Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-патогенетическая значимость липидвысвобождающей способности лейкоцитов в комплексной оценке течения атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетическая значимость липидвысвобождающей способности лейкоцитов в комплексной оценке течения атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца
На правах рукописи
ОБУХОВА Оксана Валентиновна
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ЛИПИДВЫСВОБОЖДАЮЩЕЙ СПОСОБНОСТИ ЛЕЙКОЦИТОВ В КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКЕ ТЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
14.00.06 - кардиология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Пермь 2008
003457702
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика ЕЛ. Вагнера Росздрава»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
профессор Мишланов Виталий Юрьевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук
профессор ГОУ ВПО «КГМА Росздрава» Соловьёв Олег Владимирович
доктор медицинских наук профессор ГОУ ВПО
«ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» Рямзипа Ирина Николаевна
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава»
Защита состоится 2008 года в /^^часов на заседании
диссертационного совета Д 2(Ж.067.02/в Пермской государственной медицинской академии (614000, г. Пермь, ул. Куйбышева, 39).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной медицинской академии (614000, г. Пермь, ул. Коммунистическая, 26).
Автореферат разослан
Ж» ¿СЯЛЬ^Л^ 2008
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук
профессор Владимир Валерьевич Щёкотов
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Высокие показатели заболеваемости и смертности при ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне стремительного прогресса в познании механизмов её развития и внедрения новых методов лечения беспокоят учёных всех стран мира. Несмотря на то, что с 2004 года отмечается положительная тенденция в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, ИБС стойко занимает первое место (49,2 %) в структуре болезней системы кровообращения [Чазов Е.И., 2007]. Сравнительные патоморфологические исследования, проведённые Всемирной организацией здравоохранения, показали, что в России атеросклероз развивается в более молодом возрасте и протекает тяжелее, часто вызывая инфаркт миокарда у лиц не старше 50 - 55 лет [Галявич A.C., 2006].
Во многих клинических, патоморфологических и эпидемиологических исследованиях доказана тесная взаимосвязь между риском развития ИБС и нарушением обмена липопротеинов [Ezzatti М., 2002; Conroy R.M., 2003; Psaty В.М., 2004]. Однако в настоящее время возникновение и прогрессирование атеросклеротического поражения связывают не только с воздействием на сосудистую стенку липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), но и с развитием воспалительного ответа в пораженной артерии [Волков В.И., 2002; Auer J., 2003; Tokac М., 2003; Закирова Н.Э. 2006; Кухарчук В.В., 2007]. В патогенезе атеросклероза широко обсуждаются механизмы бактериального, вирусного, метаболического и других вариантов воспалительного процесса [Gabrielli М.,
2005; Sun Y., 2005; Jara L.J., 2006; Matsuura E., 2007]. Идет активный поиск консервативных способов лечения атеросклероза, основанный на изучении воспалительных механизмов поражения сосудистой стенки и формирования органных осложнений этого заболевания.
Накопленные данные о роли нейтрофилов в атерогенезе свидетельствуют об их активном участии в процессах дестабилизации атеросклеротической бляшки [Avanzas Р., 2004; Ueda M., 2004; Sugano R. 2005; Paulsson J., 2007; Vi dem V., 2007; Martin-Ventura J.L., 2007]. Однако, детальные механизмы, запускающие и регулирующие этот процесс, изучены не достаточно.
В клинической практике для предсказания сердечно-сосудистых событий особенно актуально определение «активного» течения атеросклероза с формированием нестабильных бляшек. В связи с этим возникает интерес к состоянию некоторых параметров иммунной системы у больных ИБС, многообразные реакции которой участвуют в физиологических и патологических процессах организма человека.
Цель исследования
Изучить патогенетическое и клиническое значение нарушений липидвысвобождающей способности лейкоцитов (JIBCJ1) у больных ИБС.
Задачи исследования
1. Оценить клинические проявления функциональных нарушений
лейкоцитов (противоинфекцинной защиты) у больных ИБС.
4
2. Изучить механизмы формирования ЛВСЛ. Оцепить нормальные значения показателя у практически здоровых в возрасте 41-60 лет.
3. Исследовать функциональную активность лейкоцитов, особенности их липидвысвобождающей способности у больных ИБС. Оценить прогностическое значение ЛВСЛ в диагностике нестабильных состояний у больных ИБС.
4. Провести анализ распространенности и тяжести атеросклеротического поражения магистральных артерий (сонных, бедренных) при ИБС.
5. Исследовать динамику показателей липидного спектра крови, гемостаза и их особенности у больных ИБС с сопутствующими инфекционно-воспалительными заболеваниями.
6. Установить взаимосвязи состояния липидного спектра, гемостаза, результатов ультразвукового сканирования магистральных сосудов и функциональной активности лейкоцитов у больных ИБС.
Научная новизна
С целью изучения взаимосвязей между реагирующими системами проведено синхронное изучение некоторых параметров иммунитета, гемостаза и липидного спектра крови у больных ИБС и выполнен сравнительный анализ их состояния при стенокардии напряжения и нестабильной стенокардии.
Впервые изучена ЛВСЛ у больных ИБС, выявлено, что повышение этого
показателя ассоциируется с развитием нестабильной стенокардии и тяжестью
атеросклеротического поражения магистральных артерий. Предложен новый
способ диагностики нестабильной стенокардии.
Практическая значимость работы
Результаты работы позволяют считать изучение ЛВСЛ важным дополнительным методом обследования больных ИБС, который позволяет повысить точность диагностики нестабильной стенокардии и указывает на тяжесть атеросклеротического поражения магистральных артерий.
Изучено влияние хронических инфекционно-воспалительных заболеваний на основные параметры гемостаза и липидного спектра крови у больных ИБС, определен их значительный вклад в развитие тромбофилического состояния у данных пациентов.
Положения, выносимые на защиту
1. Нарушение противоинфекционной защиты у больных ИБС проявляется формированием хронических очагов инфекции и сопровождается лабораторно-воспалительным синдромом. Изменения количественных характеристик и функциональной активности лейкоцитов у больных ИБС тесно связаны с сопутствующими инфекционно-воспалительными заболеваниями.
2. ЛВСЛ является признаком лабораторно-воспалительного синдрома у больных ИБС и представляет собой механизм формирования белково-липидных комплексов (БЛК) нейтрофилами в условиях метаболического стресса. Регуляция ЛВСЛ осуществляется провоспалительными цитокинами (ИЛ 1, ИЛ 2, ФНО-а).
3. Нарушение ЛВСЛ у больных ИБС тесно взаимосвязано с атеросклеротическим поражением магистральных артерий.
4. Состояние липидного спектра крови при ИБС взаимосвязано с воспалительными тестами и характеризуется проатерогенными изменениями.
5. Изменения в системе гемостаза при ИБС взаимосвязаны с воспалительными тестами, показателями липидного спектра крови и характеризуются тромбофилической направленностью.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения кардиологии ГУЗ «Ордена Знак Почёта» Пермской краевой клинической больницы. Теоретические положения используются в программах обучения на кафедре госпитальной терапии № 1 ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава».
Связь работы с научными программами
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава», номер государственной регистрации 01.2.00305520.
Личный вклад автора в исследование
Автором самостоятельно обозначена актуальная научная проблема и поиск
методов решения задач исследования. Выполнено общеклиническое
обследование, исследование фагоцитарной активности и липидвысвобождающей способности лейкоцитов, создание компьютерной базы данных, статистическая обработка данных, анализ полученных результатов.
Апробация работы и публикации
Апробация работы проведена на совместном заседании научного координационного совета по кардиологии и кафедр госпитальной терапии № 1, госпитальной терапии № 2 с курсом ВПТ ГОУ ВПО «ПГМА им. Е.А. Вагнера Росздрава» от 6 ноября 2008г.
По теме диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК.
Структура и объём диссертации
Диссертация представляет рукопись на русском языке объёмом 160 страниц машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 64 отечественных и 190 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 42 таблицами, 8 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы, методы и дизайн исследования
В исследование включено 58 пациентов в возрасте от 41 до 66 лет (средний
возраст 55,4±8,5 лет, 44 мужчины). В соответствии с поставленной задачей
были сформированы 3 группы наблюдения: первая группа - 30 больных со стенокардией напряжения I-III функциональных классов (ФК), вторая группа -28 больных с нестабильной стенокардией. С целью изучения влияния хронических очагов инфекции на динамику изучаемых показателей, из числа обследованных была выделена группа больных ИБС с сопутствующими хроническими инфекционио-воспалительными заболеваниями - 20 человек (18 мужчин, средний возраст 55,2±8,3 года).
В исследование включены больные с достоверным диагнозом стенокардия напряжения, прогрессирующая стенокардия и стенокардия de novo. Во всех случаях диагноз ИБС устанавливали на основании комплексного клинико-инструментального и лабораторного обследования в соответствии с Российскими рекомендациями комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (2004, 2008 г.). Исследование J1BCJI проводилось в течение первых 3 суток госпитализации.
В первой группе преобладали пациенты со стенокардией напряжения И ФК (66%), во второй - с прогрессирующей стенокардией (79%). В обеих группах преобладали мужчины (76% и 70% соответственно). Средний возраст больных первой группы 54,9±7,6 года, второй - 55,8±9,4 лет.
Для сравнительной оценки ЛВСЛ обследовано 40 практически здоровых в возрасте от 22 лет до 65 лет. Группу контроля составили 20 человек в возрасте 41-65 лет (средний возраст 55,1±7,4 лет, 75% мужчин).
Решение задач для реализации поставленной цели осуществлялось
применением комплексного клинического обследования больных с
одновременным изучением количества и функциональной активности лейкоцитов (ФАЛ), системы гемостаза, липидограммы и данных ультразвукового дуплексного сканирования магистральных артерий (УЗ ДС).
С целью выявления клинических признаков нарушений функциональной активности лейкоцитов было проведено анкетирование (Мишлапов В.Ю., 2002). Анкета включала 20 вопросов, выявляющих общие признаки и предрасполагающие факторы иммунной недостаточности, симптомы хронических очагов инфекции.
Оценка функциональной активности лейкоцитов проводилась по показателям процента фагоцитоза (Ф%), фагоцитарному числу (ФЧ), фагоцитарному индексу (ФИ) и индексу активности фагоцитов (ИАФ). Принцип метода описан в справочнике В.В. Меньшикова "Лабораторные методы исследования в клинике", 1987г. Вычисление ИАФ проводилось по методу В.Н. Каплина и соавт. (авторское свидетельство № 1837231 AI, 1993г.):
Сумма объектов фагоцитоза, поглощенных активными фагоцитами (с поглощением 2-х и более объектов на клетку)
ИАФ --
Сумма неактивных и малоактивных фагоцитов (с поглощением не более одного объекта)
Определение липидвысвобождающей способности лейкоцитов сыворотки крови проводилось по авторскому методу A.B. Туева, В.Ю. Мишланова (патент № 2194995, 2002г.). Метод основан на определении
белково-липидных комплексов (БЛК), высвобождаемых нейтрофилами в условиях 3-суточной культуры клеточной взвеси в питательной среде. Из венозной крови пациента выделяли клеточную суспензию, обогащенную лейкоцитами в концентрации 50000 в 1 мкл, инкубировали в течение 62ч при 37°С, собирали надосадочную жидкость, определяли в ней уровень общего холестерина (ОХС) холестериноксидазным методом. Изучали влияние ИЛ ip, ИЛ 2 (ронколейкина) и ФНО-а на JIBCJI in vitro.
Состояние системы гемостаза оценивали по спонтанной агрегации тромбоцитов (CAT, %) по методу К.К. Wu, Т.С. Hoak (1974) в модификации Л.М. Хараша и соавт. (1982), аутокоагуляционному тесту (АКТШ, сек.) по методу В. Berkarda с соавт. (1965), активированному парциальному тромбопластиновому времени (АПТВ) по методу J. Caen и соавт. (1968), протромбиновому времени (ПТВ) (A. Quik, 1966), тромбиновому времени (ТВ) (В.П. Балуда и соавт., 1980) и уровню фибриногена (Фн) (Р.А. Рутберг, 1961), ХНа-калликреин-зависимому фибринолизу (ХЗФ) (D. Ogston, 1969 в модификации А.Г. Архипова и Г.Ф. Ерёмина, 1985).
