонатального периода

5. Применение диакарба у новорожденных с вентрикуломегалией, перенесших гипоксию средней степени тяжести, показано лишь в случае нарушения компенсаторных реакций организма

Практические рекомендации

1. При проведении нейросонографического обследования детей с вентрику-ломегалией особое внимание должно уделяться определению признаков незрелости визуализация латеральной борозды, полости прозрачной перегородки в виде треугольника, неоднородности сосудистых сплетений, легкой асимметрии боковых желудочков

2 При снижение уровня бикарбонатов сыворотки крови ниже 21 ммоль/л на 4-7 день жизни новорожденные дети имеют высокий риск развития и длительного сохранения вентрикуломегалии

3 Диакарб может быть рекомендован новорожденным, перенесшим гипоксию средней степени тяжести и имеющим умеренную или выраженную вентрикуломегалию, не ранее 14 дней жизни при отсутствии тенденции к нормализации размеров желудочков и признаков компенсаторных изменений гемодинамики (снижение ИР за счет увеличения диастолической скорости кровотока)

4 Детям, перенесшим гипоксию средней степени тяжести, не должны рекомендоваться длительные курсы диакарба

Список работ, отражающих материалы диссертации

1 Применение ингибиторов карбангидразы у новорожденных, перенесших гипоксию // Педиатрическая фармакология - 2005 - Приложение Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии», Москва, 2005 - с.127 (соавт Халецкая О В., Козлова ЕМ)

2 Особенности нейросонографической картины у новорожденных с формирующимся гидроцефальным синдромом// Актуальные вопросы психиатрии и наркологии Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Бехтеревские чтения на Вятке», ч 2, Москва-Киров, 2005 -с.177-179 (соавт Халецкая О В , Козлова Е М.)

3 Изменения церебральной гемодинамики у новорожденных с риском развития гидроцефального синдрома// Ремедиум Приволжье Специальный выпуск журнала «Медицина - женщинам», 2005 - с 32 (соавт Суслова М А, Запевалова ТА)

4 Формирование органной патологии у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию.// Материалы междисциплинарной научно-практической конференции стран СНГ «Перспективы и пути развития неотложной педиатрии». - Санкт-Петербург, 2006 - с 104-106 (соавт Козлова Е М, Халецкая О В , Князева Е В., Шкалова Л В., Солодова ЕВ)

5 Особенности нейросонографической картины у новорожденных в критических состояниях // В сб. научных работ «Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии», 3 выпуск / под ред Прахова А В , Артифексова СБ - ННовгород, 2006- с315-318 (соавт. Халецкая OB, Козлова Е М , Князева Е.В , Солодова ЕВ)

6 Особенности мозгового кровотока у новорожденных с вентрикуломегали-ей // Казанский медицинский журнал - 2006 - том LXXXVII. - Приложение Материалы III региональной конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» - Казань, 2006 - с 140-141 (соавт Халецкая О В , Козлова Е М , Запевалова Т А.)

7 Клинико-нейросонографичекие и биохимические маркеры развития вен-трикуломегалии у новорожденных с перинатальным поражением центральной нервной системы// Нижегородский медицинский журнал -2006, №8. - с. 181-183 (соавт Халецкая О В , Козлова Е М )

8 Клинико-патогенетические аспекты формирования гипертензионно-гидроцефального синдрома у новорожденных детей с постгипоксическим поражением головного мозга // Ремедиум Приволжье Сборник материалов и тезисов педиатрического форума «Здоровье детей - шаг в будущее» - Н Новгород, 2007 - с 36 (соавт Халецкая О В , Козлова ЕМ)

9 Влияние актовегина на церебральный кровоток у новорожденных перенесших гипоксию // XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов - Москва, 2007. - с 100 (соавт. Халецкая О В , Козлова Е М , Суслова М А, Запевалова ТА)

10 Церебральная гемодинамика у детей, перенесших перивентрикулярные кровоизлияния и гипоксически-ишемическое поражение ЦНС в неона-тальном периоде // Казанский медицинский журнал -2006 -том 87 -Приложение Материалы III региональной научно-практической конфе-

ренции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» - Казань, 2006 -с 150-151 (соавт Шевченко А А , Халецкая О В ) 11 Изменения церебральной гемодинамики у новорожденных с перинатальным поражением ЦНС // Казанский медицинский журнал -2005 -том.ЬХХХУ1.-Приложение. Материалы II региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе»- Казань, 22-23 ноября 2005г ,с 5-6 (без соавт)

Список сокращений

V шах - максимальная систолическая скорость

Уш1п — минимальная диастолическая скорость

НСОз — ионы бикарбонатов

ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ГГТ - гамма - глютамилтрансфераза