Изучение липидного спектра крови. ОХС определяли холестериноксидазным методом, с использованием стандартных наборов фирмы Human, уровень ХС ЛПВП оценивали по методике, основанной на способности ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП осаждаться гепарином в присутствии ионов Mg, оставляя в надосадочцой жидкости ХС ЛПВП. Триглицериды (ТГ) определяли с помощью стандартного набора реактивов фирмы «Lachema»
(Чехия). Количество ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и индекс атерогенности (ИА) определяли расчетными методами.
У 15 больных ИБС выполнено УЗ ДС сонных и бедренных артерий с помощью ультразвукового сканера Hewlett Packard Sonos 4500. Оценивали структуру атеросклеротической бляшки (АСБ), состояние комплекса интима-медиа (КИМ) общих сонных артерий (ОСА). Распространенность атероскл ер отеческого поражения магистральных артерий косвенно оценивали по сумме произведений наибольшего вертикального и горизонтального размеров сагиттального сечения атеросклеротических бляшек по формуле:
S = al*a2 + Ь1*Ь2 + cl*c2 + dl*d2 где S — условный «объем» атеросклеротического поражения (см2); al, bl, cl, dl - наибольший вертикальный размер сагиттального сечения АСБ (см); a2,b2,c2,d2-наибольший горизонтальный размер сагиттального сечения АСБ (см).
Работа проводилась на основе добровольного информированного согласия больного в соответствии с п. 4.6.1 приказа № 163 (ОСГ91500.14.0001-2002)МЗРФ.
Статистическая обработка материала. Результаты исследования обработаны с использованием статистической программы «Statistica v. 6.0». Количественные признаки представлены в виде средней арифметической (M) ± стандартное отклонение (а), качественные - абсолютной частотой встречаемости признака и процентами. Проводилась оценка распределения выборки. Оценка достоверности различий между группами наблюдения проводилась на основании определения критерия t Стьюдента для парных и
непарных сравнений, непараметрического критерия Манна-Уитни, Вилкоксона.
12
Достоверность различий устанавливалась при р<0,05. Корреляционный анализ осуществлялся методом Пирсона (г) и Спирмена (Я). Определение операционных характеристик для оценки точности диагностических критериев проводилось согласно описанию метода В.В.°Власова (2000).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ Состояние липидного спектра крови при ИБС
Средние значения липидограммы в общей группе больных ИБС отличались от контрольных достоверными высокими уровнями ОХС (р=0,009), ХС ЛПОНП (р=0,001), ХС ЛПНП (р=0,001), триглицеридов (ТГ) (р=0,00005), индекса атерогенности (ИА) (р=0,00008) и снижением ХС ЛПВП (р=0,003) (табл. 1).
Таблица 1
Показатели липидного спектра крови больных ИБС
Показатели Общая группа больных ИБС (п=58) Практически здоровые (п=20) Р
ОХС, ммоль/л 5,8±1,2 5,1 ±0,8 0,009
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,7±1.1 3,2±0,7 0,027
ХС ЛПОНП, ммоль/л 1,03±0,56 0,51 ±0,31 0,001
ТГ, ммоль/л 2,19±1,07 1,13±0,68 0,00005
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,15±0,32 1,38±0,32 0,003
ИА 4,3±1,7 2,8±0,9 0,00008
Примечание: здесь и далее заливкой выделены статистически значимые результаты.
Достоверных различий между показателями липидного спектра крови при стабильной и нестабильной стенокардии не выявлено.
ОХС и ХС ЛПОНП ассоциировались с воспалительными изменениями крови. Корреляционные взаимоотношения ОХС и СОЭ (г=0,5281, р=0,036)
выявлены в группе нестабильной стенокардии, ХС ЛПОНП и СОЭ (г=0,4351, р=0,043) - при стенокардии напряжения.
Т.о., изменения показателей липидограммы у больных ИБС соответствуют современным представлениям о потенциально атерогенных нарушениях липидного спектра крови, но не зависят от течения стенокардии.
Состояние системы гемостаза при ИБС
Прокоагуляционные изменения в системе гемостаза у больных ИБС проявлялись активацией внешнего коагуляционного каскада - укорочение ПТВ (р=0,002), что косвенно указывает на повреждение сосудистой стенки, и гиперфибриногенемией (р=0,046) по сравнению с контрольными значениями (табл. 2).
Таблица 2
Показатели системы гемостаза больных ИБС
Показатели Общая группа больных ИБС (п=58) Практически здоровые(п=20) Р
CAT, % 34,2±17,5 36,2±18,2 0,560
ХЗФ, мин. 10,7±6,8 11,5±1,2 0,652
Фибриноген, г/л 4,0±1,1 3,5±0,9 0,046
АКТ, сек. 10,2±1,1 10,3±1,2 0,787
АПТВ, сек. 40,8±9,2 39,4±6,1 0,506
ПТВ, сек. 17,9±2,3 19,6±2,7 0,002
ТВ, сек. 18,2±3,6 18,2±2,6 0,970
Различия между группами стабильной и нестабильной стенокардии заключались в достоверном укорочении ТВ (р=0,009) в первой группе, что указывает на снижение антитромбина III, и увеличением времени ХЗФ (р=0,037) у больных второй группы. У пациентов с нестабильной стенокардией
отмечено дальнейшее увеличение концентрации фибриногена, достоверно превышая контрольные величины (р=0,026), что свидетельствует о нарастании воспалительных изменений при развитии нестабильного состояния (табл. 3).
Таблица 3
Показатели системы гемостаза при стабильной и нестабильной стенокардии
Показатели Стенокардия напряжения (п=30) Нестабильная стенокардия (п=28) Р 1-конт-роль Р 2-конт-роль
1 2
САТ, % 30,9±15,7 37,7±18,9 0,222 0,759
Р 1-2=0,142
ХЗФ, мин. 8,9±2,8 | 12,6±9,1 0,183 0,662
р,.2=0,037
Фибриноген, г/л 3,8±1,0 | 4,2±1,2 0,268 0,016
Р1-2=0,186
АКТю, сек. Ю,2±1,0 I 10,2±1,1 0,799 0,845
Р1-2=0,9б1
АПТВ, сек. 39,3±7,3 | 42,3±10,8 0,945 0,241
Р1-2=0,219
ПТВ, сек. 17,7±2,3 | 18,1±2,3 0,005 0,026
Р1-2=0,538
ТВ, сек. 17,0±2,4 | 19,4±4,3 0,062 0,168
Р1-2=0,009
Корреляционный анализ показал зависимость увеличения СОЭ при нестабильной стенокардии от времени ХЗФ (г=0,5853, р=0,001) и повышения концентрации фибриногена (г=0,4457, р=0,02).
Наиболее выраженные корреляционные взаимоотношения между фибриногеном и показателями липидограммы выявлены в группе нестабильной стенокардии. Концентрация фибриногена умеренно коррелировала с уровнями ОХС (г=0,7182, р=0,002), ТГ (г=0,5920, р=0,016), ХС ЛПОНП (г=0,6054, р=0,013) и ИА (г=0,6407, р=0,007). Средняя отрицательная связь между ОХС и ПТВ (г= -0,5936, р=0,015) представляет, возможно, альтернативный путь
активации VII фактора липопротеинами низкой плотности.
Состояние противоиифекционной защиты у больных ИБС
Анкетирование выявило признаки нарушения противоинфекционной защиты у 31% больных ИБС. При клинико-лабораторном обследовании сопутствующие инфекционно-воспалительные заболевания наблюдались у 34,5% больных ИБС (20 человек). Среди пациентов с инфекционно-воспалительными заболеваниями чаще других выявлялись хронический пиелонефрит в стадии латентного воспаления - 35% (7 наблюдений), хронический бронхит в стадии ремиссии - 35% (7 случаев) и хронический холецистит у 15% (у 3 пациентов).
ФАЛ и воспалительные тесты при ИБС
У больных ИБС выявлено увеличение общего количества лейкоцитов (ОКЛ) периферической крови (р=0,001), за счет популяций нейтрофилов (р=0,028), моноцитов (р=0,000006) и лимфоцитов (р=0,001) по сравнению с контрольными значениями (табл. 4).
Таблица 4
Лейкоциты крови, СОЭ в общей группе больных ИБС
Показатели Общая группа больных ИБС (п=58) Практически здоровые (п=20) Р
Лейкоциты, *10'/л 6,8±1,6 5,5±1,5 0,001
Эозинофилы, в 1 мкл 177,7±139,8 141,2*132,6 0,096
Нейтрофилы, в 1 мкл 3890,6±1206,9 3222,5± 1467,3 0,029
Моноциты, в 1 мкл 418,5±221,0 228,2±145,8 0,000006
Лимфоциты, в 1 мкл 2299,9±815,7 1828,5±486,7 0,001 .
ИСЯ 0,05±0,05 0,047±0,043 0,723
СОЭ, мм/ч 17,9±11,2 4,6±2,2 0,000008
Достоверные различия между группами пациентов со стабильной и нестабильной стенокардией выявлены по величине СОЭ (р=0,003) (табл. 5).
Таблица 5
Лейкоциты крови, СОЭ при стабильной и нестабильной стенокардии
Показатели Стенокардия напряжения (п=30) Нестабильная стенокардия (п=28) Р 1-контроль Р 2-конт-роль
1 2
Лейкоциты, *10'/л 6,8±1,б 6,7±1,6 0,001 0,004
РГ.2=0,829
ИСЯ 0,038±0,02 | 0,062±0,06 0,335 0,216
Р 1-2-0,051
Эозинофилы, в 1 мкл 178,1±137,4 | 177,2±144,9 0,074 0,300
Р.-2=0,475
Нейтрофилы в 1 мкл 3893,9±1209,3 | 3887,2±1227,6 0,096 0,059
р,.2=0,774
Моноциты, в . 1 мкл 384,6±226,6 | 453,6±218,9 0,0005 0,000004
.. Р 1-2=0,294
Лимфоциты, в 1 мкл 2294,1±602,8 2305,8± 1002,3 0,001 0,011
Р1.2=0,979
СОЭ, мм/ч 13,5±7,4 | 22,3±12,8 0,00002 0,000001
рм=0,003
У 25,9% больных ИБС наблюдалось повышение ОКЛ более 8*10%, у 44,8% - абсолютный нейтрофилёз более 4000 в 1 мкл. С одинаковой частотой выявлялись моноцитоз свыше 600 в 1 мкл (22,4%) и лимфоцитоз более 3000 в 1 мкл (22,4%). Индекс сдвига ядра (ИСЯ) более 0,1 выявлен у 8,6% больных ИБС.
Мы не получили достоверных различий в состоянии ФАЛ у больных ИБС различных групп и практически здоровых лиц по уровням Ф%, ФЧ, ФИ, ИАФ.
Т.о., у больных ИБС выявлены признаки хронического воспалительного процесса. Увеличение количества различных популяций лейкоцитов и СОЭ не зависели от течения стенокардии.
Лабораторные признаки воспаления, ФАЛ, система гемостаза и липиднын спектр крови у больных ИБС с сопутствующими инфекционно-иоспалительными заболеваниями
Больные ИБС с инфекционно-воспалительными заболеваниями отличались от группы сравнения более высоким уровнем ОКЛ (р=0,036) за счет популяции нейтрофилов (р=0,021). У больных ИБС с хроническими очагами инфекции возрастала ФАЛ, таким образом, что ФИ достоверно превышал значения группы сравнения (р=0,043) и практически здоровых (р=0,011), а ИАФ был выше средних величин доноров (р=0,004) (табл. 6).
Таблица 6
Лейкоциты крови и показатели ФАЛ у больных ИБС с инфекционно-воспалительными заболеваниями
Показатели Группа с воспалительными заболеваниями (п=20) Групп» без воспалительных заболеваний (п=38) Р 1-конт-роль Р 2-коит-роль
1 2
Лейкоциты, *10'/л 7,5±1,8 6,4±1,5 0,0001 0,009
р,.2=0,036
Нейтрофилы в 1 мкл 4496,8±1331,8 | 3621,3±1129,5 0,005 0,170
■ ■•'■ 01-2=0,021 -
Ф% 49,3±9,7 | 48,8±13,5 0,804 0,831
Р1-2=0,916
ФЧ 1,26±0,48 | 1,07±0,43 0,101 0,803
р 1-2=0,197
ИАФ 1,8±1,1 1,2±1,1 0,004 0,273
Р|.2=0,350
ФИ 2,47±0,72 | 2,08±0,53 0,011 0,313
р 1.2=0,043
Состояние системы гемостаза у больных ИБС с сопутствующими инфекционно-воспалительными заболеваниями достоверно отличалось от группы сравнения и контрольных значений высокой концентрацией
фибриногена, укорочением ПТВ и ТВ (р<0,05 во всех случаях). В группе больных с очагами хронической инфекции также наблюдалось достоверное укорочение АПТВ (р=0,011) по сравнению с группой сравнения (табл. 7).