ИР - индекс резистентности

ПВЛ - перивентрикулярная лейкомаляция

ПВК - перивентрикулярное кровоизлияние

ХЭ — холинэстераза (псевдохолинэстераза)

ЦНС - центральная нервная система

Подписано к печати 14 12 07 Формат 60х84'Лб Бумага писчая Печать офсетная Гарнитура «Тайме» Уел печ л 1. Тираж 100 экз Заказ 205

Полиграфический участок НГМА 603005, Н Новгород, ул Алексеевская, 1

Актуальность темы. Перинатальное гипоксическое поражение головного мозга - проблема, долгое время остающаяся в центре внимания исследователей, как в нашей стране, так и за рубежом. Это связано с относительно высокой распространенностью заболевания и серьезностью его последствий. Гипоксически-ишемические повреждения в перинатальном периоде являются основной причиной, приводящей в дальнейшем к неврологическим осложнениям [12, 13, 14, 16, 96].

В настоящее время установлена тесная связь гипоксии с развитием энцефалопатии, гидроцефалии, эпилепсии, нарушений мозгового кровообращения у детей старшего возраста [4, 5, 6, 7, 15, 17, 20].

Одним из ведущих синдромов перинатального поражения ЦНС гипокси- -ческого генеза является гидроцефальный, основным проявлением которого является расширение желудочковой системы, определяемое нейросоногра-фически. Частота развития гидроцефального синдрома по данным разных авторов колеблется от 0,28 до 3 на 1000 родившихся живыми. К году число детей с синдромом увеличивается до 1 % [10, 11, 16].

При этом исследования зарубежных авторов показали, что вентрикуло-мегалия в раннем возрасте приводит к нарушению становления когнитивных и моторных функций у дошкольников и школьников и определяет соматическое здоровье детей в последующем [39, 100]. Несвоевременная диагностика и лечение могут привести к развитию различных психо-неврологических расстройств - от минимальной мозговой дисфункции до тяжелых форм детского церебрального паралича [8, 11, 29, 30, 39, 100].

Основной причиной формирования и прогрессирования гидроцефального синдрома являются нарушения продукции, циркуляции и реабсорбции ликвора [39, 41]. Они могут быть связаны как непосредственно с поражением структур, отвечающих за ликворный гомеостаз, так и с общими метаболическими изменениями, характерными для раннего постгипоксического периода.

Важный вклад в патогенез заболевания вносят и изменения церебральной гемодинамики. Так, увеличение кровенаполнения бассейнов мозговых сосудов приводит к развитию внутричерепной гипертензии. Гиперперфузия сосудистых сплетений, в свою очередь, ведет к повышению образования спинномозговой жидкости. В тоже время данные о мозговом кровотоке у новорожденных перенесших гипоксию, достаточно противоречивы [74, 77, 99].

В целом, механизмы формирования вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию средней степени тяжести, изучены недостаточно.

В то же время подходы к лечению должны основываться на четком понимании механизмов развития процесса.

Поскольку основным лекарственным препаратом для лечения гидроце-фального синдрома остается ингибитор карбангидразы - диакарб, оказы- -вающий непосредственное влияние на кислотно-щелочное состояние крови, ликвора, мочи, показания и противопоказания к его применению у детей в зависимости от сроков развития и тяжести патологического процесса нуждаются в дальнейшем уточнении.

Цель исследования - на основании клинических и нейросонографиче- . ских данных, показателей мозговой гемодинамики, биохимических маркеров изучить формирование и развитие вентрикуломегалии у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением головного мозга средней степени тяжести в остром периоде заболевания.

Задачи исследования:

1. Представить клинико-нейросонографическую характеристику и динамику формирования вентрикуломегалии у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением головного мозга средней степени тяжести в остром периоде.

2. Изучить функциональное состояние мозговой гемодинамики с помощью допплерографии и оценить влияние терапии на ее показатели.

3. Изучить биохимические маркеры, содержание бикарбонатов в крови и моче, и их динамику показателей в процессе терапии.

4. Выявить взаимосвязь между клиническими данными, нейросонографиче-ской картиной, биохимическими маркерами и параметрами церебрального кровотока.

Научная новизна о Установлены особенности формирования вентрикуломегалии у детей со средней степенью тяжести перинатального гипоксического поражения головного мозга. Впервые показана динамика клинических, нейросонографических, гемо-динамических показателей и биохимических маркеров в процессе формировании вентрикуломегалии. ® Представлены клинико-нейросонографические и биохимические изменения у пациентов на фоне различных схем терапии. • Впервые предложен способ прогнозирования развития вентрикуломегалии у новорожденных со средней степенью тяжести перинатального гипоксического поражения головного мозга. ® Обоснованы методы контроля эффективности терапии гидроцефального синдрома у новорожденных.