Таблица 7
Показатели системы гемостаза у больных ИБС с инфекциоино-воспалительными заболеваниями
Группа с Группа без
Показатели воспалительными воспалительных Р р
заболеваниями (п=20) заболеваний (п=38) 1-конт-роль 2-конт-роль
1 2
САТ, % 30,3±16,4 35,8±18,3 0,291 0,959
р,_2=0,317
ХЗФ, мин 9,1±1,8 10,5±6,1 0,374 0,673
Р1.2=0,392
Фибрино- 4,5±0,9 3,9±1,1 0,0005 0,179
ген, г/л- р,.,=0,024
АКТ, сек. 10,3±1,2 10,1±0,9 0,874 0,523
Р1-2=0,413
АПТВ, сек. 36,3±4,5 43,3±10,1 0,094 0,187
Р1-2=0,011
ПТВ, сек. 16,б±1,1 18,1±2,1 0,0002 0,002
р,12=0,015
ТВ, сек. 16,1±1,5 18,5±2,9 0,006 0,769
Р1.2=0,003
Полученные данные указывают на воспалительный процесс как наиболее вероятную причину активации лейкоцитов при ИБС.
Липидвысвобождающая способность лейкоцитов при ИБС
Средняя величина ЛВСЛ в общей группе больных ИБС превышала показатель практически здоровых лиц 41-60 лет - 0,171±0,08 и 0,118±0,05 ммоль/л соответственно (р=0,026).
Результаты проведенных клинических исследований показали, что
величина JIBCJI зависит течения ИБС. У больных с нестабильной стенокардией уровень JIBCJI достоверно выше 0,252±0,14 ммоль/л, чем в группе больных стенокардией напряжения -117±0,05 ммоль/л (р=0,0001).
После 3-х суточного культивирования лейкоцитов крови существенно снижалось соотношение нейтрофилов и лимфоцитов. Корреляционный анализ установил взаимосвязь между способностью нейтрофилов выживать в условиях культивирования и высвобождением белково-липидных комплексов (г=0,4911, р=0,011).
Добавление в культуральную среду ронколейкина (5 ЕД/мкл) в 100% случаев (5 из 5) стимулировало высвобождение БЛК из лейкоцитов. Средние величины JIBCJI составили 0,099±0,016 ммоль/л и 0,197±0,049 ммоль/л соответственно без добавления и после внесения препарата (р=0,019).
Раствор интерлейкина-lß в дозе 200 пкг/мл из коммерческого набора фирмы "Протеиновый контур" во всех пробах (7 из 7) стимулировал JIBCJI. Исходный уровень высвобождения БЛК составил 0,061±0,044 ммоль/л, после добавления препарата в культуральную среду - 0,081±0,049 ммоль/л (р=0,043).
При добавлении в культуральную среду раствора ФНО-а в дозе 0,005 пкг/мкл в 100% случаев (4 из 4) наблюдалось увеличение высвобождения БЛК из лейкоцитов. Средняя величина ЛВСЛ до внесения препарата составила 0,163±0,056, после - 0,400±0,270 ммоль/л (р=0,074).
Чувствительность (Se) дополнительного критерия дифференциальной диагностики стенокардии напряжения I-III ФК и нестабильной стенокардии -
ЛВСЛ - составила 80%, специфичность (8р) - 100%. Точка разделения показателя, выбранная с учетом построения характеристической кривой, соответствовала 0,150 ммоль/л.
Результаты УЗ ДС магистральных сосудов у больных ИБС
Результаты УЗ ДС установили у 13 из 15 больных ИБС (86,7%) атеросклеротическое поражение магистральных артерий. Бляшки в сонных артериях (СА) визуализированы у 12 больных, в бедренных артериях (БА) - у 6.
По «объему» АСБ, количеству пораженных артерий и толщине КИМ ОСА пациенты со стенокардией напряжения достоверно не отличались от больных с нестабильной стенокардией (табл. 8).
Таблица 8
Выраженность атеросклеротического процесса по результатам дуплексного сканирования
Выраженность атеросклеротического процесса ИБС Группа в целом
стенокардия напряжения нестабильная стенокардия
1 2 3
«Объём» бляшек (см2) 1,1 ±0,67 1,85±0,82 pi.2= 0,231 1,42±0,81
КИМ ОСА (мм) 0,86±0,18 0,98±0,25 р,.2= 0,694 0,92±0,29
Методом корреляционного анализа установлены прямые взаимосвязи между величиной ЛВСЛ, «объемом» атеросклеротического поражения (R=0,7351, р=0,003) и количеством пораженных артерий (R=0,5193, р=0,047).
У больных, лейкоциты крови которых при культивировании высвобождали БЛК в концентрации менее 0,150 ммоль/л, средняя величина «объема» бляшки
составила 1,08±0,63 см2, а у больных, имевших уровень ЛВСЛ более 0,150 ммоль/л - 2,04±0,75 см2 (р=0,025).
Корреляционный анализ количественных ультразвуковых характеристик атеросклероза магистральных артерий не выявил достоверных взаимосвязей с лейкоцитарной формулой, СОЭ и липидным спектром крови.
ВЫВОДЫ
1. У 31% больных ИБС анкетирование выявило признаки нарушения противоинфекционной защиты. В 34,5% случаев при обследовании наблюдались сопутствующие хронические инфекционно-воспалительные заболевания.
2. У больных ИБС увеличение общего количества лейкоцитов периферической крови за счет популяции нейтрофилов и повышение их функциональной активности (ИАФ, ФИ) обусловлено сопутствующими хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями.
3. Белково-липидные комплексы, высвобождаемые лейкоцитами в условиях культивирования in vitro синтезируются нейтрофилами в условиях метаболического стресса. Величина ЛВСЛ возрастает под влиянием провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2 и ФНО-а).
4. Поражение магистральных артерий при ИБС часто было
двусторонним и множественным, с преимущественной локализацией в местах
гемодинамического напряжения. Поражение сонных артерий наблюдалось в
80% случаев, бедренных - в 40%. Частота выявления бляшек с признаками
22
нестабильности была одинакова в группах стабильной и нестабильной стенокардии.
5. У пациентов с ИБС повышение JIBCJI является дополнительным критерием нестабильной стенокардии. Величина JIBCJI является более значимым критерием активности атерогенеза, чем показатели липидного спектра крови и воспалительные тесты.
6. Нарушения липидного спектра крови выявлены у 85,1% больных ИБС. Показатели липидного спектра не отражают течение стенокардии, характер атеросклеротического поражения сонных, бедренных артерий, сопряжены с воспалительными тестами и прокоагуляционными изменениями системы гемостаза.
7. У больных ИБС выявлены гиперкоагуляционные изменения системы гемостаза. При нестабильной стенокардии наблюдается увеличение концентрации фибриногена, угнетение ХЗФ. У больных ИБС с сопутствующими инфекционно-воспалительными заболеваниями выявлены гиперкоагуляционные сдвиги по показателям ПТВ, АПТВ, ТВ и фибриногена.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью повышения точности дифференциального диагноза между стенокардией напряжения и нестабильной стенокардией рекомендуется исследовать JIBCJI. При увеличении показателя более 0,150 ммоль/л и более диагностируется нестабильная стенокардия.
2. Пациентам при выявлении безболевой ишемии миокарда на ЭКГ в покое
или при мониторироваиии ЭКГ с целью диагностики нестабильного состояния рекомендуется исследовать J1BCJI.
3. Больным ИБС при увеличении ЛВСЛ более 0,150 ммоль/л целесообразно проведение дуплексного сканирования магистральных артерий для определения локализации, оценки тяжести и распространенности атеросклеротического процесса.
4. У больных ИБС при выявлении лейкоцитоза с абсолютным нейтрофилёзом более 4000 в 1 мкл необходимо активно выявлять очаги хронических инфекционно-воспалительных заболеваний.
5. У больных ИБС при одновременном выявлении уровня фибриногена более 4 г/л и прокоагуляционными изменениями показателей ПТВ, ТВ и АПТВ также необходимо выявлять сопутствующие инфекционно-воспалительные заболевания.
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Изучение стресс-индуцированного высвобождения белково-липидных комплексов лейкоцитами больных ИБС, атеросклерозом магистральных сосудов и воспалительными заболеваниями системы дыхания/ Миишанов В.Ю., Туев A.B., Агафонов A.B., Обухова О.В, // Материалы научной сессии академии. - Пермь, 2006. - С. 27-28,
2. Клинико-иммунологические параллели и цитокиновая регуляция
атерогенеза / Миишанов В.Ю., Сидоров Д.В., Обухова О.В., Дубровина В.В. II
Медицинская иммунология. Материалы VII Всероссийского научного Форума с
международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт Петербурге» - 2003. - Т. 5,- № 3.4.. с. 414.
3. Метод липидвысвобождающей способности лейкоцитов в диагностике механизмов атерогенеза у больных ишемической болезнью сердца и атеротромботическим вариантом мозгового инсульта / Мигиланов В.Ю., Туев A.B., Шутов A.A., Байдина Т.В., Сюткина О.В., Обухова О.В. // «Клиническая и лабораторная диагностика». - 2006. - № 5. - С. 9-12.
4. Метод липидвысвобождающей способности лейкоцитов в диагностике механизмов атерогенеза у больных ишемической болезнью сердца/ Миишанов В.10., Туев A.B., Агафонов A.B., Обухова O.B. II Материалы научной сессии академии. - Пермь, 2006. - С. 25-27.
5. Обухова О.В. Липидвысвобождающая способность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца И «Иммунология: вчера, сегодня, завтра: материалы конференции». - Пермь: ГОУ ВПО ПГМА Росздрава, 2005.-С. 198-204.
6. Сравнительный анализ структурных особенностей сыворотки крови у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией и больных ишемической болезнью сердца/ Аршин Е.В., Мигиланов В.Ю., Власова О.И., Обухова O.B. II Материалы I съезда кардиологов Приволжского и Уральского Федеральных округов Российской Федерации «Болезни сердечнососудистой системы: теория и практика». - Пермь, 2003. - С. 24.
7. СРП - неблагоприятный диагностический критерий в течении
ишемической болезни сердца / Миишанов В.Ю., Сидоров Д.В., Обухова O.B. II
Медицинская иммунология. Материалы VII Всероссийского научного Форума с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт Петербурге» - 2004. - Т. 6. - № 3-5. - С. 434-435.
8. Холестерин как фактор противоинфекционной защиты у больных бронхолегочными заболеваниями / Мишланов В.Ю., Сидоров Д.В., Обухова О.В., Дубровина В.В. // Иммунология Урала. Материалы III конференции иммунологов Урала. - 2003. - № 1(3). - С. 48.
9. Экспериментальная и клиническая оценка влияния имунофана на липидвысвобождающую способность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией / Мишланов В.Ю., Туев A.B. Обухова О.В. // XI Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов. - Москва, 2004. - С. 258.
Подписано в печать 17.11.2008.
Формат 60*90/16. Тираж 100 экз. Заказ № 865/2008.
Отпечатано в типографии ИД «Пресстайм» Адрес: 614025, г. Пермь, ул. Героев Хасана, 105.
Оглавление диссертации Обухова, Оксана Валентиновна :: 2008 :: Пермь
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1.
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА (обзор литературы).
1.1. Эпидемиологическая характеристика и социальное значение проблемы атеросклероза в медицине.
1.2. Современные представления о патогенезе атеросклероза.
1.3. Липидвысвобождающая способность лейкоцитов и лейкоцитарно-белковая воспалительная теория атерогенеза.
ГЛАВА 2.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Дизайн исследования, объем наблюдений и клиническая характеристика больных.
2.2. Методики исследования.
2.2.1. Изучение клинических признаков иммунной недостаточности.
2.2.2. Изучение функциональной активности лейкоцитов.
2.2.3. Исследование системы гемостаза.
2.2.4. Изучение липидного спектра крови.
2.2.5. Исследование магистральных сосудов.
2.2.6. Исследование липидвысвобождающей способности лейкоцитов.
2.3. Статистический анализ.
ГЛАВА 3.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ЛЕЙКОЦИТОВ, ЛИПИДНОГО СПЕКТРА КРОВИ И СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ
БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА.
3.1. Состояние липидного спектра крови при ишемической болезни сердца.
3.2. Состояние системы гемостаза при ишемической болезни сердца.
3.3. Состояние противоинфекционной защиты у пациентов с ишемической болезнью сердца.
3.4. Лабораторные признаки воспаления, нарушение функциональной активности и липидвысвобождающей способности лейкоцитов у пациентов с ишемической болезнью сердца.
3.4.1. Функциональная активность лейкоцитов и воспалительные тесты при ишемической болезни сердца.
3.4.2. Лабораторные признаки воспаления, функциональная активность лейкоцитов, состояние системы гемостаза и липидного спектра крови у больных ИБС с сопутствующими инфекционно-воспалительными заболеваниями.
3.4.3. Липидвысвобождающая способность лейкоцитов при ишемической болезни сердца.
3.5. Взаимосвязи показателей гемостаза, количественных, функциональных характеристик лейкоцитов и липидного спектра у больных ИБС.
3.5.1. Взаимосвязи функциональной активности лейкоцитов, лейкоцитарной формулы и СОЭ с показателями гемостаза у больных ИБС
3.5.2. Взаимосвязи показателей липидного спектра и гемостаза у больных ИБС.
3.5.3. Взаимосвязи функциональной активности лейкоцитов, лейкоцитарной формулы и СОЭ с показателями липидного спектра крови.
ГЛАВА 4.
ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА АТЕРОСКЛЕРОЗА,
ВЗАИМОСВЯЗЬ С ЛАБОРАТОРНЫМИ КРИТЕРИЯМИ
АТЕРОГЕНЕЗА.
ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ (заключение).
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Обухова, Оксана Валентиновна, автореферат
Актуальность проблемы. Высокие показатели заболеваемости и смертности при ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне стремительного прогресса в познании механизмов её развития и внедрения новых методов лечения беспокоят учёных всех стран мира. В Российской Федерации почти 10 миллионов трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют стабильную стенокардию [26]. Несмотря на то, что с 2004 года отмечается положительная тенденция в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, ИБС стойко занимает первое место (49,2 %) в структуре болезней системы кровообращения [60]. Сравнительные патоморфологические исследования, проведённые Всемирной организацией здравоохранения, показали, что в России атеросклероз развивается в более молодом возрасте и протекает тяжелее, часто вызывая инфаркт миокарда у лиц не старше 50 - 55 лет [14, 26].
Во многих клинических, патоморфологических и эпидемиологических исследованиях доказана тесная взаимосвязь между риском развития ИБС и нарушением обмена липопротеинов [21, 23, 94, 109, 203]. Однако за последние десятилетия традиционное представление о процессах формирования атеросклеро-тической бляшки существенно изменилось. В настоящее время возникновение и прогрессирование атеросклеротического поражения связывают не только с воздействием на сосудистую стенку липопротеинов низкой плотности (ЛИНИ), но и с развитием воспалительного ответа в пораженной артерии [7, 10, 20, 55, 74, 181, 232]. Морфологические характеристики этого процесса изучены на материале, полученном при оперативном лечении, аутопсийном исследовании, экспериментальных моделях с использованием современных методов культивирования, иммунофенотипирования клеток и генетических исследованиях. Воспалительные изменения в стенке сосудов в зоне атеросклеротического поражения имеют такие постоянные признаки как инфильтрация подэндотели-ального пространства лимфоцитами/макрофагами и нейтрофилами [96, 97, 152,
240], утолщение комплекса интима-медиа (КИМ) [103], а также повышенная экспрессия молекул адгезии (1САМ-1, УСАМ-1, Е-селектина) [65, 77, 135] и продукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и др.) [18, 34, 48, 151, 197, 208].
Несмотря на признанное значение дислипидемии в патогенезе атеросклероза широко обсуждаются механизмы бактериального, вирусного, метаболического и других вариантов воспалительного процесса [2, 3, 13, 41, 47, 120, 175, 224, 231, 149]. Идет активный поиск консервативных способов лечения атеросклероза, основанный на изучении воспалительных механизмов поражения сосудистой стенки и формирования органных осложнений этого заболевания.
Накопленные данные о роли нейтрофилов в атерогенезе свидетельствуют об их активном участии в процессах дестабилизации атеросклеротической бляшки [75, 102, 143, 147, 152, 196, 240, 241]. Однако, детальные механизмы, запускающие и регулирующие этот процесс, изучены не достаточно.
В клинической практике для предсказания сердечно-сосудистых событий особенно актуально определение «активного» течения атеросклероза с формированием нестабильных бляшек. В связи с этим возникает интерес к состоянию некоторых параметров иммунной системы у больных ИБС, многообразные реакции которой участвуют в физиологических и патологических процессах организма человека.
Цель исследования - изучить патогенетическое и клиническое значение нарушений липидвысвобождающей способности лейкоцитов (ЛВСЛ) у больных ИБС.
Задачи исследования
1. Оценить клинические проявления функциональных нарушений лейкоцитов (противоинфекцинной защиты) у больных ИБС.
2. Изучить механизмы формирования ЛВСЛ. Оценить нормальные значения показателя у практически здоровых в возрасте 41-60 лет.
3. Исследовать функциональную активность лейкоцитов, особенности их ли-пидвысвобождающей способности у больных ИБС. Оценить прогностическое значение ЛВСЛ в диагностике нестабильных состояний у больных ИБС.
4. Провести анализ распространенности и тяжести атеросклеротического поражения магистральных артерий (сонных, бедренных) при ИБС.
5. Исследовать динамику показателей липидного спектра крови, гемостаза и их особенности у больных ИБС с сопутствующими инфекционно-воспалительными заболеваниями.
6. Установить взаимосвязи состояния липидного спектра, гемостаза, результатов ультразвукового сканирования магистральных сосудов и функциональной активности лейкоцитов у больных ИБС.
Научная новизна исследования. С целью изучения взаимосвязей между реагирующими системами проведено синхронное изучение некоторых параметров иммунитета, гемостаза и липидного спектра крови у больных ИБС. Выполнен сравнительный анализ состояния реагирующих систем при стенокардии напряжения 1-Ш ФК и нестабильной стенокардии.
Впервые изучена липидвысвобождающая способность лейкоцитов у больных ИБС, выявлено, что повышение этого показателя ассоциируется с развитием нестабильной стенокардии и тяжестью атеросклеротического поражения магистральных сосудов.
Предложен новый способ диагностики нестабильной стенокардии путем определения общего холестерина крови, отличающийся тем, что из венозной крови пациента выделяют клеточную суспензию, обогащенную лейкоцитами в концентрации 50000 в 1 мкл, инкубируют в течение 62ч при 37°С, собирают на-досадочную жидкость, определяют в ней уровень общего холестерина и при его величине, превышающей 0,150 ммоль/л, у больного ИБС диагностируют нестабильную стенокардию. Клиническое значение ЛВСЛ доказано методом изучения взаимосвязи с данными ультразвукового сканирования магистральных сосудов.
Практическая значимость работы. Результаты работы позволяют считать изучение липидвысвобождающей способности лейкоцитов важным дополнительным методом обследования больных ИБС, который позволяет повысить точность диагностики нестабильной стенокардии и указывает на тяжесть атеро-склеротического поражения магистральных артерий. С целью повышения точности дифференциального диагноза между стенокардией напряжения и нестабильной стенокардией рекомендуется исследовать ЛВСЛ. При увеличении показателя более 0,150 ммоль/л и более диагностируется нестабильная стенокардия.
Актуально исследование ЛВСЛ при выявлении безболевой ишемии миокарда на рутинной ЭКГ или при суточном мониторировании по Холтеру для диагностики нестабильного состояния у пациентов с безболевой ишемией.
Больным ИБС при увеличении ЛВСЛ более 0,150 ммоль/л целесообразно проведение дуплексного сканирования магистральных артерий для определения региона поражения, оценки тяжести и распространенности атеросклероти-ческого процесса.
Изучено влияние хронических инфекционно-воспалительных процессов на основные параметры гемостаза и липидного спектра крови у больных ИБС, определен их значительный вклад в развитие тромбофилического состояния у данных пациентов.
Основные положения диссертации представляют интерес для последующих научных исследований патогенетических особенностей клинических проявлений атеросклероза. Необходимо дальнейшее изучение влияния эндогенных иммуномодуляторов и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний на ЛВСЛ. Важно провести идентифицирование протеинов, входящих с состав высвобождаемых лейкоцитами белково-липидных комплексов, и определить их патогенетическое значение в развитии атеросклеротического поражения различных сосудистых бассейнов. Необходимы изучение влияния лекарственных препаратов на ЛВСЛ и разработка новых методов лечения атеросклероза с учетом изучаемого показателя. Интерес представляет изучение влияния различных хронических инфекционно-воспалительных процессов на патогенетические механизмы прогрессирования атеросклероза и развитие его осложнений.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Нарушение противоинфекционной защиты у больных ИБС проявляется формированием хронических очагов инфекции и сопровождается лабора-торно-воспалительным синдромом. Изменения количественных характеристик и функциональной активности лейкоцитов у больных ИБС тесно связаны с сопутствующими инфекционно-воспалительными заболеваниями.
2. ЛВСЛ является признаком лабораторно-воспалительного синдрома у больных ИБС и представляет собой механизм формирования белково-липидных комплексов (БЛК) нейтрофилами в условиях метаболического стресса. Регуляция ЛВСЛ осуществляется провоспалительными цитокина-ми.
3. Нарушение ЛВСЛ у больных ИБС тесно взаимосвязано с атеросклеротиче-ским поражением магистральных артерий.
4. Состояние липидного спектра крови при ИБС взаимосвязано с воспалительными тестами и характеризуется проатерогенными изменениями.
5. Изменения в системе гемостаза при ИБС взаимосвязаны с воспалительными тестами, показателями липидного спектра крови и характеризуются тромбофилической направленностью.
Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения кардиологии ГУЗ «Ордена Знак Почёта» Пермской краевой клинической больницы, МУЗ ГКБ № 4 и центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава». Теоретические положения используются в программах обучения на кафедре госпитальной терапии № 1 и кафедре пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» со студентами, врачами интернами и клиническими ординаторами.
Личный вклад автора в исследование. Автором самостоятельно обозначена актуальная научная проблема и поиск методов решения задач исследования. Выполнено общеклиническое обследование, исследование фагоцитарной активности и липидвысвобождающей способности лейкоцитов, создание компьютерной базы данных, статистическая обработка данных, анализ полученных результатов.
Апробация результатов работы и публикации. Апробация работы проведена на совместном заседании научного координационного совета по кардиологии и кафедр госпитальной терапии № 1, госпитальной терапии № 2 с курсом ВПТ ГОУ ВПО «ПГМА им. Е.А. Вагнера Росздрава» от 6 ноября 2008г.
Основные результаты диссертационного исследования доложены на I съезде кардиологов Приволжского и Уральского Федеральных округов Российской Федерации «Болезни сердечно-сосудистой системы: теория и практика» (Пермь, 2003), научно-практической конференции Пермского края «Иммунология вчера, сегодня, завтра» (2005), научно-практической конференции Пермского «Общества изучения атеросклероза» (2008).
Всего по теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе — 1 - в рецензируемом издании, рекомендованном ВАК РФ.
Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов исследования, 2 глав результатов исследования, раздела обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы и приложения. Список литературы включает 64 отечественных и 190 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами, 8 рисунками и 4 клиническими примерами.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетическая значимость липидвысвобождающей способности лейкоцитов в комплексной оценке течения атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца"
выводы
1. У 31% больных ИБС анкетирование выявило признаки нарушения проти-воинфекционной защиты. В 34,5% случаев при обследовании наблюдались сопутствующие хронические инфекционно-воспалительные заболевания.