Практическая значимость исследования

Разработан способ прогнозирования развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию средней степени тяжести («Способ прогнозирования развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию». Приоритетная справка №2006110001/15(010857) от 28.03.2006 (соавт. Козлова Е.М., Халецкая О.В., Булдынская Л.И., Шевченко A.A.)).

Обоснованы подходы к терапии вентрикуломегалии у детей данной группы.

Раннее прогнозирование развития вентрикуломегалии, своевременное начало терапии под контролем ее эффективности позволяет достигнуть ранней компенсации заболевания, избежать тяжелых неврологических нарушений и способствует снижению инвалидизации.

Апробация работы. Основные положения работы были доложены на III научно-практической конференции Приволжского федерального округа «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2006), Педиатрическом форуме Приволжского федерального округа «Здоровье детей - шаг в будущее» (Нижний Новгород, 2007), клинико-больничной конференции МЛПУ «Детская городская клиническая больница №1» (2007), заседании общества неонатологов (Нижний Новгород, 2007), расширенном заседании кафедры госпитальной педиатрии, заседании проблемной комиссии «Охрана здоровья матери и ребенка» Нижегородской государственной медицинской академии (2007).

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы МЛПУ «Детская городская клиническая больница №1» г. Нижнего Новгорода, используются в образовательном процессе на кафедре госпитальной педиатрии Нижегородской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие вентрикуломегалии чаще происходит у новорожденных, имеющих клинические и нейросонографические признаки незрелости и отсутствие компенсаторного увеличения мозгового кровотока в ответ на перенесенную умеренную перинатальную гипоксию.

2. Снижение уровня бикарбонатов венозной крови на первой неделе жизни позволяет прогнозировать развитие вентрикуломегалии у новорожденных.

3. Терапия вентрикуломегалии должна проводиться под контролем доппле-рографических и биохимических показателей.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в т.ч. 5 печатных работ в журналах, рекомендованных ВАК.

Выводы

1. Вентрикуломегалия развивается примерно у 28% детей, перенесших перинатальную гипоксию средней степени тяжести, сохраняясь к концу не-онатального периода у 15% детей. При этом 63,5% детей имеет умеренное и выраженное расширение желудочковой системы, 36,5% - легкое расширение передних рогов боковых желудочков головного мозга.

2. Для детей с вентрикуломегалией, в отличие от новорожденных с нормальными размерами желудочковой системы, характерно отсутствие компенсаторной постгипоксической гиперперфузии головного мозга, проявляющейся снижением индекса резистентности крупных мозговых артерий (особенно передних мозговых артерий), что может быть связано с их относительной морфофункциональной незрелостью или истощением* механизмов компенсации на фоне пролонгированного метаболического ацидоза.

3. Снижение уровня бикарбонатов венозной крови может служить маркером развития и длительного сохранения вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию средней степени тяжести. Снижение выведения бикарбонатов с мочой до начала медикаментозной терапии отражает компенсаторное повышение активности карбангидразы почечных канальцев в ответ на гипоксию.

4. Уменьшение размеров желудочков головного мозга в динамике идет параллельно с компенсацией клинической симптоматики, постепенным повышением индекса резистентности с увеличением систоло-диастолической разницы скоростей кровотока в крупных мозговых артериях и нормализацией уровня бикарбонатов венозной крови. Нормализация данных показателей происходит к концу неонатального периода.

5. Применение диакарба у новорожденных с вентрикуломегалией, перенесших гипоксию средней степени тяжести, показано лишь в случае нарушения компенсаторных реакций организма.

Практические рекомендации

1. При проведении нейросонографического обследования детей с вентрику-ломегалией особое внимание должно уделяться определению признаков незрелости: визуализация латеральной борозды, полости прозрачной перегородки в виде треугольника, неоднородности сосудистых сплетений, легкой асимметрии боковых желудочков.

2. При снижение уровня бикарбонатов сыворотки крови ниже 21 ммоль/л на 4-7 день жизни новорожденные дети имеют высокий риск развития и длительного сохранения вентрикуломегалии.

3. Диакарб может быть рекомендован новорожденным, перенесшим гипоксию средней степени тяжести и имеющим умеренную или выраженную вентрикуломегалию, не ранее 14 дней жизни при отсутствии тенденции к нормализации размеров желудочков и признаков компенсаторных изменений гемодинамики (снижение ИР за счет увеличения диастолической скорости кровотока).

4. Детям, перенесшим гипоксию средней степени тяжести, не должны рекомендоваться длительные курсы диакарба.