2. У больных ИБС увеличение общего количества лейкоцитов периферической крови за счет популяции нейтрофилов и повышение их функциональной активности (ИАФ, ФИ) обусловлено сопутствующими хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями.
3. Белково-липидные комплексы, высвобождаемые лейкоцитами в условиях культивирования in vitro синтезируются нейтрофилами в условиях метаболического стресса. Величина JIBCJI возрастает под влиянием провоспали-тельных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2 и ФНО-а).
4. Поражение магистральных артерий при ИБС часто было двусторонним и множественным, с преимущественной локализацией в местах гемодинами-ческого напряжения. Поражение сонных артерий наблюдалось в 80% случаев, бедренных - в 40%. Частота выявления бляшек с признаками нестабильности была одинакова в группах стабильной и нестабильной стенокардии.
5. У пациентов с ИБС повышение ЛВС Л является дополнительным критерием нестабильной стенокардии. Величина ЛВСЛ является более значимым критерием активности атерогенеза, чем показатели липидного спектра крови и воспалительные тесты.
6. Нарушения липидного спектра крови выявлены у 85,1% больных ИБС. Показатели липидного спектра не отражают течение стенокардии, характер атеросклеротического поражения сонных, бедренных артерий, сопряжены с воспалительными тестами и прокоагуляционными изменениями системы гемостаза.
7. У больных ИБС выявлены гиперкоагуляционные изменения системы гемостаза. При нестабильной стенокардии наблюдается увеличение концентрации фибриногена, угнетение ХЗФ. У больных ИБС с сопутствующими ин-фекционно-воспалительными заболеваниями выявлены гиперкоагуляционные сдвиги по показателям ПТВ, АПТВ, ТВ и фибриногена.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью повышения точности дифференциального диагноза между стенокардией напряжения и нестабильной стенокардией рекомендуется исследовать JIBCJI. При увеличении показателя более 0,150 ммоль/л и более диагностируется нестабильная стенокардия.
2. Пациентам при выявлении безболевой ишемии миокарда на ЭКГ в покое или при мониторировании ЭКГ с целью диагностики нестабильного состояния рекомендуется исследовать JIBCJI.
3. Больным ИБС при увеличении JIBCJI более 0,150 ммоль/л целесообразно проведение дуплексного сканирования магистральных артерий для определения локализации, оценки тяжести и распространенности атеросклеротического процесса.
4. У больных ИБС при выявлении лейкоцитоза с абсолютным нейтрофиле-зом более 4000 в 1 мкл необходимо активно выявлять очаги хронических ин-фекционно-воспалительных заболеваний.
5. У больных ИБС при одновременном выявлении уровня фибриногена более 4 г/л и прокоагуляционными изменениями показателей ПТВ, ТВ и АПТВ также необходимо выявлять сопутствующие инфекционно-воспалительные заболевания.
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Изучение стресс-индуцированного высвобождения белково-липидных комплексов лейкоцитами больных ИБС, атеросклерозом магистральных сосудов и воспалительными заболеваниями системы дыхания/ Мишланов В.Ю., Туев
A.B., Агафонов A.B., Обухова О.В. // Материалы научной сессии академии. - Пермь, 2006. - С. 27-28.
2. Клинико-иммунологические параллели и цитокиновая регуляция атерогене-за / Мишланов В.Ю., Сидоров Д.В., Обухова О.В., Дубровина В.В. // Медицинская иммунология. Материалы VII Всероссийского научного Форума с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт Петербурге» - 2003. - Т. 5.- № 3-4. - С. 414.
3. Метод липидвысвобождающей способности лейкоцитов в диагностике механизмов атерогенеза у больных ишемической болезнью сердца и атерот-ромботическим вариантом мозгового инсульта / Мишланов В.Ю., Туев A.B., Шутов A.A., Байдина Т.В., Сюткина О.В., Обухова О.В. // «Клиническая лабораторная диагностика». - 2006. - № 5. - С. 9-12.
4. Метод липидвысвобождающей способности лейкоцитов в диагностике механизмов атерогенеза у больных ишемической болезнью сердца/ Мишланов
B.Ю., Туев A.B., Агафонов A.B., Обухова О.В. // Материалы научной сессии академии. — Пермь, 2006. - С. 25-27.
5. Обухова О.В. Липидвысвобождающая способность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца // «Иммунология: вчера, сегодня, завтра: материалы конференции». - Пермь: ГОУ ВПО ПГМА Росздрава, 2005. - С. 198-204.
6. Сравнительный анализ структурных особенностей сыворотки крови у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией и больных ишемической болезнью сердца/ Аршин Е.В., Мишланов В.Ю., Власова О.И., Обухова О.В. // Материалы I съезда кардиологов Приволжского и
Уральского Федеральных округов Российской Федерации «Болезни сердечно-сосудистой системы: теория и практика». — Пермь, 2003. — С. 24.
7. СРП - неблагоприятный диагностический критерий в течении ишемической болезни сердца / Мишланов В.Ю., Сидоров Д.В., Обухова О.В. // Медицинская иммунология. Материалы VII Всероссийского научного Форума с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт Петербурге» - 2004. - Т. 6. - № 3-5. - С. 434-435.
8. Холестерин как фактор противоинфекционной защиты у больных бронхоле-гочными заболеваниями / Мишланов В.Ю., Сидоров Д.В., Обухова О.В., Дубровина В.В. // Иммунология Урала. Материалы III конференции иммунологов Урала. - 2003. - № 1(3). - С. 48.
9. Экспериментальная и клиническая оценка влияния имунофана на липидвыс-вобождающую способность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией / Мишланов В.Ю., Туев A.B., Обухова О.В. // XI Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов. - Москва, 2004. - С. 258.
Во всех статьях автором представлены результаты собственных исследований фагоцитарной активности и липидвысвобождающей способности лейкоцитов у больных ИБС, проведён анализ полученных данных, сформулированы соответствующие выводы, описаны материал и методы исследования.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Обухова, Оксана Валентиновна
1. Ado А.Д. Клименко H.A. Воспаление // Патологическая физиология. — Томск, 1994.-С. 152-177.
2. Арлеевский И.П., Чернова O.A., Сафин H.H. и др. Персистентная мико-плазменная инфекция и инфаркт миокарда // Кардиоваск. тер. и профил. -2006. Т. 5, № 6 (приложение).- С. 28.
3. Арлеевский И.П., Чернова O.A., Ганеева Л.А. и др. Микоплазменные инфекции и инфаркт миокарда // Росс. кард. журн. 2003. - №. 4.- С. 16-23.
4. Арутюнов Г.П. Розувастатин (крестор). Клинические аспекты применения. -Москва, 2004.-79 с.
5. Байдина Т.В. Воспалительные механизмы атеросклеротического поражения магистральных артерий головы в развитии атеротромботического инсульта и возможности их терапевтической коррекции статинами: дис. . .док. мед. наук. Пермь, 2006. - 267 с.
6. Бесенёв A.B., Крашенинников М.Е., Онищенко А.Н. Клеточная терапия дис-липидемий и атеросклероза (аналитический обзор) // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2001. - № 2. - С. 46-53.
7. Богова О. Т., Чукаева И.И. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз// Росс, кард. журн. 2003.-№. 4. - С. 95-97.
8. Булашова О.В., Игнатьева ИМ., Бредихин P.A. Мультифокальный атеросклероз у больных ишемической болезнью сердца // Клиническая медицина. 2003. - № 12. - С. 32-36.
9. Воевода М.И, Семаева Е.В., Рагино Ю.И и др. Липидные и липопротеино-вые нарушения при коронарном атеросклерозе. Сравнение с популяцион-ными данными // Росс. кард. журн. 2005. - № 4. - С. 58-62.
10. Волков В.И. Провоспалительные цитокины и растворимые внутриклеточные молекулы адгезии в ишемической болезни сердца // Кардиология. -2002. Т. 42, № 9. - С. 12-16.
11. Власов B.B. Эпидемиология: Учеб. пособие. М.: ГЭОТ АР-Медиа, 2005. -464 с.
12. Габбасов З.А., Агапов A.A., Руденко Б.А. и др. Циркулирующие стромаль-ные остеонектин-положительные клетки-предшественники и стенозирую-щий атеросклероз коронарных артерий // Кард, вестник. 2006. - Т. 13, №1. - С. 23-27.
13. Гаджиева З.Г., Хасаев А.Ш. Chlamydia pneumoniae как фактор дестабилизации течения ишемической болезни сердца // Росс. кард. журн. -2003,-№.4. С. 45-48.
14. Галявич A.C., Салахова JI.P. Нарушение обмена жирных кислот при атеросклерозе и возможности его коррекции // Кардиология. 2006. - Т. 12. - С. 36-39.
15. Гуревич B.C. Современные представления о патогенезе атеросклероза // Болезни сердца и сосудов. 2006. - Т. 1, № 4. - С. 1-4.
16. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Под ред. H.H. Петрищева. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. - 184с.
17. Дубровина В.В. Некоторые механизмы атерогенеза, клинико-иммунологические показатели и их динамика в процессе лечения у больных хронической обструктивной болезнью легких: автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь, 2006. - 24 с.
18. Егоренкова JI.B., Баранов А.П., Бузин А.Г. и др. Оценка цитокинового ответа у пациентов с ИБС, псориазом и их сочетанием // Росс. кард. журн. -2005.-№ 2.-С. 83-87.
19. Жухоров Я.С., Голованов С.А. Содержание липидов в различных видах лейкоцитов периферической крови у здоровых людей // Гематология и транс-фузиология. 1983.- № 9. - С. 14-16.
20. Закирова Н.Э., Закирова А.Н. Иммуновоспалительные реакции при ишемической болезни сердца // Кардиоваск. тер. и профил. 2006.- Т. 5, № 6 (приложение).- С. 151.
21. Карпов P.C., Дудко В.А. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение. Томск: SST, 1998. - 656с.
22. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьёв A.A. Эндогенные иммуномо-дуляторы. СПб: Гиппократ, 1992. - 256 с.
23. Климов А.Н., Никулъчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб: Питер Ком, 1999.- 512с.
24. Клиническая иммунология: учебник для студентов медицинских ВУЗов / Под ред. A.B. Караулова. М.: Медицинское информационное агентство, 1999.-604 с.
25. Комитет экспертов ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004, приложение.
26. Комитет экспертов ВНОК. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004, приложение.
27. Комитет экспертов ВНОК. Проект рекомендаций по диагностике и лечению стабильной стенокардии (II пересмотр) 2008г. Электронный ресурс.// Доступ: http://www.cardiosite.ru/recommendations/article.asp?pr=l&id=5643#l.
28. Корюкина И.П., Туев A.B., Мишланов В.Ю. и др. Иммунные механизмы воспалительных процессов при заболеваниях внутренних органов: учебное пособие. — Пермь: ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава, 2008. -150 с.
29. Корюкина И.П., Туев A.B., Мишланов В.Ю. и др. Иммунодефицитные состояния: диагностика и лечение в клинике внутренних болезней: учебноепособие. — Пермь: ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава, 2008. -168 с.
30. Кремнева Л.В., Шалаев C.B. Модифицированные липопротеины низкой плотности: атерогенная и провоспалительная активность, роль в патогенезе острых коронарных синдромов (обзор литературы) // Росс. кард. журн. -2004.- №. 2. С. 70-75.
31. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков H.H. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. М.: Медицина, 1989. - 320 с.
32. Кухарчук В.В. Итоги XIV Международного конгресса по атеросклерозу // Кардиологический вестник. 2006. - Т. 1, № 2. - С. 1-6.
33. Лагода О.В., Чечёткин А.О. Дуплексное сканирование в диагностике патологии сосудов // Атмосфера. Нервные болезни. — 2004. № 3. - С. 19-24.
34. Лагода О.В., Белецкий В.Ю., Джибаладзе Д.Н. Дуплексное сканирование в оценке атеросклеротической патологии сонных артерий // Ангиология сегодня. 2001. - № 8. - С. 2-5.
35. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник. / Под ред. В.В. Меньшикова. -М.: Медицина, 1987. 386 с.
36. Медико-демографические показатели РФ в 2004г. Официальное издание Минздравсоцразвития РФ. Москва, 2005г.
37. Методы клинической иммунологии. Клиническая лабораторная диагностика: в 2 т. / Л.Е. Насонов и др.; под ред. В.В. Меньшикова. М.: Лабинформ-РАМЛД, 1999. - T. 2v-C. 197-246.
38. Мигиланов В.Ю., Корюкина И.П., Туев A.B. и др. Оценка противоинфекци-онной защиты у больных хроническими заболеваниями легких и реабилитация на курорте «Усть-Качка»: методические рекомендации. Пермь, 2002. - 20 с.
39. Мишланов В.Ю., Туев A.B., Жёлобов В.Г. Инфекция и иммунитет в развитии атеросклероза // Вестник Уральской академической науки. 2004. - С. 55-58.
40. Мишланов В.Ю., Сидоров Д.В. СРП — неблагоприятный диагностический критерий в течении ишемической болезни сердца // Дни иммунологии в Санкт-Петербурге: матер. VIII Всерос. мед. иммунол. науч. форума с меж-дунар. участием. СПб., 2004. - С. 434-435.
41. Мякинъкова JT.A. Особенности системы коагуляции у больных ИБС с сопутствующим хроническим пиелонефритом // Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения: тезисы докладов. Росс. нац. конгресса кардиологов. Москва, 2001. - С. 266.
42. Остроумова О.Д., Дубинская Р.Э. Дисфункция эндотелия при сердечнососудистых заболеваниях (по материалам 10 Европейской конференции по артериальной гипертензии) // Кардиология. 2005. - № 2. - С. 59-62.
43. Петрищев Н.Н, Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия: в 2 т. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. - Т. 2. - С. 4-38.
44. Плоткин В.Я., Павловский В.Ф., Мурина Е.А. и др. Энтеровирус и ИБС: дискуссионные вопросы // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2006.- Т. 5, № 6 (приложение).- С. 289.
45. Помогалова О.Г., Невзорова В.А. Концентрация маркеров воспаления при Q-инфарктах миокарда у пациентов с метаболическим синдромом и без него // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2006.- Т. 5, № 6 (приложение). С. 291.
46. Раскин ИМ. Липидсодержащие лейкоциты при ишемической болезни сердца. М.: Медицина, 1977. - 155 с.
47. Руяткина JI.A., Бондарева З.Г., Антонов А.Р. Окислительный метаболизм полиморфноядерных лейкоцитов при формировании сердечно-сосудистого метаболического синдрома у мужчин // Росс. кард. журн. 2005. - № 4. — С. 36-41.
48. Соколова Е.И. Сочетанное атеросклеротическое поражение экстракраниального отдела внутренних сонных артерий, коронарных артерий и нарушений липидного обмена: автореф. дисс. . канд. мед. наук. — Москва, 2004.- 19 с.
49. Титов В.Н. Атеросклероз как патология полиеновых жирных кислот. Биологические основы теории атерогенеза. М.: Фонд "Клиника XXI века", 2002. - 495 с.
50. Туев A.B., Некрутенко Л.А. Артериальная гипертензия: проблемы тромбо-филии, эндотелиальная дисфункция, метаболическое обеспечение, оптимизация лечения. — Пермь, «Здравствуй», 2001. — С. 83.
51. Туев A.B., Мишланов В.Ю., Рямзина И.Н. и др. Воспалительные аспекты атеросклероза: клинико-иммунологические параллели // Вестник Уральской академической науки. 2004. - С. 70-76.
52. Фенотипирование липопротеидемий: методические рекомендации / Под ред. А.Н. Климова, И.Е. Генелиной. М., 1994.
53. Фомин В.В., Козловская JT.B. С-реактивный белок и его значение в кардиологической практике (обзор литературы) // Cons. Med. 2003. - Т.5, № 5. -С. 247-250.
54. Хараджаи К Дж. Новые факторы риска развития ишемической болезни сердца // Международный журнал медицинской практики. 2001. - № 4. — С. 45-65.
55. Чазов Е.И. Пятилетние итоги реализации федеральной целевой программы "Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации" (2002-2006 годы) // Терапевтический архив. 2007. - № 9. - С. 25-30.
56. Шаврин А.П. Фагоцитарная активность нейтрофилов крови у лиц с факторами риска при некоторых заболеваниях внутренних органов как интегральный показатель иммунобиологической защиты: автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь, 1998. - 18 с.
57. Шалънова С.А., Деев АД., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония и ише-мическая болезнь сердца в реальной практике врача кардиолога // Кардио-васкулярная терапия профилактика. 2006. - № 2. — С. 73-80.
58. Шалънова С. А., Деев АД. Характеристика пациентов высокого риска. Результаты эпидемиологической части научно-образовательной программы ОСКАР // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. - № 5. - С. 58-63.
59. Шапошникова А.И. Хламидийная инфекция и показатели воспаления при фибрилляции предсердий у больных ишемической болезнью сердца, их прогностическая значимость: автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь, 2005. - 22 с.
60. Abramson J.L. Associations between novel oxidative stress markers and C-reactive protein among adults without clinical coronary heart disease/ J.L.
61. Abramson, W.C. Hooper, D.P. Jones et al. // Atherosclerosis. 2005. — Vol. 178(1).-P. 115-121.
62. ACC/AHA 2003 Guideline Update for the management of patients with chronic stable angina-summary article. A Report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2003. - Vol. 107. - P. 149-158.
63. Adler A. The role of cytokines secreted by T-cells in the pathogenesis of angina pectoris/ A. Adler, J. George, G. Keren // Harefuan. 2003. - Vol. 142 (8-9). -P. 612-615.
64. Alard J-E. Modulation of endothelial cell damages by anti-Hsp60 autoantibodies in systemic autoimmune diseases/ J-E. Alard, M. Dueymes, P. Youinou et al. // Autoimmunity Reviews. 2007. - Vol. 6. - N. 7. - P. 438-443.
65. Andresdottir M.B. Erythrocyte sedimentation rate, an independent predictor of coronary heart disease in men and women: The Reykjavik Study/ M.B. Andresdottir, N. Sigfusson, H. Sigvaldson et al. // Am. J. Epidemiol. 2003. - Vol. 158.-N. 9. -P.844-851.
66. Asztalos B.F. HDL in atherosclerosis: actor or bystander?/ B.F. Asztalos, E.J. Schaefer // Atherosclerosis Supplements. 2003. - Vol. 4. - P. 21-29.
67. Auer J. Genetic polymorphisms in cytokine and adhesion molecule genes in coronary artery disease/ J. Auer, T. Weber, R. Berent // Am. J. Pharmacogenom-ics. 2003. - Vol. 3. -N. 5. - P. 317-328.
68. Avanzas P. Multiple complex stenoses, high neutrophil count and C-reactive protein levels in patients with chronic stable anginaI P. Avanzas, R. Arroyo
69. Espliguero, J. Cosin-Sales et al. // Atherosclerosis. 2004. - Vol. 175(1). - P. 151-157.
70. Bason C. Interaction of antibodies against cytomegalovirus with heat-shock protein 60 in pathogenesis of atherosclerosis// C. Bason, R. Corrocher, C. Lunardi et al. // The Lancet. -2003. Vol. 362(9400). - 1971-1977.
71. Benitez M.B. Endothelial and leukocyte adhesion molecules in primary hypertriglyceridemia/ M.B. Benitez, L. Cuniberti, M.C. Fornari et al. // Atherosclerosis. 2008. - Vol. 197(2). - P. 679-687.
72. Blankenberg S. Adhesion molecules and atherosclerosis/ S. Blankenberg, S. Bar-baux, L. Tiret//Atherosclerosis. -2003. -Vol. 170. -N.2. -P. 191-203.
73. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomized trials // Lancet. 2003. Vol. 362.-P. 1527-1545.
74. Bobryshev Y. V. Neovascular expression of VE-caderin in human atherosclerotic arteries and its relation to intimai inflammation/ Y.V. Bobryshev, S.M. Cherian, S.J. Inder et al. // Cardiovasc. Research. -1999. -Vol. 43. -N.4. -P. 1003-1017.
75. Boudjeltia K.Z. Presence of LDL Modified by Myeloperoxidase in the Penis in Patients with Vascular Erectile Dysfunction: A Preliminary Study/ K.Z. Boudjeltia, T. Roumeguere, P. Delree et al. // European Urology. 2007. - Vol. 51(1).-P. 262-269.
76. Brassard P. Antibiotics in primary prevention of myocardial infarction among elderly patients with hypertension/ P. Brassard, Ch. Bourgault, J. Brophy et al. // Am. Heart J. -2003. -Vol. 145. -N.5. -P. 918.
77. Braunwald E. Diagnosing and Managing Unstable Angina 11 Circulation. 1994. -Vol. 89.-P. 1449-1468.
78. Bruunsgaard H. Decreases natural killer cell activity is associated with atherosclerosis in elderly humans/ H. Bruunsgaard, A.N. Pedersen, M. Schroll et al. // Experimental Gerontology. -2001. -Vol. 37. -N.3. -P. 127-136.
79. Buechler C. Lipoprotein(a) down regulates lysosomal acid lipase and induces interleukine-6 in human blood monocytes/ C. Buechler, H. Vilrich, C. Aslanidis et al. //Biochim. Biophys. Acta. -2003. Vol. 1642. -N. 1-2. - P. 25-31.
80. Chakraborti T. Complement activation in heart diseases. Role of oxidants/ T. Chakraborti, A. Mandal, M. Mandal et al. // Cellular Signalling. 2000. -Vol. 12. -N.9-10. -P. 607-617.
81. Chalikias G.K. Interleukin-18:Interleukin-10 ratio and in-hospital events in patients with acute coronary syndrome/ G.K. Chalikias, D.N. Tziakas, J.C. Kaski et al. // Atherosclerosis. -2005. -Vol. 182. -N.l. -P. 153-143.
82. Chevrier I. Myeloperoxidase genetic polymorphisms modulate human neutrophil enzyme activity: Genetic determinants for atherosclerosis?/ I. Chevrier, DA. Tregouet, S. Massonnet-Castel et al. // Atherosclerosis. -2006. -Vol. 188. -N. l.-P. 150-154.
83. Chironi G. Decreased number of circulating CD34+KDR+ cells in asymptomic subjects with preclinical atherosclerosis/ G. Chironi, L. Walch, MG. Pernollet et al.//Atherosclerosis. 2007. - Vol. 191(1).-P. 115-120.
84. Chrysohoou Ch. The emerging anti-inflammatory role of HDL-cholesterol, illustrated in cardiovascular disease free population; the ATTICA study/ Ch. Chrysohoou, Ch. Pitsavos, J. Skoumas et al. // International J. Card. -2007. -Vol. 122. -N.l.-P. 29-33.
85. Ciftci T.U. The relationship between serum cytokine levels with obesity and obstructive sleep apnea syndrome/ T.U. Ciftci, O. Kokturk, N. Bukan et al. // Cytokine. -2004. -Vol. 28. —N.2. -P. 87-91.
86. Conroy R.M. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project/ R.M. Conroy, K. Pyorala, A.P. Fitzgerald et al. // Eur. Heart J. 2003. - Vol. 24. - P. 987-1003.
87. Coward W. Effect of atorvastatin on Thl and Th2 cytokine secreting cells during T cell activation and differentiation/ W. Coward, S.C. Chow // Atherosclerosis. -2006. Vol. 186(2). - P. 302-309.
88. De Boer O. Leucocyte recruitment in rupture prone regions of lipid-rich plaques: a prominent role for neovascularization/ O. de Boer, A.C. van der Wal, P. Teel-ing et al. // Cardiovasc. Research. -1999. -Vol. 41. -N.2. -P. 443-449.
89. De Boer O. Unstable atherosclerosis plaques contain T-cells that respond to Chlamidia pneumoniae/ O. de Boer, A.C. van der Wal, M.A. Houtkamp et al. // Cardiovasc. Research. -2000. -Vol. 48. -N.3. -P. 402-408.
90. De Ferranti S.D. C-reactive protein: a nontraditional serum marker of cardiovascular risk/ S.D. de Ferranti, N. Rifai // Cardiovasc. Pathology -2007. -Vol. 16. — N.l.-P. 14-21.
91. Devaraj S. Effect of C-reactive protein on chemokine expression in human aortic endothelial cells/ S. Devaraj, P.R. Kumaresan, I. Jialal // J. Molecular and Cellular Card. -2004. -Vol. 36. -N.3. -P. 405-410.
92. Dragu R. Predictive value of white blood cell subtypes for long-term outcome following myocardial infarction/ R. Dragu, S. Huri, R. Zuckerman et al. // Atherosclerosis.-2008.-Vol. 196(1).-P. 405-412.
93. Elkind M.S.V. Interleukine-2 levels are associated with carotid artery intima-media thickness/ M.S.V. Elkind, T. Rundek, R.R. Sciacca et al. // Atherosclerosis. -2005. -Vol. 180. —N.l. -P. 181-187.
94. Erl W. HMG-CoA reductase inhibitors induce apoptosis in neointima-derived vascular smooth muscle cells/ W. Erl, M. Hristov, M. Neureuter et al. // Atherosclerosis. 2003. - Vol. 169(2). - P. 251-258.
95. Evans C.E. The role of hydrostatic pressure in foam cell formation upon exposure of macrophages to LDL and oxidized LDL/ C.E. Evans, S. Mylchreesta, V. Charlton-Menysa et al. // Atherosclerosis. 2008. - Vol. 197(2). - P. 596-601.
96. Exner M. Thiocyanate catalyzes myeloperoxidase-initiated lipid oxidation in LDL/ M. Exner, M. Hermann, B. Hartmann et al. // Free Radical Biology and Medicine. -2004. -Vol. 37. -N.2. -P. 146-155.
97. Ezzati M. Selected major risk factors and global and regional burden of disease // Lancet. 2002. - Vol. 360. - P. 1347-1360.
98. Folsom A.R Association of C-reactive protein with markers of prevalent atherosclerotic disease/ A.R. Folsom, J.S. Pankow, R.P. Tracy et al. // Am. J. Cardiol. -2001.-Vol. 88.-N.2. -P. 112-117. '
99. Folsom A.R. C-reactive protein and incident coronary heart disease in the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study/ A.R. Folsom, N.A. Pharm, D. Catellier et al. // Am. Heart J. -2002. -Vol. 144. -N.2. -P. 233-238.
100. Frostegard J. Autoimmunity, oxidized LDL and cardiovascular disease // Autoimmunity Reviews. 2002. -Vol. 1. -N.4. -P. 233-237.
101. Wl.Fulop T. Elastin peptides induced oxidation of LDL by phagocytic cells/ T. Fu-lop, A. Larbi, A. Fortun et al. // Pathologie Biologie. 2005. -Vol. 53. -N.7. -P. 416-423.
102. Gabrielli M. CagA-positive cytotoxic H. Pylory strains as a link between plaque instability and atherosclerotic stroke/ M. Gabrielli, A. Santoliquido, F. Cre-monini et al. // Europ. Heart J. 2004. - Vol. 25. - P. 64-68.
103. Gach O. Acute neutrophil activation in direct stenting: Comparison of stable and unstable angina patients/ O. Gach, M. Nys, G. Deby-Dupont et al. // International J. Cardiol. -2006. -Vol. 112. -N.l. -P. 59-65.
104. Galle J. Impact of oxidized low density lipoprotein on vascular cells/ J. Galle, T, Hansen-Hagge, C. Wanner et al. // Atherosclerosis. -2006. -Vol. 185. -N.2. -P. 219-226.
105. Gawaz M. Platelets in the onset atherosclerosis // Blood Cells, Molecules, and Diseases. -2006. Vol. 36(2). - P. 206-210.
106. Gerry A.B. A novel method for production of lipid hydroperoxide- or oxysterol-rich low-density lipoprotein/ A.B. Gerry, L. Satchell, D.S. Leake // Atherosclerosis. 2008. - Vol. 197(2). - P. 579-587.
107. Glovinska B. Selected cytokines (IL-6, IL-8, IL-10, MCP-1, TNF-alfa) in children with atherosclerosis risk factors: obesity, hypertension, diabetes/ B. Glovinska, M. Urban//Wiad. Lek.-2003.-Vol. 56.-N. 3-4.-P. 109-116.
108. Goldschmidt P.J. Loss of bone marrow-derived vascular progenitor cells leads to inflammation and atherosclerosis // Am. Heart J. 2003. - Vol. 146(4). - Suppl. l.-P. S5-S12.
109. Gonzalez M.L. Functional modulation of smooth muscle cells by the inflammatory mediator CAP37/ M.L. Gonzalez , X. Ruan , P. Kumar et al. // Microvascular Research. 2004. - Vol. 67(2).-P. 168-181.
110. Gray-Weal A.C. Carotid artery atheroma: comparison of preoperative B-mode ultrasound appearance with carotid endarteectomy specimen pathology/ A.C. Gray-Weal, J.C. Graham, J.R. Burnett et al. // J. Cardiovasc. Surg. 1988. -Vol. 29.-P. 676-681.
111. Guray U. Levels of soluble adhesion molecules in various clinical presentations of coronary atherosclerosis/ U. Guray, A.R. Erbay, Y.Guray et al. // International J. of Card. -2004. -Vol. 96. -N.2. -P. 235-240.
112. Gurevich V.S. Influenza, autoimmunity and atherogenesis/ Autoimmun. Rew. -2005.-Vol. 4(2).-P. 101-105.
113. Hallerstam S. Carotid atherosclerosis is correlated with the extent and severity of coronary artery disease evaluated by myocardial perfusion scintigraphy / S.
114. Hallerstam, P.T. Larsson, E. Zuber et al. // Angiology. 2004. - Vol. 55. - N. 3. -P. 281-288.
115. Harrison D. Role of oxidative stress in atherosclerosis/ D. Harrison, K.K. Griendling, U. Landmesser et al. // Am. J. Card. 2003. - Vol. 91. - N. 3. -Suppl. - 1. - P. 7-11.
116. Hatanaka E. Serum amyloid A-induced mRNA expression and release of tumor necrosis factor-alpha (TNF-) in human neutrophils/ E. Hatanaka, C.J. Furlaneto, F.P. Ribeiro et al. // Immunology Letters. 2004. - Vol. 91(1). - P. 33-37.
117. Haumer M. Association of neutrophils and future cardiovascular events in patients with peripheral artery disease/ M. Haumer, J. Amighi, M. Exner et al. // J. Vase. Surg. -2005. Vol. 41. -N. 4. - P. 610-617.
118. Heinecke J.W. Oxidative stress: new approaches to diagnosis and prognosis in atherosclerosis //Am. J. Card. -2007. -Vol. 91. -N.3. -Suppl. 1. -P. 12-16.
119. Hermann A. Platelet CD40 ligand (CD40L) subcellular localization, regulation of expression, and inhibition by Clopidogrel/ A. Hermann, B.H.Rauch, M. Braun et al. //Platelets. -2002.-Vol. 12. -P. 74-82.
120. Hoffmeister A. Role of novel markers of inflammation in patients with stable coronary heart disease/ A. Hoffmeister, D. Rothenbacher, U. Bazner et al. // Am. J. Cardiol. 2001. - Vol. 87(3). - P. 262-266.
121. Home B.D. Wich white blood cell subtypes predict increased cardiovascular risk?/ B.D. Hörne, J.L. Anderson, J.M. John et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -2005.-Vol. 45.-N. 10.-P. 1638-1643.
122. Hoshida Sh. Acute Chlamydia pneumoniae infection with heart shock protein 60-related response in patients with acute coronary syndrome/ Sh. Hoshida, M. Nishino, J. Tanouchi et al. // Atherosclerosis.-2005.-Vol. 183.-N.1.-P. 109-112.
123. Huo Y. Role of Platelets in the Development of Atherosclerosis/ Y. Huo, K.F. Ley // Trends Cardiovasc. Med. -2004. -Vol. 14. -N 1. -P. 18-22.
124. Imano H. Leukocyte count is an independent predictor for risk of acute myocardial infarction in middle-aged Japanese men/ H. Imano, S. Sato, A. Kitamura et al. // Atherosclerosis. -2007. -Vol. 195. -N.l. -P. 147-152.
125. Inoue T. Increased circulating platelet-derived microparticles are associated with stent-induced vascular inflammation/ T. Inoue, H. Komoda, N. Kotooka et al. // Atherosclerosis. 2008. - Vol. 196(1). - P. 469-476.
126. Inoue T. Interleukin-8 as an independent predictor of long-term clinical outcome in patients with coronary artery disease/ T. Inoue, H. Komoda, M. Nonaka et al. // International Journal of Cardiology. 2008. - Vol. 124(3). - P. 319-325.
127. Jara L.J. Accelerated atherosclerosis, immune response and autoimmune rheumatic disease/ L.J. Jara, G. Medina, O. Vera-Lastra et al. // Autoimmunity Reviews. 2006. - Vol. 5(3). - P. 195-201.
128. Kougias P. Defensins and cathelicidins: neutrophil peptides with riles in inflammation, hyperlipidemia and atherosclerosis/ P. Kougias, H. Chai, P.H. Lin et al. // J. Cell. Mol. Med. 2005. - Vol. 9(1). - P. 3-10.
129. Kunz G.A. Circulating ehdothelial progenitor cells predict coronary artery disease severity/ G.A. Kunz, G. Liang, F. Cuculi et al. // Am. Heart. J. 2006. -Vol. 152(1).-P. 190-195.
130. Kuvin J.T. Relation between high-density lipoprotein cholesterol and peripheral vasomotor function/ J.T. Kuvin, A.R. Patel, M. Sidhu et al. // Am. J. Card. -2003. -Vol. 92. -N.3. -P. 275-279.
131. Larsson P.T. Circulating markers of inflammation are related to carotid artery atherosclerosis/ P.T. Larsson, S. Hallerstam, S. Rosfors et al. // Int. Angiol. — 2005.-Vol. 24.-N. l.-P. 43-51.
132. Lattimore J-D. Repetitive hypoxia increases lipid loading in human macrophages a potentially atherogenic effect/ J-D. L. Lattimore, I. Wilcox, S. Nakhla et al. // Atherosclerosis. -2005. -Vol. 179. -N.2. -P. 255-259.
133. Lee D-H. Association between serum gamma-glutamyltransferase and C-reactive protein/ D-H. Lee, D.R. Jacobs // Atherosclerosis. -2005. -Vol. 178. -N.2. -P. 327-330.
134. Lee H.S. TNF- activates death pathway in human aorta smooth muscle cell in the presence of 7-ketocholesterol/ H.S. Lee, J.S. Chang, J.A. Baek et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2005. - Vol. 333(4). — P. 1093-1099.
135. Lindemann S. Activated platelets mediated inflammatory signaling.by regulated interleukine lbeta synthesis/ S. Lindemann, N.D. Tolley, D.A. Dixon et al.//J. Cell. Biol. -2002.-Vol. 154. -P. 485-490.
136. Lo Presti R. Polymorphonuclear leukocyte integrine profile in vascular atherosclerotic disease/ R.Lo Presti, B. Canino, M. Montana // Clin. Hemorheol. Mi-crocirc. 2004. - Vol. 30(1). - P. 53-60.
137. Luc G. C-reactive protein, interleukine-6, and fibrogenes as predictors of coronary heart disease: the PRIME Study/ G. Luc, J.M. Bard, I. Juhan-Vague et al. // Atherioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. Vol. 23. -N. 7. - P. 1255-1261.
138. Madan M. Atheroprotective role of interleukin-6 in diet- and/or pathogen-associated atherosclerosis using an ApoE heterozygote murine model/ M. Madan, B. Bishayi, M. Höge et al. // Atherosclerosis. 2008. - Vol. 197(2). - P. 504-514.
139. Mandal K. Autoimmunity to heart shock proteins in atherosclerosis/ K. Mandal, M. Jahangiri, Q. Xu // Autoimmunity Reviews. -2004. -Vol. 3. -N.2. -P. 31-37.
140. HA.Maruyama Y. Inflammation and oxidative stress in ESRD the role of myelop-eroxidasse/ Y. Maruyama, B. Lindholm, P. Stenvinkel et al. // J. Nephrol.2004. Vol. 17. - N. 8. - P. 72-76.
141. Matsuura E. Autoantibody-mediated atherosclerosis/ E. Matsuura, K. Kobaya-shi, T. Koike et al. //Autoimmunity Reviews. -2002. -Vol. 1. -N.6. -P. 348-353.
142. Matsuura E. Preventing autoimmune and infection triggered atherosclerosis for an enduring healthful lifestyle/ E. Matsuura, K. Kobayashi, L.R. Lopez // Autoimmunity Reviews. -2007. -Vol. 6. -N.7. -P. 233-237.
143. Mausner-Fainberg K. The effect of HMG-CoA reductase inhibitors on naturally occurring CD4+CD25+ T cells/ K. Mausner-Fainberg, G. Luboshits, A. Mor et al. // Atherosclerosis. 2008. - Vol. 197(2). - P. 829-839.
144. Mayr F.D. Effects of low dose endotoxemia on endothelial progenitor cells in humans/ F.B. Mayr, A.O. Spiel, J.M. Leitner et al. // Atherosclerosis. 2007. -Vol. 195(1). - P. e202-e206.
145. Mazora R. Primed polymorphonuclear leukocytes constitute a possible link between inflammation and oxidative stress in hyperlipidemic patients/ R. Mazora, R. Shurtz-Swirskia, R. Farahb et al. // Atherosclerosis. 2008. - Vol. 197(2). -P. 937-943.
146. Menown I. Prediction of reccurent events by D-dimer and inflammatory markers in patient with normal cardiac Troponin I (PREDICT) study/ I. Menown, T. Mathew, H. Gracey et al. // Am. Heart J. 2003. - Vol. 145. - N. 6. - P. 941942.
147. Misia-Stek K. Hyperlipidemias and serum cytokines in patients with coronary artery disease/ K. Misia-Stek, B. Zahorska-Markiewicz, T. Mandeski et al.// Acta. Cardiol.-2003.-Vol. 58.-N. l.-P. 9-15.
148. Nassar T. Platelet factor 4 enhances the binding of oxidized low-density lipoprotein to vascular wall cells/ T. Nassar, B.S. Sachais, S. Akkawi et al.// J. Biol. Chem. -2003. -Vol. 278. -P. 6187-6193.
149. Nassar H. a-Defensin: Link between inflammation and atherosclerosis/ H. Nassar, E. Lavi, S. Akkawi et al. // Atherosclerosis. 2007. - Vol. 194(2). - P. 452457.
150. Natali A. Erythrocyte sedimentation rate, coronary atherosclerosis, and cardiac mortality/ A. Natali, A. L'Abbate, E. Ferrannini // Eur. Heart. J. 2003. - Vol. 24. - №7. - P.639-648.
151. Nicholson A.C. Expression of CD36 in Macrophages and Atherosclerosis. The role of Lipid Regulation of PPARy Signaling // Trends Cardiovasc. Med. 2004. -Vol. 14.-P. 8-12.
152. Noor R. High-density lipoprotein cholesterol regulates endothelial progenitor cells by increasing eNOS and preventing apoptosis/ R. Noor, U. Shuaib, Ch. X. Wang et al. // Atherosclerosis. 2007. - Vol. 192(1). - P. 92-99.
153. Oksjoki R. Receptors for the anaphylatoxins C3a and C5a are expressed in human atherosclerotic coronary plaques/ R. Oksjoki, P. Laine, S. Helske et al. // Atherosclerosis. -2007. -Vol. 195. -N.l. -P. 90-99.
154. Osterud B. Role monocytes in atherogenesis/ B. Ostreud, E. Bjorklid // Physiol. Rew. 2003. - Vol. 83. - P. 341-390.
155. Otero-Vinas M. Aggregated low density lipoproteins decrease metalloproteinase-9 expression and activity human coronary smooth muscle cells/ M. Otero-Vinas, V. Llorente-Cortes, E. Pena et al. // Atherosclerosis. 2007. - Vol. 194(2). - P. 326-333.
156. ParkK.G. Prevention and treatment of macroangiopathy: focusing on oxidative stress/ K.G. Park, M.J. Kim, H.S. Kim et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2004. -Vol. 66.-N. 11.-P. 57-62.
157. Poppert S. Chlamidia pneumoniae in an ex vivo human artery culture model/ S. Poppert, K. Schlaupitz, R. Marre et al.//Atherosclerosis. -2006. -Vol. 187. -N.l. -P. 50-56.
158. PrasadK. C-reactive protein increases oxygen radical generation by neutrophils // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2004. - Vol. 9. - N. 3. - P. 203-209.
159. Rao D.S. Determinants of plaque instability in atherosclerosis/ D.S. Rao, J.G. Goldin, M.C. Fishbein // Cardiovasc. Path. 2005. - Vol. 14(6). - P. 285-293.
160. Reinhart W.H. Fibriogen marker or mediator of vascular desease? // Vase. Med. - 2003. - Vol. 8. - N. 3. - P. 211-216.
161. Rosso R. Serum levels of interleukin-18 in patients with stable and anstable angina pectoris/R. Rosso, A. Roth, I. Herz et al. // Intern. J. Card. 2005. - Vol. 98(1).-P. 45-48.
162. Rydberg E.K. Hypoxia increases 25-hydroxycholesterol-induced interleukin-8 protein secretion in human macrophages/ E.K. Rydberg, L. Salomonsson, L.M. Hulten et al.//Atherosclerosis. -2003. -Vol. 170. -N.2. -P. 245-252.
163. Sachais B.D. Platelet Factor 4 binds to low-density lipoprotein receptors and disrupts the endocytic machinery, resulting in retention of low-density on the cell surface/ B.S. Sachais, A. Kuo, T. Nassar et al. // Blood. -2002. Vol. 99. -P. 3613-3622.
164. Sagastagoitia J.D. Association between inflammation, lipid and haemostatic factors in patients with stable angina/J.D. Sagastagoitia, Y. Saez, M. Vacas et al.//Thromb. Res. -2007. -Vol. 120. -N.l. -P. 53-59.
165. Schmeisser A. Apoptosis of human macrophages by Fit-4 signaling: Implications for atherosclerotic plaque pathology/ A. Schmeisser, M. Christoph, A. Augstein et al. // Cardiovasc. Res. 2006. - Vol. 74(4). - P. 774-784.
166. Shai I. Lipoprotein(a) and coronary heart disease among women: Beyong a cholesterol carrier?/I. Shai, E.B. Rimm, S.E. Hankinson et al.// Europ. Heart J. -2005. -Vol. 26. -N.16. -P. 1633-1639.
167. Smythe Ch.D.W. The state of macrophage differentiation determines the TNFa response to nitrated lipoprotein uptake/ Ch.D.W. Smythe, V.O. Skinner, R. Bruckdorfer et al. // Atherosclerosis. -2003. -Vol. 170. -N.2. -P. 213-221.
168. St-Pierre A.C. Inflammatory markers and long-term risk of ischemic heart disease in men. A 13-year follow-up of the Quebec Cardiovascular Study/ A.C. St-Pierre, B. Cantin, J. Bergeron et al. // Atherosclerosis. -2005. -Vol. 182. -N.2. -P. 315-321.
169. Tailor A. Hypercholesterolemia promotes p-selectin-dependent platelet-endothelial cell adhesion in postcapillary venules/ A. Tailor, D.N. Grander // Atheroscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23. - P. 675-680.
170. Thakore A.H. Association of Multiple Inflammatory Markers with Carotid Inti-mal Medial Thickness and Stenosis (from the Framingham Heart Study)/A.H. Thakore, Ch-Y. Guo, M.G. Larson et al.//Am. J. Cardiol. -2007. -Vol. 99. -N.ll.-P. 1598-1602.
171. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary/ Eur. Heart. J. 2006. - Vol. 27. - P. 1341-1381.
172. Tiirola T. Chlamydial lipopolysaccharide is present in serum during acute coronary syndrome and correlates with CRP levels/T. Tiirola, J. Sinisalo, M.S. Nieminen et al.//Atherosclerosis. -2007. -Vol. 194. -N.2. -P. 403-407.
173. Tokac M. The role of inflammation markers in triggering acute coronary events/ M. Tokac, A. Ozeren, M. Aktan et al.// Heart Vessels. 2003. - Vol. 18. - N. 4. -P. 171-176.
174. Torsney E. Characterisation of progenitor cells in human atherosclerotic vessels/ E. Torsney, K. Mandai, A. Halliday et al. // Atherosclerosis. 2007. - Vol. 191(2).-P. 259-264.
175. Trion A. Vascular smooth muscle cells and calcification in atherosclerosis/ A. Trion, A. van der Laarse // Am. Heart J. -2004. -Vol. 147. -N.5. -P. 808-814.
176. Tsai Y-Ch. Laminar flow attenuates interferon-induced inflammatory responses in endothelial cells/ Y-Ch. Tsai, H-J. Hsieh, F. Liao et al. // Cardiovasc. Research. -2007. -Vol. 74. -N.3. -P. 497-505.
177. Tziakas D.N. Inflammatory and anti-inflammatory variable clusters and risk prediction in acute coronary syndrome patients: A factor analysis approach/D.N. Tziakas, G.K. Chalikias, J.C. Kaski et al.//Atherosclerosis. -2007. -Vol. 193. -N.l.-P. 196-203.
178. Ueda M. Plaque instability in human coronary atherosclerotic lesion: role of oxidized LDL and neutrophils/ M. Ueda, S. Ehara, Y. Kobayashi et al. // International Congress Series. -2004. -Vol. 1262. -P. 75-78.
179. Urbich C. CD40 ligand inhibits endothelial cell migration by increasing production of endothelial reactive oxygen species/ C. Urbich, E. Dernbach, A. Aicher et al. // Circulation. -2002,-Vol. 106. -P. 981-986.
180. Van Oostrom A.J. Postprandial recruitment of neutrophils may contribute to endothelial dysfunction/ A.J. Oostrom, T.P. Sijmonsma, C. Verseyden // J. Lipid. Res. 2003. - Vol. 44(3). - P. 576-583.
181. Vanderlaan P.A. Thematic review series: the immune system and atherogenesis. The unusual suspects: an overview of the minor leukocyte populations in atherosclerosis/ P.A. Vanderlaan, C.A. Readon // J. Lipid. Res. 2005. - Vol. 46. - N. 5.-P. 829-838.
182. Videm V. Multiple inflammatory markers in patients with significant coronary artery disease/ V. Videm, R. Wiseth, S. Günnes et al. II International J. of Card. -2007.-Vol. 118.-N.l.-P. 81-87.
183. Virella G. Proatherogenic and Proinflammatory Properties of Immune Complexes Prepared with Purified Human oxLDL Antibodies and Human oxLDL/ G. Virella, S. Koskinen, D. Zheng et al. // Clinical Immunology. -2002. -Vol. 105. -N.l.-P. 81-92.
184. Weiss D. Angiotensin II and Atherosclerosis/ D. Weiss, D. Sorescu, W.R. Taylor II Am. J. Card. -2001. -Vol. 87. -N.8. -P. 25-32.
185. Wilson A.M. Widespread vascular production of C-reactive protein (CRP) and a relationship between serum CRP, plaque CRP and intimal hypertrophy/ A.M. Wilson, J.D. Swan, Y. Zhang et al. // Atherosclerosis. -2007. -Vol. 191. -N.l. -P. 175-181.
186. Wohlin M. Both cyclooxygenase- and cytokine-mediated inflammation are associated with carotid intima-media thickness/ M. Wohlin, J. Helmersson, J. Sundstrom et al. // Cytokine. -2007. -Vol. 38. -N.3. -P. 130-136.
187. Wykretowicz A. Augmentation index, pulse pressure amplification and superoxide anion production in patients with coronary artery disease/ A. Wykretowicz, P. Guzik, R. Kasinowski et al. // Int. J. Cardiol. -2005. -Vol. 99. -N. 2. -P. 289294.
188. Xu J-W. Inhibitory effect of polyphenol cyanidin on TNF—induced apoptosis through multiple signaling pathways in endothelial cells/ J-W. Xu, K. Ikeda, Y. Yamori // Atherosclerosis. 2007. - Vol. 193(2). - P. 299-308.
189. Yamashita H. Concentrations of interleukins, interferon, and C-reactive protein in stable and unstable angina pectoris/ H. Yamashita, K. Shimada, E. Seki et al. //Am. J. Cardiol. -2003. -Vol. 91. -N.2. -P. 133-136.
190. ZhouY.J. Hepatocyte growth factor protects human endothelial cells against advanced glycation end products-induced apoptosis/ Y.J. Zhou, J.H. Wang, J. Zhang // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2006. -Vol. 344(2).-P. 658-666.